Introduction Thérapie Génique

AMPD Languedoc Roussillon Hpital Lapeyronie
Service de Pharmacologie mdicale et toxicologie

191, avenue du doyen Gaston Giraud 34295 Montpellier cedex 5
Le dopage par modification du matriel gntique

2me partie:
Introduction la thrapie gnique
Fvrier 2013
1. Quel est le principe de la Thrapie gnique ?

La notion de thrapie gnique est apparue dans les annes 70. En 1972, Friedmann et
Roblin ont publi un article intitul "Gene therapy for human genetic disease?" dans le
magazine Science. (15)
Le premier essai de thrapie gnique est autoris aux Etats unis en 1990. Il a t ralis au
NIH par French Anderson et Michael Blaese pour soigner une petite fille de trois ans atteinte
de l'ADA (Adnosine dsaminase), une maladie entranant un effondrement total des dfenses
immunitaires. (16) Cependant, la technique utilise a t remise en question en 2000 et les
essais ont t arrets et r-tudis en 2002, quand deux enfants traits ont developp une
leucmie. En parallle, des essais cliniques de la thrapie gnique dans le traitement d'autres
pathologies (thalassmie, cancers) sont raliss. En 2003, ils essaient de traiter la maladie
de Parkinson. L'interfrence ARN semble tre une nouvelle faon de traiter la maladie de
Huntington. Depuis, de nombreux protocoles cliniques sont en cours. (15)
La thrapie gnique est en passe actuellement de se constituer en spcialit part entire.
Rdaction : Laurne Castagn AMPD Languedoc Roussillon http://www.chumontpellier.fr/ampd/
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Ampld34@chu-montpellier.fr

Dfinition de la thrapie gnique
La thrapie gnique est une stratgie thrapeutique base sur le transfert de gne. Elle a
pour but dintroduire chez un patient la copie normale du ou des gnes dficients responsables
de sa maladie, ou bien de modifier lexpression du ou des gnes dltres impliqus dans une
pathologie. Il est apparu que manipuler le gne, cest--dire agir la source du processus
pathologique, pouvait modifier favorablement le fonctionnement de la cellule et tre ainsi un
moyen thrapeutique. Ainsi la thrapie gnique utilise les gnes comme mdicaments .
(17) (18)
Figure 1: Schma gnral de la synthse d'une protine. La thrapie gnique est le

remplacement d'un gne dfectueux, cest--dire une squence de DNA, par un gne normal et
fonctionnel qui sera l'origine de la synthse de la protine manquante ou dfectueuse.
Modalits de la thrapie gnique
Les diffrents types de thrapies gniques (19) (20)
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Il existe deux types de thrapie gnique. D'une part la thrapie gnique somatique qui
consiste en un transfert de gnes au seul patient et non sa descendance. D'autre part la
thrapie gnique germinale ou embryonnaire qui modifie le code gntique des cellules
sexuelles et qui peut donc tre transmis de gnrations en gnrations.
La thrapie gnique somatique
Ce type de thrapie possde deux mthodes (figure 2)
In vivo
Elle consiste administrer le matriel gntique directement dans le tissu cible au sein de
l'organisme, alors que le transfert du nouveau gne se produira dans les cellules cibles
l'intrieur de l'organisme. L'inconvnient majeur de cette technique est le risque d'exposer la
totalit de l'organisme au vecteur.
Ex vivo
Dans l'approche ex vivo, les cellules cibles sont prleves au patient, cultives, modifies
gntiquement et radministres dans l'organisme du patient, o elles continueront de se
multiplier et d'engendrer le nouveau produit gntique. La condition essentielle pour
l'utilisation de cette mthode est que les cellules corriger soient prlevables, cultivables ex
vivo et rimplantables facilement. L'importante lourdeur des manipulations est alors
ncessaire une transduction la toxicit diminue et au rendement augment.
La thrapeutique gntique somatique est la plus classique. Elle utilise des tissus qui ne
contribuent pas la transmission hrditaire. La modification se limite donc au patient trait.
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Figure 2: Les deux voies de la thrapie gnique

La thrapie gnique germinale
Cette technique n'est pas encore valide pour des considrations essentiellement thiques.
Elle consisterait appliquer la thrapie gnique un embryon au stade prcoce. Le gne
introduit serait alors transmis toutes les cellules du futur individu, modifiant ainsi son
patrimoine gntique.
Les vecteurs (19) (20)
Pour quun nouveau gne pntre dans le gnome dune cellule, il doit tre transport par
une molcule appele vecteur. Celui-ci, viral ou inerte, doit tre sr et efficace, cest--dire
qu'il doit:
- Promouvoir l'interaction spcifique avec la cellule cible (ciblage cellulaire)
- assurer la pntration intra cytoplasmique
- transporter le gne jusqu'au noyau
Les vecteurs peuvent tre de deux sortes :
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Les vecteurs viraux
Les vecteurs utiliss le plus souvent sont les virus, qui envahissent naturellement les
cellules et insrent le matriel gntique dans le gnome de cette cellule. Lorsqu'un virus est
utilis comme vecteur, on retire ses gnes et on les remplace par les nouveaux gnes destins
la cellule. Lorsque le virus attaque la cellule, il y insre le matriel gntique qu'il
transporte. Si le transfert a russi, la cellule cible transportera maintenant le nouveau gne qui
corrigera le problme caus par le gne dfectueux.
Les vecteurs non-viraux
Ces vecteurs comprennent les sphres lipidiques artificielles appeles liposomes, la liaison de
l'ADN une molcule qui se fixera un rcepteur de la cellule cible, les chromosomes
artificiels et l'ADN nu qui n'est pas du tout fix une autre molcule et qui peut tre insr
directement dans la cellule. Ces techniques ont une efficacit encore limite, mais suscitent un
intrt li leur innocuit, compare aux ventuels effets dltres des vecteurs viraux.
Diffrents procds relevant de la thrapie gnique

Le terme de thrapie gnique recouvre des lments disparates: le transfert de gnes
(somatique ou germinal) dans le noyau, l'administration de l'interfrence ARN hors du noyau,
l'administration de protines recombinantes issues du transfert de gnes mais sur des
organismes producteurs de la protine, qui remplissent directement une fonction
physiologique, ainsi que l'administration d'agents pharmacologiques modulant l'expression
des gnes, tels que l'AICAR et les agonistes des PPARs.
L'interfrence ARN
L'interfrence ARN ou RNAi est une voie de rgulation du taux d'ARN messagers traduits ou
plus prcisment de l'expression post-transcriptionnelle des gnes. (21) Il s'agit d'un outil de
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choix qui permet de moduler, et ventuellement d'teindre, l'expression d'un gne ou d'une
protine grce des ARN courts double brin introduits dans des cellules de mammifres. Il
est aussi possible l'aide de vecteurs d'amener in situ au sein des cellules ces squences
d'ARN interfrent, qui peuvent agir comme "antagonistes" contre n'importe quel messager.
L'ARN interfrence est un processus remarquable par ses nombreuses proprits:
Dgrade les ARN messagers de manire enzymatique
Spcificit du fait de la complmentarit des bases nucliques et action locale donc
moins d'effets secondaires
La mise au point d'un ARNi spcifique de l'ARN messager de la cible choisie est
relativement aise
L'ARN messager est une cible intressante (proprits physico-chimiques equivalentes
et mme localisation cellulaire)
L'ARNi peut tre inject dans le cerveau l'aide de vecteurs injects directement ou
par imagerie interventionnelle
La facilit d'obtention des ARNi et de leur vectorisation permet de tester rapidement
un nombre lev de cibles dans des modles animaux
La disponibilit des cibles permettra de choisir les cibles localises dans une rgion
donne et donc aisment accessible par imagerie interventionnelle (22)
Deux types de petits ARN jouent un rle central dans le mcanisme de l'interfrence
ARN. D'une part les siRNA ("small interfering RNA") ou petits ARN interfrents qui ont une
complmentarit parfaite avec la squence de l'ARNm cible et induisent une inhibition de la
transcription par modification de la chromatine ou induisent le clivage de l'ARN messager
cible. D'autre part les miRNA ("micro RNA") ou micro ARN qui sont impliqus dans la
rgulation de l'expression des gnes au niveau post-transcriptionnel. Dans tous les cas, il y a
soit une inhibition de la traduction de l'ARNm cible, soit une dgradation de l'ARNm. (21)
Protines recombinantes
A partir des annes 70, une nouvelle tape est franchie pour les biothrapies avec lavnement
du gnie gntique et des protines recombinantes. Les protines recombinantes sont ainsi
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qualifies dans la mesure o elles sont produites par des cellules dont l'ADN a t modifi par
recombinaison gntique. Ces protines ne peuvent pas tre synthtises par la chimie
traditionnelle en raison de la complexit des molcules (haut poids molculaire, modifications
post-traductionnelles, structure tridimensionnelle). Ainsi, aprs avoir identifi et isol un gne
codant pour une protine particulire, la recombinaison gntique consiste introduire ce
gne dans un organisme htrologue (ou hte) afin que celui-ci synthtise la protine
recherche. Les htes les plus utiliss l'heure actuelle sont incontestablement la bactrie
Escherichia coli, la levure Saccharomyces cerevisiae et les cellules CHO extraites des ovaires
de Hamster. Les protines recombinantes peuvent tre utilises des fins thrapeutiques. (23)
Les protines recombinantes peuvent tre administres aux patients dficitaires en
cette protine dintrt ou possdant une protine inactive. Elles permettent ainsi de palier
labsence ou lactivit anormale dune ou de plusieurs protines. Dautre part, ces
biothrapies ont un autre rle. Une fois administres, ces protines recombinantes peuvent
interagir avec une cible identifie de lorganisme, qui peut tre une molcule soluble (TNF,
VGEF) ou un rcepteur (rcepteur de linterleukine 6 par exemple). Rappelons que
linsuline est la premire protine recombinante thrapeutique qui a t obtenue par gnie
gntique. Elle a t mise sur la march en 1982 et depuis, 120 protines recombinantes sont
disponibles et offrent une rponse thrapeutique pour des millions de patients. (23)
En 2006, lAgence Europenne pour lvaluation des Mdicaments (Emea) sest

dclare favorable la commercialisation du premier mdicament transgnique. Il sagit de
lATryn, qui contient une protine humaine anticoagulante, lantithrombine, prsente dans le
lait de chvres gntiquement modifies. LATryn est produit par GTC Biotherapeutics, une
firme amricaine base dans le Massachusetts. Ce mdicament est seulement destin des
patients souffrant dun dficit hrditaire dantithrombine, une protine anticoagulante
prsente normalement dans le sang humain. Cette maladie ne touche quune personne sur cinq
mille, et les circonstances dutilisation de ce mdicament sont limites des circonstances
bien particulires, savoir quand les patients subissent une intervention chirurgicale et ne
peuvent plus prendre de molcules fluidifiantes, comme les hparines en raison des risques
dhmorragie. Il est donc utilis seulement en prvention dvnements thromboemboliques.
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Ce mdicament est une copie de protine humaine produite par une espce animale. Le gne
humain producteur de lantithrombine a t transfr des embryons de chvre. Ces derniers
ont t transfrs des femelles en gestation. La nouvelle protine dite recombinante est
retrouve dans le lait des chvres dit lait-mdicament . Cependant, lantithrombine
produite par les chvres na pas tout fait la mme configuration que la protine humaine
naturelle. Elle est donc limine plus rapidement par lorganisme. Dautre part le risque de
ractions imprvisibles du systme immunitaire du patient reste actuellement encore inconnu.
(24)
En 2012, la collaboration de lInserm, lInra (Institut National de la Recherche

Agronomique), lUniversit Paul Sabatier de Toulouse et le CNRS (Centre National de la
Recherche Scientifique) a permis de produire des bactries bnfiques capables de
protger lorganisme des inflammations intestinales. Cette protection est assure par une
protine humaine, lElafine, connue pour ses proprits anti-inflammatoires. Alors que cette
protine est naturellement prsente dans lintestin pour le protger des agressions, elle
disparait chez les patients souffrant de MICI. Les chercheurs se sont donc intresss cette
protine qui pourrait protger des agressions inflammatoires et restaurer lquilibre et les
fonctions de lintestin si elle tait dlivre directement dans lintestin des malades. Les
scientifiques de lInserm et de lInra ont donc introduit lElafine artificiellement dans des
bactries de produits laitiers (Lactococcus lactis et Lactobacillus casei). Chez la souris,
ladministration orale de ces bactries recombinantes productrices dElafine humaine a
considrablement protg lintestin et diminu les symptmes inflammatoires. Chez lhomme,
ce mme traitement permet de restaurer lquilibre et les fonctions de la muqueuse intestinale
en diminuant linflammation et en acclrant la gurison des cellules. Cette dcouverte
pourrait tre utile terme aux personnes souffrant de maladies inflammatoires chroniques
comme la maladie de Crohn ou la rectocolite hmorragique (ou colite ulcreuse). (25)
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2. Y a-t-il dj des applications cliniques la thrapie gnique?

La question des applications cliniques de la thrapie gnique est aborde diffremment
selon les pays. Encore trop rcente pour tre autorise pour certains, un succs
commercialiser au plus vite pour d'autres, la thrapie gnique restera encore longtemps au
cur des proccupations des chercheurs et des gnticiens.
La thrapie gnique encore au stade des essais cliniques
Il n'existe pas, l'heure actuelle, de mdicament de thrapie gnique autoris en France ni

aux Etats-Unis, pouvant tre prescrit par un mdecin, mme hospitalier.
Les applications thoriques de la thrapie gnique sont extrmement nombreuses. Puisque les
gnes sont l'origine de protines et que les anomalies des protines sont l'origine de
diverses maladies, le champ d'application parait illimit. La recherche bat son plein dans un
grand nombre de cliniques et de pays.
Selon l'Agence nationale de scurit du mdicament (ANSM), cette mthode se dveloppe

dans trois domaines distincts: (26)
L'hmatologie/oncologie: apporter un gne capable d'tre l'origine d'une protine
utile un malade (cytokine, hormone, antigne, vaccins ou anticorps)
Les maladies gntiques: compenser un gne dfectueux ou manquant, dans la mesure
o le ou les gnes responsables ont t identifis
Les maladies infectieuses (hpatite B, HIV): empcher la production d'une protine
juge nfaste, comme le facteur de croissance par exemple.
Mais aussi les maladies cardiovasculaires, les maladies neurologiques, la dystrophie
musculaire et les maladies mtaboliques (hmophilie, hypercholestrolmie)
Premire autorisation en Chine en 2003 (27) (28)
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10
Notons qu'en 2003, la Chine a t le premier pays dans le monde approuver la

production et l'utilisation des produits de la thrapie gnique. En effet, vendu sous le nom de
"Gendicine", ce premier succs a obtenu une autorisation de commercialisation par la SFDA
(State Food and Drug Administration of China) pour le traitement du cancer cellules
pithliales circulantes, notamment le cancer du nasopharynx, aprs plus de cinq annes
d'essais cliniques.
Le cancer est une maladie caractrise par la prolifration

incontrle de cellules, lie un chappement aux
mcanismes de rgulation qui assurent le dveloppement
harmonieux de notre organisme. En effet, les cellules sont
exposes divers facteurs, internes ou externes, qui peuvent
endommager l'ADN et ainsi conduire au dveloppement d'un cancer. Il faut savoir que le gne
le plus puissant pour freiner l'expression gntique des cellules tumorales est celui codant
pour le facteur de transcription appel p53. Si ce facteur est mut, la cellule devient plus
risque de transformation maligne Ceci explique qu'on observe le gne inactiv dans plus de la
moiti des cancers chez l'homme. C'est ce qui sera la base du projet de recherche "gendicine".
Le traitement par Gendicine consiste en l'injection d'un adnovirus porteur d'un gne
codant pour le facteur de transcription p53 directement dans la tumeur du patient, empchant
ainsi la reproduction de cellules cancreuses et entrainant leur autodestruction. A l'issu des
tests cliniques, les chercheurs ont dmontr que Gendicine amliorait l'efficacit du traitement
d'un facteur 3 s'il tait utilis avec la chimiothrapie et la radiothrapie et qu'il accroissait
considrablement le taux de survie des patients. Les mdecins tendent dsormais ce
traitement au cancer de la tte et du coup ainsi qu' d'autres cancers (cancer du poumon par
exemple).
SiBiono Genotech, la premire entreprise au monde commercialiser une thrapie

gnique, donne l'espoir, grce Gendicine, environ 300 000 nouveaux patients en Chine qui
sont diagnostiqus avec ce type de cancer chaque anne. Peng Zhaohui, un chercheur qui a
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contribu au dveloppement de ce mdicament, a dclar en 2004 : "Je pense que cette

forme rvolutionnaire de thrapie gnique reprsente l'avenir pour le traitement des patients
atteints d'un cancer () Nous avons trait des patients trangers avec succs et la rumeur
commence se rpandre." Aujourd'hui, des centaines de patients du monde entier, atteints de
cancers, se rendent en Chine pour recevoir ce traitement de pointe. C'est ce qu'on appelle le
"tourisme mdical".
Quelles que soient les raisons pour lesquelles la chine a t la premire approuver la
thrapie gnique, cette russite ne peut qu'encourager les autres pays accepter la
technologie.
Un nouveau succs chinois en 2005 (29) (30)
La Chine a approuv en novembre 2005 un second mdicament de thrapie gnique,

nomm Oncorine (H-101). Il a t dvelopp par Sunway Biotech pour le traitement des
cancers de la tte et du cou et du nasopharynx. Ce produit consiste en l'injection d'un
adnovirus gntiquement modifi (appel H-101) ciblant slectivement les cellules qui sousexpriment la protine "suppresseur de tumeur" p53. En association avec la chimiothrapie, on
observe que le taux de rponses court terme est doubl avec Oncorine par rapport la
chimiothrapie seule.
Il s'agit de la premire thrapie virale oncolytique approuve par un organisme de
rglementation dans le monde.
La commercialisation de ces deux produits de thrapie gnique offre la Chine une

reconnaissance mondiale dans le domaine de la thrapie gnique.
On estime que plusieurs centaines de personnes se sont rendues en Chine dans l'espoir que
cette nouvelle thrapeutique puisse changer leur vie.
Succs dans le traitement de ladrnoleucodystrophie en 2009
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Deux enfants atteints dune maladie neurologique mortelle, ladrnoleucodystrophie, ont

t traits avec succs grce un nouveau vecteur de thrapie gnique. Plus de deux ans aprs
le dbut du traitement la progression de leur maladie a t arrte, et aucun effet secondaire
na t observ. Les rsultats de cet essai clinique men par des quipes de recherche
franaise associant lInserm, lAssistance Publique Hpitaux de Paris et luniversit ParisDescartes ont t publis dans la revue Science date du 6 novembre 2009. (31) Cette
premire concrtise les espoirs placs dans lutilisation de vecteurs de thrapie gnique
drivs du virus VIH (lentivirus) pour une application thrapeutique chez lhomme.
Ladrnoleucodystrophie est une maladie gntique rare qui entraine, dans sa forme la
plus grave et la plus frquente, une destruction de la myline du cerveau, la myline tant
cette gaine qui entoure les nerfs, les protge et transmet linflux nerveux. A terme les patients
souffrent de dmence, de problmes moteurs et la maladie volue vers la mort. Le traitement
repose sur la greffe de moelle osseuse, mais reste limit par le manque de donneurs
compatibles et le risque de complications graves. Cest pour cela que lquipe de Patrick
Aubourg et Nathalie Cartier (Inserm, Universit Paris-Descartes) ont mis au point une
technique utilisant les propres cellules des patients. La thrapie gnique consiste donc
greffer les propres cellules de moelle osseuse du patient aprs traitement par thrapie gnique
sans recourir un donneur, vitant ainsi les complications de la greffe. Les cellules souches
de la moelle osseuse sont prleves, corriges par transfert dune version fonctionnelle du
gne dficient laide dun vecteur de thrapie gnique driv du virus VIH modifi et
inactiv. Les cellules ainsi corriges sont rinjectes aux patients comme aprs une greffe
classique, vont gagner la moelle osseuse et certaines, par un mcanisme naturel vont se
rediriger vers le cerveau du patient et y jouer leur rle correcteur. (31)
Traitement de la leucmie par la thrapie gnique en 2011
En 2011, des scientifiques amricains rapportent un premier succs de la thrapie

gnique dans la lutte contre la leucmie. Sur trois patients traits, deux semblent librs de
tout cancer un an aprs la fin du traitement, tandis que le troisime a tmoign d'une rponse
partielle la thrapie. (32)
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Dans cette tude mene par des chercheurs de l'universit de Pennsylvanie et publie dans la
prestigieuse revue "The New England Journal of Medecine" le 25 Aout 2011 (33), les trois
patients taient atteints de leucmie lymphode chronique. Cette pathologie se caractrise par
une prolifration de lymphocytes B anormaux, qui ont la particularit d'avoir leur surface
une protine spcifique appele CD19. L'expression de CD19 est spcifique aux cellules
malignes, ce qui prsente cette protine comme tant une cible trs intressante pour reprer
et dtruire les cellules cancreuses.
Les chercheurs ont donc mis en contact les lymphocytes T (cellules immunitaires) des patients
avec un virus du Sida inactiv (lentivirus) et porteur d'un gne codant pour un antigne
particulier. Ainsi les lymphocytes T expriment leur surface un rcepteur antignique
chimrique spcifique appel CART19, qui est un rcepteur anti-CD19. Il s'agit donc bien de
modification gntique.
Le Dr Carl June et ses collgues ont ensuite mis en culture ces lymphocytes T CART19 qui se
sont multiplis puis ils les ont rinject chacun des 3 patients atteints d'une leucmie
lymphode chronique. Les lymphocytes CART19 vont cibler spcifiquement les cellules
porteuses de CD19 et les dtruire. Les autres cellules du patient, qui n'expriment pas CD19 ne
sont pas touches par les cellules T modifies, ce qui limite les effets secondaires typiquement
retrouvs lors de thrapies standards. (33) (34)
Les rsultats de cette thrapie ont t spectaculaires:
- A 22 jours: destruction cible et massive des lymphocytes B CD19+ cancreux a commenc
- A 28 jours: les ganglions n'taient plus gonfls
- A 3-4 semaines: environ un kilo de masse cellulaire cancreuse a t dtruit par les
lymphocytes T modifis, qui se sont multiplis trs facilement dans l'organisme.
- A 3 mois: les rsultats se sont maintenus
- A 4 mois: rechute d'un des trois patients, mais son systme immunitaire tait dfaillant pour
une autre raison (33)
En 2012, une fillette de 7 ans atteinte de leucmie lymphoblastique aigue a bnfici

d'une thrapie gnique innovante. Cette pathologie est le cancer le plus frquent de l'enfant,
dans lequel les cellules du sang se mettent prolifrer de faon excessive. La fillette a donc
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reu le traitement mis au point l'universit de Pennsylvanie. Les cellules T CAR ne sont pas
seulement des serial-killers de cellules cancreuses, elles se multiplient et stimulent galement
les autres cellules T de l'organisme, en librant des cytokines, pour qu'elles viennent leur
tour se joindre aux cellules T modifies. Prcisons que la libration de cytokines est
responsable d'une violente raction de l'organisme qui se manifeste par de la fivre, des
nauses, des chutes de tension et d'oxygnation qui ncessitent le passage en soins intensifs.
Autre inconvnient, toutes les cellules B se trouvent compltement dtruites, ce qui rend les
patients plus sensibles aux infections. Ce traitement ncessite donc en parallle des injections
d'immunoglobulines tous les 2-3 mois. En dpit de ces limites, l'essai men sur 10 adultes et 2
enfants s'est avr efficace pour 9 d'entre eux. Deux adultes sont en rmission depuis deux ans
et conservent des cellules T renforces dans le sang, ce qui laisse esprer une protection
prolonge l'image de ce qui se passe dans la vaccination. La fillette de 7 ans est d'ailleurs en
rmission complte. (35)
Figure 3: Etapes relatives la fabrication des lymphocytes T surarms

Le gant pharmaceutique Novartis a investi 20 millions de dollars dans un centre de
recherche conjoint l'universit de Pennsylvanie, Philadelphie, pour dvelopper cette
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nouvelle approche base sur les cellules T car. Le cot de ce traitement personnalis est
aujourd'hui estim 20.000 dollars, ce qui en fait une alternative conomiquement
envisageables dans les systmes de sant qui pratiquent la greffe de moelle osseuse. (35)
Grande avance de la recherche en France et aux Royaume-Unis en 2012 (36)
Rcemment, la thrapie gnique a fait ses preuves sur 12 malades en France et 3 au

Royaume-Uni, atteints dune forme avance de la maladie de Parkinson. Les recherches ont
t menes par lquipe de Stphane Palfi, professeur en neurochirurgie de lhpital HenriMondor Crteil et chercheur CEA/Inserm. Les rsultats prliminaires de ce traitement ont
t prsents Paris le lundi 22 octobre 2012, lors du 20 congrs europen de la thrapie
gnique et cellulaire. Rappelons que le traitement de rfrence de la maladie de Parkinson, la
L-Dopa, permet de stimuler la production de dopamine, mais de faon irrgulire, ce qui
provoque des dyskinsies. Stphane Palfi et son quipe ont donc dcid de tester
limplantation de gnes dans le cerveau qui permettrait davoir une scrtion continue et
locale de dopamine. Les premiers lments divulgus ouvrent de nouvelles perspectives pour
lavenir.
Le Pr Palfi observe : Nous pouvons dire que ce traitement a t bien tolr. Sur le plan
thrapeutique, nos rsultats chez l'homme sont trs encourageants, notamment avec la dose
plus leve. Mais le temps de la recherche n'est pas celui des mdias. Nous devons
progresser, arrter, rflchir, il s'agit d'une recherche thrapeutique de longue haleine [].
Une telle technique ne sera pas disponible en routine de toute faon avant huit ou dix ans
pour les patients.
En pratique, la thrapie gnique doit, comme tous les moyens thrapeutiques, faire la preuve
de son efficacit, et surtout de sa tolrance immdiate et long terme.
Les limites de la thrapie gnique (37)
La thrapie gnique a un caractre phmre. En effet, la thrapie gnique consiste intgrer

lADN thrapeutique dans le gnome des cellules, or la plupart des cellules ont la capacit de
se diviser trs rapidement. Une question se pose quant la persistance des effets du transgne
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dans les cellules issues de la cellule initialement traite. Les patients devront donc subir
plusieurs cycles de thrapie gnique.
Une fois insr dans la cellule, lADN thrapeutique est considr comme un lment
tranger, ce qui active le systme immunitaire du receveur. Le risque est de rduire
lefficacit de la thrapie gnique. Dautre part, lors dune r-administration du transgne, le
systme immunitaire aura une rponse encore plus prononce, ce qui montre quil sera
difficile pour la thrapie gnique dtre rpte chez le mme patient.
Le vecteur viral peut entrainer, chez le patient, des problmes de toxicit, rponse
immunitaire ou inflammatoire, ainsi que des erreurs dans le ciblage des gnes. Tout ceci peut
causer de nombreuses maladies.
Les troubles rsultant de la mutation dun seul gne sont les meilleurs candidats pour la
thrapie gnique. Malheureusement, les maladies les plus frquentes, telles que les maladies
cardiaques, lhypertension artrielle, la maladie dAlzeimer ou encore le diabte sont causes
par les effets combins de la variation de plusieurs gnes. Ces maladies multigniques
seraient particulirement difficiles traiter efficacement en utilisant la thrapie gnique.
Utilisation de la thrapie gnique : les dbats
Cette avance chinoise fait dbat aux USA (38)

Les experts et les spcialistes amricains remettent en cause l'efficacit et la scurit de ces
nouveaux produits. Ils avancent que cette nouvelle approche thrapeutique a aussi des
inconvnients. En effet, l'expression des protines p53 peut tre inhibe ou endommage par
des mutagnes tels que l'amiante, les produits chimiques ou encore les radiations.
alors que les rsultats sont l !

En conclusion, aucun produit de thrapie gnique n'est actuellement utilis, l'exception de la
Gendicine et de l'Oncorine, destins au traitement des cancers ORL, autoriss uniquement en
Chine.
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3. Quels sont les dangers de la thrapie gnique?

Plusieurs niveaux d'valuation pour assurer la scurit (39) (16)
Actuellement, des recherches sont en cours pour dterminer l'innocuit de cette nouvelle
approche thrapeutique. En effet, de part son aspect trs rcent, certains risques peuvent tre
imprvisibles. C'est la raison pour laquelle des chercheurs mdicaux, des institutions ainsi que
les organismes de rglementation travaillent pour s'assurer que la thrapie gnique soit aussi
sre que possible.
L'encadrement et les procdures de contrle des essais cliniques varient d'un pays
l'autre.
Aux Etats-Unis, la FDA rglemente tous les produits de thrapie gnique et supervise la
recherche dans ce domaine. En effet, elle a le pouvoir d'autoriser, de rejeter ou de suspendre
les essais cliniques en fonction de leur dangerosit pour les participants. Le National Institutes
of Health (NIH) joue galement un rle important, en fournissant des lignes directrices
suivre pour les enquteurs et les institutions, lors de la conduite des essais cliniques. Ensuite,
un comit de conseillers scientifiques et mdicaux examine toutes les recherches et doit
approuver chaque essai clinique de thrapie gnique.
En France, tout protocole d'essai clinique de thrapie gnique doit passer devant une
commission consultative de protection des personnes qui donne un avis sur le respect de la
personne dans le cadre du protocole propos. L'avis est ensuite transmis l'ANSM qui
autorise les protocoles ou peut les suspendre avec avis des experts.
Les dangers (40)
L'volution de la thrapie gnique repose essentiellement sur la capacit des chercheurs

pouvoir introduire efficacement et sans effets secondaires indsirables l'information gntique
thrapeutique dans la cellule modifier, et en assurer une expression qui soit suffisamment
stable et leve pour tre bnfique.
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Cependant, les chercheurs ont distingu plusieurs dangers. Prcisons qu'un danger est
toute source potentielle de dommage, de prjudice ou d'effets nocifs l'gard d'une chose ou
d'une personne.
Le transfert de gnes
Le potentiel thrapeutique de la thrapie gnique est sans nul doute considrable. Cette
stratgie ne fait toutefois pas encore partie de l'arsenal thrapeutique du clinicien car le frein
majeur est la scurit des vecteurs.
On utilise en gnral des virus pour transporter les gnes thrapeutiques. Bien que ces
virus aient t pralablement modifis de faon ne plus tre infectieux, ce sont des corps
trangers contre lesquels lutte le systme immunitaire du patient. En outre, il y a toujours un
risque qu'ils ne soient pas compltement inactifs ou qu'ils soient souills.
Le gne lui mme
Lorsque l'on injecte un gne thrapeutique un patient, on ignore l'endroit exact o il va

s'insrer dans le patrimoine gntique de ce dernier. Cela peut avoir de graves consquences
d'un point de vue physiologique et ce, mme si le bon gne a t utilis. En effet, les
interactions d'un gne avec les squences gntiques voisines influent fortement sur son
fonctionnement et sa rgulation. Selon son emplacement dans le patrimoine gntique, un
gne peut donc avoir des effets diffrents.
Un article paru dans Nature genetics en 2003 (41) montre comment un virus, couramment
utilis en thrapie gnique peut insrer son gnome dans les chromosomes de l'hte et ainsi
endommager certains gnes. Ainsi, l'utilisation de ce virus, le rAAV2, dans la thrapie
gnique humaine devrait tre value au cas par cas. Ces rsultats nous montrent que la
banalisation de la thrapie gnique n'est pas pour demain.
Utilisation sur des personnes saines: le dopage gntique
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Certains sportifs rvent dj d'utiliser les thrapies gniques pour amliorer leurs
performances. Ce dopage gntique, ralis avec des substances non autorises dans le cadre
thrapeutique, pourrait avoir des consquences dramatiques sur leur sant. Le Docteur
Thomas Murray, biothicien, prcise que "l'ampleur des risques que certains sportifs
pourraient vouloir prendre en soumettant leur corps des modifications gntiques, et le
danger associ, excderaient ceux lis au dopage traditionnel". Cette technologie est
hautement exprimentale et totalement inapproprie dans des situations o l'objectif n'est pas
de soigner des maladies.
Les dangers possibles sont les suivants:

L'ADN fabriqu dans des laboratoires illgaux est souill
Les virus utiliss pour le transfert de gnes sont encore pathognes ou sont souills
D'autres prparations utilises sont souilles ou contiennent des restes de produits
chimiques issus du processus de production
La surveillance mdicale effectue pendant la thrapie est insuffisante
La probabilit qu'une personne subisse un prjudice ou des effets nocifs pour sa sant dans le
contexte du dopage gntique est trs importante. Ainsi, tous ces points font du dopage
gntique une entreprise aux risques incalculables.
Utilisation pour des raisons autre que mdicales: l'thique
La thrapie gnique germinale, par exemple, ouvrira la porte aux modifications du

gnome humain pour des raisons autres que mdicales, avec pour consquences d'exacerber la
discrimination sociale. D'autre part, cette technique trs chre risque de ne jamais tre une
priorit de sant publique. Elle sera possible pour certain seulement, crant des groupes
sociaux "sans dfauts" et d'autres plus dfavoriss, porteurs de tous les maux.
La thrapie gnique germinale est unanimement condamne d'un point de vue thique. En
France, la loi de Biothique du 29 Juillet 2009 relative au respect du corps humain prcise
"que toute pratique eugnique tendant l'organisation de la slection des personnes est
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interdite" et que "sans prjudice de recherches tendant la prvention et au traitement des

maladies gntiques, aucune transformation ne peut tre apporte au caractre gntique dans
le but de modifier la descendance de la personne".
Le comit consultatif national dthique met un avis favorable aux recherches chez
lhomme, sous respect des conditions suivantes : (42)
Il convient de limiter les possibilits de thrapie gnique aux seules cellules
somatiques, et dinterdire formellement toute tentative de modification dlibre
du gnome des cellules germinales. Il convient dinterdire le transfert de gnes
par des vecteurs viraux dans lembryon humain du fait des risques datteinte des
cellules germinales
Dans le domaine des maladies hrditaires, les recherches de thrapie gnique ne
doivent tre envisages que pour des maladies rsultant dune anomalie
concernant un seul gne (maladies monogniques), et entrainant une pathologie
particulirement grave. Il faut exclure formellement toute modification des
caractres gntiques gnraux physiques ou psychiques.
La thrapie gnique est encore trop rcente pour que l'on puisse aujourd'hui se prononcer
sur les dangers long terme que pourrait prsenter cette technique.
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Roussillon
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Abonnez vous au journal trimestriel du Centre Rgional de

Pharmacovigilance sur le site de la pharmacovigilance ou de la
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Le dopage par modification du matriel gntique

1. Quel est le principe de la Thrapie gnique ?

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Dfinition de la thrapie gnique

Figure 1: Schma gnral de la synthse d'une protine. La thrapie gnique est le

Modalits de la thrapie gnique

Les diffrents types de thrapies gniques (19) (20)

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La thrapie gnique somatique

Ce type de thrapie possde deux mthodes (figure 2)

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Figure 2: Les deux voies de la thrapie gnique

Les vecteurs (19) (20)

Les vecteurs peuvent tre de deux sortes :

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Les vecteurs viraux

Les vecteurs non-viraux

Diffrents procds relevant de la thrapie gnique

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En 2006, lAgence Europenne pour lvaluation des Mdicaments (Emea) sest

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En 2012, la collaboration de lInserm, lInra (Institut National de la Recherche

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2. Y a-t-il dj des applications cliniques la thrapie gnique?

La thrapie gnique encore au stade des essais cliniques

Il n'existe pas, l'heure actuelle, de mdicament de thrapie gnique autoris en France ni

Selon l'Agence nationale de scurit du mdicament (ANSM), cette mthode se dveloppe

Premire autorisation en Chine en 2003 (27) (28)

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Notons qu'en 2003, la Chine a t le premier pays dans le monde approuver la

Le cancer est une maladie caractrise par la prolifration

SiBiono Genotech, la premire entreprise au monde commercialiser une thrapie

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contribu au dveloppement de ce mdicament, a dclar en 2004 : "Je pense que cette

Un nouveau succs chinois en 2005 (29) (30)

La Chine a approuv en novembre 2005 un second mdicament de thrapie gnique,

La commercialisation de ces deux produits de thrapie gnique offre la Chine une

Succs dans le traitement de ladrnoleucodystrophie en 2009

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Deux enfants atteints dune maladie neurologique mortelle, ladrnoleucodystrophie, ont

Traitement de la leucmie par la thrapie gnique en 2011

En 2011, des scientifiques amricains rapportent un premier succs de la thrapie

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En 2012, une fillette de 7 ans atteinte de leucmie lymphoblastique aigue a bnfici

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Figure 3: Etapes relatives la fabrication des lymphocytes T surarms

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