Sunteți pe pagina 1din 18

Managementul durerii n cancer: Ghidurile ESMO de

Practic Clinic
C. I. Ripamonti1, D. Santini2, E. Maranzano3, M. Berti4 i F. Roila5, din partea
Grupului de lucru ESMO pentru Ghidurile Clinice*
Supportive Care in Cancer Unit, Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italia; 2Oncologia Medica, Universit Campus Bio-Medico,
Roma, Italia; 3Department of Oncology, Radiation Oncology Centre, S. Maria Hospital, Terni, Italia; 4Anaesthesiology Intensive Care and Pain
Therapy, University Hospital Parma, Parma, Italia; 5Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italia

Incidena durerii
Conform unei recenzii sistematice a datelor din
literatur, prevalena durerii variaz ntre 33% la pacienii
care au urmat tratament curativ, 59% la pacienii care
urmeaz tratament antineoplazic i 64% la pacienii cu
cancer metastatic, n stadiu avansat sau n faz terminal
[1]. Nu au fost identificate diferene n privina prevalenei
durerii ntre pacienii care urmeaz tratament antineoplazic
i cei cu cancer n faz avansat sau terminal [1].
Factorii care influeneaz dezvoltarea durerii cronice la
supravieuitorii cancerului care au finalizat tratamentul
includ neuropatia periferic determinat de chimioterapie,
plexopatia brahial indus de radioterapie, durerea
pelvin cronic secundar radioterapiei i durerea de dup
interveniile chirurgicale [2].
Durerea are o prevalen nalt n tipuri specifice de
cancer, de exemplu cancerul pancreatic (44%) i cancerul
capului i gtului (40%) [3].
n plus, o alt recenzie sistematic a datelor din literatur
a demonstrat c aproape jumtate dintre pacienii cu cancer
*Adres de coresponden:
Grupul de Lucru ESMO pentru

ntocmirea ghidurilor terapeutice,

Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,

CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;

E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghidurile Clinice: decembrie


2004, ultima actualizare n iunie 2012. Aceast publicaie nlocuiete versiunea
publicat anteriorAnn Oncol 2011; 22 (Suppl 6): vi69vi77

erau tratai insuficient, n condiiile unei variabiliti nalte


a design-ului studiilor i a contextului clinic[4].
Studii recente efectuate n Italia i la nivel paneuropean [5, 6] au confirmat aceste date i au demonstrat
c diferite tipuri de durere sau sindroame dureroase [7,
8] au fost prezente n toate fazele cancerului (precoce i
metastatic) (Tabelul 1) i nu au fost tratate adecvat la o
proporie semnificativ a pacienilor, situat n intervalul
56% - 82,3%. ntr-un studiu prospectiv [9], caracterul adecvat
al ngrijirii analgezice a pacienilor cu cancer a fost evaluat
cu ajutorul Indicelui de Control al Durerii (Pain Management
Index) n 1802 cazuri valide de pacieni internai i din
ambulatoriu cu tumori solide avansate/metastatice nrolai
n centre specializate n managementul cancerului i/sau al
durerii (centre de oncologie/de control al durerii/paliative
sau cmine de ngrijire). Studiul a demonstrat c ntre
9,8% - 55,3% dintre pacieni au fost clasificai ca fiind
potenial sub-tratai chiar i n aceste centre,.
Spre deosebire de incidena procentual a durerii
raportate la pacienii hematologici n datele din literatur
din trecut, o proporie semnificativ a pacienilor cu limfom
i leucemie pot suferi din cauza durerii nu numai n ultimele
luni de via (83%) [5, 10], ci i la momentul stabilirii
diagnosticului i pe parcursul tratamentului activ [10].
n pofida ghidurilor publicate i a programelor educative
cu privire la evaluarea i tratamentul durerii asociate
cancerului, n orice stadiu al afeciunilor oncologice,
durerea persistent rmne o problem important de
sntate public n ntreaga lume n cazul pacienilor cu

C. I. Ripamonti 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines. Publicat n Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii139vii154,
2012. doi:10.1093/annonc/mds233

Ripamonti et al.

Context clinic/cauzele Durere procedural acut


durerii

Durere iatrogen din cauza: Durere asociat


comorbiditilor

Durere la supravieuitorii
cancerului

Cardiovasculare, Pulmonare Proceduri de urmrire


Neuropatie diabetic,
Durere persistent dup
Cefalee vasomotorie,
intervenia chirurgical
Fibromialgie,
Durere persistent
asociat medicamentelor
Durerea asociat
comorbiditilor
antineoplazice
poate fi accentuat
Durere persistent
de tratamentele
asociat radioterapiei
Nevralgie postherpetic
antineoplazice i/sau
poate accentua durerea
asociat cancerului
Nevralgie postherpetic
Durerea din tromboza
acut

Tratament adjuvant

Intervenii n scop diagnostic


Intervenie chirurgical,
Chimioterapie,
Puncie lombar cefalee
Biopsie transtoracic cu ac
Terapie hormonal,
Endoscopie dilataie
Terapie intit
visceral
Osteonecroz maxilar
Biopsie/aspiraie medular,
Radioterapie
Steroizii pot determina
Recoltare de snge,
Montarea unei linii centrale,
durere din cauza:
Linie arterial,
leziunilor cutanate,
Injecii,
neuropatiei periferice,
mucozitei, necrozei
Medicamente pentru ulceraii
cutanate
aseptice de cap femural,
Mielografie i puncie lombar
infeciilor
Toracocentez

Tratament
neoadjuvant

Ca pentru tratamentul adjuvant,


plus:
Biopsie tisular n scop
diagnostic i prognostic

Ca pentru tratamentul
Ca pentru tratamentul
adjuvant, n afar
adjuvant
de durerea asociat
interveniilor chirurgicale

Ca pentru tratamentul
adjuvant

Boal avansat local

Ca pentru tratamentul adjuvant,


plus:
Pleurodezie, embolizare
tumoral,
Cateterizare suprapubian,
Inseria unei nefrostome

Ca pentru tratamentul
adjuvant, plus:
Criochirurgie,
Radiotermoablaieultrasunete focalizate cu
intensitate mare;
Chemoembolizare
transarterial
Injecie spinal/
epidural;
Hiperalgezie indus de
opioide

Ca pentru tratamentul
adjuvant

Ca pentru tratamentul
adjuvant

Boal metastatic

Ca pentru boala avansat local,


plus:
Biopsii hepatice, pulmonare,
ale esuturilor moi n scop
diagnostic,
ngrijirea plgilor,
Durere procedural la micare

Ca pentru tratamentul
adjuvant

Ca pentru tratamentul
adjuvant

Ca pentru tratamentul
adjuvant, plus:
Efecte sinergice asupra
durerii din cauze
iatrogene i asociate bolii
la supravieuitorii pe
termen lung

afeciuni maligne solide sau hematologice. Durerea asociat


cancerului poate fi prezentat ca o problem major pentru
sistemele sanitare din ntreaga lume dac inem cont c
incidena cancerului a fost de 12.667.470 de cazuri noi n
anul 2008 i, conform datelor proiective, va ajunge la >15
milioane n anul 2020 [11].

Evaluarea pacienilor cu durere


Evaluarea iniial i continu a durerii i a pacienilor cu
durere n orice stadiu al bolii trebuie s clarifice necesitatea
unei evaluri complete suplimentare i s permit
elaborarea unui plan terapeutic raional. n tabelul 2 sunt
prezentate ghidurile pentru evaluarea adecvat a pacienilor
cu durere. Auto-raportarea corect i regulat a intensitii
durerii (ID) cu ajutorul instrumentelor de evaluare
validate reprezint primul pas spre un tratament eficace
i individualizat. Scalele standardizate cel mai frecvent
utilizate [12] sunt raportate n Figura 1 i sunt reprezentate

de scalele analogice vizuale (VAS, visual analogue scales),


scala de evaluare verbal (VRS, verbal rating scale) i
scala de evaluare numeric (NRS, numerical rating scale).
Evaluarea caracteristicilor durerii permite selectarea
celei mai adecvate terapii: durerea este denumit nociceptiv
atunci cnd este determinat de leziunile tisulare continue,
somatic sau visceral sau neuropat dac este cauzat de
leziunea sau disfuncia sistemului nervos (Tabelul 1) [2].
Conform datelor din literatur, majoritatea pacienilor cu
cancer n stadiu avansat prezint cel puin dou tipuri de
durere asociat cancerului care deriv din diverse etiologii
[7, 10]. 69% dintre pacieni i evalueaz cea mai intens
durere la un nivel care le-a mpiedicat capacitatea de
funcionare [13].
Recomandri
Intensitatea durerii i rezultatele tratamentului trebuie
s fie evaluate n mod regulat cu ajutorul (i) VAS sau al (ii)
VRS sau (iii) NRS [V, D].

Managementul durerii n cancer: Ghidurile ESMO de Practic Clinic

1. Evaluarea i reevaluarea durerii


cauze, debut, tip, localizare, absena/prezena durerii iradiate,
durat, intensitate, ameliorare i tipare temporale ale durerii,
numrul durerilor episodice intense, sindroame dureroase,
fiziopatologia presupus, durere n repaus i/sau la micare
prezena factorilor declanatori i a semnelor i simptomelor
asociate durerii
prezena factorilor de ameliorare a durerii
utilizarea analgezicelor i eficacitatea i tolerabilitatea acestora
necesit descrierea caracterului durerii
*durere surd, pulsatil, presiune: asociat adesea cu durerea
somatic de la nivelul tegumentului, muchilor i oaselor
*durere surd, crampe, chinuitoare, ascuit: asociat adesea cu
durerea visceral de la nivelul organelor sau viscerelor
*acut, ascuit, cu caracter de junghi, furnicturi, tinitus: asociat
frecvent cu durerea neuropat provocat de leziuni ale nervilor
2. Evaluarea i reevaluarea pacientului
situaia clinic, cu ajutorul unui examen fizic complet/specific i a
investigaiilor radiologice i/sau biochimice specifice
prezena interferenei durerii cu activitile cotidiene ale
pacientului, munca, viaa social, tiparele de somn, apetitul
alimentar, funciile sexuale, dispoziia, starea de bine, capacitatea de
a face fa
impactul durerii, al bolii i al terapiei asupra condiiilor fizice,
psihologice i sociale
prezena unei persoane de ngrijire, starea psihologic, gradul
de contientizare a bolii, anxietatea, depresia i ideaia suicidar,
mediul social, calitatea vieii, problemele/nevoile spirituale,
problemele de comunicare, tulburri de personalitate
prezena i intensitatea semnelor, a simptomelor fizice i/sau
emoionale asociate cu sindroame dureroase din cadrul cancerului
prezena comorbiditilor (diabet zaharat, insuficien renal i/sau
hepatic etc.)
status funcional
prezena fobiei de opioide sau a concepiilor eronate cu privire la
tratamentul durerii
abuzul de alcool i/sau alte substae
3. Evaluarea i reevaluarea capacitii dumneavoastr de a comunica
cu pacientul i familia acestuia
Alocai un timp suficient pe care s l petrecei cu pacientul i
familia acestuia pentru a le nelege nevoile

La vrste mai naintate, din cauza capacitii limitate


de comunicare sau a tulburrilor cognitive cum sunt cele
din ultimele zile de via, auto-raportarea durerii este
ngreunat, dei nu exist dovezi ale reducerii clinice a
suferinei asociate durerii.
Atunci cnd deficitele cognitive sunt severe, observarea
comportamentelor asociate durerii i a disconfortului
(expresia facial, micrile corpului, verbalizri sau
vocalizri, modificrile interaciunilor interpersonale,
modificrile activitilor de rutin) reprezint o strategie
alternativ pentru evaluarea prezenei durerii (dar nu i a
intensitii acesteia) [1417]. n datele din literatur sunt
disponibile diferite scale observaionale [16], dar niciuna
dintre acestea nu a fost validat n diferite limbi.
n acest manuscris nu sunt tratate evaluarea i
managementul durerii la copii deoarece sunt disponibile
ghiduri OMS pentru tratamentul farmacologic al durerii
persistente la copiii cu afeciuni medicale.

Instrumente de evaluare validate pentru evaluarea durerii


Scala analogic vizual
10 cm

durere absent

cea mai sever durere

Scala de evaluare verbal







durere absent

Durere absent 1
Foarte uoar 2
Uoar
3
Moderat
4
Sever
5
Foarte sever 6

Scala de evaluare numeric

10 cea mai sever durere

Figura 1 Instrumente validate utilizate cel mai frecvent pentru


evaluarea durerii.

Recomandare
Observarea comportamentelor asociate durerii i a
disconfortului este indicat la pacienii cu deteriorare
cognitiv pentru evaluarea prezenei durerii (consensul
experilor i al membrilor comitetului).
Se recomand evaluarea suferinei psihosociale
deoarece aceasta este puternic asociat cu durerea din
cancer [18]. De fapt, suferina psihologic poate amplifica
percepia suferinei asociate durerii i, n mod similar,
durerea controlat inadecvat poate determina suferin
psihologic semnificativ.
Recomandare
Se recomand luarea n considerare i evaluarea
tuturor componentelor suferinei, de exemplu suferina
psihosocial [II,B].

Principiile managementului durerii


Informai pacienii despre posibilitatea apariiei
durerii n orice stadiu al bolii, att n timpul, ct i
dup interveniile n scop diagnostic, ca o consecin
a cancerului i a tratamentelor mpotriva cancerului,
i implicai-i n managementul durerii. Pacienii
trebuie s fie ncurajai s comunice cu medicul i/
sau cu asistenta medical cu privire la suferina lor, la
eficacitatea terapiei i la reaciile adverse ale acesteia i
s nu considere analgezicele opioide ca fiind o abordare
terapeutic destinat exclusiv pacienilor aflai pe
moarte [19], ceea ce contribuie la reducerea fobiei de
opioide.
Implicarea pacientului n managementul durerii
mbuntete comunicarea i are un efect benefic asupra
experimentrii durerii de ctre pacient [20].
Recomandare
Pacienii trebuie s fie informai cu privire la durere i
managementul durerii i trebuie s fie ncurajai s adopte
un rol activ n managementul durerii [II, B].

Ripamonti et al.

Prevenii instalarea durerii cu ajutorul administrrii


la ore fixe, n funcie de timpul de njumtire,
biodisponibilitatea i durata de aciune a diferitelor
medicamente;
Recomandare
Se recomand prescrierea regulat a analgezicelor
pentru tratamentul durerii cronice, nu dup o schem de
administrare la nevoie [V, D].
Prescriei un tratament care s poat fi administrat
simplu i s poat fi gestionat cu uurin de ctre
pacieni i de familiile acestora, n special n cazul
ngrijirii pacienilor la domiciliu. Calea de administrare
oral pare a fi cea mai adecvat pentru a ndeplini
aceast cerin i, dac este bine tolerat, trebuie s fie
considerat calea de administrare preferat [2126];
Recomandare
Calea oral de administrare a medicamentelor analgezice
trebuie s fie recomandat de prim alegere [IV, C].
Evaluai i tratai durerea episodic intens (BTP,
breakthrough pain) definit ca un acces tranzitoriu de
durere care apare pe fondul unei dureri bazale relativ
bine controlate [27]. Episoadele tipice de BTP sunt
de intensitate moderat pn la sever, au debut rapid
(minute) i durat relativ scurt (median de 30 min) [27].

Recomandare
n episoadele de BTP trebuie prescris doza de salvare a
medicamentelor (administrat la nevoie sau prn) n afar
de terapia bazal regulat [V, D].
Adaptai doza, tipul i calea de administrare a
medicamentelor utilizate n funcie de nevoile fiecrui
pacient. Tipul i doza medicamentelor analgezice
sunt influenate de intensitatea durerii i trebuie s fie
ajustate imediat pentru a se atinge un echilibru ntre
ameliorarea durerii i reaciile adverse. Dozele de
salvare (prn) administrate pacienilor permit o evaluare
adecvat a titrrii zilnice a dozelor regulate. Trebuie s
fie luat n considerare o cale alternativ de administrare
a opioidelor n cazul n care administrarea pe cale
oral nu este posibil din cauza vrsturilor severe, a
obstruciei intestinale, a disfagiei severe sau a confuziei
severe, precum i n prezena unui control slab al durerii
care necesit creterea rapid a dozei i/sau n prezena
reaciilor adverse asociate opioidelor pe cale oral.

Managementul durerii
n anul 1986, Organizaia Mondial a Sntii
(OMS) a propus o strategie terapeutic adresat durerii
din cancer, organizat pe o scar analgezic secvenial
cu trei trepte reprezentate de medicamente non-opioide,
opioide slabe i opioide puternice, administrate succesiv

Tratamentul durerii din cancer


Recomandare puternic
Durere
moderat

Treapta 1
NRS 1-3

Reevaluare periodic a durerii din cancer.


Utilizai medicamente de salvare. Dac
durerea nu este controlat, trecei la pasul
urmtor.

AINSParacetamol

Recomandare slab
Durere uoarmoderat

Treapta 2
NRS 4-6

Reevaluare periodic a durerii din cancer.


Utilizai medicamente de salvare. Dac
durerea nu este controlat, nu schimbai
opioidul, dar trecei la pasul urmtor

Opioide slabe +/AINS-paracetamol

Recomandare puternic
Durere moderatsever

Treapta 3
NRS 7-10

Continuai sau, dac este cazul, schimbai opioidul sau


calea de administrare, utiliznd o doz echianalgezic
din acelai opioid sau dintr-un opioid diferit:
Opioid cu aciune prelungit administrat pe cale
oral sau transdermic
Tratament simptomatic

Utilizai ntotdeauna
doze de salvare pentru
tratamentul durerii
episodice intense

Opioide puternice +/- AINS-paracetamol

Reacii adverse

Cretei doza de opioid n fiecare zi, n funcie de


numrul de doze de opioid de salvare utilizate, pn
la controlul durerii sau la apariia reaciilor adverse

Reevaluai intensitatea durerii i cauzele acesteia


Luai n considerare tipul i/sau dozele de medicamente adjuvante
Luai n considerare schimbarea opioidului sau a cii de
administrare a acestuia
Luai n considerare intervenii invazive
Decizie n echip

Durere
persistent

Medicamentele adjuvante, cum sunt corticosteroizii, anticonvulsivantele, antidepresivele, trebuie s fie luate n considerare n orice
etap atunci cnd este nevoie

Algoritmul 1

Managementul durerii n cancer: Ghidurile ESMO de Practic Clinic

n funcie de intensitatea durerii (PI) [28]. La 20 de ani


dup publicarea primei ediii [21], programul OMS de
ameliorare a durerii din cancer rmne punctul de referin
pentru managementul durerii. Conform ghidurilor OMS,
analgezicele opioide reprezint baza terapiei analgezice
i sunt clasificate n funcie de capacitatea de a controla
durerea n medicamente care se adreseaz unei dureri de
intensitate uoar, uoar pn la moderat sau moderat
pn la sever [25, 2931].
Analgezicele opioide pot fi asociate cu medicamente
non-opioide, de exemplu paracetamol sau medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (Algoritmul 1) i cu
medicamente adjuvante [32, 33].
Recomandare
Tratamentul analgezic trebuie s fie iniiat cu
medicamentele indicate de scara analgezic a OMS,
adecvate pentru severitatea durerii [II, B].
Se recomand s se obin controlul durerii chiar din
timpul evalurii efectuate n scop diagnostic. Majoritatea
pacienilor cu cancer pot obine o reducere satisfctoare
a durerii printr-o abordare care cuprinde tratamentele
antitumorale primare, terapia analgezic sistemic i alte
tehnici non-invazive, cum sunt interveniile psihologice
sau de reabilitare.

Tratamentul durerii uoare


Analgezicele non-opioide, cum sunt acetaminofen/
paracetamol sau un AINS, sunt indicate pentru tratamentul
durerii uoare.
AINS sunt superioare fa de placebo n controlul
durerii din cancer n studiile cu doz unic. Paracetamolul
i AINS sunt universal acceptate ca parte a tratamentului
durerii din cancer n orice stadiu al scalei analgezice a
OMS. Nu exist dovezi care s susin superioritatea unui
anumit AINS n privina siguranei sau a eficacitii [34].
ntr-un studiu clinic randomizat (RCT, randomized
clinical trial) efectuat pe un eantion mic de pacieni
cu cancer care primeau un regim de opioide puternice,
paracetamolul a ameliorat durerea i starea de bine [35].
O recenzie sistematic recent a datelor din literatur
demonstreaz c asocierea unui AINS la opioidele de pe
treapta a III-a OMS poate mbunti efectul analgezic sau
poate reduce doza de opioide necesar [36].
Este obligatorie monitorizarea periodic i revizuirea
utilizrii pe termen lung a AINS sau a inhibitorilor selectivi
ai ciclo-oxigenazei 2 (COX-2) [37] deoarece acetia
pot induce efecte toxice severe, de exemplu: hemoragie
gastrointestinal, disfuncie plachetar i insuficien
renal. Inhibitorii selectivi ai COX-2 pot crete riscul de
reacii adverse trombotice cardiovasculare [38] i nu ofer
protecie fa de insuficiena renal.
Recomandri
Paracetamolul i/sau un AINS sunt eficace pentru
tratamentul durerii uoare [I, A].

Paracetamolul i/sau un AINS sunt eficace pentru


tratamentul durerii de orice intensitate, cel puin pe termen
scurt i dac nu sunt contraindicate [I, A].
tratamentul durerii uoaremoderate
n meta-analiza efectuat de Grond i colaboratorii
[39] cu privire la eficacitatea analgezic i la tolerabilitatea
opioidelor slabe n comparaie cu placebo, 10/16 RCT au
demonstrat superioritatea opioidelor. Totui, 14/16 RCT au
fost studii cu doz unic i nu exist date disponibile despre
utilizarea pe termen lung.
Recent, tramadol n doze de 1 i 1,5 mg/kg la fiecare 6
ore a fost comparat cu placebo la 36 de pacieni cu durere
neuropat (DN) [40]. La cei 18 pacieni care au primit
tramadol, au fost demonstrate mbuntiri semnificative
ale ameliorrii durerii, ale Statusului de Performan
Karnofsky i ale somnului, precum i reacii adverse mult
mai frecvente, de exemplu grea, vrsturi i constipaie.
ntr-un RCT [41], analgezia i tolerabilitatea a dou
doze de hidrocodon/paracetamol (25 sau 50/2500 mg/zi)
au fost comparate cu dou doze de tramadol (200 sau 400
mg/zi) la 118 pacieni. Reducerea intensitii durerii a fost
evident dup administrarea dozei duble, ns nu a fost
demonstrat o diferen semnificativ a analgeziei. n plus,
pacienii tratai cu tramadol au prezentat o inciden major
semnificativ a senzaiei de grea, vrsturilor, vertijului,
anorexiei i asteniei.
ntr-un RCT, au fost comparate eficacitatea i
tolerabilitatea tramadolului pe cale oral fa de cele ale
hidrocodonei i ale codeinei la 177 de pacieni [42]. Nu
au fost demonstrate diferene semnificative n privina
eficacitii analgezice; totui, utilizarea tramadol a determinat
o proporie semnificativ mai mare a reaciilor adverse.
Tradiional [21], pacienii cu durere uoar-moderat
au fost tratai cu un produs combinat care coninea
acetaminofen, aspirin sau AINS plus un opioid slab cu
eliberare imediat, de exemplu codein, dihidrocodein,
tramadol sau propoxifen.
Utilizarea medicamentelor de pe a doua treapt a
scrii OMS prezint mai multe aspecte controversate.
Prima critic se refer la absena unei dovezi definitive a
eficacitii opioidelor slabe: ntr-o meta-analiz a datelor
raportate din studiile clinice randomizate controlate
[43], nu a fost demonstrat o diferen semnificativ
n privina eficacitii ntre analgezicele non-opioide i
asocierea acestora cu opioide slabe. Studiile disponibile
nu demonstreaz o diferen clar n privina eficacitii
medicamentelor ntre prima i a doua treapt [44].
De asemenea, studii necontrolate demonstreaz c
eficacitatea celei de-a doua trepte a scrii OMS are o
limit de timp de 3040 de zile la majoritatea pacienilor
i c trecerea la treapta a treia este determinat mai
degrab de obinerea unei analgezii insuficiente dect de
reaciile adverse [45]. O limit suplimentar a utilizrii
opioidelor slabe este reprezentat de efectul de plafon,

Ripamonti et al.

ceea ce nseamn c o doz mai mare dect o anumit


valoare prag nu poate crete eficacitatea medicamentului,
ci poate influena numai apariia reaciilor adverse. Mai
muli autori au propus eliminarea celei de-a doua trepte
a scrii analgezice OMS n favoarea utilizrii precoce a
morfinei n doze mici. Puinele studii efectuate pe acest
subiect specific [4648], dei au fost sugestive, au raportat
rezultate neconcludente din cauza numrului mic i a
reprezentativitii reduse a eantionului de pacieni studiat
i a puterii statistice relativ sczute.
Este foarte necesar un RCT pentru abordarea problemei
relevante a rolului treptei II a OMS deoarece datele
care susin rolul scrii analgezice modificate, cu dou
trepte, sau al tramadolului pe cale oral ca alternativ la
codein/paracetamol sunt insuficiente pentru a permite
recomandarea utilizrii de rutin a acestora la pacienii cu
cancer cu durere uoar pn la moderat [49].
Recomandri
Pentru durerea uoar pn la moderat, se recomand
administrarea opioidelor slabe, de exemplu codein,
tramadol i dihidrocodein, n asociere cu analgezice nonopioide [III, C].
Ca alternativ la opioidele slabe, trebuie luate n
considerare doze mici de opioide puternice n asociere cu
analgezice non-opioide [III, C].

Tratamentul durerii moderatsevere


Opioidele puternice reprezint baza terapiei analgezice
n tratamentul durerii moderat-severe asociate cancerului.
n unele ri, ameliorarea durerii este ngreunat

de indisponibilitatea analgezicelor opioide sau de


accesibilitatea redus la aceste medicamente [50]. Morfina,
metadona, oxicodona, hidromorfona, fentanil, alfentanil,
buprenorfina, heroina, levorfanol, oximorfona sunt cele
mai frecvent utilizate opioide puternice din Europa [50,
51]. n ultimii ani, n unele ri, a crescut consumul de
oxycontin i de plasturi de fentanil i buprenorfin [52].
Totui, nu exist dovezi din studii comparative
de calitate superioar care s indice c alte opioide
sunt superioare morfinei n privina eficacitii i a
tolerabilitii. n prezent sunt disponibile analgezice
opioide noi, de exemplu combinaia oxicodon/naloxon,
care s-au dovedit eficace i care pot avea mai puine reacii
adverse n unele situaii clinice, dei este nevoie de studii
suplimentare cu privire la efectele clinice ale acestora la
pacienii cu cancer.
n multe ri, din anul 1977, morfina administrat pe
cale oral a fost utilizat n cmine de ngrijiri i n unitile
de ngrijiri paliative ca medicament de elecie pentru
managementul durerii cronice din cancer de intensitate
moderat pn la sever, deoarece ofer o ameliorare
eficace a durerii, este n general tolerat, uor de administrat
i ieftin. n plus, morfina este singurul analgezic opioid
luat n considerare n lista OMS cu medicamente eseniale
pentru adulii i copiii cu dureri [53].
Recomandare
Opioidul de elecie pentru durerea din cancer moderat
pn la sever este morfina pe cale oral [IV, D].
Dei este recomandat calea de administrare oral,
pacienii care se prezint cu durere sever ce necesit
ameliorare urgent trebuie tratai cu opioide parenterale

Tabelul 3. Titrarea intravenoas (stabilirea dozei) a morfinei pentru durerea sever din cancer (Ref. [63])
RCT.
Grupul i.v.:
62 de pacieni internai,
1,5 mg n bolus la fiecare
netratai anterior cu opioide
10 min pn la ameliorarea
puternice, intensitatea durerii
durerii (sau pn la apariia
NRS 5, pacienii au fost
reaciilor adverse).
randomizai pentru a primi
Grupul cu administrare pe
morfin i.v. (n = 31) sau
cale oral:
morfin IR pe cale oral
Morfin IR 5 mg la fiecare
(n = 31)
4 ore la pacienii netratai
anterior cu opioide.
10 mg la pacienii tratai
cu opioide slabe. Doza de
salvare: aceeai doz la
fiecare 1 h max.

Grupul i.v.:
% pacienilor care au obinut o ameliorare
Morfin IR pe cale oral la fiecare
satisfctoare a durerii:
4 ore, n funcie de necesitile
-dup 1 h: grupul i.v., 84%; grupul cu
anterioare de medicament IV.
administrare pe cale oral, 25% (P < 0,001)
Raport de conversie IV: PO de 1:1.
-dup 12 h: grupul i.v. 97%; grupul cu
Doza de salvare: aceeai doz la
administrare pe cale oral 76% (P < 0,001)
fiecare 1 h max.
-dup 24 h: grupul i.v. i grupul cu
Grupul cu administrare pe cale oral:
administrare pe cale oral: similare.
A urmat aceeai schem
Grupul i.v.:
Doza median de morfin (i.v.) pentru
ameliorarea durerii: 4,5 mg (interval
1,534,5). n acelai grup, doza medie
de morfin (PO) dup stabilizare: 8,3
(interval 2,530) mg.
Grupul cu administrare pe cale oral:
Doza median de morfin pentru
obinerea ameliorrii durerii: 7,2
(2,515) mg.
Fr evenimente adverse semnificative

IR, eliberare imediat (immediate release); i.v., intravenos; NRS, scala de evaluare numeric; PO, per os; RCT, studiu randomizat
controlat.

Managementul durerii n cancer: Ghidurile ESMO de Practic Clinic

cu doze crescute progresiv, de obicei administrate pe cale


subcutanat (s.c.) sau intravenoas (i.v.).
n cazul administrrii parenterale, doza echivalent
este o treime din cea a medicamentului administrat pe cale
oral. Raportul potenei relative ntre morfina administrat
pe cale oral i parenteral (subcutanat sau intravenoas)
(care nu este supus metabolizrii la primul pasaj
hepatic) [54, 55] poate varia n funcie de circumstanele
utilizrii morfinei i de la un pacient la altul. La trecerea de
la morfina pe cale oral la morfin administrat parenteral,
doza trebuie s fie mprit la doi sau la trei pentru a obine
un efect aproximativ echianalgezic, dar pot fi necesare
ajustri n plus sau n minus ale dozei [56].
Recomandri
Raportul mediu al potenelor relative ale morfinei
administrate pe cale oral i intravenoas este ntre 1:2 i
1:3 [II, A].
Raportul mediu al potenelor relative ale morfinei
administrate pe cale oral i subcutanat este ntre 1:2 i
1:3 [IV, C].
Hidromorfona sau oxicodona, n formele cu eliberare
imediat i cu eliberare modificat pentru administrare pe
cale oral, precum i metadona pe cale oral [51] reprezint
alternative eficace pentru morfina pe cale oral.
Fentanil transdermic i buprenorfina transdermic sunt
rezervate pentru pacienii la care doza necesar de opioide
este stabil.
De obicei acestea reprezint tratamentul de elecie
pentru pacienii care nu pot nghii, pentru cei cu toleran
sczut la morfin i pentru pacienii cu complian redus.
Dei nu este recomandat n Ghidurile NCCN de Practic
Clinic n Oncologie pentru Durerea Canceroas la Aduli
[22] deoarece este un agonist parial, buprenorfina are
un rol n terapia analgezic a pacienilor cu insuficien
renal care urmeaz tratament prin hemodializ [57, 58]
la care nu este necesar reducerea dozei, buprenorfina
fiind transformat la nivel hepatic n norbuprenorfin (un
metabolit de 40 de ori mai slab dect compusul iniial).
Metadona este o alternativ valid dar, din cauza
diferenelor interindividuale marcate n privina timpului
de njumtire plasmatic i a duratei de aciune, nc este
considerat a fi un medicament care trebuie iniiat de ctre
medici cu experien i expertiz n utilizarea acesteia [51].
Opioidele puternice pot fi combinate cu utilizarea continu
a analgezicelor non-opioide (treapta 1).
Recomandri
n prezena insuficienei renale, toate opioidele trebuie
s fie utilizate cu pruden i n doze i cu frecvene reduse
[IV, C].
Fentanil i buprenorfina pe cale transdermic sau
intravenoas reprezint cele mai sigure opioide de elecie
la pacienii cu insuficien renal cronic n stadiile 4 sau
5 (rata estimat a filtrrii glomerulare <30 ml/min) [IV, C].

Schimbarea opioidelor este o practic utilizat pentru


ameliorarea controlului durerii i/sau a tolerabilitii
medicamentelor. Cea mai frecvent schimbare este
reprezentat de trecerea de la morfin, oxicodon,
hidromorfon, fentanil la metadon pe cale oral [51, 59,
60]. Nu exist dovezi de calitate superioar n sprijinul
acestei practici; totui, n practica clinic, este frecvent
utilizat schimbarea la un opioid alternativ [61]. Aceast
abordare necesit familiarizarea cu dozele echianalgezice
ale diferitelor opioide [62].

Schema i titrarea dozelor


Dozele de opioide trebuie s fie titrate pentru a avea
efect ct mai rapid cu putin. Titrarea este un proces n care
doza de opioide este modificat rapid pentru a se obine
doza ajustat care ofer ameliorarea adecvat a durerii cu
preul unor reacii adverse acceptabile.
Morfina cu eliberare normal are un timp de njumtire
scurt i este indicat: n faza de titrare, pentru tratamentul
episoadelor de BTP i pentru tratamentul episoadelor
predictibile de durere acut la pacienii tratai cu o schem
regulat de analgezice (trebuie administrat cu 20-30 de
minute nainte de un episod predictibil de durere acut).
Este indicat titrarea intravenoas la pacienii cu durere
sever (tabelul 3) [63].
Toi pacienii trebuie s primeasc tratament cu
aciune pe toat durata zilei i o doz de salvare pentru
managementul exacerbrilor tranzitorii ale durerii. Doza
pentru durerea episodic intens este de obicei echivalent
cu +10% - 15% din doza zilnic total. Dac sunt necesare
mai mult de patru doze de salvare pe zi, se recomand
adaptarea tratamentului opioid iniial cu forme cu eliberare
lent. Opioidele cu debut rapid i durat scurt de aciune
sunt preferate ca medicamente de salvare. Dup perioada
de titrare, sunt indicate opioidele cu eliberare lent. Totui,
opioidele cu eliberare imediat trebuie s fie prescrise
ntotdeauna ca medicamente de salvare.
Recomandri
n practica clinic se recomand titrarea individualizat
a dozelor cu ajutorul morfinei cu eliberare normal
administrate la fiecare 4 ore plus dozele de salvare (pn la
administrare o dat pe or) pentru BTP [IV, C].
Apoi, doza regulat de opioide cu eliberare lent
poate fi ajustat n funcie de cantitatea total de morfin
administrat ca terapie de salvare [IV, C].

Managementul reaciilor adverse ale


opioidelor
Muli pacieni dezvolt reacii adverse cum ar fi
constipaie, grea/vrsturi, retenie de urin, prurit i
toxicitate la nivelul sistemului nervos central (SNC)
(somnolen, tulburri cognitive, confuzie, halucinaii,
mioclonii irareorihiperalgezie/allodinie induse de

Ripamonti et al.

opioide). Uneori, reducerea dozei de opioide poate reduce


incidena i/sau severitatea evenimentelor adverse.
Aceasta se poate realiza prin utilizarea unui analgezic
asociat sau a unei abordri alternative, de exemplu
blocuri nervoase sau radioterapie (RT). Alte strategii
includ utilizarea continu a antiemeticelor pentru grea,
a laxativelor pentru constipaie, a tranchilizantelor majore
pentru confuzie i a psihostimulantelor pentru somnolen.
Totui, deoarece unele dintre reaciile adverse pot fi
provocate de acumularea de metabolii toxici, schimbarea
la un alt agonist opioid i/sau o alt cale de administrare
poate permite titrarea la o analgezie adecvat fr aceleai
efecte invalidante. Acest fapt se aplic n special pentru
simptomele de toxicitate SNC cum sunt hiperalgezia/
allodinia induse de opioide i miocloniile [64]. Tratamentul
simptomelor SNC asociate opioidelor: exist puine dovezi
pentru utilizarea metilfenidatului pentru managementul
sedrii induse de opioide i al tulburrilor cognitive
[65]. Nu este posibil recomandarea altor medicamente
individuale pentru tratamentul oricrei alte reacii adverse
centrale. Reducerea dozei sau schimbarea opioidului
reprezint o modalitate potenial eficace de gestionare
a delirului, halucinaiilor, miocloniilor i hiperalgeziei
[65]. Tratamentul constipaiei asociate opioidelor: exist
o recomandare puternic pentru prescrierea de rutin a
laxativelor pentru profilaxia i managementul constipaei
induse de opioide [66]. Metilnaltrexona administrat sub
form de injecii subcutanate trebuie s fie utilizat n

tratamentul constipaiei asociate opioidelor rezistent la


laxativele tradiionale [66].
Naloxona este un antagonist opioid cu aciune scurt
cu administrare i.v. care poate inversa simptomele
supradozajului accidental sever cu opioide. Efectele
clinice poteniale ale noilor ageni farmacologici (de
exemplu oxicodon i naloxon) asupra constipaiei au fost
demonstrate ntr-un studiu recent, randomizat, dublu-orb,
efectuat cu scopul de a investiga sigurana i eficacitatea
asocierii oxicodon/naloxon la subiecii cu durere cronic
din cancer moderat pn la sever [67].
Metoclopramidul i medicamentele antidopaminergice
reprezint medicamentele cel mai frecvent utilizate pentru
tratamentul senzaiei de grea asociat opioidelor/vrsturilor
cu un grad sczut [68, 69].
Recomandri
Se recomand prescrierea de rutin a laxativelor pentru
profilaxia i managementul constipaiei induse de opioide [I, A].
Metoclopramidul i medicamentele antidopaminergice
trebuie s fie recomandate pentru tratamentul senzaiei de
grea/vrsturilor asociate opioidelor [III, B].

Durerea episodic intens


O recenzie sistematic a datelor din literatur
demonstreaz c nu exist o definiie acceptat pe scar
larg, un sistem de clasificare sau orice alte instrumente

Tratamentul durerii determinate de metastazele osoase


Trebuie administrate acid zoledronic,
denosumab sau pamidronat (numai n cancerul
mamar) (plus suplimente de calciu i vitamina
D) n asociere cu radioterapia antalgic. S-a
demonstrat c aceste medicamente ntrzie
apariia SRE i reduc durerea. Pacienii
trebuie s efectueze un screening stomatologic
preventiv nainte de iniierea terapiei cu unul
dintre aceste medicamente. Durata optim a
acestor tratamente nu este complet definit.
Utilizai terapia analgezic

Trebuie luate imediat n considerare


radioterapia i/sau intervenia
chirurgical, atunci cnd este cazul.
Trebuie administrate acid zoledronic,
denosumab sau pamidronat deoarece s-a
demonstrat c acestea ntrzie apariia
primului SRE i a SRE ulterioare.
Utilizai terapia analgezic

DA

Trebuie administrate
acid zoledronic,
denosumab sau
pamidronat deoarece
s-a demonstrat
c ntrzie SRE
ulterioare

DA

DA
Metastaze osoase
necomplicate

Durere osoas?

NU
Acidul zoledronic, denosumab sau
pamidronat trebuie administrate, de
asemenea i n absena durerii. S-a
demonstrat c aceste medicamente
ntrzie apariia SRE i a durerii.

Algoritmul 2

Metastaze osoase
complicate (compresia
mduvei spinrii sau
fractur iminent)?

NU
Aceleai strategii
sugerate pentru
metastazele osoase
necomplicate cu sau
fr durere osoas.

SRE anterioare:
radioterapie, chirurgie
osoas

NU
Trebuie administrate acid
zoledronic, denosumab sau
pamidronat deoarece s-a
demonstrat c ntrzie apariia
primului SRE i a SRE
ulterioare.

Managementul durerii n cancer: Ghidurile ESMO de Practic Clinic

de evaluare bine validate pentru BTP asociat cancerului


[70] i pentru contextul de ngrijire [71]. Aceast situaie
poate explica motivul pentru care prevalena este raportat
ntr-un interval larg, ntre 19% i 95% [7173]. Trebuie
menionat c n studiul efectuat de Greco i colaboratorii
[71] 110 centre au recrutat 1801 pacieni cu cancer, iar
40,3% dintre acetia prezentau BTP la momentul iniial. A
fost demonstrat o asociere puternic cu tipul centrelor de
recrutare, seciile de oncologie raportnd o proporie mai
mic de pacieni cu BTP (30%) n comparaie cu centrele
paliative.
Opiunile de tratament farmacologic disponibile includ
sulfatul de morfin oral transmucos, bucal, sulfatul de
morfin cu eliberare imediat (IRMS, immediate-release
morphine sulfate) sau opioide nazale, subcutanate sau
intravenoase; totui, sunt disponibile puine RCT [74
76]. Au fost identificate apte RCT: 5 studii au fost studii
controlate prin placebo care au evaluat citratul de fentanil
oral transmucos (OTFC, oral transmucosal fentanyl
citrate), spray-ul cu fentanil intranazal (INFS, intranasal
fentanyl spray), comprimatele bucale de fentanil; un studiu
a comparat OTFC cu morfina pe cale oral [77]; iar un
studiu a comparat INFS cu OTFC [78].
Recent, a fost dezvoltat un spray nazal cu fentanil pectin
(FPNS, fentanyl pectin nasal spray) pentru optimizarea
profilului de absorbie a fentanilului prin mucoasa nazal.
Un studiu RCT a demonstrat c o doz de FPNS ofer o
ameliorare superioar a durerii n comparaie cu placebo,
obinndu-se o reducere a durerii dup cinci minute i
reduceri ulterioare i semnificative dup 10 minute [76].
Davies i colaboratorii [79] au studiat consistena
eficacitii, tolerabilitii i acceptabilitii de ctre pacieni
a FPNS n comparaie cu IRMS la 110 pacieni care au
prezentat 1-4 episoade de BTP/zi n timpul unui tratament
de fond al durerii cu morfin pe cale oral sau cu opioide
echivalente 60 mg/zi. Intensitatea durerii a fost evaluat
cu ajutorul NRS la momentul iniial i pe parcursul unei
faze deschise de titrare a dozei (maximum 2 sptmni)
urmat de o faz de tratament dublu-orb cu mascarea formei
farmaceutice (de la 3 la 21 de zile) i de o faz de final al
tratamentului (1 -14 zile dup ultima doz), iar ameliorarea
durerii a fost evaluat pe o scal numeric de 5 puncte
(0 = absent, 4 = complet) i a fost nregistrat ntr-un jurnal
electronic la 5, 10, 15, 30, 45 i 60 min dup administrare.
n plus, pacienii au evaluat nivelul satisfaciei globale i al
satisfaciei n legtur cu viteza ameliorrii (30 i 60 min)
i sigurana ameliorrii la 60 min dup utilizarea spray-ului
nazal cu ajutorul unei scale de 4 puncte (1 = nesatisfcut;
4 = foarte satisfcut). Dup ultimul episod tratat de BTP,
pacienii au evaluat uurina utilizrii i comoditatea sprayului nazal.
Analiza per-episod a demonstrat diferene semnificative
statistic ale scorurilor ID i ale ameliorrii durerii n favoarea
FPNS n comparaie cu IRMS pe intervale de 10 min dup

administrare (P <0,05). Scorurile globale ale acceptabilitii


au fost semnificativ mai mari cu FPNS dect cu IRMS la 30
(P < 0,01) i 60 min (P < 0,05). Majoritatea pacienilor au
fost satisfcui/foarte satisfcui de comoditatea (79,8%)
i uurina utilizrii (77,2%) FPNS. Niciun pacient nu a
raportat efecte semnificative la nivel nazal.
ntr-un studiu prospectiv, multicentric, de faza IV [80]
comprimatul sublingual de fentanil cu dizolvare oral
(fentanil sublingual ODT, oral disintegrating tablet) a fost
studiat la 181 de pacieni. Pe parcursul studiului, 3163 de
episoade de BTP au fost tratate cu o doz medie de 401,4
g per episod.
Fa de momentul iniial, a fost observat o ameliorare
semnificativ a intensitii BTP maxime cu fentanil
sublingual ODT (P < 0,0001) n 5 minute de la administrare
n 67,7% dintre episoade i a efectului maxim n 30 de
minute n 63% dintre episoade. Calitatea vieii evaluat
cu ajutorul indicelui modificat al dizabilitii determinate
de durere i suferina emoional evaluat prin Hospital
Anxiety and Depression Scale (HADS, Scala depresiei i
anxietii n spital) s-au ameliorat semnificativ pe parcursul
unei perioade de observaie de 28 de zile. Medicamentul a
fost bine tolerat.
Recomandri
Formele de opioide cu eliberare imediat trebuie s fie
utilizate pentru tratamentul exacerbrilor durerii de fond
controlate [I, A].
Morfina pe cale oral cu eliberare imediat este adecvat
pentru tratamentul episoadelor predictibile de BTP (durere
la micare, la deglutiie etc.) n cazul administrrii cu cel
puin 20 min nainte de aceti factori potenial declanatori
ai durerii [II, A].
Opioidele intravenoase; fentanil cu administrare bucal,
sublingual i intranazal prezint un interval mai scurt de
debut al activitii analgezice n tratamentul episoadelor de
BTP n comparaie cu morfina pe cale oral [I, A].

Durerea osoas
Tratamentul durerii osoase trebuie s ia ntotdeauna n
considerare utilizarea medicamentelor analgezice conform
Algoritmului 1. n plus, RT, radioizotopii i terapia intit
administrate n asociere cu analgezicele au un rol important
n managementul durerii osoase (Algoritmul 2).

Radioterapia
RT prezint o eficacitate specific i critic n ameliorarea
durerii determinate de metastazele osoase, prezent la
aproximativ 75% dintre pacienii cu afeciuni asociate
cancerului i de compresia metastatic a mduvei spinrii
(CMMS) [81]. Numeroase studii randomizate prospective
demonstreaz mbuntiri ale ameliorrii durerii la
60%80% dintre pacieni dup RT [82]. American Society

Ripamonti et al.

10

for Radiation Oncology (ASTRO, Societatea American


de Radioterapie Oncologic), n cadrul recenziei studiilor
randomizate publicate cu privire la RT pentru metastazele
osoase dureroase, a demonstrat echivalena n ameliorarea
durerii a diferitelor regimuri, inclusiv 10 3Gy, 6
4Gy, 5 4Gy i 8Gy n doz unic [82]. Dei regimurile
fracionate de RT au fost asociate cu o rat de 8% de
repetare a tratamentului n aceeai localizare anatomic
din cauza durerii recurente n comparaie cu 20% dup
doza unic de 8Gy, aceast ultim abordare trebuie s fie
considerat regimul de elecie pentru pacienii cu metastaze
osoase dureroase deoarece optimizeaz comoditatea pentru
pacieni i ngrijitorii acestora. Prin urmare, innd cont
de echivalena rezultatelor diferitelor regimuri de RT i de
fezabilitatea repetrii iradierii atunci cnd este nevoie, doza
unic de 8Gy este recomandat la majoritatea pacienilor
cu metastaze osoase dureroase. Regimuri fracionate mai
prelungite trebuie s fie rezervate pentru pacieni bine
selectai pe baza unor rezultate mai bune preconizate [82].
Radiochirurgia stereotactic la nivelul corpului a aprut
ca o nou opiune terapeutic care permite administrarea
unor doze foarte nalte/radioablativetipic n fracie unic
(1016 Gy) sau hipofracionate (3 9 sau 5 68 Gy)la
nivelul tumorii, evitnd administrarea unor doze excesive
la nivelul esuturilor normale nconjurtoare de importan
critic, de exemplu vertebrele sau mduva spinrii [83].
Recomandri
Toi pacienii cu metastaze osoase dureroase trebuie s
fie evaluai pentru a se stabili utilitatea RT cu fascicul extern,
iar doza prescris trebuie s fie doza unic de 8 Gy [I, A].

Dozele mai mari i fracionrile prelungite pot fi


rezervate numai pentru cazuri selecionate [II, B].
Radiochirurgia stereotactic la nivelul corpului trebuie
s fie utilizat la pacienii cu o stare fizic bun nrolai n
studiile clinice [V, D].
Compresia mduvei spinrii necesit ngrijire
oncologic urgent [84].
Durerea nsoete CMMS la ~95% dintre pacieni i
precede de obicei diagnosticul cu zile pn la luni. Durerea
poate fi local (durere la nivelul spatelui i gtului),
radicular sau de ambele tipuri. Pacienii cu deficite
neurologice prezint un prognostic nefavorabil i, prin
urmare, diagnosticul clinic precoce i diagnosticul RMN,
precum i terapia imediat reprezint factori predictori
puternici ai evoluiei n CMMS [8587].
Steroizii trebuie s fie administrai imediat dup
stabilirea diagnosticului clinic-radiologic de CMMS.
Dexametazona este medicamentul cel mai frecvent utilizat,
cu doze care variaz de la moderate (16 mg/zi) pn la
nalte (3696 mg/zi), eventual precedate de o doz n bolus
de 10100 mg intravenos. Dozele de steroizi sunt ajustate
treptat, de obicei pe o perioad de 2 sptmni.
Dei nu au fost publicate studii care au comparat
dexametazona n doze mari cu dozele moderate de
dexametazon, doza de16 mg/zi rmne recomandarea cel
mai frecvent utilizat [84].
CMMS poate fi tratat prin intervenie chirurgical
urmat de RT sau numai prin RT. RT reprezint tratamentul de

Evaluarea i tratamentul durerii neuropate

Descriptorul
semantic al
durerii neuropate

Instrumente
de evaluare ale
durerii neuropate

Evaluarea
clinic a durerii
neuropate

Algoritmul 3

Allodinie: durere provocat de un stimul care, n mod normal, nu provoac durere


Cauzalgie: durere continu cu caracter de arsur, allodinie i hiperpatie succesive sau o leziune nervoas
traumatic; adesea intervin tulburri ale funciilor vaso-motorii, precum i, mai trziu, tulburri trofice
Durere central: durere asociat cu o leziune a sistemului nervos central
Disestezie: senzaie neplcut de furnicturi, junghi sau arsur spontan sau provocat
Hiperestezie: creterea sensibilitii la stimuli specifici
Hiperalgezie: creterea rspunsului la un stimul care, n mod normal, este dureros
Hiperpatie: sindrom dureros caracterizat prin creterea reaciei la un stimul, n special la un stimul repetitiv
Parestezie: senzaie anormal, spontan sau evocat
Instrumente de evaluare
Scala Durerii Neuropate
Neuropathic Pain Symptom Inventory
(Inventarul simptomelor durerii neuropate)
Instrumente de evaluare i de screening
Scala durerii LANSS
Chestionarul Durerii Neuropate
Chestionarul DN4
Compresie, dislocare, elongaie:
(nervi periferici, rdcini nervoase, plexuri
nervoase, centri cerebrali)
Infiltrare neoplazic
(structuri nervoase senzitive)
Cauze iatrogene
(neuropatie determinat de tratamentele
mpotriva cancerului: medicamente, RT,
intervenie chirurgical)

Reevaluarea componentei
neuropate n durerea mixt
sau cercetarea durerii care
mimeaz neuropatia

NU
Durere neuropat?

DA
Non-opioide +/- opioide puternice +/- amitriptilin
25-75 mg/zi sau gabapentin 300-3600 mg/zi
RT pentru durerea neuropat din cauza
metastazelor osoase

11

Managementul durerii n cancer: Ghidurile ESMO de Practic Clinic

Infuzia intratecal pentru


durere somatic sau neuropat

Cateter epidural
Tunelizat sau cu sistem
implantabil

intensitatea durerii
scade >50%

intensitatea durerii
scade >50%

Fr
cateter IT

durere somatic sau neuropat

ncercare cu cateter IT

sau

Cateter spinal
Tunelizat sau cu sistem
implantabil

intensitatea durerii
scade >50%

intensitatea durerii
scade >50%

Pomp implantabil IT

Reevaluarea i tratamentul
durerii totale de ctre o
echip multidisciplinar

durere somatic sau neuropat

Speran de via >3 luni

Speran de via < 3 luni

Infuzia intratecal pentru durerea canceroas refractar

*Alegerea medicamentelor n funcie de tipul durerii

Algoritmul 4

linia nti pentru majoritatea pacienilor cu CMMS; aceasta


ofer ameliorarea dorsalgiei n 50%58% din cazuri cu o
rat interesant a dispariiei durerii (30%35% din cazuri)
[85]. Regimul optim de RT rmne necunoscut. Dup cum
au sugerat numeroase studii prospective [85] i dou studii
clinice de faza III [86, 87], regimurile hipofracionate de RT
pot fi considerate abordarea de elecie, n timp ce regimurile
de RT mai prelungite (de exemplu, 5 4, 10 3 Gy) pot fi
utilizate la pacieni selecionai cu CMMS cu o speran de
via ndelungat.
Pe baza evidenelor publicate, se poate concluziona c
intervenia chirurgical trebuie luat n considerare pentru
un grup de pacieni atent selecionai (pacieni cu CMMS
la un singur nivel i deficite neurologice). Alte indicaii
posibile ale interveniei chirurgicale includ necesitatea
stabilizrii, prbuirea corpului vertebral care determin
compresia osoas a mduvei spinrii sau a rdcinii
nervoase, compresia recurent dup RT i localizarea
primar necunoscut care necesit confirmarea histologic
pentru stabilirea diagnosticului [85, 88].
De asemenea, tratamentul cu radioizotopi a fost studiat
ntr-o recenzie sistematic [89]: rezultatele au demonstrat
doar un efect benefic redus asupra controlului durerii
pe termen scurt i mediu (16 luni), fr modificri ale
analgezicelor utilizate. Un numr mic de RCT, care au
inclus un numr redus de pacieni, au demonstrat c izotopii
pot ameliora durerea osoas la pacienii cu cancer mamar
i cancer pulmonar i au furnizat rezultate inconstante

la pacienii cu cancer de prostat refractar la tratamentul


hormonal [90, 91].
Recomandri
Diagnosticul precoce i terapia imediat reprezint
factori predictori puternici ai prognosticului CMMS [I,
A]. Majoritatea pacienilor cu CMMS trebuie s primeasc
numai RT, iar intervenia chirurgical trebuie s fie
rezervat exclusiv pentru cazuri selecionate [II, B].
Regimurile de RT hipofracionate pot fi considerate
abordarea de elecie [I, A], n timp ce regimurile de RT mai
prelungite pot fi utilizate la pacieni selecionai cu CMMS
cu o speran de via ndelungat [III, B].
Se recomand prescrierea dexametazonei la pacienii cu
CMMS [II, A] n doz medie [III, B].
Tratamentul cu radioizotopi poate fi evaluat la pacieni
selecionai cu metastaze osoase osteoblastice multiple [II, C].

Terapia intit i durerea osoas


Bisfosfonaii
Bisfosfonaii (BF) fac parte din terapia standard a
hipercalcemiei i de prevenire a evenimentelor asociate
sistemului osos (SRE, skeletal-related events) n unele
cancere. Exist dovezi suficiente care susin eficacitatea
analgezic a BF la pacienii cu durere osoas determinat
de metastazele osoase din tumori solide i de mielomul
multiplu [92]. Totui, prescrierea BF nu trebuie s fie
considerat o alternativ la tratamentul analgezic, iar
administrarea acestora trebuie s fie iniiat dup msuri

Ripamonti et al.

12

Tabelul 4. Rezumatul recomandrilor


Intensitatea durerii i rezultatele tratamentului trebuie s fie evaluate n mod regulat cu ajutorul (i) scalelor analogice vizuale (VAS) sau (ii) al
scalei de evaluare verbal (VRS, verbal rating scale) sau (iii) al scalei de evaluare numeric (NRS, numerical rating scale) [V, D].
Observarea comportamentelor asociate durerii i a disconfortului este indicat la pacienii cu deteriorare cognitiv pentru evaluarea prezenei
durerii (consensul experilor i al membrilor comitetului).
Trebuie s fie luat n considerare i apreciat evaluarea tuturor componentelor suferinei, de exemplu suferina psihosocial [II, B].
Pacienii trebuie s fie informai cu privire la durere i managementul durerii i trebuie s fie ncurajai s adopte un rol activ n managementul
durerii [II, B].
Se recomand prescrierea regulat a analgezicelor pentru tratamentul durerii cronice, nu dup o schem de administrare la nevoie [V, D].
Calea oral de administrare a medicamentelor analgezice trebuie s fie recomandat de prim alegere [IV, C].
n episoadele de BTP trebuie prescris doza de salvare a medicamentelor (administrat la nevoie sau prn) n afar de terapia bazal regulat [V, D].
Tratamentul analgezic trebuie s fie iniiat cu medicamentele indicate de scara analgezic a OMS, adecvate pentru severitatea durerii [II, B].
Paracetamolul i/sau un AINS sunt eficace pentru tratamentul durerii uoare [I, A].
Paracetamolul i/sau un AINS sunt eficace pentru tratamentul durerii de orice intensitate, cel puin pe termen scurt i dac nu sunt contraindicate [I, A].
Pentru durerea uoar pn la moderat, se recomand administrarea opioidelor slabe, de exemplu codein, tramadol i dihidrocodein, n asociere
cu analgezice non-opioide [III, C].
Ca alternativ la opioidele slabe, trebuie luate n considerare doze mici de opioide puternice n asociere cu analgezice non-opioide [III, C].
Opioidul de elecie pentru durerea din cancer moderat pn la sever este morfina pe cale oral [IV, D].
Raportul mediu al potenelor relative ale morfinei administrate pe cale oral i intravenoas este ntre 1:2 i 1:3 [II, A].
Raportul mediu al potenelor relative ale morfinei administrate pe cale oral i subcutanat este ntre 1:2 i 1:3 [IV, C].
n prezena insuficienei renale, toate opioidele trebuie s fie utilizate cu pruden i n doze i cu frecvene reduse [IV, C].
Fentanil i buprenorfina pe cale transdermic sau intravenoas reprezint cele mai sigure opioide de elecie la pacienii cu insuficien renal
cronic n stadiile 4 sau 5 (rata estimat a filtrrii glomerulare <30 ml/min) [IV, C].
n practica clinic se recomand titrarea individualizat a dozelor cu ajutorul morfinei cu eliberare normal administrate la fiecare 4 ore plus dozele
de salvare (pn la administrare o dat pe or) pentru BTP [V, C].
Apoi, doza regulat de opioide cu eliberare lent poate fi ajustat n funcie de cantitatea total de morfin administrat ca terapie de salvare [IV,
C].
Se recomand prescrierea de rutin a laxativelor pentru profilaxia i managementul constipaiei induse de opioide [I, A].
Metoclopramidul i medicamentele antidopaminergice trebuie s fie recomandate pentru tratamentul senzaiei de grea/vrsturilor asociate
opioidelor [III, B].
Formele de opioide cu eliberare imediat trebuie s fie utilizate pentru tratamentul exacerbrilor durerii de fond controlate [I, A].
Morfina pe cale oral cu eliberare imediat este adecvat pentru tratamentul episoadelor predictibile de BTP (durere la micare, la deglutiie etc.)
n cazul administrrii cu cel puin 20 min nainte de aceti factori potenial declanatori ai durerii [II, A].
Opioidele intravenoase; fentanil cu administrare bucal, sublingual i intranazal prezint un interval mai scurt de debut al activitii analgezice n
tratamentul episoadelor de BTP n comparaie cu morfina pe cale oral [I, A].
Toi pacienii cu metastaze osoase dureroase trebuie s fie evaluai pentru a se stabili utilitatea RT cu fascicul extern, iar doza prescris trebuie s
fie doza unic de 8 Gy [I, A].
Dozele mai mari i fracionrile prelungite pot fi rezervate numai pentru cazuri selecionate [II, B].
Radiochirurgia stereotactic la nivelul corpului trebuie s fie utilizat la pacienii cu o stare fizic bun nrolai n studiile clinice [V, D].
Diagnosticul precoce i terapia imediat reprezint factori predictori puternici ai prognosticului CMMS [I, A]. Majoritatea pacienilor cu CMMS
trebuie s primeasc numai RT, iar intervenia chirurgical trebuie s fie rezervat exclusiv pentru cazuri selecionate [II, B].
Regimurile de RT hipofracionate pot fi considerate abordarea de elecie [I, A], n timp ce regimurile de RT mai prelungite pot fi utilizate la
pacieni selecionai cu CMMS cu o speran de via ndelungat [III, B].
Se recomand prescrierea dexametazonei la pacienii cu CMMS [II, A] n doz medie [III, B].
Tratamentul cu radioizotopi poate fi evaluat la pacieni selecionai cu metastaze osoase osteoblastice multiple [II, C].
Bisfosfonaii trebuie s fie considerai o parte a regimului terapeutic pentru tratamentul pacienilor cu/fr durere din cauza bolii osoase metastatice
[II, B].
Sunt necesare msuri stomatologice preventive nainte de iniierea administrrii bisfosfonailor [III, A].
Denosumab trebuie s fie considerat o alternativ valid la BF n tratamentul pacienilor cu/fr durere determinat de boala metastatic osoas din
tumori solide [I, A].
Rolul denosumab n amnarea apariiei durerii osoase este promitor, dar necesit investigaii suplimentare [III, B].
nainte de iniierea administrrii denosumab sunt necesare msuri stomatologice preventive [III, A].
Pacienii cu durere neuropat trebuie s fie tratai cu medicamente non opioide i opioide [III, B].
Pacienilor cu durere neuropat trebuie s li se administreze un antidepresiv triciclic sau un anticonvulsivant, iar apariia reaciilor adverse trebuie
s fie monitorizat [I, A].
La pacienii cu durere neuropat din cauza metastazelor osoase, trebuie luat n considerare RT n doza de 20 Gy administrat n cinci fracii [II, B].
Tehnicile intraspinale monitorizate de o echip experimentat trebuie s fie incluse n cadrul strategiei de management al durerii canceroase, ns
trebuie evitat utilizarea acestora pe scar larg [II, B].
BPC pare a fi sigur i eficace pentru reducerea durerii la pacienii cu cancer pancreatic, cu un avantaj semnificativ fa de terapia analgezic
standard pn la 6 luni [II, B].

13

Managementul durerii n cancer: Ghidurile ESMO de Practic Clinic

stomatologice preventive [93, 94]. Dup primele perfuzii


cu BF i.v., poate s apar durere sau poate crete intensitatea
durerii, fiind necesar utilizarea analgezicelor cum este
paracetamolul sau creterea dozei bazale de analgezice.
Recomandri
Bisfosfonaii trebuie s fie considerai o parte a
regimului terapeutic pentru tratamentul pacienilor cu/fr
durere din cauza bolii osoase metastatice [II, B].
Sunt necesare msuri stomatologice preventive nainte
de iniierea administrrii bisfosfonailor [III, A].
Denosumab
Denosumab, un inhibitor intit al ligandului RANK,
este un nou tratament pentru prevenirea SRE. Au fost
efectuate 3 studii clinice importante pentru stabilirea
eficacitii denosumab [9597]. n dou dintre cele trei
studii, s-a demonstrat c denosumab ntrzie apariia
primului eveniment asociat sistemului osos ntr-o msur
semnificativ mai mare dect acidul zoledronic la pacienii
cu cancer mamar sau cancer de prostat rezistent la castrare
cu metastaze osoase. Al treilea studiu a demonstrat c
denosumab nu a fost inferior fa de acidul zoledronic la
pacienii cu metastaze tumorale asociate cu tumori solide,
cu excepia tumorilor solide mamare i prostatice.
Analiza integrat a evoluiei durerii, prezentat numai
sub forma unui rezumat [98], a demonstrat superioritatea
denosumab n comparaie cu acidul zoledronic n amnarea
momentului apariiei durerii moderate/severe i n
reducerea utilizrii analgezicelor.
Recomandarea denosumab trebuie efectuat dup
msuri stomatologice preventive [99].
Recomandri
Denosumab trebuie s fie considerat o alternativ valid
la BF n tratamentul pacienilor cu/fr durere determinat
de boala metastatic osoas din tumori solide [I, A].
Rolul denosumab n amnarea apariiei durerii osoase este
promitor, dar necesit investigaii suplimentare [III, B].
nainte de iniierea administrrii denosumab sunt
necesare msuri stomatologice preventive [III, A].

Durerea neuropat
Dei DN este considerat frecvent la pacienii cu cancer
i este dificil de gestionat, sunt disponibile doar cteva
studii care au evaluat prevalena DN. A fost efectuat un
studiu epidemiologic multicentric, prospectiv, de urmrire,
cu durata de 1 lun pentru evaluarea prevalenei DN i
pentru evaluarea managementului acesteia n 46 de secii de
oncologie din Spania pe o perioad median de 4 sptmni
[100]. Dintre cei 8615 pacieni supui screeningului, 2567
(30%) au suferit dureri. Dintre acetia, 33% au prezentat
DN conform investigatorilor i numai la 19% aceasta a
fost confirmat prin DN4 4. 69% dintre cazurile de DN
au fost asociate tumorii, iar pn la 43% au fost asociate

tratamentului. n cazurile asociate tratamentului, 79% au


fost determinate de chimioterapie sau terapia biologic. La
momentul iniial, medicii au prescris opioide la 88% dintre
pacieni, iar oxicodona a fost cel mai frecvent utilizat
(74%) urmat de fentanil (46%), morfin (22%), tramadol
(38%); tratamentul analgezic non-opioid a fost prescris la
67% dintre pacieni, AINS fiind cel mai frecvent utilizate
(71%); iar tratamentul adjuvant cu gabapentin a fost cel mai
frecvent utilizat (52%). Dup 1 lun, reducerea ID a fost
semnificativ la pacienii cu metastaze (P < 0,01). Acesta
este primul studiu prospectiv care a inclus un eantion
mare de pacieni cu cancer i care a evaluat prevalena i
tratamentul farmacologic al DN.
DN, cauzat de infiltrarea tumoral sau de polineuropatia
paraneoplazic sau indus de tratament, poate fi controlat
n mod adecvat de opioide n monoterapie medicamente
adjuvante.
Au fost recenzate dovezile din studii efectuate la
pacienii fr cancer deoarece s-a considerat c mecanismul
patologic al DN a fost acelai. Exist dovezi din recenzii
sistematice [101, 102] c antidepresivele triciclice [101]
i medicamentele anticonvulsivante sunt eficace n
managementul DN [101, 103, 104] chiar dac numrul
NNT (numrul de subieci care trebuie tratat) pentru aceste
medicamente este de 35. Au fost identificate dou recenzii
sistematice specifice cu privire la rolul medicamentelor
anticonvulsivante n DN: unul care a evaluat utilizarea
gabapentinei n managementul durerii i altul care a evaluat
diferite anticonvulsivante [104].
La pacienii cu cancer cu DN, analgezicele nonopioide i opioide pot fi asociate cu antidepresive triciclice
sau anticonvulsivante (Algoritmul 3). Eficacitatea i
tolerabilitatea terapiei trebuie s fie monitorizate n timp.
Steroizii trebuie s fie luai n considerare n cazul compresiei
nervoase. La aduli, exist dovezi c administrarea
intravenoas a lidocainei i a analogului oral al acesteia,
mexiletina, sunt mai eficace dect placebo n reducerea DN
i pot ameliora durerea la pacieni selecionai [105].
ntr-un studiu randomizat de faza III care a inclus270
de pacieni cu metastaze osoase tratai cu 8 Gy ntr-o
fracie n comparaie cu 20 Gy n cinci fracii de RT pentru
DN cauzat de metastazele osoase, doza mai mare a fost
mai eficace dect doza unic de 8 Gy utilizat pentru
metastazele osoase necomplicate [106].
Recomandri
Pacienii cu DN trebuie s fie tratai cu medicamente
non opioide i opioide [III, B].
Pacienilor cu DN trebuie s li se administreze un
antidepresiv triciclic sau un anticonvulsivant, iar apariia
reaciilor adverse trebuie s fie monitorizat [I, A].
La pacienii cu durere neuropat din cauza metastazelor
osoase, trebuie luat n considerare RT n doza de 20 Gy
administrat n cinci fracii [II, B].

Ripamonti et al.

Managementul invaziv al durerii refractare


Aproximativ 10% dintre pacienii cu cancer prezint
durere dificil de controlat cu medicamente analgezice
orale sau parenterale. Tehnicile intervenionale cum sunt
anestezia prin blocarea conducerii nervoase i administrarea
intratecal a medicamentelor (AITM) (spinal sau
epidural) [107] le pot permite pacienilor refractari la toate
strategiile convenionale i/sau cu reacii adverse asociate
analgezicelor care limiteaz dozele administrate s obin
controlul durerii n cazul utilizrii ca tratament unic sau,
mai frecvent, n asociere cu terapia sistemic.
Dou studii prospective comparative ntre morfina
administrat pe cale oral i spinal au comparat analgezia
i tolerabilitatea morfinei administrate pe cale oral sau pe
cale epidural [108, 109]. A fost demonstrat o ameliorare
a controlului durerii, precum i a reaciilor adverse prin
trecerea de la administrarea pe cale oral la administrarea
epidural sau prin infuzie continu subcutanat a morfinei
[108]. Trebuie menionat c Kalso nu a demonstrat beneficii
semnificative n privina eficacitii sau a reaciilor adverse
prin administrarea epidural a morfinei n comparaie cu
calea subcutanat. Autorii au concluzionat c administrarea
concomitent a agenilor anestezici locali, a agonitilor alfa2-adrenergici sau a antagonitilor N-metil-D-aspartatului
(NMDA) poate mbunti semnificativ calitatea analgeziei
epidurale n comparaie cu calea SC [109].
Administrarea intratecal a medicamentelor
Opioidele administrate la nivel spinal acioneaz prin
legarea de receptorul miu din substana gelatinoas i pot fi
administrate epidural sau intratecal prin catetere percutane,
catetere tunelizate sau pompe programabile implantate
Calea de administrare spinal duce la scderea consumului
de opioide: dac opioidul este administrat pe cale epidural,
numai 20%40% din doza sistemic este necesar pentru a
obine echianalgezia, iar dac este adoptat calea intratecal,
este necesar numai 10% din doza sistemic pentru
echianalgezie. Calea intratecal de administrare a opioidelor
trebuie s fie luat n considerare la pacienii care prezint
durere cu diferite localizri anatomice: cap i gt, extremiti
superioare i inferioare, trunchi. Sistemele complet
implantate ofer un risc mai mic de infecie i necesit
proceduri mai restrnse de ntreinere dect cele percutane,
ns poziionarea acestora este mai complex [109].
Aceste strategii intervenionale nu sunt adecvate la
pacienii cu infecii, coagulopatii sau speran de via
foarte scurt.
Numeroi autori [108113] indic utilizarea unei
probe de analgezie intraspinal prin intermediul unui
cateter temporar epidural sau spinal pentru determinarea
eficacitii i intervalului de dozaj adecvat nainte de
implantarea pompei.
n comparaie cu administrarea epidural a
medicamentelor, AITM prezint mai puine probleme

14

legate de cateter, necesit doze mai mici de medicamente i


determin mai puine reacii adverse. n plus, aceasta ofer
un control mai bun al durerii i un risc mai redus de infecie.
Administrarea intratecal prezint avantajul c este mai
puin afectat de prezena metastazelor epidurale extensive,
iar morfina, ziconotida i baclofenul sunt medicamentele
cele mai utilizate, uneori mpreun cu anestezice locale
(bupivacain 0,125%0,25%) [112, 114]. Dovezi limitate
susin utilizarea unor doze subanestezice de ketamin, un
antagonist al NMDA, n durerea refractar.
AITM sau administrarea epidural a opioidelor pot
fi utile la pacienii cu: (i) ameliorare inadecvat a durerii
n pofida dozelor cresctoare de opioide sistemice; (ii)
rspuns ineficace la schimbarea opioidului sau a cii de
administrare, precum i amplificarea reaciilor adverse
din cauza creterii dozelor; (iii) sperana de via >6 luni
justific pompa IT implantabil, dar numai dup o prob
n care se utilizeaz un cateter temporar epidural sau spinal
[115].
Recomandare
Tehnicile intraspinale monitorizate de o echip
experimentat trebuie s fie incluse n cadrul strategiei
de management al durerii canceroase, ns trebuie evitat
utilizarea acestora pe scar larg [II, B].

Blocurile nervoase periferice


Blocarea nervilor periferici sau blocarea plexurilor pot fi
utilizate atunci cnd durerea apare la nivelul unuia sau mai
multor nervi periferici sau dac durerea este determinat
de complicaii ca fracturile patologice sau ocluzia
vascular [116]. Totui, este foarte rar utilizarea blocurilor
nervoase periferice ca tratament principal pentru durere,
acestea fiind utilizate ntotdeauna mpreun cu analgezia
sistemic conform unei abordri multifarmacologice, ca n
tratamentul durerii postoperatorii.
Utilizarea agenilor neurolitici la nivelul nervilor
periferici determin o inciden semnificativ a nevritei;
astfel, la pacienii cu prognostic bun, aceasta poate
determina simptome mai dificil de controlat dect durerea
iniial.

Blocarea neurolitic
Blocarea neurolitic trebuie s fie limitat la pacienii cu
speran de via redus deoarece aceasta produce de obicei
o blocare cu durata de 3-6 luni. Pentru sistemul nervos
simpatic, blocarea neurolitic trebuie s fie considerat ca
tratament adjuvant pentru reducerea utilizrii analgezicelor
orale i/sau parenterale deoarece mecanismele durerii
viscerale sunt complexe i se modific odat cu progresia
bolii.
Aceast tehnic este utilizat pentru blocarea plexului
hipogastric superior, blocarea ganglionului impar atunci

15

Managementul durerii n cancer: Ghidurile ESMO de Practic Clinic

cnd sunt prezente dureri pelvine sau perineale de origine


visceral i, respectiv, n special pentru blocarea plexului
celiac, atunci cnd durerea visceral este determinat de
cancerul pancreatic.

Neuroliza plexului celiac


Blocarea plexului celiac (BPC) este util atunci
cnd durerea este numai de etiologie visceral i este
determinat de cancere de la nivelul abdomenului superior
i pancreasului; aceasta determin controlul durerii i,
adesea, reducerea cantitii totale de medicamente sistemice
i a reaciilor adverse ale acestora [117].
Tehnica utilizat pentru efectuarea BPC (abordare
anterioar sau posterioar; cantitatea i concentraia
agentului neurolitic i timpul) poate influena rezultatele
i durata efectului analgezic. O nou metod de efectuare
a acestui tip de BPC este reprezentat de ghidarea prin
eco-endoscopie, cu plasarea la nivelul stomacului, chiar
sub cardia [118]. BPC trebuie s fie efectuat n prezena
durerii viscerale i numai dac starea clinic a pacientului
nu este alterat. Studiile anterioare au sugerat c, atunci
cnd exist dovada localizrii bolii n afara pancreasului,
de exemplu adenopatii celiace sau portale sau ambele, rata
de succes a acestei blocri scade semnificativ [119].
Recomandare
BPC pare a fi sigur i eficace pentru reducerea durerii
la pacienii cu cancer pancreatic, cu un avantaj semnificativ
fa de terapia analgezic standard pn la 6 luni [II, B].

Durerea de la sfritul vieii


Date recente sugereaz c 53%70% dintre pacienii
cu durere asociat cancerului necesit o cale alternativ de
administrare a opioidelor cu luni sau ore naintea decesului
[120]. n unele cazuri, pe msur ce pacienii se apropie de
sfritul vieii, durerea este perceput ca fiind refractar.
Durerea este nsoit adesea de alte simptome, de exemplu
dispnee, agitaie, delir i anxietate. Este obligatorie o
evaluare atent a suferinei totale pentru planificarea
interveniei terapeutice adecvate. Pentru a decide c durerea
este refractar, clinicianul, dup o evaluare meticuloas a
durerii fizice i a suferinei totale, trebuie s perceap c
aplicarea ulterioar a interveniilor standard descrise mai
sus: (i) este incapabil s ofere o ameliorare adecvat sau
(ii) este asociat cu morbiditate acut sau cronic excesiv
sau intolerabil sau (iii) este puin probabil c va oferi
ameliorarea durerii, astfel nct pot fi necesare alte abordri
intervenionale pentru controlul durerii determinate de
obstrucia organelor cavitare. n aceast situaie, sedarea
poate reprezenta singura opiune terapeutic care poate
oferi o ameliorare adecvat. Justificarea sedrii n acest
context este faptul c aceasta reprezint un obiectiv
adecvat i proporionat. Totui, nainte de administrarea

medicamentelor sedative, toate cauzele posibile ale


suferinei trebuie s fie analizate cu atenie i evaluate
cu ajutorul unei abordri specializate multidisciplinare care
include i personal de ngrijire psihiatric, psihologic i
pastoral.
Agenii utilizai frecvent includ opioide, neuroleptice,
benzodiazepine, barbiturice i propofol. Indiferent de
agentul sau agenii selectai, administrarea necesit iniial
titrarea dozelor pentru obinerea unei ameliorri adecvate,
urmat de administrarea unei terapii continue pentru a
asigura meninerea efectului.
Trebuie s fie efectuat o evaluare continu a suferinei
pacientului pe parcursul procesului de sedare.

Concluzii
Recenzia datelor publicate demonstreaz c au fost
efectuate numai cteva RCT pentru pacienii cu cancer care
prezint durere. Acesta reprezint principalul motiv pentru
care nivelurile de eviden i gradele de recomandare
nu sunt puternice n multe cazuri. Sunt necesare studii
ulterioare bine realizate, pe eantioane mari de pacieni,
pentru a rspunde la multe ntrebri tiinifice i pentru a
putea trata pacienii n cel mai bun mod.

Mulumiri
Autorii le aduc mulumiri lui: Emanuela Dell'Aquila
pentru ajutorul acordat cu prezentarea grafic a tabelelor,
figurilor i algoritmilor; Maria Adelaide Pessi, Stefania
Boldini, Fabio Trippa i Maurizio Leccabue pentru ajutorul
acordat n cutarea prin datele din literatur.

Conflicte de interes
Toi autorii au raportat absena conflictelor poteniale
de interes.

Bibliografie
1. Van den Beuken-van Everdingen MHJ, De Rijke JM, Kessels AG et al.
Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past
40 years. Ann Oncol 2007; 18: 14371449.
2. Sun V, Borneman T, Piper B et al. Barriers to pain assessment and
management in cancer survivorship. J Cancer Surviv 2008; 2: 6571.
3. Burton AW, Fanciullo GJ, Beasley RD et al. Chronic pain in cancer
survivor: a new frontier. Pain Med 2007; 8: 189198.
4. Deandrea S, Montanari M, Moja L et al. Prevalence of undertreatment in
cancer pain. A review of published literature. Ann Oncol 2008; 19(12):
19851991.
5. Costantini M, Ripamonti C, Beccaro M et al. Prevalence, distress,
management and relief of pain during the last three months of cancer
patients life. Results of an Italian mortality follow-back survey. Ann
Oncol 2009; 20: 729735.
6. Breivik H, Cherny N, Collett F et al. Cancer-related pain: a pan European
survey of prevalence, treatment, and patient attitudes. Ann Oncol 2009;
20: 14201433.
7. Higginson IJ, Murtagh F. Cancer pain epidemiology. In Bruera E,
Portenoy RK (eds), Cancer Pain. Assessment and Management.
Cambridge University Press 2010; 3: 3752.

Ripamonti et al.
8. Morselli M, Bandieri E, Zanin R et al. Pain and emotional distress in
leukaemia patients at diagnosis. Leuk Res 2009; 34(2): e67e68.
9. Apolone G, Corli O, Caraceni A et al. Pattern and quality of care of cancer
pain management. Results from the Cancer Pain Outcome Research
Study Group. Br J Cancer 2009; 100: 15661574.
10. Portenoy RK, Koh M. Cancer pain syndromes. In Bruera E, Portenoy RK
(eds), Cancer Pain. Assessment and Management. Cambridge University
Press 2010; 4: 5388.
11. Frankish H. 15 million new cancer cases per year by 2020, says WHO.
Lancet 2003; 361: 1278.
12. Caraceni A, Cherny N, Fainsinger R et al. The Steering Committee of
the EAPC Research Network. Pain measurement tools and methods
in clinical research in palliative care: recommendations of an expert
working group of the European Association of Palliative Care. J Pain
Symptom Manage 2002; 23: 239255.
13. Larue F, Colleau SM, Brasseur L et al. Multicentre study of cancer pain
and its treatment in France. BMJ 1995; 310: 10341037.
14. 14. Kaasalainen S. Pain assessment in older adults with dementhia using
behavioural observation methods in clinical practice. J Gerontol Nurs
2007; 33: 610.
15. Gordon DB, Dahl JL, Miaskowski C et al. American pain society
recommendations for improving the quality of acute and cancer pain
management: American Pain Society Quality of Care Task Force. Arch
Intern Med 2005; 165: 15741580.
16. Van Herk R, van Dijk M, Baar FPM et al. Observational scales for pain
assessment in older adults with cognitive impairments or communication
difficulties. Nurs Res 2007; 56(1): 3443.
17. American Geriatrics Society Panel on Persistent Pain in Older Persons.
The management of persistent pain in older persons. J Am Geriatr Soc
2002; 50 (6): S205S224.
18. Zaza C, Baine N. Cancer pain and psychosocial factors: a critical review
of the literature. J Pain Symptom Manage 2002; 24(5): 526542.
19. Reid CM, Gooberman Hill R, Hanks GW. Opioid analgesics for
cancer pain: symptom control for the living or comfort for the dying?
A qualitative study to investigate the factors influencing the decision
to accept morphine for pain caused by cancer. Ann Oncol 2008; 19(1):
4448.
20. De Wit R, van Dam F, Zandbelt L et al. A pain education program for
chronic cancer pain patients: follow-up results from a randomized
controlled trial. Pain 1997; 73(1): 5569.
21. World Health Organization. Cancer Pain Relief, 2nd edition. Geneva:
World Health Organization 1996.
22. National Comprehensive Cancer Network. (NCCN) Clinical Practice
Guideline in Oncology. Adult Cancer Pain V.I. 2009.
23. Hanks GW, De Conno F, Ripamonti C et al. Morphine in cancer pain:
modes of administration. BMJ 1996; 312: 823826.
24. Hanks GW, De Conno F, Cherny N et al. of the Expert Working Group
of the Research Network of the European Association for Palliative Care.
Morphine and alternative opioids in cancer pain. Br J Cancer 2001;
84(5): 587593.
25. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Control of Pain in Adults
with Cancer. A National Clinical Guideline. Edinburgh, Scotland:
SIGNScottish Intercollegiate Guidelines Network, November 2008.
26. Caraceni A, Hanks G, Kaasa S et al. Use of opioid analgesics in the
treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the
EAPC. Lancet Oncol 2012; 13: 5868.
27. Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence, and
characteristics. Pain 1990; 41: 273281.
28. World Health Organization. Cancer Pain Relief. Geneva: World Health
Organization 1986.
29. Wallenstein S, Heidrich Gr, Kaiko R. Clinical evaluation of mild
analgesics: the measurement of clinical pain. Br J Clin Pharmacol 1980;
10(Suppl 2): 319S327S.
30. Littman G, Walker B, Schneider B. Reassessment of verbal and visual
analog ratings in analgesic studies. Clin Pharmacol Therap 1985; 38(1):
1623.
31. Serlin RC, Mendoza TR, Nakamura Y. When is cancer pain mild,
moderate or severe? Grading pain severity by its interference with

16
function. Pain 1995; 61: 277284.
32. Lussier D, Portenoy RK. Adjuvant analgesic drugs. In Bruera E,
Higginson IJ, Ripamonti C, von Gunten C (eds), Textbook of Palliative
Medicine. London: Edward Arnold Publishers 2006; 402414.
33. Paice JA, Ferrell B. The management of cancer pain. CA Cancer J Clin
2011; 61: 157182.
34. McNicol E, Strassels S, Gouds L et al. NSAIDs or paracetamol, alone or
combined with opioids, for cancer pain. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD005180. DOI: 10.1002/14651858.
CD005180.
35. Stockler M, Vardy J, Pillai A. Acetominophen (Paracetamol) improves
pain and well-being in people with advanced cancer already receiving a
strong opioid regimen: a randomized, double-blind, placebo-controlled
cross-over trial. J Clin Oncol 2004; 22(16): 33893394.
36. Nabal M, Librada S, Redondo S et al. The role of paracetamol and
nonsteroidal anti-inflammatory drugs in addition to WHO Step III
opioids in the control of pain in advanced cancer. A systematic review of
the literature. Palliat Med 2012; 26(4): 305312.
37. Joint Formulary Committee. British National Formulary, 55th edition.
London: British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society
of Great Britain, 2007.
38. European Medicines Agency. Public statement: European Medicines
Agency announces regulatory action on COX-2 inhibitors
(EMEA/62838/2005).
http
://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/Public_statement/2009/ 11/WC500014818.pdf.
39. Grond S, Radbruch L. Weak opioids. Meta-analysis for the therapy of
chronic pain. Der Schmer 1998; 12: 142155.
40. Arbaiza D, Vidal O. Tramadol in the treatment of neuropathic cancer
pain: a double-blind, placebo-controlled study. Clin Drug Investig 2007;
27(1): 7583.
41. Rodriguez RF, Castillo JM, Castillo MP et al. Hydrocodone/
acetaminophen and tramadol chloridrate combination tablets for the
management of chronic cancer pain: a doubl-blind comparative trial.
Clin J Pain 2008; 24(1): 14.
42. Rodriguez RF, Bravo LE, Castro F et al. Incidence of weak opioids
adverse events in the management of cancer pain: a double-blind
comparative trial. J Palliat Med 2007; 10: 5660.
43. Eisenberg E, Berkey C, Carr DB et al. Efficacy and safety of nonsteroidal
antinflammatory drugs for cancer pain: a meta-analysis. J Clin Oncol
1994; 12: 27562765.
44. Agency for Healthcare Research and Quality. Evidence Report/
Technology Assessment: Number 35. 2001.
45. Ventafridda V. A validation study of the WHO method for cancer pain
relief. Cancer 1987; 59: 851856.
46. Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M et al. Use of strong opioids
in advanced cancer pain: a randomized trial. J Pain Symptom Manage
2004; 27: 409416.
47. Maltoni M, Scarpi E, Modonesi C et al. A validation study of the WHO
analgesic ladder: a two-step vs three-step strategy. Support Care Cancer
2005; 13: 888894.
48. 48. Mercadante S, Porzio G, Ferrera P et al. Low morphine doses in
opioid-naive cancer patients with pain. J Pain Symptom Manage 2006;
31: 242247.
49. Tassinari D, Drudi F, Rosati M et al. The second step of the analgesic
ladder and oral tramadol in the treatment of mild to moderate cancer pain:
a systematic review. Palliat Med 2011; 25(5): 410423.
50. Cherny NI, Baselga J, De Conno F. Formulary availability and regulatory
barriers to accessibility of opioids for cancer pain in Europe: a report
from the ESMO/ EAPC Opioid policy initiative. Ann Oncol 2010; 21:
615626.
51. Ripamonti C, Bareggi C. Pharmacology of opioid analgesia: clinical
principles. In Bruera E, Portenoy RK (eds), Cancer Pain. Assessment
and Management. Cambridge: Cambridge University Press 2010; 11:
195229.
52. Bandieri E, Chirarolanza A, Luppi M et al. Prescription of opioids in
Italy: everything but the morphine. Ann Oncol (letters to the editor) 2009;
20: 961962.
53. World Health Organization. Model List of Essential Drugs (EDL).

17

Managementul durerii n cancer: Ghidurile ESMO de Practic Clinic

Geneva, Switzerland: World Health Organization 2007.


54. Hanks GW, Hoskin PJ, Aherne GW et al. Explanation for potency of oral
morphine on repeated dosage? Lancet 1987; ii: 723725.
55. Kaiko RF. The therapeutic equivalence of IM and PO administration of
morphine 1:3 or 1:6. J Palliat Care 1988; 4: 6466.
56. Boger RH. Renal impairment: a challenge for opioid treatment? The role
of buprenorphine. Palliat Med 2006; 20: s17s23.
57. King S, Forbes K, Hanks GW et al. A systematic review of the use of
opioid medication for those with moderate to severe cancer pain and
renal impairment: a European Palliative Care Research Collaborative
opioid guidelines project. Palliat Med 2011; 25: 525552.
58. Ripamonti C, Groff L, Brunelli C et al. Switching from morphine to oral
methadone in treating cancer pain. What is the equianalgesic dose ratio?
J Clin Oncol 1998; 16: 32163221.
59. Mercadante S, Casuccio A, Groff L et al. Switching from morphine to
methadone to improve analgesia and tolerability in cancer patients. A
prospective study. J Clin Oncol 2001; 19(11): 28982904.
60. Dale O, Moksnes K, Kaasa S. Europena Palliative Care Research
Collaborative pain guidelines. Opioid switching to improve analgesia
or reduce side effects. A systematic review. Palliat Med 2010; 25(5):
494503.
61. Ripamonti C, Bandieri E. Cancer pain. Crit Rev Oncol Hematol 2009;
70: 145149.
62. Harris JT, Suresh Kumar K, Rajagopal MR. Intravenous morphine for
rapid control of severe cancer pain. Palliat Med 2003; 17: 248256.
63. Cherny N, Ripamonti C, Pereira J et al. Strategies to manage the adverse
effects of oral morphine. An evidence-based report. J Clin Oncol 2001;
19: 25422554.
64. Stone P, Minton O. European Palliative Care Research collaborative
pain guidelines. Central side-effects management: what is the evidence
to support best practice in the management of sedation, cognitive
impairment and myoclonus? Palliat Med 2011; 25: 431441.
65. Candy B, Jones L, Goodman ML et al. Laxatives or methylnaltrexone
for the management of constipation in palliative care patients. Cochrane
Database Syst Rev 2011; 1: CD003448.
66. Ahmedzai SH, Nauck F, Bar-Sela G et al. A randomized, double-blind,
activecontrolled, double-dummy, parallel-group study to determine the
safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in
patients with moderate/severe, chronic cancer pain. Palliat Med 2012;
26(1): 5060.
67. Laugsand EA, Kaasa S, Klepstad P. Management of opioid-induced
nausea and vomiting in cancer patients: systematic review and evidencebased recommendations. Palliat Med 2011; 25: 442453.
68. Vignaroli E, Bennett MI, Nekolaichuk C et al. Strategic pain management:
the identification and development of the International Association for
Hospice and Palliative Care (IAHPC) Opioid Essential prescription
package. J Palliat Med 2012; 15(2): 186191.
69. Haugen DF, Hjermstad MJ, Hagen N et al. Assessment and classification
of cancer Breakthrough pain: a systematic literature review. Pain 2010;
149(3): 476482.
70. Greco MT, Corli O, Montanari M et al. Epidemiology and pattern of care
of breakthrough cancer pain in a longitudinal sample of cancer patients.
Results from the cancer pain outcome research and study group. Clin J
Pain 2011; 27: 918.
71. Mercadante S, Radbruch I, Caraceni A et al. Episodic breakthrough
pain: consensus conference of an export working group of the European
Association for Palliative Care. Cancer 2002; 94: 832839.
72. 72. Mercadante S, Villari P, Ferrera P et al. Transmucosal fentanyl vs
intravenous morphine in doses proportional to basal opioid regimen for
episodicbreakthrough pain. Br J Cancer 2007; 12: 18281833.
73. Zeppetella G, Riberio MDC. Opioids for the management of
breakthrough episodic pain in cancer patients. Cochrane data base of
systematic reviews (on line) 2006; 1: CDOO4311.
74. Vissers D, Stam W, Nolte T et al. Efficacy of intranasal fentanyl spray vs
other opioids for breakthrough pain in cancer. Curr Med Res Opin 2010;
26: 10371045.
75. Portenoy RK, Burton AW, Gabrail N et al; the Fentanyl Pectin Nasal
Spray 043 Study Group. A multicenter, placebo-controlled, double-blind,

76.

77.

78.

79.

80.

81.
82.
83.
84.

85.
86.

87.
88.
89.
90.

91.
92.

93.

94.

multiple-crossover study of fentanyl pectin nasal spray (FPNS) in the


treatment of breakthrough cancer pain. Pain 2010; 151: 617624.
Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD et al. Breakthrough cancer
pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate
OTFC and morphine sulphate immediate release MSIR. Pain 2001; 12:
123130.
Mercadante S, Radbruch L, Davies AN et al. A comparison of intranasal
fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment
of breakthrough cancer pain- an open label, randomized, cross-over trial.
Curr Med Res Opin 2009; 25(11): 28052815.
Davies A, Sitte T, Elsner F et al. Consistency of efficacy, patient
acceptability and nasal tolerability of fentanyl pectin nasal spray
compared with immediaterelease morphine sulphate in breakthrough
cancer pain. J Pain Symptom Manage 2011; 41: 358366.
Uberall MA, Muller-Schwefe Gerhard HH. Sublingual fentanyl orally
disintegrating tablet in daily practice: efficacy, safety and tolerability in
patients with breakthrough cancer pain. Curr Med Res Opin 2011; 27(7):
13851394.
80. Harris K, Li K, Flynn C et al. Worst, average or current pain in the
brief pain inventory: which should be used to calculate the response to
palliative radiotherapy in patients with bone metastases? Clin Oncol
2007; 19: 523527.
Chow E, Harris K, Fan G et al. Palliative radiotherapy trials for bone
metastases: a systematic review. J Clin Oncol 2007; 10: 14231436.
82. Lutz S, Berk L, Chang E et al. Palliative radiotherapy for bone
metastases: an ASTRO evidence-based guideline. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2011; 79: 965976.
Saghal A, Larson DA, Chang EL. Stereotactic Body radiosurgery for
spinal metastases: a critical review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;
71: 652665.
Loblaw DA, Perry J, Chambers A et al. Systematic review of the diagnosis
and management of malignant extradural spinal cord compression: the
Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiatives Neuro-Oncology
Disease Site Group. J Clin Oncol 2005; 23: 20282037.
85. Holt T, Hoskin P, Maranzano E et al. Malignant epidural spinal cord
compression: the role of external beam radiotherapy. Curr Opin Support
Palliat Care 2012; 6: 103108.
86. Maranzano E, Bellavita R, Rossi R et al. Short-course versus splitcourse radiotherapy in metastatic spinal cord compression: results of a
phase III, randomized, multicenter trial. J Clin Oncol 2005; 23: 3358
3365.
Maranzano E, Trippa F, Casale M et al. 8Gy single-dose radiotherapy
is effective in metastatic spinal cord compression: results of a phase III
randomized multicentre Italian trial. Radiother Oncol 2009; 93: 174179.
88. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF et al. Direct decompressive
surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by
metastatic cancer: a randomised trial. Lancet 2005; 366: 643648.
Roqu I, Figuls M, Zapata-Martinez MJ et al. Radioisotopes for
metastatic bone pain. Cochrane Database Syst Rev 2011; (7): CD003347.
Han SH, de Klerk JM, Tan S et al. The PLACORHeN study: a doubleblind, placebo-controlled, randomized radionuclide study with (186)
Re-etidronate in hormone-resistant prostate cancer patients with painful
bone metastases. Placebo Controlled Rhenium Study. J Nucl Med 2002;
43(9): 11501156.
Wong R, Wiffen PJ. Bisphosphonates for relief of pain secondary to bone
metastases. Cochrane Database Syst Rev 2002; (2): CD002068.
Ripamonti C, Maniezzo M, Campa T et al. Decreased occurrence
of osteonecrosis of the jaws (ONJs) after implementation of dental
preventive measure in solid tumors treated with bisphosphonates. The
experience of the National Cancer Institute of Milan, Italy. Ann Oncol
2009; 20: 137145.
Dimopoulos MA, Kastritis E, Bamia C et al. Reduction of osteonecrosis
of the jaw (ONJ) after implementation of preventive measures in patients
with multiple myeloma treated with zoledronic acid. Ann Oncol 2009;
20: 117120.
Stopeck A, Lipton A, Body JJ et al. Denosumab compared with
zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with
advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. Clin Oncol

Ripamonti et al.
2010; 28(35): 51325139.
95. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study
of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases
in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer)
or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29(9): 11251132.
96. Fizazi K, Carducci M, Smith M et al. Denosumab versus zoledronic acid
for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate
cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377(9768):
813822.
97. Cleeland CS et al. Pain outcomes in a Randomized Phase 3 Clinical Trial
of Denosumab vs Zoledronic Acid (ZA) in Patients with Solid Tumors
and Bone Metastases. Ann Oncol 2010; 21: 8s (abstract 1248P).
98. Van Poznak CH, Temin S, Yee GC et al. American Society of Clinical
Oncology executive summary of the clinical practice guideline update
on the role of bonemodifying agents in metastatic breast cancer. J Clin
Oncol 2011; 29(9): 12211227.
99. Garcia de Paredes ML, del Moral Gonzalez F, Martinez del Prado P et al.
First evidence of oncologic neuropathic pain prevalence after screening
8615 cancer patients. Results of the on study. Ann Oncol 2011; 22: 924
930.
100. Tan T, Barry P, Reken S et al. Pharmacological management of
neuropathic pain in non-specialist settings: summary of NICE guidance.
BMJ 2010; 340: c1079.
101. Saarto T, Wiffen P. Antidepressants for neuropathic pain (Cochrane
Review). In The Cochrane Library 2007.
102. Wiffen P, McQuay H, Edwards J et al. Gabapentin for acute and chronic
pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 3. Art. No.:
CD005452. DOI: 10.1002/14651858.CD005452.pub2.
103. Wiffen P, Collins S, McQuay H et al. Anticonvulsant drugs for acute and
chronic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1.
Art. No.: CD001133. DOI: 10.1002/14651858.CD001133.pub3.
104. Challapalli V, Tremont-Lukats IW, McNicol ED et al. Systemic
administration of local anesthetic agents to relieve neuropathic pain.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.:
CD003345. DOI: 10.1002/ 14651858.CD003345.pub2.
105. Roosa DA, Turnerb SL, OBrienc PC et al. Randomized trial of 8 Gy in
1 versus 20 Gy in 5 fractions of radiotherapy for neuropathic pain due
to bone metastases, Trans-Tasman Radiation Oncology Group, TROG
96.05. Radiother Oncol 2005; 75: 5463.
106. 106. Simpson KH. Interventional techniques for pain management in
palliative care. Medicine 2011; 39(11): 645647.
107. Vainio A, Tigerstedt I. Opioid treatment for radiating cancer pain: oral
administration vs epidural techniques. Acta Anaesthesiol Scand 1988;
32: 179180.

18
108. Kalso E, Heiskanen T, Rantio M et al. Epidural and subcutaneous
morphine in the management of cancer pain: a double-blind cross-over
study. Pain 1996; 67: 443449.
109. Myers J, Chan V, Jarvis V et al. Intraspinal techniques for pain
management in cancer patients: a systematic review. Support Care
Cancer 2010; 18: 137149.
110. Ballantyne J, Carwood C. Comparative efficacy of epidural,
subarachnoid, and intracerebroventricular opioids in patients with pain
due to cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2.
Art. No.: CD005178. DOI: 10.1002/14651858.CD005178.
111. Smith TJ, Staats PS, Deer T et al. Randomized clinical trial of an
implantable drug delivery system compared with comprehensive
medical management for refractory cancer pain: impact on pain, drugrelated toxicity, and survival. J Clin Oncol 2002; 20(19): 40404049.
112. Ripamonti C, Brunelli C. Randomized Clinical Trial of an Implantable
Drug Delivery System compared with comprehensive Medical
management for refractory cancer pain: impact on Pain, Drug-Related
Toxicity, and survival. J Clin Oncol 2003; 21(14): 28012802.
113. Deer T, Krames ES, Hassenbush SJ et al. Polyanalgesic Consensus
Conference 2007: Recommendations for the management of pain by
intrathecal (Intraspinal) drug delivery: report of an interdisciplinary
expert panel. Neuromodulation 2007; 10(2): 300328.
114. Vissers KCP, Besse K, Wagemans M et al. Pain in patients with cancer.
Pain Pract 2011; 11(5): 453475.
115. Chambers WA. Nerve blocks in palliative care. Br J Anaesth 2008; 101:
95100.
116. Wyse JM, Carone M, Paquin SC et al. Randomized, double-blind,
controlled trial of early endoscopic Ultrasound-Guided Celiac Plexus
Neurolysis to prevent pain progression in patients with newly diagnosed,
painful, inoperable cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 35413546.
117. Puli SR, Reddy JB, Bechtold ML et al. EUS-guided celiac plexus
neurolysis for pain due to chronic pancreatitis or pancreatic cancer pain. A
meta-analysis and systematic review. Dig Dis Sci 2009; 54: 23302337.
118. Arcidiacono PG, Calori G, Carrara S et al. Celiac plexus block for
pancreatic cancer pain in adults. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2011. Issue 3. Art. No.: CD007519. DOI: 10.1002/14651858.
CD007519.pub2.
119. Cherny NJ, Chang V, Frager G et al. Opioid pharmacotherapy in the
management of cancer pain: a survey of strategies used by pain physicians
for the selection of analgesic drugs and routes of administration. Cancer
1995; 76: 12831293.
120. Kalso E, Vainio A. Morphine and oxycodone hydrochloride in the
management of cancer pain. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 639664.