Sunteți pe pagina 1din 27

Deficiena de Fier Aspecte moderne de tratament

Prof. univ. dr. Valentina Usctescu

2016
CUPRINS
A) GENERALITI ................................................................................................................................. 3
B) SEMNE I SIMPTOME ....................................................................................................................... 6
C) DIAGNOSTICUL DE LABORATOR ................................................................................................. 7
D) MANAGEMENTUL ANEMIEI........................................................................................................... 8
E) ETIOLOGIE ......................................................................................................................................... 9
Alimentaia................................................................................................................................................ 9
Hemoragia ............................................................................................................................................... 10
Hemosiderinuria, hemoglobinuria i hemosideroza pulmonar.............................................................. 13
Malabsorbia de fier ................................................................................................................................ 13
F) ISTORIC ............................................................................................................................................. 14
G) EPIDEMIOLOGIE ............................................................................................................................. 14
H) PROGNOSTIC ................................................................................................................................... 14
I) STATISTICI INTERNAIONALE ................................................................................................... 15
Date demografice legate de vrst .......................................................................................................... 15
Date demografice legate de sex ............................................................................................................ 15
Relaii demografice legate de ras ....................................................................................................... 16
J) EDUCAIA PACIENTULUI ................................................................................................................. 16
Istoricul pacientului .............................................................................................................................. 16
Istoricul dietetic..................................................................................................................................... 16
Sindroamele hemoragipare .................................................................................................................. 17
K) EXAMINARE FIZIC ......................................................................................................................... 17
L) COMPLICAIILE DEFICITULUI DE FIER ....................................................................................... 17
M ) DIAGNOSTIC DIFERENIAL .......................................................................................................... 18
N) TERAPIA MARIAL ........................................................................................................................ 19
Sulfatul feros ....................................................................................................................................... 19
Fier-carbonil ...................................................................................................................................... 20
Complex Fier Dextran ...................................................................................................................... 20
Fier - sucroz ..................................................................................................................................... 20
Fier - carboximaltoz ........................................................................................................................ 20
Fier lipozomal ......................................................................................................................................... 20
CONCLUZII ........................................................................................................................................... 25
Bibliografie ................................................................................................................................................. 25

A) GENERALITI
Anemia feripriv apare atunci cnd rezervele de fier scad prea mult pentru a ntreine formarea
eritrocitelor (RBC). Cauzele sunt numeroase: o diet deficitar n fier, absorbia inadecvat de
fier, sngerarea sau pierderea de fier (ex.: urinar).

:
Figura 1. Echilibrul fierului n organism prin reglarea minuioas ntre absorbie i
compensarea pierderilor de fier
3

Totalul fierului la om (de circa 70 kg) este de aproximativ 4 g. Acesta este meninut printr-o
balan ntre absorbie i pierderile din organism. Organismul absoarbe doar 1 mg zilnic pentru
meninerea echilibrului, dar necesarul este de aproximativ 20-25 mg.
Eritrocitul are un timp de via de 120 de zile; astfel, circa 0,8% din celulele roii (RBC) sunt
distruse i nlocuite zilnic. Un organism uman cu un volum de 5 L de snge are 2,5 g de fier
ncorporate n hemoglobin, cu un turnover zilnic de 20 mg pentru sinteza de hemoglobin i
degradare i de 5 mg pentru alte funcii. O parte din acest fier trece prin plasm pentru
reutilizare. Dac apare fier n exces fa de cerinele enumerate, va fi depozitat ca feritin sau
hemosiderin.
Concentraia de fier din organism (aproximativ 60 de pri per milion ppm) este echilibrat
prin absorbie de ctre intestinul subire. Dac apare vreun dezechilibru n acest proces, va duce
la deficit de fier (anemie) sau la hemosideroz (ambele cu consecine clinice).

Figura 2. Absorbia fierului, dup James L Harper:

Figura 3. Mecanismul absorbiei fierului, dup Emmanuel C Besa

Fierul din diet conine att hem, ct i fier non-hem. Ambele forme chimice sunt absorbite
noncompetitiv n celulele mucoasei duodenale i jejunale. Muli dintre factorii care modific
absorbia fierului non-hem au un efect redus asupra fierului hem, din cauza diferenelor n
structurile lor chimice. Fierul este eliberat din hem n interiorul celulei intestinale de ctre hemoxigenaz i apoi transferat n organism ca fier non-hem (factorii care afecteaz diferitele stadii
din absorbia de fier sunt prezentai n Figura 4). Cel mai simplu model al absorbiei de fier
trebuie s ia n considerare cei 3 factori: intraluminal, mucoasa i factorul extraluminal. Hemul
intr n celul ca o metaloporfirin intact, probabil printr-un mecanism vezicular. Se degradeaz
n enterocite prin hem-oxigenaz cu eliberare de fier, astfel nct acesta traverseaz membrana
celular bazolateral n competiie cu fierul non-hem pentru a lega transferina (n plasm).
5

Figura 4. Factorii care afecteaz diferitele stadii din absorbia fierului

B) SEMNE I SIMPTOME
Pacienii cu anemie prin deficien de fier pot prezenta urmtoarele acuze:
Fatigabilitate i diminuarea capacitii de munc
Crampe musculare la urcarea scrilor
Pagophagia
Scderea performanelor intelectuale
Intoleran la frig
Scderea rezistenei la infecii
Alterri ale habitatului zilnic (ex.: deficit de atenie )
6

Disfagie la alimentele solide


nrutirea simptomatologiei la cei cu comorbiditi cardiace sau boli
pulmonare.
Examinarea fizic poate depista urmtoarele:

Creterea i dezvoltarea inadecvat la copii

Paloarea mucoaselor (nespecific)

Koilonychia

Modificri linguale cu atrofia papilelor

Stomatit angular (fisuri la colurile gurii)

Splenomegalie (n cazurile severe, persistente i netratate)

Pseudotumori cerebrale (n cazurile extrem de severe).

C) DIAGNOSTICUL DE LABORATOR
Testele utile sunt urmtoarele:

Numrtoare complet (HGL)

Frotiu snge periferic

Dozare: fier seric, TIBC (Total Iron-Binding Capacity), feritin seric

Electroforez de hemoglobin i msurarea Hb A2 i a hemoglobinei fetale

Numrtoare de reticulocite.

Testele necesare pentru stabilirea etiologiei anemiei prin deficit de fier i excluderea altor
tipuri de anemii microcitare presupun:

Proba Adler
Testul de fragilitate osmotic
PBO (puncie biopsie osoas).

HGL are ca rezultate n anemia prin deficit de fier urmtoarele:

MCV (Low mean Corpuscular Volume)


MCHC (Low mean Corpuscular Hemoglobin Concentration)
7

Creterea numrului de trombocite (>450.000/L) n numeroase cazuri


Numrul de leucocite poate fi normal sau crescut.

Frotiul de snge periferic n anemia feripriv arat:

Eritrocitele sunt microcitare i cu hipocromie n cazurile cronice.

Plachetele sunt numeric crescute.

n contrast cu talasemia, nu sunt prezente celule n semn de tras la int (target cells),
iar anizocitoza i poichilocitoza nu sunt remarcate.

n contrast cu hemoglobina C, nu se observ incluziuni intraeritrocitare (crystals).


Rezultatele n studiul fierului sunt urmtoarele:

Nivelul sczut al fierului seric i al feritinei, cu creterea TIBC, este


patognomonic pentru diagnosticul de deficien de fier.
Un nivel seric normal de feritin poate fi observat la pacieni cu deficit de fier, dar
care au comorbiditi asociate (ex.: hepatite sau anemii din boli cronice).

D) MANAGEMENTUL ANEMIEI
Tratamentul n anemia feripriv const n corectarea etiologiei subsidiare i refacerea depozitelor
de fier. Terapia cu fier este extrem de vast, iar prezentarea se va focaliza pe ultima generaie de
fier, fierul lipozomal, n comparaie cu pirofosfatul feric (non-lipozomal) i sulfatul feros:

Sulfatul feros este considerat economic i eficient.

Se admite o absorbie bun.

Toxicitatea este proporional cu nivelul de fier disponibil pentru absorbie.

Se administreaz cu rezerv la pacienii care nu au capacitatea de a absorbi fierul oral sau au


anemie sever, n contrast cu calcularea unei doze corecte.

La pacienii cu sngerare acut sau care sunt n pericol de hipoxie i/sau insuficien coronarian,
se impune transfuzia de mas eritrocitar (packed RBCs).

E) ETIOLOGIE
Alimentaia
Carnea ofer o surs de fier hem, fiind mai puin afectat de elementele constitutive alimentare
care diminueaz semnificativ biodisponibilitatea dect fierul non-hem.

Prevalena deficienei de fier este sczut n arealul geografic unde accesul la carne i derivate
este facil, fiind un aliment obinuit. n arealuri unde carnea este inaccesibil, deficiena de fier
devine comun.
Substanele care diminueaz absorbia fierului feric i feros sunt:

Fitai

Oxalai

Fosfai

Carbonati

Tanai.

Aceste substane au un efect redus asupra absorbiei fierului hem. n mod similar, acidul
ascorbic crete absorbia fierului feric i feros i are un efect redus asupra absorbiei fierului
hem. Hemul purificat se absoarbe slab, deoarece acesta este polimerizat n macromolecule.
Produii de degradare ai globinei diminueaz polimerizarea hemului, fcndu-l mult mai
disponibil pentru absorbie. De asemenea, crete absorbia fierului non-hem, deoarece peptidele
globinei degradate leag fierul pentru a preveni att precipitarea, ct i polimerizarea; astfel,
absorbia de fier din spanac este crescut n cazul n care spanacul este mncat cu carne. Fierul
hem i non-hem este preluat de intestin necompetitiv.
9

Hemoragia
Sngerrile de orice tip produc depleie de fier. Dac apare o pierdere de snge semnificativ,
rezult anemia feripriv (a se vedea Figura 5). O singur pierdere brusc de snge produce o
anemie posthemoragic, care este normocitar. Mduva osoas este stimulat s creasc
producia de hemoglobin, epuiznd astfel fierul stocat n organism. Odat cu epuizarea
stocurilor, sinteza hemoglobinei este afectat i eritrocitele devin hipocrome i microcitare.
Schimbri maxime n eritrocite (RBC), adic n indicii celulari, apar n aproximativ 120 de zile,
moment n care toate eritrocitele normale produse nainte de hemoragie sunt nlocuite cu
microcite. nainte de acest termen, frotiul periferic a artat o populaie dismorfic de eritrocite,
celule normocitare fabricate nainte de sngerare i celulele microcitare produse dup sngerare.
Acest lucru se reflect n limea distribuiei celulelor roii sanguine (RDW); prima dovad de
apariie a eritropoiezei n deficiena de fier este observat pe frotiul periferic prin creterea
RDW.
Sngerrile de orice tip produc depleie de fier. Dac apare o pierdere de snge semnificativ,
rezult anemia feripriv (a se vedea Figura 5). O singur pierdere brusc de snge produce o
anemie posthemoragic, ce este normocitar. Mduva osoas este stimulat s creasc producia
de hemoglobin, epuiznd astfel fierul stocat n organism. Odat cu epuizarea stocurilor, sinteza
hemoglobinei este afectat i eritrocitele devin hipocrome i microcitare.
Figura 5. Pierderea de snge menstrual/ n sarcin/ luzie/ alptare

10

Menstruaia abundent i naterea sunt surse semnificative de pierdere de snge pentru femeile
de vrst fertil. Pierderea de snge cronic poate fi, de asemenea, urmare a endometriozei sau a
fibroamelor uterine, necesitnd o dispensarizare special. Fibroamele sunt de obicei benigne, dar
pot ajunge la dimensiuni apreciabile nainte de a fi detectate. Fibroamele uterine pot interfera cu
gestaia, necesitnd uneori intervenie chirugical (dup caz - cezarian).
Boala von Willibrand este o alt cauz (trecut cu vederea) de menstre abundente la femei.
Tulburrile coagulologice, diatezele hemoragice, fie de cauz trombocitar (trombastenii trombopatii) sau de cauz plasmatic (deficiene n factorii cascadei coagulrii) sunt adesea
ignorate. La acestea se adaug medicaia anticoagulant/ antiagregant care trebuie monitorizat.
Perioada menstrual dureaz, n medie, de la dou pn la cinci zile. Studiile arat c 9% pn la
14% din femei au sngerri peste medie (dar 30% dintre femei percep sngerrile ca fiind
excesive).
Cantitatea de snge pierdut n timpul naterii este aproximativ 500 cc. Astfel, se pierd 200-250
miligrame de fier. n plus, fierul coninut n snge i esuturile copilului nou-nscut conin nc
500-800 de miligrame de fier (de provenien matern). Femeia n timpul gestaiei trebuie s aib
o diet corespunztoare i suplimentare cu fier, pentru a preveni anemia de gestaie. Rata de
absorbie normal este de 1 miligram, dar este intensificat la 1,5-3 miligrame ca rspuns
natural al femeii la pierderile de snge. Pierderea de snge n timpul menstruaiei de tip
menoragie este numit pierdere anormal de snge (AUB - Abnormal Uterin Bleeding). n
conformitate cu National Womens Health Resource Center Hotline, AUB este una dintre cele
mai frecvente cauze de adresabilitate a femeilor spre asisten medical. Sngerrile prelungite
(hipermenoreele) - n cazul n care durata poate fi i de dou sptmni - sau sngerrile
neregulate (metroragiile) pot duce, n cele din urm, la anemie, n cazul n care pierderea nu este
compensat corespunztor cu fier.
Sarcina, naterea i alptarea sunt momente cruciale n via oricrei femei, necesitnd
monitorizare i dispensarizare special. Pentru femeile gravide, expansiunea volumului sanguin
este de aproximativ 35%, iar creterea ftului, a placentei i a altor esuturi materne sporete
nevoile de fier ale organismului de trei ori n al doilea i al treilea trimestru de sarcin
(aproximativ 5 miligrame de fier pe zi). ntr-un metabolism normal al fierului exist un
mecanism natural de reglare care va asigura cantiti adecvate de fier prin absorbie, att timp
ct exist o diet echilibrat. Acest mecanism a fost observat pe perioada menstruaiei - femeile
absorb pn la 50% mai mult fier n zilele menstruaiei dect atunci cnd nu sunt la menstruaie.
ntr-un studiu britanic pe 12 femei gravide, fierul absorbit printr-o diet normal a fost crescut:
-

de 5 ori n sptmna a 24-a de gestaie;

de 9 ori n sptmna a 36-a de gestaie;

cercettorii remarc faptul c n sptmna a aptea de gestaie sunt absorbite cantiti


mai mici de fier (acest lucru sugereaz un mecanism natural prin care se evit un exces de fier,
11

deoarece prea mult fier se poate asocia cu preeclampsia i cu avort spontan). De mai multe
decenii, femeile gravide au fost sftuite s ia n mod curent suplimente de 25-65 miligrame de
fier pe zi, chiar i fr dovezi de laborator ale valorilor hemoglobinei sub normal.
Exist un acord ca femeile nsrcinate care au valori ale hemoglobinei sub normalul
laboratorului, de 11 g/dl sau mai puin, i a cror feritin este i ea sub valoarea normal, s ia
suplimente de fier. Academia American a Medicilor de Familie i institutele de medicin
recomand ca femeile gravide cu feritin plasmatic sczut sau/i valori ale hemoglobinei
sczute care au nevoie de suplimente de fier s fie riguros monitorizate, cu oprirea terapiei la
corectarea anemiei.
n ara Galilor, un studiu pe 54.000 de sarcini a constatat c mortalitatea prenatal, greutatea
mic la natere i naterea prematur au fost mai frecvente la femeile cu valori ale hemoglobinei
fie mai mici de 10,4 g/dl sau mai mari de 13,2 g/dl dect la femeile care au avut hemoglobina n
intervalul 10,5-13,1 g/dl.
n mod similar, n Statele Unite ale Americii, un studiu pe 22.000 de sarcini a constatat c
incidena mortalitii perinatale a fost de dou ori mai mare la femeile cu valori ale hemoglobinei
de 8 g/dl i pn la de cinci ori mai mare la femeile cu valori ale hemoglobinei de 14 g/dL,
comparativ cu femeile care au avut hemoglobina n intervalul 9-13 g/dl. n acelai studiu,
incidena de greutate mic la natere i prematuritatea neonatal au fost mai mari la femeile cu
hemoglobin mai mic de 8 g/dl sau mai mare de 14 g/dl. Valorile hemoglobinei vor fi crescute
la femeile care sunt deshidratate sau care fumeaz (se va face o anamnez corect i elaborat).
Suplimentele cu fier pentru femeile nsrcinate, cu metabolism normal de fier, nu afecteaz n
mod semnificativ valorile hemoglobinei mamei sau a ftului. La aceste femei, fierul de care
organismul nu are nevoie va fi eliminat prin mecanisme fiziologice. Fierul absorbit i neutilizat
va fi depozitat n feritin, care devine depozit pentru excesele de fier care nu sunt necesare n
momentul respectiv. Pentru a asigura echilibrul de fier, femeile - chiar i cele care sunt
nsrcinate sau care alpteaz - i care au valori ale hemoglobinei i feritinei n limite normale nu
sunt candidate pentru suplimentarea cu fier.
Luzia fiziologic i alptarea: este bine stabilit faptul c un alt moment cu necesar mare de
fier pentru femei este n timpul alptrii. Femeile care alpteaz prezint deficien de fier
cauzat i de pierderea de snge n urma naterii copilului, i pentru c au nevoie de fier
suplimentar pentru a hrni un nou-nscut. Este cunoscut c, n al treilea trimestru, organismul
matern furnizeaz ftului o cantitate mare de fier, fapt ce ar duce (n caz de monitorizare
incorect) n perioada de alptare la anemie feripriv.
Perioada de alptare trebuie privit cu mare atenie. Pe lng dieta adecvat caloric, se indic o
suplimentare cu fier corespunztoare valorilor de hemoglobin. La valori ale hemoglobinei sub
11 g/dl i feritin seric sub 10-15 ng/ml se propune o diet bogat n fier, cum ar fi carne macr
roie, legume i fructe proaspete bogate n vitamina C i beta-caroten, precum i un suplimet de
fier bine tolerat.

12

Hemosiderinuria, hemoglobinuria i hemosideroza pulmonar


Anemia feripriv poate aprea la pierderea de fier prin urin. Dac determinrile de laborator
arat aspect hematuric (n urin proaspt) fr prezena de eritrocite, se ridic suspiciunea de
hemoglobinurie. Diagnosticul diferenial este ntre pigmentul hemoglobinic i mioglobin. n
laborator se poate determina relativ uor, deoarece sulfatul de amoniu 60% precipit
hemoglobina, dar nu mioglobina.
Hemoglobinuria, n mod clasic, este atribuit hemoglobinuriei paroxistice nocturne, dar poate
aprea la orice tip de anemie hemolitic intravascular. De asemenea, anemia feripriv poate
aprea i n primele zile de chirurgie cardiac cu implantarea de valve artificiale. Investigarea
pierderilor renale de fier se poate face prin colorarea sedimentului urinar pentru fier.
Hemosiderina este detectat intracelular. Cei mai muli dintre aceti pacieni au o haptoglobin
plasmatic redus sau absent. n mod similar, hemosideroza pulmonar poate duce la pierderea
de fier sub form de hemosiderin pulmonar.
Malabsorbia de fier
Aclorhidria prelungit poate produce deficit de fier, deoarece condiiile acide create sunt
favorizante pentru eliberarea de fier feric din alimente. Apoi, acesta poate fi chelat cu mucine i
alte substane (de exemplu, aminoacizi sau amide), pstrndu-l solubil i disponibil pentru
absorbie n mediul alcalin din duoden. Ingestia de produse pe baz de amidon i argil induce
sindrom de malabsorbie de fier i anemie feripriv. Este necesar o anchet specific
(anamneza) pentru a obine un istoric privind obiceiurile de ingestie de amidon sau lut, pentru c
pacienii nu furnizeaz voluntar aceste informaii.
ndeprtarea chirurgical extensiv a intestinului subire proximal sau boli cronice (ex.: sprue
netratat sau sindrom celiac) pot diminua absorbia fierului. Sunt pacieni (cazuri izolate) fr
antecedente de sindrom de malabsorbie care au deficit de fier sau nu rspund la terapia oral cu
fier (adesea descrise ca noncompliante cu terapia).
nainte de indicaia pentru tratament parenteral, se va documenta corect malabsorbia de fier:
Prin msurarea absorbiei radioactive de fier.
Prin determinarea bazal a concentraiei n ser a fierului (pe nemncate) i repetarea
testului la 30 de minute i la o or dup administrarea unei soluii orale proaspt preparate
de sulfat de fier (50-60 mg de fier). Fierul seric ar trebui s creasc cu 50% fa de proba
bazal.
Anomalii genetice care produc un deficit de fier s-au dovedit la roztoare - fenomenul nu a
fost demonstrat n mod clar la om.

13

F) ISTORIC
Deficitul de fier este definit ca un coninut total sczut de fier n organism. Anemia feripriv
apare atunci cnd deficitul de fier este suficient de sever pentru a diminua eritropoieza i a cauza
dezvoltarea anemiei. Deficiena de fier este cea mai rspndit caren la nivel mondial. Este
important din punct de vedere economic, deoarece poate diminua capacitatea persoanelor de a
efectua munc fizic i poate afecta att dezvoltarea armonioas, ct i capacitatea intelectual
la copii. Anemia posthemoragic este o cauz important de deficit de fier. Problemele acute i
potenial catastrofale de hipoxie i oc pot aprea de la o hemoragie semnificativ, cu deficit
sever de fier. Cu toate acestea, pierderile de snge de zi cu zi pot fi mici i pot fi trecute cu
vederea.
Ocazional, pacienii cu anemie sever prin pierderi gastrointestinale lente, dar persistente au
adesea proba Adler negativ. Clinicianul trebuie s persiste n continuarea investigaiilor, chiar
dac examenele de laborator nu sunt pozitive de la debutul anemiei.

G)EPIDEMIOLOGIE
n America de Nord i Europa, deficitul de fier este cel mai frecvent la femeile de vrst fertil i
ca o manifestare post-hemoragic. Deficitul de fier cauzat exclusiv de diet este mai puin
frecvent la aduli n rile n care carnea este o parte important a dietei. n funcie de criteriile
utilizate pentru diagnosticul deficitului de fier, acesta se ntlnete la aproximativ 4-8% din
femeile aflate n premenopauz. La brbai i femeile n post-menopauz, un deficit de fier este
mai puin frecvent n absena sngerrii.

H)PROGNOSTIC
Anemia feripriv este o tulburare uor de tratat, cu un rezultat excelent; cu toate acestea, ea poate
fi cauzat de o condiie de baz cu un prognostic nefavorabil, cum ar fi neoplazia. n mod
similar, prognosticul poate fi modificat printr-o stare comorbid cum ar fi boala coronarian.
Anemia prin deficit cronic de fier este rareori o cauz direct a decesului; cu toate acestea,
anemia prin deficit moderat sau sever de fier poate produce hipoxie, ducnd la agravarea
tulburrilor pulmonare i cardiace preexistente. Decesele prin hipoxie au fost observate la
pacienii care refuz transfuziile de snge din motive religioase. Evident, o hemoragie sever
poate duce la decesul pacienilor prin hipoxia aprut post-hemoragic.
ntruct o serie de simptome ca pagofagia i crampele musculare ce apar odat cu deficitul de
fier duc la oboseal, i disfuncia muscular afecteaz performana n munc.
La copiii cu deficit de fier, rata de cretere poate fi ncetinit, iar capacitatea de concentrare este
mai sczut. La copiii mici, anemia sever prin deficit de fier este asociat cu un coeficient de
inteligen mai mic (IQ), cu o capacitate diminuat de a nva i cu o rat de cretere
suboptimal.

14

I) STATISTICI INTERNAIONALE
n rile n care dieta este srac n carne, anemia feripriv este de 6-8 ori mai rspndit dect n
America de Nord i Europa. Acest lucru se ntmpl i ntr-o diet cu echivalent de fier total,
explicaia fiind c fierul hem este absorbit mai bine din alimente dect fierul non-hem. n
anumite zone geografice, paraziii intestinali, n special nematodele (hookworm), agraveaz
deficitul de fier, din cauza pierderii de snge prin tractul gastrointestinal.
Date demografice legate de vrst
Nou-nscuii sntoi au un coninut de fier total de 250 mg (80 ppm), care provine din surs matern.
Acesta scade la aproximativ 60 ppm n primele 6 luni de via, deoarece copilul consum dieta lactat
deficitar n fier. Sugarii care consum lapte de vac au o inciden mai mare a deficitului de fier,
deoarece laptele de vac are o concentraie mai mare de calciu, care concureaz fierul n procesul de
absorbie. Ulterior, copiii n cretere trebuie suplimentai cu aproximativ 0,5 mg de fier pe zi, pentru a
acoperi pierderile, n scopul de a menine o concentraie normal de 60 ppm.

n timpul vieii de adult, se menine un echilibru ntre pierderi i aport. Copiii sunt mult mai
susceptibili de a dezvolta deficit de fier (anemie). n anumite zone geografice, nematodele sunt o
problem extrem de dificil (copiii sunt n genere expui contaminrii - infestrii prin contactul
direct, fr protecie, cu solul).
n timpul perioadei fertile, femeile au o inciden mare a anemiei feriprive, din cauza pierderilor
de fier pe durata sarcinii i luziei, dar i prin menstruaie.
Neoplasmele gastrointestinale au inciden din ce n ce mai crescut, cu fiecare decad de via.
Sngerrile gastrointestinale pot rmne oculte, intervale lungi de timp, pn la detectare.
Sngerrile n neoplasme cu alte localizri nu rmn oculte, fapt care determin pacientul s
solicite asisten medical nainte de a epuiza rezervele de fier. Investigarea etiologiei anemiei
prin deficit de fier permite evaluarea unui neoplasm.
Date demografice legate de sex
Un adult de sex masculin absoarbe i pierde aproximativ 1 mg de fier dintr-o diet care conine
10-20 mg pe zi. n perioada fertil, o femeie pierde, n medie, 2 mg de fier pe zi i trebuie s
absoarb o cantitate similar de fier pentru a menine echilibrul (atenia trebuie ndreptat spre un
regim dietetic echilibrat).
La brbai, pierderile de fier din organism sunt prin: epiteliu (descuamare) prin secreiile cutanate
i prin intestin (pierderile de zi cu zi de snge din tractul gastrointestinal sunt de 0,7 ml).
Cumulativ, acestea se ridic la 1 mg de fier. Pacientul cu sideroz sever de la transfuzii de
snge poate pierde maximum 4 mg pe zi.

15

O femeie pierde aproximativ 500 mg de fier cu fiecare sarcin. Pierderile menstruale sunt foarte
variabile, de la 10 la 250 ml (4-100 mg de fier) pe perioad. Aceste pierderi de fier duc la
dublarea absorbiei de fier n comparaie cu brbaii.
Relaii demografice legate de ras
Rasa nu are, probabil, nici un efect semnificativ asupra apariiei anemiei feriprive. Cu toate
acestea, dieta i factorii socioeconomici joac un rol prevalent n deficitul de fier (frecvent se
observ la persoanele din diferite medii etnice care locuiesc n zone srace ale lumii).

J) EDUCAIA PACIENTULUI
Medicul trebuie s aib o bun pregtire medical pentru a stabili un diagnostic corect i a putea
informa pacienii despre consecinele deficitului de fier i, respectiv, despre posibilitatea apariiei
anemiei (consecinele din timpul gestaiei i asupra dezvoltrii copilului, scderea capacitii i
performanelor de munc).
Istoricul pacientului
Dei anemia feripriv este un diagnostic de laborator, un istoric obinut atent poate facilita
recunoaterea i stabilirea etiologiei anemiei i, probabil, i estimarea duratei ei. Deficitul de fier
n absena anemiei este asimptomatic. Aproximativ jumtate din pacienii cu anemie moderat
dezvolt pagophagia. Crampele musculare care apar predominant la urcatul scrilor sunt, de
asemenea, patognomonice.
Oboseala i capacitatea diminuat de a efectua munc grea sunt atribuite lipsei de hemoglobin
circulant. Exist dovezi biochimice care sugereaz c i deficitul sau disfunciile proteinelor
non-hemoglobinice au efecte nocive (disfuncie muscular, pagophagia, disfagie, performane
colare slabe, rezisten sczut la infecii, comportament modificat).
Istoricul dietetic
Istoricul alimentar este important. Vegetarienii au mai multe anse de a dezvolta deficit de fier,
cu excepia cazului n care dieta lor este completat cu fier. Programe naionale de suplimentare
a dietei cu fier au fost iniiate n mai multe zone ale lumii n care carnea este redus n diet i
anemia feripriv este frecvent. Exist i reversul, n care naiuni bogate care vitaminizeaz i
adaug fier n alimente se pot afla n faa unor tulburri de suprancrcare (mai ales dac sunt i
modificri genetice).
Pacienii vrstnici cu situaii economice precare dezvolt malnutriie protein-caloric, nainte de
a dezvolta anemie prin deficit de fier. Un grup special de risc l constituie sugarii i copiii mici
(nou-nscuii care i-au dublat greutatea de la natere intr n atenia pediatrilor). Pica este un
simptom al deficitului de fier i poate constitui o legtur ntre anemia prin deficit de fier i
saturnism, motiv pentru care ar trebui dozat fierul, i n cazurile n care un copil este diagnosticat
cu intoxicaie cu plumb. De asemenea, este cunoscut i ingestia de argil (nc din perioada
16

hipocratic), diagnosticul fiind dificil n lumea modern - familia trebuie ntrebat asupra acestui
obicei. Ingestia de argil este ntlnit n Asia Mic, iar ingestia de amidon este ntlnit n
Africa, n special la femeile gravide (fiind considerat antiemetic).
Sindroamele hemoragipare
Dou treimi din fierul din organism este prezent ca fier circulant n celulele roii din snge
(hemoglobin). Fiecare gram de hemoglobin conine 3,47 mg de fier; astfel, fiecare mililitru de
snge pierdut din organism (hemoglobina: 15 g/dl) are ca rezultat o pierdere de 0,5 mg de fier.
Sngerarea este cea mai frecvent cauz de deficit de fier:

Infecii parazitare (nematode = hookworm)


Hematurie
Hematemeza
Hemoptizie
Hemoragii gastrointestinale (acestea pot fi nedecelate, pacienii nerecunoscnd un scaun
melenic)
Menometroragiile (pierderi ntre 10-250 ml de menstruaie).

K) EXAMINARE FIZIC
Anemia produce :

Paloare nespecific a mucoaselor


Anomalii ale celulelor epiteliale
Disfagie
Koilonichie
Glosit
Stomatit
Atrofie gastric
Splenomegalie (rar, doar la deficite severe netratate; extrem de puin citat n Europa i
America de Nord).

L) COMPLICAIILE DEFICITULUI DE FIER


Anemia sever duce la:

Hipoxemie
Agravarea insuficienei coronariene
Ischemie miocardic
Agravarea bolilor pulmonare cronice.

17

Disfagia poate s apar la alimentele solide, din cauza atrofiei mucoasei de la jonciunea
hipofaringelui i esofagului (sindromul Plummer-Vinson); acest lucru a fost asociat i cu
carcinomul cu celule scuamoase al zonei cricoidiene. Gastrita atrofic apare n deficitul de fier,
cu pierderea progresiv a secreiei de acid, pepsinei, factorului intrinsec i dezvoltarea de
anticorpi anti-celula parietal gastric. Vilozitile intestinului subire ncep s devin rotunjite.
Intolerana la frig se dezvolt la o cincime dintre pacienii cu deficit de fier cronic i se manifest
prin tulburri vasomotorii, dureri neurologice sau amoreal i furnicturi.
Rareori, anemia sever este asociat cu edem papilar, creterea presiunii intracraniene, precum i
cu tabloul clinic de pseudotumor cerebral. Aceste manifestri sunt corectate dup terapia cu
fier.
Copiii cu deficit de fier pot prezenta anumite tulburri:

Dezvoltarea neurologic este afectat la sugari.


Performana colar i coeficientul de inteligen (IQ) sunt semnificativ mai mici fa de
non-anemici.
Tulburri de comportament (de exemplu, deficit de atenie).
Dezvoltare i cretere precar.

Dintre tulburrile psihice (constatate ntr-un studiu efectuat pe 2957 de copii i adolesceni cu
deficit de fier - Taiwan National Health Insurance Database), se remarc:

Tulburri bipolare
Tulburri depresive unipolare
Tulburri de anxietate
Tulburri din spectrul autismului
Tulburri de hiperactivitate
Tulburri de genul ticurilor
Dezvoltare ntrziat
Retard mintal.

Terapia marial stabilizeaz pacientul i nu duce la degradarea statusului su.

M ) DIAGNOSTIC DIFERENIAL

Anemia din boli cronice


Hemoglobina CC
Hemoglobina SS
Saturnism
Anemii microcitare
Anemia hemolitic autoimun
Hemoglobina S-beta-talasemie.
18

O analiz a indicilor eritrocitari ntre anemia prin deficit de fier i talasemie este raportul M/H
(microcitoz/ hipocromie), un indice performant i diagnostic:

Un raport M/H > 6,4 este indicator de talasemie: acesta devine punct de plecare pentru
elecroforeza de Hb (confirmarea cert a hemoglobinopatiilor).
n grafic, redm modificrile de laborator n funcie de depleia de fier:

N) TERAPIA MARIAL
Aceti ageni sunt folosii pentru a oferi fier adecvat pentru sinteza hemoglobinei i pentru a
reface rezervele de fier. Fierul este administrat n scop profilactic n timpul sarcinii, din cauza
cerinelor anticipate ale ftului i pierderilor care apar n timpul luziei.
MEDICAIA MARIAL TIPURI DE MEDICAMENTE CU CONINUT DE FIER
Sulfatul feros
Sulfatul feros este tratament de baz pentru tratarea pacienilor cu deficit de fier, anemie. Acesta
ar trebui s fie continuat timp de aproximativ 2 luni de la corectarea anemiei i a cauzei sale
etiologice, n scopul de a reface rezervele de fier. Sulfatul feros este cea mai comun i mai
ieftin form de fier utilizat. Tabletele conin 50-60 mg de sare de fier. Soluii orale de sruri de
fier feroase sunt disponibile pentru utilizare n populaiile pediatrice.

19

Fier-carbonil
Fier-carbonil este folosit ca substitut pentru sulfatul feros. Are o eliberare lent de fier i este mai
scump dect sulfatul feros. Eliberarea mai lent confer siguran n cazul ingerrii de ctre
copii. Calculul bazal miligram-pentru-miligram arat 70% eficien similar cu a sulfatului feros.
Toxicitatea mai redus gastrointestinal a fcut posibil utilizarea i la pacienii cu ulcer peptic i
gastrit. Tablete sunt disponibile coninnd 45 mg i 60 mg de fier.
Complex Fier Dextran
Fier-dextran reface depozitele epuizate de fier n mduva osoas, unde este ncorporat n
hemoglobin. Utilizarea parenteral a complexului fier-carbohidrat a provocat reacii
anafilactice, iar utilizarea sa ar trebui limitat la pacienii cu un diagnostic stabilit de anemie prin
deficit de fier, care nu este corectat cu terapia oral.
Doza necesar poate fi calculat (3,5 fier mg/g de hemoglobin). Pentru utilizarea intravenoas,
acest agent poate fi diluat n soluie salin 0,9% steril.
Fier - sucroz
Fier - sucroz este utilizat pentru a trata deficitul de fier (n combinaie cu eritropoietina) la aduli
cu insuficien renal cronic (cu sau fr hemodializ sau dializ peritoneal). Deficitul de fier
la aceti pacieni este cauzat de pierderea de snge din timpul procedurii de dializ, de
eritropoieza crescut i de absorbia insuficient a fierului din tractul gastrointestinal. Exist o
inciden mai mic de anafilaxie la fier-zaharoz dect cu alte produse parenterale de fier.
Fier - carboximaltoz
Fier - carboximaltoz este fier coloidal (hidroxid) non-dextran (intravenos) n complex cu
carboximaltoza, un polimer carbohidrat care elibereaz fier. Acesta este indicat pentru anemia
prin deficit de fier (IDA) la aduli care au intoleran sau un rspuns nesatisfctor la fierul pe
cale oral. De asemenea, este indicat pentru IDA la aduli cu boli renale cronice, dar
nedependente de dializ.
Fier lipozomal
Compoziie:
Fiecare capsul conine:

Fier lipozomal - 177 mg (15 mg fier elemental - pirofosfat feric)


Vitamina C - 60 mg.

INDICAII I MOD DE ADMINISTRARE

Anemia feripriv: 3 capsule/zi


Caren latent de fier: 2 capsule/zi
Refacerea hemoglobinei post-intervenii chirurgicale: 2-3 capsule/zi
20

LIPOZOMII - CONCEPT INOVATOR


Lipozomii sunt vezicule de mici dimensiuni (50-500 nm n diametru), formai din una sau mai
multe bistraturi fosfolipidice. nc din anii '70, lipozomii au fost folosii n mod experimental ca
vehicule pentru medicamente, iar astzi nelegerea comportamentului lor in vivo a permis
dezvoltarea mai multor tratamente, mai ales a antibioticelor i a agenilor antitumorali; dar pot fi
utilizai i n alte domenii, cum ar fi segmentul vaccinurilor i al terapiei genice.
Fosfolipidele au o coad hidrofob i un cap hidrofil care n ap sunt rearanjate n acest fel:
cozile hidrofobe se atrag unele pe altele, n timp ce capetele hidrofile sunt aranjate n contact cu
exteriorul i cu mediul apos intern. Se formeaz astfel straturi lipidice duble care se nchid pentru
a forma vezicule mici. Aceti lipozomi sunt capsule mici care pot conine n interiorul lor un
antigen, un alergen, un medicament, o gen sau un oligoelement cum ar fi fierul. Caracteristicile
lipozomilor pot fi modificate n funcie de diferitele substane care sunt transportate. De
exemplu, rata de degradare a lipozomilor se poate reduce, ncetinind astfel eliberarea
coninutului su.
n cazul srurilor de fier tipice, absorbia fierului are loc n principal la nivel duodenal i este
mediat de ctre transportatorii specifici: ionul de fier intr n celulele intestinale, prin
intermediul DMT1 (bivalent de metal transportor 1); trecerea n fluxul de snge este apoi
mediat de nivelul de ferroportin al membranei basolaterale a enterocitului. n condiii normale,
doar 15-20% din fierul administrat este absorbit, pentru c nu poate fora capacitatea de
transport a carrier-ilor.
Tehnologia sofisticat de nglobare n fosfolipidelor naturale face ca fierul s fie extrem de
biodisponibil, bine tolerat i rapid absorbit. Prezena capsulei lipozomale protejeaz fierul de
contactul cu mucoasa gastric i evit efectul prooxidant al fierului liber.
Capsula lipozomal permite micronutrienilor s treac intaci prin mediul gastric, capsula fiind
absorbit direct la nivelul ntregului intestin subire. Transportul lipozomal corespunde, n corpul
uman, cu transportul chilomicronilor. Aceste vehicule naturale sunt, de fapt, mici lipoproteine
voluminoase i dense care reprezint forma de transport al grsimilor alimentare din intestin
ctre diferite esuturi. Aceast asemnare ntre lipozomi i chilomicroni permite moleculelor s
exploateze aceleai ci metabolice pe care organismul le folosete, de obicei, pentru absorbia
chilomicronilor.
LIPOZOMII BIODISPONIBILITATE I TIPARE DE ABSORBIE
Odat ajuns n lumenul intestinal, lipozomul este absorbit direct de ctre celulele M (i nu de
ctre enterocite), un tip de insul limfatic n tractul intestinal ce reprezint poarta major de
acces prin care nanoparticulele sunt absorbite. Celulele M endociteaz particule prin diferite
mecanisme (prin endocitoz de faz lichid, endocitoz adsorbtiv sau fagocitoz) i apoi
exociteaz aceste particule prin membrana bazolateral n esutul limfoid cu ajutorul
macrofagelor.
Prin fluxul limfatic, lipozomii ajung intaci la hepatocite(3,4). n interiorul hepatocitului, lipozomii
vor fi deschii de enzimele lizozomale, punnd astfel fierul la dispoziia organismului.
Asocierea unui ingredient activ precum fierul la lipozomi i va modifica semnificativ fierului
farmacocinetica i i va reduce toxicitatea sistemic i posibila apariie a efectelor adverse. De
asemenea, aceast asociere previne degradarea prematur a substanei active i/sau inactivarea
acesteia.
21

Absorbia i biodisponibilitatea fierului lipozomal, n comparaie cu alte sruri de fier utilizate n


mod obinuit n formularea produsele actuale de pe pia, a fost evaluat pe modele animale.
Rezultatele acestor studii - obinute prin aplicarea biotehnologiei i a cercetrii farmaceutice - au
artat c, datorit tehnologiei lipozomale, absorbia de pirofosfat de fier lipozomal este de 3,5
ori mai mare dect cea a pirofosfatul liber de fier, de 2,7 ori mai mare dect a sulfatului de
fier i de 4,1 ori mai mare dect a gluconatului de fier. n plus, concentraia plasmatic a
fierului lipozomal este maxim dup dou ore de la ingestie, lucru care garanteaz o
biodisponibilitate mai mare a acestui element pentru toate procesele metabolice.

CONCEPT PATENTAT

Patentarea produsului a fost realizat dup studii numeroase:

Ineficacitatea fier-polimaltoz n tratamentul anemiei feriprive (prof. dr. JC Patel


Departamentul de Hematologie, Seth GS Medical College);
Efectul fierului lipozomal n anemia din inflamaii (Li Yuan - School of Food and
Biological Enineering, Jiangsu University);

22

Eficacitatea fierul lipozomal vs. a fierul sulfat n sindroamele mielodisplazice cu risc


sczut (LR-MDS) i anemie medie (Giulio Giordano - Oncology Foundation J. Paul II
- Campobasso, Italia);
Sistemele de transport lipozomal (Liposomal Delivery Systems - LDS): de la concept la
aplicaie clinic (Theresa M. Allen - Emeritus, University of Alberta, Canada);
Efectul fierului lipozomal vs. a fierul cu administrare i.v. n tratamentul pacienilor cu
boli cronice renale nedializai (ND - CKD) i anemie prin deficit de fier (Antonio Pisani
-Department of Public Health, University Frederico II of Naples, Italia).

Cazuistica medical a aratat c pacienii cu IDA (Iron Deficiency Anemia) pot fi refractari la
terapia cu fier, clinicianul fiind obligat s reevalueze cauzele lipsei de complian:
1) Surse de pierdere sanguin continu (ex.: malformaii vasculare ale tractului
gastrointestinal);
2) Asocierea bolilor cronice (ex.: tuberculoza, artrita reumatoid);
3) Asocierea cu deficiena de vitamin B12/ folai;
4) Lipsa de complian cu tipul preparatului de fier;
5) Preparate cu fier elementar inadecvate (fier calcium citrat);
6) Studii de cohort cu lips de rspuns la fier polimaltozat - IPC (Iron Polymaltose
Containing).
Redm n tabelele 1, 2, 3 i 4 studiul efectuat pe 27 de pacieni nrolai pe IPC. Dintre acetia, 26
au primit per os fumarat feros sau succinat feros timp de 4-13 sptmni (Hb a crescut de la
0,8% la 6,7%), iar o pacient gestant n sptmna a 34-a a euat n terapia cu IPC,
administrndu-i-se fier IM. Riscul pentru gestante cu IDA este naterea prematur.
TABELUL 1. REPARTIIA PE GRUPE DE VRST I SEX A 27 DE PACIENI CU
IDA I EEC TERAPEUTIC LA IPC
SEX

NR. DE CAZURI

VRSTA

NR. DE CAZURI

MASCULIN

16 - 30

11

FEMININ

20

31 - 50

10

FEMEI GESTANTE

51 - 68

TABELUL 2. EVOLUIA NIVELULUI DE HEMOGLOBIN LA DEBUTUL TERAPIEI


IPC I DURATA TERAPIEI IPC
Hb (g/dl)

NR. DE CAZURI

IPC SPTMNI

NR. DE CAZURI

23

6 - 7,5

11

4-8

12

7,6 - 9

13

9 - 20

15

9,1 - 11

52

TABELUL 3. TERAPIE ALTERNATIV I DURATA DUP EECUL IPC


N
A NR. DE CAZURI

NR. DE CAZURI

DURATA
SPTMNI
TERAPIEI

FUMARAT FEROS

18

1,5 - 5

14

SUCCINAT FEROS

6 - 10

12

FIER-DEXTRAN IM

13

CONVERSIA
TRATAMENTULUI

TABELUL 4. RSPUNSUL LA IPC I LA TERAPIA ALTERNATIV LA 27 DE


CAZURI DE ANEMIE PRIN DEFICIT DE FIER
MODIFICRILE Hb (g/dl)

NR. DE

MODIFICRILE DE Hb (g/dl)

NR. DE

DUP TERAPIA CU IPC

CAZURI

DUP TERAPIE ALTERNATIV

CAZURI

10

CRETEREA NIVELULUI DE Hb

0,1 - 0,5

15

0,8 - 2,5

0,6 - 1

2,6 - 5

13

2,5

5,1 - 6,7

CRETERE
0,1 - 0,5
DESCRETERE

Indicaia n terapia pacienilor cu insuficien renal cronic care primesc IPC (Iron Polymaltose
Containing) este de a asocia eritropoietin (EP). Dac terapia cu EP nu are asociat un preparat
cu fier adecvat, nu asistm la corectarea anemiei (eec terapeutic).
n aplicaiile clinice, medicamentele lipozomale sunt extrem de folositoare prin abilitatea lor de a
se acumula n situsurile cu maxim permeabilitate vascular, unde diametrul mediu este sub 200
24

nm; reaciile adverse ale medicamentelor ncapsulate sunt reduse la acest model de medicament
lipozomal, iar indexul terapeutic este crescut (adic eficacitate/ toxicitate). Graie calitilor
sistemului de transport lipozomal (LDS) al fierul s-a putut ajunge la ncorporarea lui n alimente
i astfel la prevenirea anemiilor secundare carenelor de fier.
Eficacitatea acestui tip de fier lipozomal i posibilitatea ncorporrii alimentare a fost studiat pe
loturi mari de pacieni cu anemie n cadrul sindroamelor inflamatorii. S-au folosit dou tipuri de
fier lipozomal: hem lipozomi (HEM-LIP) i citrate de fier lipozomal (FAC-LIP). Rezultatele
obinute cu HEM-LIP i FAC-LIP au artat o cretere a fierului seric de 119% i respectiv de
54% fa de citratul feric (FAC) i hem. Totodat, herpcidina (reglatorul principal al echilibrului
fierului n organism) a fost upgradat n funcia ei de ctre fierul lipozomal.
CONCLUZII
Prin prezenta lucrare am ncercat s remodelm ncadrarea anemiei feriprive i a terapiei mariale
i s orientm corpul medical spre studiul noilor opiuni din farmacopeea internaional. Fierul
lipozomal cu administrare oral poate corecta starea anemic, avnd capacitatea de a reface
depozitele de fier. Lipsa de efecte adverse ale fierului lipozomal, caracterul su practic, dar i
biodisponibilitatea controlat sugereaz c aceast formul ar putea reprezenta prima alegere
pentru a corecta anemia.

Bibliografie
1.

Brooks M. Iron Deficiency Linked to Psychiatric Disorders in Kids. Medscape Medical


News. 2013.

2.

Chen MH, Su TP, Chen YS, Hsu JW, Huang KL, Chang WH, et al. Association between
psychiatric disorders and iron deficiency anemia among children and adolescents: a
nationwide population-based study. BMC Psychiatry 2013.

3.

Hoffmann JJ, Urrechaga E, Aguirre U. Discriminant indices for distinguishing thalassemia


and iron deficiency in patients with microcytic anemia: a meta-analysis. Clin Chem Lab
Med 2015.

4.

Mateos Gonzalez ME, de la Cruz Bertolo J, Lopez Laso E, Valdes Sanchez MD, Nogales
Espert A. Review of haematology and biochemistry parameters to identify iron deficiency
Spanish. An Pediatr (Barc) 2009.

5.

Goddard AF, James MW, McIntyre AS, Scott BB. Guidelines for the management of iron
deficiency anaemia. Gut. 2011.

6.

Qaseem A, Humphrey LL, Fitterman N, et al. Treatment of anemia in patients with heart
disease: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern
Med 2013.

7.

DeLoughery TG. Microcytic anemia. N Engl J Med 2014.

8.

Moretti D, Goede JS, Zeder C, Jiskra M, Chatzinakou V, Tjalsma H, et al. Oral iron
supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses
in iron-depleted young women. Blood 2015.
25

9.

Schrier SL. So you know how to treat iron deficiency anemia. Blood 2015.

10. Brittenham GM. Disorders of Iron Metabolism: Iron Deficiency and Iron Overload.
Hoffman R. Hematology: Basic Principles and Practice. Sixth Edition. Philadelphia, PA:
Elsevier Saunders 2013.
11. Okam MM, Koch TA, Tran MH. Iron deficiency anemia treatment response to oral iron
therapy: a pooled analysis of five randomized controlled trials. Haematologica 2016.
12. Koutroubakis IE, Oustamanolakis P, Karakoidas C, Mantzaris GJ, Kouroumalis EA. Safety
and efficacy of total-dose infusion of low molecular weight iron dextran for iron deficiency
anemia in patients with inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 2010.
13. Onken JE, Bregman DB, Harrington RA, Morris D, Buerkert J, Hamerski D, et al. Ferric
carboxymaltose in patients with iron-deficiency anemia and impaired renal function: the
REPAIR-IDA trial. Nephrol Dial Transplant 2014.
14. Brooks M. FDA Approves Injectafer for Iron Deficiency Anemia. Medscape Medical News.
http://www.medscape.com/viewarticle/808800
15. Grogan K. Vifor gets FDA approval for Injectafer. PharmaTimes. Available at
http://www.pharmatimes.com/Article/13-0726/Vifor_gets_FDA_approval_for_Injectafer.aspx
16. Fernandez-Gaxiola AC, De-Regil LM. Intermittent iron supplementation for reducing
anaemia and its associated impairments in menstruating women. Cochrane Database Syst
Rev 2011.
17. De-Regil LM, Jefferds ME, Sylvetsky AC, Dowswell T. Intermittent iron supplementation
for improving nutrition and development in children under 12 years of age. Cochrane
Database Syst Rev 2011.
18. Araki T, Takaai M, Miyazaki A, Ohshima S, Shibamiya T, Nakamura T, et al. Clinical
efficacy of two forms of intravenous iron - saccharated ferric oxide and cideferron--for iron
deficiency anemia. Pharmazie 2012.
19. Beutler E, Lichtman MA, Coller BS. Williams Hematology. 6th ed. New York, NY:
McGraw-Hill Book Co 2001.
20. Boggs W. Ferric Carboxymaltose Improves Iron-Deficiency Anemia in Renal Impairment.
Medscape Medical News. http://www.medscape.com/viewarticle/810657
21. Bothwell TH, Charlton RW, Cook JD. Iron Metabolis in Man 1979.
22. Conrad ME, Umbreit JN. Iron absorption and transport-an update. Am J Hematol 2000.
23. Goodnough LT, Nemeth E. Iron Deficiency and Related Disorders. Greer JP. Wintrobe's
Clinical Hematology. 13th ed. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 2014.
24. McLoughlin MT, Tham TC. Long-term follow-up of patients with iron deficiency anaemia
after a negative gastrointestinal evaluation. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009.
26

25. Sharif Mohammed Shaneen et al., Liposome as a Carrier for advanced Drug Delivery;
Pakistan Journal of Biological Science 2006; 9(6): 1181-1191.
26. C. Ropert. Liposomes as a gene delivery system. Brazilian Journal of Medical and
Biological Research (1999) 32: 163-169.
27. Muoz M, Villar I, Garca-Erce JA et al. An update on iron physiology. World journal of
gastroenterology : WJG 2009 Oct 7; 15(37):4617-26.
28. Nez MT Regulatory mechanisms of intestinal iron absorption-uncovering of a fastresponse mechanism based on DMT1 and ferroportin endocytosis. BioFactors (Oxford,
England) 2010 Mar-Apr; 36(2):88-97
29. Florence AT. The oral absorption of micro-and nanoparticulates: neither exceptional nor
unusual. Pharm Res. 1997; 14:259-266.
30. Ward PD, Tippin TK, Thakker DR: Enhancing paracellular permeability by modulating
epithelial tight junctions. Pharm. Sci. Technol. Today3, 346-358 (2000).
31. S. M. Shaneen et al., Liposome as a Carrier for advanced Drug Delivery; Pakistan Journal of
Biological Science 2006.
32. Arkadiusz Kozubek et al., Liposomal drug delivery, a novel approach: PLARosomes Acta
Bioch Vol. 47 No. 3/2000 639-649.
33. Comparative oral bioavailability of iron from various sources. Efficacy of Lipofer
Dispersible iron absorbition in rats. 1999. Consell Superior d investigation Cjentifques.

27