Sunteți pe pagina 1din 11

ELEMENTE DE FARMACOCINETICA FIZIOLOGICA

INTRODUCERE
Definirea farmacocineticii fiziologice
FARMACOCINETICA FIZIOLOGICA ESTE STIINTA CARE PERMITE PREDICTIA
CLEARANCE-ULUI MEDICAMENTELOR LA OM DIN EXPERIMENTE IN VITRO SI
EXPERIMENTE IN VIVO PE ANIMALE.
Farmacocinetica fiziologica moderna incearca prezicerea absorbtiei, distributiei,
metabolizarii si eliminarii unui medicament pentru elaborarea shemelor de tratament pentru
acesta. Pasul urmator ar fi farmacocinetica fiziopatologica.
Farmacocinetica populationala incearca prezicerea absorbtiei, distributiei,
metabolizarii si eliminarii unei substante la grupuri de indivizi care au caracteristici comune
(tineri, batrani, subiecti cu diferite tipuri de afectiuni, subiecti cu particularitati de metabolizare
etc).
Farmacocinetica fizico-chimica combina farmacocinetica fiziologica si proprietatile
fizico-chimice ale substantelor active (solubilitate, disociere, coeficient de partitie etc), rezultand
modele complexe care permit prezicerea absorbtiei, distributiei, metabolizarii si eliminarii pentru
un medicament dat si elaborarea schemelor generale de tratament. Farmacocinetica fizicochimica este un echivalent al relatiilor de tip cantitativ intre structura si activitatea biologica
(QSAR). Inlocuind activitatea biologica (notata A) cu proprietatile biofarmaceutice (notate B),
se obtine ca farmacocinetica fizico-chimica este un echivalent al relatiilor de tip cantitativ intre
structura si proprietatile biofarmaceutice (QSBR). In acest scop s-au intocmit baze de date
farmacocinetice si fiziologice si s-au creat soft-uri specializate. Rezultatele pozitive sunt foarte
numeroase, dar si insuccesele sunt remarcabile. Se poate afirma ca toate predictiile, inclusiv
folosind softuri complexe si avansate, sunt asemanatoare obtinerii unui diagnostic cu ajutorul
calculatorului (mult mai precis decat omul, dar implica si riscul unor erori foarte grave).

1. MODELAREA FARMACOCINETICA FIZIOLOGICA


Atat farmacocinetica fiziologica cat si cea compartimentala empirica pot fi derivate din
modelul Teorell care este in esenta un model fizico-chimic bazat pe legea I a lui Fick, care
stabilieste ca fluxul de substanta printr-o unitate de suprafata intr-o solutie, este proportional cu
gradientul de concentratie la nivelul suprafetei.

1.1. Modelarea fizico-chimica Teorell


Pentru un caz general, corespunzator la n compartimente ecuatiile Teorell de modelare
fizico-chimica pentru evolutia concentratiei in functie de timp sunt:
dCi 1...n
hij C j Ci , i 1, 2,..., n,
(1)
dt
j i
dCi
unde
este evolutia concentratiei in functie de timp, C j, Ci sunt concentratiile din
dt
compartimente, iar hij sunt constante independente de timp si de concentratie.

Daca notam cantitatea de substanta activa dintr-un compartiment cu A de la amount sau


cu M de la masa, concentratia dintr-un compartiment va fi Ci Ai Vi , iar ecuatiile
corespunzatoare, in cantitati, vor fi:
A A
dAi 1...n
hijVi j i
(2)
V j Vi
dt
j i

dAi
este evolutia cantitatii de substanta in functie de timp, h ij sunt constante independente
dt
de timp si de concentratie, Aj, Ai sunt cantitatile de substanta din compartimente, iar Vj si Vi sunt
volumele in care se distribuie cantitatile respective de substanta.
1...n
Vi
Daca mai departe, pentru simplitatea scrierii notam kij hij
si K i hij , atunci
Vj
j i
ecuatia anterioara devine:
1... n
A j Ai
dAi 1...n
hijVi

kij Aj K i Ai
(3)
V j Vi

dt
j i
j i

unde

Dupa cum se observa, s-a ajuns la forma uzuala de scriere a ecuatiilor farmacocinetice
in cantitati.
dAi 1...n
kij A j ki Ai
(4)
dt
j i
unde kij si ki sunt considerate constante independente una de cealalta.

In particular, in cazul in care exista doua compartimente reprezentate din doua lichide
nemiscibile, intre cele doua compartimente suprafata de separare este o interfata, iar fluxul dintre
compartimente este proportional cu diferenta de concentratie dintre cele doua faze, considerate
omogene din punct de vedere al concentratiei.
Compartiment 1
C1

Compartiment 2
C2

Fig. Reprezentare schematica a doua compartimente cu concentratiile C1 si C2


Pentru acest caz particular, ecuatiile evolutiei concentratiilor in timp pentru fiecare din
cele doua compartmente vor fi:
dC1
h12 C2 C1 , respectiv
- pentru compartimentul 1:
(5a)
dt
dC2
h21 C1 C2 .
- pentru compartimentul 2:
(5b)
dt
Ecuatiile corespunzatoare, in cantitati, vor fi:
M 2 M 1
1 dM 1
h12
, respectiv
- pentru compartimentul 1:
(6a)
V1 dt
V1
V2
-

pentru compartimentul 2:

M M
1 dM 2
h21 1 2 .
V2 dt
V1 V2

(6b)

1.2. Modele empirice


dCi
0 (unde i=1,2), cele doua concentratii din compartimentul 1 si
dt
2 se egalizeaza. Aceasta corespunde realitatii cand suprafata este o interfata virtuala in cadrul
unei faze omogene.
Atunci cand avem de-a face cu doua faze nemiscibile, la echilibru concentratiile C 1 si C2
vor fi intr-un raport constant, numit coeficient de partitie intre cele doua faze.
Ecuatia 6a se mai poate scrie:
dM 1
V
h12 1 M 2 h12 M 1
(7)
dt
V2
sau
dM 1
k21M 2 k12 M 1
(8)
dt
unde coeficientii k21 si k12 se considera independenti unul de celalalt, ei find determinati prin
fitarea datelor experimentale cu o suma de exponentiale (tipul solutiei sistemului dat). Din acest
punct de vedere, modelul care initial pleca de la considerente fizico-chimice, devine independent
de acestea si reprezinta, in esenta, modelul analizei compartimentale.
Din faptul ca toti coeficientii sunt considerati independenti intre ei si pot fi determinati
numai pe criteriul potrivirii unei sume de exponentiale peste datele experimentale, modelul
analizei compartimentale este in esenta un model empiric. O astfel de abordare are avantajul ca
duce la solutii ce pot prezice evolutia concentratiei pentru un sistem dat, pentru un organism,
pentru un subiect dat etc.
In afara utilitatii unor astfel de modele, in ceea ce priveste prezicerea concentratiei in
timp, mai exista si avantajul ca pentru determinarea coeficientilor este suficient sa cunoastem
doar o serie de concentratii in plasma.
Coeficientii, in fapt nu sunt independenti pentru ca, daca vom considera la echilibru:
dM 1
k21M 2 k12 M 1 0
(9)
dt
raportul intre coeficienti va fi:
k21 M 1 C1 V1 C1 V1

P12 k
(10)
k12 M 2 C2 V2 C2 V2
unde P12 este coeficientul de partitie intre compartimentele 1 si 2.
La echilibru, cand

Luarea in consideratie a relatiei intre cei doi coeficienti, complica foarte mult problema
matematica a potrivirii solutiei sistemului de ecuatii cu datele experimentale, care devine o
problema neliniara, de minim cu restrictii.
Cele prezentate mai sus justifica utilizarea extensiva a acestei metode. Avantajele
majore ale modelelor empirice sunt:
1. este o problema matematica rezolvabila,
2. permite individualizarea tratamentului medicamentos, in masura in care coeficientii pot fi
determinati ca parametri farmacocinetici individuali.
Aceste modele au permis de-a lungul timpului elaborarea schemelor generale de
tratament pentru un medicament dat, precum si individualizarea pentru un medicament dat si un
pacient dat. Aceasta metoda a permis comparatii utile intre farmacocinetica unor substante active
dintr-o serie de compusi omologi si determinarea unor relatii calitative sau chiar cantitative intre
structura si proprietatile fizico-chimice.
4

Parametrii determinati prin aceste metode cum ar fi: concentratiile maxime, timpii de
injumatatire ( si ) si volumul de distributie sunt informatii care se regasesc, in ultimii ani, in
toate prospectele medicamentelor.
Dezavantajul principal al modelelor empirice, este acela ca, parametrii determinati nu
pot fi corelati direct cu modificari fiziologice si fiziopatologice curente cum ar fi: insuficienta
circulatorie, schimbari in masa organelor, legarea de proteine, raportul intre masa musculara si
grasimi, modificari metabolice, etc.

1.3. Modele farmacocinetice fiziologice


Farmacocinetica fiziologica descrie evolutia substantelor active in organism in termeni
de fluxuri de sange prin organe si schimburi de substanta activa.
1. Partitia tesut sange a medicamentului total
Organele sunt o combinatie intre tesuturi si vasele de sange care le iriga. Sangele este in
echilibru rapid cu apa extracelulara cele doua componente formand de fapt un singur
compartiment compartimentul apos. In urma transferului substantelor prin membranele
celulare, se stabileste un echilibru si cu apa intracelulara. Stabilirea acestui echilibru este mai
lenta, fiind conditionata in primul rand de transferul prin membrana esential lipidica. Teoria lui
Benga 1,2 ( pentru care a luat Agre3 premiul Nobel) privind transferul rapid al apei prin proteine
aqua pori poate privi unele fenomene fiziologice specifice dar nu ofera o alternativa de
echibru rapid intre concentratiile extracelulare si cele intracelulare, la transferul prin difuzie in
mediu lipidic, avand o pondere mult mai mica fata de acesta din urma. In fond, disputa poate fi
tratata prin analogie cu tranferul prin piele. La nivelul pielii transferul se face atat direct prin
stratul cornos (lipidic), cat si prin anexe (glande sudoripare, pori etc), dar acest din urma transfer
este de numai cateva procente din cantitatea totala transferata. Transferul prin fluxul de apa
transepidermic (Trans Epidermic Water Loss TEWL) este in esenta un transport dinspre
organism in afara sa si ponderea lui poate fi evaluata prin cresterea concentratiilor de substante
active la nivelul pielii si a sangelui in urma ocluzarii pileii si anularii fluxului mentionat.
In urma schimburilor intre sange si celule tesutului, concentratia substantei active din
sange scade si vorbim de o concentratie in sangele venos.
Cv

Ca
flux de sange
arterial

flux de sange
venos
T (tesut)

Fig. Reprezentare schematica a fluxurilor de sange spre tesut (concentratie arteriala Ca) si
dinspre tesut (concentratie venoasa Cv)
1

Benga G, Popescu O, Pop Vl, Holmes RP: p-(chlormercury) benzensulfonate binding by membranes proteins and
the inhibition of water transport in human erythrocytes,Biochemistry 25, 1535-1538, 1986
2
Benga G, Popescu O, Borza V, Pop Vl, Muresan A, Mocsy I, Brain A, Wriggleworth JM : Water permeability of
human erythrocytes. Identification of membrane proteins involved in water transport, Eur J Cell Biol, 41, 252-262,
1986
3
Smith BL, Agre P: Erythrocyte Mr 28,000 transmembrane protein exists as a multisubunit oligomer similar to
channel proteins, J BiolChem, 266, 6407-6415

Daca se considera ca si acest echilibru se stabileste relativ rapid (dar evident mult mai
lent decat echilibrul in interiorul compartimentului apos), putem postula trei concentratii
compartimentale: concentratia arteriala (Ca), concentratia venoasa (Cv) si concentratia tisulara
(CT).
I

II
Ca

CV

CT

Fig. Reprezentarea schematica a concentratiilor: fig A initial, fig B dupa un interval


de timp
Considerand ca intre sangele arterial si cel venos nu sunt diferente de concentratie
deoarece doar o cantitate mica de substanta ramane in tesut, atunci putem utiliza C B in loc de Ca
si Cv.
Raportul concentratiilor dintre sange si tesut este numit coeficient de partitie intre
sange si tesut, sau intre sange si organ,

PT

CT
CB

(11)

notat cu PT sau cu RT ( de la ratio).


In acest caz, ecuatiile farmacocinetice pentru un tesut T dat ar fi de forma:

d VT CT
dt

C
QT Ca Cv QT Ca T
PT

(12)

In cazul in care organul respectiv este si organ de eliminare, se adauga un termen ce


defineste rata de eliminare (cantitatea de substanta activa eliminata in unitatea de timp) ca
produs intre clearance si concentratia in organ.
In rinichi in special, substanta activa este in sange, drept care scriem ClbCb sau ClpCp sau
CluCu dupa cum putem masura concentratia in sange total (blood), in plasma sau concentratia
fractiei libere (unbound) din sange.
2. Partitia tesut sange a medicamentului liber
Foarte multe substante active care ajung in sange se leaga de proteine in procente
variabile, uneori pot atinge chiar si 99 %. Aceleasi legari pot aparea si in tesuturi. Ca urmare
trebuie sa luam in considerare cinetica si gradul de legare in modelele farmacocinetice ce privesc
aceste substante. Daca vom considera ca fractiile libere ( f ) in sange (B) si in tesut (T) sunt
de fapt substanta in componenta apoasa a acestora, vom avea:
[CB]f = [CT]f

(13)

[CB]f = fB [CB]

(14)

[CT]f = fT [CT]

(15)

Coeficientul de partitie de care am vorbit mai sus este de fapt raportul intre concentratiile
totale in sange si tesut:

CT f

PT

CT
fT
f

B RT
CB
fT
CB f

(16)

fB
Cand eliminarea se face in ficat prin metabolizare, fluxul la iesirea din ficat este suma
fluxurilor ce vin dinspre tractul gastrointrestinal, splina si fluxul direct.
Trebuie subliniat ca acest model considera ca transferul prin membrane este rapid si
avem practic tot timpul un raport al concentratiilor egal cu coeficientul de partitie intre sange si
tesut. Intrucat etapa limitanta de viteza in acest lant de fenome este tansferul (fluxul) sangelui,
modelele de mai sus se numesc blood flow limited. Ele se confirma experimental prin aceea
ca raportul intre concentratiile in sange si cele in tesut sunt relativ constante pe un intervalul
terapeutic de concentratie. De exemplu pentru metotrexat4, 5 raportul este constant, la sobolan,
intre muschi si plasma pentru concentratii intre 0.01 si 10 g/ml. Nu acelasi lucru se poate spune
insa despre concentratiile in rinichi si ficat. In acest caz avem model de tipul diffusion
limited.
Modelele fiziologice sunt, in fapt, tot modele compartimentale, dar incearca sa coreleze
parametrii farmacocinetici empirici cu parametrii fiziologici si fiziopatologici care influenteaza
procesele de absorbtie, distributie, legare, metabolism si eliminare.
Deci, luarea in calcul a masei si volumului organelor, a fluxului de sange in diverse
organe ar permite teoretic prezicerea farmacocineticii la un subiect particular dat. In practica,
insa, determinarea acestor parametrii fiziologici pentru un subiect dat nu este nici simpla si nici
justificata din punct de vedere etic, in masura in care presupun si metode invazive de evaluare.
Considerand in locul parametrilor fiziologci individuali, parametrii medii pentru o specie
data, modelele de farmacocinetica fiziologica permit extrapolarea parametrilor farmacocinetici
de la o specie la alta.
Predictii acceptabile in ceea ce priveste volumul de distributie, au fost obtinute pe baza
modelelor fiziologice, dar din pacate, volumul de distributie are o mai putina semnificatie
terapeutica. Facand corelatii cu greutatea corporala si speranta de viata in acelasi timp, s-au
obtinut pentru unele medicamente, corelatii liniare log-log sau log-lin acceptabile si pentru
clearance-ul intrinsec. Desigur ca aproape toate corelatii log-log sunt liniare, dar astfel de
corelatii au un rol predictiv foarte limitat.
Intrucat nu avem alte alternative mai bune, estimarile parametrilor farmacologici si mai
ales farmacotoxici la om se fac pe baza modelelor fiziologice. Mai mult, in ultimii ani s-au
dezvoltat o multime de soft-uri si modele de corelatii in vitro - in vivo care, in foarte multe
cazuri, prezic toxicitatea sau activitatea unei substante active date, pornind de la parametrii
fiziologici medii si de la date in vitro. Succesele sunt, insa, contrabalansate si de insuccese
rasunatoare, ceea ce dovedeste ca in lipsa cunoasterii concentratiilor si caracteristicilor fizico4

Bischoff KB, Dedrik RL, Zaharko DS: Preliminary model for methotrexate pharmacokinetics, J Pharm Sci, 59,
149-154,1970;
5
Bischoff KB, Dedrik RL, Zaharko DS, Longstreth JA, J Pharm Sci, 60, 1129,1971

chimice si biochimice ale locului actiunii (numit de multe ori, impropiu, receptor) orice model
ramane o potrivire empirica a posteriori, valabila pentru compusi foarte apropiati in ceea ce
priveste proprietatile fizico-chimice si parametrii farmacologici apropiati de cei standard.

1.3.1. Model bicompartimental sange tesut si eliminare a fractiei libere


Rowland a considerat un model cu doua compartimente sangele (blood) si un tesut, cu
administrare i.v. sau orala, cu eliminare renala. Folosind notatiile uzuale din farmacocinetica
fiziologica prezentate anteriorsi din analiza compartimentala, modelul va fi reprezentat in cele
doua variante de diagramele de mai jos:
fB CLi

k10

B (blood = sange)
VB
CB
fB
QT

QT

B (blood = sange)
VB
CB
fB
k12

k21

T (tesut)
VT

CT

fT

VT

T (tesut)
CT

fT

A. Model fiziologic
B. Model compartimental
Fig. Reprezentarea schematica comparativa: A. Modelul fiziologic, B. Modelul compartimental,
unde, C reprezinta concentratia in compartiment,, V reprezinta volumul compartimentului, f
reprezinta fractia libera a compusului activ, QT fluxul de sange prin tesut, Cli reprezinta
clearance-ul intrinsec, iar k12 si k21 sunt constante independente.
In cazul administrarii i.v. in bolus cu eliminarea doar a fractiei libere, ecuaiile
difereniale sunt urmtoarele:
Q
dC B

VB
QT C B T CT f B CLi C B
(17)

dt
RT
Q
dCT
QT C B T CT

dt
RT

VT

(18)

Prin nmulirea numitorilor si numrtorilor termenilor din membrul drept al fiecrei din
ecuaiile (17) si (18) cu volumele corespunztoare compartimentelor respective si folosind
notaia

V B C B AB

si VT CT AT (A de la amount), acestea devin:

f CL
Q

dAB
Q T
T AB
A

B i AB

T
dt
V
R
V
VB
B

T T

(19)

QT
dAT QT

AB
dt
VB
RT VT
(20)

AT

Pentru modelul compartimental empiric, ecuaiile difereniale sunt:

dAB
k12 AB k 21 AT k10 AB
dt
(21)
dAT
k12 AB k21 AT
dt

(22)

A doua ecuatie se poate scrie si sub forma:


VT dCT
k12VB CB k21VT CT
dt
sau sub forma
dCT k12VB
CT

CB k21VT CT k12 CB k21


dt
CT

(22a)

(22b)
Deci, in esenta ecuatiile farmacocinetice scrise in cantitati sunt aceleasi cu ecuatiile
scrise in concentratii, dar constantele de transfer au semnificatii diferite.
Identificnd coeficienii din ecuaiile (19) si, respectiv, (20) cu cei din ecuaiile (21) si,
respectiv, (22) se obin urmtoarele relaii:
Q
K12 T
(23)
VB
QT
K 21
(24)
RT VT
K 10

f CL
B i
VB

(25)

Prin determinarea experimentala a CB si CT in funcie de timp si fitarea datelor


experimentale cu o biexponentiala, se pot estima valorile coeficientilor k12 , k21 si k10 .
Determinand raportul intre concentratiile intre cele doua compartimente la echilibru, se poate
estima RT:
RT CT ss CB
(26)
SS

Se pot calcula si restul de parametri fiziologici dupa cum urmeaza:


QT VB k12
VT RT QT k12
f CL V k D AUC
B

B 10

iv

(27)
(28)
(29)

In particular, atunci cand tesutul este de fapt ficatul (liver) si daca medicamentul se
elimina numai prin metabolizare, f B CLi CLm CLs .
(30)

1.3.2. Model bicompartimental cu al doilea compartiment ficatul si


eliminare a fractiei libere prin metabolizare 6, 7
Daca notam compartimentul sange cu B (de la blood) si compartimentul ficat cu L (de la
liver), se obtine un model bicompartimental care poate fi reprezentat schematic astfel:
iv
D la t=0

B (blood = sange)
CB
fB
AB
VB
QL

po
D la t=0

iv

B (blood = sange)
D la t=0 VB
CB
fB
AB

QL

L (liver = ficat)
CL
fL
VL

k12

k21

po
AL

D la t=0

VL

L (liver = ficat)
CL
fL
AL

fB CLi

k20

A. Model fiziologic
B. Model clasic modificat pentru fractiile libere
Fig. Reprezentarea schematica comparativa: A. Modelul fiziologic, B. Modelul compartimental,
unde, C reprezinta concentratia in compartiment, V reprezinta volumul compartimentului, f
reprezinta fractia libera a compusului activ, A reprezinta canttatea de substanta din
compartiment, QL fluxul de sange prin ficat, Cli reprezinta clearance-ul intrinsec al fractiei
libere, iar k12 si k21 sunt constante independente.
Se pot scrie coeficientul de partitie (RL) si rata metabolica (RM):

RL f B f L C Lss C Bss

(31)

f B CLi
CL
RL

RM f L CLiCL

(32)
In cazul administrarii i.v. in bolus cu eliminarea doar a fractiei libere, ecuaiile
difereniale sunt urmtoarele:
Q
dC B
VB
Q L C B L C L
(33)

dt
RL

Q
f CL
dC L
QL C B L C L B i C L

dt
RL
RL

VL

(34)

Rowland, M. And S. Riegelman. 168. Pharmacokinetics of Acetylsalicylic Acid and Salicylic Acid after
Intravenous Administration in Man, j. Pharm.Sci., 57:1313-1319
7
Rowland M., Benet L. Z., Graham G.G.: Clearance concepts in Pharmacokinetics J. Pharmacokin. Biopharm.
1.123 136, 1973

10

Deoarece masa (Amount) este egala cu produsul dintre volum si concentratie,


AB
AL
V B C B AB si V L C L AL , daca inlocuim CB cu
si CL cu
dintre ecuaiile (33) si (34),
VB
VL
se obtine :
Q
QL
dAB
L AB
(35)
AL
dt
VB
VL R L

f CL
dAL QL
Q L
AB
A L B i AL

dt VB
V L RL
VL R
L

(36)

Ecuaiile diferentiale pentru modelul clasic corespunzator sunt urmtoarele:


dAB
k12 AB k21 AL
(37)
dt
dAL
k12 AB k21 AL k20 AL
(38)
dt
Prin identificarea coeficienilor termenilor AB si AL din ecuaiile (35) si (36) cu (37) si
respectiv (38) se obin relaiile:
k12 QL VB

(39)

k21 QL VL RL

(40)

k20

f B CLi f L CLi

VL RL
VL

(41)

11