Sunteți pe pagina 1din 208

PROGRESIA TUMORAL:

INVAZIA LOCAL I
METASTAZAREA

Conf Dr. Miron L.

Sumar

Boala metastatic- semnificatii biologice, clinice i


prognostice
Invazia local: aderare, distrugere, locomoie
Metastazarea- fazele cascadei metastatice
Angiogeneza tumoral- semnificaie clinic i
terapeutic
Profilaxia cancerelor: profilaxia primar, secundar i
teriar
Screeningul cancerelor condiii, metode, rezultate

Metastazarea definiie

Cancerele nu sunt boli statice ci dinamice.


Procesul prin care o celul tumoral de la nivelul tumorii
primare migreaz i invadeaz alte pri ale organismului
este numit metastazare.

Invazia local i metastazarea reprezint trsturile biologice


fundamentale ale fenotipului malign, care face diferena
esenial ntre malign i benign, responsabil pentru
majoritatea eecurilor terapeutice i a deceselor prin cancer

Metastazarea este procesul de rspndire (diseminare) a


celulelor maligne de la nivelul tumorii primar n alte
compartimente (organe, esuturi, umori) ale organismului
sau transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o parte
a acestuia) la un alt organ sau esut cu care acesta nu este n
relaie anatomic.

Transform cancerul dintr-o boal de organ ntr-una a


ntregului organism (sistemic).

Fenotipul malign
Independena fa de factorii de control ai creterii

Independena fa de
semnalele inhibitorii

Reducerea sensibilitii
la apoptoz

Cancer

Dezvoltarea i
meninerea unei
vascularizaii tumorale
(angiogenez)

Invazia i
metastazarea
Potenial nelimitat de cretere
Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000

Modificri genetice

Primul pas n tumorigenez const din acumularea


modificrilor genetice precum:
Mutaii la nivelul proto-oncogenelor rezultaul este
proliferarea necontrolat
Pierderea genelor supresoare cu achiziionarea
capacitiilor de pierderea a apoptozei i instalarea
instabilitiii genice

Instabilitatea genic= mutaii spontane ale ADN


celular prin:
Modificri genice
Modificri epigenetice- modificarea expresei genice
prin:
- modificarea histonelor
- metilaree (acetylation or phosphorylation)

Metastazarea- semnificaii

Majoritatea celulelor corpului rmn localizate la


esutul de origine
Metastazarea este responsabil de deccesul a 70%-90%
din pacienii cu cancer.
Cauz major de morbiditate la pacienii cu cancer.
Metastazarea determin o boal sistemic comun
majoritii cancerelor umane- boala metastatic.
Metastaazarea este un proces biologic ineficient
deoarece foarte puine celule ajung s colonizeze le
distan( decathlon champions)
Transform cancerele dintr-o boal de organ n boli
sistemice.

5 etape majore n procesul metastazrii

1. Invazia i motilitatea
2. Intravazarea i
3. Supravieuire n circulaie- transportul celulelor
4. Blocarea (arestul) n circulaie
5. Extravazarea
6. Creterea n organe la distan- colonizare metastatic

INVAZIA LOCAL

Invazia local

Bariere externe- matricea extracelular ce


limiteaz progresia tumoral

Organele au frontiere bine delimitate de membrane bazale


Invazia local este limitat de membranele bazale
Organism= compartiment celular + matricea
extracelular
Matricea extracelular (ECM) = membrana bazala (MB) +
stroma interstiial de organ
Membrana bazal: - structura colagenic: colagen I,II,III
and IV,V
- structur non colagenic- fibronectin
- laminin

proteoglicani

Invazia tumorala

Invazia tumorala capacitatea celulelor de a rupe membrana


bazala si de a penetra in stroma subajacenta.
Invazia presupune modificari majore in morfologia si
fenotipul celular, particular pentru celulele epiteliale care
reprezinta precursorii a peste 90% din cancerele umane.
Celulele epiteliale normale formeza siruri polarizate
mentinute prin legaturi strinse intercelularecare organizeaza
ACTINA ( microfilamente) si TUBULINA (microtubuli) ai
citoscheletului si desmozomilor atasate la filamentele
intermediare de keratina.
Sunt atasate de membrana bazala prin hemodesmozomi si
integrinele care organizeaza actina.
Conversia de la o morfologie epiteliala la o conformatie
nepolarizata, mobila si fusiforma care se aseamana cu
fibroblastul se numeste tranzitia epitelial mezenchimala
(EMT)

Membrana bazal-esut de colagenhialuronidaza

Structura membranei bazale

Invazia local - un proces n trei etape

Invazia este un proces activ n trei trepte:

Detaarea celulelor tumorale i aderarea de


componentele matricii extracelulare (loosening
up)
Distrugerea (liza ) membranei bazale cu degradare
matricii extracelulare (ECM)
Migragrea (locomoia) celulelor tumorale

Etapa I Detaarea celulelor maligne (1)

A. Detaarea celulelor canceroase din tumora


primar:
expresiei moleculelor de adeziune (ex. ECADERINE)
pierderea jonciunilor intracelulare

Caderinele sunt receptori de adeziune intercelulari,


constituente ale jonctiunilor intrcelulare cu
catenine- mediaz agrgarea homeotipica si
heterotipic ( cu tipuri de celule diferite)
Cateninele se leag de factorii transcripionali i induc
expresia genic n nucleu.

Cmoleculele de adeziune si componentele


asociate

B. Aderarea la membrana bazal- integr


Aderarea

Integrinele sunt o familie de molecule cu 24 de membri de heterodimeri


fiecare cu uniti: i care mediaz relaia celul ECM i
transducia semnalului intracelular.
Recunoaterea: colagen, fibronectin sau laminin depind de
compoziia subunitilor i ; Integrinele mediaz semnalele
celulare: outside/inside.
Integrinele au rol n anoikis- apoptoza declanat ca rspuns la absena
liganzilor MEC i pierderea inhibiiei de contact

Numeroi liganzi pentru receptorii integrinelor conin secvena de 3


aminoacizi: Arg(R)-Gly(G)-Asp(D)- care mediaz adeziunea focal
(FAK)
FAK mediaz motilitatea celular prin recrutarea Src i activarea cii
RAS
INTEGRINE fr semanlele din ECM recruteaz caspaza-8 din membran
i declaneaz apoptoza. Integrinele joac un rol majorr n motilitate
reglnd aderena la diferite ECM permind migraia (ex. in melanom

A. Detaarea celulelor tumorale - caderine + CAM

Adererarea intercelular
se face prin:

Molecule de adeziune (CAM) si


CADERINE
Caderine- proteine
transmembranare calciudependente care interacioneaz
via catenine care se leag de
factorii de transcripie ce induce
supresia genelor in celul ( ex
gena APC in colon)
Caderine E ( epithelial), P
(placentar), and N ( neural

Etapa I Aderarea (aderarea) la membrana


bazala

B. Ataarea de componenetele MB: INTEGRINE

Integrinle servesc ca receptori pentru numeroase


componente ale matricii extracelulare incluznd :

Fibronectin
Laminin
Colagen
Vitronectin

Moleculele de adeziune i componentele


asociate

Moleculele de adeziune i componentele


asociate

II- Distrugerea membranei bazaleproteazele


Activarea de proteaze care degradeaz membrana bazal (ECM) i stroma :
2 familii:
- metaloproteinaze de matrice (MMPs)
- serin proteaze
Celulele tumorale produc sau induc celulele stromale s sintetizeue MMPs
Precursorul- ECM metaloproteinase inducer (EMMPRIN)
Matrixines metalloproteinases (MMP): enzime proteoliice care sunt activate
prin clivare proteoliticdin starea de proenzimes:
Colagenaze: I, II, III, IV, V
Stromelisine
Gelatinase A, B
Seric proteinase - plasminogen activator
Cistein proteases
Aspartase endoglicosidase
Invazia este declanat de dezechilibrul MMP / TIMP

Heparanase cleaves heparin sulfat proteoglicans and


hialuronidase cleveage acid hyaluronic
23 member of MMP families: MMP2 and MMP9

Produsele de degradare derivate din colagen i proteoglicani joac un rol n


promovarea creterii, angiogenez i ca factori de chemotactism

III.- Migrarea (locomoia)- tranziia


epitelial-menchimala (EMT)

Factorii autocrini de cretere (factor de automotilitate AMF):


Chemothaxine
Autotaxine

Pseudopod- oraganit celular senzor

Moodificare citoscheletului
Achiziia caracteristicilor necesare invaziei este orchestrat
de un mecanism numit epitelial-mezenchimal transition
(EMT) ce presupune conversia de la conexiuni rigide tip
epitelial la o celul foarte mobil tip mezenchimal.
aracterizat prin pierderea polaritii, E-caderinele i Ncaderine i MMP. Receptorul tirozinkinazic MET
(mesenchimal-epitelial transition factor) numit i
hepatocytic growth factor (HGF) joac un rol important n
motilitate i invazie
Semnalele din strom (factori HGF,EGF,PDGF i TGF-) induce
EMT n celule prin receptorii MET,EGFR,PDGFR i TGFR.

Procesul de distrugere a membranei


bazale-liz

Invazia, motilitatea si migrarea

Procesul de invazie local n trei etepeconcluzie


Pas I- Aderare de MB:
- molecule de adeziune:
integrine (CAM)
laminine receptors

interaciuni:
laminina
fibronectina,

proteoglicani
caderines

vitronectin,

colagen IV,
Pas II Distrucia (liza) membranei bazale
- metaloproteinaze ( MMP, matrixine) syntesis: MMP
- seric proteinase
- stromelizina
- aspartases- Catepsina D
Pas III - Migrarea
- Factori de motilitate AMF
- Factorul MET/HGF

INTERACIUNILE DINTRE CELULELE TUMORALE I


STROM

28

Cascada metastatic:

5 etape majore n procesul metastazrii

1. Invazia i motilitatea
2. Intravazarea
3. Supravieuire n circulaie- transportul celulelor
4. Blocarea (arestul) n circulaie
5. Extravazarea
6. Creterea n organe la distan- colonizare metastatic

2.Intravazarea

Intravazarea = ptrundrea ceulelor maligne n vasele

de snge i limfatice
Faze:
- ataarea de faa stromal a vaselor
- distrugerea mambranei bazale (absente n vasele
limfatice) prin MMP i serin-proteaze
- trececerea printre celulele endoteliale (migrarea
transendotelial) asistat de macrofagele asociate
tumorii + CSF-1 receptor + EGFR de pe tumoare
Anticorpii anti-CSF1 R intravazarea comparativ cu
controlul

Intravazarea i supravieuirea n circulaie (citemia malign)


Intravazarea presupune intrarea celulelor tumorale in vasele de
sange si limfatice
Proceul comport cteva etape:
- aderarea de faa stromal a vasului
- degradarea membranei bazale ( absent in vasele
limfatice) cu MMP
i prin proteinaze
- trececerea printre celulele endoteliale ( migrarea
transendotelial) n curentul sancvin
- intravazarea este asociat de macrofagele
asociate vaselor de snge ) care ghideaz celulele spre vaseutilizarea CSF-1 ( cu receptori pe macrofage) i EGFR de pe
suprafaa celulelor tumorale
- Macrofagele asociate vaselor de snge sunt o
surs de de EGF iar celulele tumorale produc CSF 1 care
mediaz co-migraia mediat de chemotaxie.
- Anticorpii care blocheaz receptorul CSF1
intravazare comparativ cu grupul de control
-

Metastazarea- circulaia n vasele de snge

5 etape majore n procesul metastazrii

1. Invazia i motilitatea
2. Intravazarea
3. Circulatia (citemia ) si supravieuire n circulaie , transportul
celulelor
4. Blocarea (arestul) n circulaie
5. Extravazarea
6. Creterea n organe la distan- colonizare metastatic

Circulaia sancvin

Circulaia sanguin i limfatic reprezint un mediu foarte ostil pentru


celulele tumorale,
80% agrgare heterotipic n emboli dintre acestea fiind distruse la acest nivel.
Restul celulelor tumorale circul agregate ntre ele ( agregare homeotipic).
Circulaia se face de tip one way
Distrugerea celulelor tumorale n timpul citemiei poate fi atribuit mai multor
caracteristici ale celulelor tumorale: deformabilitatea, agregabilitatea de
suprafa i moleculelor de adeziune, ct i a unor factori din mediul gazd,
precum turbulenele sanguine, celulele NK, macrofagele i trombocitele. La fel,
trecerea celulelor tumorale prin patul capilar le supune la noi solicitri prin
forele de adeziune i oxidul nitric (NO) produs de celulele endoteliale. n mod
special, NO determin efecte multiple ce pot influena soarta metastazrii:
vasodilataie, agregare plachetar i efecte citotoxice asupra macrofagelor.
Celulele tumorale se protejeaz prin legarea de factori de coagulare inclsiv
trombina, fibrinogenul , factorul de cretere tisular i fibrina formnd emboli.
Hipoxia crete potenialul de metastazare prin creterea rezistenei la
apoptoz. Rezistena la apoptoz apare ca mecanism lascderea oxigenului i
nutrienilor este instalat ca pierderea funciei genei supresoare p53, creterea
expresiei moleculelor proapoptotice a familiei Bcl-2 i scderea expresiei
moleculelor proapoptotice, creterea factorului de hipoxie tisular (HIF).
Apoptoza poate juca un rol n anoikis (moartea indus prin pierderea adeziunii
celulare).

Circulaia celulelor maligne n vase citemia malign

5 etape majore n procesul metastazrii

1. Invazia i motilitatea
2. Intravazarea
3. Circulatia (citemia ) si supravieuire n circulaie , transportul
celulelor
4. Blocarea (arestul) n circulaie
5. Extravazarea
6. Creterea n organe la distan- colonizare metastatic

Circulation- malignant cytemia

3. Circulaia (citemia malign) i


supravieuirea in circulaie

Un milion de celule canceroase / gram de esut tumoral pot fi


introduse zilnic n circulaie. Celulele tumorale circulante se leag
de trombocite pentru a proteja de factori de coagulare, fibrina.
Metastaza este de fapt un proces ineficient, deoarece, n ciuda
numrului mare de celule tumorale circulante, forma metastaze
relativ puine: 1 din 10.000 de celule maligne supravieuiete!.
Timp de njumtire de celule tumorale circulante (CTCs) poate fi
de numai cteva ore, din cauza de stres important mecanice i
mediat celular:
Sinusoidele hepatice, activate prin limitarea mecanic a celulelor
tumorale, oxid nitric secreta (NO), care pot provoca apoptoza
celulelor tumorale arestai.
Atacurilor active ale sistemului imunitar
Odata ce celulele tumorale intra circulatie, ei de multe ori
interacioneaz unele cu altele sau elemente de sange, pentru a
forma emboli tumorali intravasculari, care cresc ansa de
supravietuire.

Genele metastazrii- tranziia epitelial


spre mezenchim (EMT)

Cile de diseminare

Celulele tumorale disemineaz prin una din


urmtoarele ci:
Diseminare limfatic (carcinoame)
Circulaie hematogen (sarcoame)hematogenous
spread
Diseminare direct pe calea seroaselor (peritoneal,
pleural) caviti i suprafee
Diseminare perineural

Citemia limfatic

Sistemul vascular si limfatic


au conexiuni numeroase si
celulele tumorale pot trece cu
uurin de la un sistem la
altul.
Invadarea celulele tumorale
se poate introduce prin
ggl.limfatici i pasiv
transportat la limfatic.
Celulele canceroase
disemineaz la ggl loco
regionali in apropiere de
tumora primma
Celulele tumorale pot deveni
blocate in ggl. limfatic
adenopatie

Diseminarea limfatic loco regional n


cancerele serei ORL

5 etape majore n procesul metastazrii

1. Invazia i motilitatea
2. Intravazarea
3. Supravieuire n circulaie- transportul celulelor
4. Blocarea (arestul) n circulaie
5. Extravazarea
6. Creterea n organe la distan- colonizare metastatic

Metastatic process:
a late event?

Bernards. Nature 2002


Podsypanina. Science 2006
Husemann. Cancer Cell 2008

Blocarea (sechestrarea) celulelor maligne n patul


capilar
Circulatia celulelor este one way
Diferena de diametru 20-30g celula tumoral> 8 m
diametru capilar.
Plmnul este primul sediu de metastazarea n cancerul
mamar via cava suprioar
Odat aflai n circulaie, embolii tumorali se ataeaz
ferm de stratul intern al intimei vaselor i sunt
sechestrai n teritoriile capilare ale diverselor
organe. Dup sechestrarea celulelor tumorale n
snge sau limf au loc urmtoarele evenimente:

Aderena la endoteliu;

Retracia celulelor endoteliale;

Distrugerea MB vasculare;

Locomoia celulelor tumorale n parenchimul


organului gazd.

Extravazarea- iesirea din vasul capilar

5 etape majore n procesul metastazrii

1. Invazia i motilitatea
2. Intravazarea
3. Supravieuire n circulaie- transportul celulelor
4. Blocarea (arestul) n circulaie
5. Extravazarea
6. Creterea n organe la distan- colonizare metastatic

4. Extravazarea

Extravazarea= scpare celulelor maligne din vase.

Celulele canceroase ader de suprafaa endotelial prin Eselectine.


Macrofagele nu sunt implicate n extravazare
E-selectine le induc activarea tirozin- fosforilare care modific
citoscheletul celulei endoteliale inducnd un semnal care este
implicat n migrarea transendotelial

Mediatori moleculare ale extravazare includ E-selectina pe celulele


endoteliale
leag membrana celulelor de a citoscheletului Actin
angajeaz celula cu micromediul su

Macrofagul NU este implicat in extravazare!

Metastatic process:
unidirectional?
Bidirectional
Seeding: the mean by
which tumor cells expend
Locally
distantly
Distantly: metastases
Locally: self-seeding,
Hypervascularity
Multifocality
Polyclonality

Norton. Nature Medecine 2006


Kim. Cell 2009
Leung. Cell 2009
Comen. Nature Review Clinical Oncology 2011

5. Supravietuirea in alte sedii + dormana


Un pas important in metastaza limitare este dobndirea
capacitii de a susine creterea ntr-un sediu la
distan dup extravazare.
Multe tipuri de cancer, cum ar fi de sn si de prostata
nu vor da natere la metastaza pn la 10 sau chiar 20
de ani dup eradicarea tumorii primare.
Aceast laten este menionat ca hibernare metastatic
si apare la boala microscopic.
Micromtastazele menin balana general dintre
proiferare i apoptoz i nu demonstreaz cretere
tumoral mulia ani! Nu declaneaz apoptpza!

5. Colonizarea metastatic
De distribuie de organe nu este intamplatoare. Exist un cerine speciale
pentru metastaza a coloniza organe specifice.
Metastazele la creier - metastaze cerebrale sunt cel mai frecvent
observate la pacienii cu cancer de sn, cancerul pulmonar si
melanomul malign. n general, pacienii cu metastaze cerebrale au un
prognostic extrem de saraci. n prezent, cel mai bun tratament pentru
ologometastases a creierului este radiochirurgie.
Metastaze la plamni - metastaze pumonary sunt respectate
frequenly pacienii cu sarcom IJN, de san, melanom, gastro-ntestinal, si
de cancer la rinichi.
Metastazele la ficat - metastasse hepatice sunt observate la pacientii
cu cancer de san, pulmonar, si pancreatice. Howewer, metastazelor
hepatice sunt cel mai frecvent intalnite la pacientii cu cancer mamar
cancer colo-rectal, deoarece ficatul este primul pat capilar ntlnite de
ctre celulele metastazante.
Metastazele osoase la-exist dou tipuri de metastaze osoase:
osteoblastice si osteolitice. Metastaze osteoblastice sunt observate
la pacientii cu cancer de prostata in stadiu avansat. Multe tumori
pulmonare, cum ar fi, de rinichi, cancer de sn i de obicei produc
leziuni osteolitice.

Genele supresoare ale metastazrii

O nou clas de gene prin expresie redus pe celulele


metastatice comparativ cu cele nemetastatice.
Prima gena identificata se numeste NM23 esteo difosfat
nucleotid kinaz si histidin kinaza
NKDDK4 este o protein kinaza mitogen-activatoare.
NM23 si MKK4 promoveaz dormana si ambele regleaz
calea MAPK si jonciunile gap.

Caracteristici metastatice in diverse


organe in functie de tipul de cancer

Teoria smn - sol (seeds and soil)

1889 - Stephen Paget proposed his

Stephen Paget
1855 1926

seed and soil hypothesis:


The cancers
Distribution to
of Secondary
propensity of different
Growths in Cancer of the Breast
form metastases in specificThe Lancet, 1889
organs was because of the
dependence of the seed (the
cancer) on the soil (the distant
organ).

The local microenvironment could explain why


certain cancers preferentially metastasize to
specific organs
When a plant goes to seed, its seeds are carried in all
directions; but they can only grow in congenial soil1

Bone is thought to provide an especially fertile soil for tumour cells2


1. Paget . 1889 Lancet 133:5712; 2. Jones, et al. Nature 2006;440:6926.
Copyright permission applied for.

Teoria hemodinamic- anatomic

1928 James Ewing

Stephen Paget
1855 1926

In 1928 he challenged the


'seed vs soil' hypothesis
The Distributionof
of Secondary
Growths in Cancer of the Breast
metastatic tumor
The Lancet, 1889
dissemination, originally
credited to Stephen Paget
and proposed that
metastasis occurs purely by
anatomic and mechanical
routes.

Etapele metastazrii
Etapele cascadei metastatice:

Proliferarea tumoral necontrolat


Detaarea celulelor din tumora primar i adeearea la membrana
bazal
Invazia matricei extracelulare
Ataarea (ancorarea)
Distrugerea proteolitic a MB
Migrarea celulelor maligne prin brea membranei bazale n strom
Angiogeneza
Ptrunderea celulelor tumorale n vasele de snge i limfatice
(metastazare limfatic i hematogen)- intravazarea
Circulaia celulelor tumorale i oprirea lor n organe aflate la distan
Metastazarea limfatic
Metastazarea hematogen.
Supravieuirea i transportul celulelor n circulaie
Extravazarea (scparea celulelor tumorale din circulaie
Creterea i dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare
Interaciunea cu mecanismele imune ale gazdei i rezistena la
tratament
Generalizarea metastazelor

Nia metastatic- un model integrat al


metastazrii

Evoluia somatice de cancer n timpul creterii la rezultatele site-ului


primare n selectarea funciilor tumorigene (albastru deschis), care sunt
ndeplinite
de
gene
tumorigen.
Metastaze specifice funcii sunt considerate cele care actioneaza asupra
celulelor tumorale, dup intravasation i s le permit s acasa, la, ptrunde,
sau coloniza organe ndeprtate (portocaliu). Genele care ofer o astfel de
functionalitate sunt metastaze specifice gene (gene progresia metastazelor i

Invazia tisular i METASTAZAREA

Caracteristic esenial a tumorilor maligne.O nou clase de gene: genele supresoare


ale metsaazrii care sunt n celulele metastatice!
Proces precoce (!), complex, multistadial (cascada metastazrii) reglat de :
gene care promoveaz iniierea (ex., MET), progresia (ex., MMP1) i virulena invaziei i
metastazrii (ex., RANK);

gene supresoare ale metastazrii : 23 de gene: prima NM 23, MKK4


( induce
apoptoza ca rspuns la stresul uni nou micromediu).regleaz calea MAPK i
jonciunile intercelulare.

Aplicaii clinice:
semntura metastazrii (identificarea unui set de gene metastazare) rol prognostic +
decizii terapeutice;
ex., MammaPrint test i Oncotype Dx pentru cancerul de sn;
terapii intite;
de ex., ARQ 197 inhib gena MET de iniiere a metastazrii
67

Interaciunile dintre cancer si


micromediul osoase conduc la un
"cerc vicios." Celulele canceroase
pot migra la micromediul osoase
sub influena CXCL12, care, de
asemenea, conduce la activarea
celulelor i a migraiei prin CXCR4.
Celulelor tumorale secreta factori
care promoveaz diferenierii
osteoclastelor, cum ar fi osteopontin
(OPN) i interleukina-11 (IL-11).
Proteaze, cum ar fi
metalloproteinase matrice 1
(MMP1) i, de asemenea, sunt
secretate MMP7.
Hormon paratiroidian legate de
proteine (PTHrP) poate duce la
producerea de RANKL membranei
legat pe osteoblastilor. Acest lucru
duce la activarea osteoclastelor
RANK-mediate.
Alte citokine poate inhiba, de
asemenea, producia de
osteoprotegerina (OPG), care

Micromediul tumoral acionea ca un factor


de presiune selectiv asupra celulelor
tumorale Celule stem canceroase
Fibroblasate asociate
tumorii
Celule endoteliale
Pericite
Tumora = organ complex celule
specializate heterogene
(strom + parenchim)
ntre care se stabilesc
interaciuni moleculare complexe

Celule canceroase
(clone cu diferite mutaii
oncogene +GST)

Celule imune
inflamatorii

Celule canceroase
invazive
69

Nia metastatic

Presiuni

selective de la site-ul
primar (albastru) poate determina un
potenial metastatic.
Cancerul este iniiat de celule
intrinseci schimbri oncogene, cu
toate acestea, de o importan
deosebit pentru potenialul
metastatic pot fi implicate cai de
dezvoltare i / sau de auto-reinnoire,
precum i transformarea celulelor de
origine. Metastatic nclinaie este
modelat de presiuni selective
ntlnite din mediul local.
Maduva osoasa derivate din celule,
nu numai acas la site-ul primar
pentru a ajuta la cresterea tumorii
primare, dar, de asemenea, acasa, la
site-uri de viitor ndeprtat de
metastaze pentru a forma o ni

Incidence of Bone Metastases in Selected Cancers


Bone Metastases (%)
Mieloma

95-100

Breast

65-75

Plaman

30-40

Prostata

65-90

Thiroid

60

Bladder

40

Renal

20-25

Melanoma

14-45
71

Bone metastases may result in clinically significant and


serious consequences of skeletal-related events (SREs)
SREs are defined as:

Pain &
Radiation to
bone

Pathological
fracture

Spinal cord
compression

Surgery to
bone

Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2004;


Ibrahim A, et al. Clin Cancer Res 2003.

Metastazarea osoas- ciclul de


remodelare a osului
Blood Vessel

1.
2.
3.
4.

Bone damage is sensed by osteocytes and lining cells


These cells release factors that attract hematopoietic
precursor cells, which develop into osteoclasts
Osteoclast-mediated bone resorption is followed by
osteoclast apoptosis
Osteoblasts lay down new bone

Lining Cells

Microcrack
New Lining
Cells

Osteocyte
Apoptosis

Osteoclasts
Osteoblasts
New
Osteocytes
Seeman E, Delmas PD. N Engl J Med. 2006;354(21):2250-2261.

The Vicious Cycle of cell destruction

Adapted from Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:165564;

Vicious circle and bone morbidity


cancer cell

osteoclast

Pain

osteoblast

Bone fracture
Cord compression

Courtesy of Dr. G R Mundy, Vanderbilt University.

Breaking the vicious circle


Anticancer agents

Courtesy of Dr. G R Mundy, Vanderbilt University.

Docetaxel
Cabazitaxel
Abiraterone acetat
Enzalutamide

Proposed Mechanism of Action for


Denosumab
Pre-Fusion
Osteoclast

CFU-M

RANKL

Formation
Inhibited

Hormones
Growth factors
Cytokines

RANK
OPG
Denosumab

Function and Survival


Inhibited

Osteoblasts

Bone Formation
In the presence of M-CSF
CFU-M=colony forming unit macrophage
M-CSF=macrophage colony stimulating factor
Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

Bone Resorption Inhibited

Bisphosphonates- Mechanism of action


Inhibits osteoclast formation,
migration, and osteolytic
activity; promotes apoptosis

Local release
during bone
resorption

Modulates signalling
from osteoblasts
to osteoclasts

Concentrated in newly
mineralizing bone and
under osteoclasts

Denosumab - RANK Ligand Stimulates


Osteoclast Formation, Function and
Survival
Growth Factors
Hormones
Cytokines

CFU-M
RANK Ligand
RANK

Pre-fusion
Osteoclast
Multinucleated
Osteoclast

OB
Osteoblast
Osteoblast

Activated
Osteoclast

BONE
Jan 07

Cancere osteofile

Cancerul mamar
Cancerul de prostat- osteocondensante
Cancerul de tiroid
Cancerul renal

Infiltrate celulare n micromediul tumoral

Tumorile prezint o
varietate de celule ale
sistemului imun care
contribuie la formarea
stromei esutului malign.
Tumorile posed celule
infiltrante aparinnd att
sistemului imun nativ ct i
celui de adaptare precum
MDSC, macrofage, DC,
mastocite, eosinofile,
neutrofile, celule NK i
limfocite. Aceste celule
formeaz o reea reglatorie
complex care stimuleaz
proliferarea tumoral si
creeaz un mediu permisiv
pentru eludarea

ANGIOGENEZA

Angiogeneza tumoral

Angiogeneza este unul din capacitile


fundamentale ale fenotipului malign

Hanahan D, et al. Cell. 2000;100(1):57-70; Wang TF, Lockhart AC. Clin Med Insights Oncol. 2012;6:19-30.

84

JUDAH FOLKMAN:
Father of
Angiogenesis
First person to observe

angiogenesis as
having pathological
Implications in cancer in 1971
Born

in Cleveland in 1933

Began

his surgical residency


at the Massachusetts General
Hospital and served as chief
resident in surgery from 1964-1965

Angiogeneza un pas esenial in


progresia tumoral

VEGF este un promotor precoce i persistent al


angiogenezei tumorale14
VEGF

VEGF
bFGF
TGF-1

VEGF
bFGF
TGF-1
PLGF

VEGF
bFGF
TGF-1
PLGF
PD-ECGF

VEGF
bFGF
TGF-1
PLGF
PD-ECGF
Pleiotrophin

expresie continu de VEGF3

Tumorile necesit continuu VEGF pentru a recruta o nou vascularizaie5


VEGF continu s fie exprimat de-a lungul progresiei tumorale, chiar
dac apar ci secundare de neoangiogenez 2,3,6,7
1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer:
Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005
4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 7. Melnyk, et al. J Urol 1999

Angiogeneza- etape

Supraexpresia factorilor
proangiogenetici precum VEGF

Small tumour (12mm)

Large tumour

Avascular

Vascular

Dormant

Metastatic potential

Angiogenic switch
Results in overexpression
of pro-angiogenic signals,
such as VEGF

Adapted from Bergers, et al. Nature 2002

Swich -ul angiogenetic

Premalignant Malignant
tumor
tumor

Tumor
growth

Vascular
invasion

Micrometastases

Metastatic
growth

Angiogenic
switch

Swich-ul angiogenetic este este reglat de balana dinamic


dintre factorii pro- i antiangiogenetci

Angiopoietins and Angiogenesis

Presented By Michael Atkins at 2014 ASCO Annual Meeting

Angiogeneza este esentiala pentru nutriia,


creterea i supravieuirea celulei tumorale

Tumorile > 2mm in diametru necesita un suport independent de snge


pentru a supravieui i crete
1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine (Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000
2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990

NormalAngiogenesisinAdults

Angiogenesisin
uterinelining

Angiogenesisintissueduring
woundhealing

WhatIsTumorAngiogenesis?
Smalllocalizedtumor

Tumorthatcangrowandspread

Angiogenesis

Bloodvessel
Signaling
molecule

EndothelialCellActivation
Secretes
MMPsthat
digest
surrounding
matrix

Activated
endothelialcell

Matrix
Cellmigratesand
divides

VEGF tumoral contribuie la anomaliile


funcionale ale vascularizaiei tumorale15
Interaciunea VEGF cu receptorul su reprezint
mediatorul cheie al angiogenezei

VEGF

receptor
VEGF

Faciliteaz supravieuirea
celulelor endoteliale existente 1,2,68

Contribuie la anomaliile vasculare1,2,6,7,9

Stimuleaz apariia de noi vase 1,2,68,10

Crete permeabilitatea vascular11,12


1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006
4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6.Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005
8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002
11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002

Nivelele
VEGF se asociaz
High
VEGF crescute
levels arede
associated
with poorcu
evoluia
clinic
nefavorabil
113
clinical outcomes
Supravieuire global
redus6,12

Progresie tumoral
rapid1,4,9

Nivele
crescute de
VEGF

Risc crescut de
recidiv6,8

Prognostic
rezervat58,14

Permeabilitate vascular
crescut4

1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002
5. Kaya, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. OByrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer
(Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J
Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997

99

Inhibiia precis a VEGF poate facilita


combinarea i poate evita toxicitatea colateral1
6

Inhibiia precis a VEGF poate


Chemotherapy

contribui la abilitatea de
combinare a bevacizumab cu
chimioterapia14

evita apariia unor poteniale


toxiciti colaterale, de tip offtarget, aa cum apar n
strategiile cu inhibiie
multipl36

= chimioterapie

1. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006
4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. Jain, et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 6. Verheul, Pinedo. Nat Rev Cancer 2007

Angiogeneza tumoral

1.

Faza prevascular (diametru 2-3mm), tumoar alb


- faza dormant asimptomatic
# 1 milion de celule tumorale
- proliferare compensat de rata de moarte celular

2.

Faza de swich ctre un fenotip proangiogenetic, tumoare roie


- factorul de hipoxie tisular (HIF) i prezena de celule moarte (AT aza)
- modificarea echilibrului prongiogenetic
- permite tumorii de a crete i proliferare susinut
- permite diseminarea metastatic

Factorul HIF trigger al angiogenezei


tumorale

pVHL

HIF

mTOR

VEGF

PDGF

VEGFR

PDGFR

Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002;2:673682

Funcionarea aberanta a genei von Hippel-Lindau (VHL) reglarea


angiogenezei

intact VHL
Function
or normoxia

VHL loss
mimics hypoxia
HIF is not destroyed
and accumulates

Rini BI et al. J Clin Oncol 2005;23:1028-1043

Copyright American Society of Clinical Oncology

Rationale for the Use of


Anti-Angiogenic Agents in mRCC

RCC: tumours of different epithelial origin


Result of different genetic abnormalities
Different morphological features
Most common type: clear-cell type: loss/mutation of the VHL-gene
Enables transcription of hypoxia-inducible genes

Eugen von Hippel


(1904)

Arvid Lindau
(1926)

Zambrano NR et al. J Urol 1999;162:1246-58

Latif et al. (1993) describe the


relationship between VHL mutation
and cc-RCC

Novel Agents in mRCC: Inhibition of HIF-driven Activation


of Signaling Cascades
Different Sites of Intervention

Fan Lin et al. Annals of Clinical and Laboratory Science 2006, Gibbons JJ et al. Proc Am Assoc Cancer Res 1999,
Vogt PK et al. Trends Mol Med 2001, Brenner W et al. Int J Cancer 1999, Velichovic M et al. Mod Pathol 2002

Fazele angiogenezei

VEGF induce o vascularizatie anormala


Factor de permeabilitate potent
Stimuleaza
permeabilitatea
vasculara in
vasele mici
VEGF
induces abnormal
vasculature
Determin lacuri vasculare, creeaz mediu pentru creterea cel. end
presiunea interstiial

Potent perme

Stimulates va
small blood ve

Results in
creating su
endothelial

Increases i

Figure A: Reprinted by permissio


2001;7:987-989. 2001. Figure B
American Association for Cancer
al. Cancer Res. 2004;64:3731-37
2005;307:58-62. Reprinted with p
browse, and/or download materia
provided these uses are for nonco
provided by law, this material may
transmitted, modified, adapted, pe
whole or part, without prior written

Factorii angiogenezei

Factori Pro angiogenetici


Anti-angiogenetici

Factorii de cretere vasculari endoteliali


Angiostatin
VEGFR-1, 2,3,4,5
Endostatin
Factorul de cretere fibroblastic (FGF)
Prolactin (16kD)
Factorul de cretere hepatocitic (HGF)
Proteina p53
Trombospodin -1,-2
cretere epidermal (EFF)
PDGF

Factori

Factorul de

Balana angiogenezei

Balanta angigiogenezei

Slide 7

Presented By Michael Atkins at 2014 ASCO Annual Meeting

Slide 8

Presented By Michael Atkins at 2014 ASCO Annual Meeting

Angiopoietins and Angiogenesis

Presented By Michael Atkins at 2014 ASCO Annual Meeting

Rolul VEGF

timulates vessel growth, proliferation, and su

VEGF-R 2 stimuleaz angiogeneza tumoral- 5 factori VEGF


pe 3 receptori VEGFR ce activeaz proliferarea si
supravieuirea vasculariztiei existente.

Angiogeneza tumorala

Agentii antiangiogenetici

EARLY EFFECTS

Regression of newly formed


tumor microvasculature

Normalisation of existing
tumor vasculature

CONTINUED EFFECTS

Inhibition of new
and current tumor
vasculature

Blocarea activitii VEGF inhib creterea


tumoral i metastazarea

Formarea si constituirea vaselor din


tesutul tumoral este un proces
complex, prin contributia mai
multor factori:
- eliberarea proteinazelor din celulele endoteliale
activate
- degradarea membranelor bazale ale vaselor
- migrarea celulelor endoteliale in spatiul
interstitial
- proliferarea celulelor endoteliale
- elaborarea de enzime active de catre celulele
neoplazice
- formarea lumenului
- generarea de noi membrane bazale, prin

Fazele angiogenezei tumorale


Celulele hipoxice sau euturile lezate (stroma) produc i eleibereaz factori
de cretere angiogenetici
( proteine) care difuzeaz n esuturile de
vecintate.

Factorii de cretere angiogenetici ( ex VEGF) se leag de receptorii


endoteliali localizai pe celulele endoteliale sau de vasele de snge preexistente
n vecintate.

Factorii proangiogenetici se leag de receptorii lor, celulele endoteliale devin


activate. Semnalele sunt transmise de la suprafaa celulei endoteliale la nucleu.
Mainria celulei endoteliale ncepe s sintetizeze noi molecule, inclusiv enzime.

Enzimele dizolv mici orificii n membrana bazal a tuturor vaselor de snge


de vecintate.

Celulele endoteliale ncep s se divid ( prolifereaz) i migreaz prin fantele


create n mengrana bazal a vaselor existente spre esutul tumoral ( tumora).

Moleculele specializate numite molecule de adeziune ( CAM) sau


integrinele ( avb3, avb5) servesc ca i crampoane pe care se dezvolt mugurii
vasculari care sunt mpini nainte.

Enzime de liz ( meraloproteinaze sau MMP) sunt produse local i dizolv


esuturile din faa mugurilor vasculari pe care acetia se acomodeaz. Pe msur
ce vasele se extind, esutul este remodelat n jurul vaselor.

Celulele endoteliale sub form de muguri vasculari sunt remodelate pentru a


forma un tub vascular de snge.

Tubii vasculari individuali se conecteaz la ansele vasculare prin care ncepe s


circule sngele.
n final, vasele de snge nou-formate sunt stabilizate de celulele musculare
specializate ( celule musculare netede, pericitele) care ofer un suport structural.
Curgerea sanguin prin vase ncepe !

Era terapiei antiangiogenetice

The era of antiangiogenic drug


development began with the
publication in 1971 of a
landmark hypothesis article in
the New England Journal of
Medicine by
M. Judah Folkman
Physiologic appearance of the angiogenic switch

Images reproduced with permission from Judah Folkman.

The angiogenic switch leads to neovascularization, as shown in a rat


tumor model1

Reference: 1. Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-1186.


6

VEGF: rol central al angiogenezei tumorale

Hypoxia
EGF

PDGF
IGF-1

IL-8
bFGF

Binding and activation


of VEGFR

VEGF release

COX-2
Nitric oxide
Oncogenes

Increased expression
(MMP, tPA, uPA, uPAr,
eNOS, etc.)
Survival

Proliferation

Migration

ANGIOGENESIS

Permeability

Inhibiia VEGF: activitate terapeutic


Antibodies inhibiting
VEGF receptors

Anti-VEGF antibodies
(e.g. Avastin)

VEGF
VEGFR-2

Small molecule VEGFR


inhibitors (TKIs)
Ribozymes

Soluble VEGF
receptors

Bevacizumab intete VEGF i inhib astfel


angiogeneza, pentru un control tumoral
continuu1,2

VEGF

Bevacizumab
receptor VEGF

Bevacizumab previne legarea VEGF de receptori1,2


Bevacizumab are un timp de njumtire prelungit (aprox. 20 zile),
ceea ce poate contribui la controlul tumoral continuu3
1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997
3. Avastin prescribing information, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf

Bevacizumab exercit efecte multiple care


contribuie la o eficacitate terapeutic sporit120

Regresia

Inhibiia

vascularizaiei tumorale existente

13

neovascularizaiei

Anti-permeabilitate
13,8

pe vascularizaia remanent1113

Crete consistent rata de rspuns 47


Control continuu al creterii tumorale 810
Reducerea ascitei i a altor epanamente maligne 2,3,11,1420

1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al.
NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res
2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al.
Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009;
16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010

Ageni medicamentosi anti-angiogenetici

BEVACIZUMAB( Avastin)- anticorp monoclonal umanizat


care recunoate VEGFR-1, -2, i -3 : cancer acolo-rectal,
bronho-pulmonar, mamar, ovar, glioblastom
SUNITINIB (Sutent) inhib VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3
i Raf- cancerul renal
SORAFENIB ( Nexavar)- inhib VEGFR, PDGFRhepatocarcinom

Rolul sistemului imun n metastazare

15-20% of cancer deaths are related to infections and


inflammation.

A rapid response is mounted by a front line composed of


innate immune cells such as: neutrophils, macrophages,
mast cells, dendritic cells, eosinophils, and natural
killer (NK) cells.

The purpose is to restore homeostasis through several


phases: inflammation, tissue formation, and tissue
remodeling.

Tumor-associated macrophages (TAMs) can comprise a


large proportion of tumor bulk.

Clinical evidence also is pointing toward innate immune


cells in cancer progression.

Factorii care indic potenialul metastatic


al unei tumori

Gradul de invazie a ganglionilor limfatici (N).

Mrimea tumorii.

Markeri histologici:

(1) Gradul de difereniere tumoral ( G): G2,3 versus


G1

(2) Profunzimea invazei n compartimentele tisulare

(3) Prezena invaze limfatice (L1,L2) si vasculare


(V1,V2)- embolii vasculari

Metastazarea- concluzii

Boala metastatic determin decesul majoritii pacienilor cu


cancer.
Fenomenul de metastazare transform cancerul dintr-o boal de
organ ntr-una sistemic.
Mutaiile genetice, micromediul tumoral i interaciunile cu celulele
gazdei dirijeaz diseminarea metastatic a celulelor tumorale.
Procesul de metastazare este un proces complex, selective i
ineficient care poate fi mprit n patru etape: invazia, intravazarea,
supravieuirea n circulaie i extravazarea. Colonizarea celulelor
tumorale necesit capacitatea de a prolifera n esuturi strine i
angiogeneza.
Creterea metastazelor reprezint etapa final a numeroase
evenimente letale n urma crora supravieuiesc un numr redus de
celule: 1 din 10.000 de celule supravieuiete .
Formarea unei nie premetastatice este esenial pentru creterea
celulelor maligne extravazate.
Specificitatea metastazelor de organ este determinat att de fluxul
sangvin ct i de factorii specifici de organ. Micrometastazele nu
iprezint creterea progresiv i pot rmne dormante ani.
Tumorile primare prezint celule stem care recapituleaz formarea
tumorilor dintr-o singur celul, celule care prezint expresia
modificrilor genetice cu creterea potenialului metastatic.
Terapiile sistemice antiimetastatic vor trebui s anihileze numeroase
ci biologice care controleaz proliferaraea, invazia i angiogeneza.

Prevenia secundar
Screening- ul cancerelor

Prevenia primar

Prevenia primar vizeaz reducerea incidenei


cancerului prin:
control (evitarea) expunerea la factori de risc
creterea rezistenei unui individ de a factorilor de risc
(de imunizare sau chemoprevention).
-Educaie medical
-Legislaie
-Msuri fiscale
-Restricii temporale i spaiale
-Publicitate interdicii

Un pachet de tigri din Australia

The European Code Against Cancer o


campanie de reducere a cancerelor cu 15%
prin educaie !

Prevenie primara:
1.
A nu fuma
2.
Limitarea consumului de alcool la 28g/zi adic sticl de vin i din aceast
camtitate la femei
3.
Evitarea expunerilor exagerate la razele de soare.
4.
Respectarea normelor de igien i protecie la locul de munc.
5.
A se mnca pete, fructe i legume ca i alte alimente bogate n fibre.
6.
Combaterea obezitii (efort fizic zilnic) i scderea grsimilor din alimente.
Depistare precoce:
7. A se prezenta la medic n prezena celor 7 semne de alarm.
8. A se prezenta la doctor pentru aciunile curente de screening.

Preventie secundar

Prevenia secundar presupune identificarea i


tratamentul unor leziuni precanceroase sau cancere n
stadii precoce, fr expresie clinic, a cror eradicare poate
suprima evoluia spre neoplazie invaziv i metastazant

Prevenia secundar detecteaz boala dup debutul


patogenezei sale i include
- screening-ul sau depistarea precoce (cutarea
unor leziuni premaligne), i pe de alt parte
- diagnosticul precoce (diagnosticul bolii n faza
asimptomatic sau cu simptome minime, inclus parial i n
prevenia teriar).

Prevenie teriar

Prevenirea teriar - de obicei definit ca:


- prevenirea recderilor loco-regionale i / sau
metastazat, dup boal (sperm curativ), tratamentul
primar de chirurgie sau radioterapie
- meninerea calitii vieii pacientului prin prevenirea
cu succes a suferinei (de durere, boal, precum i de
tratament legate de efecte secundare i complicaii)".

SCREENING

Conditions for a Cancer to be Screened

1968 Wilson and Jungner ghid de screning:

Cancerul respectiv sa fie o problema important de sanatate


publica.
Istorie natural cunoscut.
S prezinte o perioad de laten (asimptomatic) lung
S existe un tratament eficient
S fieaccesibil unui test pentru publicsi profesionisti .
S existe un test de laborator sensibil si specific pentru
examinare
Testul trebuie s fie acceptabil publicului larg
S existe ghiduri de tratament pentru tumorile inclusiv cele
border line
Costurile bolii diagnosticate precoce s fie chilibrate pentru
ngrijirile medicaleThe cost of early diagnosis and treatment
should be economically balanced in relation to total
expenditure on medical care.
Persoanele depistate prin screening s trias mai mult dect
dcele diagnosticate n faza simptomatic.

Caracteristicile unui test de screening


ideal

Sensibilitatea- reprezint procentul de indivizi cu un


examen pozitiv (numii adevrai pozitivi) dintr-o
populaie de adevrai bolnavi sau procentul de pacieni
cu testul negativ din cei etichetai ca fali negativi.
Specificitate- semnific probabilitatea ca un test s fie
negativ ntr-o populaie fr boal. ntr-o populaie,
indivizii al cror test este negativ reprezint adevraii
negativi, n timp ce acei ce prezint testele pozitive
reprezint falii pozitivi.
Cost redus
Lipsit de riscuri
Simplu
Uor de administrat
S poat fi implementat n mas
S conduc la instituirea unui tratament eficace
S conduc mortalitatea specific
Costuri psihologice i financiare, s nu determine
rezultate fals pozitive

Validitatea uni test

SCREENINGUL CANCERULUI DE
COL UTERIN

Cancer de col uterin- factori de risc


Factorii de risc pentru dezvoltarea cancerului de col
uterin?
Infectia cu papilomavirusul uman (HPV)
Varsta
Rasa
Statutul socio-economic??
Gradul de imunosupresie (de exemplu, HIV pozitivitate,
pacienii cu transplant)
Activitatea sexual? fumat??? este, probabil, n mare
msur un surogat pentru expunerea la HPV.
TESTUL PAPANICOLAU A REDUS CU 80% INCIDENA I
RATELE DE DECES PRIN CANCER DE COL UTERIN IN
TARILE DEZVOLTATE!

Algoritm de screening in cancerul de col


uterin

Pap Smear

A pap smear can reveal the presence of the human


papillomavirus:
On the left, normal cells.
On the right, cells infected with the virus.

Colposcopie

Cervical Cancer

Risk factors for the development of cervical cancer


Infection with human papillomavirus (HPV) 150 oncogenic
types: 16 and 18 are high risk
Age, race, and socioeconomic status
Degree of immunosuppression (e.g., HIV positivity,
transplant patients)
Sexual activity*
Tobacco smoking
Sexual behavior is probably largely a surrogate for the risk of exposure to
HPV.
3 condition for HPV infection :
(1) HPV infection
(2) acute HPV infection
(3) persistent HPV infection
(4) development of precanceous lesions of cervix
The vaccines HPV2 and HPV 4 for use in femeal;e between 9 and 26 years
to reduce 16 and 18 HPV infection, 3 doses between 11-12 yerars.
*

HPV infection and cervix cancer


development

- HPV screening-ul cancerului de col uterin se face pentru genotipurile


HPV 16 i 18
- Testul HPV este mai sensibil, dar mai puin specific dect citologia
singura
- Pentru CIN3 + sensibilitate a variat de la 86% la 97% pentru testare
HPV fata de 46% la 50% pentru citologie singura
- Specificitatea pentru CIN2 + i CIN 3+ este consisten 3% pn la 5%
mai mic pentru testare HPV dect pentru citologie
- Un beneficiu major al HPV consolidate screening-ul primar este
identificarea o cohort cu risk sczut la care un interval de screening
prelungit este standardelul actual
- Un test HPV negativ iniial prevedea rztoare reasigurare mpotriva
CIN3 + n timpul 18-Yera follow-up decat a facut un test Papanicolau
normale
- Numai testarea HPV prezice cine va dezvolta CIN3 + dupa 10 i 18 ani
mai trziu

Recomandarile actuale pentru cancerul de


col uterrin

- Femeile cu vrsta ntre 21 i 65 de ani ar trebui s efectueze un test


citologic Papanicolau o dat la 3 ani

- Testarea HPV este recomandat numai dup 30 de ani pentru c


nainte de aceast vrst, riscul infectiei cu HPV desi este mai mare,
riscul infeciei persistente este mai mic.

- testul PAP + testarea genetica HPV la 5 ani este similara cu frotiu


Papanicolau singur la fiecare 3 ani

In 2013, o nou metod de screening in


India- testul VIA

Testul VIA cu acid acetic- aplicare de acid acetic la nivele


eocolului cu un tampon de bumbac si observarea dupa 60 de
secunde a suparfetei exocolului. Tesutul precanceros i
schimb culoarea nmn alb iar esutul sntos nu i chimb
culoare.
Un studiu randomizat a demonstrat scderea cu 31% a a
reducerii ratelor de mortalitate prin cancerul cervical de la
16,2%ooo la11,1%ooo ( 75360 cu VIA versus 76178 fenmei
fr test)
Circa 22.000 de decese/an prin cancer cervical prevenite
prin VIA ( anual in India 77.000 decese/an prin cancer de col
uterin!).

Ghid de screening cancer de col uterin

Screening cancer de col uterin


-metodologie

Rolul depistrii precoce este bine stabilit n cancerul de col uterin,


mortalitatea prin acest tip de cancer scznd cu circa 70% n ultimii 30 de
ani n rile cu programe de screening eficiente.
Screening-ul cancerului de col uterin const din examinarea de rutin a
frotiului citologic cervico-vaginal Babe-Papanicolau (Pap-test) .
Persoanele cu anumii factori de risc (infecie cu HIV, imunosupresie,
expunerea in utero la dietilstilbestrol, tratament prealabil pentru o displazie
neoplazie intraepitelial cervical [CIN] de grad 2/3, sau pentru cancer
cervical) trebuie screenate la intervale mai reduse. Nu exist date actuale
care s demonstreze utilitatea unor controale mai frecvente. Vrsta maxim
pentru screening-ul cancerului de col uterin nu este clar definit.
Aspectele citologice (normal, displazie/CIN, malign) sunt clasificate actual
dup sistemul Bethesda. Dac rezultatele unui test Papanicolau sunt pozitive,
se va recomanda colposcopia, eventual cu utilizare de acid acetic glacial.
Leziunile epiteliului cervical (displaziile) cu grad redus de risc vor fi urmrite
periodic, pn la remisiune/progresie, iar cele cu risc crescut trebuie tratate
prin proceduri loco-regionale ablative/excizionale.
Cea mai important problem n depistarea precoce a cancerelor de col
uterin rmne aceea legat de atragerea unui numr ct mai mare de femei
n aciunea de screening, mai cu seam din categoria celor cu factori de risc
crescut

Cancerul mamar

Cancerul mamar

Metode de screenig in cancerul mamar

Autoexaminarea sanilor
Examinarea fizica
Mamografia
Alte metode imagistice:
RMN-magnetic resonance imaging (MRI) screening
of women at risk for familial breast cancer

Mijloace de screening
Mammography

Breast
self
examination
(BSE)

Clinical
breast
examination

MRI

Ultrasound

Mammography

RMN screening

Cancer mamar rolul RMN in screening

Screening

Screening mammography prospective, randomized


trials

Ritmul de screening

Risc normal
Varsta 20-39: CBE la fiecare 1-3 ani
Vrst 40: anual CBE si mamografie
risc crescut
nainte toracice iradierea, vrsta 25: CBE la fiecare 6-12
luni mamografie anual
ncepnd cu 8-10 ani de la RT sau la 25 de ani
Familie / predispoziia genetic, vrsta 25: CBE la
fiecare 6-12 luni
anual mamografie
anual de san RMN
ncepnd cu 5-10 ani nainte de cel mai tanar cazul n
familie
! consilierea genetic a oferit
NCCNdiscutat
Guidelines on Breast Cancer Screening v1.2011
! strategiile de reducere a riscurilor

Metode de screening

Mammography
Relative breast cancer-specific mortality decreased by 15%
Absolute mortality benefit for annual screening starting at age
40 = 4 per 10,000 at 10.7 years, vs. 5 per 1,000 for women
screened annually starting at age 50
Absolute benefit approximately 1% overall, but depends on
inherent breast cancer risk, which rises with age

CBE
BC mortality similar for women aged 50-59 undergoing
screening CBEs with or without mammograms.

BSE
No difference in breast cancer mortality seen after 10 years;
40% of women enrolled, however, were younger than 40 years.
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/screening/breast/healthprofessional#Section_175

Recopmandari de screening

In USA:
Se incepe cu mamaografia digitala de la 40 de ani odata la 12 ani pana la varsta de 50 d ani
Duopa varsta de 50 de ani 1 examen mamaografic anual
( panala 74 de ani)
Ghidul European:
-Se

incepe dupa 50 ani la fiecare 2 ani pana la varsta de 74 de


ani.
-La persoanele cu risc:
- Mamografie + RMN san anual. ( unii sugereaza la 6 luni)

Cancer mamar- studii de screening

Screening of women at high risk for familial breast cancer by


mammography, ultrasonography, and MRI: sensitivity and
specificity of each modality

Breast Cancer: Recommended Screening


Algorithm

Mutaia BRCA1/2 crete riscul pentru cancerul mamar


debutat precoce
40 years

Riscul in populatia general


Risc ereditar

50 years

0.5%
10%-20%

70 years

2%
33%-50%

7%
56%-87%

5 women with 7 breast cancers


BRCA1- BRCA2- (YJ Bignon et al. Cancer 2011)

IL
BC
Bil
at

pancr
eas
(62)

IL
BC
(54
)

IL
BC
(60
)

IL
BC
(52
)

(45
)

ILBC
Bilat
(42)

Pr Y.-J.
BIGNON

ROLUL SCREENING ULUI IN CANCERELE


FAMILIALE

THIS IS NOT A RECOMMANDATION IN FRANCE


ALWAYS PROPOSED

age :

25-30 yrs
marital status
low anaesthesia risk
breast anatomy
BC familial psycho-pathology
contralateral prophylaxy

Angelina Jolie May 2013

SAVE LIVES

Pr Y.-J. BIGNON

Screening ul

CANCERELE COLO-RECTALE

CRC: Understanding progression

Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting

Cancerul Acolo-rectal

6 teste de screening CCR disponibile:


Testul de depistare a hemoragiilor oculte n
materiile fecale (FOBT)
Sigmoidoscopia flexibila
Colonoscopia
Colonografia tomografic computerizat ( colonoscopia
virtual)

Irigoscopia cu dublu contrast


Testarea ADN n celulele descuamate n materiile
fedcale

Screening in colo-rectal
Cancer

Methods of Screening for CRC:


Colonoscopy
Fecal Occult Blood Testing (FOBT)
Flexible sigmoidoscopy
CT colonograpy
Double Contrast Barium Enema
Stool DNA Tests

1.FOBT-Hemocult

Detecteaz numai 25-27% din CRC

90%-rezultate fals + pentru CA

Teste repetate - complian


redus

Nu identific pacienii cu polipi


adenomatoi

Varianta rehidratat are


sensibilitate mai mare dar
specificitate mai mic - teste
inutile

Fecal Occult Blood Test (FOBT)

Detect 25-27% of CCR

90%-faulse +

Low compliance

Nu identific pacienii cu polipi


adenomatoi

Less bowell preparation


Distal colon only
Operator dependent
Some evidence for
mortality reductions

2.Colonoscopia
Cea mai bun metod de screening
Vizualizeaz in 90% din cazuri ntreaga
mucoasa a colonului
Biopsie/Polipectomie/marcarea leziunii
Standardul n dg polipilor
Baz -stratificarea riscului n vederea
screening-ului Complicatii severe rare
Cost mare
n anul 2012- Screening cu sigmoidoscopia
flexibil reduce decesele prin CCR!
Un studiu mare pe 154.000 pacieni urmrii pe
o perioad de de 11,9 ani a demonstrat o
reducere cu 21% a incidenei CCR i a
deceselor cu 26%
(N. Engl J Med 2012; 366; 2345-2357)

3.Rectosigmoidoscopia flexibil

Nu descoper 40-50 % din adenoame

Nu descoper 30% din CRC

Nu necesit sedare

Mai ieftin

Anul 2012- Sigmoidoscopia flexibila reduce


riscul de deces in cancerele colo-rectale !

Una dintre progresele majore nregistrate n anul


2012 a fost considerat faptul c sigmoidoscopia
flexibil reduce riscul deceselor prin cancere acolorectale.
Astfel, un mare studiu american pe 154.000 de
pacieni urmrii pe o perioad de 11,9 ani a
demonstrat o reducere a incidenei cancerelor colorectale cu 21% i a riscului de deces cu 26%. Acest
studiu a confirmat rezultatele altor studii britanice i
italiene i a relevat rolul sigmoidoscopiei flexibile
comparativ cu colonoscopia care rmne metoda de
screening preferat n Statele Unite!

Colonoscopie normal-protecie de durat

La 5 ani de la o colonoscopie normal - <1% au


dezvoltat adenoame < 1cm, niciunul CCR

10 ani - interval sigur

4.CT Colonograpy

Better sensitivity and specifificity for large polyps


Non invazive
Extracolonic findings
Operator dependent
No evidence for mortality reduction

Double Contrast Barium Enema (DCBE)

Low sensitivity
Extensive bowel preparation
High cost
Lack of well designed studies

5.Irigoscopia cu bariu n dublu contrastClisma baritat

Nu identific 50% din adenoame

Nu identific 5-10% din CRC

Stool DNA Tests

Non-invazive
No bowel preparation
No dietary restrictions
Based on single stool sample
Detects proximal and distal neoplasms equally well
Screening studies on-going

Recomandarea de screening

Screeningul CCR se incepe la varsta de 50 de ani pana la


varsta de 75 de ani prin FOBT de high sensibility anual sau
sigmoidoscopia la fiecare 5 ani cu high sensibility FOBT la
fiecare 3 ani SAU colonoscopia la 10 ani.

La persoanele cu istoric familial de cancere de colon care


au survenit la predecesori la vrste < 60 de ani, se
recomanda initierea screening-ului cu 10 ani mai devreme
decat varsta cea mai mica la care a aparut la ruda de gr I.

Colorectal Cancer

Clisma baritat cu dublu contrast

Classic & Virtual


Colonoscopy

Performanele colonoscopiei optice virtuale

Capsula endoscopic

Recomndari de screening la persoanele cu


risc

Ritmul de testare pentru sreening

Routine Screening and Early Detection for


Colorectal Cancer and its Prevention

CANCERUL DE PROSTATA

Metode de screening n cancerul de


prostat

Diagnosticul precoce (screening-ul) n cancerul de


prostat, la brbatul asimptomatic, se va realiza prin:
- evaluarea periodic a PSA,
- examinarea rectal digital (ERD) i/sau examinarea
ecografic endorectal;
screening-ul n CP nu a probat o ameliorare a supravieuirii;
valorile serice ale PSA trebuie msurate la pacienii care se
prezint cu simptome urinare;
dac valorile serice totale ale PSA sunt de 0-2g/l,
probabilitatea de a avea cancer de prostat este de 1%; dac
PSA > 10g/l, probabilitatea de cancer de prostat este de
50%;
diagnosticul patologic se va efectua din specimenele de esut
prostatic obinut prin biopsie pe ac, ecoghidat;
anatomo-patologul trebuie s raporteze grading-ul tumoral
utiliznd fie scala OMS, fie clasificarea Gleason.

Prostate Cancer

Screening and Early Detection

Digital Rectal Exam, PSA and Endorectal Prostate


Ultrasonography

Ghidul EAU 2014

Recomandri de screening pentru categorii de pacienti


cu risc de cancer de prostata:
- cu varsta > 50 de ani
- cu istoric familial de cancer de prostata cu
vrsta >45 de ani
- afro-americanii
- PSA>1ng/ml la varsta de 40 de ani
- PSA>2ng/ml la 60 de ani

Recomandari de screening

Screening-ul trebuie discutat cu pacientii deoarece 40%


din acestia sunt supradiagnosticati si apare o morbiditate
legata de supradiagnostic.
Se recomanda ca:
- dozarea anuala a PSA si examinarea digitala rectala sa se
efectueze de la varstele de 50 de ani iar la pacientii cu risc
crescut ( Afro/Americani si la barbatii cu antecedente
familiale de cancer de prostata) se va efectua de la varste le
40 de ani + examinarea digitala a prostatei.

CANCERELE PIELII

Skin Cancers. Predisposition and Risk


Factors
MELANOMA
Ultraviolet light exposure
(intermittent)

Genetic
Genetic
Xeroderma pigmentosum
Nevoid basal cell syndrome
Melanocortin receptor
variants
Phenotypic
Atypical or dysplastic
Skin complexion
nevi
Sunburn/tanning response
Dysplastic nevus
Degree of freckling

Premalignant dermatoses syndrome


NONMELANOMA
Ultraviolet light (sun) exposure
(cumulative)

Actinic (solar) keratoses

Leukoplakia
Chemical, thermal, scar
keratoses
Chronic inflammation

Immunosuppression
Prior history of skin cancer

Phenotypic

Less cutaneous
pigmentation

Regula- ABCDE

A- Asimetrie
B- Border- margini
C- Culoare
D- Diametru
E- Elevation- supradenivelare
Prezenta a > 11 nevi pigmentari (alunite) pe bratul drept se coreleaza
inalt cu prezenta a >100 nevi pe tot corpul ceea ce conduce la un risc
crescut x 5 ori de melanom malign.

Prezenta a 9 nevi pigmentari pe bratul drept se corelaeza cu un risc de aa


avea in jur de 50 nevi pigmentari pe tot corpul. (Studiu britanic pe 3000
de gemeni, 2015)

Malignant Melanoma

Sumarul tuturor screening-ulu in


cancerele uzuale

Test
Sensitivity
Specificity
% Positive in practice
I. BREAST CANCER
Film screen mammography
77-96% 94%
10-12%
Digital mammography 64%
86%
12%
Clinical breast examination
17-58%
94%
7%
Breast self-examination
42-72%
N/A
N/A
Clinical evaluation
II. CERVICAL CANCER
Papanicolaou screen test
30-87%
86-100%
HPV DNA testing
83-100%
46-89% 5-40%
Acetic acid and direct visualization
80%
81%

8-13%
N/A

III. PROSTATE CANCER


Prostate specific antigen
63- 83%
81-98% 4-27%
(PSA level>4ng/mL)
Digital rectal examination (DRE)
59% -64%
N/A
N/A
IV. COLON CANCER
Fecal occult blood test
11-86%
Colonoscopy / Sigmoidoscopy 95%
Double contrast barium enema 65-85% 45%
Digital rectal examination (~7cm)
Virtual colonoscopy
44-91%

91-99% 2,4-9%
88-94%
>5%
N/A
48-96%

N/A

Curs de Oncologie!