QUE ES LA FARMACOGENTICA?

La farmacogentica es el estudio de las bases genticas que sustentan la

variacin en la respuesta a un medicamento. En su sentido ms amplio incluye la
farmacogenmica que utiliza instrumentos para revisar todo el genoma e
identificar determinantes multignicos de la respuesta a frmacos.
Una persona difiere de otra aproximadamente cada 300 a 1 000 nucletidos, pero
en un total estimado de 10 millones de polimorfismos de nucletidos nicos (SNP,
single nucleotide polymorphisms; las sustituciones de un solo par de bases se
detectan con frecuencia de 1% en una poblacin), y por miles de variaciones en
el nmero de copias en el genoma. El objetivo de la farmacogentica actual es
identificar a la variante o combinaciones de variantes que generan consecuencias
funcionales en los efectos farmacolgicos. La farmacogentica es el estudio de las
bases genticas que sustentan la variacin en la respuesta a un medicamento. En
su sentido ms amplio incluye la farmacogenmica que utiliza instrumentos para
revisar todo el genoma e identificar determinantes multignicos de la respuesta a
frmacos. Una persona difiere de otra aproximadamente cada 300 a 1 000
nucletidos, pero en un total estimado de 10 millones de polimorfismos de
nucletidos nicos (SNP, single nucleotide polymorphisms; las sustituciones de un
solo par de bases se detectan con frecuencia de 1% en una poblacin), y por
miles de variaciones en el nmero de copias en el genoma. El objetivo de la
farmacogentica actual es identificar a la variante o combinaciones de variantes
que generan consecuencias funcionales en los efectos farmacolgicos.

IMPORTANCIA DE LA FARMACOGENTICA EN LA
VARIABILIDAD
DE LA RESPUESTA A FRMACOS
La respuesta a frmacos est considerada como un fenotipo de interaccin del
gen/entorno o ambiente. La respuesta de una persona a un medicamento depende
de una interrelacin compleja entre los factores del ambiente (como alimentacin,
edad, infecciones, frmacos, intensidad del ejercicio, ocupacin, exposicin a
toxinas, tabaco y consumo de alcohol) y factores genticos (como gnero,
variantes de transportadores de medicamentos y enzimas metabolizadoras de
frmacos expresadas). Por todo lo expuesto, la variacin en la respuesta a
frmacos puede explicarse por cambios en los factores ambientales y genticos
solos o en combinacin.
El metabolismo es un fenmeno hereditario en gran parte, y los factores genticos
explican muchas de las variaciones en los ndices metablicos de muchos
medicamentos. La comparacin de la variabilidad entre dos gemelos y entre un
par de personas sugiere que casi 75 a 85% de la variabilidad es hereditaria en las
semividas farmacocinticas de productos que son eliminados por medio del
metabolismo. Los grupos extendidos de hermanos se pueden utilizar para estimar
la condicin de heredable (heredabilidad), en situacin interfamiliar e intrafamiliar.
Despus de usar esta estrategia con clulas linfoblastoides se demostr
que la capacidad citotxica de antineoplsicos era hereditaria, y se confirm que
exista tal situacin en casi 20 a 70% de la variabilidad en la sensibilidad a agentes
como 5-fluorouracilo, cisplatino, docetaxel y otros antineoplsicos.En lo que se
refiere a los rasgos fenotpicos monognicos es posible deducir de manera
anticipada el fenotipo, con base en el genotipo. Algunos monomorfismos genticos
de enzimas metabolizadoras de frmacos ocasionan rasgos monognicos. Con
base en un estudio retrospectivo, se identific que 49% de las reacciones
adversas a frmacos ocurran con medicamentos que servan de sustratos para
enzimas polimrficas metabolizadoras de frmacos, proporcin mucho mayor que
la estimada para todos los medicamentos (22%) o para aquellos ms vendidos
(7%). La identificacin prospectiva del fenotipo puede sustentar la capacidad de
evitar reacciones medicamentosas adversas. Una tarea mucho ms difcil es
definir los contribuyentes multignicos para la respuesta a medicamentos. En el
caso de algunos fenotipos multignicos, como la respuesta a los antihipertensivos,
el gran nmero de genes elegibles (o de posible trascendencia clnica) obligar a
contar con una muestra grande de pacientes para que tenga la fuerza estadstica
necesaria para resolver el problema de lo multignico.

OTROS EJEMPLOS DE POLIMORFISMOS EN EL SITIO DE ACCIN DE

FRMACOS.
Que es un polimorfismo

Un polimorfismo es una variacin en la secuencia de DNA que aparece con una

frecuencia allica de 1% o ms en la poblacin. Dos tipos principales de variacin
de secuencia se han vinculado con la mutabilidad del fenotipo humano:
polimorfismos de un solo nucletido e inserciones/deleciones (indels). En
comparacin con las sustituciones de un par de bases, las indels son mucho
menos frecuentes en el genoma y presentan en particular frecuencia baja en las
regiones codificadoras de los genes. Reciben el nombre de SNP las sustituciones
de un solo par de bases que aparecen con frecuencias de 1% de la poblacin y
surgen en el genoma humano a razn de casi 1 SNP por cada cientos o miles de
pares de bases.
EJEMPLOS

Se ha demostrado que muchos polimorfismos en el sitio de accin de frmacos

permiten anticipar la reactividad del paciente a los medicamentos (cuadro 7-3).
Los polimorfismos del receptor de serotonina permiten prever no slo la
sensibilidad del paciente a los antidepresivos, sino el riesgo global de depresin.
Se han vinculado los polimorfismos del receptor adrenrgico con la sensibilidad
del asma a los frmacos; la funcin renal despus de usar inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (ACE; angiotensin-converting enzyme) y la
frecuencia cardiaca despus del uso de antagonistas (bloqueantes). Los
polimorfismos en la HMG-CoA reductasa han sido relacionados con el grado de
accin hipolipemiante despus de uso de estatnicos (captulo 31) y la magnitud
de los efectos positivos en las lipoprotenas de alta densidad en mujeres que
reciben estrgeno como producto de reposicin. Los polimorfismos de canales
inicos han sido vinculados con el riesgo de arritmias cardiacas en presencia y
ausencia de elementos estimulantes de frmacos.

Dependientes de factores genticos

La mayora de las enzimas involucradas en el metabolismo de los frmacos
exhiben polimorfismo gentico. Se pueden observar diferencias importantes en la
metabolizacin de los frmacos a consecuencia de una variabilidad determinada
genticamente en el nivel de expresin o funcin de estas enzimas, as como por
la influencia ejercida a travs de la modulacin ambiental. Todos los fenotipos
metablicos que se conocen difieren en su distribucin de frecuencias entre
diferentes grupos tnicos y raciales.
Algunos ejemplos: El CYP1A2 interviene en el metabolismo de frmacos tan
utilizados como: cafena, clozapina, fluvoxamina, imipramina, etc. El cinco por
ciento de los japoneses tienen una mutacin de esta isoforma que
condiciona una disminucin de su actividad y por lo tanto disminuye
sensiblemente el aclaramiento de estos frmacos. El CYP2D6 interviene en el
metabolismo de frmacos antidepresivos, antipsicticos y b-bloqueantes. Entre un
5-10 por ciento de los individuos caucsicos, aproximadamente un siete por ciento
de espaoles, posee el fenotipo metabolizador lento para el CYP2D6. En los
individuos metabolizadores lentos est sensiblemente disminuida la capacidad de
metabolizar un nmero importante de frmacos que ven prolongada su vida media
de eliminacin y por lo tanto puede existir un peligro real de toxicidad si se
mantienen en ellos los esquemas posolgicos habituales.
La subfamilia del CYP2C se compone de cuatro isoenzimas que intervienen en el
metabolismo de AINEs y otros frmacos como fenitona, warfarina, losartn y
torasemida. En la poblacin espaola hay aproximadamente un cuatro por ciento
de personas con poca actividad de estas isoformas, lo que puede estar
produciendo importantes problemas de toxicidad por disminucin del aclaramiento
de un grupo de frmacos muy utilizados, como son los que se han mencionado.
Otra posibilidad de que la gentica influya en la farmacocintica la ocupan los
polimorfismos genticos en transportadores de frmacos. Estos tienen una gran
trascendencia a la hora de conseguir que el frmaco llegue en concentraciones
suficientes a su receptor.
Isoenzima: Son enzimas que difieren en la secuencia de aminocidos, pero que
catalizan la misma reaccin qumica, permite el ajuste del metabolismo para
satisfacer las necesidades particulares de un determinado tejido o etapa del
desarrollo, son codificadas por genes homlogos que han divergido con el tiempo.
Aloenzimas: representan enzimas de diferentes alelos de un mismo gen y las
isoenzimas representan enzimas de diferentes genes cuyos productos catalizan la
misma reaccin, los dos trminos se suelen usar indistintamente.