Inmunología

ISBN DE LA OBRA
ISBN-13: 978-84-611-2176-2
INMUNOLOGA (3 edicin)
ISBN-13: 978-84-612-6331-8
DEPSITO LEGAL
M-39960-2006
ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L. (AMIR)
www.academiamir.com
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MAQUETACIN E ILUSTRACIONES
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de los derechos de autor.
I n m u n o l o g a
A U T O R E S
INMUNOLOGA
Direccin editorial
BORJA RUIZ MATEOS
JAIME CAMPOS PAVN
JAVIER ALONSO GARCA-POZUELO
AIDA SUAREZ BARRIENTOS
SCAR CANO VALDERRAMA
Hospital Universitario Clnico San Carlos. Madrid

Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
Hospital Universitario de La Princesa. Madrid
Autores principales
LUIS MANUEL MANSO SNCHEZ
JORGE ADEVA ALFONSO
JAIME CAMPOS PAVN
CRISTINA IGUALADA BLZQUEZ

Hospital Universitario Gregorio Maran. Madrid
Relacin de autores
AIDA SUREZ BARRIENTOS
ALBERTO TOUZA FERNNDEZ
ALFONSO JURADO ROMN
ALICIA JULVE SAN MARTN
ALONSO BAU GONZLEZ
LVARO GONZLEZ ROCAFORT
ANA DELGADO LAGUNA
ANA GMEZ ZAMORA
ANA MARA VALVERDE VILLAR
BORJA RUIZ MATEOS
BORJA VARGAS ROJO
CARMEN VERA BELLA
CLARA MARCUELLO FONCILLAS
CRISTIAN IBORRA CUEVAS
CRISTINA VIRGINIA TORRES DAZ
DAVID BERNAL BELLO
DAVID BUENO SNCHEZ
EDUARDO FORCADA MELERO
ELISEO VA GALVN
ENRIQUE JOS BALBACID DOMINGO
ESTELA LORENZO HERNANDO
FERNANDO CARCELLER LECHN
FERNANDO MORA MNGUEZ
FRANCISCO ARNALICH MONTIEL
GONZALO BARTOLOM GARCA
GUILLERMO SCHOENDORFF RODRGUEZ
INMACULADA GARCA CANO
JAVIER ALONSO GARCA-POZUELO
JORGE ASO VIZN
JOS MANUEL GONZLEZ LEITE
JOS MANUEL MARTNEZ DIEZ
JUAN JOS GONZLEZ FERRER
JUAN MIGUEL ANTN SANTOS
JUAN PEDRO ABAD MONTES
KAZUHIRO TAJIMA POZO
LAIA CANAL DE LA IGLESIA
(11)
(14)
(10)
(10)
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(19)
(19)
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(5)
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(2)
(15)
(19)
(10)
(11)
(11)
(10)
(7)
(6)
(22)
(18)
(1)
(10)
(16)
(10)
(18)
(19)
(11)
(14)
(18)
(11)
(12)
LUIS BUZN MARTN

MANUEL GMEZ SERRANO
MANUEL GONZLEZ LEYTE
MANUEL LEOPOLDO RODADO
MARCO SALES SANZ
MARA ASENJO MARTNEZ
MARA DE LAS MERCEDES SIGENZA SANZ
MARA DEL PILAR ANTN MARTIN
MARA LUISA GANDA GONZLEZ
MARA MOLINA VILLAR
MARA TERESA RIVES FERREIRO
MARA TERESA TRUCHUELO DEZ
MARTA MORADO ARIAS
MERCEDES SERRANO GUMIMARE
MIRIAM ESTBANEZ MUOZ
MONCEF BELAOUCHI
OLGA NIETO VELASCO
SCAR CANO VALDERRAMA
PABLO DVILA GONZLEZ
PABLO SOLS MUOZ
PALOMA IGLESIAS BOLAOS
PATRICIO GONZLEZ PIZARRO
PAULA MARTNEZ SANTOS
RICARDO SALGADO ARANDA
ROBERTO MOLINA ESCUDERO
ROCO CASADO PICN
RODRIGO FERNNDEZ JIMNEZ
RUTH LPEZ GONZLEZ
SARA BORDES GALVN
SARA ELENA GARCA VIDAL
SILVIA PREZ TRIGO
SUSANA GARCA MUOZGUREN
SUSANA PERUCHO MARTNEZ
TERESA BASTANTE VALIENTE
VERNICA SANZ SANTIAGO
(5)
(11)
(18)
(23)
(22)
(2)
(21)
(14)
(19)
(9)
(19)
(22)
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(19)
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(11)
(10)
(14)
(19)
(17)
(10)
(18)
(10)
(11)
(11)
(11)
(11)
(11)
(3)
(13)
(10)
(7)
Clnica Universitaria de Navarra. Navarra

Fundacin Jimnez Daz. Madrid
Hospital de Ciudad Real
Hospital de la Santa Creu i San Pau. Barcelona
Hospital General de Mstoles. Madrid
Hospital Infanta Leonor. Madrid
Hospital Nio Jess. Madrid
Hospital Sant Joan de Du. Barcelona
Hospital Severo Ochoa de Legans. Madrid
Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(11)
(12)
Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid

Hospital Universitario de Getafe. Madrid
Hospital Universitario de Guadalajara
Hospital Universitario de La Princesa. Madrid
Hospital Universitario Fundacin de Alcorcn
Hospital Universitario La Paz. Madrid
Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Madrid
Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid
Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid
Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla
(13)
(14)
(15)
(16)
(17)
(18)
(19)
(20)
(21)
(22)
(23)
] AUTORES [
] ORIENTACIN MIR [
I n m u n o l o g a
N D I C E
TEMA 1
1.1.
1.2.
1.3.
1.4.
TEMA 2
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
TEMA 3
3.1.
3.2.
3.3.
TEMA 4
4.1.
4.2.
TEMA 5
5.1.
5.2.
5.3.
5.4.
5.5.
5.6.
GENERALIDADES ........................................................................................9
ORGANIZACION DEL SISTEMA INMUNITARIO.............................................................9
ANTIGENOS Y HAPTENOS ..........................................................................................9
TIPOS DE INMUNIDAD................................................................................................10
MECANISMOS INMUNES QUE PRODUCEN DAO EN LOS MICROORGANISMOS
Y POTENCIALMENTE EN LOS TEJIDOS DEL HOSPEDADOR ..........................................11
RESPUESTA INMUNE HUMORAL ...............................................................12

ESTRUCTURA DE LA MOLCULA DE IMNUNO-GLOBULINA Y SUS GENES...................12
DESARROLLO Y MADURACIN DE LAS CLULAS B....................................................16
LA RESPUESTA INMUNE HUMORAL............................................................................16
SISTEMA DEL COMPLEMENTO ...................................................................................17
INMUNIDAD MEDIADA POR CLULAS ......................................................19

RECONOCIMIENTO ANTIGNICO POR LAS CLULAS T ...............................................19
CELULAS EFECTORAS DE LA RESPUESTA INMUNE......................................................21
CITOQUINAS (LINFOQUINAS, INTERLEUKINAS) ...........................................................25
LA RESPUESTA INMUNE EN LUCHA CONTRA

MICROORGANISMOS PATGENOS...........................................................26
MODELOS DE INFECCIN Y MECANISMOS DE DEFENSA INMUNITARIA .....................26
MECANISMOS DE EVASIN DE LA RESPUESTA INMUNE ............................................26
PATOLOGA DEL SISTEMA INMUNITARIO ................................................26

HIPERSENSIBILIDAD: MECANISMOS DE DAO INMUNOPATLOGICO........................26
INMUNODEFICIENCIAS...............................................................................................28
BASES DE LA AUTOINMUNIDAD ................................................................................31
BASES INMUNOLGICAS DEL RECHAZO DE TRASPLANTES ........................................32
EL SISTEMA INMUNITARIO COMO MECANISMO DE DEFENSA
FRENTE A LOS TUMORES ...........................................................................................33
BASES DE LA TERAPIA INMUNOSUPRESORA E INMUNOMODULADORA.
TERAPIA BIOLGICA ..................................................................................................34
] NDICE [
I n m u n o l o g a
TEMA 1
GENERALIDADES
ENFOQUE MIR
Tema de introduccin que es importante, al menos leerlo, para

entender el resto de la asignatura. Adems te ayudar a responder preguntas de otros captulos.
1.1.- Organizacin del sistema inmunitario

rganos linfoides
rganos linfoides primarios (centrales)
En ellos se produce el desarrollo y maduracin (ontogenia) de las
clulas linfoides.
Mdula sea
Contiene las clulas hematopoyticas pluripotenciales, origen
de todas las clulas linfoides. En los mamferos es el rgano madurativo de las clulas B (MIR): el equivalente a la Bursa de Fabricius de las aves. Adems, es el sitio de mayor produccin de
anticuerpos.
Timo
Es el rgano madurativo de las clulas T (MIR). Los precursores
linfoides que emigran al timo durante la vida intrauterina y postnatal temprana madurarn all para originar las clulas T.
- Vainas linfoides periarteriolares del bazo.

- reas interfoliculares en el tejido linfoide difuso.
- Piel.
reas B-dependientes
- Mdula sea.
- Folculos linfoides (centros germinales) en ganglios linfticos,
pulpa blanca del bazo, tejido linfoide asociado a mucosas y tejido linfoide difuso.
- rea medular de los ganglios linfticos.
- Zona marginal y pulpa roja del bazo.
- Mucosas.
rganos linfoides secundarios (perifricos)

Los linfocitos B y T maduros (inmunocompetentes) abandonan
los rganos centrales, pasan a la circulacin y se localizan en los
rganos linfoides perifricos, que son:
- Ganglios linfticos.
- Bazo.
- Tejido linfoide asociado a mucosas = MALT (amgdalas,
placas de Peyer, apndice ileocecal, etc.).
- Tejido linfoide difuso (tejido conectivo del organismo).
Se mantiene constantemente una recirculacin de linfocitos
entre la sangre y los tejidos linfoides.
Figura 2. Distribucin anatmica de los ganglios linfticos.
1.2.- Antgenos y haptenos

Antgenos
Figura 1. Glanglio linftico.
Distribucin de las poblaciones linfocitarias

reas T-dependientes
- Timo.
- Sangre perifrica: 70-80% de los linfocitos circulantes son
clulas T (cociente CD4/CD8 de 2:1).
- Linfa.
- Zonas paracorticales y corticales profundas de los ganglios
linfticos.
Se entiende por antgeno (antgeno completo) a aquella sustancia que posee inmunogenicidad y antigenicidad.
- Inmunogenicidad: capacidad de inducir una respuesta inmune especfica.
- Antigenicidad: capacidad de interaccionar especficamente
con los productos de dicha respuesta (anticuerpos, linfocitos
sensibilizados).
Haptenos
Los haptenos, tambin conocidos como antgenos incompletos, son sustancias qumicas de bajo peso molecular (<4000
D) que poseen antigenicidad, pero no inmunogenicidad. Estos
antgenos no requieren participacin de clulas T y son capaces
] GENERALIDADES [
Manual A Mir
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de estimular directamente las clulas B (Ags T-independientes).

En estos casos la respuesta es predominantemente IgM y no se
genera memoria inmune (respuesta primaria). Los haptenos
pueden hacerse inmungenos y generar memoria inmune (respuesta secundaria) si van conjugados a una molcula proteica
mayor (carrier). As por ejemplo, ante una vacuna conjugada
frente Haemophilus influenzae -formada por polisacrido bacteriano (hapteno) ms toxoide tetnico (carrier)-, la reaccin inmunolgica que tiene lugar es: el linfocito B reconocera
fragmentos del polisacrido, presentara fragmentos del toxoide
a los linfocitos T y producira anticuerpos frente al polisacrido
(MIR 08, 244; MIR 04, 36).
ESPECIFICIDAD CRONOLOGA
No especfica
Acta
inmediatamente, en
pocos minutos
No
No
ADQUIRIDA
Altamente
especfica
Requiere varios
das antes de
hacerse efectiva
Tabla 1. Tipos de inmunidad.

FACTOR
MODO DE ACCIN
Capa crnea
de la epidermis
Barrera mecnica
Lisozima en lgrimas y
otras secreciones
Degrada el peptidoglicano
de la pared bacteriana
Cilios del epitelio

respiratorio
Elimina microorganismos
atrapados en
la secrecin mucosa
pH cido en estmago
y vagina; cidos
grasos en la piel
Dificultan el crecimiento
de los microorganismos
Fagocitos superficiales
(ej. macrfagos alveolares)
Ingieren y destruyen
microorganismos
Defensinas
(pptidos catinicos)
Producen poros en las

membranas microbianas
Flora normal en vas

respiratorias, colon y vagina
Dificulta la colonizacin
por patgenos
Clulas NK
(Natural Killer)
Destruyen clulas
infectadas por virus
Neutrfilos
microorganismos
Macrfagos y
clulas dendrticas
microorganismos y
presentan antgeno
a las clulas T helper
Interferones
Inhiben la replicacin vrica
Complemento
C3b es una opsonina,

el complejo de
ataque a la membrana
produce poros en las
membranas bacterianas
Transferrina y
lactoferrina
Secuestran el hierro,
requerido por las bacterias
para su multiplicacin
Respuesta inflamatoria
Limita la diseminacin
de los microorganismos
I.
FACTORES QUE
LIMITAN LA
ENTRADA DE
MICROORGANISMOS EN EL
INTERIOR DEL
ORGANISMO
Antgenos T-dependientes y T-independientes

La mayora de los antgenos naturales precisan, para poder desencadenar una adecuada respuesta de anticuerpos, de una cooperacin celular T-B. Por ello se denominan antgenos
T-dependientes (o Timo-dependientes). Son siempre de naturaleza proteica. Generan respuestas de tipo secundario.
Algunos antgenos, cuya estructura consiste en polmeros de
unidades repetitivas (polisacridos de las cpsulas bacterianas,
polmeros proteicos, polivinil-pirrolidona, dextranos, etc.) pueden activar directamente las clulas B y no precisan de la colaboracin T. Se denominan antgenos T-independientes. En estos
casos, la respuesta es predominantemente IgM y no se genera
memoria inmune (respuesta de tipo primario) (MIR 99, 247).
Adyuvantes
Son sustancias que provocan una estimulacin general e inespecfica de la respuesta inmunitaria. Potencian la respuesta a antgenos especficos cuando se administran junto a ellos. A
diferencia de los carrier no forman uniones estables con el
antgeno.
Un ejemplo es el Adyuvante Completo de Freund (CFA), que
consiste en aceite mineral, lanolina y bacilos tuberculosos muertos (otra forma de adyuvante de Freund emplea muramildipptidos en vez de bacilos completos). Otros adyuvantes de amplio
uso son sales minerales (gel de hidrxido de aluminio, caoln,
etc.), polinucletidos (poli I: C, poli A: U).
1.3.- Tipos de inmunidad

Inmunidad innata e inmunidad adquirida (adaptativa)
Sistema inmunitario innato
Evolutivamente ms antiguo, las clulas de este sistema expresan
receptores de reconocimiento de patrones, codificados por genes
de la lnea germinal (no experimentan reordenamiento), que reconocen directamente microorganismos patgenos y ponen en
marcha diversos mecanismos encaminados a eliminarlos.
Sistema inmunitario adaptativo
De evolucin reciente, de l dependen las respuestas inmunes
mediadas por linfocitos B y T, basadas en el reconocimiento especfico de antgenos por receptores clonotpicos codificados
por genes que experimentan reordenamiento durante el desarrollo y maduracin de las clulas inmunocompetentes.
10 ] GENERALIDADES [
MEMORIA
INNATA
Determinantes antignicos (eptopos)

Un eptopo es aquella zona del antgeno que interacciona directamente con el sitio combinante (paratopo) del anticuerpo o
receptor T que lo reconoce especficamente. Cada antgeno
posee un nmero variable de eptopos. Los eptopos pueden ser
conformacionales (discontinuos) o lineales (continuos). Habitualmente, las clulas B reconocen (mediante sus Ig de superficie)
eptopos conformacionales, mientras que las clulas T reconocen (mediante sus TCR) eptopos lineales (realmente se trata de
pequeos pptidos derivados de la fragmentacin de la protena
antignica durante el mecanismo de procesamiento antignico).
AUMENTA TRAS
1 EXPOSICIN
II.
FACTORES QUE
LIMITAN LA
MULTIPLICACIN
DE LOS
MICROORGANISMOS
DENTRO DEL
ORGANISMO
Tabla 2. Factores implicados en la imnunidad innata (MIR 01F, 205).

RECEPTORES DE
RECONOCIMIENTO
DE PATRONES
Lectinas tipo C, protenas ricas en leucina,

receptores basurero (scavenger),
pentraxinas, lpido-transferasas, integrinas
PPTIDOS
ANTIMICROBIANOS
defensinas, defensinas, catelicidina,

protegrina, granulisina, histatina, inhibidor
de leucoproteasa secretoria, probiticos
CLULAS
Macrfagos, clulas dendrticas, clulas

NK, clulas T-NK, neutrfilos, eosinfilos,
mastocitos, basfilos, clulas epiteliales
SISTEMA DEL
COMPLEMENTO
Vas clsica, de la lectina y alternativa

del complemento, protenas que
fijan componentes del complemento
CITOQUINAS
Citoquinas endocrinas, paracrinas y autocrinas

que median mecanismos de defensa e inflamacin,
y dirigen y regulan las respuestas inmunes adaptativas
Tabla 3. Principales componentes del sistema inmune innato.
I n m u n o l o g a
EJEMPLOS
LIGANDOS
(PMAPS)
FUNCIONES
DEL RRP
Lectinas tipo C
Humoral
Opsonizacin
Colectinas, Carbohidratos de bacterias
Protenas
lectina fijadora bacterianos
y virus,
plasmticas
de manosa
activacin del
y vricos
complemento
Celular
Macrfagos,
clulas
dendrticas
Protenas
ricas en
leucina
Receptor de
manosa
Clulas NK
NKG2-A
Macrfagos,
clulas dendrticas, clulas
epiteliales
CD14
Manosa
terminal
Fagocitosis de
patgenos
Inhibe la
destruccin de
Carbohidratos
clulas propias
en molculas
que expresan
HLA
HLA + pptidos
propios
Lipopolisacrido
(LPS)
Reconoce
LPS y
protenas Toll
Macrfagos,
clulas
dendrticas,
clulas
epiteliales,
muchas otras
Receptores
Toll-like
(TLR) 1-9
LPS
Reconoce
mltiples
ligandos de
TLR e induce
la produccin
de citoquinas
y la expresin
de molculas
coestimuladoras
(B7) en
macrfagos,
clulas
dendrticas y
clulas B
Receptores
basurero
(scavenger)
Macrfagos
Receptores
basurero
macrofgicos
Paredes
celulares
bacterianas
Fagocitosis de
bacterias
Pentraxinas
Protena
plasmtica
Protena
C- reactiva
Fosfatidilcolina
Protena
plasmtica
Amiloide
srico P
Paredes
celulares
bacterianas
Lipidotransferasas
Protena
plasmtica
Protena
fijadora de
LPS
LPS
Integrinas
Macrfagos,
clulas
dendrticas,
clulas NK
CD11b,c;
CD18
LPS
Opsonizacin
de bacterias,
activacin del
complemento
Opsonizacin
de bacterias,
activacin del
complemento
Reconoce LPS,
transfiere LPS
a CD14
Sealizacin
celular, activa
fagocitosis
Tabla 4. Principales receptores de reconocimiento de patrones (RRP) del sistema

inmune innato.
Inmunidad humoral e inmunidad celular

INMUNIDAD HUMORAL
INMUNIDAD CELULAR
INNATA
Complemento
Neutrfilos
Macrfagos
Clulas NK
ADQUIRIDA
Clulas B
Clulas plasmticas
Anticuerpos
Clulas T helper
Clulas T citotxicas
Interleukinas
Tabla 5. Inmunidad humeral y celular.
Inmunidad activa e inmunidad pasiva

La inmunidad activa es la que se induce tras el contacto con antgenos extraos, p.ej. microorganismos. Este contacto se produce en una infeccin natural, clnica o subclnica, y en la
vacunacin.
La inmunidad pasiva se adquiere al recibir anticuerpos preforma-
dos (procedentes de otros individuos o animales). De forma natural se produce solamente entre madre y feto (transferencia
transplacentaria de anticuerpos IgG, y transferencia de IgA en la
leche materna) (MIR 02, 241). La administracin de sueros e inmunoglobulinas en la prevencin y tratamiento de enfermedades infecciosas es otra forma de inmunidad pasiva.
Respuesta primaria y respuesta secundaria

Cuando se responde frente a un antgeno por primera vez (respuesta primaria), los anticuerpos especficos tardan ms
tiempo en detectarse en el suero (fase de latencia 7-10 das o
ms). Los ttulos de anticuerpos ascienden ligeramente durante
varias semanas, para finalmente declinar y casi desaparecer. El
primer isotipo en aparecer es IgM, que predomina relativamente
sobre los otros isotipos (IgG, IgA)
A partir del segundo encuentro con el mismo antgeno (respuesta secundaria) hay una respuesta de anticuerpos ms rpida (fase de latencia 3-5 das) y se alcanzan ttulos mucho ms
elevados que en la respuesta primaria. La cantidad de IgM producida es similar a la de la respuesta primaria, pero se producen
cantidades mucho mayores de IgG (y otros isotipos IgA, y a
veces IgE), que alcanzan ttulos muy elevados y persisten durante mucho ms tiempo. Esto se debe a la persistencia de clulas B de memoria, que aparecieron durante la respuesta
primaria y que se activan y multiplican rpidamente al entrar de
nuevo en contacto con el mismo antgeno.
Las respuestas de tipo secundario slo ocurren frente a antgenos T-dependientes (MIR 01F, 202).
Concentracin de anticuerpo
LUGAR DE
EXPRESIN
FAMILIA
DE RRP
IgG
IgG
IgM
14
IgM
21
28
35
14
21
28
35
Das
1 exposicin al antgeno
2 exposicin al antgeno
Figura 3. Respuesta inmune primaria y secundaria.
1.4.- Mecanismos inmunes que producen dao en

los microorganismos y potencialmente en los tejidos
del hospedador
Pueden dividirse en general en 5 fases:
1. Migracin de leucocitos a los sitios donde se localiza el patgeno.
2. Reconocimiento no antgeno-especfico de los patgenos
por macrfagos y otras clulas y sistemas (p. ej. complemento)
del sistema inmune innato.
3. Reconocimiento especfico de antgenos extraos por linfocitos T y B.
4. Amplificacin de la respuesta inflamatoria con reclutamiento de clulas efectoras especficas y no especficas por
componentes del complemento, citoquinas, cininas, metabolitos del cido araquidnico y mediadores liberados por mastocitos-basfilos.
5. Participacin de macrfagos, neutrfilos y linfocitos en la
destruccin y eliminacin del antgeno por fagocitosis (macrfagos y neutrfilos) o mecanismos de citotoxicidad directa (macrfagos, neutrfilos y linfocitos).
] GENERALIDADES [ 11
Manual A Mir
TEMA 2
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RESPUESTA
INMUNE
HUMORAL
ENFOQUE MIR
Se debe estudiar sin profundizar demasiado. S debes dominar

la IgG y la IgM. Presta atencin a la tabla de deficiencias del
complemento y enfermedades asociadas.
2.1.- Estructura de la molcula de imnuno-globulina

y sus genes
Los anticuerpos (Acs) son los productos antgeno-especficos de
las clulas B. Estructuralmente, los Acs son inmunoglobulinas.
Aunque no son exactamente sinnimos, los trminos Ac e inmunoglobulina (Ig) se usan con frecuencia indistintamente. De las
molculas que intervienen en el reconocimiento inmune especfico, las Igs fueron las primeras identificadas y caracterizadas,
y siguen siendo las mejor conocidas.
pana escinde sta en tres fragmentos, dos idnticos (Fab) y un

tercero (Fc).
El fragmento Fab (Fragmento de unin al antgeno, antigen
binding) contiene una cadena ligera completa, y los dominios
VH y CH1 de una cadena pesada, y es responsable de la unin
al antgeno (Ag).
El fragmento Fc (Fragmento cristalizable) contiene la mayor
parte de la regin constante de las dos cadenas pesadas (dominios CH2 y CH3), incluyendo los enlaces disulfuro en la regin
denominada bisagra; y ejerce importantes funciones (activacin
del complemento (MIR 00, 248), paso transplacentario, unin
a la protena A de S. aureus, unin a receptores Fc en la superficie de las clulas, formacin de polmeros mediante interaccin
con la cadena J-IgM e IgA, y anclaje a la membrana plasmtica
de la clula B -sIg).
La digestin con otra proteasa, la pepsina, produce el clivaje
de la molcula por debajo de los puentes disulfuro, dando lugar
a un fragmento F (ab)2, que contiene los dos sitios de unin al
Ag.
La variabilidad en la secuencia de aminocidos no se distribuye
regularmente en todo el dominio variable. Pueden identificarse
tres regiones donde se concentran la mayor parte de las diferencias, denominadas regiones hipervariables: HV1 (desde el
aminocido 28 al 35), HV2 (del 49 al 59) y HV3 (del 92 al 103).
Estas tres regiones, con el plegamiento de la cadena polipeptdica, se localizan yuxtapuestas y, junto con las tres regiones hipervariables de la otra cadena, determinan el sitio de unin al
Ag y, consiguientemente, la especificidad antignica de la molcula de Ac. Las regiones hipervariables se denominan tambin,
en relacin con esta funcin, regiones determinantes de la
complementariedad (CDRs). Las diferencias de secuencia en
estas regiones permiten distinguir Acs producidos por diferentes
clones de clulas B y son la base estructural del idiotipo.
Interaccin de la molcula de Ac con su antgeno especfico
C: regin constante V: regin variable L: cadena ligera H: cadena pesada

Figura 1. Estructura de la molcula de inmunoglobina.
La IgG es una macromolcula con un peso molecular de 150

kD, constituidas por dos pares de cadenas polipeptdicas: dos
cadenas pesadas (cadenas H, 50 kD) y dos cadenas ligeras (cadenas L, 25 kD). Las dos cadenas pesadas estn unidas por
puentes disulfuro, y cada cadena pesada se une a una cadena
ligera mediante un puente disulfuro. Las dos cadenas H y las
dos cadenas L de una molcula dada de Ig son idnticas entre
s.
Hay dos tipos de cadenas L, denominadas kappa () y lambda
(). No se han encontrado diferencias funcionales entre las Ig
que poseen cadenas y las que poseen cadenas . En el hombre, la relacin : es 2:1. Por otra parte, hay cinco clases (o isotipos) de cadenas H, que s marcan diferencias funcionales
importantes: cadenas (IgG), (IgM), (IgA), (IgD) y (IgE).
Las cadenas pesadas y ligeras estn constituidas por subregiones
o dominios, de unos 110 aminocidos cada uno. Las cadenas ligeras contienen dos dominios, mientras que la cadena pesada
de la IgG contiene cuatro. Las zonas aminoterminales de las cadenas ligeras y pesadas varan mucho en secuencia entre unas
Igs y otras (regiones variables, dominios V); las zonas carboxiterminales son idnticas entre cadenas ligeras o pesadas del mismo
isotipo (regiones constantes, dominios C).
El tratamiento de la molcula de Ig con la enzima digestiva pa-
12 ] RESPUESTA INMUNE HUMORAL [
Los Acs pueden interaccionar especficamente con cualquier tipo

de molcula antignica (Ag), desde compuestos qumicos sencillos (haptenos), hasta macromolculas como los polisacridos,
pptidos, y macromolculas proteicas en su forma nativa (sin
necesidad de modificacin o procesamiento previo). Los Ags de
gran tamao interaccionan con el sitio de unin del Ac (a veces
denominado partopo) a travs de ciertas regiones de la superficie de la macromolcula denominadas eptopos o determinantes antignicos.
La unin Ag-Ac es siempre de naturaleza no covalente. Intervienen fuerzas electrostticas, puentes de hidrgeno, fuerzas
de van der Waals y fuerzas hidrofbicas.
Afinidad y avidez
La afinidad mide la fuerza de unin entre un nico sitio de unin
al Ag y su eptopo. La avidez mide la fuerza de unin entre un
Ac completo y su Ag (o partcula antignica).
Reaccin antignica cruzada
Un Ac desarrollado contra un eptopo A es capaz de reaccionar
con otro eptopo B que, casualmente, presenta similitudes en
su estructura conformacional.
Generacin de la diversidad en el repertorio de Igs

Se calcula que el sistema inmunitario puede generar del orden
de, al menos, 1011 molculas diferentes de Ac. Esta gran diversidad se puede explicar por los mecanismos genticos que
vamos a describir.
Nmero y localizacin cromosmica de los genes de Igs
- Cadenas ligeras (Cr 2): 40 genes V, 5 genes J, 1 gen C.
- Cadenas ligeras (Cr 22): 30 genes V, 4 genes J, 4 genes C
(subtipos).
I n m u n o l o g a
- Cadenas pesadas (Cr 14): 65 genes V, 27 genes D, 6 genes
J, 9 genes C (subclases).
Los genes que codifican los dominios variables y constantes de
las cadenas de Igs estn separados por grandes distancias en el
ADN de las clulas germinales y de todas las clulas del organismo exceptuando las pertenecientes a la lnea celular B. Como
requisito previo para permitir su expresin, los genes de Igs
deben experimentar un proceso de reordenamiento por recombinacin somtica.
El dominio variable de la cadena ligera es codificado por dos
segmentos gnicos separados, que sern yuxtapuestos por reordenamiento del ADN en la clula B. Estos dos segmentos gnicos son el gen V (codifica los primeros 95-101 aa) y el gen J
(codifica los aa finales, hasta 13).
El dominio variable de la cadena pesada es codificado por tres
segmentos gnicos separados, los genes V, D y J. Por tanto, los
dominios VH tienen mayor potencial de variabilidad que los dominios VL. La figura muestra grficamente el proceso de reordenamiento para los genes de las regiones V de cadenas ligeras y
pesadas.
Figura 3 y 4. Reordenamiento gentico y sntesis de las cadenas pesasdas de inmunoglobulinas.
Figura 2. Reordenamiento gentico y sntesis de las cadenas ligeras de inmunoglobulinas.
El proceso de reordenamiento gnico est regulado de forma

que resulta en la produccin de un anticuerpo de especificidad nica por cada clula B, con una sola clase de cadena
pesada y un solo tipo de cadena ligera. Aunque cada clula B
posee dos copias de los genes de cadenas ligeras y pesadas de
inmunoglobulinas, slo un juego de estos genes es reordenado
de forma productiva y expresado en cada clula B, proceso denominado exclusin allica.
La gran variabilidad de las Igs se explica por el enorme nmero

de combinaciones posibles de genes VDJ (cadenas pesadas)
y VJ (cadenas ligeras), ya que al seleccionar al azar 1 entre 65
genes V diferentes, 1 entre 27 genes D, y 1 entre 6 genes J podemos obtener aproximadamente 11000 secuencias diferentes,
slo en la cadena pesada. Al combinarse al azar con las 320 secuencias posibles en las cadenas ligeras, obtenemos alrededor
de 3,5 x 106 especificidades diferentes de anticuerpos. Adems,
las uniones entre los genes son imprecisas y se aaden unos
pocos nucletidos al azar a ese nivel (enzima desoxinucleotidil
transferasa terminal, TdT).
La enzima TdT es expresada principalmente por las clulas
pro-B y por los timocitos I, sirviendo como marcador para
estas clulas precursoras inmaduras de la serie linfoide.
Esto genera mayor diversidad. Adicionalmente, durante la fase
Ag-dependiente de la proliferacin linfocitaria ocurre la hipermutacin somtica (mutaciones puntuales afectando las regiones hipervariables). Este ltimo fenmeno explica la
maduracin de la afinidad, observada en el curso de la respuesta inmune humoral.
] RESPUESTA INMUNE HUMORAL [ 13
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Cambio de isotipo o clase (switching)

La misma regin variable de la cadena pesada puede asociarse
con distintas regiones constantes. Ello se debe a un proceso de
recombinacin gentica que coloca la secuencia VDJ junto a
otro gen C, eliminando el ADN sobrante. Ocurre normalmente
durante la fase Ag especfica de la respuesta humoral.
Figura 5. La expresin simultnea de IgM e IgD por la misma clula (clulas B

maduras naive) se debe a procesamiento alternativo del trnscrito primario de
ARN.
los individuos de la especie. Tenemos 5 clases (IgG, IgA, IgM,

IgD, IgE), 4 subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) y 2 subclases de IgA (IgA1, IgA2) segn la porcin constante de la cadena pesada (g1,2,3,4, a1,2, m, d, e) (MIR 01, 204). Segn la
porcin constante de la cadena ligera tenemos 2 tipos (k y l) y
4 subtipos de cadena l. Habitualmente, isotipo suele hacerse sinnimo de clase, y el nmero de isotipos relevantes se limita a
cinco.
Alotipos
Son variantes antignicas determinadas por marcadores genticos allicos, no presentes en todos los individuos de la especie.
Se han descrito muchos y su utilidad principal es servir de marcadores de la identidad individual (criminologa, pruebas de exclusin de la paternidad).
Idiotipo
Es el conjunto de determinantes antignicos de la regin variable de la Ig. Est definido por variaciones en las secuencias aminoacdicas de las zonas hipervariables, que confieren
individualidad antignica y especificidad a cada clon de clulas
B.
Figura 6. Expresin de IgM.
Figura 8. Niveles de variacin de las inmunoglobulinas.
Estudio de las distintas clases (isotipos) de Igs
Figura 7. Expresin de IgD.
La superfamilia de las inmunoglobulinas

Incluye, entre otros, los receptores antignicos de las clulas T
y B (TCR/CD3 e Ig), las molculas CD2, CD4, CD8, CD19, MHCI y -II, B7, CD28 y muchas molculas de adhesin celular (ICAM1, -2 y -3; LFA-1 y -3).
Niveles de variabilidad: isotipo, alotipo e idiotipo
Las Igs, como glucoprotenas de alto peso molecular que son,
tienen antigenicidad y pueden ser reconocidas por otras molculas de Ac que reconozcan regiones especficas en su superficie
(epitopos). De esta forma, se pueden utilizar Acs anti-Ig para
detectar diferencias en la secuencia de aa entre unas y otras Igs.
De esta forma, se puede disponer de Acs anti-isotpicos, antialotpicos y anti-idiotpicos que nos permiten detectar estos tres
niveles de variabilidad.
Isotipos
Son aquellas variantes antignicas que son expresadas por todos
IgG
Es la inmunoglobulina ms abundante (MIR). Constituye el
75% del total de las Igs sricas. Su nivel medio en suero es de
800 a 1500 mg/dl. Distribucin intravascular 45%. Vida media
de 21 das (la mayor de todas las Igs).
Estructura monomrica, peso molecular 150.000 D, coeficiente
de sedimentacin 7s, contenido en hidratos de carbono 2-3%,
4 dominios en la cadena pesada.
Activa el Complemento (IgG1++, IgG2+, IgG3++, IgG4-) (MIR).
Es la nica Ig capaz de atravesar la placenta (sobre todo IgG1 e
IgG3).
Unin a protena A de S. aureus (IgG1, 2, 4).
Neutralizacin de toxinas bacterianas.
Opsonizacin y citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC)
(MIR 01, 235).
Acs precipitantes (precipitinas).
IgA
Nivel srico 220 mg/dl (predomina IgA1, en forma monomrica
-90% del total). Vida media 6 das.
Peso molecular 160.000 (385.000 el dmero), coeficiente de sedimentacin 7s, 4 dominios en la cadena pesada.
Es la Ig ms abundante en las secreciones externas (bronquios,
I n m u n o l o g a
tubo digestivo, lgrimas, etc.) predominando IgA2, en forma dimrica con cadena J (sintetizada por la propia clula plasmtica)
y componente S (derivado del receptor poli-Ig de la membrana
basal de la clula epitelial, que acompaa al dmero de IgA durante el transporte a travs del epitelio).
Accin local antibacteriana y antivrica en las mucosas.
Bloqueo de potenciales alergenos a nivel de las mucosas (proteccin frente al desarrollo de alergias).
media 10 das.
Pentmero con cadena J. Peso molecular 190.000 (970.000 el
pentmero). Coeficiente de sedimentacin 19s. 5 dominios en
la cadena pesada.
Activa el Complemento (++++) (MIR).
Acs aglutinantes (aglutininas).
Es el primer isotipo producido en la respuesta inmune humoral
(MIR). Es el predominante en la respuesta primaria de Acs, es
til como marcador de infeccin aguda (MIR 06, 242).
Puede utilizarse como indicador de infeccin intrauterina.
Menor afinidad, pero mayor avidez que IgG.
Ejemplos de Acs IgM de relevancia clnica son el factor reumatoide, isohemaglutininas, y aglutininas fras (crioaglutininas).
Figura 9. Proceso de transporte de la IgA travs del epitelio, formacin de la IgA

secretora.
Figura 11. IgM pentamrica.
IgD
Nivel srico 3 mg/dl. Peso molecular 180.000 D. 4 dominios en
la cadena pesada.
Presente como Ig de superficie, junto a IgM, en linfocito B maduro naive. Funciones desconocidas.
IgE
Nivel srico <5 g/dl. Peso molecular 190.000 D. 5 dominios en
la cadena pesada. Coeficiente de sedimentacin 8s. Contenido
en hidratos de carbono 12%. Vida media en suero 2 das.
Hipersensibilidad tipo I (Unin mediante receptores FceR de alta
afinidad a mastocitos y basfilos) (MIR).
Funcin protectora frente a infestaciones helmnticas.
Sus niveles estn aumentados en enfermedades alrgicas (rinitis
alrgica, asma, dermatitis atpica), helmintiasis y algunas inmunodeficiencias (sndrome de Job).
La inmunoglobulina como receptor de membrana en la clula B
Figura 10. IgA dimrica.
IgM
Nivel medio 130 mg/dl. Distribucin intravascular en 80%. Vida
Las Igs de todos los isotipos pueden ser fabricadas bien como
producto de secrecin (anticuerpos) o como receptor de membrana (protena transmembrana). Como ya hemos visto, inicialmente todas las clulas B expresan IgM como receptor de
membrana. Tras el estmulo antignico, algunas de las clulas
del clon que se expande se diferencian a clulas plasmticas produciendo la forma secretada de la IgM, mientras que otras experimentan cambio de isotipo (switching) y pasan a expresar
formas transmembrana de isotipo diferente (IgG, IgA, IgE), antes
de, eventualmente, diferenciarse a clula plasmtica para producir anticuerpo secretado de ese mismo idiotipo.
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nismo de procesamiento alternativo del ARN.
Molculas de superficie de la clula B

El marcador fundamental de la clula B es la sIg (inmunoglobulina de superficie) (MIR 01, 231; MIR).
Otras molculas importantes son:
- Receptor para la Fc de la IgG (Fc?R).
- Receptores para el Complemento:
CR1 (C3bR, CD35).
CR2 (C3dR, VEB-R, CD21).
- Molculas MHC-II.
- Otros (CD19, CD20, CD21, CD40).
- CD5. Define una subpoblacin de clulas B (clulas B-1) con
caractersticas diferenciales, localizada predominantemente en
las cavidades peritoneal y pleural, importantes en la respuesta
frente a antgenos T-independientes.
La clula plasmtica pierde los marcadores de clula B (sIg, CR1,
MHC-II, etc.).
Fase Ag dependiente (rganos perifricos)
Figura 12. Ig como receptor de membrana.
Las formas transmembrana (receptores) de todos los isotipos

son monomricas, y poseen en el extremo C-terminal de su cadena pesada un dominio hidrofbico de unos 25 aa, responsable del anclaje a la membrana del linfocito B. Este dominio
transmembranario no existe en la formas secretadas (anticuerpos). La produccin de las dos formas de Ig se consigue mediante procesamiento alternativo del ARN.
La Ig de membrana (receptor antignico de la clula B) se encuentra asociada con dos cadenas polipeptdicas adicionales (cadena Ig y cadena Ig), importantes en la transmisin de la
seal intracelular que sigue al reconocimiento antignico.
2.2.- Desarrollo y maduracin de las clulas B

Fase Ag-independiente (mdula sea)
- Clula pro-B temprana:
Expresan marcadores B (MHC-II, CD45R, CD19, CD38,
CD40), y la enzima TdT. Inician el reordenamiento de los
genes de cadena pesada (D-J).
- Clula pro-B tarda:
Completan la primera fase del reordenamiento (D-J) e inician la segunda (V-DJ).
- Clula pre-B (sintetiza cadenas ):
Genes de cadena pesada totalmente reordenados. Comienza reordenamiento de genes de cadena ligera (1 , 2
). Expresan CD20, adems de los marcadores anteriormente
citados. Se distinguen dos subestadios: grande y pequea.
Una pequea cantidad de cadena se expresa en superficie
asociada a un equivalente de la cadena ligera, formando el
llamado receptor pre-B.
- Clula B inmadura (sIgM+):
Han completado los reordenamientos. Sintetizan la molcula completa de IgM. Expresan CD21, adems del resto de
marcadores previamente citados. Estas clulas ya pueden
abandonar la mdula sea. Son fcilmente destruidas o inactivadas en la mdula sea u rganos linfoides perifricos en
el caso de que reconozcan Ags propios. Una vez han madurado ya no son eliminadas, sino activadas por el Ag.
- Clula B madura naive (sIgM+, sIgD+)
Estas clulas expresan simultneamente IgM e IgD (distintos
isotipos, mismo idiotipo) en su superficie, gracias a un meca-
Tras el estmulo antignico la clula B prolifera (expansin clonal)

y puede experimentar diferenciacin a clula plasmtica (MIR).
Algunas clulas se convierten en linfocitos de memoria. Dentro de un mismo clon, algunas clulas cambian la clase de Ig
producida, y aparecen clulas sIgG+, sIgA+, sIgE+, todas ellas
con la misma especificidad antignica (mismo idiotipo). sta es
la base de la respuesta inmune humoral, que se describe con
algo ms de detalle en el siguiente apartado.
2.3.- La respuesta inmune humoral

La respuesta inmune humoral, mediada por la produccin de
Acs especficos, se inicia con la interaccin del Ag con el receptor antignico de la clula B, es decir, la Ig de superficie. La respuesta a la mayora de Ags, de naturaleza proteca, requiere la
colaboracin de las clulas T (Ags T-dependientes). Otros Ags,
p. ej. polisacridos (MIR 07, 243), no requieren la participacin
de clulas T y son capaces de estimular directamente las clulas
B (Ags T-independientes).
La primera vez que el sistema inmune reconoce cierto Ag, se
produce una respuesta de Acs relativamente dbil y lenta (Respuesta primaria), caracterizada por un predominio del isotipo
IgM, y una baja afinidad de los anticuerpos producidos. Con la
repeticin de la exposicin al mismo Ag, las sucesivas respuestas
son mucho ms rpidas e intensas (Respuesta secundaria), caracterizadas por un predominio del isotipo IgG (tambin aparecen IgA e IgE), con un progresivo aumento (maduracin) de la
afinidad. Esto se explica por el cambio de isotipo (switching) en
los clones activados de clulas B y el fenmeno de hipermutacin somtica, respectivamente. La respuesta secundaria es una
manifestacin de la memoria inmunolgica. Hay que tener
en cuenta que slo los Ags T-dependientes pueden dar lugar a
respuestas de tipo secundario.
Nota: la molcula CD40 en las clulas B y el CD40 ligando en
las clulas T forman un par ligando-receptor crtico para estimular el cambio de isotipo junto con la accin de citoquinas derivadas de las clulas T como IL-4 y TGF-. Las IL-1, -2, -4, -5 y -6
actan sinrgicamente para dirigir la proliferacin y diferenciacin de las clulas B maduras hacia clulas secretoras de anticuerpos (clulas plasmticas).
Estos procesos ocurren en los folculos linfoides o centros germinales de los tejidos linfoides. Muchas de las clulas B que proliferan activamente se van a convertir en clulas B de
memoria, que patrullarn por el organismo a la espera de una
nueva exposicin al Ag. Otras clulas B se diferenciarn terminalmente a clulas plasmticas, que son las encargadas de
producir y secretar grandes cantidades de anticuerpos.
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2.4.- Sistema del complemento
Va clsica de la activacin del complemento
Visin general del sistema del complemento

El Sistema del Complemento fue descubierto hace ya muchos
aos, como un componente termolbil del plasma que complementaba la accin bactericida de ciertos anticuerpos. Est constituido por una gran cantidad de protenas plasmticas diferentes
que se activan unas a otras segn una secuencia establecida.
Los pasos tempranos de la activacin consisten en el clivaje proteoltico de precursores inactivos que dan lugar a un fragmento
grande (b), que se fija a la superficie del microorganismo y contribuye al clivaje del siguiente precursor inactivo, y un fragmento
pequeo (a), que se libera al medio y suele tener propiedades
proinflamatorias. Esta fase temprana de la activacin finaliza
con la formacin de un complejo con actividad proteasa denominado C3 convertasa. La iniciacin de esta fase temprana
puede seguir tres vas diferentes: la va clsica (cuando se desencadena por la unin de molculas de anticuerpo a sus antgenos), la va de la lectina fijadora de manano (MBL) (iniciada
por la unin de la protena plasmtica MBL a carbohidratos que
contienen manosa en la superficie de los microorganismos) y la
va alterna (unin a la superficie del microorganismo de C3b
generado espontneamente).
Al final de la fase temprana, independientemente de la va de
inicio, se produce el clivaje de muchas molculas de C3 en la
superficie del microorganismo. Aqu confluyen las tres vas y se
inicia la fase tarda de la activacin, con la opsonizacin efectiva
del microorganismo por el propio C3, la liberacin de diversos
mediadores proinflamatorios (C3a,C4a, C5a), y la formacin del
complejo de ataque a la membrana (C5b a C9).
VA CLSICA
VA LECTINA
VA ALTERNA
INICIADOR
Complejos 1
Ag-Ac
Unin lectina a
microorganismo
Superficies
activadoras 2
COMPONENTES
TEMPRANOS
C1, C4, C2
MBL, MASP-1
y2, C4, C2
C3, B, D, P
C4b2b
C3 Convertasas
C4b2b
Componentes
terminales
C4a, C3a, C5a
C3a
Mediadores
ppticos de
Se une a
la inflamacin
receptores
(anafilotoxinas)
para
Reclutamiento complemento
de fagocitos
en los fagocitos
(quimiotaxinas)
C5b, C6, C7,

C8, C9
Complejo de
ataque a la
membrana
(CAM), lisis de
patgenos y
clulas
Opsonizacin
de patgenos
Eliminacin
de inmunocomplejos
MBL: lectina fijadora de manano MASP: serin proteasa asociada a MBL.

Los isotipos capaces de activar la va clsica del complemento son IgG e IgM
(MIR).
Polisacridos, especialmente de origen microbiano (zimosan, inulina, LPS de bacterias Gram negativas, cidos teicoicos, etc.), agregados de Igs (IgA, IgD, IgE);
bacterias, parsitos (ej. Larvas de Schistosoma).
Figura 13. Sistema del complemento.
El primer componente de la va clsica del complemento es C1,

un complejo molecular que consta de tres protenas: C1q, C1r,
y C1s. C1q tiene seis subunidades que terminan en unos extremos globulares divergentes (su forma recuerda a un paraguas).
Cada extremo globular puede unirse a una regin Fc de una inmunoglobulina (IgG o IgM). Slo cuando la inmunoglobulina se
fija a su antgeno, generalmente en la superficie del microorganismo, puede unirse C1q. Una molcula de C1q debe unirse simultneamente a dos o ms regiones Fc para resultar activada.
La estructura pentamrica de la IgM explica, por este hecho, su
mayor poder activador del complemento. La activacin de C1q
activa a su vez C1r, el cual es capaz de escindir C1s convirtindola en una serinproteasa activa.
El C1s activado escinde C4 en dos fragmentos, C4a (es un mediador proinflamatorio de potencia dbil) y C4b. C4b se une a
la superficie del microorganismo, donde es capaz de fijar molculas de C2 para que sean escindidas tambin por el C1s activado, dando lugar a C2a (su funcin es desconocida) y C2b.
El complejo C4b2b tiene funcin de C3/C5 convertasa. Una sola
molcula de C4b2b es capaz de escindir hasta 1000 molculas
de C3 originando C3a (es un mediador proinflamatorio de potencia intermedia) y C3b. Los fragmentos C3b se unen a la superficie del microorganismo, opsonizndolo. El C3b en la
superficie del microorganismo tambin es capaz de fijar C5, permitiendo que sea escindido por C4b2b, este paso ser el origen
de la formacin tarda del complejo de ataque a la membrana.
Va de la lectina fijadora de manano (MBL)

La MBL es una protena muy similar estructuralmente a C1q, y
forma un complejo con dos proteasas (MASP-1 y MASP-2), homlogas respectivamente a C1r y C1s. Cuando este complejo se
une a la superficie de un microorganismo, se activan MASP-1 y
MASP-2 y escinden C4 y C2. A partir de ah, la secuencia discurre de forma idntica a la va clsica.
Va alterna de la activacin del complemento

Molculas de C3b, procedentes de la activacin de la va clsica,
o generadas espontneamente en pequeas cantidades, se
unen a la superficie del microorganismo. All pueden fijar molculas de factor B, permitiendo su escisin por el factor D en
dos fragmentos, Ba (funcin desconocida) y Bb. As se puede
formar el complejo C3bBb, que es el anlogo funcional del
C4b2b de la va clsica, con actividad C3/C5 convertasa. C3bBb
es capaz de activar muchas molculas de C3, as como de fijar
C5 y escindirlo.
Fase terminal de la activacin del complemento: formacin del complejo de ataque a la membrana
La fijacin de una molcula de C6 por el C5b en la superficie del
microorganismo inicia el proceso, que sigue con la unin de C7
y C8. Finalmente, 10-15 molculas de C9 polimerizan formando
una estructura en forma de canal o poro que atraviesa la
membrana del microorganismo induciendo su lisis.
Aunque la accin ltica del complejo de ataque a la membrana
es muy espectacular, los datos disponibles apuntan a que su
papel en los mecanismos globales de defensa frente a la infeccin es muy limitado. Hasta la fecha, slo se ha demostrado una
susceptibilidad a infecciones por bacterias del gnero Neisseria
en individuos con dficits hereditarios de los componentes C5
a C8, properdina y, rara vez, C9.
Receptores celulares para el complemento

La accin ms importante del sistema del complemento es facilitar la captacin y destruccin de microorganismos por las clulas fagocticas (opsonizacin), mediada por receptores para
complemento (CR) en la superficie de stas clulas. El fragmento
C3b es la principal molcula responsable de esta funcin. C4b
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tiene un poder opsonizante sensiblemente menor.

En la siguiente tabla se detallan los 6 tipos de CR conocidos. El
mejor caracterizado es CR1.
padecer enfermedades mediadas por inmunocomplejos (vasculitis, glomerulonefritis...).
Mediadores peptdicos de la inflamacin
CR1
(CD35)
C3b, C4b,
iC3b
CR2
(CD21)
C3d, C3dg,
iC3b, VEB
Constituyente del
co-receptor de la
clula B, receptor
del VEB
Clulas B, clulas
dendrticas foliculares
C3a, C4a y C5a producen una reaccin inflamatoria local similar

a la desencadenada por la degranulacin de los mastocitos y
basfilos en las reacciones de tipo anafilctico, de ah la denominacin de anafilotoxinas. Inducen la contraccin del msculo liso bronquial, aumentan la permeabilidad vascular, y
pueden adicionalmente activar la degranulacin de mastocitos
y basfilos por un mecanismo independiente de la IgE. C5a es
el fragmento ms estable y de mayor potencia biolgica. C5a
tambin acta directamente sobre neutrfilos y monocitos, con
efectos quimiotcticos.
CR3
(CD11b/
CD18)
iC3b
Estimula fagocitosis
Macrfagos, monocitos,
leucocitos pmn, clulas
Deficiencias del sistema del complemento con repercusin

patolgica (MIR)
CR4
(gp150,95)
(CD11c/
CD18)
iC3b
Estimula fagocitosis
Macrfagos, monocitos,
leucocitos pmn, clulas
Receptor
para C5a
C5a
RECEPTOR ESPECIFICIDAD
Receptor
para C3a
C3a
FUNCIONES
GRAVE
Eliminacin de
C3b y C4b.
Eritrocitos, macrfagos,
Estimula fagocitosis. monocitos, leucocitos
Transporte de
pmn, clulas B, clulas
inmunocomplejos
por eritrocitos
Activa una protena G
Activa una protena G
Clulas endoteliales,
mastocitos, fagocitos
VA CLSICA
ENFERMEDADES ASOCIADAS
C1q, C1r, C1s, C4
Enfermedades por inmunocomplejos

(LES, glomerulonefritis, vasculitis),
infecciones por bacterias pigenas
C2
Enfermedades por inmunocomplejos

(LES, glomerulonefritis, vasculitis),
infecciones por bacterias pigenas
(raro)
C1 inhibidor
Angioedema hereditario
C3
Infecciones por bacterias pigenas,

enfermedades por inmunocomplejos
Infecciones por bacterias pigenas
Properdina
Infecciones por Neisseria
Infecciones piognicas
Sndrome urmico-hemoltico
C5, C6, C7, C8
Infecciones recurrentes por Neisseria,

enfermedades por inmunocomplejos
C9
Infecciones por Neisseria (raro)
Clulas endoteliales,
mastocitos, fagocitos
Tabla 1. Receptores del complemento.
Adems de la opsonizacin de microorganismos, los CR tienen

otra importante funcin: el aclaramiento de inmunocomplejos
circulantes. Los fragmentos activos C4b y C3b se unen a los inmunocomplejos. Posteriormente, los inmunocomplejos que contienen C4b y C3b pueden unirse al CR1 en la superficie de los
eritrocitos, que los transportan por la sangre hasta el hgado o
el bazo, donde los macrfagos captan los inmunocomplejos y
los degradan, sin daar la membrana de los eritrocitos. La importancia de esta funcin se pone de manifiesto en los pacientes
con deficiencias congnitas de los componentes tempranos del
sistema del complemento, que tienen disminuida la capacidad
de aclarar inmunocomplejos circulantes y son susceptibles de
CLULA
MADRE
COMPONENTE
CLULA PRO-B
TEMPRANA
CLULA PRO-B
TARDA
C3 Y
VA ALTERNA
COMPLEJO DE
ATAQUE A LA
MEMBRANA
Tabla 3. Deficiencias del complemento y enfermedades asociadas.
CLULA PRE-B
GRANDE
CLULA PRE-B
PEQUEA
pre-B receptor
CLULA B
INMADURA
IgM
CLULA B
MADURA
IgD
IgM
TIPO CELULAR
GENES CAD. H
Lnea germinal
Reordenamiento
D-J
Reordenamiento
V-DJ
VDJ
Reordenados
VDJ
Reordenados
VDJ
Reordenados
VDJ
Reordenados
GENES CAD. L
Lnea germinal
Lnea germinal
Lnea germinal
Lnea germinal
Reordenamiento
V-J
VJ
Reordenados
VJ
Reordenados
Cadena
en citoplasma
IgM en
superficie
celular
IgD e IgM
(procesamiento
alternativo)
CD19
CD20
CD38
CD40
CD19
CD20
CD40
CD19
CD20
CD21
CD40
IG DE SUPERFICIE
MARCADOR
Ausente
Ausente
Ausente
Cadena
transitoriamente
en superficie
(R pre-B).
Principalmente
intracelular
CD34
CD34
CD10
CD19
CD38
CD10
CD19
CD20
CD38
CD40
CD19
CD20
CD38
CD40
Tabla 2. Desarrollo de las clulas B.
I n m u n o l o g a
TEMA 3
INMUNIDAD
MEDIADA POR
CLULAS
ENFOQUE MIR
Es el tema ms importante. Estudia bien las clulas presentadoras de Ags y cmo se procesa y presenta.
3.1.- Reconocimiento antignico por las clulas T

El receptor antignico de la clula T (TCR)
El TCR es el equivalente funcional en las clulas T de la inmunoglobulina de superficie (sIg) de las clulas B. Est compuesto por
dos cadenas polipeptdicas distintas, la cadena y la cadena
unidas por un puente disulfuro, formando una estructura que
recuerda mucho a un fragmento Fab de una inmunoglobulina,
insertado en la membrana celular. Cada cadena consta de dos
dominios, un dominio variable (V) y un dominio constante (C).
A diferencia de los receptores antignicos de las clulas B (sIg),
los TCR son monovalentes (un solo sitio de unin al Ag) y nunca
son secretados al medio extracelular (MIR 01, 233).
El TCR reconoce el conjunto formado por una molcula del
complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I o de
clase II, y el pptido antignico unido a sta (MIR 04, 32). sta
es una diferencia fundamental con las Igs, que reconocen los
antgenos en su forma nativa, sin ser previamente procesados.
Los genes que codifican las cadenas polipeptdicas del TCR se organizan de manera muy parecida a los genes de las cadenas de
Igs (segmentos V y J para la cadena y segmentos V, D y J para
la cadena ), y sufren un proceso de reordenamiento durante la
maduracin tmica de los linfocitos T anlogo al que ocurre en
los linfocitos B en la mdula sea. La diversidad total en los TCR
se estima en 1018, mayor que para las Igs (aunque no existe el
mecanismo de hipermutacin somtica en los genes del TCR).
Los genes de las cadenas y del TCR estn en el cromosoma
14, los genes de las cadenas y del TCR estn en el cromosoma 7.
El TCR est siempre asociado, en la membrana celular, con un
conjunto de cadenas polipeptdicas que forman el denominado
complejo CD3. Es el marcador fundamental de la clula T (MIR).
Figura 1. Estructura del TCR y su relacin con el complejo CD3.
El complejo principal de histocompatibilidad (MHC)

Conjunto de genes, con alto grado de polimorfismo, localizados
en el brazo corto del cromosoma 6 que codifican ciertas molculas proteicas de la superficie celular, las cuales marcan diferencias antignicas entre los individuos (aloantgenos) y son
fundamentales en la regulacin y desarrollo de las respuestas
inmunitarias (fundamentalmente el reconocimiento del antgeno por las clulas T (MIR 00, 250), tambin intervienen en el
desarrollo de las clulas T, determinan el grado de susceptibilidad a algunas enfermedades inmunolgicas e infecciones, y son
las principales responsables del rechazo de trasplantes). La herencia es codominante. La metodologa ms adecuada para
cuantificar los antgenos de histocompatibilidad es la citometria
de flujo (MIR 07, 242). Se clasifican en tres grupos:
Clase I: HLA-A, -B, -C.
Se localizan en la superficie de la prctica totalidad de clulas
nucleadas.
Han sido hasta ahora identificados ms de 260 alelos de HLAA, 500 de HLA-B, y 125 de HLA-C, lo que hace de este segmento del genoma el ms polimrfico. Cada uno de estos genes
codifica la cadena , que posteriormente se asociar con la 2microglobulina.
La nomenclatura actual superpone datos moleculares (secuencia
de ADN) con el sistema antiguo serolgico (utilizaba anticuerpos
obtenidos principalmente de mujeres multparas y personas que
haban recibido transfusiones). De esta forma, HLA-A*0201 indica el subtipo 1 del alelo HLA-A2 definido serolgicamente.
Funcin de las molculas HLA clase I
Las molculas de clase I que han fijado pptidos extraos, en
un contexto inmunolgico apropiado, activan clulas T CD8+
vrgenes, que se diferenciarn a linfocitos T citotxicos, capaces
de destruir clulas portadoras de la misma combinacin HLA
clase I + pptido, por mecanismos dependientes de Fas (CD95),
y/o perforinas, y/o secrecin de citoquinas. La fuente principal
de pptidos antignicos presentados por molculas de clase I es
la infeccin vrica. Otras fuentes son patgenos intracelulares
no vricos (Listeria, Plasmodium), antgenos tumorales, antgenos
menores de histocompatibilidad, y ciertos autoantgenos.
Aunque el HLA-C se considera una molcula clsica de clase I,
su grado de polimorfismo y su nivel de expresin en las membranas celulares es sensiblemente menor en comparacin con
HLA-A y B. Es ms, a diferencia de stas, que funcionan principalmente presentando antgeno a las clulas T CD8+, interaccionando con el receptor TCR, la principal funcin de las
molculas HLA-C parece ser actuar como diana para el reconocimiento por las clulas NK.
MHC clase Ib
Existe otro grupo de genes MHC de clase I, distintos a los clsicos, denominados conjuntamente MHC clase Ib. Codifican las
molculas HLA-E, -F y -G, con mucho menor grado de polimorfismo.
La molcula HLA-E, de la cual se conocen 4 alelos, es fundamental para la interaccin con los receptores inhibitorios
(NKG2A y NKG2C) de la clula NK.
El HLA-G es expresado selectivamente en el trofoblasto, en contacto directo con los tejidos maternos, y probablemente contribuye al mantenimiento de la tolerancia maternofetal.
Poco se sabe sobre la funcin del HLA-F.
Clase II: HLA-DP, DQ, DR (MIR 07, 241)
Presentes en la superficie de las clulas presentadoras de Ag,
clulas B, clulas T activadas y clulas epiteliales del timo.
La organizacin y nomenclatura de este grupo es mucho ms
compleja que en el caso de la clase I.
Las tres subregiones principales son HLA-DP, -DQ y -DR, y en
cada una de ellas existe al menos un gen A (cadena ) y un gen
B (cadena ). En el HLA-DR existe un gen DRA y 3 genes DRB
(DRB1, DRB2, DRB3), para el HLA-DQ, 2 genes DQA (DQA1,
DQA2) y 2 DQB (DQB1, DQB2), y para el HLA-DP, 2 genes DPA
(DPA1, DPA2) y 2 DPB (DPB1, DPB2). Esto hace que las posibilidades de combinacin de distintos alelos para codificar las molculas de histocompatibilidad sea enorme, y dificulta la
correlacin de la nomenclatura actual (basada en secuencias g] INMUNIDAD MEDIADA POR CLULAS [ 19
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nicas) con las previas denominaciones basadas en reaccin mixta

linfocitaria (Dw1, Dw2) y serologa (DR1, DR2).
Funcin de las molculas HLA clase II
Las molculas de clase I y clase II fijan pequeos pptidos derivados del procesamiento antignico (ver ms adelante), de manera que stos puedan ser reconocidos por las clulas T. La
clula T reconoce el conjunto formado por la molcula MHC y
el pptido fijado a la misma, en la superficie de una clula presentadora de antgeno.
Los HLA-DR y -DP son expresados constitutivamente por la mayora de las clulas de estirpe mieloide, y las tres variedades de
clase II (HLA-DR, -DP y DQ) son inducibles por determinados estmulos como el IFN-. Por lo que respecta a la lnea linfoide, la
expresin de HLA de clase II es constitutiva en las clulas B e inducible en las clulas T. La mayora de las clulas endoteliales y
epiteliales del organismo son tambin capaces de expresar de
forma inducible molculas de clase II. De esta forma, aunque
estas clulas normalmente expresan nicamente genes de clase
I, en el contexto de inflamacin local son inducidas por citoquinas para expresar tambin los genes de clase II, tomando as
parte activa en la respuesta inmune.
ESPONDILOARTROPATAS
COLAGENOPATAS
ENFERMEDAD
MARCADOR
GEN
ASOCIACIN
Espondilitis
anquilosante
B27
B*2702,
-04,05
++++
Sndrome
de Reiter
B27
++++
Uveitis
anterior aguda
B27
+++
Artritis
reactiva
(Yersinia,
Salmonella,
Shigella,
Chlamydia)
B27
+++
Espondilitis
psorisica
B27
+++
Artritis
reumatoide
DR4
Artritis juvenil,
pauciarticular
DR8, DR5
++
Sndrome de
Sjgren
DR3
++
Lupus
eritematoso
sistmico
(Japoneses)
DR2
++
Lupus
eritematoso
sistmico
(Caucsicos)
DR3
++
Enfermedad
celaca
DR3
Dermatitis
herpetiforme
DR3
AUTOINMUNES
INTESTINALES Pnfigo vulgar
Y CUTNEAS
Hepatitis
crnica activa
Figura 2. Estructura de las molculas de histocompatibilidad de clase I y clase II.
Aunque en la figura no est representada esta diferencia, hay

que destacar que la hendidura donde se une el pptido est
ms abierta en las molculas MHC de clase II, en comparacin
con las molculas MHC de clase I, en las que est ms cerrada.
Esto se relaciona con el tamao de los pptidos que pueden
unirse a estas molculas: los pptidos que se unen a molculas
MHC-I son ms pequeos, tienen una longitud mxima de 8-10
aa; los que se unen a molculas MHC-II tienen al menos 13 aa
y pueden ser mucho ms largos.
Clase III
Se denomina as a un grupo de genes localizado entre los genes
de clase I y los de clase II, que codifican dos citoquinas estrechamente relacionadas, TNF- y TNF- (linfotoxina), los componentes del complemento C2, C4 y Bf (MIR), la protena de
choque trmico HSP70 y la enzima 21-hidroxilasa.
OTRAS
DQA1*0501
DQB1*0201
++++
+++
+++
DRB1*0402
DQB1*0503
+++
DR3
++
Psoriasis
Cw6
++
Diabetes
mellitus tipo 1
DR4
DR3
DR3/DR4
DR2
AUTOINMUNES Insuficiencia
ENDOCRINAS suprarrenal
Hipertiroidismo
(Graves)
AUTOINMUNES
NEUROLGICAS
DR4
DR6
DRB*0401,
-04, -05
DQB1*0302
DQB1*0302
DQB1*0602
+++
++
++++
DR3
++
B8
DR3
Hipertiroidismo
(Japoneses)
B35
Esclerosis
mltiple
DR2
Miastenia
gravis
B8
DR3
Narcolepsia
DR2
++++
Hiperplasia
suprarrenal
congnita
B47
Enfermedad
de Behet
B51
++
Sndrome de
Goodpasture
(anti-MBG)
DR2
++
DRB1*1501
DRB5*0101
21OH
(Cyp21B)
++
+++
Tabla 1. Asociaciones significativas de HLA Clase I y Clase II con enfermedades.
20 ] INMUNIDAD MEDIADA POR CLULAS [
I n m u n o l o g a
Procesamiento y presentacin del antgeno
Ags presentes en el citosol (virus y antgenos endgenos)
Los antgenos son degradados en el citoplasma por un complejo
molecular con actividad proteasa denominado proteasoma.
Los pptidos antignicos as generados son transportados activamente a la luz del retculo endoplsmico por un transportador
especfico (TAP) donde se unen a las molculas MHC-I y, a travs del aparato de Golgi, son expresados en la membrana celular. Las molculas MHC-I de nueva sntesis son retenidas en el
retculo endoplsmico por una protena denominada calnexina,
hasta que se une la 2-microglobulina. Posteriormente intervienen tapasina (protena asociada al TAP) calrreticulina y Erp57
(estas dos ltimas protenas son chaperoninas).Cuando el pptido antignico se une al MHC-I, ste es liberado, pudiendo entonces alcanzar, va aparato de Golgi, la membrana celular. Los
pptidos unidos a MHC-I son de pequeo tamao (8-10 aa).
Cualquier clula nucleada del organismo es capaz de realizar
este proceso.
La cadena de MHC-I parcialmente

plegada se une a calnexina, en espera de que se una la 2-microglobulina.
El complejo MHC-I: 2mg se libera

de la calnexina y se une a un complejo de protenas chaperoninas
(calreticulina y Erp57) y al TAP-I mediante la tapasina.
Las protenas citoslicas son degradadas a fragmentos peptdicos por el

proteasoma, una gran proteasa multicataltica.
El transportador TAP suministra un

pptido que se une al MHC y completa su plegamiento. Entonces, la
molcula MHC-I es liberada y exportada a la membrana.
vesculas que contienen molculas MHC-II de nueva sntesis, y

los pptidos antignicos se fijan a stas, siendo posteriormente
transportados a la membrana celular. Mientras las molculas
MHC-II permanecen en el retculo endoplsmico (RE) una cadena polipeptdica denominada cadena invariable (Ii), impide
la unin de pptidos endgenos (que abundan en la luz del RE).
La Ii tambin dirige las MHC-II hacia las vesculas endosmicas
acidificadas, donde las protenas lisosmicas degradan la Ii dejando libre el sitio de unin a pptidos de la molcula MHC-II.
La unin del pptido antignico es catalizada por la molcula
DM. Los pptidos unidos a MHC-II tienen al menos 13 aa y pueden ser mucho ms largos. Slo las clulas presentadoras de antgenos (macrfagos, clulas dendrticas, clulas B) pueden
realizar este proceso.
La molcula MHC-II parcialmente

plegada se une a la cadena invariable (Ii) en el retculo endoplsmico
(ER), bloqueando la unin de pptidos endgenos.
La Ii facilita la exportacin de MHCII

a travs del aparato de Golgi, posibilitando la fusin con las vesculas
acidificadas que contienen pptidos
antignicos exgenos.
Una vez en la vescula acidificada, la Una vez unido el pptido, la molIi es degradada y liberada, permi- cula MHC-II es transportada a la
tiendo la unin de algn pptido membrana celular.
exgeno a la MHC-II.
Figura 5 y 6. Procesamiento de antgenos exgenos.
Figura 3 y 4. Procesamiento de antgenos endgenos.
3.2.- Clulas efectoras de la respuesta inmune

Ags procedentes de patgenos extracelulares, toxinas, y
patgenos intracelulares facultativos
Los Ags son captados por la clula mediante endocitosis y se localizan en endosomas, que tras fusionarse con lisosomas se convierten en vesculas acidificadas, en donde son degradados
por proteasas lisosmicas. Estas vesculas se fusionan con otras
Clulas T
El repertorio de clulas T se establece en el timo en etapa temprana de la vida y se mantiene durante toda la vida en parte por
la produccin de nuevas clulas T en el timo y en parte por la expansin antgeno-especfica de clulas T perifricas vrgenes que
] INMUNIDAD MEDIADA POR CLULAS [ 21
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se convierten en clulas T de memoria que residen en los rganos linfoides perifricos. El timo contina funcionando, aunque
la produccin linfocitaria va decreciendo, hasta bien entrada la
edad adulta.
Maduracin
- Etapa pretmica: cuando las clulas progenitoras llegan al
timo procedentes de la mdula sea carecen de marcadores T
y sus genes del TCR no estn reordenados.
- Etapa tmica:
I: Timocitos doble-negativos(CD2+, CD3-, CD4-, CD8-,
TdT+).
Reordenan los genes que codifican la cadena TCR.
II: Timocitos doble-positivos (CD2+, CD3+, CD4+, CD8+)
Reordenan los genes de la cadena a. Expresan bajos niveles
de TCR en su membrana, y ms del 95% mueren en el timo,
en el proceso denominado seleccin positiva (aquellos linfocitos incapaces de reconocer las molculas MHC propias son
destruidos, slo los que demuestren que su TCR encaja
con las molculas MHC propias llegarn a completar su maduracin).
III Timocitos simple-positivos (CD2+, CD3+, CD4+/CD8o CD4-/CD8+).
Expresan altos niveles de TCR en su membrana.
El proceso de seleccin negativa comienza en la fase II y se
prolonga durante la fase III (aquellos linfocitos capaces de reconocer antgenos propios son destruidos y no llegan a madurar completamente, ste es un mecanismo importante en
la prevencin de la autoinmunidad). Los supervivientes (slo
el 2% del total de timocitos generados) son exportados a la
sangre y tejidos linfoides perifricos como clulas T maduras.
Molculas de superficie. Subpoblaciones linfocitarias T
Poblacin CD4+
- Expresan en la membrana las molculas CD2, CD3/TCRab,
CD4.
- Restriccin MHC (HLA) de clase II (slo reconocen al antgeno
cuando les es presentado en conjuncin con una molcula de
histocompatibilidad de clase II (HLA-D) (MIR 04, 35; MIR 01F,
203).
Nota: la molcula CD4 es el co-receptor de la clula CD4: interacciona con la molcula MHC-II. Adems, es el receptor al que
se une el VIH para penetrar en la clula.
Funciones
- Clulas Th1 (inflamatorias) Su principal funcin es la activacin de macrfagos. Segregan IL-2, IFN-, IL-3, TNF-, GMCSF y TNF-.
La diferenciacin de las clulas CD4 naive a Th1 es facilitada
por IL-12 e IFN-, y dificultada por IL-4, IL-10 y TGF-.
- Clulas Th2 (helper) Su principal funcin es la activacin
de clulas B. segregan IL-3, -4, -5, -10 y -13.
- La diferenciacin de las clulas CD4 naive a Th2 es facilitada por la IL-4 y IFN-, y dificultada por el IFN-.
El tipo de respuesta T generado durante una respuesta inmune
depende de varios factores, como el patrn molecular asociado
a patgenos (PMAP) reconocido inicialmente por las clulas dendrticas, el tipo de clulas dendrticas que se activan inicialmente
y las citoquinas producidas. Habitualmente, las clulas dendrticas mieloides producen IL-12 y activan respuestas Th1, y las clulas dendrticas plasmacitoides producen IFN- y activan
respuestas Th2.
Poblacin CD8+
Expresan en la membrana las molculas CD2, CD3/TCR, CD8
Restriccin MHC (HLA) de clase I (slo reconocen al antgeno
cuando les es presentado en conjuncin con una molcula de
histocompatibilidad de clase I (HLA-A,B,C) (MIR 04, 35).
Nota: la molcula CD8 es el co-receptor de la clula CD8: interacciona con la molcula MHC-I.
Funciones
Citotoxicidad, supresin?.
Poblacin TCR +
Expresan CD2, CD3/TCRgd. (Son CD4-, CD8-)
- Muy bajo porcentaje (1-5%) del total de clulas linfoides. Sus
funciones son poco conocidas. Abundan especialmente en tejidos epiteliales (piel, tracto digestivo). Aparecen tempranamente en el desarrollo embrionario, antes que las otras
subpoblaciones. Seran un vestigio evolutivo de un sistema inmunitario ms primitivo. La variabilidad de su TCR es mucho
menor.
Una vez producida la unin especfica TCR pptido antignico/MHC-I II, esta unin es estabilizada por las interacciones
entre distintas molculas de adhesin, como ICAM-1 LFA-1 y
LFA-3 CD2 y la expresin de estas molculas de adhesin es
incrementada. La membrana de la clula T se divide en microdominios o balsas lipdicas, permitiendo la coalescencia de las
molculas clave para la sealizacin intracelular (TCR/CD3,
CD28, CD2, LAT y PTKs). Es destacable que durante la activacin
de la clula T, la molcula defosforilante CD45 es alejada del
complejo del TCR para permitir que ocurran los procesos de fosforilacin que llevan a la activacin celular. El TCR no tiene por
s mismo capacidad de transmitir la seal al interior de la clula,
pero est conectado con las cadenas del CD3, que contienen
secuencias de activacin denominadas ITAMs (immunoreceptor
tyrosine-based activation motifs), que interaccionan con protenas (tirosin kinasas ZAP y syk, vas de la calcineurina, ras y protein kinasa C), que median la transduccin de la seal para que,
finalmente, se activen determinados factores de transcripcin
(NF-AT, fos y jun, rel/NF-B) que controlan la expresin de los
genes de citoquinas y receptores de citoquinas (IL-2, IL-2 R, IL4, TNF- y otros).
Aunque, generalmente es aceptado que el receptor TCR reconoce pptidos antignicos en el contexto de molculas MHCI o II, muchas clulas T (incluyendo algunas subpoblaciones de
clulas T TCR CD4- CD8-, clulas T TCR, y una subpoblacin de clulas TCR CD8+) pueden tambin reconocer lpidos
de la pared celular de bacterias intracelulares como M. tuberculosis. Hay que destacar que en estos casos, los antgenos lipdicos bacterianos no son presentados en el contexto de molculas
MHC-I o II, sino en el contexto de molculas CD1 (molculas
emparentadas con el MHC). Algunas clulas T que reconocen
antgenos lipdicos de esta manera tienen un repertorio de TCR
muy restringido y este reconocimiento parece estar ms cerca de
la inmunidad innata que de la adaptativa.
Macrfago
Linfocito T
Figura 7. Clulas sanguneas.
Hemate
Linfocito B
I n m u n o l o g a
Clulas T reguladoras
Son clulas CD4+ (tambin se han descrito algunas CD8+) que
expresan constitutivamente la cadena del receptor de IL-2
(CD25) y producen grandes cantidades de IL-10. Pueden suprimir tanto respuestas T como B. Estas clulas T reguladoras son
inducidas por clulas dendrticas inmaduras y son importantes
para mantener la tolerancia a antgenos propios en la periferia
y controlar la magnitud y duracin de las respuestas inmunes
frente a microorganismos.
Superantgenos
Se unen directamente, sin necesidad de procesamiento previo
(MIR 01, 232), a la superficie lateral de la molcula MHC-II y a
la regin Vb del TCR estimulando as la proliferacin de 2-20%
del total de clulas T (siempre producen expansiones policlonales) y la secrecin de gran cantidad de interleukinas por las mismas (MIR 05, 245). Son sustancias producidas por diversos
patgenos y contribuyen a la patogenicidad de los mismos. Los
superantgenos bacterianos mejor conocidos son las enterotoxinas estafiloccicas y la toxina del sndrome del shock txico
(TSST).
El papel de los superantgenos vricos es menos conocido. Se
piensa que los virus de la rabia y Epstein-Barr poseen superantgenos, pero no han sido an identificados.
Este tipo de reconocimiento est a caballo entre la inmunidad

innata y adaptativa.
Citotoxicidad celular
Es la destruccin de una clula por otra que est en contacto
con ella.
La liberacin de perforinas (protena anloga a C9, polimerizan
en la membrana de la clula diana) y granzimas (penetran en
el citoplasma de la clula diana a travs de los poros abiertos
por las perforinas e inducen su apoptosis mediante la activacin
de caspasas) constituye el principal mecanismo de citotoxicidad.
La expresin de Fas-ligando tambin es importante. La secrecin
de citoquinas (IFN-, TNF-, TNF-) contribuye adicionalmente.
Segn el mecanismo de reconocimiento de la clula diana por
parte de la clula citotxica distinguimos tres variedades:
- Reconocimiento especfico de antgeno, restringido por
MHC-I (clulas T CD8 citotxicas).
- Reconocimiento especfico de antgeno, mediado por anticuerpos: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo
(CCDA), realizada principalmente por las clulas NK
- Reconocimiento no especfico de antgeno, no restringido
por MHC e independiente de anticuerpos: citotoxicidad natural, realizada principalmente por las clulas NK.
Apoptosis
Linfocitos grandes granulares
Clulas NK
Suponen aproximadamente el 5-10% de los linfocitos de la sangre perifrica. Expresan receptores para la Fc de la IgG (CD16)
y para NCAM-I (CD56), y muchas expresan marcadores de estirpe T, particularmente CD8, y proliferan en respuesta a la IL2. Las clulas NK se originan en la mdula sea y en el timo.
Funciones
Sus principales funciones son la citotoxicidad dependiente de
anticuerpo (CCDA) y la citotoxicidad natural (actividad NK), que
comparten con monocitos-macrfagos y neutrfilos.
Citotoxicidad natural (no MHC-restringida)

La capacidad citotxica de las clulas NK se relaciona inversamente con la expresin de MHC-I en las clulas diana, de manera que son destruidas las clulas con bajos niveles o ausencia
de MHC-I en su superficie y se respetan las clulas con alto nivel
de expresin de MHC-I. Este hecho se explica por la existencia
en las clulas NK de 3 tipos de receptores (NK-Rs): KIR, LIR y
CD94/NKG2A, que reconocen las molculas MHC-I propias
sobre la clula diana e inhiben su actividad citotxica. Los receptores KIR reconocen molculas codificadas por genes HLAC, los receptores LIR interaccionan con muchas molculas de
clase I, incluyendo HLA-G y F, y los receptores CD94/NKG2A tienen como principal ligando la molcula HLA-E.
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC,

mediada por FcR)
Parece que las clulas NK son importantes en la defensa frente
a infecciones por patgenos intracelulares (especialmente virus
herpes, Leishmania y Listeria).
Se les ha supuesto un papel en la defensa contra el desarrollo
de tumores, rechazo de trasplantes y enfermedad de injerto
contra hospedador.
Clulas NK/T
Algunas clulas NK expresan tambin CD3 y se denominan clulas NK/T. Estas clulas fabrican una forma oligoclonal de TCR
capaz de reconocer molculas lipdicas de bacterias intracelulares (Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis) presentadas por clulas presentadoras de antgeno en el contexto
de molculas CD1 (emparentadas con el MHC), y parecen ser un
mecanismo importante de defensa frente a estos patgenos.
Una gran variedad de estmulos pueden desencadenar una de

las varias vas que inician la apoptosis para eliminar clulas infectadas por microorganismos, clulas con ADN daado, o clulas
inmunitarias activadas que ya no son necesarias.
La apoptosis se produce por la activacin de una cascada de
proteasas intracelulares (caspasas) que se activan sucesivamente
y la liberacin de molculas desde la mitocondria. Existen dos
tipos generales de vas de sealizacin que permiten el inicio de
la activacin de caspasas iniciadoras de la muerte celular programada. La primera de ellas implica a los receptores letales y es
la llamada va extrnseca. La segunda depende de la participacin de la mitocondria (MIR 08, 230) y se denomina va intrnseca. Ambas vas convergen a nivel de la activacin de la
caspasa-3.
La familia ms amplia de receptores letales (death receptors)
es la familia del receptor de TNF (TNF-R): TNF-R1, TNF-R2, Fas
(CD95), receptor letal 3 (DR3), receptor letal 4 (TRAIL-R1), y receptor letal 5 (TRAIL-R2, DR5). Sus ligandos pertenecen todos a
la familia del TNF-, y su unin al receptor desencadena seales
intracelulares que incluyen la activacin de caspasas, que fragmentan el ADN y provocan la muerte celular. Otras vas de
apoptosis dependen de la protena p53, para eliminar clulas
con ADN anormal, y del citocromo C mitocondrial, para inducir
la muerte de clulas daadas.
Clulas presentadoras de antgeno (APC) (MIR 03, 129)

Monocito-macrfago
Los monocitos se originan a partir de clulas precursoras en la
mdula sea y circulan en sangre perifrica durante varios das,
hasta que pasan a los tejidos y se transforman en macrfagos,
donde pueden tambin proliferar localmente.
Los macrfagos son especialmente abundantes en algunas localizaciones, como ganglios linfticos, bazo, mdula sea, tejido
conjuntivo perivascular, cavidades serosas (peritoneo, pleura),
tejido conjuntivo de la piel, pulmn (macrfagos alveolares), hgado (clulas de Kupffer), hueso (osteoclastos), SNC (microglia),
y sinovial (clulas de revestimiento tipo A).
Los monocitos-macrfagos se sitan en la primera lnea de defensa inmune innata, sin embargo, tambin desempean un importante papel inductor de respuestas inmunes adaptativas
mediante la presentacin de antgeno a las clulas T y la secrecin de ciertas citoquinas (IL-1, TNF-, IL-6 e IL-12) fundamentales para la activacin antgeno-especfica de los linfocitos B y T.
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Aunque los monocitos-macrfagos fueron en principio considerados las principales clulas presentadoras de antgeno (CPAs)
del sistema inmunitario, actualmente est claro que esta distincin debe recaer en las clulas dendrticas.
Los monocitos-macrfagos fagocitan y destruyen bacterias recubiertas por anticuerpos y tambin pueden eliminar clulas tumorales por un mecanismo independiente de anticuerpo (esta
actividad es mediada en gran parte por citoquinas, como TNF y IL-1).
Los monocitos-macrfagos expresan molculas de superficie caractersticas, como CD14 (receptor de LPS), TLR-4, receptor para
la Fc de la IgG, receptores para componentes activados del complemento y receptores para varias citoquinas.
Los productos secretados por los macrfagos son muy diversos,
ms que en cualquier otra clula del sistema inmunitario. Incluyen enzimas hidrolticas, productos del metabolismo oxidativo y
mltiples citoquinas (IL-1, TNF-, IL-6, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18
y quimioquinas).
ficie de las clulas dendrticas induciendo su activacin y la liberacin de citoquinas que actan tanto sobre clulas del sistema
inmunitario innato como sobre clulas B y T. Por medio de los
TLRs tambin se induce mayor expresin de MHC-II y molculas
coestimuladoras (B7) en las clulas dendrticas potenciando la
presentacin de antgeno y la activacin de clulas T. Por tanto,
las clulas dendrticas actan como puente entre la inmunidad
innata y la adaptativa.
Clulas B
Gracias a la sIg pueden captar especficamente Ags. Expresan
actividad coestimuladora slo en ciertas circunstancias (presencia de adyuvantes y ciertas molculas de origen microbiano).
Actividad coestimuladora
No basta con el reconocimiento del pptido antignico unido a
la molcula MHC en la superficie de la clula presentadora para
la activacin de la clula T virgen, la primera vez que esta se encuentra con su Ag (MIR 02, 245). Es necesaria una segunda
seal (seal coestimuladora) generada por la unin de las molculas B7 (B7.1=CD80 y B7.2=CD86) de la membrana de la clula
presentadora y su receptor en la superficie de la clula T, la molcula CD28 (MIR 02, 242). El principal efecto de esta seal coestimuladora es la induccin de la sntesis de IL-2 por la clula T.
La unin de Ag y TCR en ausencia de seal coestimuladora no
slo no activa la clula T, sino que induce en esta un estado de
ANERGIA (falta de respuesta, tolerancia), que la hace refractaria
a la activacin en ulteriores reconocimientos del Ag.
Otras clulas que intervienen en la respuesta inmunitaria

Pseudpodos
Figura 8. Macrfago en proceso de fagocitosis.
Clulas dendrticas
Las clulas dendrticas son las principales clulas presentadoras
de antgeno (CPAs), y derivan de la mdula sea. Las hay de estirpe linfoide y de estirpe mieloide. Pueden identificarse por la
expresin de CD83 y otras molculas caractersticas. Su funcin
es potenciada por las citoquinas GM-CSF, IL-1, IL-4 y TNF-. Se
distinguen por su excepcional capacidad para captar y presentar
antgenos y por expresar altos niveles de MHC-II y molculas coestimuladoras.
Clulas dendrticas linfoides
Tambin denominadas clulas dendrticas plasmacitoides, se localizan en las zonas T-dependientes de los tejidos linfoides y circulan en sangre perifrica. Son las principales clulas
productoras de IFN-. Presentan antgeno a las clulas T.
Clulas dendrticas mieloides
Hay dos tipos:
- Clulas dendrticas intersticiales (tambin llamadas clulas
dendrticas foliculares):
En algunas fuentes se considera que las clulas dendrticas foliculares no se originan en la mdula sea.
Se localizan en las reas B-dependientes y su funcin es capturar Ag en forma de inmunocomplejos que se adosan a su
superficie, donde el Ag puede ser reconocido por las clulas B.
- Clulas de Langerhans:
Expresan CD1a, circulan en sangre y se localizan en las zonas
T-dependientes de los ganglios linfticos, zona medular del
timo y epitelios cutneo e intestinal. Producen IL-12 y son fundamentales en la presentacin de antgeno y activacin de las
clulas T en los epitelios y otras localizaciones (MIR 05, 244).
Diversos productos bacterianos, protenas vricas y ciertas protenas endgenas liberadas como seales de peligro por clulas
propias daadas son reconocidos por distintos TLRs en la super-
Leucocitos polimorfonucleares
Estn presentes en prcticamente todas las formas de inflamacin y actan como amplificadores y efectores de las respuestas
inmunes innatas. Su acumulacin y activacin incontrolada
puede producir graves daos tisulares.
Eosinfilos
Neutrfilos
Basfilos
Figura 9. Clulas del sistema inmune.
Neutrfilos
Expresan receptores para la Fc de la IgG (CD16) y receptores
para C3b (CR1=CD35). Al interaccionar con bacterias opsonizadas o inmunocomplejos liberan el contenido de sus grnulos
azuroflicos (mieloperoxidasa, lisozima, elastasa, y otras enzimas)
y sus grnulos especficos (lactoferrina, lisozima, colagenasa y
otras enzimas) y generan radicales superxido (O2-) en su su-
I n m u n o l o g a
perficie, con accin microbicida, pero potencialmente daino
para los tejidos por su capacidad para alterar macromolculas
como colgeno y ADN.
PRINCIPALES
INTERLEUKINAS
ORIGEN
ACCIONES
IL - 1
Macrfagos,
muchos otros
tipos celulares
Mltiples acciones. Fiebre.

Inflamacin. Sntesis protenas
fase aguda.
TNF-
(Factor de necrosis
tumoral-alfa)
Macrfagos,
clulas NK,
clulas T
Citotoxicidad clulas tumorales,

fiebre, inflamacin, sntesis
protenas fase aguda, patogenia
del shock sptico y caquexia
IL-2
Clulas T
(Th0, Th1)
Activacin, proliferacin y
diferenciacin de clulas T
Clulas T
(Th1, CD8),
clulas NK
Clulas T,
clulas epiteliales
del timo
Activacin de macrfagos
(MIR 97), induce diferenciacin
clula T CD4 a Th1
G-CSF,
GM-CSF
Clulas T,
macrfagos
Hematopoyesis, granulocitos
y monocitosis
IL-4
Clulas T (Th2),
mastocitos
Proliferacin clulas B,
sntesis de IgE
IL-5
Clulas T (Th2),
mastocitos
Proliferacin y diferenciacin de
clulas B, proliferacin eosinfilos
IL-6
Macrfagos
Fiebre. Inflamacin. Sntesis

protenas fase aguda
IL-7
Estroma
mdula sea
Hematopoyesis,
precursores linfoides
IL-8
Macrfagos, otras
Quimiotaxis neutrfilos y clulas T
IL-9
Clulas T
Potencia actividad de mastocitos
IL-10
Clulas T (Th2),
macrfagos
Supresor de funcin macrofgica
IL-11
Fibroblastos
estroma
mdula sea
Accin sinrgica con IL-3 y IL-4

en hematopoyesis
IL-12
Clulas B,
macrfagos
Activacin clulas NK, induce

diferenciacin clula T CD4 a Th1
IL-13
Clulas T
Crecimiento y diferenciacin de
clulas B, inhibe produccin
macrofgica de citokinas
Eosinfilos
Expresan receptores para la Fc de la IgG (CD32) y son potentes
clulas efectoras citotxicas en la defensa frente a helmintos.
Liberan varias protenas (protena bsica mayor, protena catinica, neurotoxina) con potencial para producir dao tisular y
responsables en parte de las manifestaciones clnicas del sndrome hipereosinoflico. Adems, sus grnulos contienen enzimas anti-inflamatorias (histaminasa, arilsulfatasa, fosfolipasa D)
que pueden atenuar o abolir la respuesta inflamatoria.
Basfilos
Estas clulas funcionan de modo muy similar a los mastocitos.
Ambos tipos celulares participan en las reacciones de hipersensibilidad de tipo I. Sus funciones en relacin con la defensa inmunitaria son inciertas. Expresan receptores de alta afinidad para la
Fc de la IgE y tras la interaccin de la IgE con el alergeno liberan
histamina, factor quimiotctico para eosinfilos, proteasa neutra,
otros mediadores de la reaccin anafilctica y citoquinas, principalmente IL-4. Adicionalmente, expresan receptores para componentes activados del complemento (C3a, C5a) que pueden
inducir directamente la liberacin de mediadores.
3.3.- Citoquinas (Linfoquinas, Interleukinas)

Los trminos citoquina, linfoquina e interleuquina se utilizan a
menudo de forma intercambiable. Designan a ciertas molculas,
generalmente glucoprotenas, producidas por linfocitos, macrfagos y otros tipos celulares, que actan como mensajeros intercelulares en las respuestas inmunes. La tabla 2 rene las mejor
conocidas, citando sus orgenes celulares y principales funciones.
Un grupo de interleukinas que merece mencin especial son las
citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-). Son producidas
por monocitos y macrfagos. Entre otras acciones, inducen fiebre (pirgenos endgenos) y estimulan la sntesis heptica de
protenas de fase aguda. Entre las protenas de fase aguda
encontramos la protena C reactiva, lectina fijadora de manano,
surfactantes pulmonares A y D, fibringeno y protena amiloide
srica.
IF-
(interferngamma)
IL-3
Hematopoyesis
Tabla 2. Principales citoquinas.
Figura 10. Interacciones entre la respuesta inmune humoral y celular.

Manual A Mir
TEMA 4
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LA RESPUESTA
INMUNE EN LUCHA
CONTRA MICROORGANISMOS
PATGENOS
ENFOQUE MIR
Tema que slo debes leer. S debes saber los mecanismos de

defensa inmnunitaria (ver tabla).
4.1.- Modelos de infeccin y mecanismos de defensa

inmunitaria
1 HUMORAL
PURA
Bacterias capsuladas
extracelulares (neumococo)
(MIR 08, 243)
Acs IgM anticapsulares

(Ags T-independientes),
complemento,
fagocitosis (neutrfilos)
2 HUMORAL
CON
COOPERACIN
CELULAR
Bacterias productoras de
toxinas (difteria, ttanos)
Acs IgG de alta afinidad,

antitxicos, neutralizantes
(cooperacin clulas T)
Multiplicacin en el citoplasma
(Listeria, Shigella, Francisella, Rickettsia).
Mecanismos propios de los virus

Algunos virus pueden detener la replicacin y permanecer en
estado de latencia hasta que la respuesta inmune disminuye,
entonces pueden reactivarse (Herpes virus).
Muchos virus producen molculas que inhiben distintos mecanismos de la respuesta inmune (complemento, citoquinas, molculas de adhesin, expresin de MHC, procesamiento
antignico, etc.).
Otros dificultan la presentacin de antgenos y la activacin de
clulas T al infectar las clulas dendrticas (virus del sarampin).
Otro mecanismo es la infeccin directa de las clulas inmunocompetentes (linfocitos). Es el caso, por supuesto, del VIH.
TEMA 5
PATOLOGA
DEL SISTEMA
INMUNITARIO
3 CELULAR Y
Virus (patgenos citoslicos)
HUMORAL
Clulas CD8 citotxicas,

clulas NK.
Acs IgG neutralizantes
ENFOQUE MIR
Patgenos intracelulares
facultativos (micobacterias
(MIR 04, 53), otras
bacterias, algunos hongos y
protozoos) (MIR 04, 34)
Clulas Th1, macrfagos,

interleukinas (IFN-)
Debes estudiar las inmunodeficiencias. El resto con una lectura

comprensiva es suficiente y te ayudar a entender aspectos inmunogenticos de patologas tratadas en otras disciplinas.
4 CELULAR
PURA
Tabla 1. Mecanismos de defensa inmunitaria.
4.2.- Mecanismos de evasin de la respuesta inmune

Variacin antignica
Muchos microorganismos tienen potencial de variacin antignica por mutacin o recombinacin y han desarrollado mltiples
variantes (serotipos, cepas); el ejemplo ms caracterstico es el
virus de la gripe.
Otros microorganismos poseen un mecanismo de reordenamiento gnico programado que hace variar peridicamente las
protenas antignicas de la superficie. Es el caso de Trypanosoma brucei y Borrelia recurrentis. Mecanismos parecidos se han
descrito tambin en Salmonella typhimurium y Neisseria gonorrhoeae.
5.1.- Hipersensibilidad: mecanismos de dao inmunopatolgico

Tipo I. Anafilctico. Mediado por anticuerpos IgE
La IgE se fija en los receptores de alta afinidad para la Fc de IgE
(FceR) en la superficie de mastocitos y basfilos. Al unirse el antgeno (alergeno) a 2 molculas adyacentes de IgE se produce la
degranulacin de estas clulas, que liberan gran cantidad de
mediadores: histamina, leucotrienos C4, D4 y E4 (SRS-A), leucotrieno B4, factor activador plaquetario (PAF), factores quimiotcticos de eosinfilos y neutrfilos, heparina, kalicrena, etc.
(MIR).
Evitacin de la destruccin por fagocitosis

Reconocimiento y opsonizacin
- Cpsula (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis,
Haemophilus influenzae b).
- Protena A (Staphylococcus aureus); protena M (Streptococcus pyogenes).
- IgA proteasas (Neisseria).
- Inhibicin de la fijacin del complemento (Ag O del LPS).
Inhibicin quimiotaxis y destruccin de las clulas fagocticas
Leucocidina de Panton Valentine (Staphylococcus aureus).
Inhibicin fusin lisosoma-fagosoma
(Mycobacterium tuberculosis, Legionella, Chlamydia).
Resistencia a las enzimas lisosmicas
(Salmonella, Coxiella, Ehrlichia, Mycobacterium leprae, Leishmania).
Figura 1. Pruebas cutneas de alergia.
26 ] LA RESPUESTA INMUNE EN LUCHA CONTRA MICROORGANISMOS PATGENOS / PATOLOGA DEL SISTEMA INMUNITARIO [
I n m u n o l o g a
Ejemplos
- Enfermedades atpicas (asma bronquial, rinitis alrgica, urticaria).
- Anafilaxia.
Diagnstico
- In vivo: pruebas cutneas de lectura inmediata (prick test,
IDR) con extractos alergnicos.
- In vitro: determinacin de IgE total y especfica (RAST).
MEDIADORES LIBERADOS
POR MASTOCITOS
Y BASFILOS
EFECTOS
Histamina
Broncoconstriccin,
vasodilatacin, aumento de
permeabilidad vascular
Tipo III. Reacciones mediadas por inmuno-complejos (IgG,

IgM, IgA)
Heparina
Anticoagulante
Factores quimiotcticos
Atraccin de eosinfilos
y neutrfilos
Proteasas neutras
e hidrolasas cidas
Dao tisular
Leucotrienos
(LT) C4, D4, E4 (SRS-A)
Broncoconstriccin,
aumento permeabilidad
vascular
LT B4
Quimiotaxis de neutrfilos
Prostaglandina
(PG) D2 y F2
Broncoconstriccin,
vasodilatacin perifrica
Tromboxano (TX) A2
Broncoconstriccin,
vasoconstriccin,
agregacin plaquetaria
Factor activador plaquetario

(PAF, AGEPC acetil-gliceril-eter-fosforilcolina)
Agregacin plaquetaria,
quimiotaxis de eosinfilos
y neutrfilos, aumento
permeabilidad vascular,
broncoconstriccin
Citoquinas
(IL-3, IL-4, IL-5, TNF)
Acciones diversas
PREFORMADOS
TIPO
I
II
CRONOLOGA
CELULAR
IV
IG
Tipo IV. Celular de tipo retardado

Las clulas Th1 son las que inician y mantienen el proceso, con
acmulo de clulas mononucleares (monocitos-macrfagos, linfocitos T efectores y reguladores, clulas NK, etc.) las cuales liberan interleukinas. Con frecuencia aparecen granulomas.
Cuando se activan las clulas Th2 se produce tambin activacin
de eosinfilos.
COMPLEMENTO
CLULAS
TRATAMIENTO
--
Mastocitos,
basfilos
(Eosinfilos)
IgG
IgM
(IgA)
Neutrfilos
Clulas NK
(CCDA)
- Sndrome de Good-Pasture
- Anemias hemolticas autoimunes
- Anemia perniciosa
- Pnfigo vulgar
IgG
IgM
(IgA)
++
IgE
Horas
Das
Ejemplos
- Glomerulonefritis.
- Vasculitis.
- Lupus eritematoso sistmico.
- Enfermedad del suero y sndromes afines.
- Asma
- Urticaria
- Anafilaxia
Segundos a minutos
III
Los inmunocomplejos (complejos Ag-Ac) circulantes se depositan en los tejidos, fundamentalmente en las membranas basales
de glomrulos renales y vasos sanguneos, produciendo una reaccin inflamatoria muy similar (activacin del complemento) a
la descrita para el tipo II. Los inmunocomplejos ms patognicos
son los que se forman en condiciones de moderado exceso de
antgeno (MIR).
Ejemplos
- Dermatitis alrgica de contacto.
- Sarcoidosis.
- Artritis reumatoide.
Tabla 1. Mediadores liberados por basfilos y mastocitos y su efecto.
HUMORAL
Los anticuerpos IgG o IgM se fijan a sus antgenos (en la superficie de clulas o tejidos) y activan el complemento, iniciando y
amplificando la reaccin inflamatoria (reclutamiento de neutrfilos, liberacin de sustancias vasoactivas, etc.) Tambin se incluye aqu la ADCC (citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpo).
Ejemplos
- Sndrome de Goodpasture.
- Enfermedad de Graves (Acs estimulantes del tiroides).
- Anemias hemolticas inmunes y reacciones transfusionales.
- Prpura trombocitopnica autoinmune.
- Anemia perniciosa.
- Pnfigo vulgar.
- Fiebre reumtica aguda.
Tratamiento
Inmunoterapia con extractos alergnicos.
En la reaccin anafilctica severa el frmaco fundamental es la
adrenalina (MIR).
DE NUEVA
FORMACIN
Tipo II. Reacciones mediadas por anticuerpos antitisulares

especficos no IgE (IgG o IgM)
- Glomerulonefritis
- Vasculitis
- Lupus eritematoso sistmico
- Enfermedad del suero
Clulas T (CD4, Th1)
Macrfagos.
Clulas T CD8,
Clulas T (CD4, Th2)
Eosinfilos
- Dermatitis alrgica de contacto

- Esclerosis mltiple
- Rechazo de trasplante
- Diabetes mellitus I
- Tuberculosis
- Sarcoidosis
CCDA: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo.

Tabla 2. Mecanismos de hipersensibilidad (clasificacin de Gell y Coombs) (MIR 07, 244).
] PATOLOGA DEL SISTEMA INMUNITARIO [ 27
Manual A Mir
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- Esclerosis mltiple, encefalomielitis autoinmune experimental.

- Rechazo de trasplantes (alotrasplantes y xenotrasplantes)
(MIR).
- Enfermedad del Injerto contra el Hospedador.
- Diabetes mellitus tipo I.
- Tuberculosis, lepra tuberculoide.
Diagnostico
- Pruebas cutneas de lectura retardada (48-72 h).
- Intradermorreaccin (Ej. Mantoux).
- Pruebas epicutneas o de parche (dermatitis de contacto).
- Clulas B: CD19, CD20, CD21, Ig (, , , , , ).

- Clulas NK: CD16.
- Monocitos: CD15.
- Marcadores de activacin (HLA-DR, CD25, CD80 (clulas B).
Evaluacin funcional de las clulas T
- Tests cutneos de HS retardada (PPD, Cndida, Histoplasma,
toxoide tetnico).
- Respuesta proliferativa a mitgenos (anti-CD3, concanavalina A,
fitohemaglutinina) y clulas alognicas (reaccin linfocitaria mixta).
- Produccin de citokinas.
Evaluacin funcional de las clulas B
- Ttulos de anticuerpos especficos: isohemaglutininas, antivirus comunes (gripe, rubeola, sarampin) y toxinas bacterianas
(difteria, ttanos).
- Respuesta a la inmunizacin con antgenos proteicos (toxoide
tetnico) y carbohidratos (vacuna antineumoccica y antihaemophilus influenzae b).
- Determinacin de subclases de IgG.
Complemento
- CH50 (vas clsica y alterna).
- C3, C4 y otros componentes.
Funcin fagocitaria
- Reduccin de nitroazul de tetrazolio.
- Estudio de quimiotaxis.
- Actividad bactericida.
Bases del tratamiento de las inmunodeficiencias primarias

Figura 2. Dermatitis por contacto.
5.2.- Inmunodeficiencias
Inmunodeficiencias humorales
Posibilidad de tratamiento sustitutivo con inmunoglobulina humana. Indicacin: Infecciones severas o recurrentes en presencia
de dficit de IgG (MIR 00F, 243). Se administran por va i.v. o
i.m. a intervalos mensuales.
Generalidades
Clnica general de los defectos de la inmunidad humoral
Infecciones pulmonares y de los senos paranasales crnicas o
recurrentes, meningitis, sepsis por bacterias pigenas extracelulares (MIR). Microorganismos ms frecuentes:
- Haemophilus influenzae.
- Streptococcus pneumoniae (MIR 08, 243).
- Staphylococcus aureus.
Tambin son frecuentes las infestaciones por Giardia lamblia.
Algunos virus (hepatitis B, Polio, ECHO...) tambin pueden causar infecciones graves.
Este cuadro clnico descrito es muy similar en las neutropenias
y dficit de C3.
Clnica general de los defectos de la inmunidad celular
(MIR 08, 182)
Infecciones vricas diseminadas, especialmente por Herpes Simple, Varicela-Zster y Citomegalovirus.
Infecciones fngicas diseminadas, especialmente candidiasis
mucocutneas y micosis profundas (Candida, Aspergillus, Criptococcus...).
Infecciones por protozoos, especialmente neumona por Pneumocystis carinii e infeccin diseminada por Toxoplasma gondii.
Infecciones por bacterias patgenas intracelulares facultativas,
en especial por micobacterias (M. tuberculosis, M. avium intracellulare).
Inmunodeficiencias celulares y combinadas

La nica posibilidad de tratamiento es el trasplante de mdula
sea (MIR 08, 242).
Inmunodeficiencia severa combinada (MIR)

Grave alteracin de la inmunidad, tanto humoral como celular,
caracterizada por infecciones severas fngicas, bacterianas y vricas. Generalmente hereditaria (autosmica recesiva o ligada a
X), ocasionalmente aparece de forma espordica. Los nios
afectados rara vez sobreviven ms all del primer ao.
En estos pacientes las transfusiones de sangre pueden producir
enfermedad injerto contra husped; esto se previene irradiando
la sangre antes de transfundirla.
Algunos casos han sido tratados con xito mediante trasplante
de clulas madre hematopoyticas.
Se han descrito distintas alteraciones moleculares responsables
de este sndrome (ver tabla).
Segn la alteracin especfica, encontraremos ausencia o gran
disminucin de clulas T y B (MIR 08, 182), o slo de clulas T;
esto ltimo ocurre en la forma ligada a X (MIR 05, 190), donde
los linfocitos B son normales o incluso estn elevados.
Otra entidad, rara, que puede encuadrarse en este epgrafe es
la disgenesia reticular, caracterizada por la ausencia de varias
lneas hematopoyticas, adems de la lnea linfoide.
Inmunodeficiencias de clulas T
Estudio de laboratorio del estado inmunitario
Pruebas iniciales de screening
Hemograma y frmula leucocitaria.
Niveles sricos de Igs (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE).
Otras pruebas
Cuantificacin de poblaciones celulares en sangre perifrica
utilizando anticuerpos monoclonales como marcadores:
- Clulas T: CD3, CD4, CD8, TCR, TCR.
28 ] PATOLOGA DEL SISTEMA INMUNITARIO [
Sndrome de DiGeorge (MIR)

Aplasia tmica derivada del desarrollo aberrante de 3 y 4 bolsas
farngeas. El defecto gentico se localiza a nivel del cromosoma
22q11. Asocia malformaciones cardacas, tetania por hipocalcemia (ausencia de paratiroides), y rasgos faciales toscos.
Ataxia-telangiectasia
Autosmica recesiva (cromosoma 11q22-23). Asocia ataxia cerebelosa, telangiectasia oculocutnea e inmunodeficiencia, ma-
I n m u n o l o g a
LINFOCITOS
INMUNODEFICIENCIA
SEVERA
COMBINADA
(SCID)
INMUNODEFICIENCIAS
DE CLULAS T
INMUNODEFICIENCIAS
HUMORALES
NK
Dficit de
adenosindeaminasa
(ADA)
Ligado a X, dficit
de cadena de
receptor de IL
Disgenesia reticular
Dficit de purina
nucletido
fosforilasa (PNP)
INMUNIDAD
CELULAR
INMUNIDAD HUMORAL
INMUNOGLOBULINAS SRICAS
RESPUESTA INFECCIONES
DE
ANTICUERPO
General
(bacterias,
virus, hongos)
General
General
General
Dficit de TAP-1 o TAP2 (dficit de MHC-I)
General
Otros defectos
que causan SCID
General
Sndrome de DiGeorge
General
Ataxiatelangiectasia
Bacterias
(infecciones
respiratorias)
Dficit del receptor

de la clula T
(dficit de CD3 )
General
Dficit de MHC-II
General
Deficiencia de
tirosin kinasa ZAP70
General
Agammaglobulilamblia autosmica
recesiva (dficit
de 5, Ig o BLNK)
Bacterias,
Giardia
lamblia
Agammaglobulinemia ligada a X
(Bruton)
Bacterias,
Giardia
lamblia
Inmunodeficiencia
variable comn
Bacterias,
Giardia
lamblia
Dficit aislado
de IgA
Bacterias,
Giardia
lamblia
Dficit de
subclases de IgG
Bacterias
Dficit decitidinadeaminasa inducida

por activacin
Bacterias
Dficit de CD40
General
Ligado a X, dficit
de CD40 ligando
General
Ligado a X, dficit de
IKK-gamma (NEMO)
General
Sndrome de
Wiskott-Aldrich
Bacterias
Inmunodeficiencia
con timoma
Bacterias
Sndrome hiper-IgE
Bacterias
Sndrome linfoproliferativo ligado a X
Virus de
EpsteinBarr
Dficit del
receptor de IFN-
Micobacterias,
virus
Dficit de IL-12 y
dficit de IL-12R
Micobacterias,
Salmonella
Sndrome hiper-IgM
OTROS
SNDROMES
BIEN
DEFINIDOS
Tabla 3. Inmunodeficiencias primarias. Caractersticas clnicas y de laboratorio.

Manual A Mir
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nifestada principalmente por infecciones respiratorias (sinusitis,

bronquiectasias). Hay hipoplasia tmica y disminucin marcada
de las clulas T en sangre y tejidos linfoides. Las clulas B se desarrollan normalmente, aunque en algunos casos hay disminucin de IgG y la mayora de los pacientes carecen de IgE e IgA.
Hay una alteracin de los mecanismos de reparacin del ADN, que
lleva a una alta incidencia de neoplasias, especialmente linfomas.
Inmunodeficiencias humorales (dficit de Igs)

Agammaglobulinemia ligada a X (enfermedad de Bruton)
(MIR 04, 169; MIR)
Se manifiesta por infecciones bacterianas recurrentes a partir de
los 6-12 meses de vida (cuando desaparecen las IgG maternas).
Gran disminucin o ausencia de clulas B en sangre perifrica y
carencia de folculos linfoides. Hay un bloqueo de la maduracin
de los progenitores medulares a nivel pre-B. Una rara variante de
este sndrome asocia dficit de hormona de crecimiento. Los pacientes no carecen totalmente de Igs, ya que algunas clulas B
escapan al bloqueo y son capaces de diferenciarse a clulas plasmticas, pero los niveles son muy bajos y se precisa tratamiento
sustitutivo.
Dficit de subclases de IgG

Delecciones de genes de regin constante. Las ms frecuentes
IgG2 e IgG4, pueden asociarse al dficit selectivo de IgA.
Inmunodeficiencia con hiper-IgM
Muy disminuidas IgG e IgA, aumento de IgM e IgD. Hay una alteracin a nivel del proceso de cambio (switching) de isotipo
que ocurre tras el reconocimiento antignico y la activacin inicial de la clula B virgen. Se debe a distintas alteraciones moleculares, incluyendo las molculas CD40 y su ligando, cuya
interaccin es fundamental para el cambio de isotipo y la completa activacin de las clulas B. Dos de los cuatro defectos moleculares descritos (incluyendo el CD40 ligando) se heredan
ligados a X. Las infecciones oportunistas son ms severas que en
otras hipogammaglobulinemias, e incluyen neumona por Pneumocystis carinii y enteritis por Cryptosporidium, que sugieren
una alteracin en la respuesta celular T.
Dficit aislado de IgM
20% cursan asintomticos. 60% infecciones severas.
Otros sndromes de inmunodeficiencia

Sndrome de Wiskott-Aldrich (MIR)
Alteracin del gen WASP, ligado a X. Asocia eczema similar al
atpico y trombocitopenia. Disminucin de IgM, aumento de
IgE. Con el tiempo se altera tambin la inmunidad celular. El
tratamiento de eleccin es el trasplante de mdula sea.
Inmunodeficiencia con timoma
Algunos pacientes con timoma desarrollan un dficit de inmunoglobulinas, con gran disminucin de clulas B circulantes y
sus precursores en mdula sea. No est claro el mecanismo.
Figura 3. Biopsia de ganglio linftico de paciente con sndrome de Bruton. Se

aprecia una reduccin marcada de linfocitos.
Inmunodeficiencia variable comn

Defecto molecular desconocido, ligado a MHC. A diferencia de
la agammaglobulinemia ligada a X, existe un nmero normal
de clulas B circulantes. Hay un bloqueo de la diferenciacin
hacia clula plasmtica y, lgicamente, hipogammaglobulinemia
severa (MIR 02, 244).
La edad de comienzo ms frecuente est entre los 20 y los 30
aos (MIR 08, 245) y no hay diferencia entre varones y mujeres.
Las infecciones ms frecuentes son las de senos paranasales y las
de pulmn, seguidas en frecuencia por las intestinales. Tambin
son usuales las enfermedades autoinmunes (anemia perniciosa,
aclorhidria gstrica, etc.), los carcinomas gstricos y los linfomas.
Generalmente est indicado el tratamiento con gammaglobulina.
Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia
Es la exageracin de un fenmeno fisiolgico. Si hay infecciones
severas est indicado administrar inmunoglobulina.
Dficit aislado de IgA
Defecto molecular desconocido, ligado a MHC. Es la inmunodeficiencia ms frecuente (1:600). Espordico. Muchos casos asintomticos, pero existe mayor frecuencia de infecciones
respiratorias y diarrea crnica. Tambin son ms frecuentes el
asma bronquial y otras enfermedades atpicas y autoinmunes
(Lupus, Artritis Reumatoide). Contraindicado el tratamiento con
inmunoglobulina, por el riesgo de anafilaxia por anti-IgA. Precaucin en las transfusiones (MIR 04, 254).
Figura 4. Timoma aociado a inmunodeficiencia.
Sndrome linfoproliferativo ligado a X con respuesta alterada al VEB

La infeccin por el Virus de Epstein-Barr en estos pacientes provoca en algunos casos el desarrollo de linfomas muy agresivos,
en otros hipogammaglobulinemia y aplasia medular. Se debe a
una mutacin en el gen SH2D1A, que codifica la protena SAP,
implicada en la seal de activacin linfocitaria.
Sndrome de hiper IgE (Job)
Herencia incierta. Aumento marcado de IgE total. Infecciones
pigenas (S. aureus y otras bacterias) de repeticin de tracto
respiratorio superior e inferior, huesos y abscesos cutneos.
Unos pocos casos asocian una alteracin en la quimiotaxis de los
neutrfilos.
I n m u n o l o g a
Candidiasis mucocutnea crnica
La infeccin superficial por Candida albicans es la nica manifestacin de esta curiosa inmunodeficiencia congnita, que frecuentemente asocia endocrinopata mltiple y ferropenia.
Metabolopatas asociadas a inmunodeficiencia

Dficit de transcobalamina II
Hipogammaglobulinemia asociada a anemia megaloblstica,
trombopenia, leucopenia, malabsorcin.
Tratamiento con vitamina B12.
Acrodermatitis enteroptica
Lesiones cutneas, diarrea severa, sntomas neurolgicos. Dficit
de absorcin del zinc de la dieta. Tratamiento eficaz con altas
dosis de zinc.
Sndromes congnitos de disfuncin fagocitaria

Neutropenias congnitas
(Parecen ser debidas a mutaciones en el gen de la elastasa neutroflica).
- Neutropenia congnita severa
Autosmica dominante o recesiva, neutrfilos <200/L, requieren trasplante mdula sea.
- Neutropenia cclica
Autosmica dominante, ciclos de 21 das, desde cifras normales a ausencia casi total de neutrfilos. Tambin afectadas
otras lneas hematopoyticas, que fluctan de la misma forma.
5.3.- Bases de la autoinmunidad

La tolerancia a lo propio se basa principalmente en dos mecanismos:
- Deleccin clonal, inducida por Ags ubicuos que interaccionan con las clulas B inmaduras en mdula sea y periferia
(MIR 03, 139; MIR 01, 234); y con los timocitos III (seleccin
negativa) en el timo.
- Inactivacin clonal, inducida por Ags titulares especficos
reconocidos por las clulas T maduras vrgenes en ausencia de
seal coestimuladora.
Ignorancia inmunolgica
Existen clones de clulas T autoreactivas, que no son ni activadas
ni inactivadas por el antgeno dado que ste se expresa en muy
bajos niveles, y normalmente no se alcanza la cantidad mnima
necesaria de pptido antignico unido a molculas MHC en las
clulas presentadoras para que estas clulas T se activen (si hay
seal coestimuladora) o se inactiven (en ausencia de seal coestimuladora).
Cuando estas clulas, en circunstancias especiales, son activadas, puede desencadenarse la enfermedad autoinmune.
Tambin existen mecanismos de supresin activa de la respuesta
inmune mediada por clulas T (clulas T supresoras o reguladoras). Los mecanismos exactos no se conocen bien, y las clulas
implicadas parecen ser principalmente de fenotipo CD4+.
Clulas T reguladoras
Defectos en la adhesin leucocitaria
Autosmica recesiva. Dos tipos:
- Tipo 1
Retraso en la cada del cordn umbilical, leucocitosis, infecciones recurrentes de piel y mucosas, gingivitis, enfermedad periodontal. Alterada subunidad CD18, comn a distintas
molculas de adhesin (integrinas) leucocitarias, incluyendo
LFA-1 y CR3. El mejor mtodo para diagnsticarlo es mediante la citofluorometria de flujo (MIR 06, 241).
- Tipo 2
Retraso mental severo, talla corta, grupo sanguneo, fenotipo
Bombay, infecciones recurrentes, leucocitosis. Expresin reducida de Sialyl-Lewisx.
Son clulas CD4+ (tambin se han descrito algunas CD8+) que

expresan constitutivamente la cadena del receptor de IL-2
(CD25) y producen grandes cantidades de IL-10. Pueden suprimir tanto respuestas T como B. Estas clulas T reguladoras son
inducidas por clulas dendrticas inmaduras y son importantes
para mantener la tolerancia a antgenos propios en la periferia
y controlar la magnitud y duracin de las respuestas inmunes
frente a microorganismos.
Otro mecanismo que puede estar relacionado con la prevencin
del dao autoinmune es la desviacin inmune, es decir, la induccin de la diferenciacin de las clulas T activadas hacia Th1
o Th2, segn las circunstancias, mediante la produccin de las
citoquinas apropiadas (IF- hacia Th1, IL-4 hacia Th2).
Dficit de mieloperoxidasa
Autosmica recesiva. Normalmente asintomtica. Predispone a
candidiasis y otras infecciones fngicas en pacientes con diabetes mellitus.
Sitios inmunolgicamente privilegiados
Sndrome de Chdiak-Higashi
Autosmica recesiva.
Albinismo oculocutneo parcial. Nistagmus. Retraso mental en algunos casos. Lisosomas grandes, defectuosos, que no se fusionan.
Enfermedad granulomatosa crnica (MIR)
Herencia variable (60% ligada a X, 40% autosmica recesiva).
Defecto en el metabolismo oxidativo a nivel de los neutrfilos,
monocitos y eosinfilos (incapacidad de producir H2O2). Alterado test de nitroazul de tetrazolio. Infeccin crnica por grmenes catalasa positivos (Staphylococcus aureus, Burkholderia
cepacia, Aspergillus sp, Chromobacterium violaceum).
Inmunodeficiencias secundarias
Infecciones: principalmente VIH; sarampin, tuberculosis (en pacientes malnutridos).
Malnutricin, enteropata pierde-protenas.
Neoplasias hematolgicas.
Esplenectoma (riesgo infeccin S. pneumoniae, H. influenzae)
(MIR; MIR 97, 8).
Tratamiento inmunosupresor y antineoplsico, radioterapia.
Son sitios anatmicos donde las clulas inmunes tienen el acceso limitado, y no se activan frente a los antgenos que contienen (pero tampoco se ha inducido previamente tolerancia a los
mismos). En algunas circunstancias, dichos antgenos pueden
salir de su localizacin habitual y activar la respuesta inmune
contra ellos. Posteriormente, la respuesta inmune podr dirigirse
contra el sitio anatmico original. El ejemplo tpico de ello es la
oftalma simptica, que sigue a un traumatismo ocular. Los rganos inmunolgicamente privilegiados son: cerebro, ojo, testculo y placenta-feto.
Mecanismos de induccin de tolerancia en las clulas B

maduras (en los rganos linfoides perifricos)
Cuando una clula B madura autorreactiva interacciona con su
antgeno, la respuesta inmune puede abortarse por distintos
mecanismos:
1. Ausencia de cooperacin por parte de clulas T activadas
por el mismo autoantgeno (que no existen).
2. Puede inducirse anergia de estas clulas B, al interaccionar
con antgeno soluble circulante.
3. Induccin de apoptosis de estas clulas B por clulas T especficas para el mismo antgeno y que expresan Fas-ligando.
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MECANISMOS QUE
PREVIENEN LA AUTOINMUNIDAD
MECANISMOS QUE
FAVORECEN LA AUTOINMUNIDAD
- Secuestro de autoantgenos
- Generacin y mantenimiento de
tolerancia
Deplecin central de linfocitos
autorreactivos
Anergia o destruccin perifrica de
linfocitos autorreactivos
Modificacin del receptor de los
linfocitos autorreactivos
I. Exgenos
- Mimetismo molecular
- Estimulacin por superantgenos
- Microorganismos como adyuvantes
II. Endgenos
- Alteracin de la presentacin de Ag
Prdida del privilegio inmune
Presentacin de epitopos nuevos
o crpticos
Alteracin del autoantgeno
Aumento de la funcin de las
CPAs
- Expresin de molculas coestimuladoras
- Produccin de citoquinas
- Aumento de la cooperacin T
Produccin de citoquinas
Molculas coestimuladoras
- Aumento de la funcin de las
clulas B
- Alteraciones en la apoptosis
- Inmunorregulacin alterada
Mecanismos por los que una infeccin puede desencadenar autoinmunidad

MECANISMO
DIANA
ENFERMEDAD
Bloqueo o
inactivacin
Cadena del
receptor nicotnico
de ACh
Miastenia gravis
Complejo
fosfolpido-
2glicoprotena
Sndrome
antifosfolpido
Receptor
de insulina
DM
insulinresistente
Factor intrnseco
Anemia perniciosa
Receptor de
TSH (LATS)
Enfermedad de
Graves
Proteinasa-3
(ANCA)
Granulomatosis
de Wegener
Cadherina1
epidrmica,
desmoglena 3
Pnfigo
vulgar
Activacin del
complemento
Cadena 3 del
colgeno IV
Sndrome de
Goodpasture
Inmunocomplejos
ADN bicatenario
LES
Ig
Artritis
reumatoide
Plaquetas
(GpIIb:IIIa)
Prpura
trombocitopnica
autoinmune
Ags Rh, Ag I
Anemia hemoltica
autoinmune
CCDA
Peroxidasa
tiroidea,
tiroglobulina
Tiroiditis de
Hashimoto
Produccin de
citoquinas
Artritis reumatoide, esclerosis

mltiple, DM 1
Citotoxicidad
celular
DM tipo 1
Estimulacin
AUTOANTICUERPOS
Opsonizacin
CLULAS T
TRASPLANTE
ALOGNICO
(ALOTRASPLANTE)
Donante y receptor son individuos de la

misma especie, gentica y antignicamente
diferentes. Problemas de rechazo
Donante y receptor son individuos de la misma
especia, gentica y antignicamente idnticos
(gemelos idnticos, animales singnicos)
No problemas de rechazo
TRASPLANTE
AUTOGNICO
(AUTOTRASPLANTE)
Donante y receptor son el mismo individuo

No problemas de rechazo
TRASPLANTE
XENOGNICO
(XENOTRASPLANTE)
Donante y receptor son individuos de especies

diferentes. Serios problemas de rechazo
Tabla 6. Tipos de trasplante.
Tabla 5. Mecanismos de dao tisular en enfermedades autoinmunes.
5.4.- Bases inmunolgicas del rechazo de trasplantes
TRASPLANTE
ISOGNICO
(ISOTRASPLANTE)
Tabla 4. Mecanismos que previenen y favorecen la autoinmunidad.
EFECTOR
Disrrupcin de una barrera celular o tisular, con liberacin de

un autoantgeno secuestrado en un sitio inmunolgicamente
privilegiado.
Infeccin de las clulas presentadoras de antgeno, induciendo
en ellas actividad coestimuladora.
Unin de una protena propia a un microorganismo, actuando
ste como carrier, induciendo una respuesta autoinmune
Mimetismo molecular, por ejemplo, semejanza entre antgenos
estreptoccicos (protena M) y antgenos del tejido conectivo
humano; se cree que es el mecanismo implicado en la fiebre
reumtica y probablemente otras enfermedades autoinmunes
(DM-1, esclerosis mltiple).
Superantgenos microbianos, que inducen activacin policlonal
de clulas T, pudiendo incluir algn clon autorreactivo (posiblemente implicado en la artritis reumatoide).
El rechazo de trasplante es una reaccin inmunolgica mediada principalmente por clulas T, dirigida contra aloantgenos (antgenos que difieren entre individuos de la misma
especie). Estos aloantgenos corresponden principalmente (aunque no exclusivamente) a las molculas del complejo principal
de histocompatibilidad (MHC/HLA).
La tipificacin HLA de donante y receptor, buscando la mxima
compatibilidad, es importante para minimizar el rechazo inmunolgico, pero en las ltimas dcadas el aumento de la supervivencia de los tejidos trasplantados se ha debido ms a los
progresos en la terapia inmunosupresora que a las mejoras
en la tipificacin antignica.
Incluso en los casos en que se consigue una compatibilidad total
a nivel de los genotipos HLA entre donante y receptor, hay otros
antgenos menores de histocompatibilidad (no bien conocidos)
cuyo polimorfismo puede desencadenar el rechazo de trasplante, y ser necesario el tratamiento inmunosupresor (con la
nica excepcin de los trasplantes isognicos entre gemelos
idnticos y, por supuesto, de los autotrasplantes).
Reconocimiento de los aloantgenos del trasplante por los
linfocitos T del receptor
Se produce por dos mecanismos:
- Directo: las clulas T vrgenes aloreactivas del receptor se activan al interaccionar con clulas presentadoras de antgenos
del donante, que expresan las molculas MHC aloreactivas y
exhiben actividad coestimuladora.
- Indirecto: las clulas presentadoras de antgenos del receptor captan y procesan las molculas MHC aloreactivas, y las
presentan a las clulas T vrgenes aloreactivas del receptor
(MIR 06, 245).
En el rechazo agudo, la respuesta alognica es ms fuerte cuando
es inducida por molculas MHC de clase II diferentes a las del receptor, que cuando lo es por molculas de clase I (MIR 03, 133).
I n m u n o l o g a
Rechazo hiperagudo
Se debe a anticuerpos preformados, dirigidos contra antgenos
de grupo sanguneo y antgenos MHC del donante. Dichos anticuerpos han sido inducidos por transfusiones o trasplantes previos, y reaccionan contra las clulas endoteliales del trasplante
(MIR 97, 242), produciendo la activacin del sistema de la coagulacin y el complemento, con fenmenos de trombosis e isquemia aguda que determinan la necrosis del tejido
trasplantado.
clulas T maternas, en relacin con la sobreexpresin de la enzima indolamina 2,3 desoxigenasa por las clulas trofoblsticas, que priva a las clulas T del aminocido esencial
triptfano. De esta forma, estas clulas T, aunque aloreactivas,
no pueden activarse contra los antgenos fetales.
- La secrecin de citoquinas en la interfase maternofetal se caracteriza por el predominio de TGF-, IL-4 e IL-10, tendentes
a suprimir la respuesta Th1 (la fundamental en el rechazo de
trasplante). Se ha visto en experimentos con animales, que la
administracin de IFN- y IL-12, que tienen el efecto contrario,
favorecen el aborto.
5.5.- El sistema inmunitario como mecanismo de defensa frente a los tumores

Antgenos de rechazo tumoral
Figura 5. Rechazo hiperagudo de traspante renal con intensa trombosis de arterias y capilares glomerulares.
Enfermedad injerto contra husped

Es la situacin opuesta al rechazo de trasplante. Ocurre en el
trasplante alognico de mdula sea. Las clulas T del donante
reconocen como extraos los tejidos del receptor. Igual que en
el rechazo de trasplante, no solo intervienen los antgenos del
sistema MHC, sino tambin otros antgenos polimrficos (antgenos menores de histocompatibilidad) peor conocidos.
Rechazo crnico de trasplante
Fenmeno bien conocido en el trasplante renal. Patolgicamente caracterizado por arteriosclerosis concntrica de los
vasos sanguneos, con atrofia tubular y glomerular asociada
(MIR 04, 235).
Los mecanismos responsables del rechazo crnico incluyen la
respuesta inmune aloreactiva, pero tambin otros mecanismos
no inmunolgicos, como el dao por isquemia-reperfusin (producido en el momento del trasplante, pero manifestado de
forma tarda) y otros factores, como toxicidad de los frmacos
inmunosupresores (ciclosporina, sobre todo) o infecciones (citomegalovirus).
Por qu no se rechaza el feto?
El feto puede ser considerado inmunolgicamente como un injerto alognico, ya que posee antgenos del MHC y antgenos
menores de histocompatibilidad codificados por los genes del
padre, y que son extraos para el sistema inmunitario materno.
Adems, una mujer puede tener sucesivamente varios hijos del
mismo padre, y stos son tolerados inmunolgicamente igual
que el primero.
Los mecanismos probables tienen relacin con los siguientes aspectos aqu enumerados:
- La placenta constituye una barrera que impide el reconocimiento de antgenos fetales por los linfocitos maternos. El trofoblasto, interfase ltima entre los tejidos fetal y materno, no
expresa MHC-I ni MHC-II.
Sin embargo, esta barrera no es perfecta, ya que se ha demostrado que las madres producen anticuerpos contra las molculas MHC del padre, y de hecho, esta es la principal fuente para
la obtencin de antisueros para tipificacin MHC.
- En la placenta se produce una deplecin nutricional en las
Tambin conocidos como antgenos de trasplante especficos

tumorales. Son pptidos procedentes de protenas de las clulas tumorales, presentados a las clulas T por molculas MHC.
Estas protenas son la diana del ataque inmunolgico especfico
contra las clulas neoplsicas, ya que no son expresadas por clulas normales, o al menos no en niveles suficientemente elevados como para ser reconocidas por las clulas T.
Se han descrito 6 categoras de antgenos de rechazo tumoral:
- Antgenos estrictamente especficos del tumor. Derivan de
mutaciones puntuales o reordenamientos a nivel de oncogenes.
- Protenas normalmente expresadas solo en clulas germinales.
- Antgenos de diferenciacin, slo expresados en determinados tipos de tejido.
- Antgenos fuertemente sobreexpresados en las clulas tumorales en comparacin con las clulas normales.
- Antgenos generados por modificaciones postraduccionales
anormales, como por ejemplo la infraglicosilacin.
- Protenas oncovirales, codificadas por genes vricos y que participan directamente en el proceso de oncognesis.
Los antgenos de rechazo tumoral pueden ser utilizados para la
fabricacin de vacunas tumorales, cuya administracin estimule
TIPO
ANTGENO
NATURALEZA
DEL ANTGENO
TUMOR
Oncogenes
mutados,
especficos
del tumor
Kinasa 4 ciclina
dependiente
Regulador del
ciclo celular
Melanoma
-catenina
Participa en la
transmisin de
seales
intracelulares
Melanoma
Caspasa-8
Regulador de
la apoptosis
Carcinoma
epidermoide
Clula
germinal
MAGE-1
MAGE-3
Protenas
testiculares
normales
Melanoma
Mama
Glioma
Diferenciacin
Tirosinasa
Ig de
superficie
Enzima de la
sntesis de
melanina
Idiotipo
especfico tras
reordenamiento
gnico del clon B
Melanoma
Linfoma
Sobreexpresin
HER-2/neu
Receptor
tirosin kinasa
Mama
Ovario
Modificacin
post-traduccin
MUC-1
Mucina
infraglicosilada
Mama
Pncreas
Protenas
oncovirales
Protenas
E6 y E7 de
VPH tipo 16
Protenas vricas
oncognicas
Carcinoma
de crvix
Tabla 7. Antgenos de rechazo tumoral.

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la respuesta inmune contra ellos, y de esta manera aumenten las

probabilidades de regresin tumoral y la supervivencia de los
pacientes.
Mecanismos mediante los cuales los tumores escapan a la

respuesta inmune
En la mayora de los tumores, hay poca evidencia de que se est
produciendo una respuesta inmunolgica antitumoral significativa (MIR 03, 148), con la nica excepcin de los tumores inducidos por virus. Esto puede deberse a tres factores:
1. La baja inmunogenicidad de los tumores, desarrollados a
partir de clulas autlogas, que normalmente son toleradas
por el sistema inmunitario.
2. En caso de que se produzca la respuesta inmune frente a
algn antgeno tumoral, la inestabilidad gentica de las clulas
neoplsicas favorece mutaciones que modifican la antigenicidad de esas protenas y, por tanto, el tumor escapa a la respuesta inmune previamente montada.
3. Las clulas neoplsicas pueden sintetizar citoquinas (p.ej.
TNF-, IL-10) que inhiben la respuesta inmune celular.
5.6.- Bases de la terapia inmunosupresora e inmunomoduladora. Terapia biolgica

Corticosteroides
Actan a nivel nuclear, alterando la transcripcin de muchos
genes. Las principales consecuencias de su efecto farmacolgico
sobre la inmunidad y la inflamacin se resumen en la siguiente
tabla:
EFECTO
CONSECUENCIAS FISIOLGICAS
IL-1, TNF-, GM-CSF

IL-3, IL-4, IL-5, CXCL8
inflamacin causada
por estas citokinas
NOS (sintasa de xido ntrico)
NO (xido ntrico)
fosfolipasa A2
ciclooxigenasa tipo 2
lipocortina-1
produccin de prostaglandinas
y leucotrienos
molculas de adhesin
Altera migracin de leucocitos

desde los vasos
endonucleasas
Induccin de apoptosis en
linfocitos y eosinfilos
Tabla 8. Terapia corticoides.
Frmacos citotxicos usados como inmunosupresores

Azatioprina
Es un profrmaco que se convierte en un antagonista de purinas
que interfiere con la sntesis de cidos nucleicos (bloquea sntesis
de AMP y GMP).
Micofenolato mofetil
Se metaboliza a cido micofenlico, que acta de forma similar
a la azatioprina inhibiendo la sntesis de cidos nucleicos.
Ciclofosfamida
Es un agente alquilante, pertenece a la familia de las mostazas
nitrogenadas.
Frmacos inmunosupresores que inhiben la activacin linfocitaria

Ciclosporina A y tacrolimus
Actan inhibiendo la calcineurina, fosfatasa calcio-dependiente
del citoplasma celular que cuando se une a calcio activa los
NFAT (factores nucleares de las clulas T activadas), los NFAT
activados son capaces de entrar en el ncleo, activando la trans-
cripcin de muchos genes, incluyendo el gen de IL-2. Los efectos

inmunosupresores de estos frmacos dependen principalmente
de su accin sobre las clulas T, pero tambin actan sobre clulas B y granulocitos.
TIPO CELULAR
EFECTOS
LINFOCITO T
Expresin reducida de IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, TNF

Disminucin de la proliferacin celular, en
relacin con la menor produccin de IL-2
Reduccin de la exocitosis Ca++ -dependiente
de serin-esterasas asociadas a grnulos
Inhibicin de la apoptosis inducida por el antgeno
LINFOCITO B
Inhibicin de la proliferacin secundaria a la disminucin

de la produccin de citokinas por los linfocitos T
Inhibicin de la proliferacin inducida por
la unin de antgeno a la Ig de membrana
Induccin de apoptosis tras la activacin de la clula B
GRANULOCITO
Reduccin de la exocitosis Ca++ -dependiente de

serin-esterasas asociadas a grnulos
Tabla 9. Efectos inmunolgicos de ciclosporina y tacrolimus.
Rapamicina (Sirolimus)
Los efectos farmacolgicos son similares a los de CyA y Tacrolimus, pero no actan sobre la calcineurina, sino sobre una protein kinasa denominada mTOR, FRAP, RAFT1 o RAPT1,
fundamental para la multiplicacin de las clulas linfoides activadas.
Anticuerpos dirigidos contra molculas de la superficie celular utilizados para prevenir el rechazo de trasplantes
Globulina anti-linfocitaria
Obtenida de caballos, se ha venido utilizando durante muchos
aos (y an se utiliza) en el tratamiento de episodios de rechazo
agudo de trasplante.
Anticuerpos monoclonales y protenas de fusin
Se han utilizado anti-CD3, CTLA4Ig, anti-CD40 ligando
(CD154), anti-CD4.
I n m u n o l o g a
Terapia biolgica inmunomoduladora (MIR 06, 243; MIR
05, 243)
FRMACOS
CITOQUINAS E
INHIBIDORES DE
CITOQUINAS
ANTICUERPOS
MONOCLONALES
CONTRA
CELULAS T O B
MOLCULA
SOLUBLE DE
CLULAS T
INMUNOGLOBULINA
INTRAVENOSA
CITOQUINAS
PARA RECONSTITUCIN INMUNE
TRASPLANTE DE
CLULAS MADRE
HEMATOPOYTICAS
FUNDAMENTO
ESTADO ACTUAL
Acs anti-TNF-: Infliximab

(Murino humanizado quimrico)
Adalimumab (totalmente humanizado)
Inhibe TNF
Aprobado para artritis reumatoide,

Crohn (infliximab); aprobado para artritis
reumatoide (adalimumab)
Protena de fusin recombinante

receptor de TNF-IgG Fc (etanercept)
Inhibe TNF
Aprobado para artritis reumatoide, artritis

reumatoide juvenil, psoriasis
Antagonista del receptor de IL-1

recombinante (IL-1Ra) (anakinra)
Inhibe IL-1
Aprobado para artritis reumatoide
Ac monoclonal anti-IL-6
Inhibe IL-6
Estudios fase I en artritis reumatoide
Interfern-
Inhibe IL-1, disminuyen clulas T sinoviales
Estudios clnicos en artritis reumatoide

(y utilizado en esclerosis mltiple IF-2)
Interfern-
Induce activacin monocito-macrfago
Eficacia en enfermedad granulomatosa crnica
IL-11
Inhibe produccin de TNF- y IL-1
Estudios en enfermedad de Crohn
IL-12
Estimula respuesta citotxica T frente a

tumores e infecciones vricas y bacterianas
Estudios en curso en pacientes oncolgicos,

estudios previstos en prevencin/tratamiento
de infecciones severas
Ac monoclonal anti-CD3 (T)
Inhibe clulas T, induce linfopenia T
Aprobado para tratamiento del rechazo

de trasplante renal y cardaco
Ac monoclonal anti-CD4
Inhibe clulas T CD4+
Estudios en artritis reumatoide
Ac monoclonal anti-CD40
ligando (CD154)
Inhibe la interaccin CD40-CD40L,

induce tolerancia en clulas T
Estudios en primates para prevencin de

rechazo de trasplante renal
Ac monoclonal anti-CD11a
(LFA-1) (efalizumab)
Inhibe la interaccin entre LFA-1

(linfocito T) y ICAM-1
(clulas presentadoras de Ag, clulas
endoteliales, queratinocitos)
Aprobado para tratamiento de psoriasis
Protena soluble CTLA-4
Inhibe la interaccin entre CD28-B7;

induce tolerancia a trasplantes, inhibe
reactividad clulas T en enf. autoinmunes
Estudios en prevencin EICH en trasplante MO

y en tratamiento de psoriasis
IgIV
Bloqueo clulas retculoendoteliales;

inhibicin complemento; regulacin de la red
idiotipo-anti-idiotipo; modulacin de la
produccin de citoquinas; modulacin de la
produccin de linfocitos
Aprobado para enf. de Kawasaki, prpura

trombocitopnica inmune, EICH, esclerosis
mltiple, miastenia gravis, sdr. de
Guillain-Barr y polineuropata crnica
inflamatoria desmielinizante
IL-2
Induce proliferacin de clulas T

de memoria CD4+ y CD8+
Estudios en infeccin VIH
IL-7
Induce timopoyesis renovada
En consideracin para tratamiento

de enfermedades con dficit de clulas T
Clulas madre hematopoyticas
Eliminacin de un sistema inmunitario

autorreactivo, reemplazndolo por otro
menos autorreactivo
Estudios clnicos para LES,

esclerosis mltiple y esclerodermia
Tabla 10. Terapia biolgica inmunomoduladora.
Inmunoglobulina intravenosa (IgIV)

Aparte de su uso como tratamiento sustitutivo en algunas inmunodeficiencias humorales, se ha establecido su eficacia en la enfermedad de Kawasaki, prpura trombocitopnica idioptica,
dermatomiositis, sndrome de Guillain-Barr, polineuropata desmielinizante inflamatoria crnica, neuropata multifocal, miastenia gravis y se ha ensayado en muchas otras enfermedades de
naturaleza autoinmune con resultados variables.
Los mecanismos postulados para explicar su efecto inmunomodulador (MIR 02, 243) se resumen en la tabla 11.
Bloqueo de receptores para la Fc de Igs (FcR)

en los macrfagos y clulas efectoras
Efectos antiinflamatorios
- Atenuacin del dao mediado por complemento
- Disminucin de la inflamacin mediada por inmunocomplejos
- Induccin de citoquinas antiinflamatorias
- Reduccin de citoquinas proinflamatorias
- Neutralizacin de toxinas microbianas
Neutralizacin de autoanticuerpos circulantes por antiidiotipos
Neutralizacin de superantgenos
Seleccin de los repertorios inmunes
- Control de los repertorios de clulas B emergentes de la mdula sea
- Regulacin de la produccin de citoquinas por clulas T helper
- Inhibicin de la proliferacin linfocitaria
- Regulacin selectiva (positiva y negativa) de la produccin de anticuerpos
Mecanismos de reciente caracterizacin
- Aumento del catabolismo de la IgG
- Regulacin de la apoptosis
Tabla 11. Posibles mecanismos de accin de la IgIV sobre el sistema inmune.

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NOTAS
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I n m u n o l o g a
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Hospital Universitario Clnico San Carlos. Madrid

Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

LUIS BUZN MARTN

Clnica Universitaria de Navarra. Navarra

Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid

RESPUESTA INMUNE HUMORAL ...............................................................12

INMUNIDAD MEDIADA POR CLULAS ......................................................19

LA RESPUESTA INMUNE EN LUCHA CONTRA

PATOLOGA DEL SISTEMA INMUNITARIO ................................................26

Tema de introduccin que es importante, al menos leerlo, para

1.1.- Organizacin del sistema inmunitario

- Vainas linfoides periarteriolares del bazo.

rganos linfoides secundarios (perifricos)

Figura 2. Distribucin anatmica de los ganglios linfticos.

1.2.- Antgenos y haptenos

Figura 1. Glanglio linftico.

Distribucin de las poblaciones linfocitarias

de estimular directamente las clulas B (Ags T-independientes).

Tabla 1. Tipos de inmunidad.

Cilios del epitelio

Producen poros en las

Flora normal en vas

Inhiben la replicacin vrica

C3b es una opsonina,

Antgenos T-dependientes y T-independientes

1.3.- Tipos de inmunidad

Determinantes antignicos (eptopos)

Tabla 2. Factores implicados en la imnunidad innata (MIR 01F, 205).

Lectinas tipo C, protenas ricas en leucina,

defensinas, defensinas, catelicidina,

Macrfagos, clulas dendrticas, clulas

Vas clsica, de la lectina y alternativa

Citoquinas endocrinas, paracrinas y autocrinas

Tabla 3. Principales componentes del sistema inmune innato.

Tabla 4. Principales receptores de reconocimiento de patrones (RRP) del sistema

Inmunidad humoral e inmunidad celular

Tabla 5. Inmunidad humeral y celular.

Inmunidad activa e inmunidad pasiva

Respuesta primaria y respuesta secundaria

Figura 3. Respuesta inmune primaria y secundaria.

1.4.- Mecanismos inmunes que producen dao en

Se debe estudiar sin profundizar demasiado. S debes dominar

2.1.- Estructura de la molcula de imnuno-globulina

pana escinde sta en tres fragmentos, dos idnticos (Fab) y un

Interaccin de la molcula de Ac con su antgeno especfico

C: regin constante V: regin variable L: cadena ligera H: cadena pesada

La IgG es una macromolcula con un peso molecular de 150

12 ] RESPUESTA INMUNE HUMORAL [

Los Acs pueden interaccionar especficamente con cualquier tipo

Generacin de la diversidad en el repertorio de Igs

Figura 3 y 4. Reordenamiento gentico y sntesis de las cadenas pesasdas de inmunoglobulinas.

Figura 2. Reordenamiento gentico y sntesis de las cadenas ligeras de inmunoglobulinas.

El proceso de reordenamiento gnico est regulado de forma

La gran variabilidad de las Igs se explica por el enorme nmero

Cambio de isotipo o clase (switching)

Figura 5. La expresin simultnea de IgM e IgD por la misma clula (clulas B

los individuos de la especie. Tenemos 5 clases (IgG, IgA, IgM,

Figura 6. Expresin de IgM.

Figura 8. Niveles de variacin de las inmunoglobulinas.

Estudio de las distintas clases (isotipos) de Igs

Figura 7. Expresin de IgD.

La superfamilia de las inmunoglobulinas

14 ] RESPUESTA INMUNE HUMORAL [