Sunteți pe pagina 1din 30

MEDICAȚIA APARATULUI RENAL

Diuretice

Prof. dr. farm. Simona Negreş

Facultatea de Farmacie

Bucureşti

DIURETICE

Baze fiziopatologice

Rinichiul = organul cu rol în eliminarea deșeurilor, asigurarea homeostaziei hidrice, ionice și acido-bazice și echilibrul electrolitic în cele trei spații hidrice

Unitatea morfo-funcțională a rinichiului este = NEFRONUL

Formarea urinii implică 3 mecanisme:

1. Filtrarea glomerulară (FG) proces pasiv

2. Secreția tubulară (ST) proces activ

3. Reabsorbția tubulară (RT) (opusă eliminării) -

Arteriola Arteră renală aferentă Filtrare Tub contort proximal Tub contort distal Capilare Reabsorbţie
Arteriola
Arteră renală
aferentă
Filtrare
Tub contort proximal
Tub contort distal
Capilare
Reabsorbţie
glomerulare
Secreţie
Reabsorbţie
Secreţie
Arteriola
eferentă
Capilare peritubulare
Capilare peritubulare
Ansa Henle
Urina
Excreţie
Venă renală

Tub colector

Mecanismele eliminării renale. Formarea urinei

Procesul de filtrare glomerulară al urinii poate fi exprimat prin următoarea formulă matematică:

Pf = Ps (Pt + Pco)

Pf = presiunea de filtrare renală Ps = presiunea sângelui în capilarele care intră în capsula Bowman Pt = presiunea hidrostatică în tubul contort proximal Pco = presiunea coloid-osmotică a sângelui în capilarele glomerulare Normal: Pf = 70- (15+30)= 25 mmHg

Etapele formării urinii:

1. FG are loc în Capsula Bowman și în urma ei rezultă urina primară (apă și electroliți) (200 L/24h)

1.

Tubi renali RT a electroliților astfel (24h = 200 L

urină primară care în urma RT se elimină 2L/24h):

a) Tub contort proximal:

- reabsorbția de Na + împreună cu un echivalent electrochimic de Cl - și cu echivalent osmotic de apă;

- !!! 70% din ionii eliminați prin FG se reabsorb la acest nivel

- secreția ionilor de H+ care rezultă din reacția:

CO 2 + H 2 O

Anhidraza carbonică

H 2 CO 3 →H + + HCO 3

-

b) Porțiunea ascendentă a ansei Henle:

- Reabsorbție prin co-transport Na + /K + /2Cl -

- !!! 22% din ionii FG se reabsorb la acest nivel

Formarea urinei

c) Porțiunea corticală terminală a ansei Henle și începutul tubului

contort distal:

- reabsorbție de Na + și echivalent electrochimic de Cl - + echivalent osmotic de apă și Ca 2+ ;

- !!! 3-5% din ionii FG se reabsorb la acest nivel

d) Tub controt distal:

- reabsorbție de Na + și echivalent electrochimic de Cl - + echivalent osmotic de apă și secreție de K + sub acțiunea

ADOSTERONULUI (glanda corticosuprarenală)

- !!! 1-3% din ionii FG se reabsorb la acest nivel

e) Tub colector:

-reabsorbția apei sub acțiunea hormonului antiduretic ADH (Anti-

Diuretic Hormone) = VASOPRESINĂ

Na+ Cl- apă H+ HCO 3 - K+ Reabsorbție cca 78%
Na+
Cl-
apă
H+
HCO 3
-
K+
Reabsorbție cca 78%

Pe tub contort

distal nu trecem la reabsorbtie

alaturi de

apa si Cl?

Na si

Ca 2+ apă K+ Na+ Cl-
Ca 2+
apă
K+
Na+ Cl-
Na+ K+
Na+
K+
Reabsorbție cca 3-5%
Reabsorbție cca 3-5%
Reabsorbție cca 1-2%
Reabsorbție
cca 1-2%
Na+/K+ 2Cl- Reabsorbție cca 22%
Na+/K+
2Cl-
Reabsorbție cca 22%

Apă

Formarea urinei. Edeme.

!!!! Cantitatea reabsorbită = 98% (70+22+3/5+1/3);

!!! Prin RT se reabsorb 23 000 mEq Na +

1700 g sare, iar în urina finală 300 mEg Na +

EDEMUL = acumulare de lichid în spațiul interstițial

Tipuri de edeme:

Acumulare la nivelul seroaselor :

22,17 g sare.

- peritoneu (foița care acoperă organele din abdomen) = ascită

- pleură (acoperă plămânii) = hidrotorax - pericard = hidropericard

Acumulare la nivelul seroaselor și la nivelul țesuului subcutanat = edem generalizat = ANASARCĂ

MEDICAMENTE DIURETICE Clasificare după mecanismul principal de acțiune:

A. Cu mecanism extrarenal

B. Cu mecanism renal (la nivelul nefronului) = Diuretice saluretice (acționează la nivelul tubilor renali și inhibă reabsorbția de Na + și H 2 O)

A. Cu mecanism extrarenal = substanțe care modifică presiunea de filtrare glomerulară sau care au mecanism osmotic:

1. Xantinele (= vasodilatatoare la nivelul arteriolelor renale = cresc fluxul sanguin renal): TEOFILINA,

TEOBROMINA, CAFEINA

2. DEXTRANII, ALBUMINA, GELATINA = cresc presiunea coloid-osmotică a sângelui atunci când aceasta este scăzută;

3. GLICOZIDELE CARDIOTONICE DIGOXINA = crește fluxul sanguin renal în cazul insuficienței

cardiace (IC);

4. Apa + ceaiuri diuretice (flavone) = cresc procesul de FG prin mecanism indirect: datorită volumului

ingerat de lichid scad secreția de ADH și crește eliminarea de apă prin urină = diureză apoasă

Diuretice cu mecanism renal Diuretice saluretice - clasificare după loc, structură

chimică și mecanism de acțiune:

1. Diuretice care acționează la nivelul tubului contort proximal = inhibitori ai anhidrazei carbonice: ACETAZOLAMIDA (inhibă reabsorbția de Na + împreună cu un echivalent electrochimic de Cl - și cu echivalent osmotic de apă și scade formarea și secreția ionilor H + - reabsorbția Na + + Cl - + H 2 O și eliminarea H + = procese concomitente condiționate

2. Diuretice care acționează la nivelul porțiunii ascendente a ansei Henle

FUROSEMID, BUMETANID, ACID ETACRINIC, INDOCRINONA, TORASEMID (inhibă co-transport Na + /K + /2Cl - );

= diuretice de ansă:

3. Diuretice care acționează în porțiunea terminală corticală a ansei Henle și începutul tubului

contort distal =

a) diuretice tiazide: HIDROCLOROTIAZIDA,

CICLOTIAZIDA și POLITIAZIDA (istorie);

b) diuretice înrudite cu tiazidele: CLOPAMID, CLORTALIDON, INDAPAMID, XIPAMID;

Diuretice cu mecanism renal Diuretice saluretice - clasificare după loc, structură

chimică și mecanism de acțiune:

4. Diuretice care acționează la nivelul tubului contort distal = antagoniști ai

aldosteronului:

a) antagoniști pe receptori: SPIRONOLACTONA, CANRENONA, ACID CANRENONIC, EPLERENONA;

b) antagoniști de efect: TRIAMTEREN, AMILORID;

5. Diuretice osmotice: MANITOL = se FG, dar nu se RT și atrage apa prin osmoză;

6. Diuretice antagoniști pe receptorii vasopresinei (=ADH): TOLVAPTAN

DIURETICE

OSMOTICE

Na+ Cl- apă H+ bicarbonat K+ INHIBITORI AI ANHIDRAZEI CARBONICE
Na+
Cl-
apă
H+
bicarbonat
K+
INHIBITORI AI ANHIDRAZEI
CARBONICE
Na+ Cl- apă K+
Na+ Cl-
apă
K+
apă Na+ Cl- K+
apă
Na+
Cl-
K+
TIAZIDE ŞI SUBSTANŢE ANTAGONIŞTII ÎNRUDITE STRUCTURAL CU TIAZIDELE ALDOSTERONULUI
TIAZIDE ŞI SUBSTANŢE
ANTAGONIŞTII
ÎNRUDITE
STRUCTURAL CU
TIAZIDELE
ALDOSTERONULUI
Na+/K+ 2Cl- DIURETICE DE ANSĂ
Na+/K+
2Cl-
DIURETICE DE ANSĂ

Apă

Clasificare după INTENSITATEA efectului diuretic:

I. Diuretice cu eficacitate crescută: diuretice de ansă: FUROSEMID, BUMETANID, ACID ETACRINIC, INDOCRINONA, TORASEMID

II. Diuretice cu eficacitate medie: diuretice tiazide și substanțe înrudite, antagoniști pe

receptorii aldosteronului: HIDROCLOROTIAZIDA, CICLOTIAZIDA și POLITIAZIDA; CLOPAMID, CLORTALIDON, INDAPAMID, XIPAMID; SPIRONOLACTONA, CANRENONA, ACID

CANRENONIC, EPLERENONA;

III. Diuretice cu eficacitate mică: inhibitori ai anhidrazei carbonice și antagoniști de efect ai aldosteronului: ACETAZOLAMIDA, TRIAMTEREN, AMILORID;

Clasificare după DURATA efectului diuretic:

I. Diuretice cu durată lungă (12h): antagoniști pe receptorii aldosteronului și substanțe înrudite cu tiazidele: SPIRONOLACTONA, EPLERENONA; CLOPAMID, CLORTALIDON, INDAPAMID, XIPAMID;

II. Diuretice cu durată medie (6-12h): diuretice tiazide (hidroclorotiazida) și antagoniști de efect ai aldosteronului: TRIAMTEREN, AMILORID;

III. Diuretice cu durată scurtă (4-6h): diuretice de ansă: FUROSEMID, BUMETANID, ACID ETACRINIC, TORASEMID

Clasificare după EFECTULUI ASUPRA IONULUI K + :

I. Diuretice care ELIMINĂ ionul K + :

a) cu efect intens: diuretice tiazide și diuretice de ansă: HIDROCLOROTIAZIDA, CICLOTIAZIDA și POLITIAZIDA; FUROSEMID, BUMETANID, ACID ETACRINIC, TORASEMID

b) cu efect redus: substanțe înrudite cu tiazidele și inhibitori ai anhidrazei carbonice:

CLOPAMID, CLORTALIDON, INDAPAMID, XIPAMID; ACETAZOLAMIDA

II. Diuretice care REȚIN ionul K+:

antagoniști ai algosteronului (si pe receptor si de efect):

SPIRONOLACTONA, CANRENONA, ACID CANRENONIC, EPLERENONA;

TRIAMTEREN, AMILORID;

DIURETICE - Acțiuni farmacodinamice

Factorii care influențează acțiunea diureticelor:

1. Retenția hidrosalină: retenție crescută determină creșterea eficacității diureticelor saluretice;

2. Proteinuria: hipoproteinemie = scade FG, scade eficacitatea;

3. Circulația sanguină renală dependentă de TA: HTA scade fluxul sanguin datorită vasoconstricției pe arterele renale;

4. Autolimitarea efectului diuretic = scăderea acțiunii diureticelor ca urmare a eliminării excesive de electroliți;

!Efectul anti-HTA apare prin scăderea volemiei și scăderea concentrației Na + (efect natriuretic).

Farmacotoxicologia DIURETICELOR RA: Efecte secundare, Efecte toxice, Efecte alergice, dependență și efect rebound

Efecte secundare:

a) Dezechilibre electrolitice:

- Hiponatremie acută: hTA și somnolență (la doze mari sau la diuretice cu efect intens la pacienți cu dietă hiposodată) = se corectează prin adaos de sare;

- Hipopotasemie și hipoaldosteronism secundar (crește secreția de aldosteron mecanism compensator): tulburări de conducere nervoasă, contracții musculare, crește

toxicitatea glicozidelor cardiotonice = se corectează prin adaos de săruri de K + sau se administrează diuretice antagoniști ai aldosteronului;

- Hiperpotasemie: ataxie, hiperreflectivitate, modificare EKG cu scăderea frecvenței cardiace și a conducerii atrio-ventriculare = se tratează prin adaos de săruri de Ca 2+ (efect stimulator cardiac), K + (efect inhibitor pe inimă și mușchi).

- Hipomagneziemie: tulburări de conducere nervoasă – la toate diureticele care elimină K +

Farmacotoxicologia DIURETICELOR RA: Efecte secundare, Efecte toxice, Efecte alergice, dependență și efect rebound

Efecte secundare:

b) Dezechilibre acido-bazice:

- Acidoză hipercloremică (pH sub 7,35) inhibarea anhidrazei carbonice, se elimină în urină Na + și HCO3 - (alcalin) și rămâne în sânge Cl - (acid);

- Alcaloză hipocloremică (Diuretice de ansă, diuretice tiazide și înrudite structural cu tiazidele) raportul Na + /Cl - în sânge este de 4/3 = 1,3; dacă se elimină Na + și Cl - în mod egal 3/3 atunci rămâne 1 Na + care se cuplează cu HCO 3 - = pH sânge alcalin. Se tratează cu CaCl 2 sau NH 4 Cl.

Farmacotoxicologia DIURETICELOR RA: Efecte secundare, Efecte toxice, Efecte alergice, dependență și efect rebound

Efecte secundare:

a) Dezechilibre metabolice:

Efecte toxice:

- Sânge: leucopenie, trombocitopenie

- Renale și digestive

- Ototoxice frecvent la diureticele de ansă

-

Hiperglicemie

-

Hiperlipemie

-

Hiperuricemie

-

Hiperazotemie

- date de diuretice tiazide

Efecte alergice: erupții cutanate frecvent la duretice tiazide, au

structură de sulfonamidă

Dependența și efectul rebound : apar mai ales la femei și în ortostatism (reapar edemele la întreruperea bruscă a tratamentului).

Diuretice farmacoterapie – indicații terapeutice

1. Edem pulmonar acut = oprirea inimii și invadarea plămânilor cu nge (incompatibil cu viața) =

FUROSEMID i.v.

2. IR cronică = FUROSEMID în doze mari (po)

3. Ciroză hepatică și hiperaldosteronism secundar = antagonisti ai algosteronului

4. Edeme din hiperaldosteronism primar (Sindrom Conn) = antagoniști ai algosteronului

5. IR acută, edem cerebral, glaucom acut congestiv = MANITOL i.v.

6. HTA toate formele: ușoară, medie, severă. Toate diureticele (p.o.). De elecție tiazide și înrudite structural

cu tiazidele, iar în crize HTA: furosemid i.v.

7. Diabet insipid nefrogen = Diuretice tiazide și înrudite structural cu tiazidele

8. Glaucom și alcaloză sanguină = ACETAZOLAMIDA

9. Litiază renală oxalică = Diuretice tiazide (!! sunt singurele care stimulează reabsorbția ionului de Ca 2+ la nivelul tubilor renali (celelalte de ex. Furosemid inhibă!!!!)

10.Intoxicații cu diverse medicamente sau toxici FUROSEMID i.v. în doze mari deoarece forțează diureza

Diuretice - interacțiuni medicamentoase:

1. Interacțiuni dorite = diuretice care elimină K + + diuretice care rețin K + (deoarece mențin

echilibrul acestui ion în sânge) Ex: furosemid + spironolactonă; hidroclorotiazida + amilorid/triamteren;

2. Interacțiuni nedorite:

a) AINS și AIS antagonizează efectul diureticelor = retenție hidrosalină (inh. COX,

scad sinteza de PG vasodilatatoare renale)

b) Diureticele tiazide antagonizează efectul hipogicemiantelor și uricozuricelor; pot

produce diabet tiazidic sau hiperuricemie severă

c) Diureticele tiazide potențează toxicitatea glicozidelor cardiotonice și litiului (prin

hipopotasemie);

d) Efectul hipotensor al diureticelor poate fi potențat de vasodilatatoare, deprimante

SNC (ex: alcool), alte anti-HTA

Diuretice tiazide

Hidroclorotiazida - administrare p.o.: L= 2h; D = 8-12h.

Fdin.:

- anti-HTA: crește eliminarea Na + scade volemia;

- litiază renală oxalică

- diabet insipid nefrogen (scade permeabilitatea pentru apă

a tubilor renali nu se mai produce reabsorbția apei la acest

nivel = apare diureza apoasă): tiazidele cresc concentrația

AMPc (prin inhibarea fosfodiesterazei; mesager secund)care va stimula reabsorbția apei la nivelul tubilor renali.

Doza = 25-100 mg (p.o.) cu pauze !NB Administrarea – dimineața, maxim prânz (NU seara).

RA: Efecte secundare:

Dezechilibre electrolitice și acidobazice: - hiponatremie, hipopotasemie, alcaloză hipocloremică Dezechilibre metabolice: hiperglicemie, hiperlipidemie

(crește colesterolul total, crește LDL-colesterol, crește VLDL- colesterol, scade HDL-colesterol); hiperuricemie; hiperazotemie; hipocalciurie cu hiperparatiroidism

- scade volemia →hTA ortostatică,

- diabet tiazidic

Efecte toxice:

- leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoză;

- vomă, anorexie, pancreatită, alergii cutanate

Indicații terapeutice:

- edeme (+/- antagoniști de efecte ai aldosteronului);

- HTA prima treaptă preferențial;

- diabet insipid nefrogen;

- hipercalciurie idiopatică;

- litiază renală oxalică

Diuretice tiazide

Clopamid (D = 24h), clortalidon (D 24-48h) prezintă

caracteristici asemănătoare hidroclorotiazidei.

Xipamid este diuretic care inhibă reabsorbția Na + /Cl - de la inceputul tubului contort distal, stimulează secreția de K + ; la doze mari inhibă anhidraza carbonică de la nivelul tubului contort proximal. RA:

- hipopotasemie severă

- hTA

- hipomagneziemie, hiponatremie și alcaloză hipocloremică intense; Indicații terapeutice:

-edeme și HTA cu monitorizarea K + , creatininei, acidului uric, glucozei și lipidelor plasmatice.

Indapamid = utilizat ca anti -HTA - inhibă reabsorbția Na + /Cl - la nivelul tubului contort distal (efect diuretic); - acțiune vasodilatatoare proprie prin blocarea influxului de Ca 2+ în mușchii netezi vasculari. !!NB RA asupra K + și RA metabolice (glucidic si lipidic) sunt mai scăzute față de hidroclorotiazidă. Potență mare 2,5 mg/zi sau 1,5 mg/zi SR (susteined release =

eliberare prelungită), durata 24-36h;

Diuretice de ansă

Furosemid - acțiune diuretică intensă prin inhibarea co-transportului Na + /K + /2Cl - și efect antihipertensiv marcat (în urgențe HTA poate fi utilizat i.v.) RA:

de

hidroclorotiazidă, induce clinic deshidratare si hTA ortostatică;

dezechilibre

electrolitice

și

acido-bazice

mai

frecvente

față

-

- hiperglicemie

- crește calciuria

Indicații terapeutice:

- diuretic în toate tipurile de edeme, inclusiv edemele refractare la tratament;

- edeme din urgență (edem pulmonar acut, edem cerebral);

- intoxicații medicamentoase

Torasemid

- Edem pulmonar, edeme din

hepatică sau

renală

insuficiența

- doze 5-20 mg/zi p.o.

Acid etacrinic

- diuretic foarte intens

- în edeme severe, refractare

la alte tratamente, poate

scădea greutatea corporală cu 7 kg în 24h

Potența 40 mg (cp), în edem plmonar doza poate să meargă 400 mg.

Diuretice antialdosteronice

Spironolactona

- biodisponibilitatea p.o. redusă datorită biotransformării intense, dar la etapa I de metabolizare rezultă doi metaboliți activi: canrenona și acid canrenonic.

- efect diuretic slab: latență lungă peste 24h, efect maxim în 2-3 zile, durata 2-3 zile

după întreruperea tratamentului

- antiHTA

- anabolizant și virilizant

Indicații terapeutice:

- edeme cu hiperaldosteronism primar sau secundar doze 25-100 mg

- edeme refractare + furosemid

- corectarea hipopotasemiei date de diureticele care elimină K +

Diuretice antialdosteronice

Eplerenona

- diuretic de elecție la bolnavi cu insuficiență ventriculară stângă,

deoarece în asociere cu beta-blocante scade mortalitatea din cauze cardio-

vasculare.

- doze 25-50 mg/zi p.o.

Triamteren și Amilorid

- eficacitate diuretică scăzută, dar se asociază cu hidroclorotiazida pentru a menține echilibru K +

Inhibitori ai anhidrazei carbonice

Acetazolamida (nu se mai utilizează)

Prezintă mai multe acțiuni, deoarece inhibă anhidraza carbonică la mai multe niveluri:

- diuretic (nivel renal);

- anti-ulceros (nivel gastric) - scade presiunea intaoculară, util în glaucom (nivel ocular) -adjuvant în epilepsie (nivel cerebral)

RA:

-hipopotasemie

- acidoză hipercloremică

- litiază urinară prin precipitarea anumitor substanțe insolubile în urina alcalină

- hiperglicemie

- hiperuricemie

- efecte toxice sanguine și cutanate

- efecte alergice

- inhibiție SNC

Diuretice osmotice

Manitol (i.v., perfuzie sau bolus):

- profilaxia anuriei la bolnavii în stare de șoc sau cu arsuri

- intoxicații acute deoarece prin mecanism osmotic atrage apa

și substanțele toxice

- edem cerebral

- glaucom acut congestiv

Antagoniști ai vasopresinei = ADH

Tolvaptan

- blochează receptorii vasopresinei V 2 , receptori pentru care are afinitate mai mare decât substanța endogenă = crește excreția urinară a apei (crește concentrația de Na + ), scade osmolaritatea urinii (diureză apoasă).

Indicații terapeutice:

- adulți cu hiponatremie secundară sindromului de secreție inadecvată de ADH

DIABET INSIPID

Diabetul insipid:

a) hipofizar (90% cazuri): primar/ereditar sau secundar altor boli: tulburări

circulatorii, tumori, inflamații;

b) nefrogen (10%): datorat prezenței

unor mutații în structura aquaporinei 2

(AQP2)= proteină implicată în

reabsorbția apei sau unor afecţiuni genetice;

Clasificarea medicamentelor active în diabetul insipid:

1.Substanțe naturale și analogi de sinteză:

VASOPRESINA, DESMOPRESINA, LYPRESINA;

2. Substanţe de sinteză:

- diuretice tiazide și substanțe înrudite structural cu

tiazidele: HIDROCLOROTIAZIDA;

- antidiabeticele orale: CLORPROPRAMIDA;

- antiepileptice: CARBAMAZEPINA.

Vasopresina = hormon antidiuretic retrohipofizar

(ADH)

- se absoarbe rapid prin injectare sau prin mucoasa nazală;

- activează receptorii V 2 de la nivelul tubilor renali (crește AMPc):

stimulează reabsorbția pasivă a apei în tubii distali, scade diureza și concentrează urina; crește permeabilitatea tubilor renali pentru apă.

- alte acțiuni: activează receptorii V 1 din muschii netezi, stimulează PLC și crește concentrația plasmatică de Ca 2+ :

- vasoconstricție, mușchiului uterin;

RA:

- HTA;

- crize de angină pectorală;

- avort la gravide

- crește presiunea intraoculară

Adm: spray nasal

coronaroconstricție, bronhoconstricție, contracția

Desmopresina analog de ADH

- efect antidiuretic mai intens și de lungă durata (24 h);

- administrare: instilații nazale sau cp.

(p.o.)

Bibliografie

Cristea AN (sub redacția) -Tratat de Farmacologie, Ed. Medicală, București, 2005 -tiraj prelungit 2006-2015

Dobrescu D., NegreșS. și colab. -Memomed2016, Ed. Universitară, București, 2016

ChirițăC., MarineciC.D. -Agenda Medicală 2016, Ed. Medicală, București, 2016

KatzungB.G., TrevorA.J. (Editors) -Basic & ClinicalPharmacology, 13th Ed., International Ed., McGraw-Hill

Education, 2015