Sunteți pe pagina 1din 10

BIOSINTEZA HEMULUI

Cele doua teritorii principale ale biosintezei hemului sunt reprezentate de


ficat,care sintetizeaza un anumit numar de hemoproteine (mai ales
citocromul P450), si de precursorii eritrocitari din maduva osoasa,care sunt
active in sinteza hemoglobinei.In ficat,rata sintezei hemului este foarte
variabila ,fiind dependent de modificarile
rezervelor celulare de hem
provocate de fluctuatii in necesarul de hemoproteine .Prin contrast,sinteza
hemului in celulele eritroide este relativ constanta si corespunde ratei de
sinteza a globinei.Reactia initiala si ultimile trei etape
din formarea
porfirinelor au loc in mitocondrii,in timp ce etapele intermediare ale caii de
biosinteza au loc in citosol. [Nota:Eritrocitele mature nu detin mitocondrii si
sunt incapabile de a sintetiza hem.].
Structura : 4 nuclee pirolice, iar intreaga structura formeaza un nucleu
porfirinic cu un ion central de Fe 2+ (legat covalent)

1.Formarea acidului - aminolevulinic (ALA): Toti atomii de


carbon si azot din molecula porfirinica sunt furnizati de doua elemente
constitutive:glicina(un aminoacid neesential)si succinil coenzima A(un
intermediar in ciclul Krebs).Glicina si succinil-CoA condenseaza pentru a
forma ALA in cadrul unei reactii catalizate de ALA-sinteza . Aceasta reactie
necesita prezenta piridoxal-fosfatului drept coenzima, si reprezinta prima
etapa ireversibila si limitanta de viteza in biosinteza porfirinelor hepatice.

2. Formarea porfobilinogenului: Procesul de condesare a doua


molecule de ALA pentru a forma porfobilinogenul sub actiunea ALAdehidratazei este extreme de sensibil la inhibarea de catre ionii de metale
grele.Aceasta inhibitie este partial responsabila de nivelul crescut al ALA si
de anemia prezenta in intoxicatia cu plumb.

3. Formarea uroporfirinogenului si coproporfirinogenului:


Condesarea a patru porfobilinogene produce hidroximetil-bilan,un tetrapirol
liniar care este izomerizat si ciclizat sub actiunea uroporfirinogen III-sintazei
pentru a da nastere uroporfirinogenului III asimetric .Prin decarboxilarea
gruparilor acetat, acest tetrapirol ciclic genereaza coproporfirinogen III.Toate
aceste reactii au loc in citosol.

4.

Formarea

hemului:Coproporfirinogenul

III
patrunde
in
mitocondrie,unde doua catene laterale propionate sunt decarboxilate pana la
grupari vinil,in acest mod fiind generat protoporfirinogen IX,care este ulterior
oxidat la protoporfirina IX. Introducerea fierului (ca Fe 2+) in protoporfirina IX
are loc spontan,dar rata acestui process este amplificata de ferochelataza,o
enzima care,ca si ALA-dehidrataza,este inhibata de plumb.

Legenda:

1. -aminolevulinat sintetaza
2. ALA-dehidratazei
3. hidroximetilbilan sintetaza
4. uroporfirinogen III sintetaza
5. uroporfirinogen decarboxilaza
6. coproporfirinogen oxidaza
7. protoporfirinogen oxidaza
8. ferochelataza

STRUCTURA PENTRU PRECURSOR HEM si HEM

REGLAREA SINTEZEI:
a. Inhibarea produsilor finali de catre hemina:
Cand productia de porfirine depaseste disponibilitatea globinei(sau a altor
apoproteinei), hemul se acumuleaza si este covertit in hemina prin oxidarea
Fe2+la Fe3+.Hemina diminueaza activitatea ALA- sintazei hepatice prin
scaderea sintezei acestei enzime,realizata prin inhibarea sintezei si utilizarii
de ARNm (hemul reduce stabilitatea ARNm).[Nota:In celulele eritroide,sinteza
hemului se afla sub controlul eritropoietinei si depinde de disponibilitatea
fierului intracellular.]. Hem-ul actioneaza ca un reglator negativ al sintezei
ALA- sintazei.

b.Efectul medicamentelor asupra activitatii ALA-sintezei:


Administrarea unei game largi de medicamente,cum ar fi griseofulvina(un
agent antifungic),hidantonia si fenobarbitalul(anticonvulsivate utilizate in
tratamentul epliepsiei),duce la o crestere semnificativa a activitatii ALAsintazei hepatice. Aceste medicamente sunt metabolizate de sistemul
microsomal al monooxigenazelor citocromului P450-un grup enzimatic de
hemoprotein-oxidaze din ficat. Ca efect se produce o diminuare a
concentratiei hemului
in hepatocite.Concentratia scazuta de hem
intracelular induce o crestere a sintezei de ALA-sinteza(anularea inhibitiei)si
promoveaza o crestere corespunzatoare a sintezei de ALA.

C. Porfiriile
Porfiriile sunt afectiuni rare,mostenite(sau ocazional dobindite) ale sintezei
hemului,care conduc la acumularea si excretia in exces a porfirinelor sau a
precursorilor
acestora.[Nota:Cu
exceptia
porfirei
eritropoietice
congenitale,care este o boala genetica recesiva,toate porfiriile sunt
transmise pe cale autosomal dominant.]Mutatiile care induc aparitia
porfiriilor sunt heterogene (nu se produc toate la nivelul aceluiasi locus
ADN),si aproape fiecare familie afectata prezinta o mutatie proprie.Fiecare
tip de porfirie duce la acumularea unui tipar unic de intermediari determinat
de deficient unei enzime din calea sintezei hemului.[Nota: Termenul de
porfirie reflecta culoarea purpurie cauzata de porfirinele( asemanatoare
unor pigmenti ) din urina pacientilor cu defecte in sinteza hemului.]

1. Manifestari clinice:Porfiriile sunt clasificate in doua grupe mari


eritropoietice sau hepatice ,in functie de locul producerii deficientei
enzimatice,respective in celulele eritropoietice din maduva osoasa sau in
ficat .Indivizii cu deficit enzimatica tradus prin acumularea intermediarilor
tetrapirolici prezinta fotosensibilitate,manifestata prin prurit si senzatie de
arsura tegumentara care apar dupa expunerea la lumina solara.[Nota:Se
considera ca aceste simptome apar ca rezultat al formarii (mediate de
porfirine) radicalilor superoxid .Aceste specii reactive de oxigen pot provoca
leziuni oxidative la nivelul membranelor, urmate de eliberarea unor enzime
distructive din lizozomi.

a.Porfiria

cronica:

Porfiria cutanea tarda(sau porfiria cutanata


tardiva),forma cea mai frecvent intilnita,este o afectiune cronica a ficatului si
a tesuturilor eritroide.Boala se asociaza cu o deficienta a uroporfirinogendecarboxilazei, dar expresia clinica a acestui deficit enzimatic este
influentata de diversi factori,precum supraincarcarea hepatica cu
fier,expunerea la lumina solara ,infectiile cu virus hepatic B sau C si infectia
cu HIV.In mod tipic debutul clinic al bolii este in decada a patra sau a cincea
de viata .Acumularea porfirinelor determina aparitia simptomelor cutanate si
colorarea urinei in rosu maroniu prin expunerea la lumina naturala, sau in
roz-rosu prin expunerea la lumina fluorescenta.

b.Porfiriile hepatice acute: Porfiriile hepatice acute (porfiria acuta


intermitenta,coproporfiria ereditara si porfiria variegate) se caracterizeaza
prin atacuri bruste de simptome gastrointestinale, neuropsihice si
cardiovasculare. Simptomele porfiriilor hepatice acute sunt adesea
precipitate de administrarea unor medicamente precum barbituricele si de
ingestia de etanol, care stimuleaza activitatea enzimelor citocromului P450.
Aceasta duce la scaderea si mai mare a cantitatii de hem disponibil ,ceea ce
in schimb promoveaza cresterea sintezei de ALA-sintaza.

c.Porfiriile

eritropoietice

:Porfiriile

eritropoietice(porfiria
eritropoietica congenitala si protoporfiria eritropoietica)se caracterizeaza prin
eruptii cutanate si flictene care apar timpuriu in copilarie.Aceste boli
evolueaza catre complicatii precum ciroza hepatica colestatica si insuficienta
hepatica progresiva.

2. Activitate crescuta a ALA-sintazei: O trasatura comuna a


porfiriilor este sinteza scazuta de hem.In mod normal,in ficat hemul are rolul
de a suprima ALA-sintaza.Prin urmare,absenta hemului conduce la o crestere
a sintezei ALA-sintazei(reactivare).Aceasta determina o crestere a sintazei
produsilor intermediari care se formeaza inainte de situsul blocajului genetic.
Acumularea acestor intermediari toxici constituie principalul mecanism
fiziopatologic al porfiriilor.
3. Tratament:In timpul atacurilor de porfirie acuta,pacientii necesita
tratament
de
sustinere,in
special
terapie
antialgica
si
antiemetica.Severitatea simptomelor din porfirie poate fi diminuata prin
injectarea intravenoasa de hemina,care scade sinteza de ALA-sintaza. Alte

masuri utile include evitarea luminii solare si ingestia de -caroten(care


neutralizeaza radicalii liberi).

S-ar putea să vă placă și