Sunteți pe pagina 1din 30

ANEMII MEGALOBLASTICE

• Boli celulare generale determinate de carenta de vitamina


B12 si / sau acid folic

• caracterizate prin modificari ale celulelor sanguine,


mucoasei digestive si a sistemului nervos.
Vitamina B12
• 2 forme stabile de cobalamine - Ciancobalamina
- Hidroxicobalamina
- surse: proteine animale,
- necesar: 1 - 3 µ g/zi
- se combina cu FI sintetizat de celulele parietale gastrice din corpul si
fundul stomacului si cu proteinele R
- se absoarbe la nivelul ileonului
- se leaga în plasma de proteine plasmatice (transcobalamine I, II, III)
- nivel plasmatic 200 - 900 pg/ml
- este depozitata în ficat 3 - 5 mg
- pierderi de 0,1% / zi prin urina, materii fecale, bila, descuamarea
celulelor epiteliale
- anemia apare dupa mai mult de 2 ani de la aparitia deficitului
(organismul are rezerve mari)
Acidul folic
• surse: folatii din alimente de origine animala si vegetala
(ficat, legume verzi, ciuperci, cereale, ciocolata, fructe uscate)
• se distrug prin conservare si fierbere excesiva
• necesar: 100 - 200 µ g folati / zi (este mai mare în sarcina)
• se absorbe la nivelul duodenului si jejunului dupa ce poliglutamatii
au fost transformati în monoglutamati
• nivel plasmatic 6 - 20 ng/ml
• se depoziteaza în ficat 8 - 20 mg
• se pierde zilnic 1 -2% prin descuamarea celulelor epitaliale si ale
tractului intestinal, bila, urina, transpiratie sau saliva
• anemia apare mult mai rapid dupa instalarea deficientei fata de
anemia prin deficit de vitamina B12.
ETIOLOGIE
• Deficitul de vitamina B12
1. aport insuficient (regim vegetarian)
2.tulburare de absorbţie de cauză :
-gastrică (anemie Biermer, gastrectomie, cancer gastric, deficit congenital
de factor intrinsec),
- de cauză intestinală (rezectii de ileon, ileita terminala, boala celiaca,
malabsorbtie selectiva de vitamina B12 (sindrom Imerslund)
- sau prin insuficienţă pancreatică;

3. consum exagerat: botriocefaloza, disbacterioze intestinale


(diverticuloze, anastomoze, fistule)
4. medicamente care interfereaza cu absorbtia vitaminei B12
(Colchicina, Neomicina, Fenformin etc)
5. deficienta ereditara de transcobalamina II
• Deficitul de acid folic
1. aport insuficient
2. alcoolismul cronic
(deficit de captare si stocare, malnutritie, malabsorbtie)
3. malabsorbtie:
boala celiaca, rezectii jejunale,
malabsorbtie selectiva a acidului folic
4. medicamente care interfereaza cu absorbtia acidului folic
(sulfamide, anticonvulsivante, colestiramina, HIN, salazopirina)
5. consum exagerat: sarcina, neoplazii, parazitoze
6. pierderi exagerate:
anemii hemolitice, exfolieri cutanate masive (psoriazis)
7. utilizare ineficienta datorita deficitului unor enzime (dihidrofolat-
reductaza, metionin-sintetaza) în cursul unor boli hepatice
• Deficit combinat de vitamina B12 si acid folic
- sindroame de malabsorbtie

• Alte cauze independente de vitamina B12 si acidul folic

1. sindroame mielodisplazice - eritroleucemia acuta Di Guglielmo


2. anemii congenitale diseritropoietice
3. aciduria orotica (tulburare ereditara a metabolismului
pirimidinelor)
4. medicamente care interfereaza cu metabolismul acizilor nucleici
(Azatioprina, Hidroxiurea, Ciclofosfamida, ARA-C).
FIZIOPATOLOGIE
• Vitamina B12 si acidul folic intervin în sinteza acizilor nucleici.
• Vitamina B12 participa la metabolismul acidului folic si la degradarea
unor acizi grasi.

• Metilcobalamina transforma 5 metil-tetrahidrofolatul în tetrahidrofolat


care intervine în transformarea homocisteinei în metionina.
Deficitul de metionina →deficit al fosfatil-colinei si proteinei metilate
care intra în structura tecii de mielina.

• Adenozil-cobalamina transforma metil-malonil-CoA în succinil-CoA


intermediar în ciclul Krebs, furnizor de energie pentru mitocondrii.
Acumularea de metil-malonic CoA →sinteza de acizi grasi anormali
încorporati în lipidele neuronale.
Se observa si o eliminare urinara crescuta a acidului metil-malonic.
• Acidul folic în prezenta dihidrofolat - reductazei se transforma în
tetrahidrofolat care participa la sinteza timidinelor, deci a ADN-ului.

• Deficitele de vitamina B12 si acid folic determina aparitia


megaloblastozei.
Megaloblastul = eritroblast patologic cu o cantitate insuficienta de
ADN, cu talie mare , cu nucelu mare si citoplasma în cantitate
normala (asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatica). O parte din
eritroblastii anormali sunt avortati în maduva → eritropoieza
ineficienta calitativa. Se realizeaza si o hemoliza periferica.

• Tulburarea de sinteza a ADN-ului influenteaza si granulopoieza


(mielocite si metamielocite gigante) si trombopoieza precum si alte
celule cu multiplicare activa (celulele epiteliului tractului digestiv).
ANEMIA BIERMER
• Este mai frecventa în Europa de Nord.
• Frecventa este mai mare la femei si creste cu vârsta.

• Se produce printr-un mecanism autoimun.

• Se poate asocia cu alte boli autoimune: tiroidita Hashimoto,


mixedem, boala Basedow, DZ, vitiligo, insuficienta suprarenaliana,
sindrom Sjogren, anemie hemolitica sau trombocitopenie
autoimuna.
TABLOU CLINIC
• 1. Anemie
- astenie
- dispnee
- tahicardie, sufluri cardiace
- paloare, subicter
- ± splenomegalie
- ± edeme

• 2. Sindrom digestiv
- glosodinie
- limba depapilata, rosie, lucioasa, dureroasa (glosita Hunter)
- greata, varsaturi, dureri abdominale
- diaree
- aclorhidrie histaminorefractara
- ± hepatosplenomegalie
• Sindrom neurologic
- neuropatia prin deficit de vitamina B12:
a. neuropatie periferica
b. degenerescenta cordoanelor posterioare si / sau laterale
c. demielinizare focala a substantei albe

Clinic bolnavii prezinta:


- parestezii si slabiciune musculara
- pierderea memoriei, depresie, apatie
- simptome psihiatrice: halucinatii, psihoze, stupoare
- obiectiv: - hiperalgezia muschilor gambieri
- ataxie
- diminuarea reflexelor osteotendinoase
- alterarea sensibilitatii profunde
- sindrom de cordon lateral (parapareza spastica, accentuarea ROT,
semn Babinski prezent)
PARACLINIC
- anemie macrocitara (macroovalocitoza) VEM > 110 µ 3 (fl)
normocroma
- anizocitoza si poikilocitoza
- aregenerativa (numar de reticulocite scazut)
- granulocite neutrofile hipersegmentate (5-10 lobi) cu nucleu
hiperpigmentat
± leucopenie si trombocitopenie

- MO (aspect de “maduva albastra”):


- hiperplazie eritroida, megaloblastoza
- metamielocite gigante
- megakariocite hipersegmentate
• vitamina B12 în ser < 100 pg/ml
• acidul folic - folati plasmatici < 3 ng/ml
- folati eritrocitari < 160 ng/ml
• acid metil-malonic urinar crescut peste 3 mg/24 ore
• homocisteina seria crescuta (test precoce)
• test Schilling
• determinarea factorului intrinsec (laborioasa)
• anticorpi anticelule parietale gastrice si anti-factor intrinsec
• anaciditate gastrica histaminorefractara
• gastrita atrofica
• teste care evidentiaza hemoliza intramedulara
- bilirubina indirecta crescuta
- Fe seric normal sau crescut
- LDH crescut
- lizozim crescut
Test Schilling
– confirmă malabsorbţia vitaminei B12 şi permite stabilirea
mecanismului etiopatogenic.
Se administrează 2µ g vitamină B12 marcată radioactiv cu 57C sau 58Cr
per os.
După 1-2 ore se administrează vitamină B12 1000γ i.m. care realizează
saturarea celei mai mari părţi din transcobalamină. Vitamina B12
marcată se elimină urinar şi se poate doza (normal cantitatea este
peste 10%).
Dacă există tulburare de absorbţie vitamina B12 se elimină prin materii
fecale, cantitatea din urină fiind sub 10%.

După administrarea de factor intrinsec există două posibilităţi:


Dacă testul se corectează, tulburarea de absorbţie este gastrică;
dacă testul nu este influenţat, tulburarea este ileală.
• Testul dU supresiei
Se incubeaza celulele cu dezoxiuridina care determina încorporarea
timidinei tridiate în ADN. Normal dezoxiuridina determina
supresia încorporarii.
În caz de megaloblastoza supresia este redusa.

• Test terapeutic
(se face când nu se pot doza vitamina B12 si acidul folic).
Se administreaza vitamina B12 1 µ g/zi sau acid folic 50 µ g/zi
timp de 6 zile.
Între ziua a 4-a 8- a se determina numarul de reticulocite si Fe
seric.
Test pozitiv : numarul de R > 200.000/mm3 si scade nivelul Fe
Testarea se poate face succesiv cu cele 2 medicamente (pauza de 2
saptamâni între ele).
TRATAMENT
• Corectarea carentelor de vitamina B12 si acid folic.
a) Anemia Biermer
Vit. B12 pe cale parenterala :
Ex:- 100 γ / zi ,2 saptamâni apoi,100 γ de 2 - 3 ori / saptamâna pâna la 2
luni apoi100 γ / luna toata viata.
- 1000γ /zi timp de 10-14 zile, apoi 1000γ /săptămănă până la
normalizarea Hb şi apoi 1000γ /lună toata viaţa

• Se asociaza tratament cu Fe din saptamâna a 2-a (poate apare deficit de Fe


prin consum crescut în faza de eritropoieza accelerata).
• În formele severe se face tratament cu potasiu (vit. B12 determina
patrunderea potasiului intracelular )
• Transfuzii mici de masa eritrocitara (tablou clinic sever)
• Se asociaza tratament cu acid folic.
• Răspunsul la tratament :
- dispariţia megaloblastozei medulare în 12-24 ore,
- criza reticulocitară între ziua a 5-a -şi a10-a,
- normalizarea numărului de leucocite şi a numărului de
trombocite în câteva zile,
- normalizarea hemoglobinei şi a hematocritului în 1-2 luni

- hipersegmentarea granulocitelor persistă 10-14 zile de la


începerea tratamentului

- starea generală se ameliorează imediat, leziunile mucoase


dispar mai târziu, leziunile neurologice sunt însă mai greu
reversibile
b) Carenta de acid folic
• Acid folic per os 5 mg/zi cel putin 3 luni (în functie de cauza).
• În cazul administrarii de medicamente antifolice se asociaza
tratament cu acid folinic- Leucovorin 24 mg/zi.

• Tratamentul profilactic cu acid folic se indică în circumstanţe care


favorizează apariţia carenţei: sarcină, anemie hemolitică, ciroză
hepatică.

• Tratament etiologic
1. Antiparazitar în botriocefaloza
2. Tratament dietetic, antibiotic, chirurgical în malabsorbtie
3. Întreruperea medicamentelor toxice
EVOLUTIE. COMPLICATII
• Anemia Biermer netratata → exitus.

• Tratamentul cu vitamina B12 se face toata viata


(nu este influentata cauza)

• Normalizarea hemoglobinei se realizeaza în aproximativ 6 saptamâni.

• Sindromul neurologic poate fi ireversibil.

• Bolnavii cu anemie Biermer au risc de dezvoltare a unui neoplasm


gastric (supraveghere endoscopica anuala)
ALTE CAUZE DE MACROCITOZA CU ERITROPOIEZA
NORMOBLASTICA

1. Nou-nascut (fiziologic)
2. Alcoolism cronic (prin efect toxic al acetaldehidei)
3. Boli hepatice cronice
4. Anemie hemolitica (eritropoieza accelerata)
5. Hipotiroidism (prin deficit de tiroxina)
6. Medicamente anticonvulsivante (Fenitoin)
7. Sarcina
8. Boli pulmonare cronice
9. Anemie sideroblastica
10. Anemie aplastica.
ANEMII APLASTICE (Aplazia medulara)
• Definitie
Pancitopenie prin scaderea cantitatii de tesut hematopoietic.
Apar ca efect al alterarii celulelor stem hematopoietice.

Clasificare
• congenitale - Sdr. Fanconi
Transmitere autosomala recesiva
+ nanism + pigmentare bruna a pielii +
microcefalie + oligofrenie+ hipogenitalism + anomalii
scheletare
• dobindite
Mecanisme

• Defect intrinsec de proliferare - posibil dezvoltarea tardiva a unor


clone anormale → HPN, mielodisplazie, LA

• Afectarea elementelor micromediului

• Mecanism autoimun - supresia hematopoiezei e mediata de LT CD 8


- efect benefic: imunosupresie, imunomodulare (Ciclosporina)

• Predispozitie genetica (+ HLA - DR2)


Etiologie
• Agenti fizici sau chimici
a) Actiune in functie de doza: benzen si derivati, radiatie ionizanta, med.
citostatice
b) Actiune numai la persoanele cu sensibilitate individuala
(r. Idiosincrazica)
- Cloramfenicol
- Sulfamide (Cotrimoxazol)
- Anticonvulsivante (Fenitoin)
- Fenilbutazona, Indometacin
- Compusi Au, Bi, Hg
- Sedative - Meprobamat, Clordelazin
- Antidiabetice orale (Tolbutamid)
• Infectii virale: v. Epstein-Barr, v. Hepatitic
• Sarcina
• H.P.N.
• Idiopatice 50%
Clinic
• Debut insidios
Insuficienta medulara - anemie
- sindrom infectios
- sindrom hemoragic
• sau (pentru forme secundare) - saptamani\luni de la expunere

• NU exista hepato-spleno-adenomegalie
(prezenta acestora sugereaza pancitopenie de alta cauza):
- leucemii
- limfoame
- hipersplenism
- metastaze medulare
- anemia Biermer
• Anemie normocroma, normocitara (rar macrocitara),
• aregenerativa (reticulocite scazute < 1%)

• Neutropenie < 500 / mmc= forme severe


• Trombocitopenie < 20.000/mmc = forme severe

• M.O. - hipocelularitate fara celule maligne


(obligatoriu punctie biopsie medulara)

• creste Fe seric - prin neutilizare


+ depunere in organe
Diagnostic diferential

Cu alte pancitopenii:

• 1) Prin productie scazuta la nivelul maduvei:


- M.O. infiltrata - leucemii, carcinoame, MMM, M.M.
- deficitul de vitamina B12 si/sau acid folic

• 2) Distructie crescuta in periferie:


- Splenomegalie cu hipersplenism
- LED
- Infectii severe
- HPN
Tratament
Scop - Obtinerea remisiunii
• 1) Suprimarea agentului etiologic
• 2) Combaterea complicatiilor datorate insuficientei medulare
- transfuzie de M.E.
- antibioterapie energica
- perfuzii de masa granulocitara (citopenie foarte importanta)
- combaterea sindromului hemoragic - PDN, Vitamina C
- transfuzii de MT
• 3) Androgeni (stimuleaza in special eritropoieza) - Oximetalon 3 - 5
mg/kg/zi, 3 luni
• 4) Corticosteroizi in doze mari - PDN - 2 mg/kg/zi
• 5) Imunomodulatoare
- Globulina antilimfocitara (GAL)
- Ciclosporina A
• 6) Transplant de M.O. – Indicatii : tineri < 40 ani, forme severe, donatori
• ± Imunosupresoare -> inainte de transplant
Ciclofosfamida + Prednison
Evolutie

• Remisiune - partiala - sub pragul de risc L < 2000/mmc


Tr < 100.000/mmc
- completa (10% din cazuri)

• Evolutie → leucemii acute, mielodisplazii, hemoglobinurie


paroxistica nocturna
APLAZIA PURA A SERIEI ERITROCITARE

• Anemie + reticulocitopenie

• Etiologie
I. Congenitale - Eritroblastopenie cong. (Sdr. Diamond Blackfan)
II. Dobindite 1) Idiopatice
2) Parvov., v. mononucleozei infectioase, v. urlian
3) Medicamente: AZT, Fenitoin
4) Benzen
5) Boli maligne - carcinoame, Hodgkin
6) Boli autoimune - LES, PR
7) Insuficienta renala
8) Malnutritia