Sunteți pe pagina 1din 12

CURS 10

VIRUSURI SI CANCERE
Relatia dintre virusuri si cancere va fi analizata pt a sublinia cateva idei despre cum cancerele provin din virusuri la
om, evolutia procesului de carcinogeneza si care e diferenta dintre o celula normala si o celula
transformata/maligna/canceroasa/tumorala.
Model experimental pt celula canceroasa: in vitro-liniile celulare, care sunt alcatuite din astfel de celule transformate.
Spre deosebire de celulele normale, celulele transformate au o serie de proprietati biochimice, morfologice, antigenice, care
le particularizeaza.

In afara faptului ca, daca ne uitam pe o lama prin histopatologie vom vedea diferenta de aspect si de
forma, pt ca de obicei celula canceroasa nu are fibronectina in membrana celulara, si poate lua forma
diferite, poate exista in spatii in care in mod normal nu ar avea ce sa caute.
Intotdeauna vom avea un raport nucleo-citoplasmatic supraunitar, nucleu foarte mare pt ca sufera un
nr mare de diviziuni active.
In plus, celula transformata nu are o proprietate tipica pt o cel normala- inhibitia de contact. O celula
se inmulteste pana la un moment dat, cand e inconjurata de o serie de celule identice cu ea. Atunci apare
acest fenoment de respingere la nivel membrar, care stopeaza diviziunea celulara. O consecinta: un
organ are aceeasi forma si dimensiuni similare de la o persoana la alta. In cazul celulelor tumorale,
procesul este intrerupt, si vom observa cum incep sa creasca celule in straturii suprapuse, dand nastere
acelui aspect particular al liniilor celulare in vitro, si aspectulul tumoral, exofitic, invadant.
De asemenea, celulele transformate sunt independente de ancorarea la un suport solid. In mod
normal o celula trebuie sa aiba un tesut de sustinere, care solidarizeaza forma organului si transmite
celulei acele semnale necesare indeplinirii functiei fiziologice. Intr-o celula transformata, aceasta
dependenta de ancorarea la tesutul de sustinere e intrerupta, si ea poate migra la distanta de organul/
tesutul de provenienta, sa ajunga in alt organ/ tesut si sa isi reia ciclul de multiplicare, indeplinind
aceeasi functie pe care o indeplinea in tesutul de origine-metastazare.

Tot timpul vedem aberatii cromozomiale-fie dpdv al numarului, fie deletii la nivelul bratelor cromozomiale,
translatatii. Exista tot felul de metode prin care putem monitoriza activitatea celulei, ca sa vedem daca exista tendinte spre
transformare, sau sa vedem daca exista un numar mare de astfel de celule. De exemplu, in cel transformate, vom avea
mereu inalt activa telomeraza. Este o enzima care asigura refacerea capetelor lungi ale cromozomilor=telomeri. E inalt
activa de-a lungul vietii embrionare, ramane inalt activa in celulele germinale, si isi continua activitatea la un nivel scazut,
dar detectabil, in toate celulele capabile de diviziune cel. Cu cat tesutul e mai activ-piele , folicul pilos- cu atat are o
telomeraza mai activa; cu cat celulele se regenereaza mai putin-neuroni- activitatea telomerazei e mai scazuta. Astazi, e
cosiderata un marker de senescenta, deoarece pe masura ce imbatranim activitatea se reduce, si capetele telomerilor devin
mai scurte. Deci putem sa determinam cat de batrani suntem celular.
Telomeraza devine activa la un nivel mult mai inalt, de 10-100 ori fata de in cursul vietii embrionare in celulele
transformate-cuantificand printr-un test de tip ELISA concentratia de telomeraza dintr-un testut, putem spune daca exista
acolo o tendinta catre transformare celulara. Toate celulele transformate au o serie de avantaje replicative: va supravietui
mai mult, va prolifera mai eficient. Se explica prin criteriile biochimice-sursele de energie nu sunt aceleasi cu cele ale unei
celule normale-cele normale isi obtin energia prin Ciclul Krebs, un mare consumator, cele transformate prin glicoliza
anaeroba-ciclul Erlenmeyer, care este mult mai economic. Celulele transformate sunt autocrine-nu au nevoie de semnal
extern pt formare, si au mari modificari in cinetica mesagerilor secundari. Au si la nivelul membranei transformari-multe
celule care erau superficiale in viata emrbionara devin internalizate in viata adulta. De ex: celulele hepatice-alfa
fetoproteina e ok in cel emrbionara, nu e ok la cel matura- e semn de carcinogeneza.
Cum se produce switch-ul? Prin pierderea controlului ciclului celular. Toate celulele au un ciclu celular pt a se
divide. Acesta are mai multe etape-unele active, prin care celulele se inmultesc, de ex cele in care se sintetizeaza ADN
celular nou si cele in care are loc mitoza- si unele pasive, de repaus. In fazele de repaus celula nu sta, dar se executa un

control al materialului genetic, astfel incat daca in ADN-ul celular sau mediul celular exista anumite anomalii, ele pot fi
corectate, a.i. celula sa parcurga ciclul in stare de perfecta corespondenta cu celula parentala. In mod normal, trecerea dintro faza activa si una de repaus in alta activa si alta de repaus e perfect controlata la nivelul unei celule normale. Acest
control se pierde in cancer.
Intrarea in ciclu se face sub ctrl unor gene celulare implicate in carcinogeneza- protooncogene (oncogene celularedenumire mai veche). Acestia sunt factorii care transmit celulei semnalul ca este momentul sa intre intr-o faza activa, de
diviziune celulara. Ex: factorii de crestere, specifici pt fiecare tesut. Cei epiteliali sunt foarte activi, cei neuronali mai
putin activi. Acestia, in momentul in care sunt activati , se leaga de receptorii pt factorii de crestere, care sunt altfel de
protooncogene. In momentul in care se face legarea-->complex. Receptorul este fosforilat, recrutand in interiorul celulei
mai multe kinaze, vehicule de transport al semnalului exterior, care spune ca celula trebuie sa intre intr-o faza activa de
diviziune celulara. Kinazele membranare semnalizaeaza prin proteinele G, sau kinaze intracitoplasmatice. Semnalul e
trasportat la nivelul nucleului, unde se afla factorii de transcriere, care induc expresia ADN polimerazelor, enzimelor
care intervin in replicare, care formeaza fusul de diviziune. Fiecare dintre molecule reprezinta o protooncogena, care se
activeaza intr-o secventa foarte bine controlala si foarte bine cunoscuta. Nu va exista o activare a factorilor de transcriere
fara semnal exterior, fara kinaze care sa transporte corect semnalul respectiv. Deci diviziunea poate fi controlata la nivelul
mai multor nivele.
Celula are aceasta faza activa in care intra sub influenta protooncogenelor, si o faza de repaus in care se ctrl materialul
genetic, in care intra in actiune antioncogenele, care au grija ca orice e defect sa fie exclus din ciclul celular. Sunt foarte
multe, cateva zeci. Cele mai importante: proteina p53-paznicul diviziunii, si gena pentru retinoblastom. Ele 2 sunt
activate in faza de repaus, opresc ciclul celular si verificia materialul genetic. Daca exista vreo defectiune, se activeaza
mecanismele de reparare, pe care virusurile nu le au (fapt care permite variabilitatea virala) si enzimele repara, iar ciclul
celular se poate relua. Daca defctul e prea mare si nu poate fi reparat-->apoptoza.
Sigur ca si antioncogenele contribuie major la mentinerea unei celule in fenotipul normal. Trecerea din faza activa in
faza de repaus e foarte bine controlata de catre un complex de cicline si kinaze dependente de cicline =proteine care
verifica modul in care se va progresa in ciclul celular. Sunt sintetizate ciclic numai inaintea unei faze active. Ciclinele se
leaga de kinazele dependente de cicline, implicate in reglarea transcrierii si in sinteaza ARNm. Acest complex determina
de obicei fosforilarea unui substrat celular pe care il activeaza: celula va exprima antioncogenele daca e in repaus, sau
enzimele care duc la sinteza de ADN daca e in faza activa. Carcinogeneza inseamna pierderea mecanisemelor anuntate: fie
avem expresia aberanta la protooncogenelor, antioncogenelor, sau complexele nu se formeaza la timp.
Virusurile pot introduce mutatii cu castig de functie care induc diviziunea celulei aberanta, fie prin aducerea unui
material genetic suplimentar, care nu face parte din materialul genetic al celulei, care induce o diviziune aberanta, sau
prin activarea anormala a propriilor oncogene celulare, sau prin pierderea functiei normale, prin pierderea
mecanismelor de control al calitatii acidului nucleic-inactiveaza antioncogenele celulare--> mutatii, incorporari gresite,
deletii sunt permise--> instablilitate genetica, fenotip transformat. Sunt virusuri care mimeaza complexele cicline-kinaze,
care fac ca celula sa sara dintr-o faza activa in faza de repaus--> totul este neutralizat, iar protooncogenele si
antioncogenele se activeaza unele pe celelelte. Deci virusurile pot prin aceste 3 mecanisme sa duca la pierderea controlului
ciclului celular si la aparitia fenotipului transformat.
Exemple de virusuri posibil cancerigene: Retroviridae oncogene-Oncovirinae (HIV, ARNss cu RT, din Lentivirinaenu transformare celulara per se) , Hepadnaviridae-VHB, Herpesviridae-EBV, HHV8; Papovaviridae-Papilomavirinae
Structura: guanitidin, gene pt anvelopa, gene pt capsida, gene pt polimeraza, RT, integraza, proteaza-pt toate
retrovirusurile. Retrovirusurile pot avea o astfel de structura, +o gena suplimentara, oncogena virala-Vonc, care induce o
transformare celulara: este material genetic suplimentar care actioneaza ca protooncogena si impinge celula catre o faza
activa a ciclului de diviziune celulara, cand nu e cazul. Replicarea Retrovirusurilor incepe cu RT genomului, in care exista
si oncogena virala, a. i. in urma RT apare si oncogena virala sub forma de ADN viral compatibil cu genomul celular.
Integrarea: oncogena virala s-a integrat in ADN celular si impinge celula catre transformare aberanta. Modelul cel mai
simplu: virusul vine cu propria lui gena, similara protooncogenei celulare si genereaza diviziune aberanta si fenotip
transformat.

Exista retrovirusuri care nu au material genetic, si totusi determina cancerizarea. In general, in momentul integrarii,
care se face random (ca la HIV)- nu trebuie sa existe un loc strict in care se se insere adn proviral. Pt Retrovirusurile
capabile de a det cancere, integrarea se face mereu in acelasi loc-in vecinatatea unei protooncogenei celulare, care ar
trebui sa controleze diviziunea celulare. Isi pierde propriul promotor, care o activeaza si trece sub ctrl promotorului viral,
care este mult mai activ, si atunci avem o diviziune celulara aberanta, accelerata. Acest mod de a genera carcinogenezei,
care duce la activ aberanta a unei protooncogene-oncogeneza prin mutageneza insertionata.
Arborele filogenetic al Retrovirusurilor. HIV, cu ancestorii simieni, si HIV1, HIV2 - oncovirusuri care au oncogene,
patogene pt multe specii animale, in special pt pasare. Virusul sarcomului Rauss- cancer foarte agresiv, la puii de gaina.
Exista multe retrovirusuri care nu au oncogene, dar care determina activarea aberanta a unor protooncogene umane. HTLV
(=human T cell leukemia viruses-leucemii cu LTh sau LTc) determina o serii de leucemii si limfoame, inalt endemice in
uneze zone-Japonia, Caraibe+asocierea cu sdr neurologice. Exista niste cofactori care determina activarea si expresia lor in
aceste zone geografice, dar nu se cunosc inca, se studiaza. Altfel, HTLV nu sunt rare in populatia umana: din 2000 se face
testarea obligatorie a mamelor, iar in populatia de donatori, 30% sunt +. Incidenta acestor tipuri de cancere e redusa, sub
5%. Deci virusul exista, induce integrarea in genomul celular, dar mai trebuie ceva care sa duca la cancerizare: cofactor,
care nu e mereu exprimat, ci doar in acele regiuni geografice.
Ciclul replicativ:
RT cu generarea unui ADN proviral, care se integreaza mereu in acelasi loc, in vecinatate unei protooncogene
celulare, unor factori de transcriere nucleari, care sunt implicati in generarea de citokine si molecule stimulatorii, care sunt
supraexprimati in cursul infectiei cu aceste virusuri. HTLV au gene reglatorii, nu atat de multe-Tax si Rex care moduleaza
activitatea transcriptionala a acestor LTR a HTLV, conditionand refacerea ADN celular dupa integrarea ADN proviral.
Acesta este un exemplu de mutageneza insertionala-HTLV nu are propriile oncogene, dar se insereaza langa
protooncogenele celulare si stimuleaza activarea aberanta a acestora determinand aparitia acestor cancere cu cel Tlimfoame, leucemii.
Recapituland, exista niste RTV capabile sa determine cancere=oncovirusuri, impartite 2 categ:
Unele care sunt transformante si in vivo si rapid oncogenice, determinand cancere foarte agresive, in cateva
saptamanani sau luni-->cancer-->deces. Au material oncogen similar protooncogenei celulare, si din fericire
de cele mai multe ori au replicare defectiva-au nevoie de cofactori pt a se putea exprima. Nu mereu infectia
e urmata de aparitia cancerelor.
Oncovirusuri mai raspandite: nu determina transformare in vivo; puse pe culturi de celule le lasa nemodificate si
sunt lent oncogene in vivo-ani, decade, pana la cancere. Nu au oncogene si determina transformarea in timp
prin activarea anormala a protooncogenelor celulare. In momentul in care s-a produs insertia langa
protooncogena, ea devine foarte activa, impinge celula in transformare cel, dar sunt si alte procese, care
reusesc sa incetineasca progresia spre cancerizare.
Exista 2 tipuri de oncogene-bune si rele. Bune-protooncogenele celulare, care ctrl diviziunea celulara, in mod
controlat, nehaotic. Oncogenele rele, virale, determina proliferarea haotica, necontrolata. Oncogenele rele provin din
oncogene celulare: au structuri identice, nu exista diferente la nivelul nucleotidelor, singura deosebire fiind: in oncogenele
virale nu exista introni. Deci, va exista un produs proteic si un promotor diferit-cel pentru celula virala e mult mai
haotic, cel celular care se activeaza mai dificil.
Cercetarile facute la inceputul anilor 1900: Peyton a descop virusul Sarcomului Rauss, care da cancere la puii de
gaina. A facut biopsii--> ultrafiltrare--> inoculare la puii de gaina sanatosi--> tumora identica cu cea de provenienta.
Concluzia: exista niste agenti transmisibili cu caracterele virusurilor care pot induce aceste tumori. Multi au incercat sa
reproduca experimentul, dar nimeni n-a reusit, deci s-au ofticat si au zis ca nu e corect. Asta pana in anii 60, cand s-au
descoperit enzimele de restrictie, care taie ADN celular si il imparte in mai multe portiuni, a.i. vei obtine foarte usor gene
diferite. Virusul Sarcomului Rauss e usor de utilizat, si au vazut ca exista o singura portiune din genom care inoculata la un
animal sanatos determina tumora, deci exista o singura gena virala capabila sa induca tumori.

Au taiat si alte virusuri, sa vada daca intr-adevar sa obtine acelasi lucru, si asa a fost. Doar ca in majoritatea acestor
virusuri capabile sa induca tumori nu exista gena oncogena, impreuna cu toate genele virale, ci de obicei oncogena este in
locul unei gene virale. Deci Rauss a avut noroc, lucrand cu unul dintre putinele virusuri in care oncogena este chiar
material genetic suplimentar, pe langa toate celelalte gene necesare replicarii virale. La celelalte virusuri, oncogena e in
locul altor gene virale, si atunci virusurile sunt defective-nu se exprima singure, au nevoie de cofactor, pe care il gasesc
sau nu! Asadar, nu se exprima in mod constant aparitia tumorilor.
Surpriza a fost cand cei 2 cercetatori au incercat sa regaseasca locul in care s-ar putea duce oncogena virala. Au cautat
oncogena in tesuturile transformate. Au avut martori-celule control, si in toate aceste celule au gasit expresia oncogenei.
Lucrau prin biologie moleculara, veneau cu niste sonde moleculare complementare ca structura oncogenei virale, si o
gaseau in tesutul tumoral, dar o gaseau si in tesutul de control. Meritul lor e ca nu au considerat ca gresesc, si au considerat
corect: in celulele noastre normale exista ceva care seamna cu oncogenele virale. Si atunci si-au zis: oncogenele virale
deriva din niste oncogene ale celulelor normale, amandoua produc diviziunea celulara-una normala, cealalta aberanta.
Teoria lor a fost confirmata: pt fiecare protoooncogena celulara exista un corespondent la virusuri capabile sa determine
cancere. Deci pt fiecare factor de crestere de la om exista o structura similara dpdv al compozitiei in cate un virus care
induce cancer.
Virusul Sarcomului Rauss, oncogena responsabila-SARC, este similara cu o kinaza sarckinaza, care
traduce semnalul
de crestere si diferentierea celulara in foarte multe tipuri de celule.
Pt factorul de crestere plachetar exista o oncogena identica la un virus simian: SIS, care da
un dupa
cancer
de reusit
tesutsecventierea
conjunctiv.
O confirmare tarzie a venit in ultimii ani,
ce s-a
completa a genomului uman. Stim ca mai
putin de 8% din genom contine retrovirusuri proendogene, cu structura tipica. Genele nu se exprima, nu determina
patologii, in schimb determina o anumita diversificare a functiei celulei normale, capabile sa duca la aparitia unor functii
noi in anumite momente ale evolutiei. Exemplul cel mai bine cunoscut este al placentei: in placenta se regasesc numai
retrovirusuri endogene, dar si proteine n-linkate, expresia acestor virusuri, care alcatuiesc niste proteine numite
sincitine, pe care le stim ca responsabile de functionarea sincitiiotrofoblastului, si care asigura schimbul de nutrienti intre
mama si fat. Expresia retrovirusurilor endogene are loc numai in timpul perioadei de gestatie, cu functionarea corecta a
placentei.
Retrovirusurile nu sunt singurele care pot determina cancere la om. Pe acelasi model al activarii aberante a
protooncogenelor, exista si alte virusuri:
Gama herpesvirusurile-MNI. Majoritatea din noi avem acest virus in stare latenta, la niv LB. In unele cazuri,
reactivarea virusului latent poate duce la cancer. In aceste cazuri se prod o hiperexpresie a prot virale
timpurii. Herpesvirusurile au 3 categ de gene- alfa, beta, gamma. Aici se hiperexprima alfa, care ctrl
diviziunea celulara. Proteinele virale timpurii joaca rol de factori de crestere autocrini pt LT, in care e
integrat EBV, sau receptori pt GF, sau activatori ale unor protooncogene normale ale LT. Deci diviziunea
haotica, aberanta, ale LT, cu aparitia unor infiltrate limfocitare cu Limfocite transformate.
Limfom Burkitt-cancer dat de EBV cu infiltrari de LT transformate, cu prevalenta foarte mare la copii in
Africa, in zonele endemice pt malarie. In infiltrate detectam proteine virale timpurii supraexprimate.
Majoritatea tesuturilor moi pot fi afectate de proliferari de Ly anormale. Intotdeauna exista in ly transf o
translocatie cromozomiala- una caracteristica-intre crz8 si crz14. Pe crz 8-o importanta protooncogena care
se cheama CL?. Pe crz 14 sunt codificate lanturile grele ale Ig. Promotorii celor 2 gene sunt complet diferiti :
c-se activeaza foarte bine, intr-o succesiune de procese, foarte lent, in timp ce lantul H al Ig se sintetizeaza
continuu, promotor activ. Deci factorul de transcriere trece sub ctrl foarte activ al Ig si determina diviziunea
anormala al LB, care vor impinse sa se divida aberant, formand ly transformate, care duc la infiltrate lyLimfom Burkitt.

Carcinom nazofaringian-EBV, Asia, boala limfoproliferativa posttransplant care apare peste tot la pers care au
suferit grefe.
Alt exemplu de virus care poate deveni oncogen este virusul hepatitic B. Acesta determina in putine cazuri,
comparativ cu prevalenta lui, aparitia carcinomului hepatic primitiv. La niv mondial, exista 400 milioane
persoane infectate cu VHB, din acestea, un procent mai mic de 5%, vor dezv CHP. Incidenta 500 000 cazuri,
mai ales in Asia, unde exista si prevalenta cea mai mare de purtatori de AgHBs. Acest virus determina cancere
mai frecvent in anumite teritorii geografice. Cum? Se presupune ca in cursul ciclului replicativ viral, in care se
produce o forma completa a genomului viral, ADN partial dublu catenar circular inchis, se poate integra in
genomul hepatocitar deci in toate cancerele de CHP cu VHB gasim aceasta forma integrata in nucleul
hepatocitar. Integrarea nu se face asa usor ca pt HIV, refacerea continuitatii ADN celular nu se face asa usor,
pt ca nu are sticky ends, asa ca o sa apara factori de deletie al VHB la locul de integrare. In genom, in CHP
sunt afectate gene care ctrl ciclul celular.
La fel s-a observat, ca in toate CHP este supraexprimata aceasta gena X a VHB, care codifica niste fact transactivatori
pt gene celulare, care sunt protooncogene. Proteinele astea reglatorii executa la activarea protooncogenelor, translocatii
cromozomiale cu supraexpresii, sau la expresia crescuta a unor inhibitori ai apoptozei, care favorizeaza supravietuirea
celulelor transformate in defavoarea celor normale. Pt fiecare din aceste mecan exista experimente, si probabil la orice
tip de cancer nu exista un singur mecanism, ci o intrepatrundere a. i. ciclul celular e perturbat constant.
Exista zone cu prevalenta mare: zone in care este mare si prevalenta Ag HBs. Regiunile in care sunt cei mai multi
purtatori: Taiwan, Vietnam, China, anumite zone din Africa si Filipine, si in aceste regiuni e si cea m mare incidenta a CHP.
Riscul de aparitie a cancerului in Taiwan e de peste 200 ori m mare comparativ cu Europa pt purtatorii de AgHBs. Deci
acolo mai exista ceva care fac aparitia CHP, si acest ceva se pare ca este un factor metabolic, alimentar, o prot afla
toxina. E un metabolit al unei ciuperci care contamineaza cerealele depozitate in conditii de umiditate mare. Mucegaiciuperca-afla toxina, care determina rupturi la niv dublului helix al ADN cel, provocand integrarea ADN circular inchis al
VHB la purtatorii cronici ai virusului si determina in timp dezvoltarea CHP cu frecventa mult mai mare decat la persoanele
care nu sunt expuse la aceste substante. In Europa, majoritatea CHP apar la cateva decade de la infectie, in stadiu de ciroza
avansata. E incercarea de regenerare cu aparitia de tesut fibrotic, in care apar mutatii si deletii la niv cromozomilor, cu
activari de oncogene si cancerizare.
Acestea sunt ex de virusuri care pot det cancere prin activarea aberanta a protooncogenelor: RTv, HTLV, EBV,
VHB. Pt om nu exista modelul de oncovirus rapid oncogen care sa aduca ....insa la animale e posibil. Poate ca nu sunt
compatibile cu mecan complexe de ctrl al ADN uman.

Al 2-lea mecanism prin care virusurile det cancerizarea este prin inactivarea procesului antioncogenic. Inactivarea
antioncogenelor este mecanismul prin care HPV determina cancere, o serie de cancere din sfera genitala, desi HPV sunt
cunoscute cu asocierea cu cancerul de col uterin, sunt si alte cancere prod de aceste infectii. In general, HPV sunt virusuri
mici, cu genom ADN ds, neanvelopate, cu mare tropism pt tegumente si mucoase. Au un genom circular, alcatuit dintr-o
serie de gene in timpurii ce ctrl diviziunea si gene structurale care codifica invelisurile virale-capsida.
HPV prod 2 tipuri de infectii:
Infectia litica-productiva, in care se exprima toate genele virale si se produc virioni progeni, in cel permisisve,
in straturile externe ale tegumentelor si mucoaselor, care se exfoliaza si se refac foarte frecvent.
Al 2-lea tip este infectia persistenta, in care genomul viral poate sa ramana in interiorul celulei infectate,
abortiva, fara sinteza de virioni progeni, si se produc de obicei in celule nonpermisive, gasite in straturile mai
profunde ale tegumentelor si mucoaselor, bazale. Astfel de infectii persistente pot conduce la transformare
celulara si carcinogeneza.
Deci: litice niciodata, persistente posibil.

1. Din dintre cele 2 tipuri: infectia litica productiva este tranzitorie: virusul patrunde la nivelul unor zone cu
abraziuni de la suprafata tegumentelor si mucoaselor si avanseaza la nivelul keratinocitelor bazale, unde
incepe replicarea celulara. Genomul viral circular isi incepe replicarea si expresia unor gene timpurii : E1 si
E2.
E1 - helicaza care initiaza
E2 - reglator transcriptional pt toate celelalte gene.
Expresia lor e esentiala pt mentinerea ADN viral in stare epizomala, in forma circulara neintegrata in interiorul
celulei infectate. Aceste 2 gene se exprima in cantitati foarte mari in celulele permisive, in celulele nonpermisive expresia
lor e impiedicata. In cel permisive, superficiale, capabile de exfoliere, exista aceasta expresia a genelor timpurii care
mentin ADN viral in stare neintegrata-epizomala.
Ca urmare a expresiei lor, se va produce si expresia genelor E4 si E5, care au rol in progresia virusurilor catre stratul
superficial. Pe masura ce virusul isi continua replicarea, merge catre straturile superficiale ale tegumentelor si
mucoaselor. E facilitata aceasta progresie de expresia:
E4, care duce la distructia citoscheletului celular, si a lui
E5, care destabilizeaza expresia proteinelor membranare si faciliteaza eliberarea virionilor progeni, care nu se form
insa decat dupa expresia genelor structurale E1 si E2, care codifica invelisurile acidului nucleic viral, si a caror expresie e
limitata la nivelul keratinocitelor diferentiate din straturilor externe ale tegumentului si la cel superficial de la nivelul
mucoaselor. In rest, aceste 2 gene nu se exprima si proteinele nu sunt sintetizate. Deci numai dupa ce virusul, care a plecat
de jos, de la nivelul keratinocitelor bazale, a reajuns la nivelul celulelor superficiale din tegument si mucoase, se produce
expresia genelor E1 si E2, productia de virioni progeni continua si eliminarea particulelor virale la fel. Acest lucru se
intampla doar in cursul infectiei litice: toate genele se exprima in cascada, de la E1 si E2, cu expresia completa a

proteinelor de invelis sintetizate numai in straturile superficiale ale tegumentelor si mucoaselor, si mentinerea ADN viral
in stare epizomala.

2. Al 2-lea tip-infectia persistenta, care se produce la nivelul celulelor bazale. Virusul intra prin niste
microabraziuni, merge pana la nivelul keratinocitelor bazale, dar acestea nu sunt permisive, nu permit
expresia tuturor genelor virale. Ce se intampla ca virusul sa rama aici si sa nu progreseze? Are loc
integrarea ADN viral in ADN cel. Forma clasica: ADN ds circular, care se mentine in forma epizomala in
infectia litica, si care se linializeaza si devine capabila de infectare in ADN celular in infectia persistenta.
( In cursul acestui tip de infectie, virusul se exprima doar aici, la nivelul cel bazale, si are loc integrarea
ADN viral in ADN celular.) In cursul acestei linializari are loc supraexpresia unei portiuni din genomul
ADN viral numita LCR-long control region. In mod normal, nu este exprimata daca se mentine ADN
circular. In cursul expresiei genelor timpurii, continua cu expresia genelor structurale, si acest LCR nu
ajunge sa fie exprimat. Aceasta portiune contine niste amplificatori pentru genele situate in imediata
vecinatate, care pot fi activate si de cofactori celulari, care se vor supraexprima in cursul infectiei
persistente langa zone de control - 2 gene in rosu-E6 si E7 (singura expresia lor, care sunt un fel de
oncogene, duce la cancerizare). Deci e vorba de producerea aberanta disproportionala a 2 gene virale,
timpurii, care nu se exprima in mod normal.

E6 HPV- asociat cu P53 =degradare la nivel proteazom -pierderea controlului ciclinelor progresie
necontrolata in ciclul celular
E7 HPV asociat cu Rb = inactivare-eliberare E2F- activare necontrolata a genelor implicate in sinteza ADN
(c-myc , c-fos, ADN polimeraza).
Cum fac ele sa determine transformarea cel? Ciclul cel e mult mai complicat. Exista cunoscute foarte multe
mecanisme de ctrl: cicline, GF. Aici sunt antioncogenele cel. Prima antioncogena celulara: P53. Odata ce vine un semnal
de diviziune celulara, se opreste ciclul celular si se verfiica ce s-a intamplat in faza imediat precedenta. Daca avem o
infectie persistenta cu HPV--> gena E6 supraexprimata, se asoc cu p53 si ii blocheaza activitatea, a.i. p53 nu o sa ii mai
opreasca ciclul celular, ce va duce la expresia aberanta a tuturor ciclinelor si kinazelor care ar trebui sa fie exprimate acolo,
si la o progresie necontrolata a ciclului celular. Deci in mod normal: fac un pas, ma opresc, verific ce s-a intamplat. Aici nu
ma opresc, merg tot timpul. Astfel, orice modif ale ADN celular persista si duc la transformarea celulara.
Acesta nu e singurul lucru, exista si o a 2-a gena supraexprimata E7, care se asociaza cu cealalta antioncogena
importanta, gena pt retinoblastom, pe care o inactiveaza. Gena pt retinoblastom intervine la un nivel inferior al ctrl
ciclului celular, deci activarea celor 2 antioncogene e blocata de HPV. Gena pt retinoblastom ar trebui sa stopeze progresia
in ciclu inainte de sinteza (deci blocheaza intre etapele G1 si S ale ciclului celular). Daca ea nu functioneaza--> activarea

necontrolata a tuturor genelor care duc la sinteza ADN, inclusiv a ADN polimerazei si a factorilor de transcriere. Aceasta
celula e fortata sa se divida si sa isi exprime proteine in permanenta. Aceste 2 modificari sunt perpetuate in cursul
multiplicarilor celulare continue. (ADN polimerazele sunt ale celulei gazda, de obcei! )

Ce se intampla la nivelul mucoasei colului uterin? De obicei HPV e achizitionat prin contact sexual si patrunde la
nivelul celulelor superficiale de la nivelul mucoasei uterine, determina o infectie litica, tranzitorie, productiva, care poate fi
usor eliminata de RI. Aceasta infectie, in cele mai multe cazuri, ramane asimptomatica, sau simptomatica neexprimata, dar
poate fi determinata cu ajutorul unor teste de citologie- Babes Papanicolau, care determina modificari celulelor exfoliate
in mod normal din mucoasa colului uterin. La femeile tinere si la femeile cu sistem imun competent, infectia e eliminata
complet si ramane fara consecinte. Incubatia neclara: saptamani-luni, poate duce la aparitia anomaliilor citologice, sau
veruci sau papiloame - condiloma acuminata, la nivelul mucoasei genitale.
Exista si posibilitatea ca HPV sa determine infectii persistente, care se prod in celule nepermisive, situate mai profund
la nivelul mucoasei colului uterin, la jonctiunea dintre 2 tipuri celulare. Aceste infectii persistente pot sa progreseze in timp
catre cancer de col uterin, sau pot regresa. Deci aparitia infectiei persistente nu coincide obligatoriu cu dezvoltarea de
cancer de col. Acum modificarea celulara e treptata, cu aparitia unor displazii la nivelul mucoasei, care sunt precanceroase,
care daca sunt descoperite la timp, cu o interventie minima de ablatie a tesutului respectiv, pot fi indepartate.
Deci ca istorie naturala, infectia genitala cu HPV recunoaste infectia inititala, care se achizitionaeaza mereu prin
contact sexual!! (mereu! Nu prin vasul de toaleta, prosoape). Localizarea infectiei poate sa fie foarte variata, nu numai
femeile sunt afectate. Se poate gasi si la nivel perianal si perineal, a.i. modificarile aceastea pot aparea pe zone destul de
largi. Infectia multipla este posibila, autoinocularea este posibila, iar utlitizarea constanta si corecta a prezervativului
limiteaza nivelul de transmitere, dar nu protejeaza 100%. Contactul direct cu microabraziuni poate duce la aparitia acestei
infectii. De cele mai multe ori, infectia ramane fara niciun fel de consecinta: in 99% din cazuri are loc eliminarea virusului
cu regresia agresiunilor.
De obicei o infectie este diagnosticata ca fiind tranzitorie, litica, fara consecinte daca reuseste sa fie eliminata de
sistemul imun pe parcursul unui an. In functie de testul citologic, daca gasesti modificari, verifici la 6 luni si daca dupa 1
an au disparut, inseamna ca SI a reusit sa elim complet virusul. Daca nu, se monitorizeaza regulat si se vede daca leziunea
respectiva progreseaza sau nu. Daca ramane in acelasi stadiu e ok, daca exista progresie, atunci facem ceva pt pacienta,
deoarece progresia catre leziuni precanceroase se produce intr-un procent de 10%.

Leziunile precancceroase evoluaza de la o displazie usoara, catalogata intr-un test BPN: LSIL ( Leziune intracelulara
de grad redus), care decompenseaza catre faze mai inaintate numai in o treime din cazuri. In cazurile de progresie,
inseamna ca avem infectie persistenta: o parte din virus a reusit sa se integreze in genom - supraexpresie acestor gene cu
blocarea antioncogenelor. Procesul este lent ca sa se anihileze complet controlul ciclului celular, asa incat avem suficient
timp sa intervenim. Dureaza 5 ani ca o displazie usoara sa progreseze catre o displazie severa HSIL, si apoi intre 5-10 ani
pana la progresia catre cancer pr-zis. Deci, teoretic, exista o lunga perioada de timp pt ca o femeie care e atent monitorizata
( 1 test la 2-3 ani) sa poata fi surprinsa intr-o faza in care se poate interveni usor. Exista si exceptii, motiv pt care se
recomanda sa facem dupa 30 ani un control anual. La o femeie tanara (20-25), majoritatea infectiilor HPV se vor elimina
de la sine.

De obicei, nu toate HPV produc cancer de col. Pt a aparea un proces canceros, in afara infectiilor persistente, e
necesara aparitia unor anumitor tipuri de HPV=genotipuri cu risc oncogen inalt. Sunt peste 100 de specii descrise, unele

10

cu risc oncogen scazut,si altele cu risc oncogen crescut. HPV cu risc scazut: 6 si 11. Ca expresie clinica, determina
papiloame cutanate-negi sau veruci-fara risc de cancerizare. Localizare: la nivelul degetelor, palmelor, plantelor-cele
plantare sunt dureroase, necesita interventie, pe baza de ac salicilic si exfoliere permanenta a tesuturilor arse. Se obtine
eliminare completa, nu e nevoie de chiuretare a leziunii, pt ca e dureroasa. Exista si leziuni mai reduse, si unele multiple,
prin autoinoculare. Formele mai urate sau forme la nivelul mucoaselor pot jena.
Condiloma acuminata-pot fi unice si fara durere asociata, sau multiple, cu reducere drastica a activitatii sexuale,
disurie, jena. Exista posibilitatea aparitiei acestor leziuni, care desi sunt urate, sunt benigne. Aceleasi genotpuri virale dau
de obicei displazia genitala usoara, un prim stadiu, o leziune precanceroasa initiala care poate fi evidentiata prin
citologie, urmata de colposcopie, cu evidentierea unor zone care sunt diferite fata de mucoasa cervicala normala.
Tot tipurile astea 6 si 11 cu risc scazut dau un sdr destul de rar-papilomatoza respiratorie recurenta, la copii,
atribuita transmiterii materno-fetale, destul de rar, si numai daca femeia are o infectie productiva in momentul nasterii.
Pe e alta parte, exista o serie de HPV cu risc oncogen inalt. Viroze in care integrarea se face cu supraexpresia celor 2
gene: 16 si 18. Nu sunt singurele, insa! Nu numai cancerul de col e asociat cu infectia cu HPV. Infectia persistena duce si la
cancer anal-70% din ele sunt date de infectii persistente cu HPV; cancere vulvare, vaginale, peniene-jumatate sunt asociate
cu HPV cu risc oncogen inalt. Si cancerele din sfera oro-farigiana sunt asoc infectiei persistente : carcinomul scuamos e
dat de asta, cancerele laringiene, orale.
De unde stim ca sunt 2 tipuri de HPV? 2008, Nobel-promotorul etiologiei virale al cancerului de col, si mai exact
HPV, pe vremea ca herpes simplex 2 era crezut a fi implicat. Observatii epidemiologice care dateaza de foarte mult timp:
niciodata calugaritele nu fac cancer de col, deci e vb de un agent cu transmitere sexuala, infectios. Persoanele la care exista
displazii cervicale observabile la microscop, precedate de aparitia unor incluzii intraepiteliale care se stie ca sunt marci ale
HPV.
A fost observat ca in foarte multe cazuri exista astfel de stadii preliminarii in evolutia cancerului de col odata cu
aparitia tehnicilor de diagnostic molecular. Au fabricat niste sonde moleculare, cu ajutorul carora au cautat ADN HPV in
diferitele leziuni asociate cu HPV. Au gasit ca ADN din verucile plantare se aseamana cu ADN existent la nivelul
leziunilor provenite din cancerul de col - deci e acelasi HPV sau alt tip de HPV. Cand s-au definit HPV cu risc scazut,
primul identificat a fost 6, regasit la nivelul tuturor leziunilor enumerate, si HPV cu risc inalt, 9, 16, 18-responsabile de
70% de cancere de col.
Cancerul de col produce un nr mare de decese pe an-jumatate din ce produce VHB. Sunt insa zone in care incidenta e
mult mai mare si mortalitatea mare: Romania pe locul 1 in Europa. Incidenta mare mai ales a identificarilor in faze
avansate, in care tratamentul nu mai da rezultate. Profilaxie: vaccinarea tinerelor fete.Vaccinul nu a fost acceptat, din cauza
campaniei ineficiente. Profilaxia eficienta: vaccin ADN recombinat, la fel ca in anti hep B: din genomul viral se extrag
genele structurale-proteinele capsidare, translatate in celule eucariote din laborator; se produc proteine de capsida care se
autoasambleaza, formand niste particule asemanatoare virionilor, ca in HBs. Aceste particule sunt inalt imunogene,
stimuleaza RI si previn infectia naturala cu HPV.
Exista 2 tipuri de vaccinuri: unul tetravalent, care contine proteinele de invelis pt genotipurile 16 si 18-cancere
genitale si orofaringine si genotipurile 6 si 16-leziuni beninge, dar cel mai frecvent veruci si condiloame. Al doilea vaccin
este bivalent si contine numai proteinele de invelis pt genotipul 16 si 18. Amandoua sunt inalt imunogene, determinand
apritia Ac in peste 98% din cazuri, sunt sigure si confera protectie impotriva infectiilor persistente cu HPV-genotipurile
continute in vaccin!!
Vaccinarea ofera protectie pe o durata de min 6-7 ani, trebuie sa vedem cat dureaza protectia dupa inca o
decada, pt ca vaccinul dateaza din 2007.
Se recomanda aplicarea vaccinului inaintea inceperii vietii sexuale, pt a e evita infectia. Varstele: 11-26 ani. In
unele tari: 9-10 ani, deoarece de la 12 ani incep sa apara contactele sexuale. Probabil se va ajunge la un
compromis: 11-13 ani. Se poate administra si mai tarziu, la orice varsta, daca nu s-a inceput viata sexuala, sau
dupa, daca nu au existat astfel de infectii cu HPV.

11

O infectie poate fi complet eliminata si apoi te poti vaccina suplimentar impotriva unor genotipuri cu care nu ai
venit in contact.
Vaccinarea precoce det aparitia unui RI mai puternic decat vaccinarea tardiva, cu un titru de Ac mult mai mare
decat infectia naturala.
Vaccin in 3 doze, dupa schema de la hep B: 0-2-6 luni.
Vaccinurile sunt complet lipsite de RA. Orice interventie terapeutica e asociaza cu un anumit risc-dar vaccinurile
anti HPV nu au RA.
17 tari din Europa au votat DA pt vaccinarea nationala. SUA a recomandat administrarea vaccinului
tetravalent.
Desi protejeaza numai impotriva genotipurilor pe care le contine, exista o protectie incrucisata intre 16-18.
Vaccinarea nu exclude screeningul precoce si screeningul virusologic pentru inf persistenta cu HPV : ADN-ul
HPV integrat in genom.
Vaccinarea nu trebuie sa afecteze masurile de protectie pt BTS.

12