12-Nov-14

Tratamentul etiologic
Antibiotic
Antiviral
Antifungic

Antibioticele salveaza vieti

Boala
Pneumonia comunitara1

Mortalitate
pre-antibiotice

Modificarea
Mortalitate
cu antibiotice mortalitatii

~35%

~10%

-25%

nozocomiala2

~60%

~30%

-30%

bacteriana3

~100%

~25%

-75%

>80%

?23%

-60%

11%
?0.5%
Infectii cutanate5
Tratamentul IM cu aspirina sau streptokinaza6

-10%

Pneumonia

Endocardita
Infectii

cerebrale4

-3%

1 IDSA Position Paper 08 Clin Infect Dis 47 (S3): S249-65; 2IDSA/ACCP/ATS/SCCM Position Paper 10 Clin Infect Dis In
Press; 3Kerr AJ. Subacute Bacterial Endocarditis. Springfield IL: Charles C. Thomas, 1955 & Lancet 1935 226:383-4; 4
Lancet 38 231:733-4 & Waring et al. 48 Am J Med 5:402-18; 5 Spellberg et al. 09 Clin Infect Dis 49:383-91 & Madsen 73
Infection 1:76081

12-Nov-14

Antibiotice
Obiective:
S nelegem ce caracterizeaz antibioticele
i rezistena la antibiotice,
S nelegem factorii care determin
alegerea antibioticelor,
S cunotem diferitele familii de antibiotice.

Antibiotice
S nelegem
ce caracterizeaz antibioticele i rezistena
la antibiotice

12-Nov-14

Parametrii bacteriologici utili

antibiodinamiei
Bacteriostaza:
Concentratia minima inhibitorie (CMI )
Efect postantibiotic (PAE, PALE) AG>BL

Bactericidia:
Concentratia minima bactericida (CMB)
Cinetica bactericidiei (antibiotice timp
dependente si concentratie dependente)

Activitatea antibacteriana
AB toate substanele cu aciune antibacterian se mpart n
funcie de aciunea antibacterian n:
bactericide (BC):
produc leziuni ireversibile = moartea bacteriei
indicatii: infecii bacteriene severe (meningite /
septicemii / endocardite)
bacteriostatice (BS):
inhib multiplicarea bacteriei fr a o distruge,
eliminarea bacteriei din organism fiind asigurat de
mijloacele de aprare ale organismului
Indicatii: infecii bacteriene uoare / medii
Efectul BC sau BS depinde de:
Mecanismul de aciune al AB
Stadiul de dezvoltare al bacteriei : laten / cretere log / platou
Concentraia AB la locul infeciei

12-Nov-14

Activitatea antibacteriana a
antibioticelor
Efectul antibioticelor - dependent de
concentratie
Daca un antibiotic nu atinge o anumita
concentratie, nu are nici un efect asupra
bacteriilor.
Aceasta concentratie critica este cunoscuta ca
CMI (concentratie minima inhibitorie).
CMI trebuie atinsa (sau depasita) la locul
infectiei pentru ca antibioticul sa fie eficient !

Evaluarea in vitro a activitii

antibacteriene a AB

CMI = cea mai mic concentraie AB care inhib creterea

bacterian (se exprim n mg/ml sau g/l)
CMB = cea mai mic concentraie AB care distruge 99,99 % din
bacterii
Antibiotic BS = CMB > CMI
= CMB > concentraia seric atins cu doze
uzuale
Antibiotic BC =CMI/CMB = 1
=CMB = concentraia seric atins cu doze uzuale
netoxice
Efect postantibiotic (PAE):
inhibarea creterii bacteriene i dup ce concentraia AB < CMI
AB cu PAE se pot adminitra la intervale mai lungi (aminoglicozide)
AB fr PAE se admistreaz la intervale scurte (beta-lactamine)

12-Nov-14

Parametrii farmacocinetici utili

antibiodinamiei
concentratii serice si tisulare (infectie
extracelulara/intracelulara);
nivelul legarii de proteine;
timpul de injumatatire, clearance
(aria sub curba AUC, volumul de
distributie, biodisponibilitatea, efect
de prim pasaj)

Parametrii

farmacodinamici

QI (quotient inhibitor):
concentratia AB in vivo (pic)/CMI (CMI90)
valoare mare=eficacitate importanta
cinetica QI:
evolutia in timp a raportului concentratie
serica/CMI pentru un antibiotic si o bacterie
data
AUIC (area under the inhibitory curve): AUC/CMI
Cel mai important parametru farmacodinamic

12-Nov-14

Principalii parametrii
farmacodinamici in relatie cu CMI
Conc AB

Cmax

QI (Cmax/CMI
AUIC (AUC/CMI)

CMI
T>CMI
Cmin
Timp

Reguli de administrare ale AB in functie

de proprietatile lor farmacodinamice
Antibiotic concentratie dependent
Cmax/CMI cit mai ridicat posibil
C%
AUIC
CMI

EPA
Cmin

timp
Perioada de readministrare

12-Nov-14

Reguli de administrare ale AB in functie

de proprietatile lor farmacodinamice
Antibiotic timp dependent
AUIC
C%

TIMP>CMI
CMI
Cmin

timp
Perioada de readministrare

Parametrii farmacodinamici corelati cu

eficacitatea tratamentului antibiotic
Parametru

Cmax:CMI

AUC:CMI

T>CMI

AB

AG
FQ

Azitromicina
FQ

Betalactamine
Macrolide

Act. antibact. C%dep

C%dep

Tdep

Scop

Optimizarea
dozei

Optimizarea
duratei de
expunere

Optimizarea
dozei

Adaptat dupa Drusano &Craig J Chemother 1997; 9: 38-44

Drusano et al Clin Microbiol Infect 1998;4(Suppl0:S27-S41
Vesga et al 37th ICAAC Abstract F-255

12-Nov-14

Rezistenta la antibiotice
La ce foloseste antibiograma?
Dar cunoasterea rezistentei de specie?
Care sunt factorii care determina
rezistenta la antibiotice?

Principiile rezistenei la antibiotice

(Levy, S. NEJM 338: 1376-78; May, 1998)

Rezistena la antibiotice va apare dup un timp dac acestea sunt

folosite frecvent

Rezistena este progresiv i se dezvolt de la nivele sczute ctre

cele ridicate

Organismele rezistente la un medicament sunt mai predispuse de a

deveni rezistente i la alte medicamente

Odat rezistena aprut declinul ei este lent dac nu chiar inexistent

Folosirea antibioticelor de ctre o persoan afecteaz restul

persoanelor din mediu

12-Nov-14

Rezistenta la antibiotice (1)

Definitie. Tulpina rezistenta.
O bacterie capabila sa se multiplice in prezenta unei
concentratii de antibiotic superioara celei care inhiba
majoritatea bacteriilor din aceeasi specie.

CMI <c
tulpina sensibila
>D
CMI>C
tulpina rezistenta
<d
c<CMI<C tulpina intermediara
d<<D
Categorii clinice:
S=succes terapeutic,probabilitate mare
R=risc ridicat de esec terapeutic
I= imprevizibil rezultat

Rezistenta la antibiotice (2)

Definitie. Specie rezistenta.
Rezistenta de specie defineste spectrul antibacterian al
unui antibiotic
R >50% din tulpinile bacteriene apartinand unei specii
date sunt rezistente (S <50)/ S<30%
S = rezistenta <10% (S>90%)/ S>60%
I = 10<R<50% / 30%<S<60%
2 grupe de bacterii:
specii natural rezistente (R naturala): de specie,
innascuta, imuabila, TOATE tulpinile speciei
respective
specii cu R dobandita: intereseaza o anumita
proportie din tulpinile unei specii teoretic sensibila

12-Nov-14

Rezistena la antibiotice
Suport genetic
Cromozomial (10-15% in clinica):
rara
spontana (antibioticele realizeaza presiune de
selectie
definitiva, stabila
transmisa ereditar

Plasmidic (80-90% din cazurile de rezistenta):

transferabila prin conjugare sau prin
transductie (bacteriofagi).

Rezistenta la antibiotice
Mecanism chimic
interferenta cu transport, patrundere si
mecanismele de mentinere a antibioticului
in bacterie;
inactivare enzimatica
modificarea tintei

10

12-Nov-14

Factorii care contribuie la apariia

rezistenei la antibiotice
Mutaia spontan i transmiterea ulterioar a genelor
rezistente
Folosirea antibioticelor n agricultur, industria animalpromotori ai creterii
Eecul n controlul transmiterii bolilor infecioase

Factori sociali incluznd supra-aglomeraie, sanitaie

inadecvat, lipsa locuinelor, abuzul de droguri
intravenoase etc
Folosirea n exces a antibioticelor de ctre medici
Cltoriile aeriene internaionale

Rezistenta bacteriana la antibiotice

Nu mai este limitat la spitalele mari universitare
Se poate transmite in comunitate spitale fr
perei
Nu este doar o problem a spitalelor
Reprezint o provocare global
Era pre-antibiotic

11

12-Nov-14

Probleme importante in bolile

infectioase
Rezistenta la antibiotice
Gripa
Stafilococul auriu meticilinorezistent
HIV/AIDS istoria de succes in
medicina moderna

Hepatite
Clostridium difficile
Vaccinuri
Tuberculoza

Top 10 Infectious Diseases Hot Topics: 2010-2011. Medscape. Jan 05, 2011

Ce facem in fata rezistentei la antibiotice

?
Dezvoltarea unor noi antibiotice

John G. Bartlett, Brad Spellberg, David N. Gilbert. 8 Ways to Deal With Antibiotic Resistance. Medscape. Aug 07, 2013.

12

12-Nov-14

Bariere in aparitia unor noi antibiotice

Stiintifice
greu de gasit (mai ales active pe GN)
este nevoie sa actioneze in multe locuri din organism
Inregistrare (reguli in continua schimbare)

Financiare (AB nu sunt profitabile!)

25

Aprobarea antibioticelor de catre FDA

18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
83-87

88-92

93-97

98-02

03-07

08-12

Updated from Spellberg et al., Clin Infect Dis 2008 46:155-164

13

12-Nov-14

Scaderea numarului de companii care

investesc in antimicrobiene

55%
72%

1990

2005

2012

27

Tratament antimicrobian

14

12-Nov-14

Bacteriile vs. industria farmaceutica

Ce facem in fata rezistentei la antibiotice

Dezvoltarea unor noi antibiotice

Limitarea utilizarii antibioticelor la animale

John G. Bartlett, Brad Spellberg, David N. Gilbert. 8 Ways to Deal With Antibiotic Resistance. Medscape. Aug 07, 2013.

15

12-Nov-14

Utilizarea antibioticelor
la animale si la om

Human use

Consecintele utilizarii eronate a

antibioticelor

16

12-Nov-14

Ce facem in fata rezistentei la antibiotice

Dezvoltarea unor noi antibiotice
Limitarea utilizarii antibioticelor la animale
Reducerea utilizarii inadecvate la om

Antibiotic stewardship si masuri de

controlul transmiterii infectiilor in spitale
John G. Bartlett, Brad Spellberg, David N. Gilbert. 8 Ways to Deal With Antibiotic Resistance. Medscape. Aug 07, 2013.

Ce facem in fata rezistentei la antibiotice

Colectarea datelor privind rezistenta
Limitarea utilizarii antibioticelor la animale
Reducerea utilizarii inadecvate la om
Antibiotic stewardship si masuri de controlul
transmiterii infectiilor in spitale
Dezvoltarea unor noi antibiotice
John G. Bartlett, Brad Spellberg, David N. Gilbert. 8 Ways to Deal With Antibiotic Resistance. Medscape. Aug 07, 2013.

17

12-Nov-14

Antibiotice
Sa intelegem factorii care determina
alegerea antibioticelor

Tratamentul antibiotic
Este necesar
tratamentul AB?
Erori n
tratamentul AB

Trebuie realizat
un prelevat bacteriologic
inainte de a incepe AB ?

Ce antibiotic?

Un singur AB sau asocieri?

Consecinele tratamentului
AB neadaptat

Cum trebuie prescris AB ?

Cum trebuie supravegheat
tratamentul AB?

Ce facem cnd pacientul continu sa faca febra?

18

12-Nov-14

Criterii de alegere ale antibioticelor

BOLNAV
vrst, sarcin, alergie,
funcia renal, hepatic etc

efecte
secundare

localizare

ANTIBIOTIC

AGENT INFECIOS
putere patogen,
susceptibilitate la antibiotice

Farmacocinetic,

activitate
antibacterian

Farmacodinamica

Raport COST/EFICACITATE

Tratamentul de prim intenie este

probabilist!

Etape ale tratamentului antibiotic

probabilist
A determina ( NU a izola) germenul probabil
responsabil de infecie
A alege agentul microbian EFICACE mpotriva

germenului presuspus responsabil i DIFUZND

LA LOCUL INFECIEI
Evaluarea rezultatelor (dup 48-72 ore) i modificarea
eventual a alegerii iniiale

19

12-Nov-14

Factori legai de antibiotic care

determin alegerea acestuia
Activitatea probabil pe germenul suspectat,
Difuziunea la locul infeciei n concentraii
eficace,
Tolerana,
Impactul ecologic,
Impactul economic (raport cost/eficacitate).

Evaluarea eficienei AB i
urmrirea reaciilor secundare
Clinic:

evoluia curbei termice,

starea general,
starea focarelor infecioase primare/secundare,
dispariia elementelor SRIS.

Laborator:
nespecific: HLG, sdr. inflamator etc
specific: ex. bacteriologice (hemocultur,etc)
determinare de nivel seric de antibiotic, NEI/NEB

Urmrirea efectelor adverse (clinic i laborator).

20

12-Nov-14

Erori ale tratamentului antibiotic

Autoprescrierea de antibiotice
Prescrierea de ctre medic
Folosirea AB ca antipiretic (sindrom febril de cauz
neinfecioas, boli infecioase virale, parazitare, fungice)

Antibiotic inadaptat ca spectru/ptrundere la locul

infeciei
Folosirea asocierilor inutile (al 2-lea AB nu aduce nimic,
poate fi antagonist sau nu ajunge la locul infeciei)

Doze prea mici sau durat prea scurt

Durat prea lung de tratament

Durata tratamentului antibiotic

Cat mai putine

efecte secundare

Suficienta pentru a
controla infectia si a
preveni recaderea

Influentata de localizarea infectiei, statusul imun al pacientului, etiologie,

21

12-Nov-14

Durata tratmentului depinde de

etiologie si localizarea infectiei
Necesita tratamente mai lungi
Etiologie:
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter
baumanni, Listeria spp., Legionella pneumophila,
Pneumocystis sau Mycobacterium tuberculosis
Localizarea infectiei
Abces cerebral
Abcese profunde
Osteomielita cronica
Prostatita cronica
Endocardita enterococica

Durata tratamentului antibiotic

1.
2.
3.
4.

5.
6.

7.

Alegeti un multiplu de 5 (degetele unei maini) sau 7 (zile ale saptamanii).

Infectia este usoara-medie? Durata ar trebui sa fie sub 10 zile (5 sau 7)
Este cu adevarat usoara (incat probabil antibioticele nu sunt necesare) ?
Atunci durata regulei 5 sau 7 trebuie impartita la jumatate (3zile)
Este o infectie serioasa care s-ar putea solda cu spitalizare? Cu exceptia
pneumoniei acute comunitara sau pielonefrita necomplicata (5 sau 7 zile), 10
zile reprezinta durata minima
Pacientul nu este complet vindecat la sfarsitul tratamentului ? Extinde
tratamentul cu un multiplu de 5 sau 7
Infectia intereseaza osul sau valve cardiace? 4 sapt (28 zile) cel putin,
adesea 6 sapt (42 zile). (Se anuleaza regula 5 sau 7 caci 35 sau 49 zile nu
sunt optiuni valabile!)
Urmatoarele durate de tratament sunt ciudate si trebuie evitate: 2, 4, 6, 8, 9,
11, 12, 13 zile.

22

12-Nov-14

Antibiotice
S cunotem diferitele familii de
antibiotice

Clasificarea antibioticelor

Betalactamine (Cefalosporine generatia 5)

Macrolide, lincosamide, sinergistine, ketolide
Aminoglicozide
Glicopeptide
Chinolone
Cicline, glicilcicline
Metronidazol
Cloramfenicol
Rifamicine
Polipeptide, lipopeptide
Sulfamide
Oxazolidinone
Acid fusidic, fosfomicina

23

12-Nov-14

Mecanisme de actiune ale antibioticelor

Betalactamine
Familia de AB cea mai utilizat i cea mai numeroas
( > 40 molecule)
Structur chimic de baz : inel beta-lactam
Caracteristici comune :
Bactericide
Spectru larg
Mecanism de aciune: inhib sinteza peretelui
bacterian (peptidoglicani)
Molecula int: PBP - fiecare specie bacterian are
mai multe PBP
Dependente de timp
Fr efect post-antibiotic (excepie: carbapeneme)
T1/2 scurt (exceptie ceftriaxon, ertapenem)
Toxicitate redusa

24

12-Nov-14

Betalactamine
Dibactami
Penami (peniciline)
Inhibitori de betalactamaze: acid clavulanic,
sulbactam si tazobactam

Peneme: ritipenem
Carbapeneme: imipenem-cilastatin,
meropenem, ertapenem

Cefeme (cefalosporine)
Carbacefeme: loracarbef
Monobactami: aztreonam

Tribactami

Betalactamine
Penami (peniciline):
Peniciline naturale: penicilina G, V, procain
penicilina, dibenzatinpenicilina
Peniciline antistafilococice: meticilina,
izoxazolilpeniciline (oxacilina, cloxacilina),
nafcilina
Aminopeniciline: ampicilina, amoxicilina
Carboxipeniciline: ticarcilina
Ureidopeniciline: piperacilina
Peniciline asociate cu IBL:
Amoxicilina + ac clavulanic
Ticarcilina + ac clavulanic
Ampicilina + sulbactam
Piperacilina + tazobactam

25

12-Nov-14

Betalactamine
Cefeme (Cefalosporine):
C1G: cefalexin (O),
C2G: cefuroxim (O) + cefaclor (O)
cefamicine (cefoxitin, cefotetan)
C3G:
inj cefotaxim, ceftriaxon: actiune pe coci G+
ceftazidim, cefoperazon: BGN inclusiv
piocianic
latamoxef, ceftizoxim: BGN, anaerobi
orale: cefixim, cefpodoxim
C4G: cefpirom, cefepim
C5G: ceftarolina (activa pe MRSA)

Aminopeniciline

Peniciline
antistafilococice
Peniciline biosint
naturale

Carboxipeniciline
Ureidopeniciline

C1G

C2G

C3G

C4G

PENAMI
IBL
CEFEME

CARBAPENEMI
PENEMI

CARBACEFEME
Nucleu betalactamic

Jarvis WR, Antimicrob Chemother 1992

26

12-Nov-14

Betalactamine
Mecanism de actiune-inhibarea sintezei peretelui
bacterian
Structura peretelui bacterian
Gram pozitiv

Gram negativ

Capsula ext PS
(facultativ)

Membrana externa
PL,LPS,Pr

Peptidoglican 20-80nm

Peptidoglican 5nm
Spatiu periplasmic
(betalactamaze)

Membrana citoplasmatica
PBP

Membrana citoplasmatica

27

12-Nov-14

Betalactamine
Mecanism de actiune
strabaterea obstacolului parietal;
fixarea (covalenta) de PBP (penicillin
binding protein) si inactivarea lor;
activarea unor enzime litice.

Rezistenta la betalactamine
expresia geniului bacterian
Blocarea portilor de intrare ale
antibioticului (ex BGN, piocianic in
particular);
Neutralizarea inamicului (betalactamaze);
Modificarea tintei (PBP)

28

12-Nov-14

Betalactamine-peniciline
Peniciline naturale
Reprezentani :

Penicilina G = benzilpenicilina (sodic / potasic): im / iv

Penicilina V = fenoximetilpenicilina: po, a jeun
Procainpenicilina retard (24 h): im
Benzatinpenicilina retard (7-21 zile): strict im

Spectru antibacterian:
Coci gram pozitivi: streptococi (ex pneumococ cu excepia pneumococ cu
sensibilitate diminuata la penicilina), enterococul (inconstant sensibil)
Stafilococ beta-lactamazo-secretor (>90% sunt penicilinazo secretori)-rezistent
Coci gram negativi (gonococ inconstant sensibil)
Bacili gram pozitivi
Spirochete: Treponema, Leptospira, Borellia
Bacterii anaerobe (excepie: Bacteroides, Clostridium difficile)
Actinomicete

NB: Toate penicilinele sunt inactive pe germenii atipici (Mycoplasma,

Chlamydia, Legionella, Rickettsia

Betalactamine-peniciline
Peniciline naturale
Indicaii :

Infecii streptococice: angine, scarlatin, erizipel etc

Angina Plaut Vincent (fuso-spirilar)
Antrax
Infecii cu Clostridii: tetanos, NU C.difficile
Sifilis, Leptospiroz
Profilaxia plagi prin muscatura de animal, RAA
(Benzatinpenicilina)

Actinomicoze
Erizipeloid Rosenbach

29

12-Nov-14

Betalactamine -peniciline
Aminopeniciline
Reprezentanti: amoxicilina(PO), ampicilina (IV & PO)
Spectru = spectrul penicilinei lrgitctre BGN:
mai activa decat penicilina pe enterococ, inactiva pe
stafilococ (chiar MS)
unii BGN: Bordetella perstusis, Helicobacter pylori, Vibrio,
H.influenzae* Salmonella*, E. coli*, Shigella*, Proteus*
* Necesita antibiograma (creterea % de tulpini R la
Ampicilin)

Betalactamine-peniciline
Aminopeniciline
Farmacocinetic:
Amoxicilina are biodisponibilitate superioar Ampicilinei
Se concentreaz bine n: bil, urin, secreii respiratorii
Penetreaz n LCR / SNC mai bine dect penicilina

Indicaii:

infectii respiratorii cu pneumococ sensibil la penicilina

endocardite cu streptococi sensibili (+ aminoglicozid)
infecii (meningita) cu Listeria
eradicarea infeciei cu Helicobacter (+ claritromicin i
omeprazol)
boala Lyme (Borrelia burgdorferi)

30

12-Nov-14

Betalactamine-peniciline
Peniciline antistafilococice

(rezistente la beta-lactamaze/penicilinaze).

Reprezentani:
Meticilina cap de serie (scoas din uz nefrotoxicitate)
Izoxazolilpeniciline: Oxacilina (po biodisp slaba, im / iv)
Spectru = spectrul Penicilinei G cu mentiunile
foarte activa pe stafilococii penicilinazo-secretori Meti-S (NU SAMR)
inactiva pe enterococi, pe G(-)
de 4 ori mai puin activ pe restul bacteriilor din spectrul
penicilinei
Indicaie de elecie :
Infecii sistemice (bacteriemii, endocardite, osteoartrite) cu stafilococ
Meti-S (+ aminoglicozid)
Infecii stafilococice cutanate / pri moi
Antibioticoprofilaxie n chirurgie, ortopedie (daca nu sunt FR pt
MRSA)

Betalactamine-peniciline
Peniciline antipiocianic (Pseudomonas
aeruginosa) (carboxipeniciline)
Reprezentani: Ticarcilina : iv
Spectru:
spectrul Ampicilinei + BGN secretori de beta-lactamaze:
Piocianic, Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter
inactive pe stafilococ; puin active pe enterococ
creterea % tulpini rezistente la Ticarcilina : antibiogram !!!
Indicaii:
Infecii cu BGN sensibili (+ aminoglicozid). Nu n meningite
Se mai folosete doar asociat cu inhibitor de betalactamaz
(clavulanat)
Chiar i n aceste condiii, multe dintre tulpinile de Ps
aeruginosa sunt R

31

12-Nov-14

Betalactamine-peniciline
Peniciline Anti-pseudomonas (ureidopeniciline)
Reprezentani: Piperacilina iv
Spectru:
Activitate similara cu ampicilina pe germeni Gram pozitivi
(include enterococ)
Activitate buna pe G negativi: inclusiv Pseudomonas
(piocianic), K.pneumoniae, Enterobacter,
Crete % de tulpini rezistente la ureidopeniciline: necesitatea
antibiogramei!)
Activitate buna pe anaerobi incluzand Bacteroides fragilis
Indicaii:
Infecii severe cu BGN sensibili (+ aminoglicozid): biliare,
abdominopelvine, pulmonare, + meningiene
Se folosete singur sau asociat cu inhibitor de betalactamaz
(tazobactam) n infecii severe
n aceste condiii, multe dintre tulpinile de Ps aeruginosa sunt
sensibile

Betalactamine -peniciline
Inhibitorii de beta-lactamaz:
aciune antibacterian intrinsec redus (sulbactamul)
fixeaz i inhib ireversibil betalactamaza (cu excepia cefalosporinazei)
Beta - lactamazele : penicilinaze, cefalosporinaze, beta-lactamaze spectru larg,
carbapenemaze
enzime bacteriene care inactiveaz beta-lactaminele
principalul mecanism al rezistenei la beta lactamine

Reprezentani:
Acidul clavulanic
Sulbactamul
Tazobactamul

Reprezentani:

Acic clavulanic + Amoxicilin

Acid clavulanic + Ticarcilin
Sulbactam
+ Ampicilin
Tazobactam
+ Piperacilin

32

12-Nov-14

Betalactamine -peniciline
Inhibitorii de beta-lactamaz:
Asocieri de Beta-lactamine + Inhibitori de beta-lactamaz:
Inhibitorul de beta-lactamaz protejaz beta-lactamina contra beta-lactamazei
Restabilete activitatea antibacterian a betalactaminei, (spectrul este cel al BL din
asociere)
Sunt active pe anaerobi inclusiv B.fragilis (mec de R este secretia de BL-aze)
Amoxicilin + acid clavulanic: po, iv
Utilizare: infecii buco-dentare, ORL (otite / sinuzite), pneumonii, BPOC ac, celulite,
infectii urinare dup antibiogram (% mare de E. coli rezistent)
Ticarcilin + acid clavulanic iv
Indicatii: infecii severe cu BGN rezisteni la alte betalactamine (NU meningite)
Piperacilin + tazobactam iv
Indicati: infecii severe, nozocomiale, plurimicrobiene gram + / gram (NU meningite)

Sulbactamul exist ca preparat separat, poate fi administrat concomitent cu alte betalactamine

Indicatii asocieri BL cu IBL

1. Amoxicilin-clavulanat: infecii respiratorii,
ORL, stomatologice, mucturi
2. Ampicilin-sulbactam

3. Ticarcilin-clavulanat
4. Piperacilin-tazobactam

Includ ntre indicaii:

infecii intra-abdominale
infecii la neutropenic,
inclusiv risc de Ps aeruginosa

5. Cefoperazon-sulbactam

33

12-Nov-14

Betalactamine-cefalosporine
Cefalosporine
Sunt impartite in generatii in functie de
spectru
Cu fiecare generatie (1-3) creste activitatea pe
G(-) si scade activitatea pe G(+)
capacitatea de a rezista hidrolizei prin BL-aze
Mai stabile la lactamaze decat penicilinele

Inactive pe enterococ, Listeria, stafilococ

MR, germeni atipici, germeni fara perete

Betalactamine -cefalosporine
Cefalosporine generatia a I-a

Reprezentani: Cefazolin(IV+IM)/Cefalexin (PO)

Spectru : penicilina G + Oxacilin (stafilococ)+
Ampicilin (Bacili Gram negativi)
Activitate buna pe G(+) - S.pneumoniae (nu PRP);
S.aureus (nu SAMR) (NU enterococi)
Activitate modesta pe G(-) E.coli, Proteus
Inactive pe stafilococul Meti-R, enterococ, listeria,
piocianic, atipici

Infecii: ORL (angine, otite), infectii bronice, urinare,

cutanate

34

12-Nov-14

Betalactamine -cefalosporine
Cefalosporine de generaia a II-a:
Spectru mai larg : C1G + BGN secretori de
betalactamaze + anaerobi Bacteroides fragilis (cefamicinecefoxitin, cefotetan)

active pe cocii gram pozitivi (nu enterococ, nu

SAMR)
active pe BGN antibiogram
Lrgire spectru:
Moraxella, Haemophilus, Neisseria
Bacteroides fragilis (cefoxitin, cefotetan)

Infecii: ORL (angine recidivante/sinuzite), infectii

bronice, abdominale

Betalactamine - cefalosporine
Cefalosporine de generaia a III-a:
Spectru larg: C2G + BGN rezisteni (piocianic, enterobacter)
foarte active pe BGN
mai puin active pe cocii gram pozitivi decat C2G
Ceftazidima, cefoperazona: foarte active pe piocianic / BGN rezisteni
Moxalactam: foarte activ pe anaerobi
Cefotaxima / ceftriaxona: mai activ pe coci gram +
Indicaii: De rezerv De uz spitalicesc
infecii severe, nozocomiale cu BGN (ceftazidim + aminoglicozid)
infecii cu pneumococ rezistent la penicilin (ceftriaxona, cefotaxima)
meningite (ceftriaxona)
antibioticoprofilaxia n chirurgia abdominopelvin
Farmacocinetic:
ceftriaxona are T 1/2 lung : 1-2 administrri /zi
se concentreaz bine n LCR (ceftriaxona)
se concentreaz biliar (cefoperazona)

35

12-Nov-14

Betalactamine -cefalosporine
Cefalosporine de generaia a III-a:
Active pe piocianic
Activitate scazuta pe piocianic
Cefoperazona
Cefotaxim
Ceftazidim
Ceftriaxon
Cefixime, Cefpodoxime
activitate variabil pe Acinetobacter
active pe Enterobacter, Serratia, Citrobacter,
Morganella, Aeromonas
inactive pe: Stafilococ MR, pneumococ cu R nalt la
penicilin, enterococ, Listeria,

Betalactamine -cefalosporine
Cefalosporine de generaia IV:
Reprezentani: Cefpirome (IV),Cefepime (IV)
Spectru similar C3G: foarte active pe piocianic i C2G: cocii
gram pozitivi
Activitate buna pe G(+) incluzand:
Activitate pe G(-) asemanatoare C3G (incluzand P.aeruginosa)

Afinitate crescuta pt PBP si rezisten foarte mare la

betalactamaze

Indicaii:
infecii nozocomiale severe
infecii bacteriene la neutropenici

36

12-Nov-14

Betalactamine -cefalosporine
Cefalosporine de generaia V: ceftarolina fosamil
Microrganisme Gram-pozitive
Staphylococcus aureus, inclusiv tulpinile meticilino-rezistente (MRSA)
Streptococcus spp. Invlusiv pneumococ rezistent la penicilina
Enterococcus faecalis (nu faecium)
Listeria

NU sunt sensibile:

Microrganisme Gram-negative
Escherichia coli

Chlamydia, Mycoplasma
Legionella

Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytoca

Proteus
Pseudomonas aeruginosa

Morganella morganii

Enterobacteriaceae* ESBL si R la
carbapeneme

Betalactamine
Carbapeneme
Reprezentani:
Tienamicin = Imipenem Cilastatin (Tienam) : iv, im
Imipenemul este inactivat de dehidropeptidaza renal
cilastatin: inhiba enzima inactivatoare
Meropenem : iv
Ertapenem (Invanz): iv / im

Spectru ultra-larg :
toate bacteriile gram + / -; aerobe / anaerobe (beta-lactamazosecretoare)
ertapenem este inactiv pe piocianic
creterea % tulpini rezistente de enterococ i piocianic
antibiogram !
inactive pe: stafilococ Meti-R, enterococul R la AG, Legionella,
Chlam / Mycopl / Rickettsii, C.difficile

37

12-Nov-14

Betalactamine
Carbapeneme
Indicaii :
1. Infecii severe localizate sau generalizate cu germeni probabil
multirezisteni (n special infecii nosocomiale)
Pneumonii
Infecii intraabdominale
Endocardite
Abcese cerebrale, meningite (meropenem)
2. Stri febrile la neutropenici
Farmacocinetic: ptrundere moderat n LCR (mai bun pentru
meropenem)
Probleme:
Imipenemul NU se utilizeaz pentru infecii SNC: risc convulsii
Ertapenemul NU se utilizeaz n meningite, endocardite i nu este
activ pe Ps aeruginosa

Betalactamine
Monobactami: AZTREONAM

Spectru: BGN aerobi

K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens
H. influenzae, M. catarrhalis
Enterobacterii
Pseudomonas aeruginosa
Indicaii: infecii severe cu BGN certe/probabile, la pacieni
alergici la alte beta-lactamine

38

12-Nov-14

B. fragilis

Flora
intestinala

Anaerobi
P.
aeruginosa
Flora orala

Serratia

Proteus

Klebsiella

Bacterii Gram negative

S.
pneumoni
aStreptococ
i de grup A
Nesseria .
meningitid
H.
es
influenzae
E. coli

Listeria
Streptococ
i de grup B
Enterococi

S. aureus

S.
epidermidi
s

Bacterii Gram pozitive

Penicilina G, V

Oxacilina
Amoxicilina, Ampicilina
Amoxicilina/ clavulanat

Ticarcilina
Piperacilina

CG1
cefalexin
Cefalosporine G2
(cefaclor)

Cefamicine

Cefalosporine G3
Cefalosporine G4
Aztreonam
Imipenem/ cilastatin
Vanco/Teico

MR

PRP

C.
difficile

Gentamicina
Tobramicina
Amikacina
Ciprofloxacina

Levofloxacina. Moxifloxacina
Eritromicina
Azitromicina
Clindamicina
MR *(Tigeciclina)

Moxifloxacina
+

(PRP)*Cicline

*Tigecyclina

Cloramfenicol

Reacii secundare la betalactamine

Hipersensibilitate:
tip 1 fenomene anafilactice,
tip 2: citopenie,

tip 3 (fen Arthus) vascularite,

tip 4 hipersensibilitate ntrziat (febr+/- fenomene tip boala
serului)
Alergia incrucisata intre peniciline si cefalosporine 10 (20%).

Neurologice: halucinaii vertij, convulsii (doze mari penicilin,

carbapeneme)

Hematologice: citopenie, tulburri de agregare plachetar,

hipoprotrombinemie

Digestive: diaree, (CPM-aminopeniciline, carbapenem), grea,

vrsturi, candidoze, pseudolitiaz vezicular (ceftriaxon)

Hepatice: crete TGP (ureidopenic, monobactam, IBL), colestaz (IBL)

39