prin expunerea cumulativă la fumat a fost de 1,5 ori mai
mare la femei decât la bărbaţi, pentru toate tipurile histologice.
Această diferenţă între sexe se datorează probabil unei suscepti-
bilităţi mai mari a femeilor la carcinogenii din fumul de ţigară.
Ca o măsură preventivă, sunt obligatorii eforturile de a determina
indivizii să oprească fumatul. Este însă destul de dificil, deoarece
obiceiul fumatului implică o dependenţă serioasă de nicotină
(vezi capitolul 389). De aceea, are importanţă vitală ca indivizii să
fie împiedicaţi să înceapă să fumeze. Aceasta presupune noi
eforturi adresate copiilor, deoarece fumatul începe în ultimii ani ai
adolescenţei.
Prognosticul nefavorabil pentru majoritatea pacienţilor cu
cancer pulmonar subliniază necesitatea unor studii clinice
mai bine concepute pentru testarea unor noi metode terapeutice.
Aceste studii testează asocieri ale chimioterapiei cu chirurgia
sau radioterapia şi eficacitatea relativă a utilizării chimio- şi
radioterapiei ca adjuvant (după intervenţia chirurgicală, sau
ca neoadjuvant (înainte de intervenţia chirurgicală); agenţii
cu rol în modificarea răspunsului biologic, vaccinurile cu
oncopeptide şi terapia genică; de asemenea, se fac studii
prospective privind sensibilitatea tumorală in vitro la medica-
mente, iradiere şi agenţi care modifică răspunsul biologic,
precum şi privind aplicarea unor metode mai noi pentru detectare
precoce şi chimioprofilaxie. Soluţia cheie constă în prevenirea şi
continuarea eforturilor de reducere a fumatului. Rapoartele
preliminarii sugerează că retinoizii prezintă o capacitate
semnificativă de a preveni neoplasmele maligne secundare
ale tractului aerodigestiv. Lucrările în acest domeniu se vor
extinde rapid în viitorul apropiat, mai ales în relaţie cu foştii
fumători. Decelarea unei posibile leziuni genetice predispozante
pentru malignizarea celulelor epiteliului căilor respiratorii
poate fi, pe viitor, un progres important în privinţa prevenirii,
ceea ce aduce cu sine scopuri intermediare, diagnosticul
molecular precoce şi, eventual, focalizarea tratamentului asupra
factorilor care influenţează o celulă pulmonară să devină
malignă.
în timp ce cancerul pulmonar nu este acreditat ca fiind o
boală genetică, mai multe studii au arătat că celulele canceroase
au dobândit un număr mare de leziuni genetice, inclusiv activarea
unor oncogene dominante şi inactivarea oncogenelor recesive
sau supresoare tumorale (capitolele 83 şi 84) De fapt, se pare
că pentru a deveni evidente clinic, celulele canceroase trebuie să
acumuleze mai multe astfel de leziuni (10 sau mai multe).
Pentru oncogenele dominante aceste leziuni sunt de tipul
mutaţiilor punctiforme în regiunile care codifică oncogene
de tip ras (în mod particular gena K-ras la adenocarcinoamele
pulmonare) şi amplificarea, rearanjarea si/sau pierderea con-
Tabelul 90-1
Frecvenţa, incidenţa ajustată în funcţie de vârstă şi ratele de supravieţuire pentru diferite tipuri histologice de cancer
pulmonar (toate rasele, ambele sexe şi toate stadiile)*
Tipul histologic al neoplasmului malign toracic Frecvenţa, %
Adenocarcinomul (toate subtipurile) Carcinomul 32 3
bronhioloalveolar
Carcinomul cu celule scuamoase (epidermoid) Carcinomul 29 18
cu celule mici
Carcinom cu celule mari 9 5
C arcinoidul 1,0
Carcinomul mucoepidermoid Chistadenocarcinomul 0,1 <0,1
0,1 11,0
Sarcomulşi alte tumori ale ţesuturilor moi Toate celelalte
carcinoame şi cele nespecificate
Total
100
* Datele privind frecvenţa subtipurilor histologice şi incidenţa ajustată în funcţie de vârstă/100.000 locuitori din S.U.A; s-au obţinut din studiul a
60.514 de cazuri de cancer pulmonar invaziv, interesând toate rasele şi ambele sexe, obţinute prin Programul de Supraveghere, Epidemiologie şi
Rezultate Finale (Surveillance, Epidemiology and End Results-SEER) dintre anii 1983 şi 1987 al Institutului Naţional de Cancer; rata
supravieţuirii la 5 ani pentru toate stadiile, rasele şi pentru ambele sexe sunt din datele SEER obţinute de la 87.128 carcinoame, 1978-1986. ND-
nu sunt disponibile.
SURSĂ: Rezumat după Travis şi colab.
CAPITOLUL 90
603
Neoplasme pulmonare
trolului transcripţional în oncogenele din familia myc (c-,N-
şi L-myc, cu modificări ale c-myc în celule de alte tipuri decât
cele mici, în timp ce în cancerul cu celule mici se găsesc
modificări la toţi membru familiei myc) şi supraexpresia genelor
bcl-2, Her-2/neu şi a telomerazei (tabelul 90-2). Mutaţiile tumorale
ale genelor ras asociază un prognostic nefavorabil în cancerul
pulmonar cu alte celule decât cele mici, în timp ce
amplificarea tumorală a c-myc asociază un prognostic
nefavorabil în cancerul cu celule mici.
Pentru oncogenele recesive (genele supresoare tumorale),
analiza citogenetică şi a polimorfismului a arătat deleţia
(pierderea alelelor) în regiunile cromozomale Ip, Iq, 3 p 12-
13, 3pl4 (regiunea genelor FHIT), 3p21, 3p24-25, 3q,
5q,8p,9p<j3/6/CZ>/i3V2,/7/5genecluster), lip 13, Ilpl5,13ql4
(gena pentru retinoblastom, rb), 16q şi 17pl3 (genap5.î) şi
altele. Se pare că pe cromozomul 3p există câteva oncogene
recesive implicate în aproape toate cancerele pulmonare. Genele
p53 şi rb suferă amândouă mutaţii în peste 90% din cancerele
pulmonare cu celule mici, în timp ce p53 suferă mutaţie în
mai mult de 50%, iar rb în mai mult de 20% din cancere cu
alte tipuri de celule. p!6ICDKN2 este anormală în -10% din
cancerele cu celule mici şi în >50% din alte cancere decât
cele cu celule mici. Rb şi p!6ICDKN2 par să fie părţi ale
aceleiaşi căi de reglare a ciclului celular de la Gl la S. Unul
sau altul dintre aceste elemente pare să sufere o mutaţie sau să
prezinte o expresie modificată (spre exemplu, prin hiperme-
tilare) în marea majoritate a cancerelor pulmonare. Numărul
mare de leziuni genetice din cancerele cu expresie clinică a
dus la cercetarea acestor mutaţii în ţesutul pulmonar înaintea
apariţiei semnelor citopatologice de malignitate, pentru a
permite diagnosticul precoce molecular şi chimioprofilaxia.
Leziunile preneoplazice, identificabile histologic, evidenţiate în
epiteliul respirator al pacienţilor cu cancer pulmonar şi al
fumătorilor, includ hiperplazia, displazia (progresiv mai severă) şi
carcinomul in situ. Pierderea alelelor 3p (hiperplazia) urmată de
pierderea alelelor 9p (p!6ICDKN2) (hiperplazia) sunt cele mai
precoce evenimente; anomaliile 17p (Up 53) şi apoi mutaţiile ras
sunt, de regulă, găsite în carcinomul in situ şi în cancerul
invaziv. Astfel, modificările moleculare implicând pierderea
alelelor, precum şi anomaliile microsatelite, pot fi descoperite în
cele mai precoce leziuni preneoplazice şi, potenţial, chiar
până să apară vreo modificare histologică. Vor fi necesare
studii clinice privind diagnosticul precoce, pentru a dovedi
utilitatea acestor markeri moleculari în identificarea foarte
Rata ajustată în funcţie de Rata supravieţuirii Ia 5 ani (în
vârstă toate stadiile)
17 1,4 17 42
15 9 15
5
11
0,5 83
<0,1 <0,1 39 48
0,1 6 30 ND
52 ,' 14