IMUNITATEA.

SISTEMUL
IMUN. CELULELE
IMUNOCOMPETENTE
IMUNITATE nereceptivitatea organismului la orice ageni strini din
punct de vedere genetic, inclusiv la mi/o i toxinele lor.
IMUNITATE capacitatea de aprare specific a organismului fa de
agresori externi (virusuri, bacterii, fungi, protozoare, toxine) ct i fa de
propriile molecule i unele celule degradate sau modificate.
Sarcina fundamental a imunitii distincia dintre moleculele i celulele
proprii (self) i cele strine (non-self TIPURILE DE IMUNITATE:
I. Ereditar (natural, de specie). Poate fi absolut (lipsa intei) sau
relativ.
I. Dobndit (achiziionat, adaptativa) 1. ActivNatural (postinfecioas)
Artificial (n urma vaccinrii) 2. Pasiv
Natural (transplacentar, prin laptele matern) Artificial
(administrarea Ac/seruri imune sau a limfocitelor)
Imunitatea dobndit se caracterizeaz prin: 1. Dezvoltare lenta i
manifestare tardiva (cteva zile, sptmni dupa contactul cu un antigen) 2.
Specificitate fa de antigen (capacitatea de a recunoaste i raspunde specific la
numeroase substante straine, inclusiv agenti infectiosi) 3. Memorie imunologic
(capacitatea de a elabora raspuns mai rapid, mai intens i eficace la intalniri
repetate cu un antigen) Imunitatea dobndit poate fi: I.
Imunitate antibacterian, antiviral, antimicotic, antitoxic,
antitumoral, etc.
I. n funcie de mecanismele reaciilor imune.
Imunitate umoral, exercitat prin intermediul unor proteine numite
anticorpi (Ac, Ig), produse de limfocitele B. Fiind secretate n sange i lichide
biologice neutralizeaza i elimina microbii extracelulari i toxinele lor.

Imunitate celular, eficienta n eliminarea parazitilor intracelulari sau a

celulelor tumorale. Este exercitat prin intermediul limfocitelor T (citotoxicitate
directa, activarea macrofagelor, celulelor NK, secreia citokinelor) I. n
dependen de persistena mi/o.
Imunitate steril se manifest dup eliminarea agenilor patogeni din
organism (ex.: rujeol) Imunitate nesteril nereceptivitatea se pstreaz
doar n perioada aflrii mi/o n organism (tuberculoz, sifilis).
ANTIGENELE substane strine (non-self) de natur endosau exogen
capabile s declaneze un rspuns imun (umoral, celular, toleran
imunologic, memorie imunologic, paralizie imunologic).
Proprietile de baz ale Ag:
1. Imunogenitatea capacitatea Ag de a fi recunoscut ca strin i de a induce
rspuns imun specific 2. Antigenitatea (specificitatea) capacitatea Ag de a
interaciona specific cu Ac sau cu receptorul pentru Ag complementar al
limfocitelor sensibilizate.
Antigenele care posed ambele caractere sunt Ag complete.
Cerinele fa de Ag complete: S fie substane strine.
S fie formate din gruparea carrier (purttor) i epitopi (determinante
antigenice) S aib o greutate molecular de peste 10 kDa S aib
structur chimic complex (proteine, polizaharide, LPZ, etc) S aib o
conformaie spaial stabil.
Antigenele incomplete (haptenele) posed antigenitate dar sunt lipsite de
imunogenitate.
Antigenele incomplete (haptenele): Au mas molecular mic.
Pot deveni imunogene combinndu-se cu macromolecule purttoare
(proteine sau polizaharide)
Exemple de haptene: sruri ale metalelor grele (Cr, Ni), substane de
origine vegetal, medicamente, colorani, oligonucleotide.
Superantigene molecule proteice particulare (enterotoxinele
stafilococice, toxina ocului toxic stafilococic, toxina exfoliativ a stafilococilor,
nucleocapsida virusului rabic), capabile s stimuleze un numr mare de
limfocite T (10-40%). N 0.01%. SuperAg provoac reacii imunopatologice.
Superantigens * Definition Convenional Antigensu|Kinjiticn
MonoclonjilOligoclona] respoitiePolvclonal rcsponsc Se disting arbitrar:
Ag solubile: proteine plasmatice, toxine, enzime, hormoni, etc Ag
figurate (celulare, corpusculare): celule, bacterii, parazii, etc.
n funcie de provenien se deosebesc:
Ag heterofile Ag comune mai multor specii animale. Ex.: Ag
polizaharidice Forssman, prezente n hematiile de cal, cine, oaie, cobai;
sistemul Rh al eritrocitelor se ntlnete la om i maimuele Macaccus rhesus,

etc Ag heterologe (xeno-Ag, hetero-Ag) Ag provenite din organismul altei

specii Izo-Ag (alo-Ag) Ag de grup n cadrul unei specii (sistemul ABO i Rh,
clasele de Ig)
Idioantigene antigenele specifice unui individ.
Corespund moleculelor CMH.
Autoantigene Ag proprii unui organism, devenite imunogene n anumite
condiii (spermatozoizii, tiroglobulina, insulina, cristalinul, esutul nervos, etc)
Exoantigene (provenite din compartimentul extracelular -bacterii, fungi,
protozoare fagocitate) Endoantigene (provenite din citoplasma celulelor,
reprezint proteine proprii modificate sau proteine virale sintetizate de celulele
macroorganismului)
Structura antigenic a celulei bacteriene
I. Ag structurale (Ag O/R somatice, LPZ, termostabile; Ag H flagelar,
proteic, termolabil; Ag K capsular, termovariabil; Ag F -fimbrial)
W. Ag solubile (enzime de patogenitate, exotoxine) * Antigene virale:
proteir nucleoproteine, enzime
Determinantele antigenice (epitopii) Imunogenitatea este o caracteristic a
ntregii macromolecule Ag.
Antigenitatea (specificitatea) este determinat de anumite secvene ale Ag.
Suprafee limitate din macromolecula Ag apte s se combine cu Ac
specifici sau cu receptorii de pe limfocitele sensibilizate se numesc
determinante antigenice sau epitopi.
La glucide epitopul este format din 4-6 monozaharide. Polizaharidele sunt
formate dintr-un epitop repetat sau dintr-un numr redus de epitopi diferii.
Polizaharidele sunt Ag T-lndependente, pot induce sinteza Ac fr
intervenia TL.
Epitopul proteic este constituit din civa aminoacizi (A).
Epitopii liniari (secveniali) sunt determinai de structura primar a A
A)
Epitopii conformaionali sunt determinai de structura secundar sau
teriar a moleculei proteice (juxtapoziia n spaiu a A situai la distan). Se
modific la denaturarea proteinei.
Fiecare molecul proteic reprezint un mozaic de epitopi, fie diferii, fie
identici. Proteinele sunt Ag T-dependente, deoarece ele induc sinteza Ac doar
prin cooperarea dintre T i B limfocite.
Numrul de epitopi de pe o molecul imunogen reprezint valena Ag.
Sistemul Imun reprezinta un ansamblu de celule, molecule i tesuturi
(organe) distribuite n tot organismul, care participa la instaurarea imunitatii.
Functiile Sistemului Imun: 1. Aparare contra infectiilor 2. Recunoasterea
tesuturilor i proteinelor straine i raspunsul la ele

3. Protectie contra tumorilor

Native (letemiinajits TESUTURILE SISTEMULUI IMUN Organele centrale
(primare) ale i -mduva osoas i timusul la vertebrate (ficatul n perioada
embrionar), bursa Fabricius la psri. Apar primele n timpul vieii
embrionare.
Rolul sursa celulelor-stem, instruirea, maturizarea i selectia celulelor
imunocompetente (limfocitele T i B).
n mduva osoas se afl celulele-stem, precursori ai T i B-limfocitelor.
Pre-T limfocitele migreaz ulterior n timus, unde va avea loc instruirea i
maturizarea lor, devenind celule imunocompetente, capabile s recunoasc
specific un singur Ag (prin achiziionarea unor receptori specifici).
Instruirea i maturizarea B-limfocitelor are loc n mduva osoas.
Aceste procese sunt independente de orice stimulare antigenic a
organismului.
Dup prsirea organelor centrale limfocitele nu mai revin aici, ele se
stabilesc n organele limfoide secundare, recirculnd prin snge, limf.
Organele periferice (secundare) ale I
n ele se realizeaz contactul dintre antigen, celulele prezentatoare de
antigen (CPA) i celulele imunocompetente, cu inducerea unui raspuns imun.
Ganglionii limfatici (raspuns imun contra Ag transportate cu limfa)
Splina (raspuns imun contra Ag transportate cu sangele) Formaiunile
limfoide ale mucoaselor digestive i respiratorii (amigdale, plci Peyer,
apendice), esutul limfoid asociat tegumentului (raspuns imun contra Ag ce
penetreaza prin epitelii) Ariile timo-lndependente (populate de limfocite B) ale
organelor limfoide secundare sunt: foliculii cortexului extern din ganglionii
limfatici, foliculii din plcile Peyer i foliculii zonei periferice din pulpa alb a
splinei.
Ariile timo-dependente (populate de limfocite T) sunt: zona paracorticala
a ganglionilor limfatici (paracortex), manonul limfoid periarteriolar al pulpei
albe a splinei i zonele interfoliculare ale plcilor Peyer.
CELULELE SISTEMULUI IMUN
1. Limfocitele (celule imunocompetente, recunoasterea
Ag) 2. Celulele efectoare (eliminarea microbilor) 3. Celulele prezentatoare
de Ag (CPA) (captarea i prezentarea Ag microbiene)
LIMFOCITELE
Toate limfocitele provin din celule-stem ale maduvei osoase, cu o etapa
ulterioara de maturizare i selectie.
Limfocitele T i B sunt unicele celule ce poarta receptori specifici de Ag
(celule imunocompetente), fiind mediatorii principali ai imunitatii adaptative
Maturizarea limfocitelor B are loc n mduva osoas prin intermediul

interaciunii directe cu celulele stromei, iar n stadiile tardive sub aciunea

citokinelor secretate de celulele stromale (n special IL-7). LB sunt supuse unei
selectii pozitive n favoarea expresiei de receptori intacti i unei selectiinegative
contra recunoasterii puternice a antigenelor proprii.
n organelor limfoide secundare limfocitele B se localizeaza n foliculii
cortexului extern din ganglionii limfatici, foliculii din plcile Peyer i foliculii
zonei periferice din pulpa alb a splinei (arii timo-lndependente).
LB mature se caracterizeaz prin prezena urmtorilor receptori de
suprafa: Receptorul pentru Ag (BCR). Este reprezentat de molecule de
imunoglobuline monomeri de Ig M i Ig D. Interacioneaz cu molecule
antigenice din soluii sau fixate pe membrane celulare (macromolecule native
proteine, glucide, acizi nucleici, etc)
B Cell Antigen Receptor (BcR)
Receptorul pentru fragmentul Fc al IgG Receptor pentru fraciunea C3b a
complementului
Receptori pentru interleukine (IL) Proteine ale Complexului Major de
Histocompatibilitate CMH
Alte proteine specifice CD79, CD19
Asociate BCR
Organismul contine 107-l09 clone diferite de BL, fiecare cu BCR unic.
BCR recunoate antigenele dup configuraia lor. BL stimulate de Ag se
multiplic i se difereniaz n celule efectoare -plasmocite secretoare de Ig (Ac)
i n celule B-memorie.
Precursorii limfocitelor T migreaz n timus, unde sub influena celulelor
stromale i a corpusculilor Hassal se difereniaz n limfocite T mature.
Migraia TL din cortex spre medulara timic este nsoit de achiziia unor
proteine de suprafa specifice (receptori: TCR,
CD3, CD4, CD8, etc).
La o etapa precoce de selectie doar limfocitele cu TCR functional vor
supravietui.
Dezvoltarea ulterioara a TL este caracterizat printr-o selecie pozitiv
(supravieuiesc TL care recunosc moleculele Complexului Major de
Histocompatibilitate (CMH) propriu). Aceste molecule sunt prezente pe
suprafata celulelor dendritice i a macrofagelor din timus.
Limfocitele T care au trecut selecia pozitiv, dar care sunt capabile s
recunoasc cu afinitate inalta peptide proprii asociate cu CMH suport o
selecie negativ (moarte programat prin apoptoz). Selecia const n
eliminarea clonelor de limfocite potenial autoreactive (potenial reactive fa de
moleculele proprii).

Timusul selecioneaz utilul, ignor inutilul i distruge nocivul. (Von

Boehmer).
La etapa finala limfocitele T care sunt capabile sa recunoasca peptide n
asociatie cu moleculele CMH I pierd receptorul CD4 devenind celule TCD8), iar
cele ce recunosc complexe peptid-CMH I pierd receptorul CD8 (devenind celule
TCD4)
Receptorii TL:
TCR, receptorul pentru Ag format din 2 catene polipeptidice a i p (90%)
sau y i 6. TCR poate recunoate doar peptide antigenice asociate cu molecule
ale CMH, localizate pe suprafaa unei Celule Prezentatoare de Antigen CPA.
Nu interacioneaz cu Ag solubile.
CD3 (Cluster Differentiation 3) asociat TCR, ajut la transmiterea n
celul a semnalului de recunoatere a Ag i de activare a limfocitului
CD2-prezent la toate TL, fixeaz hematii, poate fi depistat prin testul de
formare a rozetelor.
Unii markeri (receptori) de suprafa definesc 2 varieti principale de LT:
limfocitele T CD4+ i TCD8+
CD4 exprimat pe 60% din TL. Recunosc antigenele peptidice legate cu
moleculele CMH clasa I (exprimate pe celulele dendritice, macrofage i LB).
Limfocitele TCD4 (T4) au funcia de coordonator central al rspunsului
imun i la activare se difereniaz n subpopulaia de Thelper (Th). Th
acioneaz prin producerea citokinelor. n funcie de profilul de citokine
elaborate se disting 2 grupe de Th: Thl i Th2.
Diferenierea n Th1 este favorizat de IL-l2 produs de macrofage.
Citokinele secretate de Th1 (IL-2, TNF i IFN-y) stimuleaz rspunsul
imun celular i hipersensibilitatea tardiv (activarea macrofagelor pentru
distrugerea mi/o intracelulare, proliferarea i diferenierea limfocitelor T
citotoxice (Te), activeaz procesul inflamator). De asemenea stimuleaz
producerea Ac opsonizani -Lg G.
CD8 exprimat pe 40% LT. Recunosc antigenele peptidice asociate cu
moleculele CMH de clasa I (exprimate pe toate celulele nucleate). Pot produce
citokine, dar n special manifest activitate citotoxica.
La activare se difereniaz n limfocite T citotoxice (Te) i Tsupresoare (Ts).
Te distrug celulele infectate cu virus, cu bacterii intracelulare sau celulele
canceroase, intervin n respingerea grefelor.
Ts suprim rspunsul imun fiind responsabile de tolerana imunologic.
T-memorie asigur memoria imunologic
Limfocitele B i T naive sunt celulele care inca nu sau ntlnit cu un Ag.
Dup interaciunea cu Ag urmeaza activarea lor, proliferarea i diferenierea n
celule efectoare (LB

n plasmocite, LT n Th, Te), care vor elimina microbii sau neutraliza

toxinele lor prin diferite mecanisme
LB reprezint 10-l5% din populaia limfocitar, cu o durat de via
scurt, de 3-5 zile, iar LT constituie 70% cu o durat de via lung (luni, ani).
Raportul limfocitelor CD4/CD8 este de 1,5
Alte celule limfocitare (nule, neimuno-competente) -l5%
Celule NK, capabile s distrug spontan celule canceroase i celule
infectate cu virus
Celule K, posed pe membrana lor receptori pentru fragmentul Fc al Ig.
Distrug celulele-int acoperite cu Ac (Ig) fenomen de citotoxicitate Ac
-dependent.
CELULELE PREZENTATOARE DE ANTIGEN
CPA)
BL recunosc direct prin intermediul BCR epitopi antigenici
conformaionali solubili sau fixai pe membrane celulare. TL pot recunoate
numai epitopi proteici liniari asociai cu molecule ale CMH expui pe suprafaa
unor celule specializate CPA (restricie CMH).
CPA profesioniste includ celulele dendritice foliculare i tisulare,
monocitele/macrofagele i limfocitele B Funciile CPA
1. Captarea, fragmentarea (processing-ul) Ag proteice, selectia i
expunerea pe suprafaa sa a peptidelor antigenice (epitopi liniari) asociate cu
moleculele CMH.
2. Transportarea acestor complexe spre tesutul limfoid periferic, unde
complexul CMH-peptid va fi prezentat LT naiv cu TCR specific, declanand
activarea lui.
CPA care exprima peptide asociate cu CMH I vor interactiona cu limfocite
TCD8, iar CPA care exprima peptide n asocoatie cu CMH I cu TCD4
3. Producerea semnalelor secundare de activare a LT (secreia unor citokine)
COMPLEXUL MAJOR DE
HISTOCOMPATIBILITATE
Moleculele CMH reprezint un ansamblu unic de glicoproteine exprimate
pe suprafaa celulelor organismului, care sunt veritabili markeri/antigene de
identitate ai fiecrui individ.
Rolul moleculelor CMH: Particip la prezentarea antigenelor peptidice
limfocitelor T
Responsabilitate n respingerea grefelor
CMH este transmis genetic. Genele CMH sunt situate pe cromozomul 6 la
om, locus numit HLA (Human Leukocyte Antigen).
Moleculele CMH sunt formate din 2 catene polipeptidice, constituite din
domenii extracelulare, un fragment transmembranar i o regiune

intracitoplasmatic. Structura tridimensional a moleculei duce la formarea

unei caviti, la fundul creia se afl receptorii care vor interaciona cu peptide
antigenice proprii sau strine. Ali receptori ai CMH interacioneaz cu
moleculele CD4 sau CD8 de pe TL.
Se disting molecule (antigene) CMH de clasa I i de clasa I.
Moleculele CMH de clasa I sunt exprimate pe toate celulele nucleate ale
organismului. CMH I recunoaste i interacioneaz cu receptorul CD8 de pe Tlimfocite.
CMH I particip la prezentarea peptidelor antigenice scurte (9 A) obinute
n cursul degradrii n citoplasma (de ctre proteasome) a antigenelor endogene
(molecule proprii sau proteine virale sintetizate de celula prezentatoare).
Complexul peptid/CMH I de pe suprafaa Celulelor Prezentatoare de
Antigen CPA (macrofage, celule dendritice) poate fi recunoscut de complexul
TCR/CD8 complementar de pe limfocite T CD8 naive (rezult activarea
limfocitelor, diferenierea lor n limfocite Te iniierea rspunsului imun celular)
Complexul peptid/CMH
I de pe suprafaa celulelor infectate sau a celulelor tumorale poate fi
recunoscut de complexul TCR/CD8 complementar de pe limfocitele efectoare Te
(rezult distrugerea celulelor ce conin antigenul endogen)
Moleculele CMH de clasa I sunt exprimate pe celulele specializate n
prezentarea Ag limfocitelor CD4: limfocite B, celule dendritice, monocite,
macrofage. Ele pot prezenta peptide din 12-30 A derivate din degradarea n
fagolizosome a Ag exogene (bacterii, protozoare, fungi, virioni liberi). Complexul
peptid/CMH
I de pe celulele prezentatoare de Ag interacioneaz cu complexul
TCR/CD4 de pe limfocitele CD4 naive sau efectoare (Th1, Th2).
Astfel moleculele CMH I sunt implicate n ambele tipuri de imunitate:
umoral i celular.
MHC-L whh r j
_ naive call
Prezentarea Ag limfocitelor T. Ag este prezentat receptorului TCR sub
form de peptide asociate moleculelor CMH de clasa I sau I de pe CPA.
Limfocitele T CD8 recunosc n special Ag endogene, provenite din proteine
citoplasmatice (molecule proprii modificate sau proteine virale) degradate de
ctre proteasome.
Aceste peptide din 9 A sunt prezentate n asociaie cu moleculele CMH de
clasa I de pe macrofage, celule dendritice, dar i de pe suprafaa tuturor
celulelor nucleate ale organismului.
Aintigen-presenhng cell (flPC) Limfocitele T CD4 recunosc Ag exogene
(provenite din bacterii, protozoare, virusuri libere). Prezentarea este asigurat

de ctre celule dendritice tisulare, celule Langerhans din epiderm, limfocite B,

monocite/macrofage (celule fagocitare).
Dup captarea Ag i fragmentarea lor (n fagolizosome) peptidele
antigenice selectate (15-30 A) sunt ataate de moleculele CMH I i expuse pe
suprafaa CPA pentru a fi prezentate limfocitelor TCD4 naive, urmnd activarea
i diferenierea lor n celule efectori Th1 sau Th2 acllvated ^3 B-lymphocyte
etfect T4-fymph
MHC-Lwilh activ ated -l
H-lympriocjrtfi -lr
X^-SM effeclor/T4-lymptiocytp
TCR
B-cell TKCW receptor slg)
Prezentarea Ag limfocitelor B poate fi realizata prin intermediul celulelor
dendritice foliculare din splin i ganglioni limfatici. Aceste celule nefagocitare
fixeaz prin intermediul receptorilor membranari Ag polizaharidice sau proteice
prezentndu-le ulterior limfocitelor B.

SFRIT