Sunteți pe pagina 1din 20

NEFRONUL

Unitatea structural-functional a rinichiului este nefronul. Fiecare nefron se compune din:


corpusculul renal Malpighi, tubul proximal, ansa Henle cu ramurile sale (descendent i
ascendent) i tubul distal. Numrul nefronilor din ambii rinichi variaz ntre 600.000 2.000.000.
Corpusculul renal Malpighi este alcatuit din glomerul, capsula Bowman i aparatul juxta glomerular.

GLOMERULUL
Glomerulul este alcatuit dintr-un ghem de capilare, captuite cu un strat subire de celule
endoteliale; fiecare capilar reprezint o ans vascular, dispus ntre cele doua arteriole, aferent i
eferent; o zona central format din celule mezangiale i matricea mezangial; celule epiteliale
viscerale i membrana bazal asociat i stratul parietal al capsulei Bowman cu membrana sa
bazal (Figura 1). ntre cele doua straturi epiteliale se formeaz o cavitate ngust numit spaiul
Bowman sau spaiul urinar, la nivelul cruia apare urina primar. Dei termenul de corpuscul renal
este mai precis din punct de vedere anatomic dect termenul de glomerul atunci cnd ne referim la
acea poriune a nefronului alcatuit din ghemul glomerular i capsula Bowman, vom folosi n acest
capitol termenul de glomerul datorit ntrebuinrii lui uzuale. Epiteliul visceral, care vine n
contact intim cu capilarele, urmeaz n continuarea epiteliului parietal la polul vascular. Stratul
parietal al capsulei Bowman se continu n epiteliul tubului proximal din aa numitul pol urinar.
Diametrul mediu al glomerulului este de aproximativ 200 nm la rinichiul uman i 120 nm la
rinichiul de sobolan. Cu toate acestea, numarul i dimensiunea glomerulilor variaz semnificativ cu
varsta i n funcie de sex i de greutatea avut la natere. Volumul glomerular mediu s-a constatat
c este de 3 pn la 7 milioane mm la oameni (1, 2) si 0.6 pana la 1 milion mm la obolan (3, 4). La
obolan, glomeruli juxtamedulari sunt mai mari dect cei din cortexul superficial, ceea ce nu este
valabil i pentru rinichiul uman(6).

BARIERA DE FILTRARE GLOMERULAR


De fapt, glomerulul este un ultrafiltru. Separarea elementelor figurate i a macromoleculelor de
fracia lichid se face prin bariera de filtrare glomerular, graie gradientului de presiune
hidrostatic dintre capilar i spaiul urinar al capsulei Bowman. Bariera de filtrare glomerulara este
o structura complexa, formata din trei straturi: endoteliu fenestrat, membrana bazala glomerulara
(MBG) si porii dintre procesele de baza ale celulelor epiteliale viscerale (Figura 2). Selectivitatea
filtrrii este asigurat prin restricionarea traversrii membranei n funcie de ncrcarea electric
(sunt respinse particulele ncrcate negativ), de dimensiune (sunt reinute macromoleculele cu
dimensiuni mai mari de 150kD) i de conformaie molecular (moleculele cu structuri teriare
globuloase sunt reinute mai mult dect cele cu structur filamentoas dar cu aceeai dimensiune)
i presupune integritatea tuturor componentelor barierei de filtrare. Deoarece albumina are
dimensiuni suficient de mici (MM 70kD) pentru a depi restricia de dimensiune dar este
mpiedicat s treac din cauza electronegativitii, albuminuria este un indicator sensibil al
1

alterrii barierei de filtrare glomerular (Orth, 1998). Suprafata de filtrare per glomerul s-a
constatat a fi 0.203 mm la rinichiul uman, iar suprafata totala este de 0.27 m2 pentru fiecare
rinichi(8).
Celulele endoteliale glomerulare au numeroase fenestraii cu dimensiuni relativ mari (60-90nm)
care reprezint 20-50% din suprafaa capilar. Dimensiunile fenestraiilor nu permit trecerea
elementelor figurate, dar sunt mari n raport cu macromoleculele, de exemplu cu cele ale albuminei,
i, teoretic le-ar permite trecerea. ns, endoteliile sunt acoperite de glicocalix, care este ncrcat
electronegativ. De aceea, glicocalixul respinge i mpiedic trecerea nu numai a macromoleculelor
(albumina), ci i a elementelor figurate (hematii) electronegative. Apariia albuminuriei atunci cnd
este alterat electonegativitatea glicocalixului endoteliilor, de exemplu prin blocarea VEGF n unele
afeciuni (nefropatie diabetic, preeclampsie, tratament cu bevacizumabum1) sau n alte situaii n
care exist disfuncie endotelial (ateroscleroz, hipertensiune arterial), este un argument pentru
importana endoteliului n realizarea filtrrii selective. Pe de alt parte, aceasta explic de ce
microalbuminuria face parte dintre semnele de disfuncie endotelial.
Membrana bazal glomerular este o matrice acelular de care sunt ataate podocitele i celulele
endoteliale. Ea contribuie la realizarea selectivitii de dimensiune, form i sarcin. Componentele
principale ale MBG sunt colagenul tip IV, proteoglicanii i laminina. Colagenul tip IV nu pare s
contribuie semnificativ la realizarea selectivitii electrice, ceea ce explic proteinuria mic din
sindromul Alport. Proteoglicanii sunt compui dintr-o structur central proteic de care sunt
ataai glicozaminoglicanii ncrcai electronegativ. Cu toate acestea, studiile experimentale nu
suin rolul proteoglicanilor n realizarea restriciei de sarcin electric. Lamininele sunt proteine
heterotrimerice care se autoasambleaz n structura MBG. Laminina 521 este crucial pentru
funcia de filtrare, att la animale ct i la om, la care mutaia genei lamininei beta 2 determin
apariia sindromul Pierson (sindrom nefrotic congenital asociat cu anomalii oculare).

Bevacizumabum (Avastin) este un anticorp monoclonal anti-VEGF utilizat n terapia antineoplazic

FIGURA 1. BARIERA DE FILTRARE GLOMERULAR. Este format din endoteliu, membrana bazal a capilarului glomerular i epiteliul visceral (podocitar) (STNGA SUS). Procesele pediculate ale podocitelor sunt intredigitate i acoper
suprafaa fiecrei anse capilare (DREAPTA SUS). Fantele dintre pedicele sunt acoperite de diafragma de filtrare
(MIJLOC). Diafragma de filtrare este compus din nefrin, nefrina-1 (NEPH1), FAT-1, TRPC6 (transient receptor
potential cation channel, subfamily C, member 6) P-caderin i podocin. Diafragma de filtrare este ancorat la
pedicel prin proteine adaptoare, cum sunt CD2AP (CD2 adaptor protein), NCK (non-catalytic region of tyrosine
kinase adaptor protein) i susinut prin elemente ale complexului joncional de tip zonula adherens (ZO-1).
Asocierea cu actinina-4 face legtura cu filamentele de actin. Pedicele sunt ancorate de membrana bazal
glomerular prin integrine i dixtroglicani. Proteinele transmembranare - tetraspanina ( CD151) - i integrin linked

kinaza (ILK) asigur conexiunea pedicelul i cu actina din citoschelet. Glicocalixul este fixat la polul apical al
pedicelului prin podocalixin i are, deasemena, conexiuni cu citoscheletul prin complexul NHERF-2 (sodiumhydrogen exchange regulatory cofactor) ezrin. Filamentele de actin (F-actin) sunt asociate i cu synaptopondina i
se continu longitudinal de-a lungul aceluiai pedicel (JOS).

Podocitele sunt celule epiteliale nalt specializate, difereniate terminal, interpuse ntre membrana
bazal a capilarului glomerular i spaiul urinar, asemntor pericitelor. Ele au o form particular:
din corpul celular pornesc pocese pediculate majore care se divid apoi n pedicele. Pedicele acoper
n ntregime peretele capilar, dar ntre pedicele adiacente exist fante cu dimensiuni mici (47nm).
Fantele sunt acoperite de o diafragm diafragma de filtrare - care constituie un tip de jonciune
intercelular de tip zonula adherens modificat (Figura ) (Tryggvason, 2006i).
Domeniul bazal podocitar este ancorat de MBG prin 31 integrine i i distroglicani. Legarea
implic poteine transmembranare (tetraspanina - CD151) i conexiunea cu actina din citoschelet, la
care particip integrin linked kinaza (ILK). Ancorarea la MBG pare important pentru selectivitatea
barierei de filtratare, deoarece oarecii deficieni n integrine 3 sau 1 dezvolt proteinurie
masiv, ca i cei deficieni n integrin linked kinaz. O explicaie posibil este pierederea progresiv
de podocite, deoarece n absena integrinelor nu poate fi realizat legtura cu laminina din
membrana bazal. Rolul integrin linked kinazei pare a fi de semnalizare (Figura ).
Domeniul apical podocitar este acoperit de sialoproteine polianionice, n principal podocalixin,
fixate de celul prin proteine aflate n relaie cu scheletul de actin prin complexul ezrin - sodiumhydrogen exchange regulatory cofactor (NHERF2). Anularea sarcinilor negative ale podocalyxinei
cu puromicin determin proteinurie i tergerea proceselor pediculate. De aceea, se consider c
elecronegativitatea polului apical limiteaz trecerea albuminei i permite meninerea distanei
dintre pedicele adiacente, podocalixina contribuind i la meninerea/modificarea formei
pedicelelor i a fantelor de filtrare prin relaia cu actina.
Domeniul bazo-lateral al pedicelelor adiacente realizeaz diafragma de filtrare (slit pore membrane),
care este componenta final a barierei de filtrare glomerular. Ea acoper fantele dintre pedicele
adiacente i este format dintr-un complex de proteine - nefrin, NEPH-1, P-caderin, FAT-1, TRPC6
(transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 6) care sunt conectate cu
citoscheletul de actin printr-o serie de proteine adaptoare, cum sunt CD2AP (CD2 adaptor protein)
sau NCK (non-catalytic region of tyrosine kinase adaptor protein) i susinute prin elemente ale
complexului joncional de tip zonula adherens (ZO-1) (Cheng, 2010ii). Proteinele adaptoare au
funcii catalitice i se comport ca sisteme de semnalizare ctre citoschelet i intercelulare.
Deficiene genetice sau dobndite ale proteinelor aflate n componena diafragmei de filtrare
nefrina, podicina, CDAP2, TRPC6, NKC au fost asociate cu sindrom nefrotic, fie la animale de
experien, fie la om (Patrakka, 2009iii).
Structura complicat a podocitelor este susinut de citoscheletul format din microtubuli de care se
contecteaz miofilamente compuse din actin, miozin-II, actinin-4 i vinculin. Filamentele de
actin sunt conectate att cu domeniul apical ct i cu cele bazal sau bazo-lateral i se continu
longitudinal de-a lungul fiecrui pedicel. Conectarea citoscheletului cu membrana bazal
glomerular implic podocitul n asigurarea suportului structral al capilarelor glomerulare iar
asocierea sa cu miozin i, mai recent, cu sinaptopodin i CD2AP creaz posibilitate de modificare
4

a formei pedicelelor i de variaie a dimensiunilor fantelor de filtrare, implicit i a


permiselectivitii glomerulare. Acestea pot explica tergerea proceselor pediculate caracteristic
sindromului nefrotic (Mundel, 2002iv).

Rolul podocitelor n alterarea permeabilitii barierei de filtrare. Podocitopatiile


Alterarea funciilor podocitelor. Podocitele au un rol central i primordial n patogenia
sindromului nefrotic, iar tergerea proceselor pediculate este caracteristica morfologic
fundamental a glomerulopatiilor proteinurice. Ele au o serie de funcii legate de bariera de filtrare
(Tabelul X). n primul rnd, podocitele realizeaz ultimul strat al barierei de filtrare diafragma
de filtrare i prin ncrcarea electronegativ a glicocalixului contribuie la prevenirea pierderii de
proteine. De aceea, prin alterare rezult proteinurie sever (Jefferson, 2011v).
TABELUL X. CARACTERISTICI ALE PODOCITULUI, FUNCII PROBABILE I CONSECINE POSIBILE ALE ALTERRII

Caracteristici ale podocitului


Glicocalix electronegativ
Diafragma de filtrare
Citoschelet bogat n actin
Sensor mecanic (diafragma de filtrare)

Funcii probabile
Component major al barierei de filtrare

Consecine posibile ale alterrii


Proteinurie

Meninerea/modificarea formei
podocitului i a fantelor de filtrare
Suportul structural al peretelui ansei
capilare

Aparat secretor

Sinteza (colagen tip IV) i remodelarea


(metaloproteinaze) membranei bazale
glomerulare
Meninerea endoteliului prin sinteza
de VEFG
Meninerea/adaptarea diafragmei de
filtrare la condiiile hemodinamice

tergerea procelselor pediculate


Proteinurie
Balonizarea peretelui ansei capilare
Aderen la capasula Bowman
Sinechii Glomeruloscleroz
segmentar
Modificarea (ngroare, dedublare,
rupturi) membranei bazale
Proteinurie
Alterarea endoteliului

Relaie structural cu endoteliul


Exprimarea de receptori pentru
angiotensin, aldosteron, vitamin D

Exprimarea de Toll 4 receptori

Participare n aprarea imun nscut


(patogeni sau proteine mondificate n
spaiul Bowman)

Reorganizarea citoscheletului, a
diafragmei de filtrare (deficit de
nefrin) i a membranei bazale
glomerulare (exces de colagen)
Proteinurie
Reorganizarea citoscheletului i a
diafragmei de filtrare Proteinurie

Citoscheletul bogat n actin, n relaie cu mecanosenzorul reprezentat de difragama de filtrare


(TRPC6) i cu sistemele enzimatice care permit contracia (miozina, actinina 4, sinaptopondina),
permite n primul rnd asigurarea dinamic a formei i a dimensiunilor fantelor de filtrare i
previne proteinuria. Reorganizarea citoscheletului i a diafragmei de filtrare ar explica tergerea
proceselor pediculate. n al doilea rnd, podocitul asigur rezistena structural a peretelui ansei
capilare, expus unei presiuni substanial mai mari (60mmHg) dect alte capilare din organism. n
absena podocitelor, peretele capilar se poate baloniza i n urma contactului cu peretele visceral al
capsulei Bowman, este iniiat formarea de sinechii i glomeruloscleroza focal (Jefferson, 2011).
Aparatul secretor al podocitelor le implic n meninerea i modificarea membranei bazale
glomerulare. Ele produc att colagenul IV ct i metaloproteinaze implicate n remodelarea
membranei bazale. Modificarea produciei acestor componente se poate traduce prin ngroarea,
dedublarea sau rupturi ale membranei bazale (Jefferson, 2011).
5

Podocitele se afl n relaie funcional cu endoteliul prin secreia de VEFG, care asigur integritatea
stratului endotelial al membranei de filtrare. Pe de alt parte, ele exprim receptori pentru
angiotensin i aldosteron, la a cror stimulare reacioneaz prin reorganizarea citoscheletului, a
geometriei fantelor de filtrare i a structurii diafragmei de filtrare sau a membranei bazale (exces
de colagen). Aceti receptori constituie inta terapeutic pentru antagonitii sistemului renin
angiotensin aldosteron i explic utilitatea acestor ageni terapeutici n ncetinirea progresiei
nefropatiilor proteinurice (Jefferson, 2011).
n sfrit, la suprafaa podocitelor au fost demonstrai receptori de tip Toll 4, ceea ce aduce n
discuie participarea podocitelor n sistemul imunitii nscute. Stimularea receptorilor Toll 4 prin
porteine anormale sau antigene microrbiene ajunse n spaiul Bowman, ar contribui la realizarea
proteinuriei prin reorganizarea diafragmei de filtrare i generarea de radicali oxidani (Jefferson,
2011).
Reacia podocitelor la injurii. Exist trei tipuri morfologice de rspuns al podocitelor la injurii:
1) tergerea proceselor pediculate este o modificare adaptativ activ a formei celulei, care are ca
substrat reorganizarea scheletului de actin, dispoziia filamentelor de actin devenind din
paralel, n reea. Este observat n majoritatea glomerulopatiilor cu sindrom nefrotic. Nu se
tie n ce msur este reversibil (Barisoni, 2007vi).
2) Apoptoza, necroza i detaarea podocitelor denudeaz membrana bazal i iniiaz
glomeruloscleroza segmentar. n modele experimentale, pierderea de podocite este strns
corelat cu progresia: reducerile mai mici de 20% permit refacerea glomerulului, cele ntre 2050% sunt asociate cu glomeruloscleroz focal, iar cele peste 50% cu leziuni ireversibile
(Jefferson, 2011). Deoarece presupune probabil detaarea iniial de membrana bazal,
apoptoza i necroza podocitelor pot fi rareori surprinse morfologic. ns, eliminarea urinar de
podocite este un indicator al progresiei n multe nefropatii proteinurice.
3) De-diferenierea, proliferarea i oprirea n difereniere. Dei n majoritatea glomerulopatiilor
podocitele nu prolifereaz, ca rspuns la unele injurii podocitele se pot de-diferenia i reintra
n ciclul celular. Pe de alt parte, date experimentale sugereaz posibilitatea ca celule migrate
din epiteliul parietal al capsulei Bowman s migreze spre ansele capilare, s prolifereze i s-i
modifice fenotipul ctre cel al podocitelor. Mai mult, a fost sugerat i migrarea celulelor stem
din snge spre epiteliul visceral. Fenotipul rezultant poate fi aberant (oprire n difeniere) i n
acest caz determin colapsul ansei capilare prin sintez excesiv de matrice cnd proliferarea
este generalizat sau sintez excesiv de matrice i scleroz mezangial, atunci cnd
proliferarea mai este puin pronunat (Barisoni, 2007; Cheng, 2010).

FIGURA . TIPURI DE LEZIUNI GLOMERULARE DETERMINATE DE REACIA PODOCITELOR LA INJURII

Tipuri de leziuni glomerulare determinate de reacia podocitelor la injurii. Leziunile


podocitelor pot fi determinate fie de mutaii genetice, fie de diferite injurii exogene, n principal
stersul mecanic, mecanismele imunologice i metabolice (diabetul zaharta) (Figura ) . n funcie de
rspunsul podocitar, pot rezulta diverse tipuri de leziuni glomerulare. Alterarea permeabilitii
barierei de filtrare este comun (manifest clinic prin sindrom nefrotic) tuturor tipurilor de
rspuns, dar este ntlnit izolat numai n nefropatia cu leziuni glomerulare minime. n
glomeruloscleroza foca i segmentar predomin reducerea numrului de podocite, n timp ce
asocierea proliferrii i a de-diferenierii duc la scleroz mezangial sau colaps al anselor capilare
glomerulare, n funcie de intensitate (Barisoni, 2007).

Celulele epiteliale parietale. Epiteliul parietal al capsulei Bowman realizeaz mpreun cu


membrana bazal subiacent peretele parietal al capsulei Bowman care se continu cu epiteliul
visceral la nivelul polului vascular, n timp ce la polul urinar tranziia spre epiteliul de tip columnar
al tubului proximal se realizeaz brusc. Este constituit dintr-un singur rnd de celule plate,
asemntoare celulelor scuamoase, cu o nlime de 0,1-0,3 mm i care prezint un cil lung central
i eventual microvili cu lungime de 600 nm (1). Aceste celule exprim caderine, factori de
transcripie, citokeratine, dar lipsesc markerii de celul podocitar (2). Organitele celulare sunt slab
7

reprezentate, prezentnd n special aparat Golgi, mitocondrii de mici dimensiuni i numeroase


vezicule (1). Celulele prezint un potenial marcat de proliferare, fiind implicate n apariia
semilunelor asociate injuriilor glomerulare severe i care obtureaz treptat camera de filtrare;
stimulii principali implicai n proliferarea din glomerulonefritele rapid progresive (cu semilune)
sunt fibrina i hematiile ce apar n spaiul capsular secundar rupturilor membranei bazale
glomerulare.
Membrana bazal a capsulei Bowman are o structur lamelar, o grosime de 1200-1500 nm
(grosime care scade brusc la nivelul polilor vascular i urinar) (1) i exprim predominant lanul 6
al colagenului de tip IV i bamacan (proteoglican din clasa condroitin sulfatului) (2).
Celulele peripolare. Sunt situate n spaiul Bowman ntre stratul celulelor epiteliale i viscerale la
originea ghemului capilar glomerular. Sunt foarte rar ntlnite n cazul glomerulilor umani, n
special la nivelul glomerulilor din corticala extern, i se crede c ar face parte din aparatul
juxtaglomerular, dei funcia lor este puin cunoscut (1) (2).
Mezangiul. Este compus din celulele mezangiale i matricea mezangial, fiind separat de lumenul
capilar prin intermediul endoteliului i ofer un suport pentru capilarele glomerulare. Mezangiul se
continu cu mezangiul extraglomerular, parte a aparatului juxtaglomerular.
Celulele mezangiale sunt dispuse central la nivelul mezangiului, prezint nuclei tahicromatici i
normal sunt n numr de maxim dou celule per arie mezangial (aria mezangial reprezentnd
mezangiul ce sprijin ansele capilare din imediata vecintate). Au o form stelat, un nucleu dens
central i prelungiri citoplasmatice ce se extind de-a lungul capilarelor glomerulare i se pot insinua
ntre endoteliu i MBG (1); n anumite boli glomerulare (ex. glomerulonefrita mezangio-capilar)
aceast interpoziie a mezangiului se realizeaz pe distane considerabile. Au origine comun cu a
pericitelor i prezint n citoplasm o reea abundent de filamente contractile de actin i miozin
prin care intervin n reglarea fluxului sangvin i a filtrrii glomerulare (n sensul reducerii acesteia)
la nivelul capilarelor glomerulare. Prezint de asemenea funcie fagocitar intervenind n
clearance-ul macromoleculelor ajunse la acest nivel (inclusiv antigene i complexe imune circulante
sau generate in situ), precum i n sinteza matricei mezangiale. La nivelul acestor celule exist
diveri receptori, unii implicai n stimularea proprietilor contractile (receptori pentru
parathormon, vasopresin, angiotensin II, tromboxan A2, leucotriene, noradrenalin), alii
(precum receptorii pentru segmentul Fc al anticorpilor, receptorii pentru diverse citokine precum
TNF, TGF, PDGF) determin modificarea fenotipului celular ntr-unul proinflamator i
proliferativ, fenotip ntlnit n diverse agresiuni glomerulare i implicat n patogenia anumitor
glomerulopatii (ex. nefropatia Berger) (3). Celulele mezangiale sintetizeaz prostaglandine, n
special PgE2 care prin aciune auto i paracrin determin relaxarea celulelor mezangiale n special
prin deschiderea canalelor dependente de cGMP, ceea ce reprezint un mecanism contrareglator la
aciunea diverselor vasoconstrictoare mezangiale (1). ntre celulele mezangiale glomerulare i cele
extraglomerulare exist jonciuni de tip gap, iar n cazul injuriilor glomerulare, celulele mezangiale
extraglomerulare pot migra i repopula mezangiul glomerular (2).
Matricea mezangial umple spaiul dintre celulele mezangiale, are o structur similar dar nu
identic cu a MBG, este PAS pozitiv i la impregnaia argentic are aspectul unei reele laxe.
8

Caracterul fibrilar se datoreaz prezenei a numeroase microfibrile neramificate cu un diametru de


10-12 nm i care conecteaz prelungirile celulelor mezangiale (prin intermediul receptorilor
membranari din clasa -integrinelor) de MBG. Aceast interconexiune a celulelor mezangiale de
matricea mezangial este implicat n migrarea, contracia i ancorarea celulelor mezangiale i n
transmiterea de semnale ce regleaz sinteza mediatorilor vasoactivi i a matricei mezangiale de
ctre celulele mezangiale (4). Proteinele majore ale microfibrilelor sunt fibrilina-1 i fibrilina-2,
alturi de care se gsesc n matricea mezangial proteine precum lanul i 2 al colagenului de
tip IV, colagen de tip V, fibronectin i proteoglicanii perlecan i bamacan (2).
Mezangiul extraglomerular (sinonime: lacis, celulele lui Goormaghtigh). Este situat n spaiul
conic format din tubul distal, arteriola aferent i cea eferent, n strns contact cu macula densa.
Celulele sunt rare, similare celulelor mezangiale glomerulare, agranulare i au puine organite
celulare. Existena jonciunilor gap dintre aceste celule i celulele vasculare ce formeaz aparatul
juxtaglomerular precum i celulele mezangiale glomerulare sugereaz existena unei funcii de
legtur a celulelor mezangiale extraglomerulare ntre macula densa i mezangiul glomerular;
distrugerea acestor jonciuni duce la anularea mecanismului de feedback tubuloglomerular (5). La
acest nivel exist o bogat reea de terminaii nervoase adrenergice implicate n modularea sintezei
de renin de ctre aparatul juxtaglomerular (6).
Aparatul juxtaglomerular. Este localizat la nivelul polului vascular glomerular i este format din
poriuni ale arteriolei aferente i eferente, mezangiul extraglomerular i macula densa. Pe seciune
are aspect triunghiular, cu dou laturi formate din arteriola aferent i cea eferent i a treia latur
reprezentat de macula densa. AJG este format din trei tipuri celulare distincte: celulele granulare,
celulele mezangiale extraglomerulare (vide supra) i celulele maculei densa.
Celulele granulare (celulele epitelioide, celulele mioepiteliale ale lui Ruyter-Oberling)Sunt localizate n
principal la nivelul pereilor arteriolei aferente i eferente, dar se pot gsi n cantitate redus i la
nivelul lacisului, prezentnd caracteristici att de celul muscular neted ct i de celul epitelial
cu fenotip secretor, de unde i denumirea de celule mioepiteliale. Conin miofilamente i organite
celulare ce sugereaz o puternic activitate de sintez, precum reticul endoplasmic rugos i aparat
Golgi. Conin numeroase granule de dimensiuni variate. Granulele specifice sunt ovoidale, au o
substructur cristalin, sunt osmiofile i reprezint forma de depozitare a reninei; granulele
nespecifice au o form neregulat i o structur asemnntoare lipofuscinei (6).
Macula densa. Reprezint o structur nalt specializat a segmentului gros ascendent cortical
adiacent hilului glomerular, fiind format din celule tubulare columnare de talie redus, cu un
nucleu localizat apical i care la nivelul polului bazal realizeaz interdigitaii cu celulele mezangiale
extraglomerulare sugernd conexiuni funcionale cu acestea (1). Conine la nivelul polului apical
cotransportul Na-K-2Cl (cu rol n reglarea sintezei i secreiei de renin) precum i numeroase
organite celulare: aparat Golgi situat lateral i imediat sub nucleu, ribozomi, mitocondrii, lizozomi,
reticul endoplasmic neted i rugos. La nivelul acestor celule lipsesc procesele laterale i
interdigitaiile caracteristice restului celulelor segmentului gros ascendent tubular. Lipsete de
asemenea i proteina Tamm-Horsfall, sugernd c macula densa este astfel permeabil parial
pentru ap, spre deosebire de restul segmentului gros ascendent la care prezena acestei proteine
contribuie la impermeabilitatea acestei regiuni pentru ap (7).
9

AJG intervine n reglarea rezistenei arteriolare glomerulare, filtrarea glomerular i sinteza i


secreia reninei. Celulele maculei densa sunt implicate n mecanismul de feedback
tubuloglomerular sesiznd concentraia luminal de sodiu i clor, astfel nct variaii acute ale
acestor ioni genereaz semnale ce sunt transmise de la nivelul maculei densa la arteriola aferent
(reglnd astfel filtrarea glomerular), precum i la nivelul celulelor granulare ale AJG reglnd
sinteza de renin (1). n ceea ce privete sinteza i secreia de renin aceasta este controlat de mai
muli factori, printre care inervaia adrenergic, mediatori de la nivelul maculei densa (n special n
cadrul feedbackului tubuloglomerular) i presiunea de perfuzie glomerular (prin intermediul
baroreceptorilor) (1)(2). Creterea concentraiei de sodiu la nivel luminal distal determin intrarea
acestui ion n celulele maculei densa prin intermediul canalului Na+-K+-2Cl-; consecutiv se produce
hidroliza intracelular a ATP cu eliberare de adenozin ce interacioneaz cu receptori de la nivelul
celulelor mezangiale ale lacisului, cu activarea canalelor membranare de calciu i astfel cu influx de
calciu n citosol. Jonciunile gap transmit mai departe acest influx de calciu la nivelul arteriolei
aferente cu vasoconstricie cu scderea filtrrii glomerulare i inhibiia sintezei de renin (2). Un
rol important n medierea funciilor AJG i n special n reglarea sintezei de renin se pare c l joac
oxidul nitric (NO), dovad stnd prezena oxid nitric sintetazei neuronale (nNOS) la nivelul
celulelor maculei densa i a NOS endoteliale (eNOS) la nivelul celulelor endoteliale arteriolare
precum i a ghemului capilar (1); stimularea sintezei de renin ca rspuns la scderea concentraiei
de sodiu n fluidul tubular este abolit n urma inhibiiei NOS, sugernd faptul c NO stimuleaz
sinteza de renin de ctre celulele granulare. Un rol n aceast reglare l are i sinteza de
prostaglandine (precum PgE2) mediat de activarea ciclooxigenazei de tip 2 (COX-2), enzim
prezent la nivelul celulelor maculei densa i a crei sintez este stimulat de o diet srac n
sodiu (1).
Tubul proximal. Are o lungime de circa 14 mm i ncepe la nivelul polului urinar al glomerului
renal, reprezentnd o tranziie brusc de la epiteliul plat al stratului epitelial al capsulei Bowman la
celulele columnare nalte cu margine n perie de la nivelul tubului proximal. Prezint dou poriuni,
pars convoluta (partea contort) i pars recta (partea dreapt). Partea contort realizeaz mai
multe rsuciri n jurul glomerulului-mam la nivel cortical (labirint cortical) i se continu cu pars
recta situat n striurile medulare. Celulele tubulare proximale sunt cuboidale sau columnare, cu
citoplasm intens eozinofil i cu nucleu localizat central sau parabazal. La nivelul polului apical
prezint o margine n perie format din numeroi microvili care cresc de aproape 36 de ori
suprafaa total apical i care se coloreaz intens PAS pozitiv; fiecare microvil conin 6-10
microfilamente de actin, n grosime de 6 nm fiecare i care se extind pe o lungime variabil la
nivelul citoplasmei apicale unde se termin ntr-o reea filamentoas ca de pianjen, situat
perpendicular pe aceste filamente i care este format din spectrin i miozin (1). Tot la nivelul
polului apical exist un complex sistem de vezicule i vacuole formate prin invaginaii ale
membranei celulare i care au rol n digestia diverselor substane preluate din fluidul luminal, n
special albumin i proteine cu greutate molecular mic, prin proces de endocitoz, dovad
abundena de lizozomi bogai n hidrolaze acide de la acest nivel (6); aceste proteine sunt ulterior
scindate n aminoacizi care sunt reabsorbii n circulaia sistemic la nivelul compartimentului
latero-bazal. n situaiile cu proteinurii masive (sindrom nefrotic, mielom multiplu), la nivelul
celulelor TP exist vacuole de mari dimensiuni (numite picturi proteice) i abundeni lizozomi,
sugernd un intens proces de reabsorbie proteic tubular.
10

Antigenul nefritei Heymann, a crui prezen a fost demonstrat la nivelul membranei marginii n
perie, se gsete i la nivelul membranei acestor vezicule apicale, sugernd formarea lor prin
invaginarea i desprinderea din membrana apical a celulelor tubulare proximale (1). Membrana
lateral prezint numeroase interdigitaii care se ntreptrund cu procesele laterale ale celulei
adiacente, realiznd un compartiment lateral i avnd de asemenea un important rol n mrirea
suprafeei bazo-laterale la nivelul creia se afl localizat Na-K- ATP-aza (pompa de sodiu) (2) (6).
La majoritatea mamiferelor au fost descrise trei poriuni morfologic distincte la nivelul tubului
proximal (S1, S2 i S3); aceast difereniere nu este valabil i n cazul rinichiului uman, la care
diferene exist doar ntre celulele prii convolute i a celei drepte. Tubii proximali prezint
imunoreactivitate pentru citokeratina 8 i 18 i caderina 6, nu i pentru citokeratina 7 i 34E12
(2). Celulele TP conin numeroase organite celulare: alturi de lizozomi, exist ribozomi liberi,
reticul endoplasmic neted i rugos, aparat Golgi bine dezvoltat situat deasupra i lateral de nucleul
celular, precum i un sistem extensiv de microtubuli (6).
Pars convoluta. Din celulele poriunii contorte a tubului proximal pornesc prelungiri laterale, de la
nivelul polului apical la cel bazal, denumite procese primare, care conin mitocondrii i care se
interdigiteaz cu procese ale celulei nvecinate. Din aceste prelungiri pornesc procese secundare
care la rndul lor se interdigiteaz cu procese similare ale celulei nvecinate, realiznd n final un
complex compartiment latero-bazal (1) (2) (6). Mitocondrii alungite sunt situate la nivelul acestor
prelungiri laterale, n contact apropiat cu membrana celular, n strns corelaie cu un consum
energetic crescut datorat unui intens proces de reabsorbie tubular proximal. Acest labirint
latero-bazal este separat de lumenul tubular prin jonciuni celulare specializate. Astfel, spre polul
apical exist jonciuni strnse, zonula ocludens, impermeabile pentru ap i molecule, structur
pentalaminar format din unirea straturilor externe ale dou membrane celulare vecine. Sub
zonula ocludens se afl jonciunea intermediar, sau zonula adherens la care, ntre cele dou
membrane plasmatice (cu structur trilamelar) ale celulelor vecine exist un mic spaiu, rezultnd
astfel o structur heptalaminar (6). La o oarecare distan de zonula adherens, spre polul bazal, se
afl alt tip de jonciune intercelular, desmozomii sau macula adherens, structur heptalaminar
sub form de disc. Jonciunile de tip gap sau nexus sunt n numr redus i constau dintr-un spaiu
de 2 nm ntre membranele celulare ale dou celule nvecinate, reprezentnd o cale de transport
intercelular pentru ioni i molecule de mici dimensiuni (1) (6).
Transportul sodiului din lumenul tubular n interiorul celulei de-a lungul gradientului su i de aici
la nivelul labirintului latero-bazal (prin intermediul Na-K ATP-azei) i ulterior napoi n circulaia
sangvin (reabsorbia sodiului) este mediat de schimbtorul Na+/H+ NHE3, exprimat la nivelul
marginii n perie (2); gradientul de concentraie favorabil pentru reabsorbia sodiului din fluidul
tubular este asigurat de pompa activ de sodiu de la nivelul membranei latero-bazale. Reabsorbia
la nivelul TP a apei (isosmotic), bicarbonatului, clorului, fosfatului, a aminoacizilor i a glucozei
este cuplat cu cea a sodiului. La nivelul membranei apicale ct i a celei latero-bazale exist
aquaporina 1 (AQP-1) ce mediaz reabsorbia transcelular a apei la acest nivel (8); AQP-1 este
localizat i la nivelul membranei segmentului subire descendent al ansei Henle, alt segment
tubular renal cu permeabilitate crescut pentru ap (9).

11

Pars recta. Este asemntoare poriunii convolute, dar prezint i cteva deosebiri, avnd o
structur ceva mai simpl. Celulele nu mai sunt cilindrice la acest nivel, ci cubice. Pe preparatele
histologice, marginea n perie, vacuolele apicale i striurile bazale sunt mult mai puin exprimate la
nivelul celulelor poriunii drepte; mitocondriile sunt mici i distribuite aleator n interiorul
citoplasmei (2). Activitatea Na-K- ATP-azei este semnificativ mai redus la acest nivel. Rolul acestei
poriuni este n special n secreia anionilor i cationilor organici (ex. acidul para-aminohipuric
PAH, ciclosporina, antiinflamatoarele nesteroidiene, antibiotice, diuretice de ans) i este principala
zon lezat de aciunea nefrotoxic a metalelor grele precum i de diverse medicamente (ex.
aminoglicozide) (1). Preluarea anionilor organici este facilitat de canalul de anioni OAT1, prezent
doar la nivelul membranei bazo-laterale a celulelor TP, n timp ce reabsorbia cationilor organici se
realizeaz via canalele OCT1 i OCT2 (1).
Segmentele subtiri ale ansei Henle. Ansa Henle continu tubul proximal, avnd aspect de ac de
pr cu o poriune descendent subire ce coboar n medular i o poriune ascendent. Nefronii
corticali au o AH scurt, segmentul descendent subire continundu-se cu un segment ascendent
larg, marcnd limita ntre medulara extern i cea intern. Nefronii juxtamedulari au o AH lung, cu
un segment descendent ce coboar profund, spre vrful medularei, i care se continu dup bucla n
ac de pr iniial cu un segment ascendent subire, urmat, la limita dintre medulara extern i
intern cu segmentul ascendent larg.
Segmentul descendent subtire. Lungimea segmentului descendent subire este de 4,5-10 mm n cazul
nefronilor cu AH lung, n timp ce grosimea este 14-22 m (6). Tranziia brusc dintre TP i
segmentul descendent subire al AH marcheaz limita dintre striurile externe i interne ale
medularei externe i este format dintr-un strat epitelial aplatizat, simplu din punct de vedere
structural, spre deosebire de structurile medulare complexe ntlnite la mamifere cu mare putere
de concentrare a urinii (precum oarecele, obolanul i oarecele de deert) la care acest segment
se afl inclus n pachete vasculare constituite din vasa recta. La om aceste celule sunt plate, au un
numr redus de organite celulare (inclusiv mitocondrii), un numr redus de microvili scuri la
nivelul polului apical, invaginaiile bazo-laterale sunt practic absente iar activitatea energetic i
enzimatic este mult mai redus comparativ cu celulele de la nivelul TP (6). Rolul principal al
segmentelor subiri ale AH sunt intervena acestora n mecanismul de diluie i concentrare a urinii.
La nivelul AH, fluidul ce prsete TP, bogat n Na+Cl- i aproximativ isotonic este redus n volum i
transformat ntr-un fluid hipoton n care solutul osmotic activ major este reprezentat de uree. AH
realizeaz acest proces prin reabsorbia din fluidul tubular a circa 25% din sodiul filtrat i a 20%
din apa filtrat adugnd cantiti importante de uree la acest fluid tubular. Osmolalitatea fluidului
peritubular la nivelul medularei crete de la aproximativ 300 mosmoli/kg ap la nivelul jonciunii
cortico-medulare la 1200 mosmol/kg ap la vrful papilei renale, diferen de osmolalitate numit
gradient medular; de asemenea, exist un gradient de concentraie a ureei n fluidul medular
peritubular, aceasta crescnd de la nivelul jonciunii cortico-medulare (unde are o concentraie
similar cu a plasmei), la vrful papilei (unde reprezint jumtate din soluii osmotic activi), dar i
un gradient relativ medular interstiial de Na+ i Cl-, concentraia acestora scznd n sens invers cu
creterea concentraiei peritubulare a ureei (10). Ansa descendent subire este relativ
impermeabil pentru solui i nu are mecanism de transport activ ca celulele TP, dar are o
12

permeabilitate crescut pentru ap datorit prezenei la nivelul membranei acestor celule a AQP-1.
Datorit acestui fapt i a gradientului osmotic al medularei, apa este reabsorbit din fluidul tubular
n fluidul peritubular i mai departe n circulaia sistemic (prevenind astfel eventualul fenomen de
splare a acestui gradient osmotic medular) prin vasa recta, astfel nct fluidul tubular ajuns la
vrful AH are o concentraie crescut, fiind hiperosmotic, cu o osmolalitate similar celei a fluidului
peritubular. Nefronii juxtamedulari, cu AH lung, au cea mai mare capacitate de concentrare a
urinii, de circa 4 ori (de la 300 mosmol/kg ap la 1200 mosmol/kg ap), n timp ce nefronii corticali
cu AH scurt au o capacitate mai redus, de circa 2 ori (de la 300 mosmol/kg ap 600 mosmol/kg
ap) (10).
Segmentul ascendent subtire. n cazul nefronilor cu AH lung, segmentul descendent subire se
continu iniial cu segmentul ascendent subire. n ciuda asemnrilor sale structurale cu
segmentul descendent subire, segmentul ascendent subire are marcate diferene n ceea ce
privete permeabilitatea sa pentru ap i solui, fiind practic impermeabil pentru ap, moderat
permeabil pentru uree i nalt permeabil pentru Na+ i Cl- (10). Permeabilitatea crescut pentru
cloruri a acestui segment se datoreaz prezenei unui canal specific rinichiului pentru cloruri, ClCK1, ntlnit att la nivelul membranei apicale ct i a celei bazo-laterale i care se gsete localizat
numai la acest nivel al nefronului (1). Datorit acestor diferene de permeabilitate i a raportului
invers de gradient de concentraie medular interstiial ntre uree pe de-o parte i Na+ i Cl- pe de
alt parte (vide supra), la nivelul acestui segment se produce reabsorbia pasiv a Na+ i Cl- din
lumenul tubular n spaiul peritubular, n timp ce ureea difuzeaz pasiv, dar n sens invers. Datorit
unei permeabiliti mult mai mari a acestui segment pentru Na+ i Cl- comparativ cu ureea, precum
i a impermeabilitii pentru ap, rezult c fluidul care ajunge la captul distal al segmentului
ascendent al AH are un volum aproximativ similar celui de la nivelul vrfului AH, dar o osmolalitate
mai redus comparativ cu cea a fluidului peritubular, rezultnd astfel un proces net de diluie a
urinii (10). Astfel, cele dou segmente subiri, descendent i ascendent, realizeaz un mecanism
multiplicator n contracurent la nivelul medularei, segmentele subiri contribuind la meninerea
hipertonicitii medularei i la furnizarea unui lichid hipoton ctre segmentele tubulare distale.
Protejarea structurii celulare i meninerea volumului celular n contextul acestei hipertoniciti
nalte se realizeaz prin generarea i acumularea intracelular de osmolii organici, precum
mioinozitolul, sorbitolul, betaina i glicerolfosforilcolina a cror sintez este controlat de aciunea
unor gene activate de stimuli osmotici (1).
AQP-1 nu este exprimat la nivelul segmentelor descendente subiri ale AH scurte, n schimb
acestea exprim imunoreactivitate crescut pentru transportorul ureei UT-A2, ce mediaz secreia
ureei la nivelul ansei (1) (2). Expresia acestui transportor este stimulat de vasopresin i se
apreciaz c are rol n reciclarea ureei la nivelul medularei renale, important pentru meninerea
hipertonicitii acesteia (2).
Tubul distal. Include trei segmente distincte: segmentul gros ascendent al AH, macula densa
(discutat anterior, la aparatul juxtaglomerular) i tubul contort distal. Segmentul ascendent gros
urc n medular, iar la nivelul corticalei ia contact cu mezangiul extraglomerular al glomerululuimam, transformndu-se n macula densa, tranziia ctre tubul contort distal realizndu-se apoi la
scurt distan dup macula densa.
13

Segmentul gros ascendent. Are o lungime de 9 mm i o grosime de 33 m (6). n cazul nefronilor cu


AH lung, continu segmentul ascendent subire al AH printr-o tranziie brusc, n timp ce n cazul
nefronilor corticali, continu segmentul descendent subire la nivelul buclei n ac de pr sau chiar
uor nainte de nceperea buclei, acetia neavnd segment ascendent subire (6). Asemntor
celulelor TP, celulele segmentului gros au numeroase organite celulare, interdigitaii bazolaterale
marcate i striaii bazale datorit prelungirilor bazale i a numeroaselor mitocondrii alungite,
sugestive pentru un marcat proces activ de reabsorbie existent i la acest nivel, dar, spre deosebire
de celulele proximale, nu au margine n perie i au o citoplasm mai puin eosinofilic (2).
Segmentul gros ascendent poate fi mprit ntr-o poriune medular i una cortical. Majoritatea
celulelor prezint un cil central, n timp ce unele celule au chiar doi cili (1). nlimea celulelor din
partea medular este mai mare, de 7-8 m, reducndu-se treptat pe msur ce AH urc, pentru ca la
nivelul poriunii corticale celulele s aib o nlime de circa 4-5 m, n paralel cu reducerea
compartimentului bazolateral precum i a dimensiunii mitocondriilor (1), date ce se coreleaz cu o
activitate Na-K-ATP-azic i o reabsorbie a Na+Cl- semnificativ mai mare in poriunea medular
comparativ cu cea cortical (2). Suprafaa apical a celulelor este i ea diferit ntre cele dou
poriuni, n segmentul medular predomin celulele cu o suprafa neted, n timp ce n poriunea
cortical celulele au o suprafa apical neregulat datorit unor mici proiecii ale membranei
celulare cu rol de cretere a suprafeei totale (1). Aceste celule sintetizeaz proteina Tamm-Horsfall
i o secret n lumenul tubular, reprezentnd principalul produs de sintez i secreie a celulelor
segmentului gros ascendent al AH i matricea pe care se formeaz cilindrii urinari.
Ca i n cazul segmentului ascendent subire, segmentul ascendent gros este practic impermeabil
pentru ap. Spre deosebire ns de celelalte poriuni ale AH, i permeabilitatea pentru uree este
foarte redus dar, n schimb, la acest nivel exist un proces activ intens de reabsorbie a Na+ i Cl-.
Combinaia dintre permeabilitatea redus pentru ap i reabsorbia activ a Na+ i Cl- determin ca
segmentul gros ascendent s reduc att osmolalitatea fluidului tubular ct i concentraia Na + i a
Cl- la nivele inferioare celor existente n fluidul peritubular, astfel nct aceast poriune tubular
este considerat principalul segment de diluie al urinii (10). Combinaia dintre o permeabilitate
redus a apei i a ureei n acest segment face ca ureea s nu i modifice concentraia de-a lungul
su (10).
Ca i n cazul altor segmente tubulare, gradientul favorabil pentru reabsorbia sodiului este asigurat
de Na-K-ATP-aza de la nivelul membranei bazolaterale, dar trecerea sodiului din fluidul tubular n
interiorul celulei se realizeaz la acest nivel printr-un simport specific prin care, alturi de un ion de
Na+ se absorb un ion de K+ i doi ioni de Cl- (Na+-K+-2Cl-). Acest canal reprezint inta aciunii
diureticelor de ans (ex. furosemid), iar mutaia sa genetic este implicat n apariia majoritii
cazurilor de sindrom Bartter. O caracteristic important a acestui simport este aceea c o cantitate
crescut de sodiu va fi reabsorbit de segmentul gros ascendent dac la acest nivel ajunge o
cantitate mare de sodiu, fenomen cunoscut sub numele de dependenta de sarcina de ncrcare (10).
Astfel, dac la nivelul TP reabsorbia sodiului scade ca urmare a expansiunii volemice, o cantitate
mai mare de sodiu disponibil pentru reabsorbie va ajunge la nivelul segmentului gros ascendent. n
afara diureticelor de ans, reabsorbia activ a sodiului la acest nivel este inhibat de
prostaglandine; administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene, care inhib sinteza acestor
14

prostaglandine stimuleaz mecanismul activ de reabsorbie a Na+ i Cl- la acest nivel i explic astfel
modul prin care aceast clas de medicamente determin retenie sodat.
Ansa Henle nu numai c reabsoarbe K+ n segmentul gros ascendent (prin intermediul
cotransportului sus amintit), dar i secret K+ (n segmentul descendent subire) i reabsoarbe
cationi divaleni (Ca2+ i Mg2+) n segmentul ascendent gros, n special n poriunea sa cortical.
Tubul contort distal. ncepe n cortex, dup macula densa i conine celule ce seamn parial cu cele
ale segmentului gros ascendent, dar sunt ceva mai nalte, nucleii sunt situai n apropierea
membranei apicale iar interdigitaiile laterale lipsesc (2). Pe preparatele histologice aceti tubi se
disting rar deoarece sunt scuri, circa 1-2 mm; au o citoplasm mult mai puin eosinofilic, au
numeroase organite, puini microvili scuri care nu realizeaz margine n perie, au 1-2 cili centrali i
lipsesc intedigitaiile laterale apicale, dar au un schimb numeroase interdigitaii spre polul bazal ce
conin mitocondrii alungite (1) (2) (6). Zonula ocludens sunt mai puin ferme la acest nivel,
existnd posibilitatea i a unui transport paracelular de ap i solui (1).
TCD are cea mai mare activitate bazolateral a Na-K-ATP-azei din toate segmentele tubulare (2).
Ptrunderea sodiului la nivelul membranei apicale este mediat de cotransportul Na+Cl- (NCC),
sediul de aciune al diureticelor tiazidice; modificarea sa genetic, n sensul creterii activitii
acestui
canal
reprezint
baza
anatomic
pentru
apariia
sindromului
Liddle
(pseudohiperaldosteronism). Sindromul Gitelman, tubulopatie cu transmitere autosomal-recesiv,
se caracterizeaz prin mutaii ale NCC ce determin pierderea funciei canalului cu pierdere renal
de sodiu (mai redus ns comparativ cu sindromul Bartter), hipocalciurie, hipomagneziemie i
alcaloz metabolic hipopotasemic.
TCD are de asemenea un rol deosebit de important n reabsorbia cationilor divaleni, avnd cea
mai mare activitate a Ca2+ i Mg2+ ATP-azei de la nivelul ntregului nefron.
Tubul conector. Reprezint segmentul de tranziie ntre tubul distal i tubul colector. n cazul
nefronilor superficiali tubii conectori se vars direct n TC, n timp ce tubii conectori ai nefronilor
mediocorticali i juxtamedulari se unesc n arcade ce urc n cortex i abia ulterior se deschid n TC
(1). Conine mai multe tipuri celulare, printre care cele mai numeroase sunt celulele proprii ale
tubului conector, alturi de celule asemntiare celor ale TCD, celule intercalate i celule principale
(clare), aceste dou tipuri ntlnite i n TC.
Celulele proprii tubului conector au morfologie similar att cu celulele TCD ct i cu celulele
principale din TC (poriunea cortical a sa) (2). Prezint interdigitaii laterobazale precum i
plicaturri ale membranei bazale, un nucleu localizat apical, sunt mai nalte dect celulele
principale, au mai puine mitocondrii distribuite la ntmplare n citoplasm (1) (2). Funcia
principal a acestor celule este secreia potasiului i reabsorbia sodiului dependente de aciunea
aldosteronului, aciuni care au o mai mare amploare la acest nivel comparativ cu TC cortical (11).
Intrarea sodiului prin membrana apical se realizeaz prin intermediul canalului sensibil la
amilorid (EnaC), iar secreia potasiului prin canalul apical de K+ - ROMK. n cazul nefronilor
superficiali o poriune a tubilor conectori este situat n apropierea arteriolei aferente a
glomerulului de origine, reabsorbia crescut a sodiului la acest nivel determinnd dilataia
15

arteriolei aferente vecine- fenomen cunoscut sub numele de feedback dintre tubul conector i
glomerul, feedback care se opune feedback-ului tubuloglomerular (12).
Tubul conector are rol important n reabsorbia calciului, la nivel bazolateral existnd o activitate
crescut a Ca2+-ATPazei membranare, precum i expresia crescut a unei proteine de legare a
vitaminei D, calcibindina D28K i a receptorilor pentru parathormon (13).
n tubul conector exist cel puin dou tipuri de celule intercalate, negre i gri, ambele forme
fiind bogate n mitocondrii, dar formele gri conin mai multe vezicule plate i sferice comparativ cu
formele negre (1). Rolul rol principal este n reglarea acido-bazic.
Celulele principale sunt asemntoare celor din TC cortical i sunt implicate n reglarea eliminrilor
de Na+ i ap (2).
Tubul colector. ncepe n cortical i coboar n medular pn la vrful papilei, fiind submprit
n TC cortical, TC medular extern i TC medular intern, cu diametru ce crete progresiv de-a lungul
celor trei poriuni (2). Segmentul intern medular se termin ca tub colector papilar (duct Bellini) ce
se deschide la nivelul ariei cribrosa papilare. TC este format din dou tipuri celulare, celulele
principale (sau clare, luminoase) i celulele intercalate (sau ntunecate) (6). Numrul celulelor
intercalate scade de la segmentul cortical spre cel medular intern n timp ce numrul celulelor
principale variaz n sens invers, astfel nct n segmentul intern mai puin de 1% sunt celule
intercalate (6).
Tubul colector cortical. Se submparte n poriunea cortical iniial i partea din striile medulare i
este format din celule clare i intercalate. Celulele poriunii corticale sunt ceva mai nalte dect cele
din striile medulare, adr n rest nu exist diferene morfologice semnfiicative ntre cele dou
subsegmente (1).
Celulele clare au un numr redus de organite, ceea ce confer un aspect mai palid al citoplasmei, un
cil central i puini microvili ce nu realizeaz margine n perie, lipsesc interdigitaiile laterale, iar
invaginaiile membranei bazale nu conin mitocondrii (1) (2) (6). Rolul lor principal este n
reabsorbia sodiului (mediat de canalul EnaC, a crui activitate este stimulat de aldosteron i
vasopresin), secreia potasiului prin canalul ROMK i reabsorbia apei dependent de aciunea
vasopresinei (ce determin inseria canalelor de ap reprezentate de aquaporina 2- AQP2 n
membrana apical i aquaporinele 3- AQP 3 i 4- AQP4 n membrana bazolateral) (2) (10).
Celulele intercalate sunt difereniate cu uurin de cele clare prin coloraii speciale (albastru de
toluidin) (2). Aspectul ntunecat este conferit de bogia de organite celulare, n special
mitocondrii. Polul apical prezint numeroi microvili, n timp ce labirintul bazal este mult mai redus
comparativ cu cel observat la celulele clare (6). Aceste celule au o activitate redus/absent a NaK-ATP-azei laterobazale dar prezint nivele crescute ale activitii anhidrazei carbonice, sugernd
rolul lor principal n reglarea echilibrului acido-bazic prin acidifierea urinii din tubul colector (14).
Segmentul cortical al TC este capabil att de reabsorbia ct i de secreia bicarbonatului, n funcie
de necesitile organismului. Exist trei subtipuri de celule intercalate. Tipul A prezint numeroase
microproiecii ale membranei apicale (numite microplici) i vezicule n citoplasma apical; la nivel
16

apical prezint o ATP-az de protoni H+ i un schimbtor Cl-/HCO3- la nivel bazolateral, avnd astfel
rol n secreia H+; aceste celule se gsesc n tubul conector, TC cortical, TC din medulara extern i
poriunea iniial a TC din medulara intern (2). Tipul B are mai puine proiecii apicale dar mai
multe mitocondrii, o suprafa mai mare a membranei apicale i a celei laterobazale, mai puine
vezicule apicale dar mai numeroase la nivelul restului citoplasmei; prezint un schimbtor Cl/HCO3- la nivel apical i o ATP-az H+ laterobazal, fiind responsabil de secreia bicarbonatului via
pendrin; se gsesc n tubul conector i TC cortical (2). n plus pendrina are rol n conservarea Cl- la
nivel renal, concentraia distal a clorului fiind se pare mecanismul principal de reglare a sintezei
pendrinei, deoarece exist o relaie invers ntre expresia pendrinei i concentraia distal de
cloruri (15). Tipul celular nonA non B este mai mare, are numeroase mitocondrii i microplici
apicale proeminente ca n tipul A; prezint la nivel apical att schimbtorul Cl-/HCO3- ct i ATP-aza
H+, avnd probabil capacitate de secreie att a H+ ct i HCO3-, n funcie de necesiti; se gsesc n
tubul conector i TC cortical (2).
Tubul colector din medulara extern. Traverseaz medulara extern fr s primeasc tributare.
Celulele principale semn cu cele din TC cortical, dar sunt puin mai nalte i au mai puine
organite i invaginaii bazale. Au rol n reabsorbia sodiului, similar celulelor clare din TC cortical,
dar spre deosebire de acestea, se pare c nu sunt implicate i n secreia potasiului, ci mai degrab
n reabsorbia acestuia. Celulele intercalate sunt reprezentate n principal de celule de tip A mai
nalte i cu citoplasm mai puin dens; au rol ca i celulele A din TC cortical n secreia H+, dar n
plus intervin n reabsorbia potasiului, n special n situaiile de restricie dietetic a acestui cation
(2).
Tubul colector din medulara intern. Reprezint partea terminal a TC, nivel la care fuzioneaz mai
multe tuburi colectoare. ntre acest segment, format din celule cuboidale i celule columnare de
talie redus i ductele Bellini, alctuit din celule columnare nalte, se realizeaz o tranziie brusc.
Este submprit n poriunea iniial (format n principal din celule clare, celulele intercalate fiind
celule de tip A n numr foarte redus) i poriunea terminal ce conine un singur tip de celule,
celulele proprii TC din medulara intern (2). Spre deosebire de celulele principale, celulele proprii
TC din medulara intern sunt mai nalte, au o citoplasm mai palid, numeroi ribozomi i microvili
apicali, mai puine invaginaii bazale i nu au cil central (2).
Acest ultim segment al TC are un rol important n concentrarea urinii. Permeabilitatea TC pentru
ap i uree depinde de aciunea vasopresinei, stimularea receptorilor V2 determinnd deschiderea
canalelor pentru ap apicale- aquaporinele 2 (AQP-2)- de la nivelul ntregului TC (i implicit
reabsorbia apei cu concentrarea urinii) i reabsorbia pasiv a ureei la nivelul segmentului papilar
al TC (mediat de transportorii UT-A1 i UT-A3 de uree) (2) (10). Inhibiia farmacologic a acestor
receptori prin vaptani determin impermeabilitatea TC pentru ap cu liminarea unor urini diluate;
modificarea, genetic sau dobndit, a receptorilor V2 reprezint baza anatomic pentru apariia
diabetului insipid nefrogen.
La nivelul nefronului distal (TCD, tubul conector i tubul colector) se reabsoarbe 5-10% din tot
sodiul ultrafiltrat (la nivelul tuturor celor trei segmente enumerate, ceea ce determin n final ca
99% din tot sodiul ultrafiltrat s fie reabsorbit de-a lungul segmentelor tubulare), se reabsoarbe
pn la 15% din apa ultrafiltrat, se reabsoarbe uree i se secret H+ i K+ (aceste ultime procese n
17

special n tubul conector i cel colector) (10). Ca i segmentul gros ascendent al AH, TCD i tubul
conector sunt relativ impermeabile pentru ap i uree, dar nalt permeabile pentru Na + i Cl- (10).
De asemenea, i la aceste nivele, reabsorbia sodiului este dependent de sarcina de ncrcare (10).
Combinaia dintre o permeabilitate redus pentru ap i o reabsorbie crescut a sodiului face ca
aceste segmente s reduc att osmolalitatea fluidului tubular ct i concentraia sa de electrolii;
combinaia dintre o permeabilitate redus pentru ap i uree face ca ureea s aib o concentraie
practic nemodificat de-a lungul acestor segmente (10).
Reabsorbia sodiului se realizeaz activ, intrarea sa apical fcndu-se de-a lungul gradientului de
concentraie asigurat de aciunea Na-K-ATP-azei bazolaterale. Dac ns la nivelul TCD i a celui
conector intrarea Na+ n celul se realizeaz prin intermediul canalului NCC, la nivelul canalului
colector se realizeaz cu ajutorul unui canal conductiv de Na+ (EnaC); spre deosebire de restul
segmentelor tubulare, TC are o permeabilitate mult redus pentru Cl-, astfel nct acesta nsoete
mai puin sodiul n timpul reabsorbiei, ceea ce favorizeaz apariia unui gradient electrochimic
transepitelial (lumenul negativ pn la -70 mV comparativ cu interiorul celulei) (10). Reabsorbia
Na+ prin acest canal conductiv este stimulat de aciunea aldosteronului i este inhibat de peptidul
natriuretic atrial, prostaglandine i de o serie de diuretice (direct de triamteren i amilorid i
indirect de spironolacton i eplerenon, acestea din urm inhibnd receptorii celulari pentru
aldosteron).
Interstitiul renal. Este format din celule interstiiale i matrice extracelular alctuit din
glucozaminoglicani sulfatai i nesulfatai. Este redus ca volum la nivel cortical i crete progresiv n
dimensiuni n medular (1).
Interstitiul cortical. Conine un spaiu interstiial mai larg situat ntre doi sau mai muli tubuli renali
vecini i o fant interstiial de mici dimensiuni localizat ntre membrana bazal a unui tubul i
capilarul peritubular corespunztor, care la acest nivel are o structur fenestrat, ceea ce contribuie
la controlul reabsorbiei fluidului peritubular prin mecanism Starling. Celulele interstiiale sunt
reprezentate de celule corticale interstiiale de tip 1 (asemntoare fibroblatilor, cele peritubulare
avnd rol n sinteza eritropoietinei) i, n numr mai mic, de celule interstiiale corticale de tip 2
(asemntore limfocitelor sau monocito-macrofagelor). Alturi de aceste celule se afl numeroase
celule dendritice cu rol de celule prezentatoare de antigen (1), precum i telocite ce acoper parial
pereii tubilor i ai vaselor, cu rol n semnalizarea intercelular (16). Matricea interstiial conine
filamente de colagen de tip I i III i fibronectin (1).
Interstitiul medular. Este format din trei tipuri celulare. Tipul 1 (numit i celulele interstiiale
renomedulare) este cel mai numeros, seamn cu tipul 1 cortical (dar nu are rol n sinteza
eritropoietinei, precum tipul 1 cortical peritubular) i conine numeroase picturi lipidice n
citoplasm; au prelungiri citoplasmatice lungi ce se afl n contact strns (prin jonciuni strnse,
intermediare i de tip gap) cu segmentele subiri ale AH i vasa recta, avnd astfel rol n
transducerea de mesaje i n transportul de substane ntre AH i vasa recta. Celulele renomedulare
au un rol important i n sinteza prostaglandinelor medulare cu rol vasodilatator sistemic, aciune
mediat de COX-2, precum i n sinteza glucozaminoglicanilor, n special acidul hialuronic,
component a matricei extracelulare interstiiale (1).

18

Tipul 2 este identic tipului 2 din interstiiul cortical. Tipul 3 este reprezentate de pericite localizate
n medulara extern i poriunea extern a medularei interne, n contact intim cu vasa recta
descendente (1).
Bibliografie:

1. Madsen KM, Nielsen S, Tisher CC. Anatomy of the Kidney. [autorul crii] Levine SA Brenner BM.
Brenner and Rector's The Kidney. 8th. Philadelphia : Saunders Elsevier, 2008, Vol. I, 2.
2. Clapp WL. Renal Anatomy. [ed.] Laszik Z, Nadasdy T, D'Agati VD, Silva FG Zhou XJ. Silva's
Diagnostic renal Pathology. s.l. : Cambridge University Press, 2009, 1, pg. 1-46.
3. Moura IC, Benhamou M, Launay P, Vrtovsnik F, Blank U, Monteiro RC. The glomerular response to
IgA deposition in IgA nephropathy. Semin Nephrol (2008) 28(1):88-95.
4. Rupprecht HD, Schocklmann HO, Sterzel RB. Cell-matrix interactions in the glomerular
mesangium. Kidney Int (1996) 49:1575.
5. Ren Y, Carretero OA, Garvin JL. Role of mesangial cells and gap junctions in tubuloglomerular
feedback. Kidney Int (2002) 62:525.
6. Ursea N. Embriologia, anatomia i histologia rinichiului. Manual de nefrologie. s.l. : Editura
Fundaiei Romne a rinichiului, 2001, 1, pg. 18-35.
7. Briggs JP, Schnermann JB. Whys and wherefores of juxtaglomerular apparatus function. Kidney
Int (1996) 49(6):1724-6.
8. Schafer JA. Renal water reabsorption: a physiologic retrospective in a molecular era. Kidney Int
Supp. (2004) 91:S20-7.
9. Westrick KY, Serack B, Dantzler WH, Pannabecker TL. Axial compartmentation of descending and
ascending thin limbs of Henle's loops. Am J Physiol Renal Physiol (2013) 304(3):F308-16.
10. Laiken ND, Fanestil DD. The Loop of Henle and the Distal Nephron. [ed.] West JB. Best and
Taylor's Physiological Basis of Mediacl Practice. 12th. Baltimore : Williams & Wilkins, 1990, 30, pg.
459-476.
11. Miranda N, Simeoni MA, Ciriana E, Panico C, Cappello E, Capasso GB. Anatomy, physiology and
clinical relevance of the connecting tubule. G Ital Nefrol (2009) 26(1):55-63.
12. Wang H, Garvin JL, D'Ambrosio MA, Ren Y, Carretero OA. Connecting tubule glomerular
feedback antagonizes tubuloglomerular feedback in vivo. Am J Physiol Renal Physiol (2010)
299(6):F1374-8.

19

13. Lambers TT, Mahieu F, Oancea E, Hoofd L, de Lange F, Mensenkamp AR, Voets T, Nilius B,
Clapham DE, Hoenderop JG, Bindels RJ. Calbindin-D28K dynamically controls TRPV5-mediated
Ca2+ transport. EMBO J (2006) 25(13):2978-88.
14. Eladari D, Chambrey R, Peti-Peterdi J. A new look at electrolyte transport in the distal tubule.
Annu Rev Physiol (2012) 74:325-49.
15. Vallet M, Picard N, Loffing-Cueni D, Fysekidis M, Bloch-Faure M, Deschnes G, Breton S, Meneton
P, Loffing J, Aronson PS, Chambrey R, Eladari D. Pendrin regulation in mouse kidney primarily is
chloride-dependent. J Am Soc Nephrol (2006) 17(8):2153-63.
16. Qi G, Lin M, Xu M, Manole CG, Wang X, Zhu T. Telocytes in the human kidney cortex. J Cell Mol
Med (2012) 16(12):3116-22.

i
ii
iii
iv
v
vi

Tryggvason K, Patrakka J, Wartiovaara J: Hereditary Proteinuria Syndromes and Mechanisms of


Proteinuria. N Engl J Med (2006) 354:1387-401.
Cheng H, Harris R: The glomerulus - a view from the outside - the podocyte. Int J Biochem Cell Biol (2010)
42:1380-7.
Patrakka J, Tryggvason K: New insights into the role of podocytes in proteinuria. K. Nat. Rev. Nephrol
(2009) 5:463468.
Mundel P, Shankland SJ: Podocyte Biology and Response to Injury. J Am Soc Nephrol (2002) 13: 3005
3015.
Jefferson JA, Alpers CE, Shankland SJ:Podocyte Biology for the Bedside. Am J Kidney Dis. (2011) 58:835845.
Barisoni L, Schnaper HW, Kopp JB: A Proposed Taxonomy for the Podocytopathies: A Reassessment of the
Primary Nephrotic Diseases. Clin J Am Soc Nephrol (2007) 2: 529-542.

20