1.

Farmacodinamia general

Farmacodinamia este o parte a farmacologiei care studiaz aciunile i mecanismele

de aciune ale medicamentelor.

1.1.

Bazele experimentale ale mecanismului de aciune a

medicamentelor

n esen se poate afirma c orice medicament administrat ntr-un sistem biologic

produce un efect sau o aciune. Cu ct sistemul biologic este mai simplu i implic mai
puine variabile, cu att studiul efectului respectiv este mai comod de realizat. De regul
este mult mai comod s se studieze efectele medicamentelor asupra unor sisteme biologice
izolate (organe izolate sau chiar celule n culturi) dect asupra unui organism ntreg. n
sistemele biologice izolate intervin ns alte dificulti cum ar fi meninerea viabilitii i
funcionalitii sistemului respectiv sau lipsa unor variabile, n general de reglare, care
acioneaz numai la nivel de organism ntreg. Este elementar de intuit, spre exemplu, c
asupra unui organ scos din ntreg nu intervine n nici un fel controlul nervos realizat de
creier sau controlul endocrin realizat de oricare din glandele cu secreie intern.
n general, cnd se administreaz o substan ntr-un sistem biologic, ceea ce
frapeaz la un prim abord este faptul c efectul este dependent de concentraia
medicamentului n sistem sau de doz. Cu ct concentraia medicamentului n sistemul
biologic sau doza administrat este mai mare, cu att efectul medicamentului este mai
intens, pn cnd se obine un efect maxim care nu mai poate fi depit (fig. nr 1.1.). Doza
reprezint cantitatea de medicament administrat n sistemul biologic respectiv. ntruct
volumul sistemului biologic este n general constant, reprezentarea intesitii efectului n
funcie de doz i reprezentarea intensitii efectului n funcie de concentraie genereaz
curbe paralele, astfel nct, practic, nu este foarte important care dintre cele dou
posibiliti se ia n considerare. Aceast curb corespunde unei anume relaii matematice
conform creia:

unde E reprezint efectul, D reprezint doza (sau concentraia) substanei, E max reprezint
efectul maxim care se poate obine n sistemul biologic respectiv, iar DE50 reprezint doza
care produce jumtate (50%) din efectul maxim ce se poate obine n acel sistem.
Aceast relaie este bine cunoscut n chimie sub numele de legea aciunii maselor.
Ea descrie cantitatea de enzim (E) care a fixat substratul specific, n funcie de cantitatea
total de enzim capabil s fixeze substratul (E max), i de concentraia n substrat (C
echivalentul dozei D n cazul de fa).

Fig. nr. 1.1. Evoluia intensitii efectului unui medicament asupra unui sistem biologic, n
funcie de doza administrat (relaia doz/efect)

Desigur fixarea enzimei de substrat se face n mod specific datorit unei anume
afiniti chimice pe care o au moleculele substratului fa de moleculele de enzim i
invers, legarea fcndu-se stoichiometric. Aceasta presupune c, i n cazul
medicamentelor, n sistemele biologice exist anume molecule care au anume afinitate
specific fa de moleculele de medicament formnd cu acestea complexe specifice. Aceste
molecule endogene cu afinitate specific fa de medicamente se numesc molecule
receptoare sau receptori farmacologici. Dac se noteaz medicamentul cu A i receptorul
farmacologic cu R se poate presupune c, n cazul aciunii medicamentelor asupra
sistemelor biologice, are loc o reacie chimic reversibil de formare de complexe

medicament-receptor (AR) la fel cum se formeaz complexe enzim-substrat. Se poate

deci scrie:
K1

AR

A+ R

K2

Conform acestei relaii efectul E al unui medicament A asupra unui sistem biologic este cu
att mai intens cu ct se formeaz mai multe complexe medicament-receptor AR prin
unirea reversibil a moleculelor de medicament A cu molecule de receptor R. Capacitatea
de a se forma complexe medicament-receptor (AR) este cu att mai mare cu ct raportul
ntre viteza de formare a complexelor, notat K1, i viteza de desfacere a acestora, notat
K2, este mai mare. Acest raport, la echilibru, se numete, n mod obinuit, constant de
afinitate, notat Ka:

Ka = K1/K2
Corespunztor, raportul invers poart numele de constant de disociere, notat Kd:

Kd=K2/K1
Pe de alt parte, curba doz-efect poate fi considerat o curb cumulat a unei
curbe Gauss-Laplace (o integral a unei curbe Gauss-Laplace sau aria de sub o curb
Gauss-Laplace) ca n fig. nr. 1.2.

Fig. nr. 1.2. Reprezentarea unei relaii doz-efect ca o curb cumulat a unei curbe GaussLaplace. Se poate constata c cele dou curbe (curba Gauss-Laplace i curba cumulat) debuteaz
n acelai punct i se termin n acelai punct pe axa orizontal astfel nct se poate spune c
efectul maxim se coreleaz cu numrul total de receptori farmacologici din sistem.

O astfel de curb Gauss-Laplace nu poate fi datorat dect distribuiei

particularitilor funcionale ale receptorilor farmacologici. n acest context minimul curbei
doz-efect se coreleaz cu sensibilitatea maxim a receptorilor farmacologici, maximul
acestei curbe se coreleaz cu numrul total de receptori, panta acestei curbe se coreleaz
cu forma curbei Gauss-Laplace din care provine. Din astfel de considerente cercetarea
relaiei doz-efect ofer importante informaii despre receptorii farmacologici. n mod
obinuit, se prefer o aa-numit ndreptare a curbei doz-efect prin logaritmare, adic se
reprezint efectul procentual n funcie de logaritmul dozei utilizate. Aceasta modific
forma curbei care dobndete astfel aspectul unei curbe sigmoide (fig. nr 1.3) avnd o
poriune mijlocie (ntre 20% i 80% din efectul maximal) rectilinie (dreapt). ntruct, n
majoritatea cazurilor, se utilizeaz logaritmul n baza 2, aceast reprezentare grafic mai
este cunoscut i sub numele de reprezentare semilogaritmic (fig. nr. 1.3).

x.

Fig. nr. 1.3. Reprezentarea logaritmic a relaiei doz-efect pentru dou medicamente notate a i

n asemenea condiii se poate aprecia c dou medicamente care realizeaz curbe

doz-efect cu acelai minim, acelai maxim i aceeai pant acioneaz pe aceeai populaie
de receptori farmacologici, bineneles numai dac este vorba i de acelai efect. Aceasta
deoarece este greu de presupus c pot exista dou populaii diferite de receptori
farmacologici care s aib aceeai afinitate maxim, aceeai distribuie Gauss-ian a
afinitii i acelai numr n sistemul biologic respectiv. n fig. nr. 1.3. medicamentele a i x
sunt dou medicamente care acioneaz pe aceeai populaie de receptori.
Dei acioneaz pe aceeai populaie de receptori, se poate constata c, pentru a
obine o aceeai intensitate a efectului, ntotdeauna este nevoie de doze mai mici din
substana a dect din substana x. Curba doz-efect a substanei a este situat la stnga
curbei doz-efect a substanei x. n legtur cu acest aspect, se descrie un parametru care
poart numele de poten. Potena unui medicament este cu att mai mare cu ct, pentru a
obine o anume intensitate a efectului, este necesar o doz mai mic. n practica
farmacologic aprecierea potenei unui medicament se face innd seama de valoarea dozei
care produce jumtate din efectul maximal, doz notat obinuit cu DE50. Cu ct valoarea
DE50 este mai mic, cu att potena medicamentului este mai mare. n exemplul din fig.
nr. 1.3. medicamentul a are poten mai mare dect medicamentul x. Potena depinde, n
primul rand, de afinitatea medicamentului pentru receptorii farmacologici respectivI. Cnd
afinitatea este mic, este nevoie de o concentraie mare de medicament pentru a se forma
un anume numr de cupluri medicament-receptor i, deci, potena este mic.
Cu toate c au poten diferit, dac se cresc dozele suficient de mult, cu oricare
din cele dou medicamentele a i x din fig. nr. 1.3. se poate obine oricare din intensitile
efectului de la 0 pn la maxim. Intensitatea maxim de aciune a celor dou medicamente
este aceeai, chiar dac potena lor este diferit. Intensitatea de aciune este un alt
parametru farmacodinamic dect potena i se poate afirma c nu depinde de afinitatea
medicament-receptor. Existena de medicamente cu aceeai intensitate maxim de aciune
si cu poten diferit, ca n fig. nr. 1.3, este practic o regul i ne putem imagina i
medicamente cu aceeai poten dar cu intensitate de aciune diferit.

Fig. nr. 1.4. Efectul administrrii diverselor tipuri de substane n prezena unei substane
agoniste notate cu a. Substana b deplaseaz curba doz-efect a substanei a la dreapta; substana
d deplaseaz curba doz-efect a substanei a la stnga; substana c, pentru dozele mici,
deplaseaz cuba doz-efect a substanei a la stnga, iar pentru dozele mari, la dreapta; substana
e deplaseaz curba doz-efect a substanei a la dreapta, dar are alt maxim al efectului i alt
pant.

O practic curent i de foarte mare interes n farmacologie o reprezint studiul

asocierii de substane medicamentoase. n general se studiaz efectul unei substane de
cercetat n prezena unei alte susbstante cunoscute i care servete drept substan de
referin. n fig. nr. 1.4. este prezentat efectul a diverse substane, notate cu b, c, d, i e, n
prezena substanei a care, n acest exemplu, are statut de substan de referin.
Se poate constata c substana d deplaseaz curba doz-efect a substanei a la
stnga. Curba a+d are acelai minim, acelai maxim i aceeai pant. Deci se poate aprecia
c asociaia a+d acioneaz pe aceeai populaie de receptori ca i substana a. Totui, n
prezena substanei d, sunt necesare doze mai mici de substan a pentru a produce aceeai
intensitate a efectului ca i substana a administrat singur. Se poate aprecia astfel c
substanele a i d acioneaz n acelai fel asupra aceleiai populaii de receptori. Dou
substane care prezint acelai efect i acionez asupra aceleiai populaii de receptori se
numesc substane agoniste. Substanele a i d sunt agoniste. Termenul de agonist se
utilizeaz att referitor la substane ct i referitor la receptori. Spunem n egal msur c
substana d este agonist a substanei a sau c substana d este agonist a receptorilor pe
care acioneaz substana d.
n ceea ce privete substana b, se poate constanta c n prezena substanei b
curba doz-efect a substanei a (curba doz-efect a+b) este deplasat la dreapta. Curba
a+b are acelai minim, acelai maxim i aceeai pant. Deci se poate aprecia c substana

b acioneaz pe aceeai populaie de receptori ca i substana a. Totui, n prezena

substanei b, de fiecare dat, sunt necesare doze mai mari de substan a pentru a produce
aceeai intensitate a efectului comparativ cu administrarea substanei a singure. Deci,
substana b practic a sczut potena substanei a. Este ca i cum i-ar fi sczut afinitatea
pentru receptorii respectivi.
O explicaie comod a fenomenului este posibil dac acceptm c o anume
substan, pentru a produce un anume efect asupra unui sistem biologic, trebuie s aib
dou proprieti. Una din aceste proprieti poart numele de afinitate i reprezint
capacitatea substanei respective de a se cupla cu receptorii farmacologici. O a doua
proprietate se numete activitate intrinsec i reprezint capacitatea substanei de a
activa acei receptori, astfel nct s produc un anume efect. Toate substanele care au
afinitate i activitate intrinsec fa de anumii receptori farmacologici se numesc
substane agoniste ale acelor receptori. Substanele a i x din fig. nr.1.3 sunt agoniste ale
acelorai receptori. La fel sunt i substanele a i d din fig. nr. 1.4.
n ceea ce privete substana b din fig. nr. 1.4, trebuie s acceptam c ea are
afinitate fa de receptorii pe care se fixeaz i i acioneaz substana a, dar nu are
activitate intrinsec. Ea se fixeaz de receptorii farmacologici ai substanei a, nu i
influeneaz n nici un fel, dar nu permite substanei a s se fixeze de receptorii respectivi.
Substana b nu are efect asupra receptorilor substanei a, dar nu permite substanei a s se
cupleze cu receptorii respectivi deoarece s-a fixat ea de ei. Substanele de tipul substanei
b se numesc antagoniste sau blocante ale receptorilor substanei a. i termenul de
antagonist sau blocant, la fel cu termenul de agonist se utilizeaz att referitor la substane,
ct i referitor la receptori. Spunem n egal msur c substana b este un antagonist al
substanei a sau c substana b este un blocant al receptorilor pe care acioneaz substana
a.
Totui, se poate remarca din fig. nr. 1.4. c, dac se administreaz doze suficient de
mari, se poate obine efectul maximal al substanei a, chiar n prezena substanei b. Deci la
doze mari, substana a este capabil s deplaseze substana b de pe receptorii
farmacologici i s se fixeze ea pe ei i s acioneze astfel asupra ntregii populaii de
receptori farmacologici. Aceasta nseamn c, pentru fixarea de receptorii farmacologici,
agonitii i antagonitii intr n competiie. Fixarea medicamentelor de receptori se face
competitiv. Din aceast competiie nvinge substana care realizeaz produsul concentraie
x afinitate cu cea mai mare valoare. Deci, la doze (concentraii) suficient de mari, orice
agonist reuete s deplaseze un antagonist de pe receptorii farmacologici, s i ia locul i
s i manifeste efectul. Este valabil i reciproca. Din aceste considerente, blocantele
receptorilor farmacologici de tipul substanei b se mai numesc i antagoniti competitivi.
Fenomenul de competitivitate este deosebit de important n antagonizarea efectului unui
medicament i n antidotism. Practic efectul oricrei substane care acioneaz asupra unor
receptori farmacologici poate fi antagonizat de substane care acioneaz pe aceiai
receptori. Efectul agonitilor poate fi antagonizat de antagoniti competitivi sau blocani
dac sunt administrai n doze suficient de mari, i reciproc, efectul blocanilor sau
antagonitilor competitivi poate fi antagonizat prin administrarea de agoniti ai
receptorilor respectivi.
n concluzie, din demersul logic de pn acum, putem aprecia c, dac o substan
are afinitate i activitate intrinsec asupra unor receptori farmacologici, ea poart numele
de agonist al acelor receptori, pe cnd dac are afinitate, dar nu are activitate intrinsec, ea
se numete antagonist competitiv sau blocant al acelor receptori farmacologici.

S-a putut constata c afinitatea nu este un parametru de tip tot sau nimic. Cu ct
afinitatea este mai mare cu att potena medicamentului respectiv este mai mare. Se pune
n mod firesc ntrebarea dac activitatea intrinsec este un parametru de tip tot sau nimic.
Rspunsul la aceast ntrebare l obinem dac analizm cu atenie efectul substanei a n
prezena substanei c n fig. nr. 1.4. Se poate uor constata c substana c deplaseaz curba
doz-efect a substanei a la stnga, ca un agonist, dac se administreaz doze mici, i la
dreapta, ca un antagonist competitiv, dac se administreaz doze mari. Deci se poate
spune c substana c este agonist al substanei a la doze mici i antagonist competitiv al
substanei a la doze mari. Explicaia cea mai comod a fenomenului se obine dac
acceptm c substana c are afinitate pentru receptorii farmacologici ai substanei a, dar c
activitatea sa intrinsec este intermediar ntre 0 (zero), activitatea intrinsec a unui
blocant (antagonist), i un maxim pe care l putem nota cu 1 i care este activitatea
intrinsec a substanei a. n asemenea condiii, la doze mici, o parte din receptorii
farmacologici vor fi ocupai de substana a care va produce efectul caracteristic stimulrii
acestora, iar ali receptori farmacologici vor fi ocupai de substana c care va produce i ea
un efect, mai mic dect al substanei a, deoarece activitatea sa intrinsec este mai mic, dar
care se va aduga la efectul substanei a. Deci, la doze mici asociaia a+c produce un efect
mai intens dect substana a administrat singur, ceea ce explic de ce substana c, la
doze mici, este un agonist al substanei a. La doze mari (doze la care, dac s-ar fi
administrat substana a singur, cea mai mare parte a receptorilor farmacologici ar fi fost
ocupai i acionai maximal de ctre substana a) substana c deplaseaz substana a de pe
unii receptori, se fixeaz ea de ei i i acioneaz mai puin dect substana a, realiznd un
efect mai mic dect substana a administrat singur. n acest fel, la doze mari, efectul
asociaiei substanei a cu substana c este mai mic dect efectul substanei a administrate
singur, ceea ce face ca, la aceste doze mari, substana c s se manifeste ca un antagonist
al substanei a. De remarcat ns din demersul logic, c efectul antagonist al substanei c
nu se poate manifesta dect n prezena substanei a. Dac s-ar fi administrat numai
substana c singur, efectul su ar fi fost un efect de tip agonist, dar cu siguran
intensitatea maxim a efectului farmacologic ar fi fost mai mic dect intensitatea maxim
de aciune a substanei a. Substanele de tipul substanei c care la doze mici au efect
agonist iar la doze mari au efect antagonist se numesc agoniti pariali iar, pe cale de
consecin, agonitii cu activitate intrinsec maxim, de tipul substanei a, se mai numesc
i agoniti deplini. De subliniat c efectul antagonist al agonistului parial se manifest
numai n prezena agonistului deplin.
n fine, o ultim substan studiat n fig. nr. 1.4 este substana e. Se poate uor
constata c substana e deplaseaz curba doz-efect a substanei a la dreapta, deci
substana e este un antagonist al substanei a, dar c cele dou curbe nu seamn: efectul
maximal este diferit, ceea ce presupune c numrul receptorilor farmacologici nu este
acelai, iar curbele doz-efect nu sunt paralele, ceea ce presupune c particularitile
receptorilor farmacologici se distribuie dup curbe Gauss-Laplace diferite. Substanele a i
e acioneaz asupra unor populaii diferite de receptori farmacologici. n asemenea condiii
se poate aprecia c substana e este un antagonist necompetitiv al receptorilor substanei
a.
Faptul c legarea agonitilor i antagonitilor de receptorii farmacologici se face
competitiv sugereaz c medicamentele se leag de receptorii farmacologici prin legturi
labile: fore Van der Waals, puni de hidrogen, etc, dar nu legturi covalente, greu de
desfcut. Exist i situaii n care medicamentele se leag covalent de receptorii
farmacologici, dar acestea sunt excepii rare. Pentru a se forma astfel de legturi labile este

n general necesar o potrivire ntre receptor i medicament. Astzi se accept c exist o

potrivire perfect ntre receptor i medicament, comparat cu potrivirea unei chei n
broasc, sau a unei mini ntr-o mnu. Aceast potrivire este datorat structurii sterice a
receptorilor i medicamentelor. i exist dovezi n acest sens. Legarea medicamentelor
este stereospecific. n general formele levogire sunt active farmacologic pe cnd formele
dextrogire ale aceleiai substane sunt lipsite de efecte farmacologice.
Pe baza considerentelor de mai sus se pot face deducii privitor la structura
anumitor receptori plecnd de la structura steric a medicamentelor care se fixeaz de ei.
Dac molecula unui medicament are o boselur se consider c pe receptor exist o
adncitur n care ptrunde boselura respectiv. Dac molecula de medicament are un
capt cationic se consider c pe receptor exist un sediu anionic. Dac molecula de
medicament are o legtur esteric se consider c pe receptor exist un sediu esterofil. i
aa mai departe.
Cercetrile au artat c receptorii farmacologici sunt molecule preformate n
organism. Aceste molecule receptoare au n general foarte mari dimensiuni comparativ cu
molecula medicamentului. Pe suprafaa sa receptorul conine o anume zon, de mici
dimensiuni care se potriveste perfect cu structura medicamentului din punct de vedere al
conformaiei sterice, permind legarea medicamentului respectiv de acea zon. Aceast
zon se numeste situs receptor. Fixarea stereospecific a medicamentului de situsul
receptor al receptorului farmacologic, n cazul agonitilor, produce, ca urmare a activitii
sale intrinseci, anumite modificri sterice ale macromoleculei receptoare n ansamblul su,
modificri responsabile de efectul farmacologic. Medicamentele blocante sau antagonitii
competitivi se fixeaz de situsul receptor, tot stereospecific, dar, neavnd activitate
intrinsec, nu produc modificri ale structurii sterice a macromoleculei receptoare, astfel
nct fixarea lor este lipsit de efect farmacologic. Dac ns, dup administrarea unui
antagonist competitiv sau blocant, se administreaz un agonist, agonistul nu se mai poate
fixa de situsul receptor pentru a-i manifesta efectul, deoarece situsul respectiv este ocupat
de antagonist sau blocant.

1.2.

Tipurile morfofuncionale de receptori farmacologici

n funcie de structura lor morfofuncional s-au descris 4 mari tipuri de receptori

farmacologici: canalele ionice, receptori cuplai cu proteinele G, receptori enzimatici
i receptori nucleari.
Canalele ionice sunt structuri transmembranare formate din 4 sau 5 subuniti
transmembranare care nconjoar un por prin care poate ptrunde n mod specific o anume
specie de ioni. n funcie de ionul care poate strbate canalul ionic respectiv s-au descris
canale pentru sodiu, canale pentru potasiu, canale pentru calciu, canale pentru clor, etc. De
regul aceste 4 sau 5 subuniti sunt formate din cte 4-6 segmente transmembranare
numite motive, legate ntre ele prin anse intracelulare i extracelulare. Subunitile
transmembranare pot fi identice sau pot fi diferite, n funcie de tipul de canal ionic. Uneori
aceste subuniti trasmembranare sunt cuplate cu subuniti reglatoare.

n general se consider c aceste canale sunt nchise n starea lor de repaus. Ele pot
fi deschise ns, fie de ctre unele substane biologice endogene, situaie n care se numesc
canale ionice receptor dependente, fie de ctre modificri ale potenialului electric
transmembranar, situaie n care se numesc canale ionice voltaj dependente, fie de ali
stimuli.
De obicei, pe captul extracelular al canalului, pe subunitile formatoare ale
porului sau pe subunitile reglatoare pot s existe situsuri de legare stereospecific a
anumitor substane chimice. Exist ns i situaii cnd situsul de legare este situat
altundeva dect la capatul extracelular al canalului. Legarea medicamentelor de situsurile
de legare modific funcionalitatea canalului ionic respectiv. Cel mai adesea deschide
canalul, l blocheaz sau modific capacitatea de influenare a funcionalitii canalului de
ctre alte substane n cadrul aa-numitei modulri alosterice sau prin intermediul
modificrilor de potenial transmembranar.
Un exemplu sugestiv n acest sens este receptorul colinergic de tip nicotinic, care
este un canal pentru sodiu, receptor dependent. Fixarea acetilcolinei de situsul su de
legare situat la captul extracelular al acestui canal, deschide canalul ionic. Sub influena
gradientului electrochimic transmembranar, ionul de sodiu ptrunde prin canal, activnduse un curent de sodiu care este foarte intens i depolarizeaz membrana celular.
Depolarizarea deschide canale de calciu voltaj-dependente ceea ce activeaz curentul de
calciu. Influxul de calciu conduce la creterea concentraiei intracelulare a calciului, iar
concentraia intracelular a calciului determin un efect specific - contracie muscular,
secreie glandular, etc. - n funcie de fiecare tip de celul n parte.
Alte substane acioneaz asupra altor canale ionice cu efecte foarte variate.
Deschiderea canalului de clor, spre exemplu, are consecine inhibitorii, mpiedicnd sau, n
orice caz, ngreunnd stimularea celulei respective, deschiderea canalului de potasiu
produce hiperpolarizare membranar, etc.
Este de remarcat c, de fiecare dat, acionarea unui canal ionic determin o
succesiune de evenimente care se soldeaz cu un rspuns celular. Ca urmare a acionrii
medicamentelor asupra canalelor ionice, fenomenele se produc foarte repede i, de obicei,
medicamentele care acioneaz prin intermediul canalelor ionice au o laten de aciune
foarte scurt, de ordinul milisecundelor, cel mult 1 secund.
Receptorii cuplai cu proteinele G sunt, indiscutabil, cei mai rspndii receptori
n organism. Ei sunt formai din 7 segmente transmembranare, notate de la SI la SVII,
unite ntre ele prin 3 anse extracelulare i 3 anse intracelulare i avnd o poriune iniial
liber extracelular i o poriune terminal liber intracelular. Ei mai sunt cunoscui i sub
numele de receptori n serpentin sau receptori cu apte segmente transmembranare.
Numerotarea segmenteler transmembranare i a anselor extracelulare sau intracelulare se
face dinspre captul extracelular (captul iniial) ctre captul intracelular (captul
terminal). Situsul de legare a medicamentului de receptor este situat extracelular i, de
obicei, implic segmentul SIII transmembranar. Uneori, mpreun cu segmentul SIII este
implicat i segmentul SIV sau SV sau chiar toate trei segmentele SIII, SIV i SV. Ansa a
treia intracelular, care unete segmentele transmembranare SV i SVI, este cuplat cu o
structur specific numit proteina G.
Proteina G este o structur format din 3 subuniti notate cu i . Fixarea
medicamentului de situsul receptor, modific conformaia steric a complexului receptorprotein G de asemenea natur nct subunitatea a proteinei G dobndete capacitatea
de a fixa o molecul de guanozintrifosfat (GTP). Dup ce a fixat o molecul de GTP,

subunitatea se decupleaz de subunitile i . Subunitatea decuplat de subunitile

i devine capabil s modifice funcia anumitor enzime intracelulare i aceast
modificare a funciei enzimelor intracelulare este responsabil de efectul asociat stimulrii
receptorului respectiv. Dar subunitatea are i proprieti catalitice, ea fiind capabil s
hidrolizeze molecula de GTP fixat de ea, transformand-o n guanozinmonofosfat (GMP).
n momentul n care molecula de GTP fixat pe subunitatea a fost hidrolizat,
subunitatea se recupleaz cu subunitile i efectul su de modificare a funciei
enzimelor intracelulare nceteaz. Pentru unii receptori cuplai cu proteinele G s-au descris
i proprieti active ale complexului al proteinei G. Astfel, spre exemplu, complexul
al proteinei G cu care sunt cuplai receptorii opioizi, atunci cnd s-a separat de subunitatea
pare s fie capabil s deschid anumite canale de potasiu i s nchid sau s ngreuneze
deschiderea anumitor canale de calciu.
Modul de funcionare a proteinei G realizeaz o adevrat amplificare a efectului
generat de stimularea receptorului dar explic, de asemenea, o anume autolimitare a
efectului farmacologic. Amplificarea se refer la faptul c durata efectului produs de
legarea medicamentului de situsul receptor este mult mai lung dect timpul ct
medicamentul rmne legat de receptor, durata efectului depinznd, n fapt, de timpul ct
proteina G stimulat este capabil s modifice funcia acelor enzime intracelulare. Se
apreciaz c medicamentul rmne legat de situsul receptor pentru perioade de timp de
ordinul milisecundelor, pe cnd proteina G rmne activ perioade de timp de ordinul a
cca. 10 secunde. Autolimitarea efectului declanat de cuplarea medicamentului de situsul
receptor este datorat vitezei cu care subunitatea a proteinei G este capabil s
hidrolizeze molecula de GTP fixat pe ea, hidroliza acestei molecule fiind cea care
conduce la ncetarea efectului.
Se apreciaz, n general, c latena de aciune a medicamentelor care acioneaz
prin intermediul receptorilor cuplai cu proteinele G este mai lung dect n cazul
medicamentelor care acioneaz prin intermediul canalelor ionice, ea fiind, cel mai adesea,
de ordinul secundelor, pn la un minut.
Iniial au fost descrise 2 tipuri de proteine G, notate cu Gs i Gi, ambele fiind
capabile s modifice funcia adenilatciclazei, prima stimulndu-i activitatea (s de la
stimulation, stimulare), celalat inhibndu-i-o (i de la inhibition, inhibare). Ulterior s-a
constatat c exist i alte proteine G, capabile s modifice funcia altor enzime dect
adenilatciclaza, i aceste din urm proteine G au fost numite proteine Go (o de la others,
altele).
Adenilatciclaza este o enzim intracelular care transform adenozintrifosfatul
(ATP) n adenozinmonofosfat ciclic (AMPc), produs care, ulterior, este metabolizat pn
la adenozinmonofosfat (AMP) de ctre enzima numit fosfodiesteraz. AMPc este capabil
s stimuleze o serie de proteinkinaze intracelulare. Aceste proteinkinaze sunt, de obicei,
structuri tetramerice formate dintr-un dimer reglator i un dimer efector. Fixarea AMPc de
aceste proteinkinaze desface dimerul reglator de dimerul efector, iar dimerul efector
difuzeaz cu uurin n mediul intracelular i transfer molecule macroergice de ATP ctre
enzime specifice crora le crete astfel activitatea. Efectul propriu-zis depinde de bagajul
enzimatic al fiecrei celule. Spre exemplu, n ficat exist celule care conin mult
glicogensintetaz creia i crete activitatea i, n consecin, se va sintetiza mult glicogen;
la nivelul adipocitelor exist cantiti mari de lipaz; la nivelul fibrelor contractile exist
lanuri uoare de miozin (aa numita myosin light chain kinase - MLCK), etc. Exist i

posibilitatea ca, prin intermediul AMPc, receptorii cuplai cu proteinele G s influeneze

funcionalitatea unor canale ionice. Spre exemplu, n cazul receptorului olfactiv, care este
un receptor cuplat cu o protein Gs, AMPc format ca urmare a stimulrii acestui receptor,
deschide unele canale de calciu care au, la captul lor intracelular, situsuri de legare pentru
AMPc, prin intermediul crora AMPc poate deschide aceste canale. Influxul de calciu
generat poate depolariza membrana celular i s genereze astfel un influx nervos. n toate
situaiile asemenea celor descrise, receptorii cuplai cu proteinele Gs cresc concentraia
intracelular de AMPc pe cnd receptorii cuplai cu proteinele Gi scad concentraia AMPc,
cu toate consecinele care decurg din aceasta.
Dintre proteinele Go, mult discutat i descris a fost proteina Gq care este
capabil s stimuleze activitatea fosfolipazei C. Aceast enzim hidrolizeaz fosfatidilinozitol-difosfatul (PIP2), component normal al membranelor celulare, pe care l
transform n inozitoltrifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG). DAG activeaz
proteinkinaza C, care este o enzim membranar. IP3, care este o substan hidrosolubil,
difuzeaz cu uurin n citoplasm i elibereaz calciul din depozitele intracelulare de la
nivelul reticulului endoplasmic. n membranele reticulului endoplasmic exist unele canale
de calciu receptor dependente care prezint la captul citoplasmatic al canalului situsuri
receptoare pentru IP3, fiind n fapt receptori pentru IP3. Fixarea IP3 de aceste situsuri
deschide canalele de calciu respective permind trecerea ionilor de calciu din interiorul
reticulului endoplasmic n citoplasma celulei. Creterea concentraiei intracelulare a
calciului activeaz calmodulina care, la rndul su, controleaz activitatea altor proteinkinaze. Limitarea efectului este datorat recaptrii calciului n depozite i hidrolizei IP3.
Este de remarcat c, cel puin n cazul receptorilor cuplai cu proteinele G, efectul
medicamentului este realizat datorit interveniei unei o a doua substane, intracelulare,
care la rndul su acioneaz asupra unor structuri specifice. Astfel AMPc acioneaz
asupra proteinkinazelor sau deschide canale de calciu, IP3 elibereaz calciul din depozite
prin intermediul unor receptori specifici pentru IP3, etc. Se poate afirma c medicamentele
produc un anume efect celular deoarece transmit un anume mesaj celulelor respective.
Este foarte clar c, n realitate, celula este cea care produce efectul, c efectul este specific
fiecrui tip de celul n parte, n funcie de particularitile sale funcionale i de bagajul su
enzimatic, i c acest efect este declanat de medicamentul care se limiteaz, practic
ntotdeauna n exemplele de pn acum, s acioneze la exteriorul celulei, transmindu-i
acesteia numai un mesaj. Medicamentul devine astfel un mesager. Dar, cel puin pentru
receptorii cuplai cu proteinele G, mesajul transmis de medicament este preluat i transmis
intracelular de un al doilea mesager, spre exemplu AMPc sau IP3. n asemenea context
medicamentul devine un mesager de ordinul I sau mesager prim, pe cnd AMPc i IP3
devin mesageri de ordinul II sau mesageri secunzi.
Receptorii enzimatici sunt constituii dintr-o poriune transmembranar, de regul
de mici dimensiuni, care unete o poriune extracelular i o poriune intracelular, relativ
voluminoase. Situsul receptor este situat pe poriunea extracelular, iar poriunea
intracelular are proprieti enzimatice. Uneori acesti receptori se gsesc sub form
dimeric, cum este cazul receptorilor pentru insulin. n aceast situaie fixarea
medicamentului de situsul receptor produce asemenea modificri ale conformaiei sterice a
receptorului nct activeaz proprietile enzimatice ale captului intracelular. Cel mai
adesea ns, receptorii enzimatici se gsesc sub form monomeric, fixarea
medicamentului de situsul receptor dimerizeaz receptorii, iar dimerizarea activeaz
proprietile enzimatice ale captului extracelular. Exist i situaii n care receptorii i
activeaz proprietile enzimatice ale captului intracelular prin trimerizare. Captul

intracelular al receptorului poate fi reprezentat de mai multe enzime cum ar fi

tirozinkinaza, serin/treoninkinaza, guanilatciclaza.
Exist i situaii n care captul intracelular al receptorului nu are proprieti
enzimatice ci recruteaz o enzim liber n citoplasm. Dup dimerizare fiecare monomer
al acestor receptori recruteaz cte o molecul a unei tirozinkinaze solubile n citoplasm
numit Janus kinaza i notat n mod obinuit cu JAK. JAK activeaz unele proteine
intracelulare numite traductoare de semnal i activatoare ale transcripiei (signal traducer
and activator of transcription, STAT). STAT activeaz transcripia genetic la nivelul
nucleului. Sistemul JAK/STAT este un foarte interesant sistem de activare din exteriorul
celulei a transcripiei genetice. Stimularea multora din aceti receptori declaneaz
succesiuni de evenimente, uneori destul de complicate, care ajung pn la urm s
genereze substane care, ptrunznd n nucleul celulei, s modifice transcripia genetic la
nivelul nucleului celular.
Receptorii nucleari sunt structuri intracelulare formate din 2 subuniti: o
subunitate efectoare i o subunitate reglatoare cu rol inhibitor. Ct timp cele 2 subuniti
sunt cuplate receptorul este inactiv. Pe subunitatea efectoare exist un situs receptor
pentru medicamente. Fixarea agonistului de situsul receptor permite desprinderea
subunitii efectoare de subunitatea reglatoare. Uneori are loc numai o deplasare a
subunitii reglatoare pe suprafaa subunitii efectoare, fr s aib loc o desprindere a
celor dou subuniti. Complexul medicament-subunitate efectoare a receptorului ptrunde
n nucleu i modific procesele de sintez a unor proteine cu rol enzimatic. De obicei, sub
influena acestui complex crete sinteza de ARN mesager, care prin intermediul
ribozomilor, crete sinteza anumitor proteine. Exist ns i situaii cnd se produce o
scdere a sintezei de enzime ca urmare a inhibrii formrii de ARN mesager. Modificarea
cantitii i funcionalitii acestor enzime este responsabil de efectul farmacologic.
Este de remarcat c fenomenele care urmeaz cuplrii medicamentului cu
receptorul farmacologic sunt foarte numeroase i laborioase, motiv pentru care latena
efectului medicamentelor care acioneaz prin intermediul acestor receptori este foarte
mare, de obicei de ordinul a 2 ore. Sinteza unor anume enzime reprezint un fenomen de
amplificare de mare importan i de aceea efectul acestor medicamente este, de obicei,
foarte intens. n fine, durata efectului acestor medicamente nu depinde practic de timpul
ct medicamentul este cuplat de receptor ci de persistena n timp a enzimelor sintetizate
sub influena sa. Astfel, se poate ntampla ca efectul medicamentelor care acioneaz
printr-un astfel de mecanism s persiste mult vreme dup dispariia medicamentului din
organism.
Cele mai cunoscute medicamente care acioneaz prin intermediul acestor receptori
sunt hormonii steroidieni.

1.3.

Rolul funcional al receptorilor farmacologici

De obicei receptorii farmacologici corespund unor substane chimice endogene.

Exist i situaii n care, pentru anume receptori farmacologici, nu exist substane chimice

endogene cunoscute. Istoria ne arat c, uneori, suntem n situaia n care nu au fost

descoperite nc acele substane chimice endogene corespunztoare receptorilor luai n
discuie. S-ar putea ns ca anumite medicamente s acioneze prin intermediul unor
situsuri receptoare care nu corespund unor substane chimice endogene. Spre exemplu, nu
tim dac, n viitor, se vor descoperi sau nu unele barbiturice endogene.
De obicei, pe receptorii farmacologici exist situsuri receptoare specifice acestor
substane endogene de care se fixeaz respectivele substane i au efect agonist asupra
receptorilor n cauz. Regula este ca receptorii farmacologici s se denumeasc pornind de
la agonistul fiziologic specific la care se adaug sufixul ergic. Exist astfel receptori
adrenergici pentru adrenalin, receptori colinergici pentru acetilcolin, receptori
serotoninergici pentru serotonin, etc. Atunci cnd nu se cunoate un agonist fiziologic al
unor receptori, receptorii respectivi se denumesc, de obicei, dup primul agonist exogen
cunoscut (exemplu receptori barbiturici). Nu este ns obinuit ca receptorii farmacologici
s se denumeasc dup un blocant sau antagonist.
Se poate vorbi de o clasificare a receptorilor farmacologici n funcie de agonistul
lor principal, de obicei agonistul fiziologic sau primul agonist descoperit sau inventat,
atunci cnd nu se cunoaste un agonist fiziologic specific. Clasificarea receptorilor n funcie
de agonistul lor specific nu se suprapune peste clasificarea receptorilor n funcie de
structura morfofuncional a receptorilor. Exist situaii de receptori acionai de una i
aceeai substan, dar care sunt foarte diferii din punct de vedere morfo-funcional. Spre
exemplu, acetilcolina poate aciona att asupra unor receptori canale ionice receptorii
nicotinici ct i asupra unor receptori cuplai cu proteinele G receptorii muscarinici. Pe
de alt parte, un acelai tip morfofuncional de receptori poate conine situsuri receptoare
pentru mai multe tipuri de agoniti. Astfel, spre exemplu, pe canalul de clor exist situsuri
receptoare diferite, nvecinate ns, pentru acidul gamaaminobutiric (GABA), pentru
benzodiazepine, pentru barbiturice i pentru unii steroizi. Aceasta face ca acest canal de
clor s fie, n egal msur, receptor GABA-ergic, receptor benzodiazepinic, receptor
barbituric. Cele 2 clasificri sunt, pur i simplu, 2 clasificri din puncte de vedere diferite.
Dou populaii de receptori farmacologici corespunztoare la 2 agoniti specifici
diferii, difer ntre ele, n mod esenial, prin structura steric a situsului receptor care,
dup cum se arta mai sus, trebuie s fie complementar structurii sterice a
medicamentelor. Aceste diferene corespund de obicei i unor diferene funcionale. Uneori
diferenele funcionale sunt foarte mari, aa cum este cazul ntre receptorii muscarinici i
receptorii nicotinici. Alteori diferenele sunt mai mici din punct de vedere structural dar
semnificative din punct de vedere funcional. Spre exemplu, receptorii dopaminergici sunt
toi receptorii cuplai cu proteinele G, dar receptorii de tip D 1 i D5 sunt cuplai cu proteine
de tip Gs pe cnd receptorii de tip D2, D3 i D5 sunt cuplai cu proteine de tip Gi.
Manipulrile chimice ale diferitelor substane cu aciuni biologice i analiza relaiei
structur chimic-activitate farmacologic a permis, de-a lungul timpului, identificarea
foarte multor tipuri i subtipuri de receptori farmacologici, care difer ntre ele prin
structura steric a situsului receptor, dar i din punct de vedere funcional. De obicei,
tipurile de receptori farmacologici se noteaz cu litere ale alfabetului latin n ordinea
cronologic a descoperirii lor, iar subtipurile se noteaz cu cifre arabe, de asemenea n
ordinea cronologic a descoperirii lor.
n ultima vreme a aprut posibilitatea cunoaterii structurii receptorilor
farmacologici i prin alte metode dect descoperirea sau inventarea unor agoniti selectivi,
spre exemplu, prin clonare. Prin astfel de metode a aprut posibilitatea descoperirii de
subtipuri de receptori farmacologici pentru care nu se cunosc nc agoniti specifici, nici

endogeni, nici exogeni. Pentru corecta exprimare a faptelor, atunci cnd tipurile sau
subtipurile receptorilor farmacologici sunt notate cu litere sau combinaii de litere i cifre,
se obinuiete ca tipurile i subtipurile pentru care se cunosc agoniti specifici s fie notate
cu majuscule (litere mari) iar tipurile i subtipurile pentru care nu se cunosc nc agoniti
specifici s se noteze cu minuscule (litere mici). Spre exemplu, au fost descrise 5 subtipuri
de receptori colinergici muscarinici notai, ntr-o perioad cu M1, M2, M3, m4 i m5.
Datorit dezvoltrii tehnologiei de cercetare tiinific, n special a geneticii, astzi se
cunosc i receptori pentru care nu exist agoniti cunoscui. Aceti receptori se numesc, de
obicei, receptori orfani.
Cunoaterea unor subtipuri de receptori pentru care nu se cunosc nc agoniti
specifici sau a receptorilor orfani a deschis posibilitatea cutrii de agoniti specifici
pornind de la structura cunoscut a receptorilor, invers dect n farmacologia clasic, n
care exist posibilitatea cunoaterii unor receptori sau subtipuri de receptori numai n
msura n care se descopereau sau se inventau substane agoniste specifice. Aceast nou
metod de abordare a cercetrii farmacologice este numit de unii autori farmacologie
invers. n mod evident aceast farmacologie este invers numai din punctul de vedere al
demersului cercetrii tiinifice.

1.4.

Reglarea funcional a receptorilor farmacologici

Receptorii farmacologici sunt de fapt structuri funcionale bine definite astfel nct
organismul are posibilitatea s moduleze funcionalitatea acestor structuri.
Una din posibilitle de modulare a activitii receptorilor farmacologici o
reprezint aanumita modulare alosteric. n cadrul acestui proces exist receptori care
conin pe suprafaa lor nu numai un situs receptor pentru agonistul lor fiziologic, dar i
unul sau mai multe situsuri nvecinate pe care se pot fixa anumite substane chimice care
produc asemenea modificri ale conformaiei sterice ale moleculei receptoare nct
modific modul n care interacioneaz agonistul fiziologic cu receptorul. De obicei situsul
de care se fixeaz agonistul fiziologic se numete situs ortosteric, iar situsul de care se
fixeaz substana care produce modificarea de interaciune a agonistului fiziologic cu
receptorul su, se numete situs alosteric. Astfel sunt, spre exemplu, receptorii gabaergici
sau receptorii glutamatergici. Fixarea unui agonist de situsul de legare implicat n
modularea alosteric (situsul alosteric) modific conformaia steric a receptorului de
asemenea natur nct favorizeaz aciunea agonistului fiziologic asupra receptorului
respectiv. Spre exemplu, fixarea benzodiazepinelor de situsul de legare a
benzodiazepinelor de pe canalul de clor, favorizeaz aciunea acidului gamaaminobutiric
(GABA) asupra receptorului gabaergic prin intermediul situsului ortosteric de legare a
GABA situat pe acelai canal de clor. Exist desigur i substane blocante ale situsurilor de
legare a benzodiazepinelor care se fixeaz de respectivul situs alosteric, nu modific n nici
un fel conformaia steric a receptorului, nu modific interaciunea dintre GABA i canalul
de clor, dar mpiedic efectul benzodiazepinelor. Astfel este flumazenilul. n acest domeniu
exist ns i substane care se fixeaz de situsul benzodiazepinic i modific conformaia

steric a canalului de clor de asemenea natur nct defavorizeaz interaciunea dintre

canalul de clor i GABA. Asemenea substane se numesc agoniti de tip invers.
n esen, agonistul invers este o substan care se fixeaz de un receptor, produce
modificarea conformaiei sterice a receptorului i are efect invers dect agonistul.
Teoretic se apreciaz c un receptor farmacologic are dou stri posibile, respectiv
starea activ i starea inactiv, i c el poate trece i spontan i reversibil dintr-o stare n
alta conform ecuaiei de mai jos:

A <==> A*
unde A este starea inactiv iar A* este atarea activ. Medicamentele agoniste produc
asemenea modificri sterice ale receptorilor farmacologici nct deplaseaz acest echilibru
la dreapta favoriznd starea activ a receptorului. Pot exista ns i medicamente care s
produc asemenea modificri ale conformaiei sterice a receptorului nct s favorizeze
starea inactiv a receptorului, iar un astfel de medicament produce efecte inverse
agonitilor, fiind deci un agonist de tip invers.
O alt modalitate de reglare a receptorilor farmacologici o reprezint fenomenele
de desensibilizare. n principiu exist dou tipuri de desensibilizare, una care apare repede
i se recupereaz rapid i alta care se instaleaz lent i dureaz relativ mult.
Desensibilizarea rapid se datoreaz n principal fenomenului de internalizare a
receptorilor farmacologici. Fenomenul a fost bine descris pentru receptorii cuplai cu
proteinele G. Se apreciz c, dac receptorul cuplat cu proteina G rmne n contact o
perioad relativ lung de timp cu un agonist, receptorul de care este fixat agonistul dar
este lipsit de proteina G care s-a desprins de ansa a III-a intracelular ca urmare a unei
activri anterioare a acestui receptor, activeaz o kinaz special numit G Receptor
Kinaz (G protein couled Receptor KinazeGRK). Aceast GRK fosforileaz oxidrili
aparinnd unor resturi de tirozin din componena captului intracelular al receptorului.
Fosforilarea captului intracelular al receptorului, pe de o parte nu mai permite cuplarea
unei proteine G de ansa a III-a intracelular a receptorului, iar pe de alt parte, de aceste
grupri fosfat se fixeaz o molecul special numit beta arestin. Fixarea beta arestinei
determin internalizarea receptorului sub forma unei vezicule membranare libere n
citoplasm, ceea ce scade numrul de receptori farmacologici. Aceast desensibilizare este
ns repede recuperat deoarece, dac receptorul din vezicula membranar internalizat
pierde agonistul fixat de el, beta arestina se desprinde de receptor, desprinderea beta
arestinei favorizeaz defosforilarea resturilor tirozinice de la nivelul segmentului terminal
al receptorului, iar receptorul se reintegreaz n membrana celular. Dac ns fenomenul
de internalizare este foarte intens i susinut, unele din veziculele internalizate vin n
contact cu lizozomi care distrug receptorii. n acest fel apare o desensibilizare datorat
dispariiei receptorilor, care se recupereaz foarte lent, prin sinteza de noi receptori
farmacologici.
Tot o modalitate de reglare a receptorilor farmacologici poate fi considerat i
prezena aa-numitei rezerve de receptori - spare receptors. Exist i blocani ai
receptorilor farmacologici care se leag covalent de situsul receptor. n mod evident o
astfel de substan scoate complet din funcie receptorii de care s-a legat, eliminndu-i pur
i simplu. S-a constatat prin cercetri efectuate cu astfel de substane c scoaterea din
funcie a unui numr de receptori nu scade ntotdeauna intensitatea maxim de aciune a
unui agonist, cum ar fi de ateptat ca urmare a scderii numrului de receptori, sistemul

biologic comportndu-se ca i cum a nlocuit receptorii scoi din funcie cu receptori de

rezerv. Se apreciaz c acest fenomen este posibil atunci cnd efectul stimulrii
receptorului se exercit prin intermediul unui efector intracelular. Dac numrul de efectori
este mai mic dect numrul de receptori, efectul maxim atins de un agonist nu va fi datorat
ocuprii tuturor receptorilor farmacologici ci utilizrii tuturor efectorilor. Dac o parte
dintre receptori sunt distrui, pot rmne n sistem suficient de muli receptori care s
utilizeze toi efectorii disponibili, astfel nct, i dup distrugerea a o parte din receptori, s
se poat obine efectul maxim al agonistului.

1.5.

Acionarea indirect a receptorilor farmacologici

Faptul c receptorii farmacologici sunt structuri funcionale acionate de substane

biologice endogene permite acionarea indirect a acestor receptori prin modificarea
concentraiei agonistului lor fiziologic. n principiu, exist 2 modaliti de modificare a
concentraiei agonistului fiziologic, fie prin influenarea transportorilor implicai n
controlul concentraiei agonistului fiziologic la locul de aciune, fie prin influenarea unor
enzime implicate fie n producerea, fie n degradarea agonistului fiziologic.
Transportorii sunt structuri proteice formate din 6 - 12 segmente transmembranare,
unite prin anse extracelulare i intracelulare, specializate n transportul anumitor substane
chimice printre care i unii agoniti fiziologici ai receptorilor (a se vedea 2
Farmacocinetica general). Probabil c, din punct de vedere farmacodinamic, cei mai
importani transportori sunt transportorii unor neurotransmitori cum sunt noradrenalina,
dopamina i serotonina, agoniti fiziologici ai receptorilor corespunztori, respectiv
receptorii adrenergici, dopaminergici i serotoninergici. Aceti transportori sunt situai n
membranele presinaptice ale neuronilor corespunztori i au rolul de a recapta
neurotransmitorii respectivi din fanta sinaptic n citoplasma terminaiei presinaptice
contribuind n acest fel, n mod esenial, la terminarea efectului neurotransmitorului
eliberat n fanta sinaptic. Transportorul prezint la captul extracelular afinitate fa de
neurotransmitor datorit creia neutrotransmitorul se fixeaz de transportor iar
ulterior, printr-o modificare a conformaiei sterice a transportorului, neurotransmitorul
este transferat intracelular unde este eliberat. Transportorul pentru dopamin (notat
frecvent n literatura de specialitate prin prescurtarea DAT de la dopamine transporter) i
transportorul pentru serotonin (notat prin prescurtarea SERT de la serotonine
transporter) par s fie foarte specifici pentru substanele respective, pe cnd transportorul
pentru noradrenalin (prescurtat NET de la nroepinephrine transporter) pare s fie mai
puin specific putnd s transporte nu numai noradrenalina dar i adrenalina sau dopamina.
Exist medicamente care inhib activitatea acestor transportori i, n acest fel, crete
concentraia neurotransmitorului respectiv n fanta sinaptic, iar n acest fel sunt stimulai
receptorii corespunztori, aceti inhibitori ai transportorilor fiind n fapt agoniti indireci
ai receptorilor corespunztori substanei biologice endogene interferate.

Alte medicamente sunt capabile s inhibe activitatea unor enzime implicate fie n
degradarea, fie n sinteza unor substane biologic active. Medicamentele care inhib
enzime implicate n degradarea unor substane biologic active cresc concentraia
respectivelor substane acionnd, n acest fel, ca un agonist indirect al receptorilor
corespunztori. Spre exemplu medicamentele care inhib colinesteraza, enzima care
degradeaz acetilcolina n sinapsele colinergice, sunt agoniste indirecte ale receptorilor
colinergici. Medicamentele care inhib sinteza unor substane biologic active scad efectele
biologice ale respectivelor substane. Spre exemplu inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei I n angionensin II scad acionarea receptorilor angiotensinergici de ctre
angiotensina II.
Faptul c medicamentele se pot fixa i de alte molecule endogene dect receptorii
farmacologici face pe unii autori s reconsidere denumirea de receptori farmacologici aa
cum a fost descris mai sus i cum a fost ea dezvoltat n principal de ctre IUPHAR
(International Union of Clinical and Experimental Pharmacology). Aceast reconsiderare
are n vedere, n principal, introducerea n rndul receptorilor pentru medicamente i a
transportorilor i a enzimelor plecnd cel puin de la premisele c toate cele 3 categorii de
molecule endogene sunt proteine care prezint afinitate fa de medicamente i de care
medicamentele se leag cu specificitate. Unii autori vorbesc despre proteine receptoare
care sunt de trei tipuri, proteine reglatoare, proteine transportoare i proteine enzime, prin
proteine reglatoare nelegnd receptorii farmacologici n sensul descris mai sus. Ali
autori, plecnd de la rolul fiziologic evident al receptorilor farmacologici, numesc
receptorii farmacologici receptori fiziologici.
Progresele tiinifice din ultimii ani au complicat i mai mult. n ultimii ani au
aprut multe medicamente care sunt anticorpi monoclonali (a se vedea 41. Anticorpii
monoclonali utilizai ca medicamente). Exist autori care introduc proteinele de care se
fixeaz anticorpii respectivi n categoria receptorilor pentru medicamente, desigur i n
ideea c proteina recunoscut de respectivul anticorp ca antigen este o molecul endogen
de care medicamentul respectiv se fixeaz cu specificitate.
Noi am preferat pstrarea denumirii clasice de receptori farmacologici, att din
respect pentru tradiie, ct i datorit faptului c, n literatura de specialitate, ntotdeauna
receptorilor farmacologici li se spune receptori, chiar dac sunt denumii numai dup
agonistul lor fr s existe i adjectivul farmacologici i extrem de rar transportorilor sau
enzimelelor li se spune receptori.

1.6.

Aciunea medicamentelor la nivelul organelor, aparatelor,

sistemelor i organismului n ansamblu

Acionarea unor receptori de ctre anume medicamente declaneaz ntotdeauna o

succesiune de evenimente care amplific fenomenul i se finalizeaz cu un rspuns din
partea celulei care conine receptorii respectivi: o contracie muscular, o secreie
glandular, un proces metabolic, etc. Acionarea receptorilor mai multor celule dintr-un

organ genereaz un rspuns al organului respectiv n ansamblul su. Rspunsul de organ se

integreaz n sistemul biologic reprezentat de organismul ntreg astfel nct n final se
nregistreaz un rspuns al organismului la medicamentul respectiv.
n general se poate aprecia c o substan are cu att mai multe efecte cu ct
receptorii si se gsesc n mai multe organe, iar efectul su asupra unui anume organ este
cu att mai intens cu ct densitatea receptorilor si n organul respectiv este mai mare.
Astfel, spre exemplu, adrenalina are un foarte intens efect vasoconstrictor asupra vaselor
sanguine cutanate, foarte bogate n receptori alfa-adrenergici, dar nu are practic efect
vasoconstrictor asupra arterelor coronare care nu dein astfel de receptori. Se apreciaz c
substanele care au receptori n foarte multe organe sunt, n general, greu de mnuit din
punct de vedere terapeutic deoarece un posibil efect favorabil asupra unui organ bolnav
poate fi nsoit de multe efecte nefavorabile asupra altor organe sntoase. Pe de alt
parte, o substan ai cror receptori sunt distribuii n puine zone din organism are n
general puine utilizri terapeutice.
Substanele endogene corespunztoare receptorilor farmacologici au rol reglator n
organism. Ele particip n reglarea funciilor organelor, aparatelor i sistemelor
organismului prin diverse sisteme de reglare: sistemul nervos, sistemul endocrin, sistemul
autacoizilor, sistemele metabolice. Dup cum se arta mai sus, aceste substane endogene
sunt practic ntotdeauna agoniti ai receptorilor farmacologici. Cel mai adesea exist o
dubl reglare a funciilor organismului printr-un sistem tonic care are o component care
produce o cretere a funcionalitii i o component care produce o scdere a
funcionalitii. Echilibrul dinamic ntre cele 2 componente asigur funcionalitatea normal
a structurilor organismului. Exist ns i situaii cnd controlul anumitor funcii se face de
o manier fazic nu tonic. n aceste din urm situaii, un anume sistem de reglare
comand o anume activitate pentru o anume perioad de timp.
Administrarea de substane agoniste produce practic acelai efect cu creterea
cantitii agonistului endogen. Pentru sistemele care realizeaz un control tonic,
administrarea agonistului are acelai efect cu creterea tonusului agonistului fiziologic.
Pentru sistemele care realizeaz un control fazic, administrarea agonistului declaneaz
activitatea specific agonistului fiziologic.
Dup cum se arta mai sus, antagonitii competitivi sau blocanii nu produc nici un
fel de efect asupra unui organ izolat. La nivel de organism ntreg ns, administrarea unui
blocant scoate practic din funcie, sau n orice caz diminueaz, activitatea unui anume
sistem de reglare (cel pe care l interfer). Prin aceasta, n cazul sistemelor tonice, crete
ponderea sistemului cu efecte contrare. Aceasta face ca, la nivel de organism ntreg,
blocantele receptorilor farmacologici s aib efecte inverse agonitilor, dac exist un
control tonic al agonistului fiziologic. Astfel, spre exemplu, asupra nodului sinusal al
inimii, blocantele receptorilor adrenergici au efecte inverse adrenalinei i asemntoare
efectelor acetilcolinei, iar blocantele receptorilor colinergici au efecte inverse acetilcolinei
i asemntoare adrenalinei. Efectele unei substane agoniste sau antagoniste asupra unui
anume organ, aparat, sau sistem sunt n mare msur dependente de importana sistemului
de reglare interceptat pentru respectiva structur. Astfel, spre exemplu, substanele care
intercepteaz sistemul adrenergic au efecte importante asupra aparatului cardio-vascular al
crui control este dominant simpatic, dar au efecte puin semnificative asupra aparatului
digestiv care este controlat dominant parasimpatic. n contrapartid, pentru medicamentele
care acioneaz n domeniul colinergic, relaia este invers.
Dac exist un control fazic, blocantul nu va avea nici un efect, ns va mpiedica
declanarea efectului caracteristic al agonistului fiziologic. Spre exemplu, nu este posibil

stimularea secreiei clorhidropeptice de ctre anumii stimuli dac sunt blocai anumii
receptori farmacologici la nivelul stomacului: receptori colinergici, sau receptori
histaminergici, etc.
Uneori, la nivel de organ exist sisteme de reglare care amplific efectul
medicamentului sau chiar l modific din punct de vedere calitativ. Spre exemplu, o
substan care produce o depolarizare a nodului sinusal al inimii genereaz, prin
propagarea impulsului, o depolarizare a ntregului cord, ceea ce constituie n fapt o
amplificare a efectului la nivel de organ, iar aceast depolarizare genereaz o contracie
cardiac, ceea ce, n fapt reprezint un alt rspuns dect cel produs de medicament stricto
sensu.
Exist situaii n care, prin sisteme de reglare ale aparatelor sau sistemelor, aciunea
unui medicament la nivelul unui organ are consecine la nivelul ntregului aparat sau
sistem. Spre exemplu, creterea forei de contracie a miocardului poate avea drept
consecin creterea debitului cardiac i, poate chiar a tensiunii arteriale. Sau vasodilataia
produs de un medicament prin aciune la nivelul vaselor de snge poate declana reflexe
simpatice tahicardizante, medicamentul ajungnd s influeneze cordul dei nu acioneaz
direct asupra inimii.
Uneori intervin sisteme de reglare complexe la nivel de organism ntreg care fac ca
acionarea asupra unui organ aparinnd unui anume aparat sau sistem s aib consecine
funcionale asupra altor aparate sau sisteme. Astfel, spre exemplu, un medicament care
crete fora de contracie a miocardului poate s creasc debitul cardiac i, prin aceasta,
fluxul plasmatic renal, ceea ce poate avea drept consecin creterea filtrrii glomerulare i
a diurezei. Sau, mpiedicarea reabsorbiei tubulare a sodiului la nivel renal crete
eliminarea sodiului prin urin fapt care poate s scad cantitatea de sodiu din organism i,
astfel, s scad tensiunea arterial.