Sunteți pe pagina 1din 40

Comprimate filmate cu

desloratadin 10 mg
Bindea Adriana
Blidar Adrian Marian
Brdan Andreea

Obiective
Dezvoltare produs generic - comprimate filmate cu
desloratadin 10 mg
Propunere:
4 formule de fabricaie
Flux tehnologic (comprimare direct) i metode de
control
Realizarea practic i analiza formulelor propuse

Produsul de referin - Aerius


Merck Sharp & Dohme Ltd., Marea Britanie
APP 15 ianuarie 2001, rennoit 15 ianuarie 2006
Fabricant SP Labo N.V., Belgia
Nucleu
Rol n formulare

Component

Substan activ

Desloratadin

Diluani

Celuloz microcristalin
Fosfat dicalcic dihidratat

Dezagregant

Amidon de porumb

Lubrifiant

Stearat de magneziu

Produsul de referin - Aerius


Termen de valabilitate de 2 ani, temperaturi sub 30C
nveli filmat
Rol n
Component
formulare
Formator de
Hipromeloz
film
Opacifiant

Dioxid de titan

Plastifiant

Macrogol 400

Colorant

Indigotin

nveli transparent
Rol n
Component
formulare
Formator de
Hipromeloz
film
Plastifiant
Ageni de
lustruire

Macrogol 400
Cear alb
Cear carnauba

Produse generice - Desloratadin Actavis


APP Actavis Group PTC ehf., Islanda
3 ianuarie 2012
nlocuirea fosfatului dicalcic cu manitol
Nucleu
Rol n
formulare
Substan
activ
Diluani
Dezagregant
Lubrifiani

Component
Desloratadin
Celuloz
microcristalin
Manitol
Amidon
pregelatinizat
Talc
Stearat de
magneziu

Filmul comprimatului
Rol n formulare

Component

Formator de film

Hipromeloz 6cP

Opacifiant

Dioxid de titan (E 171)

Plastifiant

Macrogol 6000

Colorant

Indigo carmin lac de


aluminiu (E132)

Produse generice - Lordestin


Gedeon Richter Romnia S.A., din Trgu-Mure
martie 2012, rennoit n septembrie 2015
Valabilitate de 3 ani

Produse generice - Lordestin


Compoziia nucleului fr schimbri majore
Nucleu
Rol n
formulare
Substan
activ
Diluani

Dezagregant
Lubrifiant
Glisant

Component
Desloratadin

Filmul comprimatului
Rol n
Component
formulare
Formator de
Alcool polivinilic
film

Celuloz
microcristalin

Opacifiant

Hidrogenofosfat de
calciu dihidrat

Plastifiani

Amidon de porumb
pregelatinizat
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu

Colorani

Dioxid de titan (E 171)


Lecitin din soia
Gum Xantan
Galben de chinolin, lac
de aluminiu (E 104)
Oxid galben de fer (E172)
Indigotin, lac de aluminiu
(E132)

Desloratadina - proprieti
Antihistaminic H1, generaia a II-a
Pulbere alb, cristalin, polimorf 2 forme
bioechivalente
Compatibil cu majoritatea excipienilor precum:
Celuloza microcristalin
Lactoza
Amidonul
Stearat de magneziu
Oficinal n Ph. Eur. VIII

Desloratadina - proprieti
Practic insolubil n ap, foarte solubil n etanol i
propilenglicol
Proprietate

Valoarea numeric

Mas molecular (g/mol)

310.82056

Densitate adevrat (g/cm3)

1.221

Solubilitate n ap (mg/mL)

0.00395

pKa
Punct de topire (C)

9.73
155.0 - 159.0

Punct de fierbere (C)

467.9

Coeficient repartiie octanol/ap (LogP)

3.2

Timp de njumtire (h)

27

Legarea de proteinele plasmatice (%)

83 - 87

Forma farmaceutic
Comprimate filmate cu eliberare imediat, gastrosolubile
Compressi. Tabulettae FR X
Comprimarea unui volum constant de substane active,
asociate sau nu cu substane auxiliare
Preparate farmaceutice solide administrare oral
Conin doze unitare
Monografia ,Tablets, - Ph. Eur. VIII

Forma farmaceutic Excipieni


Celuloz microcristalin

Asigur mrimea i
greutatea necesar
Pot fi i aglutinani i/sau
dezagregani

Diluani

Fosfat dicalcic dihidratat


Lactoz
Manitol

Liani

Comprimare
Celuloza
Excipieni co-procesai direct
Gelatin
Prin granulare
Glucoz
umed
Polivinilpirolidon

Coeziunea particulelor
pulberii
formarea granulelor
comprimare

Amidon
Amilaze
Amestecuri de acid citric
cu bicarbonai

nving forele de
coeziune ale materialului
eliberare
coninut medicamentos

Dezagregani

Forma farmaceutic Excipieni


Lubrifiani

Glisani

Stearat de magneziu
Acid stearic

Dioxid de siliciu (Aerosil)

Talc
Antiadereni

Diminueaz frecarea
suprafeei laterale a
comprimatului de
matri, facilitnd
expulzarea
mbuntesc
mobilitatea granulelor
alunecare i curgere
uoar

mpiedic aderarea
materialului de matri
i ponsoane

Forma farmaceutic Excipieni

Formatori
de film

Gastrosolubili
Hidroxipropilmetilceluloz
(Hipromeloz)
Alcool polivinilic
elac
Acetoftalatul de celuloz

Asigur formarea
filmului de acoperire

Enterosolubili
Polietilenglicoli (Macrogol)

Plastifiani Uleiuri vegetale nesaturate

Colorani

Indigotin
Tartrazin
Lacuri de aluminiu

Confer polimerului o
anumit plasticitate i
mrete aderena lui la
nucleu

Imprim o anumit
culoare filmului

Formula de fabricaie A
Formulrile A i B influena raportului dintre diluani
celuloza microcristalin i lactoz proprieti diferite
Rol n
formulare
Substan
activ
Diluani

Dezagregant
Glisant
Lubrifiant

g/serie
kg/serie
preparat (industrial)

Component

mg/comprimat

Desloratadin

10

6,67

6,67

6,67

Celuloz
microcristalin
(Avicel 102)

30

20

20

20

Lactoz DC

78

52

52

52

Amidon DC
(Starch 1500)

30

20

20

20

Aerosil
Stearat de Mg
Total

0,65
1,35
150

0,43
0,90
100

0,43
0,90
100

0,43
0,90
100

Formula de fabricaie B
Celuloza acioneaz i ca liant cantitatea de celuloz
va influena puternic rezistena mecanic i friabilitatea
Rol n
formulare
Substan
activ
Diluani

Dezagregant
Glisant
Lubrifiant

Component

mg/comprima
t

g/serie
preparat

kg/serie
(industrial)

Desloratadin

10

6,67

6,67

6,67

78

52

52

52

30

20

20

20

Amidon DC
(Starch 1500)

30

20

20

20

Aerosil
Stearat de Mg
Total

0,65
1,35
150

0,43
0,90
100

0,43
0.90
100

0,43
0,90
100

Celuloz
microcristalin
(Avicel
PH102)
Lactoz DC

Formula de fabricaie C
Formulrile C i D influena cantitii de dezagregant
Afecteaz proprietile de dezagregare i dizolvare
Rol n
formulare

Component

mg/comprima
t

g/serie
preparat

kg/serie
(industrial)

Substan
activ

Desloratadin

10

6,67

6,67

6,67

Celuloz
microcristalin

30

20

20

20

85,5

57

42

42

22,5

15

30

30

Glisant

Lactoz DC
Amidon DC
(Starch 1500)
Aerosil

0,65

0,65

0,43

0,43

Lubrifiant

Stearat de Mg

1,35

0,90

0,90

0,90

Total

150

100

100

100

Diluani
Dezagregant

Formula de fabricaie D
cantitatea de dezagregant viteza de dezagregare
i viteza de dizolvare
Rol n
formulare

Component

mg/comprima
t

g/serie
preparat

kg/serie
(industrial)

Substan
activ

Desloratadin

10

6,67

6,67

6,67

Celuloz
microcristalin

30

20

20

20

63

42

42

42

45

30

30

30

0,65

0,43

0,43

0,43

Stearat de Mg

1,35

0,90

0,90

0,90

Total

150

100

100

100

Diluani

Lactoz DC
Amidon DC
Dezagregant
(Starch 1500)
Glisant
Aerosil
Lubrifiant

Formula pentru acoperirea comprimatelor


Opadry II-White - amestec:
Hidroxipropilmetilceluloz sau alcool polivinilic
Plastifiani
Opacifiani
Colorani
Aditivi
Component

Masa/arj
- laborator (g)

Masa/arj
- industrial (kg)

Comprimate

100

100

Opadry II

Ap

36

36

Flux tehnologic
1.Cntrire

2.Omogenizare

3.Comprimare

4.Filmare

Trecere
prin sit
Materii
prime

Desloratadin
Diluani
Lubrifiani
Liani
Dezagregani

Comprimate

Control
interfazic
-Omogenitate
-Parametrii
de curgere

Comprimate
filmate

Control interfazic
-Descriere
-Masa medie
-Uniformitatea masei
-Friabilitate
-Rezisten mecanic
-Dezagregare
-Dizolvare
-Uniformitatea coninutului

Cntrirea
Laborator cantiti mici aparatur mai sensibil
Industrial cantiti mari domeniul de msurare
mai larg
Aparatur mai variat: - Balane de laborator
- Platforme de cntrire

METTLER TOLEDO SPIDER,


(Mettler-Toledo, USA)
200 g - 35 kg

METTLER TOLEDO ID5,


(Mettler-Toledo, USA)
200 g - 600 kg

Omogenizarea
Se realizeaz omogenitatea unui amestec de pulberi
Scop asigurarea omogenitii amestecului de
pulberi asigurarea uniformitiiconinutului n
substan activ pe doz unitar
Parametrii critici:
Viteza de omogenizare
Timpul omogenizrii
Laborator omogenizatoare
planetare de capacitii mai reduse
Omogenizator Erweka RM5
(Erweka, Germania)

Omogenizarea
Industrial
Omogenizatoare de capacitate mare
Combin mai multe tipuri de micare a materialului
rotaie, pulsaie, n forma cifrei opt, dute-vino

Omogenizator n V, model V-18CBF (Vanguard


Pharmaceutical Machinery, SUA)

Omogenizator Inversina,
(Biocomponents, Elveia)

Omogenizarea
2 etape: - 1. S. m., diluani (liant) i dezagregant
- 2. Amestecul precedent + lubrifiani
Verificarea i asigurarea dimensiunii dorite a particulelor
trecere prin sit (set de site)

Set de site Russell Eco Separator (Russelfinex, Marea Britanie)

Comprimarea
Amestecul de pulberi nucleele de comprimate
Maini de comprimare
Matria plac de oel - unul sau mai multe orificii
cilindrice diametrul comprimatelor
Set de ponsoane se mic doar n sus i n jos
Plnia de umplere
Parametrii critici:
Fora de comprimare
Uniformitatea alimentrii
Viteza de alimentare
Evitarea separrii amestecului de pulberi

Comprimarea
Laborator main de comprimat cu excentric

Main de comprimat
Korsch EK 0 (Germania)

Faze:
1. Umplerea matriei
4. Retragerea ponsonului superior
2. Retragerea plniei
i ridicarea ponsonului inferior
3. Comprimarea efectiv 5. mpingerea comprimatului i
retragerea ponsonului inferior

Comprimarea
Industrial main de comprimat
rotativ
Randament mult mai mare
108000 540000
Mai multe staii 75
Plnia de distribuie fix
Coroan circular
cuprinde matriele i ponsoanele
rotire continu
Maina de comprimat rotativ IPBB
IV 75, (Saimach PharmatechPvt
Ltd., India)

Comprimarea
Ponsoanele de sus i de jos se apropie comprimarea
Se ridic ponsoanele de sus i n acelai timp se ridic i
cele de jos, expulznd comprimatele
Ponsoanele de jos coboar matria ajuns n dreptul
plniei se umple cu material i ciclu se reia

Acoperirea cu film
Acoperirea nucleelor cu un film polimeric, rezistent
Filmul
Rol cosmetic
Protecie suplimentar

Acoperirea cu film
Tob de filmare i sistem de pulverizare a suspensiei
de acoperire
Parametrii critici:
Debitul de pulverizare
Volumul aerului de uscare
Temperature aerului de
intrare
Temperatura patului de
comprimate

Sistem de filmare TABCOATER,


model BG150E (Fluid Air Inc., SUA)

Ambalare

Ambalare
Linii mari de ambalare permit ambalarea direct n
blistere i n cutii de carton

Linie de ambalare UHLMANN UPS 3 - MARCHESINI


MA 155 (Uhlmann, Germania/Marchesini, Italia)

Control - pulbere
Omogenitatea coninutului n substan activ
Dozarea desloratadinei LC-UV
Parametrii de curgere
Indice Carr
Raport Hausner
Timp de curgere
Unghi de repaus

Specificaie tehnic pentru control


n proces - pulbere

Parametru

Limite de admisibilitate

Descriere

Granul omogen de
culoare alb

Omogenitatea coninutului n substan activ

CV < 10%

Parametrii de curgere

Indice Carr

Maxim 15%

Raport Hausner

Maxim 1,18

Timp de curgere

Maxim 30 secunde

Unghi de repaus

Maxim 35

Control - comprimate
Masa medie i uniformitatea masei
Ph. Eur. 2.9.5.
20 de comprimate mas medie i abateri
Uniformitatea coninutului
Supliment 2001 FR X
Se dozeaz substana activ LC-UV, individual a
fiecrui comprimat
10 comprimate toate 85-115% din coninutul mediu
30 comprimate cel mult un comprimat 75-125%
din coninutul mediu, restul 85-115%

Control - comprimate
Rezistena mecanic
Ph. Eur. 2.9.8.
Msurarea forei necesare
ruperii prin strivire
Friabilitatea
(Rezistena la rostogolire)
Ph. Eur. 2.9.7.
Procentul de mas pierdut dup
un anumit numr de rotaii ale
tamburului (100)

Control - comprimate
Dezagregare
Ph. Eur. 2.9.1.
Timpul mediu necesar dezagregrii
Temperatur constant
Mediu ap distilat
Cedarea in vitro (testul de dizolvare)
Ph. Eur. 2.9.3.
Cantitatea de substan
activ dizolvat dup un
timp dat (30 min)

Specificaie tehnic pentru control


n proces - nuclee
Teste

Limite de admisibilitate

Metode

Caracteristici organoleptice:
aspect, culoare, miros

Comprimate de culoare
alb, lenticulare, fr
miros

Vizual

Masa medie i uniformitatea


masei

150 mg 7,5%
138,75 161,25 mg

Ph. Eur. 2.9.5.

Uniformitatea coninutului

8,5 11,5 mg
(7,5 12,5 mg)

Supliment 2001 FR X
LC UV

Rezisten mecanic

5 15 kgf/cm2

Ph. Eur. 2.9.8.

Friabilitate

< 0,7%

Ph. Eur. 2.9.7.

Dezagregare

< 10 minute

Ph. Eur. 2.9.1.


Mediu: ap distilat

Specificaie tehnic produs finit


Teste

Limite de admisibilitate

Caracteristici organoleptice:
Comprimate de culoare
aspect, culoare, miros
alb, lenticulare, fr miros
Masa medie i uniformitatea
masei
Rezisten mecanic
Friabilitate

156 mg 7,5%
144,3 167,7 mg
5 15 kgf/cm2
< 1%

Dezagregare

< 15 minute

Dizolvare

> 75% (Q) dizolvat n 30


minute

Metode
Vizual
Ph. Eur. 2.9.5.
Ph. Eur. 2.9.8.
Ph. Eur. 2.9.7.
Ph. Eur. 2.9.1.
Mediu: ap distilat
Ph. Eur. 2.9.3.
Mediu: ap distilat

Specificaie tehnic produs finit


Teste
Uniformitatea coninutului
Impuritate A
Impuritate B
Impuriti nespecificate
Total impuriti
Teste microbiologice
Escherichia coli
Salmonella sp.
Bacterii aerobe (UFC/g)
Fungi (UFC/g)

Limite de admisibilitate
Metode
8,5 11,5 mg
Supliment 2001 FR X
(7,5 12,5 mg)
LC UV
<0,2%
<0,3%
LC UV
<0,1%
<0,6%
Absent
Absent
< 1000
< 100

Ph. Eur. 2.06.12 i Ph.


Eur. 2.07.13

Comprimate filmate cu
desloratadin 10 mg
Bindea Adriana
Blidar Adrian Marian
Brdan Andreea