SARCOMUL EWING

Departamentul de Hematologie - Oncologie

Institutul Giannina Gaslini
INTRODUCERE
Sarcomul Ewing este o tumora rara care apare la nivelul osului din celule nediferentiate din
creasta neurala, dar se poate dezvolta, de asemenea, in tesuturile moi. Apare preferential la
copii, adolescenti si tinerii adulti, are un maxim in jurul pubertatii, predomina la sexul
masculin si are o mare sensibilitate la tratamente integrate (chimioterapie, radioterapie si
chirurgie), fiind esentiala o abordare multidisciplinara calificata.

SIMPTOMATOLOGIA
Durerile osoase si tumefactia, limitarea functionala asociata cu febra pot fi sugestive pentru
sarcomul Ewing si necesita o investigatie amanuntita.

DIAGNOSTICUL
Evaluarea initiala a unui pacient cu suspiciunea de sarcom Ewing include un istoric medical
amanuntit si un examen fizic atent.
Nu exista analize hematochimice specifice pentru diagnostic, iar in cazul suspiciunii clinice
primul pas este efectuarea unei radiografii a sediului simptomelor. Evaluarea ulterioara
radiologica este rezonanta magnetica nucleara (RMN), care trebuie sa fie realizata in centre
specializate si sa exploreze intregul segment osos, impreuna cu articulatiile adiacente.
Utilizarea tomografiei computerizate (CT) nu este un substitut pentru RMN, dar poate furniza
informatii suplimentare in cazuri speciale.
Analizele sistemice includ executarea CT-ului de coloana toracica, scintigrafia scheletica,
biopsia de maduva osoasa si aspiratul de maduva osoasa.
Teste, precum PET si RMN, ale intregului corp sunt astazi in studiu.
BIOPSIA
Stadializarea locala a tumorii trebuie sa preceada efectuarea biopsiei. Biopsia trebuie sa
confirme diagnosticul suspectat si este obligatorie inainte de orice tratament. Fragmentul
biopsic ar trebui sa fie prelevat in timpul interventiei chirurgicale definitive.
Biopsia ar trebui sa fie efectuata intr-un centru de specialitate de catre un chirurg sau de catre
un radiolog cu experienta si ar trebuie sa se ia intotdeauna in considerare procedura
chirurgicala definitiva. Tipul de biopsie, pe ac CT sau eco-ghidata sau prin chirurgie
incizionala, va fi decis in functie de sediul si de caracteristicile leziunii. Diagnosticul
histologic necesita o expertiza speciala din partea patologului.
Toate sarcoamele Ewing sunt tumori de inalt risc.
Biopsia ar trebui sa furnizeze material suficient pentru executarea coloratiilor histologice
traditionale, pentru realizarea analizelor de imunohistochimie si pentru testele de biologie
moleculara.

Este de asemenea recomandat ca materialul sa fie inghetat si depozitat intr-o banca speciala de
tesuturi pentru studii viitoare.

STADIALIZAREA
In primul rand, ar trebui sa se cunoasca aceasta terminologie:
Tumora localizata: neoplasmul este limitat la os si la tesuturile invecinate, nu s-a raspandit in
alte parti ale corpului. Supravietuirea acestor pacienti este de aproximativ 70%.
Cancer metastatic: la aproximativ 20% dintre copiii care dezvolta sarcom Ewing, diagnosticul
se face intr-un stadiu avansat al bolii, atunci cand cancerul s-a raspandit in alte parti ale
corpului. Celulele care se propaga de la tumora primara in alte parti ale organismului sunt
numite metastaze. Sediile cele mai frecvente ale metastazelor sarcomului Ewing sunt la
nivelul plamanilor sau altor oase. Supravietuirea pacientilor cu boala metastatica in momentul
diagnosticului este de aproximativ 30%.
Tumora recurenta: cancerul revine dupa terminarea tratamentului. Poate aparea in acelasi
sediu initial sau in alta parte a organismului. Plamanii si oasele sunt localizarile cele mai
comune de reaparitie a bolii.
Scopul stadializarii este acela de a oferi un prognostic pentru pacient si de a ghida
tratamentul. Se bazeaza pe sediul si extinderea neoplaziei.

TRATAMENTUL
Raritatea acestor tumori si complexitatea tratamentului necesita ca desfasurarea terapiei sa se
faca in centre de inalta specializare, unde sunt specialisti cu competente multiple. Este de
asteptat, prin urmare, sa existe o cooperare intre oncologii pentru adulti si cei pentru copii,
chirurgi ortopezi, experti in cancerul osos, chirurgi toracici si generalisti, anatomopatologi cu
experienta in sarcoame, radioterapeuti, experti in recuperare, psihologi, asistente medicale
dedicate si alti specialisti care pot asigura tratamentul si reabilitarea optima, in scopul de a
imbunatati supravietuirea si calitatea vietii pacientilor.
Tumorile maligne sunt impartite, in functie de criterii histologice, in leziuni cu grad scazut sau
ridicat de malignitate.
Combinatia de terapie sistemica (chimioterapie) si locala (interventii chirurgicale si/sau
radioterapie) este tratamentul standard pentru sarcomul Ewing.

CHIRURGIA
Chirurgia este, ori de cate ori este posibil, prima alegere in tratamentul local al sarcomului
Ewing. Scopul interventiei chirurgicale este de a elimina, dupa prima faza de chimioterapie,
tumora cu margini largi si pentru a mentine in acelasi timp cea mai buna recuperare
functionala.
Determinarea marginilor chirurgicale trebuie sa fie rezultatul a colaborarii indeaproape dintre
chirurg si anatomopatolog.
Exista o relatie stransa intre calitatea marginilor chirurgicale si riscul de recurenta locala.
O interventie intralezionala trebuie sa fie intotdeauna evitata, chiar si in cazul unor leziuni ale

coloanei vertebrale cu afectare nervoasa.

In cazul chirurgiei, procentul de pacienti candidati la o metoda conservatoare este in prezent
mai mare de 90%.
Hotararea de non-rezecabilitate trebuie sa fie confirmata de catre un chirurg cu experienta in
tratamentul sarcoamelor osoase.
Zonele cu margini la risc trebuie sa fie detectate in cursul procedurii chirurgicale si sa fie
supuse postoperator la radioterapie.
Tehnicile reconstructive trebuie sa ia in considerare posibila nevoie de radioterapie
postoperatorie.
La pacientii tratati la nivel local doar cu radioterapie, in anumite cazuri, chirurgia poate fi
luata in considerare pentru a completa tratamentul chimioterapic.

RADIOTERAPIA
Sarcomul Ewing este o tumora sensibila la radioterapie. Radioterapia ofera o rata buna de
control la nivel local si este indicata atunci cand interventia chirurgicala nu este considerata
fezabila sau este oncologic inadecvata.
In cazul in care, in mod neateptat, marginile chirurgicale au fost afectate de boala, ar trebui
sa se administreze radioterapie postoperator.
Au devenit recent disponibile tehnici de radioterapie cu intensitate modulata pentru unele
sedii de boala care permit o mai mare selectivitate a tratamentului in ceea ce priveste crutarea
tesuturilor din jur. Nu exista inca dovezi ale beneficiului prognostic al acestor tehnici
comparativ cu cele traditionale. Acelasi lucru se aplica si in cazul terapiei cu hadroni.

CHIMIOTERAPIA
Sarcomul Ewing este o forma de cancer care are o sensibilitate mare la chimioterapie. In
legatura cu aceasta, este recomandat un tratament citostatic de prima intentie.
Dupa chimioterapia primara, tratamentul local va fi precedat de restadializarea sediului bolii,
folosind aceleasi tehnici imagistice din etapele initiale.
Raspunsul histologic primar la chimioterapie (evaluat pe piesa operatorie) este strans legat de
probabilitatea de supravietuire.
Chimioterapicele folosite in tratamentul actual de prima linie al sarcomului Ewing sunt:
adriamicina, ciclofosfamida, ifosfamida, etoposidul, dactinomicina, vincristina.
Studiile clinice desfasurate in prezent folosesc intre trei si sase cicluri (administrate la fiecare
2-3 saptamani), inainte de tratamentul local, si intre sase si zece cicluri dupa tratamentul local,
pentru o durata totala de 6-12 luni.
Cele mai eficiente protocoale prevad utilizarea de patru pana la sase medicamente in diferite
combinatii ale acestora. Nu exista dovezi clare despre cele mai bune asocieri posibile.
In efectuarea tratamentului este necesar sa se ia in considerare faptul ca intensitatea dozelor se
coreleaza cu supravietuirea.
Nu exista un consens international cu privire la utilizarea de terapii cu doze mari si
tratamentul suportiv cu celule stem hematopoietice. Cu toate acestea, exista dovezi provenind
de la studii non-randomizate cu privire la eficacitatea acestora la pacientii cu sarcom Ewing
cu risc ridicat (pacientii putin responsivi la chimioterapia primara, pacientii cu metastaze la
momentul diagnosticului).
Chimioterapia primara permite evaluarea sensibilitatii tumorii la medicamente utilizand
analizele histologice ale specimenului obtinut chirurgical.

Chimioterapia ar trebui sa fie intotdeauna recomandata indiferent de varsta la debutul bolii,

luand insa in considerare starea generala a pacientului.
Tratamentul chimioterapic al pacientilor cu sarcom Ewing extrascheletal urmeaza aceleasi
principii precum cel pentru formele osoase.
In ceea ce priveste riscul de infertilitate dupa chimioterapie si radioterapie, se recomanda ca
adolescentii sa aiba posibilitatea de conservare a ovocitelor si de depozitare a spermei.
In ceea ce priveste riscul de cardiotoxicitate la adriamicina, pacientii trebuie sa fie
monitorizati indeaproape cu ecocardiograme seriate.

SARCOMUL EWING IN RECIDIVA

In caz de recidiva, sediul de recadere si intervalul fara boala sunt principalii factori de
prognostic.
Exista un standard de tratament chimioterapic pentru recidiva.
Pacientiilor la care intervalul fara boala a fost de peste 36 luni si care recad la nivel pulmonar
li se recomanda, de asemenea, tratament chirurgical, acolo unde este posibil, si radioterapie
pulmonara.

EFECTELE TOXICE ALE CHIMIOTERAPIEI

Chimioterapicele actioneaza la nivelul celulelor in curs de proliferare, nu sunt selective, deci
nu reusesc sa distinga intre o celula care este tumorala si una care nu este. Dar, in timp ce
populatia de celule tumorale, o data eliminata in intregime, nu mai creste din nou, celulele
normale ale organismului care au fost distruse, sunt inlocuite de noi celule care, in timpul
administrarii chimioterapicelor, erau intr-un stadiu care le facea rezistente la actiunea
medicamentelor. Efectele toxice cauzate de chimioterapie apar in timpul si/sau in zilele
imediat dupa administrare (toxicitate precoce) sau dupa luni sau ani (toxicitate tardiva).
Fiecare medicament prezinta efecte toxice specifice, dependente de doza, calea de eliminare si
caracteristicile farmacologice.
Tesuturile normale mai sensibile la actiunea antiblasticelor sunt pielea si anexele cutanate
(parul), mucoasele (a cavitatii orale, de exemplu), maduva osoasa si organele excretorii (ficat
si rinichi).
- Toxicitatea medulara: exista o reducere de celule sangvine cu anemie, trombocitopenie (ceea
ce duce la un risc marit de sangerare) si neutropenie (adica scaderea numarului de celule care
apara organismul impotriva infectiilor si deci cresterea riscului infectios). Durata si amploarea
toxicitatii depind de medicamentul administrat. In timpul acestei faze ar trebui evitate
traumatismele, mediile aglomerate si contactul cu persoane care ar putea transmite infectii. In
cazul in care apare febra (in timpul unei perioade de neutropenie), copilul ar trebui sa fie dus
prompt la un centru specializat, unde va fi tratat cu antibiotice adecvate. In situatia unei
anemii sau trombocitopenii excesive, pacientul va fi ajutat, desigur, cu transfuzii. Unele
cicluri de tratament prevad si stimularea maduvei osoase cu un factor de crestere (G-CSF) la
48 de ore dupa terminarea chimioterapiei, pentru a reduce durata neutropeniei; eficacitatea lui
inca nu este demonstrata.
Nemaipracticandu-se splenectomia pentru stadializarea chirurgicala, riscul unor infectii
bacteriene severe cauzate de aceasta a scazut. Insa, pacientii care au fost splenectomizati din
cauza bolii sau ca urmare a radioterapiei ar trebui sa urmeze un tratament profilactic cu
antibiotice. La acesti pacienti, riscul unor infectii bacteriene severe poate fi redus cu ajutorul
vaccinarii impotriva pneumococcului, a meningococcului si a Haemophilus Influenzae.

In 35% dintre pacientii cu boala Hodgkin sunt gasite varicela si herpes zoster. Frecventa
detectarii lor este direct proportionala cu intensitatea tratamentului. Administrarea prompta a
terapiei antivirale a redus severitatea si morbiditatea cauzate de aceste infectii.
- Alopecia: este una dintre cele mai evidente efecte secundare ale medicatiei chimioterapice.
Desi este o problema temporara, alopecia dureaza cateva luni sau pe tot parcursul
tratamentului. Odata terminata administrarea medicamentelor, parul creste la loc la fel ca
inainte. Caderea parului poate totusi sa fie un eveniment psihilogic dificil de depasit pentru
copii si in special de adolescenti, deoarece este un semn clar de boala. In plus, caderea parului
este inegala, iar dimineata copilul gaseste smocuri de par pe perna; desi nu este un lucru prea
placut, este mai bine sa i se taie complet parul inainte de a incepe sa cada, atat pentru un
aspect igienic, cat si din punct de vedere estetic, tinand cont de impactul psihologic realizat de
un cap cu petice de par.
Copiii sub 7-8 ani de obicei sufera mai putin decat parintii lor care se simt uneori chiar jenati
de a aparea in public cu un copil chel (o atitudine clar gresita), in timp ce restul oamenilor si
chiar si copiii pot sa nu dea mare importanta acestui aspect. Copiii pot chiar sa le taie parul
papusilor lor sau sa aleaga jucarii fara par.
Alopecia poate fi mai demoralizatoare pentre fetite, mai ales daca au un par lung; isi pot
acoperi capul cu o esarfa sau cu o palarie. Solutia de a purta o peruca implica anumite aspecte
negative si va fi analizata temeinic. Daca parintii accepta alopecia copilului, o va accepta si
acesta; este important ca micul pacient sa fie asigurat ca este vorba de un fenomen temporar,
corelat cu terapia, si ca trebuie sa incerce sa nu o vada ca pe o depreciere, chiar daca uneori
atitudinea oamenilor de curiozitate sau de compasiune nu ajuta in acest sens, motiv pentru
care nu trebuie luata in considerare. Este important, cu toate acestea, ca pacientii sa fie
avertizati ca isi vor pierde parul, astfel incat sa aiba timp sa se obisnuiasca cu ideea. Decizia
de a purta o palarie, o esarfa sau o peruca trebuie sa ii apartina: daca prefera sa se afiseze chel
este o hotarare care trebuie respectata; de obicei baietii sunt mai putin inhibati ca adultii.
- Varsaturile: apar in timpul administrarii medicamentelor si persista uneori timp de 24-48 de
ore dupa. In prezent, se poate controla destul de bine acest efect secundar prin administrarea
unuia sau mai multor medicamente antiemetice (ondansetron, corticosteroizi, H1-antagonisti)
cu 30 de minunte inainte si pana la sfarsitul chimioterapicelor. Trebuie tinut cont de faptul ca
nu toata lumea reactioneaza la fel la tratament, iar unii copii pot prezenta mai putina greata
decat adultii. Raspunsul este individual, asa ca nu ar trebui sa fiti impresionati prea mult de
alte cazuri: reactia copilului dumneavoastra poate fi mai usoara decat a altora si, oricum,
medicii vor discuta cu dumneavoastra in momentul cel mai oportun pentru a contracara aceste
efecte colaterale.
- Mucozita: exfolierea mucoaselor, in special a cavitatii bucale, este frecventa, iar gravitatea ei
variaza in functie de medicamente. Ar trebui sa se asigure suport nutritional adecvat si
antialgice, in cazul in care este necesar. Ulceratiile de la nivelul gurii si a gingiilor, precum si
ciupercile, pot fi evitate prin clatirea in mod regulat cu solutii dezinfectante care va vor fi
prescrise. Este important sa va convingeti copilul sa-si curete gura cu aceste solutii pentru a
incerca limitatea dezvoltarii stomatitei (mucozita orala) care afecteaza abilitatea copilului de a
ingera alimente.

FOLLOW-UP
Scopul FU-ului este de a identifica precoce reaparitia locala si/sau sistemica a bolii, evaluarea
statutului si rezultatul functional al procedurilor terapeutice adoptate, precum si urmarirea
efectelelor tardive ale tratamentului.
Specialistii trebuie sa se implice mai mult in anumite aspecte.

FU-ul pacientilor cu sarcom Ewing ar trebui sa includa intotdeauna o vizita oncologica si una
chirugicala. Controlul radioterapic este recomandat in cazul pacientilor care primesc radiatii.
Chimioterapia si radioterapia sunt grefate de efectele tardive ce intereseaza inima, rinichii,
sistemul respirator, sistemului de reproducere, sistemul endocrin si de metabolism. Este, de
asemenea, cunoscut riscul de tumori secundare, atat de tumori solide, cat si de cele
hematologice. Controalele in acest sens ar trebui sa fie o parte integranta a FU-ului pacientilor
cu sarcom Ewing.
Va recomandam controale cu frecventa trimestriala in primul an de la oprirea terapiei, la patru
luni in al doilea si al treilea an.
Ulterior, frecventa poate fi semestriala si CT-ul toracic poate fi inlocuit/altermat cu Rx.
Protocoalele de studiu pot avea diferite termene si pot fi abordate in diverse moduri.
Pacientii ar trebui sa fie informati cu privire la posibilitatea de recidiva tardiva (peste 10 ani)
si in legatura cu efectele tardive ale tratamentului.
Posibilitatea de a continua controalele FU chiar si dupa al 10-lea an trebuie sa fie oferita
pacientului. Decizia de a intrerupe controalele FU dupa mai mult de 10 ani ar trebui sa fie o
hotarare luata de comun acord.

DIRECTII VIITOARE
Cercetarea clinica a unor noi abordari farmacologice pentru tratamentul sarcomul Ewing a
fost dusa in mai multe directii diferite: cautarea de noi medicamente, intensificarea
tratamentului, imunoterapia.
Cautarea de noi agenti activi a fost influentata in principal de raritatea bolii si interesul limitat
al companiilor farmaceutice, in general, asupra bolilor rare.
Se poate astepta ca, intr-un viitor mai mult sau mai putin indepartat, am putea dispune de
medicamente noi pentru a contracara rezistenta la cele deja existente. Unele dintre aceste noi
medicamente sunt implicate in studii preclinice pentru a verifica eficienta si posibilele
interactiuni cu medicamentele utilizate in mod conventional in protocoale de chimioterapie.
In afara de asta, este de asteptat ca utilizarea pe scara din ce in ce mai larga a tehnicilor
avansate de laborator va duce, in urmatorii ani, la un progres semnificativ in procesul de
caracterizare genetica a tumorilor solide si de identificare a mecanismelor genetice
responsabile sau cel putin implicate in dezvoltarea sarcomului, impreun cu o evaluare
corecta a valorii lor prognostice, putandu-se pune, de asemenea, baza pentru planificarea unor
tratamente concepute pentru a interactiona cu portiuni moleculare specifice, de o importanta
esentiala pentru cresterea si progresul acestor celulele canceroase.