Sunteți pe pagina 1din 457

Conf. univ. Dr.

Farmacist

VICA LAURA GRAIELA

TEHNIC FARMACEUTIC

Editura Universitii din Oradea 2006

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei

VICA, LAURA GRAIELA


Tehnologie farmaceutic / Laura Graiela Vica. Oradea:
Editura Universitii din Oradea, 2006
Bibliogr.
ISBN (10)973-759-104-6; ISBN (13)978-973-759-104-3
615(075.8)
Editura Universitii din Oradea este acreditat de CNCSIS

EDITURA UNIVERSITII DIN ORADEA ESTE ACREDITAT DE CNCSIS


CONFORM POZIIEI 149.

Tipar:
METROPOLIS SRL
Oradea, str. Nicolae Jiga nr.31
Tel.: 0729 845 160, 0788 845 160
Tel./ Fax: 0259 472 640
e-mail: metropolis@rdslink.ro

CUPRINS
Introducere .......................................................................................................

Cap.I. Medicamentul. Forma farmaceutic. Clasificare.


1.1. Medicamentul. Forma farmaceutic ...................................................
1.2. Clasificarea medicamentelor ..............................................................

11
12

Cap.II. Calea de administrare a medicamentelor ..........................................

15

Cap.III. Condiionarea medicamentelor .........................................................

17

Cap.IV. Stabilitatea medicamentelor ..............................................................

19

Cap.V. Calitatea medicamentelor ...................................................................


5.1. Puritatea medicamentelor ..................................................................
5.2. Inocuitatea medicamentelor ...............................................................

24
25
26

Cap.VI. Noiuni generale de biofarmacie.


Biodisponibilitatea medicamentelor .................................................

28

Cap.VII. Eliberarea medicamentelor. Prescripia medical .......................... 31


7.1. Doze terapeutice. Verificarea dozelor terapeutice la
substanele medicamentoase. ........................................................... 31
Cap.VIII. Soluii medicamentoase
8.1. Generaliti .........................................................................................
8.2. Formularea soluiilor medicamentoase ..............................................
8.2.1. Substanele medicamentoase ................................................
8.2.2. Solvenii farmaceutici .............................................................
8.2.3. Adjuvanii (substane auxiliare) ...............................................
8.3. Dizolvarea. Factorii care influeneaz dizolvarea................................
8.4. Aducerea n soluie a substanelor medicamentoase greu
solubile sau insolubile ........................................................................
8.5. Tehnologia preparrii soluiilor ...........................................................
8.6. Filtrarea soluiilor medicamentoase ....................................................
8.7. Condiionarea soluiilor medicamentoase ..........................................
Cap.IX. Soluii medicamentoase de uz intern
9.1. Siropurile ............................................................................................
9.1.1. Generaliti .............................................................................
9.1.2. Clasificarea siropurilor ............................................................
9.1.3. Prepararea siropurilor .............................................................
9.1.4. Conservarea siropurilor ..........................................................
9.2. Apele aromatice .................................................................................
9.3. Alte soluii medicamentoase de uz intern ...........................................

35
37
37
37
47
50
52
55
56
58
59
59
60
61
62
63
63

Cap.X. Soluii medicamentoase de uz extern


10.1. Preparate cu aplicare auricular ......................................................
10.2. Preparate cu aplicare endonazal ...................................................
10.3. Preparate cu aplicare buco-faringian .............................................
10.4. Preparate stomatologice ..................................................................
10.5. Soluii cu aplicare topic ..................................................................
Cap.XI. Soluii extractive
11.1. Factorii dependeni de produsul vegetal care influeneaz
procedeul de extracie ......................................................................
11.2. Solventul i factorii dependeni de solvent care influeneaz
randamentul de extracie ..................................................................
11.3. Factorii dependeni de condiiile de lucru care influeneaz
randamentul de extracie ..................................................................
11.4. Metode de extracie ..........................................................................
11.5. Metode de extracie aplicate la obinerea preparatelor extractive
alcoolice ...........................................................................................
11.6. Forme farmaceutice, obinute prin extracie pe cale industrial ......
11.6.1. Tincturile ...............................................................................
11.6.2. Extractele (Extracta) .............................................................

65
68
71
78
79

80
83
86
87
90
95
95
100

Cap.XII. Medicamente parenterale


12.1. Clasificare ........................................................................................
12.2. Scurt istoric ......................................................................................
12.3. Medicamentele injectabile ................................................................
12.3.1. Administrea medicamentelor parenterale ............................
12.3.2. Biodisponibilitatea medicamentelor parenterale ..................
12.3.3. Formularea preparatelor injectabile .....................................
12.3.4. Asigurarea condiiilor de calitate ale medicamentelor
parenterale ...........................................................................
12.3.5. Materii prime ........................................................................
12.3.6. Tehnologia de fabricare a medicamentelor parenterale ......
12.3.7. Alte preparate injectabile ......................................................
12.4. Preparate perfuzabile - perfuzii (Infundibilia) ....................................
12.4.1. Consideratii generale. Definitie. ............................................
12.4.2. Formularea perfuziilor ...........................................................
12.4.3. Tipuri de perfuzii folosite n terapeutic ...............................

110
130
140
148
152
152
155
157

Cap.XIII. Preparate oftalmice


13.1. Generaliti .......................................................................................
13.2. Istoric ................................................................................................
13.3. Structura ochiului. Globul ocular i anexe ........................................
13.4. Biodisponibilitatea colirelor ...............................................................
13.5. Avantajele i dezavantajele preparatelor oftalmice .........................
13.6. Formularea preparatelor oftalmice ...................................................
13.6.1. Sterilitatea .............................................................................
13.6.2. Izohidria ................................................................................
13.6.3. Stabilitatea ............................................................................
13.6.4. Tolerana ...............................................................................

165
165
166
168
169
170
171
176
176
177

103
105
105
106
107
110

13.6.5. Timpul de contact la nivelul mucoasei conjunctivale i


penetraia .............................................................................
13.6.6. Impuritilor n soluiile oftalmice ...........................................
13.7. Materii prime .....................................................................................
13.8. Prepararea soluiilor oftalmice ..........................................................
13.9. Alte forme farmaceutice oftalmice ....................................................
13.10. Forme farmaceutice oftalmice cu cedare controlat sisteme
terapeutice oftalmice .....................................................................
13.11. Biodisponibilitatea medicamentelor administrate pe cale
oftalmic .......................................................................................
13.12. Unguente oftalmice ........................................................................
13.13. Forme oftalmice bioadezive ...........................................................
13.14. Latexuri oftalmice ..........................................................................
13.15. Pseudo-latexuri oftalmice ...............................................................

178
178
179
179
184
184
186
187
190
190
191

Cap.XIV. Dispersii coloidale


14.1. Generaliti ...................................................................................
14.2. Proprietile coloizilor ..........................................
14.2.1. Proprieti optice .................................................................
14.2.2. Proprieti cinetice ...............................................................
14.2.3. Proprieti superficiale .........................................................
14.2.4. Proprieti electrice ...............................................................
14.2.5. Proprieti reologice .............................................................
14.3. Stabilitatea fizic a sistemelor coloidale ...........................................
14.4. Coloizii liofobi ...................................................................................
14.5. Coloizi liofili ......................................................................................
14.5.1. Coloizii micelari (amfifili, de asociaie) .................................
14.5.2. Coloizi macromoleculari ........................................................

192
194
195
195
196
197
198
200
201
205
206
209

Cap.XV. Emulsii
15.1. Generaliti ......................................................................................
15.2. Stabilitatea emulsiilor .......................................................................
15.2.1. Factori care influeneaz stabilitatea emulsiilor ....................
15.2.2. Fenomenele de instabilitate fizic a emulsiilor .....................
15.3. Componentele emulsiilor .........................................
15.3.1. Lichide nemiscibile ................................................................
15.3.2. Emulgatori ........................................
15.4. Formularea emulsiilor ......................................................................
15.5. Prepararea emulsiilor .......................................................................
15.5.1. Metode de preparare a emulsiilor .........................................
15.5.2. Prepararea emulsiilor n industrie .........................................
15.6. Condiii de calitate i controlul emulsiilor .........................................
15.7. Conservarea emulsiilor ....................................................................
15.8. Microemulsii .....................................................................................
15.9. Emulsii multiple ................................................................................

213
214
214
218
220
220
220
234
237
238
239
241
244
244
248

Cap.XVI. Suspensii
16.1. Generaliti ........................................
16.2. Factori care afecteaz proprietile suspensiilor farmaceutice ........
16.1.1. Dependeni de faza dispersat .............................................

251
253
253

16.2.2. Capacitatea de umectare a particulelor solide de ctre


mediul de dispersie ..
16.2.3. Sedimentarea .........................................
16.2.4. Fenomene electrice la suprafaa particulelor fazei
dispersate .............................................................................
16.3. Formularea suspensiilor ...................................................................
16.4. Prepararea suspensiilor ..................................................................
16.5. Caracterele i controlul suspensiilor ...........................................
16.6. Suspensii uscate (reconstituibile) ....................................................
16.6.1. Caracteristicile suspensiilor uscate .......................................
16.6.2. Componentele suspensiilor uscate .......................................
16.6.3. Prepararea suspensiilor uscate ............................................
16.6.4. Controlul stabilitii suspensiilor uscate ................................

258
263
269
270
271
272
273
275
277

Cap.XVII. Aerosoli
17.1. Generaliti .......................................................................................
17.2. Stabilitatea aerosolilor ......................................................................
17.3. Formularea aerosolilor .....................................................................
17.4. Prepararea aerosolilor .....................................................................
17.4.1. Obinerea aerosolilor prin condensare .................................
17.4.2. Obinerea aerosolilor prin dispersare ...................................
17.4.3. Preparate farmaceutice presurizate .....................................
17.4.4. Aerosoli spum .....................................................................
17.5. Controlul calitii aerosolilor .............................................................
17.6. Conservarea aerosolilor ...................................................................

278
282
283
289
289
289
292
294
295
296

Cap.XVIII. Unguente
18.1.Generaliti ........................................................................................
18.2. Anatomia i fiziologia pielii ..............................................................
18.3. Biodisponibilitatea medicamentelor cu administrare topic .............
18.4. Prepararea unguentelor ...................................................................
18.5. Controlul unguentelor .......................................................................
18.6. Conservarea unguentelor .................................................................

297
299
304
320
321
323

Cap.XIX. Supozitoare
19.1. Generaliti .......................................................................................
19.2. Formularea supozitoarelor ...............................................................
19.2.1. Excipienii grai ....................................................................
19.2.2. Excipieni hidrosolubili ..........................................................
19.2.3. Excipieni autoemulsionabili ..................................................
19.3. Prepararea supozitoarelor ................................................................
19.3.1. Metode de preparare ............................................................
19.3.2. Alte tipuri de supozitoare ......................................................
19.3.3. Prepararea supozitoarelor prin inclavare ..............................
19.3.4. Alte preparate rectale ...........................................................
19.3.5. Supozitoare vaginale ............................................................

254
257

325
332
332
336
339
339
339
343
345
347

Cap.XX. Pulberi
20.1. Generaliti ....................................................................................... 350
20.2. Clasificarea pulberilor ....................................................................... 353

20.3. Proprietile (caracteristicile) pulberilor ............................................


20.3.1. Proprietile dimensionale ....................................................
20.3.2. Proprietile de suprafa (superficiale) ................................
20.3.3. Proprieti reologice ..............................................................
20.3.4. Proprietile farmaceutice .....................................................
20.4. Operaii implicate n obinerea pulberilor tehnologia pulberilor .
20.4.1. Uscarea ................................................................................
20.4.2. Mrunirea i pulverizarea ....................................................
20.4.3. Amestecarea (omogenizarea) ..............................................
20.4.4. Cernerea i clasarea pulberilor sortarea ..............................
20.4. Formularea pudrelor .........................................................................
20.5. Prepararea pudrelor .........................................................................
20.6. Caracteristicile fizico-chimice ale pudrelor care influeneaz
biodisponibilitatea ............................................................................
20.7. Controlul i conservarea pulberilor ...................................................
20.8. Pudre medicamentoase ...................................................................

354
356
357
358
360
361
361
372
379
384
390
393
394
395
397

Cap.XXI. Comprimate
21.1. Generaliti ........................................
21.2. Formularea comprimatelor .........................................
21.2.1. Excipieni solubili .........................................
21.2.2. Excipieni insolubili .........................................
21.2.3. Excipieni aglutinani ..........................................
21.2.4. Dezagregani ........................................................................
21.2.5. Lubrifiani ..............................................................................
21.4.6. Alte componente ale comprimatelor .....................................
21.5. Prepararea comprimatelor ...............................................................
21.6. Comprimatele sublinguale i bucale ................................................
21.7. Comprimate vaginale .......................................................................
21.8. Comprimate rectale .........................................................................
21.9. Comprimatele pentru implant ...........................................................
21.10. Comprimate efervescente .............................................................
21.11. Comprimate care se desfac la nivelul cavitii bucale ...............

400
402
403
405
406
407
410
414
416
424
426
428
428
429
431

Cap.XXII. Capsule medicinale


22.1. Generaliti .......................................................................................
22.2. Capsulele amilacee ...............................................................
22.3. Capsule gelatinoase ........................................
22.3.1. Capsule gelatinoase moi ......................................................
22.3.2. Capsule gelatinoase tari (operculate, cu capac, gelule) ......
22.3.3. Microcapsulele .........................................

434
434
436
437
439
443

Cap.XXIII. Preparate farmaceutice orale cu aciune prelungit


23.1. Generaliti .......................................................................................
23.2. Tipuri de preparate cu aciune prelungit .........................................
23.3. Procedee bazate pe sisteme matriceale ..........................................
23.4. Preparate obinute prin formare de compleci .................................
23.5. Sisteme terapeutice orale .................................................................

445
450
452
453
454

Bibliografie .......................................................................................................

456

Introducere

Medicamentul este considerat o ecuaie cu mai multe necunoscute dar care


este indispensabil organismului uman i animal, asigurnd o protecie i securitate a
sntii noastre fa de nenumrate bacterii, virui, parazii, ageni de stres i ali
ageni agresori de diferite tipuri. Iat de ce sectorul farmaceutic s-a dovedit a fi unul
dintre beneficiarii dezvoltrii tiinei i tehnicii.
Formularea medicamentelor este un ansamblu de operaii n elaborarea unui
medicament nou n care se pleac de la substana medicamentoas i excipieni
selectai n etapa de preformulare cnd se aleg procedeele tehnologice adecvate n
vederea realizrii formei farmaceutice dorite. Acestea se testeaz sub aspectul
stabilitii, puritii, inocuitii i biodisponibilitii n studii preclinice apoi se va stabili
modul de preparare cel mai convenabil pentru a putea fi administrate la om sau
animale.
Procesul formulrii medicamentelor se ntlnete la toate categoriile de
medicamente att la preparatele medicamentoase realizate la receptur ct i cele
industriale care pot suferi modificri n natura sau cantitatea excipienilor sau ale
variabilelor procesului tehnologic, deoarece acestea pot determina modificri ale
calitii.
n realizarea acestui curs am pornit de la ideea c medicamentul este destinat
n primul rnd bolnavului, dar n egal msur medicului, justificndu-i existena
profesional i conferindu-i eficien. Medicamentul este util societii nsi creia i
aparine omul bolnav tiut fiind c fiecare individ reprezint o roti dintr-un angrenaj
profesional sau social.
Dar importana medicamentului, a realizrii lui a fost menionat de foarte
mult vreme. n acest sens celebrul medic i alchimist Paracelsus preciza:
Cerul i pmntul ar trebui s se sfrme nainte ca medicamentul s
dispar.

Capitolul I
MEDICAMENTUL. FORMA FARMACEUTIC. CLASIFICARE.

1.1. Medicamentul. Forma farmaceutic.


Organizaia Mondial a Sntii (OMS) definete medicamentul astfel:
reprezint orice substan sau produs destinat a fi utilizat cu scopul de a modifica
sau studia un sistem fiziologic sau o stare patologic, n interesul pacientului cruia i
este administrat ; vom putea defini medicamentul din punct de vedere al tiinelor
farmaceutice ca fiind mai mult dect o substan ca atare ci o asociere de substane
care se utilizeaz n scopul vindecrii sau diagnosticrii unei maladii prezente la om
sau animale.
O alt definiie dat medicamentului este aceea de a fi considerat o asociere
de substane care se folosesc pentru prevenirea, ameliorarea sau vindecarea bolilor,
ce poate fi folosit de bolnav dup un anumit mod de administrare.
Istoric. Medicamentul a aprut odat cu omul nsui deoarece primele
medicamente sunt menionate nc din antichitate.
Istoria medicamentului i a actului farmaceutic a cunoscut mai multe etape n
funcie de istoria omenirii:
Perioada religioas emipiric
Perioada filozofic
Perioada experimental, cu apogeu n secolul al XVII lea
Perioada tiinific determinat de cele mai multe descoperiri n domeniul
tiinelor naturii.
La vechii greci medicamentul era un remediu, un leac de realizarea cruia se
ocupa o disciplin distinct farmacia galenic, definit de printele farmaciei
Claudius Galenus tiina i arta preparrii, conservrii i prezentrii
medicamentelor.
Plecnd de la aceste nceputuri s-a dezvoltat o tiin complex care studiaz
noiunile teoretice i practice privind formularea, prepararea (fabricarea),
depozitarea, eliberarea i evaluarea biofarmaceutic a medicamentelor care este
tehnologia farmaceutic.
Procesul de administrare a medicamentelor n vederea rezolvrii unor maladii
este cunoscut sub denumirea de medicaie.
11

Medicamentele se obin plecnd de la substane medicamentoase (droguri) ce


pot fi de origine diferit:
Natural mineral, animal, vegetal.
Sintez obinute n baza unor procedee tehnologice de semisintez sau sintez.
Substana medicamentoas(farmaceutic sau activ) este acea
component a unui preparat farmaceutic(medicament) care i determin activitatea
terapeutic de care este responsabil.
De asemenea este cunoscut i noiunea de drog sau principiu activ folosite
iniial pentru substanele care sunt extrase din produsele vegetale.
n majoritatea situaiilor pentru prepararea medicamentelor este necesar un
proces tehnologic complex, ce nsumeaz mai multe operaii.
Tot forme farmaceutice sunt considerate i unele preparate care n mod
obinuit nu se administreaz ca atare, cum sunt tincturile i extractele. Acestea se
administreaz prin diluare ntr-un vehicul i uneori asociate cu alte componente.
Un nou concept pentru forma farmaceutic este i acela de sistem terapeutic
ce reprezint o form farmaceutic nou care permite administrarea controlat
pentru a rezolva probleme terapeutice specifice. Avnd n vedere definiia sistemului
terapeutic acesta prezint cteva avantaje:
Alegerea celui mai potrivit agent terapeutic innd cont de caracteristicile sale
farmacocinetice;
Administrarea substanelor active pe calea cea mai potrivit pentru a evita
efectele nedorite ce pot apare datorit nerespectrii de ctre bolnav a
recomandrilor cu privire la substana medicamentoas respectiv;
nlturarea multitudinii de efecte adverse.

1.2. Clasificarea medicamentelor


Medicamentele (formele farmaceutice) pot fi clasificate n diferite categorii
urmrind o serie de criterii de clasificare:
(a) Dup modul de formulare i preparare:
Medicamente oficinale, sunt formele farmaceutice care se prepar dup formule
bine cunoscute i prevzute n Farmacopeea Romn, ediia a X a i a cror
formul este acceptat ca fiind nscris n farmacopee numai dup folosiri
ndelungate i cnd devin preparate de larg utilitate;
Medicamente magistrale, sunt preparatele ale cror formul este stabilit de
medici sub form de reet i se prepar n receptur farmacie. Modul lor de
preparare i condiiile de calitate respect normele indicate n farmacopeea n
vigoare pentru grupa respectiv de din care fac parte. Ele au o durat redus de
valabilitate i se prepar n cantiti mici;
12

Medicamente industriale(specialiti farmaceutice) ce formeaz un grup de


medicamente preparate n industria farmaceutic dup formule aprobate de
Ministerul Sntii i Agenia Naional a Medicamentului. Ele prezint cteva
caracteristici: au o compoziie fix; poart o denumire convenional; corespund
din punct de vedere fizico-chimic i biologic normelor impuse de farmacopee; sunt
stabile, avnd o valabilitate de 1-5 ani; sunt cuprinse ntr-un nomenclator de
medicamente ntocmit de Ministerul Sntii prin Agenia Naional a
Medicamentului i se renoiete anual.
(b) Dup concepia terapeutic
Medicamentele alopate sunt concepute de medicina clasic i constituie grupul
medicamentelor folosite n mod curent n terapeutic.
La baza medicaiei alopate st conceptul lui Hipocrate contraria contraris
curantur ce aplic legea contrariilor. Conform acestei concepii, medicamentele
acioneaz asupra maladiei n mod antagonist, neutralizndu-i efectele ca antidot.
Odat descoperit cauza bolii, se administreaz un medicament pentru a-i stopa
evoluia, obinndu-se astfel vindecarea.
Concepia alopat se bazeaz pe cunoaterea proprietilor fizico-chimice ale
drogurilor, pe experimentul biologic i rezultatul observaiilor clinice.
Medicamentele homeopate sunt rezultatul aplicrii unui alt concept al lui
Hipocrate similia similibus curantur. Deci medicaia homeopat acioneaz dup
legea similitudinii. Un medicament homeopat este folosit mpotriva unei boli dac
acesta provoac la omul sntos aceleai simptome ca maladia respectiv.
Exemplu: un medicament care produce la omul sntos o stare febril i acest
medicament se administreaz unui bolnav care are o stare febril identic va
determina vindecarea.
n cazul medicaiei homeopate este foarte important s se cunoasc ce
aciune prezint medicamentul respectiv asupra omului sntos.
Alegerea se va face i n funcie de simptomele pe care bolnavul le prezint.
Tratamentul homeopat prezint urmtoarele caracteristici:
- este individualizat;
- se bazeaz pe studierea tipului constituional;
- medicamentele homeopate se administreaz n doze foarte mici,
infinitezimale, diluiile cele mai mari fiind cele mai active n terapia homeopat.
(c) Dup modul de ntrebuinare
Medicamentele de uz intern sunt preparate farmaceutice care introduse n
organism au o aciune sistemic.
Din acest grup fac parte numai medicamentele ce se administreaz pe cale
oral (per os) soluii, pulberi, comprimate, capsule. Aceste medicamente preparate
13

n farmacie se eticheteaz cu eticheta de culoarea albastr ce poart meniunea


intern.
Medicamentele de uz extern sunt acelea care se aplic pe tegumente sau
mucoase i sunt utilizate pentru aciunea lor local. n acest grup sunt cuprinse
soluii, splturi, unguente, supozitoare. Aceste medicamente preparate n
farmacie se eticheteaz cu eticheta de culoare roie cu meniunea extern.
Medicamentele injectabile sunt preparate administrate parenteral subcutanat,
intramuscular, intravenos i care introduse n organism prezint aciune
sistemic. Aceste medicamente preparate n farmacie se eticheteaz cu eticheta
de culoare galben cu meniunea injectabil.
(d) Dup sistemul de dipersie
Este cel mai corect criteriu de clasificare din punct de vedere al tehnologiei de
preparare.
Dispersii moleculare(omogene) care la rndul lor, n funcie de aciunea
solventului asupra substanelor active sunt grupate n dou categorii:
- medicamente obinute prin dizolvare soluii apoase, alcoolice,
heteroalcoolice, uleioase care se pot administra intern, extren sau parenteral.
- Medicamente obinute prin extracie macerate, infuzii, decocturi, tincturi, etc.
Dispersii coloidale (ultramicroeterogene) grup din care fac parte dispersiile
de compui macromoleculari (mucilagii) carboximetilceluloza sodic,
metilceluloza, guma arabic, guma tragacanta etc.
Dispersii mecanice care din punct de vedere a strii de agregare se mpart n
trei grupe:
- lichide emulsii, suspensii;
- semisolide (moi) unguente, supozitoare;
- solide pulberi, comprimate, capsule.

14

Capitolul II

CALEA DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR

n funcie de tratamentul pe care medicul dorete s-l aplice pacientului, de


viteza de aciune, de durata tratamentului, de biodisponibilitatea preparatului,
dependent i de tipul de individ se alege calea de administrare a medicamentelor
astfel nct substana medicamentoas s fie cedat n mod corespunztor.
Cile de administrare ale medicamentelor sunt:
a) Calea oral (per os, enteral) cea mai folosit cale pentru administrarea
medicamentelor astfel nct s obinem aciunea sistemic a substanelor.
Medicamentele sunt aduse la nivelul tractului digestiv de unde substana
medicamentoas este absorbit la nivelul mucoasei gastrice. Administrnd astfel
medicamentele exist riscul unei ntrzieri n obinerea efectului terapeutic, o
absorbie
neregulat
precum
i
posibilitatea
distrugerii
substanei
medicamentoase de ctre sistemul enzimatic digestiv.
Pe aceast cale sunt administrate soluiile de uz intern, emulsii i suspensii de
uz intern, pulberi, comprimate, capsule, sisteme terapeutice cu cedare controlat.
b) Calea parenteral este calea care evit n administrarea medicamentelor primul
pasaj hepatic i este preferat n cazurile de urgen i la bolnavii necooperani
sau incapabili de a folosi alte ci de administrare a medicamentelor. Cele mai
utilizate ci parenterale sunt: subcutanat (s.c.), intramuscular (i.m.), intravenos
(i.v.). Este cea mai rapid cale de absorbie a medicamentelor iar dintre cile
parenterale calea care duce la o biodiponibilitate a medicamentelor n proporie
de 100% este calea intravenoas deoarece medicamentul ajunge direct n
circulaia sistemic prin modul de administrare.
c) Calea rectal i vaginal cnd medicamentele sunt aplicate la nivelul mucoasei
anale respectiv vaginal. Sunt ci cel mai adesea folosite pentru aciunea local a
medicamentelor pentru rezolvarea unor maladii ale mucoaselor respective.
Excepie de la aceast regul l reprezint calea rectal cnd se pot obine i

15

efecte sistemice ale medicamentelor. Administrate i n acest mod a substanelor


active evit bariera hepatic, dar absorbia poate fi dificil i neregulat.
d) Calea topic cu aplicare pe tegumente i mucoase este folosit pentru a obine o
aciune local. Pe aceast cale se aplic forme farmaceutice din grupul soluii,
emulsii, suspensii, aerosoli spray, unguente, pulberi. Aceste preparate sunt
aplicate pe piele, mucoasa conjunctival, nazal, auricular. Se recomand ca
soluiile medicamentoase aplicate s aib o vscozitate mai crescut pentru ca
preparatul s adere mai bine pe mucoasele respective. i calea topic de
administrare poate fi folosit pentru obinerea unor efecte sistemice ale
medicamentelor dar absorbia medicamentelor este neregulat.
e) Calea respiratorie const n aplicarea medicamentelor la nivelul cilor
respiratorii, zon cu o suprafa de absorbie foarte mare. Medicamentele aplicate
astfel sunt un grup aparte de dispersii eterogene de solid n lichid sau solid n gaz
numite aerosoli iar dimensiunea particulelor trebuie s fie foarte mic pentru a
putea penetra la nivelul cilor respiratorii.

16

Capitolul III
CONDIIONAREA MEDICAMENTELOR
Condiionarea medicamentelor este o operaie complementar preparrii
medicamentelor i const n redarea formei farmaceutice, un nveli care s-i confere
protecie medicamentului din momentul preparrii i pn la folosire, dndu-i
aspectul definitiv.
Unele medicamente vor putea fi condiionate astfel nct aceast etap a
condiionrii s fie considerat o prelungire a preparrii, reprezentnd etap de
condiionare primar.
Pentru ca medicamentul s prezinte o protecie complet este adus n final
ntr-un ambalaj de carton etap care reprezint etapa de condiionare secundar.
Ambalajul medicamentelor trebuie s ndeplineasc n primul rnd funcia de
protecie i de conservare a coninutului, iar n al doilea rnd s faciliteze
manipularea, transportul, distribuirea i eliberarea medicamentului.
Condiionarea unui medicament este reprezentat de mai multe elemente
care s ndeplineasc urmtoarele roluri:
a) Rol de protecie mpotriva solicitrilor mecanice ocuri, lovituri, vibraii,
a factorilor climatici umiditate, temperatur, presiune, lumin,
microorganisme.
b) Rol funcional acela de a facilita manipularea medicamentului,
depozitarea lui i folosirea acestuia de ctre bolnav.
c) Rol de identificare i informare, funcie ce se refer la date privind
coninutul acestuia. Materialul de condiionare(ambalajul) trebuie s aib o
etichet inscripionat astfel nct medicamentul s fie uor identificabil
att de ctre farmacist ct i de pacient. Pe lng etichet medicamentele
vor fi nsoite de prospect, blanchet de hrtie ce va conine date privind
modul de administrare al medicamentului respectiv, efectele adverse,
efectele secundare, condiii de pstrare, seria de fabricaie i termenul de
valabilitate.
d) Rol de promovare a medicamentului, ambalajul prezentnd o armonie
intre aspectul exterior i coninut. Medicamentul gata condiionat trebuie s
inspire ncredere bolnavului.
n Farmacopeea Romn ediia a X a sunt prevederi precise cu privire la
ambalajul medicamentelor.
n prezent n industria farmaceutic se folosete o gam diversificat de
materiale de condiionare.
17

Hrtia i materialele celulozice sunt folosite de foarte mult timp. Ele ns nu


ofer protecie suficient mpotriva umiditii i oxigenului din atmosfer. Ulterior s-a
recurs la acoperirea hrtiei cu folii de material plastic sau ceruri, acestea avnd doar
rol de suport, funcia protectoare fiind tot a materialului celulozic. Se folosete hrtia
acoperit cu amestecuri de parafin, clorur de vinil, siliconi, alcool polivinilc.
Metalul este un material de condiionare folosit pentru un grup mai restrns
de preparate i este folosit pentru obinerea tuburilor, cutiilor perforate, recipientelor
pentru aerosoli, garnituri metalice pentru nchiderea etan a flacoanelor pentru
preparatele sterile.
Cel mai folosit metal este aluminiul iar cnd medicamentele sunt incompatibile
cu acesta se folosete cositorul.
Sticla este singurul material de condiionare folosit pentru ambalarea formelor
farmaceutice. Prezint urmtoarele proprieti:
Inerie chimic. Dar sunt cazuri cnd sticla prezint alcalinitate datorit
materialelor din care sunt obinute silicai. Aceast alcalinitate poate fi o
problem pentru condiionarea soluiilor parenterale deoarece la temperatura la
care are loc sterilizarea, sticla poate imprima alcalinitate soluiei i astfel
stabilitatea preparatului este modificat.
Transparena, proprietate care este favorabil pentru stabilirea claritii soluiilor
medicamentoase.
Impermeabilitate pentru agenii chimici i cei provenii din mediul exterior.
Rezistena la ocuri termice i chimice.
Stabilitate sticla nu se degradeaz nici chiar n condiii de mediu nefavorabile i
protejeaz substanele medicamentoase de factorii exteriori.
Sticla poate prezenta i o serie de dezavantaje :
Fragilitatea, ceea ce impune obinerea recipientelor de condiionare care s fie cu
perei groi pentru a fi rezistente la ocuri mecanice i la transport;
Densitate specific mare, care poate fi redus doar parial i datorit acestei
densiti sunt mai dificil de transportat.
Dar n tehnologia farmaceutic tot mai mult sunt nlocuite materialele de
condiionare tradiionale cu cele obinute din plastomeri, elastomeri, iar pentru
sistemele de nchidere se folosesc pe lng cele amintite i cauciucurile naturale i
de sintez.
Sistemul de nchidere este acea parte din recipientul de condiionare care
poate s permit accesul pacientului la medicament pentru al putea administra
conform posologiei recomandate de medicul curant. Trebuie astfel ales sistemul de
nchidere nct s permit un schimb ct mai redus ntre preparat i mediul exterior,
s faciliteze accesul la coninut, s permit o prelevare ct mai corect a dozelor iar
copiii s aib un acces limitat la medicamentul respectiv.
Farmacopeea Romn ediia a X a folosete pentru nchiderea recipientelor
de conservare a medicamentelor urmtoarele expresii: bine nchis, nchis ermetic.
18

Capitolul IV
STABILITATEA MEDICAMENTELOR

Formele farmaceutice reprezint sisteme disperse supuse legilor


termodinamicii.
Medicamentele sunt ntr-o stare de echilibru, dar se pot descompune prin
cedarea energiei libere, moment n care ele au valoare terapeutic sczut sau
redus la zero.
Normele de calitate n vigoare consider c un medicament este stabil pn
cnd cantitatea de substan activ din compoziia medicamentului atinge procentul
de 90% din concentraia iniial.
Un medicament este considerat practic stabil dac pstrat n condiii
corespunztoare, i menine neschimbate caracteristicile nscrise n monografia
respectiv ntr-o perioad de timp bine stabilit numit perioad de valabilitate.
Aceast perioad de valabilitate pentru unele medicamente este foarte scurt
iar pentru altele poate fi de civa ani, motiv pentru care este obligatorie menionarea
pe eticheta produsului att a datei de preparare ct i a datei de expirare a
produsului farmaceutic.
n Farmacopeea Romn ediia X a ntlnim expresiile:
- se prepar la nevoie sau se prepar n cantiti mici n cazul n care
preparatul are o valabilitate limitat.
- pentru preparatele farmaceutice realizate la receptur se consider c
perioada de valabilitate pentru produse este de cel mult 2 luni. Soluiile extractive
apoase au o valabilitate scurt de 6-7 zile.
Pentru preparatele obinute industrial valabilitatea este de 5 ani dac nu exist
alt prevedere.
Factorii care influeneaz stabilitatea medicamentelor pot fi grupai n factori
interni i factori externi.
A. Factorii interni
Un preparat farmaceutic, n general, are mai multe componente asociate care
n anumite condiii pot reaciona ntre ele, determinnd degradarea preparatului sub
influena diferiilor factori care provin din structura preparatului, fie datorit unei
asocieri necorespunztoare a substanelor ntr-un preparat sau posibilitatea apariiei
reaciilor dintre componente. Aceste reacii pot s apar chiar din momentul
preparrii medicamentelor i reprezint grupul incompatibilitilor farmaceutice.
19

Prin incompatibilitate farmaceutic se nelege interaciunea dintre


componentele unui medicament aprute n timpul preparrii. Aceste interaciuni
nedorite pot s fie observate cu ochiul liber sau nu, grupndu-se astfel n dou
categorii:
a) Incompatibilitile manifeste sunt modificrile care pot fi percepute senzorial;
b) Incompatibilitile ascunse (mascate)- care nu pot fi observate senzorial iar pentru
depistarea lor sunt necesare aplicarea unor metode de analiz.
De asemenea, n funcie de natura proceselor care duc la modificri n
structura preparatului farmaceutic incompatibilitile pot fi:
a) Incompatibiliti de natur fizic: absorbia unor componente la suprafaa
materialelor de condiionare, dizolvarea materialului de condiionare n solventul
prepratului farmaceutic etc.;
b) Incompatibiliti de natur chimic care se pot materializa prin reacii de
neutralizare, oxido-reducere, cu formare de compleci etc.
B. Factorii externi
Reprezint grupul de factori provenii din mediul exterior i care pot influena
negativ calitatea medicamentului determinnd o serie de procese de instabilitate.
1) Ambalajul. Materialele din care sunt condiionate recipientele sunt de natur
diferit i pot influena stabilitatea medicamentelor prin aciunea:
9 Alcaliilor cedate de sticl din care sunt obinute flacoanele de condiionare;
9 Ionilor metalici cedai de metalele din recipiente;
determinnd modificri n compoziia preparatelor farmaceutice.
Ca urmare, Farmacopeea Romn ediia X a subliniaz faptul c recipientele
i sistemele de nchidere nu trebuie s interacioneze cu substanele din preparatele
farmaceutice.
2) Aerul. Prin componentele sale: oxigen, dioxid de carbon, umiditate,
microorganisme etc., poate accelera procesele de degradare ale medicamentelor.
Astfel, Farmacopeea Romn ediia X a recomand pstrarea
medicamentelor n dou categorii de recipiente:
9 recipiente bine nchise reprezentnd sistemele de nchidere astfel nct coninutul
s fie protejat de aciunea mediului extern prin evitarea contaminrii cu produse
solide sau lichide, n condiii corespunztoare de conservare, manipulare i
transport.
9 recipiente nchise etan care s protejeze coninutul de aciunea mediului extern
prin evitarea contaminrii cu produse solide, lichide, gazoase, microorganisme,
s evite pierderea apei de cristalizare sau evaporarea soluiei n condiii
corespunztoare de conservare, manipulare i transport.
Pentru preparatele higroscopice sau delicvescente farmacopeea recomand
pentru conservare s fie : ferite de lumin sau s fie pstrate la loc uscat.
3) Temperatura. Variaiile de temperatur peste limitele nscrise n farmacopee la
fiecare produs duc la descompunerea chimic sau modificri de natur fizic.
20

Conform Farmacopeiei Romne ediia X a pentru conservarea medicamentelor


intervalele de temperatur pentru pstrare sunt cuprinse n tabelul nr. 1.
Tabel nr.1. Intervale de temperatur pentru conservarea medicamentelor
Expresii nscrise n FR X
Intervalele de temperatur
La rece
2 - 8oC ( 0 6oC )
La loc rcoros
8 - 15oC ( 6 15oC )
La temperatura camerei
15 - 25oC (15 20oC )
La cald
30 - 40oC (20 30oC )
4) Lumina. Este un factor de activare al reaciilor de degradare a medicamentelor
de aceea menioneaz pentru unele medicamente pstrarea ferit de lumin
ceea ce nseamn c medicamentele respective se vor pstra n recipiente ce nu
permit ptrunderea radiaiilor luminoase.
Pe tot parcursul conservrii lor, medicamentele pot suferi o serie de modificri
fizice, chimice sau microbiologice.
Fenomenele prin care ntr-un medicament au loc modificri ce fac produsul
farmaceutic necorespunztor la administrare se numete INSTABILITATE.
a) Modificrile chimice reprezint grupul de transformri profunde care afecteaz
calitatea medicamentelor fiind mai mult sau mai puin intense n funcie de viteza
de reacie. Cele mai importante transformri sunt:
Solvoliza (hidroliza) cnd are loc descompunerea substanelor
medicamentoase n urma reaciei cu solventul.
Hidrolizeaz substanele medicamentoase din grupul esterilor, amidelor, eterilor,
.a.m.d.
Pentru a mpiedica hidroliza substanelor se recurge la o serie de soluii,
respectiv:
9 Ajustarea pH ului soluiei la o valoare de stabilitate optim;
9 nlocuirea parial sau total a apei cu un solvent ce are constant dielectric
mic;
9 Formarea de combinaii complexe n care agentul complexant reduce viteza
reaciei de hidroliz;
9 Adugarea de ageni tensioactivi n concentraie mai mic dect concentraia
micelar critic;
9 nlocuirea substanei medicamentoase solubile cu o sare sau un ester mai puin
solubil.
Oxidarea apare la un grup mare de substane din grupul narcoticelor,
steroizilor, vitaminelor, antibioticelor, epinefrina, etc. care au n molecul grupri
funcionale susceptibile de oxidare: fenol, eter, tiol, tioester, nitrit, aldehidice .a.m.d.
Acest proces are loc sub aciunea oxigenului atmosferic sau prin aciunea
radicalilor liberi proces numit autooxidare.

21

Pentru a mpiedica procesul de oxidare al substanelor medicamentoase se


reduce cantitatea de oxigen din formele farmaceutice prin diferite metode:
9 Procesul de dezaerare a preparatelor farmaceutice;
9 Barbotarea unui gaz inert azot, dioxid de carbon;
9 Adugarea de substane antioxidante, respectiv substane cu potenial oxidativ
superior substanelor medicamentoase: sulfit de sodiu, bisulfit de sodiu, tiosulfat
de sodiu, sulfoxinat de sodiu, clorhidrat de cistein;
9 Adugarea de ageni de chelatare care mbuntesc proprietile antioxidanilor
ca urmare se asociaz cu acetia. Exemplu: acid tartric, acid
etilendiaminotetraacetic.
Fotoliza este o reacie complex de oxido-reducere i polimerizare ce are loc
prin aciunea luminii asupra moleculelor de substan medicamentoas, reacie ce
poate fi ntlnit la: tetracicline, vitamine, etc. Pentru a evita fotoliza substanelor
medicamentoase se vor pstra n ambalaje impermeabile pentru lumin.
Racemizarea este un proces prin care are loc schimbarea activitii optice a
substanelor medicamentoase ceea ce duce la micorarea activitii biologice,
terapeutice a preparatelor farmaceutice. Este cunoscut faptul c cele mai active
terapeutic sunt formele levo ale substanelor medicamentoase.
Izomerizarea este un proces ce determin trecerea substanelor active dintro form izomeric n alta cu anularea sau reducerea activitii terapeutice a acestora.
Modificarea valorii pH-ului influeneaz n mod negativ stabilitatea
preparatelor farmaceutice. Astfel, s a constatat c o scdere sau cretere a valorii
pH-ului doar cu o unitate de pH duce la o schimbare a constantei vitezei de
degradare de 10 ori mai mare.
b) Modificrile fizice sunt mai reduse la numr n comparaie cu degradrile
chimice:
9 Higroscopia i eflorescena sunt modificri fizice ale strii de agregare prin
lichefierea unor pulberi sau volatilizarea lichidelor.
9 Sedimentarea la suspensii are loc prin modificarea gradului de dispersie a
formelor farmaceutice respective.
9 Polimorfismul apare la formele farmaceutice ce conin substane active ce n
timpul conservrii tind de a trece din forme metastabile, active terapeutic n forme
stabile dar inactive terapeutic.
9 Adsorbia este un proces prin care unele substane au capacitatea de a reine la
suprafaa lor diverse molecule sau ioni.
Reaciile de degradare ale preparatelor farmaceutice i n mod special ale
substanelor farmaceutice prezint o cinetic diferit, iar ecuaia reaciilor este dat
de formula:
V = k cn
unde, n = 0 , ecuaia reprezint cinetica reaciilor de ordin 0, cnd viteza de
reacie nu se modific, iar ecuaia devine

22

V = k = - dc/dt
n = 1, ecuaia reprezint cinetica reaciilor de ordin 1, cnd viteza de reacie
de la un maxim scade cu trecerea timpului, iar ecuaia devine:
v = dc/dt = k c
c) Modificri microbiologice
Contaminarea microbiologic se poate efectua cu bacterii, drojdii, ciuperci,
alge afectnd puritatea medicamentelor.
Prezena acestor microorganisme sau a produilor de metabolizare
(substanelor pirogene) vor determina creterea toxicitii preparatelor farmaceutice.
Dac se ia n considerare obligativitatea lipsei contaminrii microbiologice,
preparatele farmaceutice sunt cuprinse n dou categorii:
9 Preparate sterile la care este absolut necesar absena total a
microorganismelor i pirogenelor. Din acest grup fac parte medicamentele
parenterale, preparatele oftalmice, cele care se aplic pe pielea sugarilor,
tegumente arse, leziuni deschise, preparate ce conin antibiotice.
9 Preparate nesterile la care se impune doar absena microorganismelor patogene:
Salmonella, E.coli, Staphilococus, etc. n acest grup sunt cuprinse medicamentele
orale i cele cu aplicare topic.
Este necesar o cercetare aprofundat pentru a stabili degradrile posibile i
factorii ce influeneaz modificrile care pot apare ntr-un preparat farmaceutic:
cldura, lumina, oxigenul atmosferic, umiditatea, substanele care sunt asociate,
.a.m.d.
Astfel, se impune controlul conservrii medicamentelor cnd acestea sunt
supuse aciunii condiiilor exterioare de pstrare: temperatur ridicat, variaii ale
luminii, umiditate crescut, variaii ale pH-ului, aciunea unor ageni oxidani sau
reductori. n acest mod se poate da preparatului medicamentos un termen
aproximativ de valabilitate. Aceste metode aplicate pentru determinarea termenului
de valabilitate reprezint grupul testelor de mbtrnire accelerat (artificial).
Cel mai studiat factor n metodele de mbtrnire accelerat este temperatura.
Astfel, preparatele sunt supuse aciunii temperaturii de 50oC cu pstrarea
medicamentului la aceast valoare a temperaturii cteva ore sau zile, iar apoi prin
extrapolare se determin termenul de valabilitate la temperatura normal.
Supradozarea medicamentelor cu stabilitate limitat. Pentru unele forme
farmaceutice care conin substane instabile prin natura lor i greu de stabilizat se
admite supradozarea. Acest act este posibil numai n cazul n care nu se aduc
prejudicii bolnavului. Supradozarea se admite numai la medicamentele cu o
posologie mai puin riguroas. n acest caz sunt necesare teste clinice care s
dovedeasc c prin supradozare nu se ajunge la preparate toxice. Se poate aplica la
preparatele cu vitamine i antibiotice, supradozarea practicndu-se n procent de 1030% fa de valoarea declarat.
23

Capitolul V
CALITATEA MEDICAMENTELOR

Farmacopeea Romn cuprinde o serie de norme privind calitatea


medicamentelor att pentru cele obinute la receptur ct i pentru cele industriale.
La nivel industrial controlul calitii se urmrete n fiecare etap de producie.
Astfel, n faza de experimentare se efectueaz teste farmacologice,
toxicologice i clinice. Sunt probe care se efectueaz doar n aceast etap ele
neputnd fi repetate n celelalte etape ale ciclului de producie. n fazele intermediare
se vor efectua o serie de testri fizico-chimice.
n studiul calitii produselor exist aa-numita calitate intrinsec determinat
de o formulare optim i de un proces de producie bine stabilit i supus unui control
exigent n toate fazele. Calitatea produselor va trebui s fie garantat de productor.
Pe lng calitatea produselor este absolut necesar i supravegherea
riguroas, ncepnd de la alegerea materiei prime i pn la punerea acestui
medicament la dispoziia bolnavului.
Prin calitatea medicamentului se nelege un ansamblu de caracteristici care
vizeaz toate stadiile de producie de la materia prim la produsul finit.
Organizaia Mondial a Sntii a adoptat un document privind buna
practic a fabricrii i controlului calitii medicamentului Good Manufacturing
Practices G.M.P. ce cuprind norme de calitate pentru toate etapele de producie.
La noi n ar sunt cunoscute sub denumirea de Reguli de Bun Fabricaie(R.B.F.).
Aceste documente trebuie s cuprind date asupra materiilor prime(substane
active i adjuvani) i instruciuni privind precauiile ce trebuiesc luate pe parcursul
ciclului de producie.
Documentele se refer i la buna funcionare a instalaiilor de producie i
necesitatea inspectrii lor.
Conform G.M.P. sunt efectuate analize asupra materiilor prime, a operaiilor
de fabricaie, sterilitii cnd este cazul, la condiionarea medicamentelor, etichetarea
ambalajului, dar se aplic controlul calitii pe tot parcursul ciclului de producie,
asupra modului de conservare i stocare chiar i mbrcmintea personalului.
Pentru medicamentele ce conin substane puternic active, instabile sau din
categorii speciale se prevede un control dublu. Dup ce sunt declarate de productor
ca i corespunztoare normelor de calitate sunt pstrate n carantin pn cnd
analizele sunt repetate n cadrul Laboratoarelor de la Agenia Naional a

24

Medicamentului (ANM) care le vor confirma calitatea i vor elibera autorizaia de


punere pe pia.
De asemenea calitatea medicamentelor trebuie urmrit i n perioada
comercializrii lor. La nivelul depozitelor de medicamente i n farmacii se efectueaz
investigaii periodice de control al calitii medicamentelor.
Pentru controlul calitii medicamentelor s-au emis Norme de Calitate, ele
cuprinznd specificaii privind metodele de analiz care se aplic pentru a evalua
integritatea preparatelor farmaceutice i bineneles i a materiilor prime.
n controlul calitii produselor farmaceutice se urmresc identitatea, puritatea,
coninutul, condiionarea, diferite alte caracteristici ale preparatelor. Chiar i n
monografiile cuprinse n farmacopee sunt cuprinse aceste specificaii ce trebuiesc
urmrite pe parcursul controlului calitii preparatelor farmaceutice.
Alte prevederi sunt cuprinse n standardele i normele interne ale
productorului.
Pentru preparatele farmaceutice care se obin la receptur, condiiile de
calitate sunt incluse n monografia de generaliti a formei farmaceutice respective.
Calitatea unui medicament se poate exprima prin dou caracteristici puritate
i inocuitate.

5.1. Puritatea medicamentelor


n baza unor norme oficiale privind contaminarea chimic, mecanic i
microbiologic referitor la toate formele farmaceutice se urmrete puritatea
medicamentelor.
Contaminarea chimic se verific innd cont de faptul c impuritile chimice
pot s apar n urmtoarele cazuri:
9 n urma separrii dup extracie a produilor naturali obinui prin acest proces;
9 n etapa de sintez, cnd apar produii intermediari sau secundari de reacie;
9 Prin degradarea unor substane medicamentoase;
9 Apariia unor substane ce pot fi cedate n preparat din materialul de condiionare.
Contaminarea mecanic se realizeaz prin verificarea existenei n preparat a
unor impuriti provenite din mediul nconjurtor, buci de sticl, metal, lemn sau
material plastic. n cazul preparatelor parenterale exist posibilitatea contaminrii cu
fibre de azbest ceea ce ar putea produce la bolnav fibroza pulmonar i n unele
cazuri neoplasm.
Contaminarea microbian poate fi prevenit prin adaos de conservani ce
acioneaz bactericid bacteriostatic (tabel nr.2.).

25

Tabel nr.2. Conservani folosii pentru preparatele farmaceutice


Conservani
Concentraia (%)
ALCOOLI
Alcool etilic
5 79
Clorbutanol
0,5
Alcool benzilic
0,5 2,0
ACIZI I SRURI
Acid benzoic
0,2
Benzoat de sodiu
1
FENOLI
Fenol
0,06 0,5
Crezolul
0,10 0,25
ESTERI
p-hidroxibenzoat de metil
0,10 0,20
p-hidroxibenzoat de propil
0,02 0,05
SARURI CUATRENARE DE AMONIU
Clorura de cetilpiridiniu
0,01 0,025
Clorura de benzalconiu
0,01 0,025
COMPUI ORGANICI CU AZOT
Clorhexidina
0,005 0,01
COMPUI ORGANOMERCURICI
Boratul de fenilmercur
0,0001 0,0002
Nitratul de fenilmercur
0,002 0,005
Tiomersalul
0,002 0,015

5.2. Inocuitatea medicamentelor


Aceasta caracteristic a medicamentelor se refer la date privind toxicitatea
posibil determinat de substana activ i efectele adverse pe care le poate
determina. Relaia structur toxicitate depinde de doi factori:
9 Farmacocinetica substanei medicamentoase ce urmrete stabilitatea unei
anumite concentraii a acesteia dup administrare i pn la receptorii si
specifici din organism;
9 Intercaiunea substanei medicamentoase cu receptorii.
Se consider c toate medicamentele prezint o toxicitate la o anumit doz
numit doz toxic.
ns, cantitatea de substan medicamentoas care determin eficiena sa
terapeutic se numete doz terapeutic.
Reaciile adverse sunt rspunsuri nocive ale pacienilor dup administrarea
unui medicament n doze terapeutice.
Studiile din toxiclogia clasic arat c orice medicament la o anumit
concentraie devine toxic pentru organism, aceast concentraie fiind cunoscut sub
denumirea de doz letal (DL50).

26

Testarea inocuitii se face prin teste biologice, determinndu-se doza letal


DL50 i doza eficient(efectiv) DE50.
Pentru un medicament cu eficien terapeutic, concentraia la care se obine
efectul terapeutic este mult diferit de concentraia la care apar efectele toxice.
Raportul dintre doza letal i doza eficient reprezint indicele terapeutic al
medicamentului (I).

27

Capitolul VI
NOIUNI GENERALE DE BIOFARMACIE
BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR

Pentru tehnologia farmaceutic o importan deosebit reprezint problemele


legate de influena pe care o are forma farmaceutic asupra aciunii terapeutice a
substanelor medicamentoase.
La nceput tehnica farmaceutic urmrea realizarea unor medicamente bine
dozate ntr-o form farmaceutic i s fie ct mai uor acceptate de bolnav.
Studiul aciunii substanelor medicamentoase n organism este reprezentat de
o ramur a farmacologiei, farmacodinamia. ns, transformrile pe care o substan
medicamentoas le sufer de la administrare pn la obinerea efectului terapeutic i
eliminarea din organism sunt studiate de farmacocinetic.
Biofarmacia studiaz relaiile ntre proprietile fizice i chimice ale
substanelor medicamentoase, a formelor farmaceutice i efectele lor biologice
observate dup administrarea medicamentului, avndu-se n vedere factorii fiziologici
capabili s modifice rspunsul terapeutic al acestora.
Rspunsul terapeutic al substanelor medicamentoase este influenat de o
serie de factori:
9 Tipul de form farmaceutic;
9 Parametrii fiziologici legai de vrst, sex, stare patologic, motilitate intestinal
etc.
Studiul biofarmaceutic al unui medicament se bazeaz pe numeroase teste
efectuate n vitro.
n terapie se folosesc substane medicamentoase care sunt condiionate n
diferite forme farmaceutice fiind administrate pe ci diferite. De la locul de aplicare
substana medicamentoas trebuie s strbat mai multe etape grupate n trei faze
i care reprezint farmacocinetica substanei:
1. faza biofarmaceutic - sau farmaceutic care const n eliberarea substanei
medicamenoase din forma farmaceutic, dizolvarea sa n lichidele biologice;
2. faza farmacocinetic n care este urmrit absorbia, distribuia, metabolizarea
i eliminarea substanei medicamentoase la nivelul organismului;
3. faza farmacodinamic cnd obinem rspunsul terapeutic rezultat n urma
interaciunii dintre substana medicamentoas i receptorii specifici din organism.

28

Factor esenial n studiul biodisponibilitii unui medicament l reprezint viteza


de dizolvare a substanei n lichidele biologice fiind n strns dependen cu viteza
de absorbie a substanei respective. Ulterior se fac corelri ale datelor obinute
experimental cu cele de testare in vivo.
n studiul biodisponibilitii unui medicament se pot determina o serie de
parametri caracteristici pentru fiecare tip de form farmaceutic prin diferite metode
matematice de calcul:
9 Concentraia de substan activ n lichidele biologice;
9 Constanta de dizolvare;
9 Constanta de absorbie;
9 Coeficientul de repartiie lipide ap, msur a lipofiliei sau hidrofiliei unei
substane active;
9 Timpul de njumtire.
Raportul dintre concentraia n snge a unei substane active testate c1 i
concentraia n snge a unei susbtane medicamentoase de referin c2 reprezint
biodisponibilitatea substanei active testate.
% biodisponibilitate = c1/c2 100
La preparatele parenterale biodisponibilitatea atinge valori de 100%, la
soluiile apoase administrate oral biodisponibilitatea este mai redus fa de soluiile
parenterale dar mai crescut fa de formele farmaceutice solide (fig.nr.1)

Viteza de
dizolvare
scade

soluii apoase
suspensii apoase
pulberi
capsule
comprimate
drajeuri

biodisponibilitatea
crete

Fig.nr.1. Biodisponibilitatea preparatelor de uz intern


n studiul biodisponibilitii unui medicament se ia n considerare
bioechivalena i rezultatele clinice ale tratamentului.
Echivalena medicamentelor compar un medicament cu altul ce conine
aceeai substan medicamentoas cu anumite condiii de calitate impuse.
Astfel, n studiul biodisponibilitii medicamentelor ntlnim mai multe tipuri de
echivalene ntre medicamente:
Echivalena chimic cnd dou sau mai multe preparate farmaceutice conin
aceeai substan medicamentoas i sunt administrate identic(comprimate i
capsule).

29

Echivalena clinic sau terapeutic ntre dou preparate farmaceutice apare


cnd ele conin aceeai substan medicamentoas, au aceeai posologie, dau
efecte terapeutice identice, msurate printr-un rspuns farmacologic.
Echivalena farmacologic la dou preparate farmaceutice care conin
substane medicamentoase diferite chimic dar care dau acelai rspuns farmacologic
in vivo.
Echivalena farmaceutic la preparatele farmaceutice formulate n aceeai
form farmaceutic, doze identice de substane active i care rspund acelorai
exigene legate de calitate.
Bioechivalena ntre dou preparate farmaceutice cnd acestea conin aceeai
substan medicamentoas, n concentraii egale, permit trecerea substanei n
circulaia sistemic cu aceeai vitez realiznd concentraii sanguine identice.
n prezent biofarmacia are foarte multe aplicaii n alegerea substanei
medicamentoase n vederea condiionrii n forme farmaceutice cu o
biodisponibilitate foarte bun:
9 Stabilirea strii fizice a substanei folosirea sa n forma amorf, cristalizat sau
polimorf;
9 Forma chimic n care substana medicamentoas va fi adus n preparatul
farmaceutic - acid sau baz, sare, ester, eter, etc.
9 Alegerea formei farmaceutice care s-i confere stabilitatea fizico-chimic cea mai
bun substanei active;
9 Alegerea procedeului tehnologic de preparare.
Astfel, prin alegerea unor substane medicamentoase cu caracteristici fizicochimice bine conturate, a unui proces tehnologic cu randament crescut tehnologia
farmaceutic mpreun cu biofarmacia reuesc realizarea unui medicament de bun
calitate.

30

Capitolul VII
ELIBERAREA MEDICAMENTELOR
PRESCRIPIA MEDICAL

La nivelul farmaciei, medicamentele sunt eliberate de ctre farmacist pe baz


de prescripie medical. Exist un grup de medicamente care ns pot fi eliberate la
cererea bolnavului att n farmacie ct i n drogherii, reprezentnd grupul OTC-urilor
(over the counter) avnd un risc toxic sczut fa de medicamentele etice care au o
posologie i indicaii terapeutice exacte i trebuiesc eliberate numai la recomandarea
medicului.
De asemenea, n farmacie sunt realizate i eliberate preparatele farmaceutice
magistrale.
Prescripia medical, reeta sau ordonana este o blanchet de hrtie
ntocmit de medic dup ce bolnavului i s-a stabilit diagnosticul. Reeta reprezint
comunicarea scris dintre medic i farmacist i n reet pot fi prescrise specialitile
farmaceutice sau formule de preparare ale formelor farmaceutice magistrale.
Pentru a putea obine n farmacie un preparat, farmacistul trebuie s
cunoasc
proprietile
fizico-chimice,
farmacologice
ale
substanelor
medicamentoase, efectele lor adverse, s poat stabili modalitatea de preparare,
corectitudinea medicaiei prescrise n funcie de diagnosticul precizat. Farmacistul
poate stabili posibilitatea apariiei incompatibilitilor farmaceutice, farmacologice,
tolerana la preparat, interaciuni ntre medicamente etc.

7.1. Doze terapeutice. Verificarea dozelor terapeutice la


substanele medicamentoase.
Pentru a evita riscul supradozrii cu medicamente a bolnavului, farmacistul
trebuie s cunoasc dozele de substan medicamentoas la care se obine un efect
terapeutic dorit.
Majoritatea medicamentelor se administreaz n doze care se repet de mai
multe ori pe zi i tratamentul poate s dureze o perioad de cteva zile. Dar sunt i
medicamente cum ar fi purgativele care se administreaz ntr-o doz unic (in dosis
plena).

31

Pentru fiecare substan medicamentoas exist o cantitate care determin


efectul terapeutic numit doz terapeutic sau doz util medie, reprezentnd acea
cantitate de substan care d efectul terapeutic la 50% din pacienii la care s a
administrat.
Dar exist i o cantitate maxim de substan care dac este depit poate
determina apariia efectelor secundare, nedorite. Cantitatea maxim de substan
activ care poate fi administrat astfel nct s se evite apariia efectelor adverse
reprezint doza maxim terapeutic ce poate s se refere la o singur doz numit
doz terapeutic maxim pentru o dat - DM1 sau pentru o zi (pro die) numit doz
terapeutic maxim pentru 24 de ore DM24 .
Dozele terapeutice uzuale au valori care nu sunt strict delimitate pe lng
dozele terapeutice maxime care sunt bine delimitate i sunt cuprinse n
Farmacopeea Romn ediia X a ntr-un tabel.
Dozele sunt exprimate n grame pentru substanele puternic active iar pentru
cele toxice se folosesc ca uniti de msur miligramul i microgramul.
Dozele terapeutice uzuale sunt orientative pe cnd cele maxime nu trebuiesc
depite numai n cazul n care pe prescripie medicul a fcut meniunea sic volo.
Dozele sunt difereniate n funcie de calea de administrare - i.v., i.m., per os.
Dozele pentru copii sunt diferite de cele ale adultului. Pentru a stabili care sunt
dozele terapeutice maxime pentru copii se folosesc formule de calcul n funcie de
greutatea corporal, suprafaa corporal, vrsta copilului.
Formulele de calcul sunt :
9

formula lui Young, unde doza pentru copil se stabilete n funcie de


vrsta acestuia i care nu este oficializat de Farmacopeea Romn ediia X
a:
d= D A/A+12

9 pentru copiii sub 2 ani se poate folosi formula lui Clark n care se tine cont de
greutatea corporal a copilului
d = G/70 DF
unde d = doza terapeutic pentru copil;
D = doza terapeutic a adultului;
G = masa corporal a copilului exprimat n Kg;
70 = masa adultului;
F = factor de corecie a masei corporale, cu valori diferite, 2 pentru masa
corporal cuprins ntre 10 16Kg; 1,5 pentru masa corporal sub 36Kg; 1,25
pentru masa corporal sub 56Kg.
32

9 O formul mai precis nscris n Farmacopeea Romn ediia Xa este


reprezentat de calcularea dozelor n funcie att de masa corporal ct i de
suprafaa corpului
d = D S/1,73 70/m n care
d = doza terapeutic a copilului pe Kg mas corporal;
D = doza terapeutic a adultului pe Kg mas corporal;
S = suprafaa corporal a copilului(m2);
1,73 = suprafaa corporal a adultului(m2) cu o mas corporal de 70Kg;
Pentru calcularea dozelor cu aceast formul se vor folosi tabele n care sunt
nscrise nlimea i masa corporal a copilului din care se va obine suprafaa
corporal a copilului (tabel nr.3.).
Tabel nr.3. Valorile suprafeei corporale a copilului la o anumit valoare a greutii
Greutatea (Kg)
Suprafaa (m2)
2
0,15
4
0,25
6
0,33
8
0,40
10
0,46
15
0,63
20
0,83
25
0,95
30
1,08
35
1,20
40
1,30
45
1,40
50
1,51
55
1,58
n cazul copiilor nou-nscui i a celor prematuri se stabilete o posologie
individualizat n funcie de vrsta i sensibilitatea acestuia.
La bolnavii n vrst dozele terapeutice sunt mai reduse dect la adult datorit
diminurii funciei renale i hepatice.
Posologia medicamentelor se va stabili n mod difereniat pentru bolnavii cu
stri patologice speciale: pacienii renali, hepatici i obezi.
n funcie de doza terapeutic substanele medicamentoase se mpart n trei
categorii:
9 Substane active i puternic active pentru care dozele uzuale sunt de ordinul
centigramelor i se pstreaz la Separanda;
33

9 Substanele toxice care au doze uzuale foarte mici, de ordinul miligramelor (mg)
sau microgramelor(g) i se pstreaz la Venena;
9 Substanele stupefiante care reprezint o grup aparte a substanelor active care
la administrare repetat dau dependen prin inhibarea centrilor nervoi. Acest
grup de substane se elibereaz n regim mai strict ele fiind nscrise pe reete cu
timbru sec numerotate i care vor fi completate cu cerneal, fr tersturi.
Pentru acest grup de substane dozele terapeutice maxime nu vor fi depite
pentru o perioad de 3 zile. Prescripiile sunt valabile 7 zile de la data eliberrii.
Preparatele magistrale dac nu s-au ridicat n termen de 5 zile vor fi propuse
pentru casare.
n cazul n care medicul curant stabilete administrarea unor doze mai mari
dect doza maxim pentru 24 ore i mai mult de 3 zile, stupefiantele vor fi eliberate
pe baz reet cu timbru sec nsoit de autorizaia dat de forurile sanitare
superioare pe baza unui certificat eliberat de medicul specialist.

34

Capitolul VIII
SOLUII MEDICAMENTOASE

Soluiile reprezint amestecuri de dou sau mai multe componente formnd o


faz omogen. Se mai numesc i soluii adevrate, dispersii moleculare sau ionice
avnd anumite caracteristici i sunt oficializate n Farmacopeea Romn ediia a X-a.

8.1. Generaliti
Soluiile au dou componente de baza: solutul reprezentat de substanele
care se dizolv i solventul sau dizolvantul, este substana care va determina starea
de agregare a soluiei i de obicei este n proporie de minim 50%.
Particulele solutului (fazei dispersate) au dimensiuni de ordinul m iar n
funcie de dimensiunea acestora soluiile medicamentoase se mpart n trei categorii:
a) Soluii micromoleculare care au urmtoarele caracteristici:
- particulele dispersate sunt molecule sau ioni;
- dimensiunea particulelor = 0,001 0,0001m.
b) Soluii micelare care se caracterizeaz prin:
- particulele dispersate sunt agregate moleculare numite micele;
- sunt soluii clare, cu o reologie asemntoare cu soluiile moleculare.
c) Soluii macromoleculare sau dispersii coloidale (exemplu: dispersiile de compui
macromoleculari) care prezint proprieti diferite de ale soluiilor moleculare:
- solvatul este dispersat coloidal n solvent;
- dimensiunea particulelor i greutatea molecular sunt mult superioare fa de
a substanelor alctuite din molecule sau ioni.
Soluiile medicamentoase pot fi clasificate i dup alte criterii i anume:
9 n funcie de natura solventului(vehiculului)
a). soluii apoase;
b). soluii alcoolice;
c). soluii hidroalcoolice;
d). soluii uleioase.

35

9 n funcie de modul de preparare:


a). soluii obinute prin simpla dizolvare a substanelor n solvent;
b). soluii obinute prin antrenare cu vapori de ap;
c). soluii obinute prin extracia principiilor active din produse vegetale sub
aciunea solventului.
9 Dup modul de administrare:
a). soluii de uz intern;
b). soluii de uz extern;
c). soluii parenterale.
Ca forme farmaceutice soluiile medicamentoase prezint o serie de:
Avantaje:
9 Distribuia substanei medicamentoase este omogen;
9 Este cel mai adecvat tip de form farmaceutic pentru absorbia substanei
medicamentoase n organism;
9 Permit o dozare a substanei medicamentoase;
9 Se pot realiza la preparare diluii asigurndu-se o posologie variata i pot fi
administrate i la copii;
9 Pot evita aciunea iritant asupra mucoasei digestive instalat n cazul unor
pulberi, comprimate, capsule;
9 Soluiile apoase au o biodisponibilitate maxim;
9 Substanele medicamentoase ajung mai rapid la receptori, proces influenat de
caracterul chimic al substanei i solubilitatea sa n ap;
9 La administrare se obine un efect terapeutic prompt;
9 Soluiile de uz extern asigur o aplicare uniform a substanei medicamentoase
pe tegumente;
9 Pot fi condiionate n soluii amestecurile eutectice sau substane puternic
higroscopice;
9 La soluiile medicamentoase se pot aduga corectori de gust, miros putnd fi uor
administrate la copiii care accept greu formele farmaceutice solide.
Dezavantaje:
9 n cazul soluiilor apoase unele substane medicamentoase au o stabilitate
redus, putnd s se instaleze reaciile de hidroliz a unor grupri funcionale:
esteri, eteri etc.
9 Pot avea loc reacii ntre componentele soluiilor;
9 La soluiile medicamentoase sunt cele mai frecvente incompatibiliti
farmaceutice.

36

8.2. Formularea soluiilor medicamentoase


Componentele folosite la prepararea soluiilor medicamentoase sunt grupate
n dou categorii: - substanele medicamentoase,
- solvenii( vehiculul).
Alturi de aceste dou categorii de componente se pot aduga i
adjuvani pentru a asigura stabilitatea preparatelor: ageni stabilizani, antioxidani,
aromatizani, edulcorani, conservani, etc.
8.2.1. Substanele medicamentoase
Substana medicamentoas reprezint faza dispersat ntr-un solvent .
Raportul dintre cantitatea dizolvat i cantitatea de solvent reprezint
concentraia soluiei.
Substanele medicamentoase folosite ca materii prime pentru realizarea
soluiilor trebuie s ndeplineasc condiiile de calitate i puritate impuse de
farmacopee.
Farmacistul trebuie s dein date ct mai exacte despre solubilitatea
substanelor i factorii care pot influena aceast proprietate: pH, temperatur,
grupri funcionale din molecule.
Se va ine cont de faptul c solubilitatea depinde de structura chimic a
substanei, astfel substanele cu caracter hidrofil se dizolv n solveni polari iar cele
cu caracter hidrofob se dizolv n solveni nepolari.
8.2.2. Solvenii farmaceutici
A. Generaliti
Pentru ca un solvent s poat fi utilizat pentru obinerea soluiilor farmaceutice
trebuie s ndeplineasc o serie de condiii de calitate:
9 S nu prezinte aciune farmacologic proprie;
9 S prezinte inerie chimic;
9 S se caracterizeze prin puritate chimic;
9 S fie incolori;
9 S aib putere mare de dizolvare;
9 S fie stabili;
9 S fie neinflamabili.
Alegerea dizolvantului se face de obicei dup nrudirea chimic cu substana
de dizolvat sau n funcie de constanta sa dielectric.
n structura solvenilor, ntre moleculele acestora se pot stabili diferite tipuri de
legturi chimice:
(a) Legturi dipol-dipol, cunoscute sub denumirea de fore Keesom, asigur o
distribuie egal a electronilor i protonilor ntre cei doi atomi, existnd un centru
37

pozitiv i unul negativ, deci se instaleaz o polaritate a moleculei, caracteriznduse printr-un dipol- moment, deci va determina un caracter parial ionic. Solvenii
caracterizai printr-un dipol-moment se numesc solveni polari.
Gradul de polaritate al moleculei se determin prin msurarea dipol-momentului
() care reprezint produsul dintre sarcina moleculei i distana dintre atomi. Astfel,
fiecare solvent polar se caracterizeaz prin valori diferite ale dipol-momentului: apa
1,85; acetona = 1,8; etanol = 1,7; eter = 1,05; tertraclorura de carbon = 0.
(b) Legturi dipol indus-dipol indus, cunoscute sub denumirea de fore London,
sunt ntlnite n structura molecular a solvenilor considerai ca avnd dipolmoment = 0, numii solveni nepolari.
Forele London sunt fore foarte slabe, care determin mici oscilaii ale
electronilor n cadrul moleculei i ca urmare exist posibilitatea apariiei unui dipoltemporar, aceast polarizare determinnd instalarea unei fore de atracie de foarte
scurt durat.
(c) Legturi de hidrogen care de fapt sunt legturi dipol-dipol, cu caracter particular,
instalndu-se atunci cnd la centrul pozitiv apar atomi de hidrogen iar la centrul
negativ atomi de oxigen, azot, sulf instalndu-se fore de atracie puternice ntre
atomi (exemplu apa).
H
H

H O----H O---O caracteristic de baz a solvenilor n explicarea rolului acestora de


solubilizani este constanta dielectric (). Aceast constant indic capacitatea cu
care un solvent poate separa doi atomi cu ncrctur electric diferit.
Cu ct constanta dielectric este mai mare cu att un solvent are putere de
separare a ionilor mai avansat, deci polaritatea moleculei solventului va crete.
Apa
Glicerina
Etilen glicol
Alcool etilic
Acetona
Cloroform
Eter
Ulei de msline
Tetraclorura de carbon
Octan
Vid

= 80
= 46
= 41
= 25
= 21
=5
= 4,3
= 3,1
= 2,2
= 1,9
= 1,0

crete valoarea constantei dielectrice()


crete polaritatea moleculei solventului

38

ntre fora de atracie (Fa) dintre ionii ncrcai diferit i constanta dielectric a
solventului se stabilete un raport de invers proporionalitate, conform legii lui
Coulomb:
z1 z2
Fa =

r2

unde: z1, z2 = diametrul atomilor;


= constanta dielectric;
r = distana dintre atomi.
Pentru a nelege mecanismul procesului de solvatare dm ca i exemplu
dizolvarea clorurii de sodiu n ap fa de comportamentul n vid. Astfel, fora de
atracie dintre ionii de Na+ i cei de Cl n ap la o anumit distan r , va fi de 1/80
ori mai mic dect n vid, unde are valoarea 1.
Pentru solveni, cu ct constanta dielectric este mai mare cu att fora de
atracie dintre ioni este mai mic, deci molecula solventului prezint o polaritate
crescut.
Solvenii cu proprieti electrice asemntoare se vor putea asocia, astfel n
tehnic farmaceutic se folosesc amestecurile hidro-alcoolice, asociind apa cu
alcoolii inferiori (etanol, glicerol). De asemenea, prin asocierea apei cu ali solveni se
urmrete scderea constantei dielectrice a apei pentru a putea solubiliza i
substane nepolare n ap.
B. Mecanismul de aciune al solvenilor este diferit n funcie de polaritatea
moleculei.
In cazul solvenilor polari aciunea lor solubilizant se poate explica prin trei
mecanisme:
I. desfacerea legturilor electrovalente, este un proces care se instaleaz
cnd are loc procesul de solvatare, respectiv la dizolvarea unei substane
ionice(sare) ntr-un solvent polar. Are loc separarea cationilor de anioni i orientarea
moleculei de solvent n jurul ionilor solutului. n cazul apei, avnd constant
dielectric mare va avea capacitatea de a determina ruperea legturilor dintre ionii
solvatului i dispersarea uniform a ionilor printre moleculele de ap cu un consum
minim de energie, proces numit HIDRATARE.

39

Fig.nr.2. Schema hidratrii la dizolvarea clorurii de sodiu n ap

II.

desfacerea legturilor covanlente are loc prin hidratrea moleculei substanei


ca i n cazul dizolvrii acidului clorhidric n ap.
hidratare
HCl + H2O

III.

H3O+ + Cl-

participarea moleculelor solventului la formarea unor puni de hidrogen ntre


moleculele de ap i gruprile hidroxil din structura altor solveni. De exemplu,
amestecarea mono i polialcoolilor inferiori cu apa se bazeaz pe formarea
punilor de hidrogen.
H
H

R O-----H O----

n cazul solvenilor nepolari solubilizarea nu are loc prin nici unul din cele trei
mecanisme amintite n cazul solvenilor polari, dizolvarea substanelor nepolare n
solveni nepolari poate fi explicat prin apariia forelor London ntre moleculele
solutului i ale siolventului.
C.

Clasificarea solvenilor se realizeaz n funcie de valoarea constantei


dielectrice, astfel, avem trei grupe de solveni farmaceutici:
9 Solveni polari: apa, glicerina, alcool etilic, etc.
9 Solveni nepolari: benzen, uleiuri vegetale, parafina lichid, etc.
9 Solveni semipolari: acetona, cloroform, acid acetic, eter, etc.

40

D.

Caractersitici ale solvenilor farmaceutici

APA este cel mai folosit vehicul la prepararea soluiilor medicamentoase. Se


folosete doar apa distilat, bidistilat, demineralizat. Este nscris n Farmacopeea
Romn ediia a X a n monografia Aqua destillata. Se obine prin distilarea apei
potabile colectnd poriunile care corespund condiiilor prevzute n farmacopee.
Este un lichid limpede, incolor, fr miros i lipsit de gust.
Apa distilat folosit ca solvent farmaceutic trebuie s corespund condiiilor
de calitate i puritate din farmacopee, respectndu-se limitele de impuriti aciditate
- alcalinitate, cloruri, sulfai, azotai, dioxid de carbon, calciu, etc.
Distilarea apei reprezint evaporarea prin fierbere a apei urmat de
condensarea vaporilor formai obinndu-se o ap pur chimic i microbiologic.
Operaia de distilare are ca principiu schimbarea strii fizice a apei, respectiv
trecerea din stare lichid n stare gazoas la cald i revenirea prin rcire la starea
lichid.
Calitatea apei distilate depinde n foarte mare msur de calitatea apei
potabile.
Cel mai frecvent pentru distilarea apei distilat se folosete distilatorul cu efect
simplu alctuit din dou pri:
9 Evaporatorul unde este nclzit apa obinndu-se o reea de vapori
supranclzii. Unele aparate prezint rezisten electric;
9 Condensatorul unde vaporii de ap sunt rcii trecnd n stare lichid.
Pentru distilarea apei se poate folosi att distilatorul cu efect dublu ct i
distilatorul cu termocompresie.

Fig.nr.3. Distilatorul cu efect simplu

41

Apa demineralizat se obine prin purificarea apei potabile prin electroosmoz


sau cu schimbtori de ioni. Se va colecat fraciunea care are rezisten specific de
cel puin 1.000.000 .
Cea mai folosit metod de obinere a apei demineralizate este procedeul cu
schimbtori de ioni.
Principiul metodei const n eliminarea ionilor dizolvai n ap prin adsorbie pe
un suport i nlocuirea prin ioni ncrcai cu aceeai sarcin. Suportul se obine din
rini sintetice care pot forma un schelet tridimensional de polimeri nali, pe care
sunt grefate grupri funcionale ionizate sau ionizabile. Aceste rezine pot fi solide sau
de tip gel, respectiv anionice i cationice.
Apa va traversa stratul de rin cnd are loc nlocuirea cationilor din soluie
cu ioni H+ i a anionilor cu ioni HO-.
Astfel, obinem o demineralizare a apei prin trecerea succesiv pe o coloan
de schimbtori de cationi i pe alta de anioni. Capacitatea unui schimbtor de ioni se
exprim n miliechivaleni de ioni adsorbii pe gram de schimbtori de ioni.

Fig.nr.4. Instalaia pentru demineralizare a apei


n industria farmaceutic este folosit foarte mult apa demineralizat la
prepararea soluiilor medicamentoase cu excepia soluiilor sterile.
Apa este folosit ca i solvent datorit avantajelor pe care le prezint:
9 Este considerat solventul n care au loc toate procesele metabolice n organismul
uman i animal;
9 Suport aciunea cldurii putnd permite aplicarea unor tehnici de preparare
variate la obinerea medicamentelor;
9 Este solventul a crui geometrie molecular i prin participarea la formarea
punilor de hidrogen l determin s fie unic n comportamentul su fizico-chimic,
formnd reele tridimensionale. Acest comportament al apei poate fi influenat de
temperatur, prezena unor ioni, de substanele tensioactive etc.
42

9 Constanta dielectric mare explic capacitatea apei de a dizolva substanele cu


caracter ionic;
9 Datorit dipol-momentului ridicat apa poate fi folosit ca solvent i pentru
neelectrolii.
Dar, se va lua n considerare faptul c apa ca mediu de dispersie poate
contribui la descompunerea substanelor medicamentoase fiind astfel compromis
stabilitatea produsului farmaceutic.
Atenie! Cnd ntr-o reet magistral sau n farmacopee este menionat
apa ca solvent se va folosi ntotdeauna apa distilat.
ALCOOLUL ETILIC este un solvent frecvent utilizat n farmacie, n diluii
variate, dependent de solubilitatea substanelor medicamentoase.
CH3 CH2 OH
Se prezint ca un lichid limpede, incolor, cu gust arztor, miscibil n orice
proporie cu apa.
Este nscris n Farmacopeea Romn ediia a X a n form concentrat 95c Alcoholum i diluat n concentraie de 70c Alcoholum dilutum.
Are o deosebit capacitate de dizolvare a substanelor organice: acid salicilic,
camfor, colorani, polisorbai, etc.; minerale, iod, uleiuri, .a.m.d. Unele substane,
cum sunt rezinele, camforul, mentolul sunt solubile n alcool concentrat dar diluat
progresiv cu apa vor precipita.
Atenie! Cnd ntr-o prescripie medical nu se precizeaz concentraia
alcoolului atunci se va folosi alcoolul concentrat.
GLICERINA se prezint sub forma unui lichid limpede, incolor, fr miros, cu
gust dulce, fr miros, higroscopic, de consisten siropoas. Este miscibil n orice
proporie cu apa sau cu alcoolul. Soluia apoasa are caracter neutru. Este insolubil n
uleiuri grase. Este nscris n Farmacopeea Romn ediia a X a n monografia
Glycerolum.
CH2 CH2 CH2

OH
OH
OH
Datorit structurii sale chimice, prezena celor trei grupri hidroxil n molecul,
are capacitatea de a dizolva alcooli superiori, zaharuri, diverse substane organice.
Puterea sa de dizolvare crete prin ridicarea temperaturii amestecului de dizolvare.
Se folosete ca i vehicul pentru preparate de uz extern ce conin iod, fenol,
mentol, anestezin cu aplicare pe piele sau diverse mucoase, ca de exemplu

43

mucoasa cavitii bucale, auricular. Nu este miscibil cu bazele grase: lanolina,


vaselina.
Avnd n vedere vscozitatea sa prezint capacitatea de aderare pe mucoase
i tegumente, iar datorit higroscopicitii menine starea de hidratare la nivelul
locului de aplicare.
Glicerina nu este o substan lipsit de activitate terapeutic, astfel
administrat extern:
- este un bun protector cutanat, folosit n preparate farmaceutice de tip loiuni,
unguente, paste;
administrat intern:
- are proprieti laxative, fiind component ntr-o formul de supozitoare cu acest
efect;
Aplicat timp ndelungat determin iritaii locale.
POLIETILENGLICOLII (PEG) sunt polimeri de condensare ai oxidului de
etilen cu apa, avnd greutate molecular variabil, de ordinul sutelor pn la ordinul
miilor. Ca solvent este folosit polietilenglicolul 400, care la temperatura
camerei(20oC) se prezint n stare de agregare lichid.
PEG 400 este un lichid limpede, vscos, incolor, uor higroscopic. Este
miscibil cu apa, alcoolul etilic, glicerina, cloroformul, acetona, glicerina dar insolubil n
eter, uleiuri vegetale, parafin lichid. Densitatea este cuprins ntre 1,11 - 1,13 mai
mare dect a apei.
Se amestec n orice proporie cu apa formndu-se puni de hidrogen, astfel
ca n amestec cu apa 1:1 favorizeaz dizolvarea unor substane medicamentoase
cum este etilsuccinatul de eritromicin. n amestec cu apa n concentraie de 30% se
poate folosi ca i solvent pentru fenobarbital i amital. Prezint o capacitate de
dizolvare mai mare dect apa i alcoolul fiind utilizat pentru aducerea n soluie a
unor substane medicamentoase cum sunt: sulfamide, anestezina, camfor, acid
salicilic, hidrocortizon, nitrofurantoina, unele antibiotice: cloramfenicol, tetracicline,
neomicina.
Datorit vscozitii sale crescute se folosete pentru obinerea preparatelor
de uz extern, favoriznd prezena mai mult timp la locul de aplicare a substanei
medicamentoase.
PROPILENGLICOLUL (PG) este un lichid limpede, incolor, vscos,
higroscopic, fr miros, cu gust dulceag, asemntor glicerinei.
CH3 CH2 CH2

OH
OH

44

PG este miscibil n orice proporie cu apa, acetona, cloroformul dar nu este


miscibil cu uleiurile fixe. Menionm c soluia apoas 2% este izoosmotic cu serul
sanguin. Se poate supune operaiei de sterilizare prin cldur.
Are o capacitate de dizolvare inferioar glicerolului, dar se pot dizolva n
propopilenglicol alcaloizii, sulfamidele, anestezina, codeina, cloramfenicolul,
ciclobarbitalul, efedrina, fenobarbitalul, mentolul, timolul, vitaminele din grupele
A,B,D, steroizi, colorani, iodul i altele. Se poate folosi pentru aducerea n soluie a
unor substane medicamentoase ce nu se dizolv n ap sau nlocuiete apa pentru
a evita riscul de a se instala hidroliza. Poate fi folosit n concentraie de 10% n
preparate de uz intern avnd toxicitate redus. Metabolizat n organism se formeaz
acidul lactic i acidul piruvic, netoxici, spre deosebire de etilenglicol care n organism
se metabolizeaz n acid oxalic, substan toxic pentru organism. PG are un gust
neplcut care se poate corecta prin amestec cu ulei volatil de anason, ment sau
portocale.
Cu ajutorul amestecurilor de apa:propilenglicol: alcool asigurm solubilitate
maxim pentru unele substane: digoxina, deslanozida, etc.
Poate inactiva activitatea unor antibiotice: bacitracina, penicilinele.
ALCOOL IZOPROPILIC este un solvent nscris n Farmacopeea Romn
ediia X a doar ca i reactiv. Este miscibil cu apa, eterul i cloroformul. Se folosete
mai rar n tehnica farmaceutic fiind folosit mai mult ca i dezinfectant al pielii sau
ustensilelor.
Intr n compoziia unor preparate dermato-cosmetice pentru ntreinerea pielii
capului, prului, loiuni pentru curarea feei.
ETERUL este nscris n Farmacopeea Romn ediia X a n monografia
Aether. Este un produs de sintez i este un reprezentant al grupului solvenilor
nepolari.
Este miscibil cu apa n proporie de 10%. Eterul este un solvent inflamabil,
prezint miros caracteristic fiind bun solvent pentru grsimi i uleiuri volatile. Poate fi
folosit pentru extracia unor principii active din plante.
ACETONA nu este nscris n Farmacopeea Romn ediia X a. Este un lichid
transparent, inflamabil, foarte volatil, cu miros caracteristic. Este miscibil cu apa,
alcoolul, eterul, cloroformul. Se folosete ca i solvent pentru extracia rezinelor din
produsele vegetale i ca stabilizator pentru unele preparate farmaceutice:
- n aerosoli avnd capacitatea de a stabiliza mrimea particulelor;
- fiind tolerat de piele i chiar mucoasa conjunctival poate fi folosit pentru
aducerea n soluie a cloramfenicolului.
Este incompatibil cu permanganatul de potasiu, hipoclorii, acidul picric.

45

ULEIURI FIXE (grase) sunt reprezentate de uleiurile de origine vegetal, fiind


amestecuri de trigliceride ale acizilor grai saturai(palmitic, lauric, miristic, stearic
etc.) i nesaturai(acid linoleic, linolic, oleic). Mai conin de asemenea acizi grai
liberi, fosfolipide, substane nesaponificabile (pigmeni, steroli, vitamine etc.).
Uleiurile folosite n tehnica farmaceutic trebuie s fie bine tolerate, s fie
neutre, s nu rncezeasc, s se resoarb repede, s nu duc la apariia nodulilor
dup administrarea parenteral a preparatului.
Uleiurile sunt folosite pentru obinerea unor soluii medicamentoase cu
aplicare extern (Olea medicata), injectabil, colire, precum i emulsii i unguente.
Dintre uleiurile vegetale se folosesc:
9 Uleiul de floarea soarelui este cel mai folosit ulei fiind nscris n Farmacopeea
Romn ediia X a n monografia Helianthi Oleum neutralizatum. Se obine prin
presare la rece din seminele de Helianthus anuus i conine trigliceride ale
acizilor grai nesaturai i saturai, respectiv acid oleic i linoic, vitamina D, acizi
grai liberi, etc. Uleiul de floarea soarelui oficinal trebuie s aib un coninut n
acid oleic liber care s nu depeasc o limit exprimat n indice de aciditate,
respectiv Farmacopeea Romn ediia a X-a menioneaz c indicele de aciditate
trebuie s fie cel mult 0,2.
9 Uleiul de ricin este nscris n Farmacopeea Romn ediia a X-a (Ricini oleum) i
se obine din seminele de ricin (Ricinus communis) avnd un coninut n
trigliceride ale acidului ricinoleic i este singurul ulei vegetal miscibil cu alcoolul.
Ca vehicul se folosete pentru obinerea preparatelor de uz extern, avnd
capacitatea de a incorpora i substane cu caracter hidrofil. Se poate folosi intern
pentru c administrat ca atare are aciune laxativ-purgativ.
Se pot folosi i alte uleiuri vegetale dar nu sunt nscrise n Farmacopeea
Romn ediia X a, de exemplu:
9 Uleiul de arahide este un ulei cu un coninut bogat n trigliceride ale acizilor
arahidic, behenic, linocoric fiind un ulei care se conserv mai bine fiind rezistent
la temperaturi nalte. Poate fi folosit pentru obinerea soluiilor injectabile.
9 Uleiul de soia este obinut prin presarea seminelor de Soja hispida i are un
coninut bogat n trigliceride, lecitin, vitamine, steroli, etc.
9 Uleiul de germeni de porumb obinut prin presarea embrionilor de porumb
avnd proprieti asemntoare uleiului de floarea soarelui.
9 Uleiul de msline se obine din pericarpul fructelor de mslin. Este un lichid
galben-verzui, prezentnd tendin crescut de rncezire avnd un coninut bogat
n trigliceride ale acidului oleic, ceea ce l face iritant pentru tegumente.
9 Uleiul de migdale obinut din smburii de migdale dulci avnd i ei un coninut
mare de gliceride ale acidului oleic i n proporie mic glieceride ale acidului
linolic, palmitic, miristic. Are un indice de aciditate mic i punct de solidificare
sczut fiind folosit pentru obinerea preparatelor dermato-cosmetice (lapte
demachiant, crme).

46

9 Uleiul de n este obinut din seminele de in. n proporie mare conine gliceride
ale acizilor oleic i linoleic. Prezint miros caracteristic, are o culoare galben-brun,
cu proprieti sicative. Se folosete pentru obinerea preparatelor de uz extrenliniment oleo-calcar utilizat n arsuri avnd rol cicatrizant.
Se pot folosi i alte uleiuri vegetale: uleiul de sesam, uleiul de avocado etc.
9 Uleiul de parafina este un ulei mineral, nscris n Farmacopeea Romn ediia X
a. Este un amestec de hidrocarburi nesaturate obinut ca o fraciune n distilarea
petrolului i are caracter neutru, oleofil. Poate dizolva att substane nepolare dar
i polare. Administrat intern are aciune laxativ. Se folosete pentru obinerea
preparatelor de uz extern cu aplicare topic dar este contraindicat pentru
obinerea picturilor cu aplicare la nivelul mucoasei conjunctivale, nazale
deoarece determin formarea parafinoamelor dnd o form de pneumonie
lipoidal datorit inhalrii picturilor de parafin lichid n plmn.
8.2.3. Adjuvanii (substane auxiliare)
Sunt acele substane ce se folosesc cu scopul de a pstra caracteristicile i
condiiile de calitate pe care trebuie s le ndeplineasc un preparat farmaceutic.
n aceast categorie sunt cuprinse:
I. Substanele tampon
Sunt substane folosite pentru realizarea unui pH de maxim solubilitate i
stabilitate pentru substana medicamentoas adus ntr-un anumit solvent. De obicei
soluiile acestor substane se folosesc n concentraii de 0,1M.
Sistemul tampon ales trebuie s posede capacitatea de tamponare, s fie
netoxic, s nu influeneze n alt mod stabilitatea substanei medicamentoase i s
prezinte caracteristici organoleptice corespunztoare.
Se folosesc ca i sisteme tampon: fosfai, citrai, carbonai, lactai, gluconai,
acetai.
II. Antioxidanii
Sunt acele substane ce au rolul de a ntrzia sau chiar mpiedica procesul de
oxidare al unor substane medicamentoase. Se asociaz uneori acestor substane
agenii chelatani cu rolul de a fixa urmele de metale grele care ar putea cataliza
oxidarea substanelor(exemplu: sarea de sodiu a acidului dietilen tetraaminocetic
EDTA-Na) .
Ca antioxidani se folosesc: metabisulfitul de sodiu, sulfitul de sodiu, tocoferoli
n concentraie de 0,05 0,5g%.

47

Tabel nr.4. Antooxidani folosii n mod obinuit


n medii apoase
n medii uleioase
Sulfit de sodiu
Palnitat de ascorbil
Metabisulfit de sodiu
Hidrochinona
Bisulfit de sodiu
Galat de propil
Tiosulfat de sodiu
Acid nordihidroguaiaretic
Formaldehid sulfoxilat de sodiu
Butilhidroxitoluen
Aceton metabisulfit de sodiu
Butilhidroxianisol
Acid ascorbic
-tocoferol
Tioglicerol
Fenil--naftilamina
Tiosorbitol
Lecitina
Tiouree
Acid tioglicolic
Clorhidrat de costein

III. Edulcoranii
Ca substane auxiliare intr n grupul corectorilor de gust a preparatelor
farmaceutice. Concentraia n care se folosesc depinde de capacitatea edulcorant a
zahrului luat ca i etalon la care se raporteaz (tabel nr.5).
Tabel nr.5. Echivalena n zahr a edulcoranilor
Edulcorant
Echivalentul n zahr
Sorbitol
0,5
Soluie de sorbitol 70%
0,5
Sirop simplu
0,9
Zahr
1,00
Ciclamat de sodiu
0,3
Acid ciclamic
0,3
Zaharina sodic
0,3
Amestec de ciclamat de sodiu:
0,6
zaharin sodic (10:1)
IV. Aromatizanii
Reprezint acel grup din categoria substanelor auxiliare care se folosesc ca
i corectori de miros i gust pentru preparatele farmaceutice.
Pentru mascarea gustului se folosesc corectori inndu-se cont de faptul c
exist patru categorii de gust crora le pot fi atribuite anumite arome:
9 Gustul srat se mascheaz cu arome de: arar, ment, vanilie, caise, pere;
9 Gustul amar se mascheaz cu arome de ciree, ciocolat, ment, anason;
9 Gustul dulce se mascheaz cu arome de fructe, vanilie, lemn dulce.
9 Gustul acru se asociaz cu arome de citrice, zmeur.
48

Tabel nr.6. Alegerea aromatizanilor


Senzaia de gust
Aromatizant recomandat
Srat
Caise, pere, arar, vanilie, ment
Amar
Ciree, ocolat, ment, anason
Dulce
Fructe, vanilie
Acru
Citrice, zmeur, lemn dulce
V. Coloranii
Au rolul de identificare a preparatelor farmaceutice dar se folosesc i pentru a
mbunti aspectul acestora.
Culoarea trebuie s fie complementar cu aromatizantul ales. n industria
farmaceutic sunt acceptai coloranii alimentari n concentraii de 0,001 0,01g%.
Astfel, se folosesc: galben de tartazin, eritrozin, indigo-carmin, negru-briliant,
galben-orange, etc.
O condiie de calitate obligatorie pentru aceste substane este lipsa de
toxicitate.
La preparare trebuie avut n vedere faptul c este necesar s se asigure o
dispersare uniform a colorantului n forma farmaceutic, iar aceeai nuan trebuie
reprodus de la o arj la alta.
VI. Agenii de cretere a vscozitii
Vscozitatea unei soluii medicamentoase trebuie astfel realizat nct s nu
duc la modificarea curgerii lichidului i s asigure prelevarea cu uurin a dozelor
de ctre bolnav.
Ca i ageni de cretere a vscozitii se pot folosi compuii macro-moleculari:
metilceluloza, carboximetilceluloza, polivinilpirolidona, alcool polivinilic, etc.
VII. Agenii tensioactivi
Sunt folosii pentru a uura dizolvarea unor substane medicamentoase greu
solubile determinnd umectarea particulelor sau n cazul unor dispersii
macromoleculare ajut la dispersarea moleculelor substanei active n masa
solventului.
Tabel 7. Ageni solubilizani folosii pentru substane medicamentoase
Agent solubilizant
Substane medicamentoase solubilizate micelar
Polisorbai (Teweenuri)
Barbital,
cafein,
bezocain,
cloramfenicol,
cloroform, acetat de cortizon, dietilstilbestrol,
digoxin, digitoxin, mentol, metilestosteron,
fenobarbital, progesteron, uleiuri volatile, vit.A, D,
E, K
Polieoxietileu monoalchil eteri Uleiuri volatile, anestezin, iod, uleiuri eseniale
(Brij, Mirj)
Monoesteri de glucoz
Vit. A, D, E
Esteri i eteri de lanolin
Uleiuri eseniale, hexaclorofen, palmitat de vit.A

49

VIII. Conservanii
O substan ca s ndeplineasc rol de conservant trebuie s ndeplineasc
urmtoarele condiii:
9 S mpiedice dezvoltarea microorganismelor prin aciune bactericidbacteriostatic i fungicid-fungistatic;
9 S fie solubili n mediul de dispersie al preparatului farmaceutic;
9 S fie stabili;
9 S nu fie iritani pentru organism;
9 S prezinte caracteristici organoleptice care s nu modifice caracteristicile
preparatului farmaceutic.
Din punct de vedere chimic conservanii folosii la realizarea preparatelor
farmaceutice sunt:
a) acizi: clorcrezol, fenol, acidul benzoic i srurile folosii n concentraie de
0,1 0,3%; esteri ai acidului para hidroxibenzoic- metil para hidroxibenzoic i
propilparahidroxibenzoic n raport de 3:1 sau n concentraii de 0,1 0,2%.
b) neutri: clorbutanol 0,5%; alcool benzilic 1%; alcool fenil-etilic 1%.
c) derivai organo-mercurici: tiomersal 0,001 0,1%; borat , acetat, nitrat
fenilmercuric 0,002 0,005%.
d) derivai cuaternari de amoniu: clorura de benzalconiu; clorura de
cetilpiridiniu.

8.3. Dizolvarea. Factorii care influeneaz dizolvarea.


Trecerea n soluie a substanelor medicamentoase este important din punct
de vedere tehnic, prepararea soluiilor farmaceutice urmrind obinerea unor sisteme
omogene, ct mai stabile i cu eficacitate optim.
Procesul de dizolvare. Solubilitatea. Dizolvarea unei substane solide
corespunde cu dezorganizarea structurii ordonate a reelei cristaline sub aciunea
solventului.
Dizolvarea este un proces de suprafa.
La introducerea substanei medicamentoase n solvent, de pe suprafa
substanei se desprind molecule pn cnd se realizeaz o anumit concentraie,
cnd soluia devine saturat.
Cantitatea de solut dizolvat n solvent se numete solubilitate, o proprietate a
substanelor ce difer mult de la una la alta. Conform Farmacopeiei Romne ediia X
a solubilitatea reprezint volumul de solvent necesar pentru a dizolva 1 g de
substan solid sau 1 ml substan lichid la temperatura de 20oC. Exprimarea
solubilitii se poate realiza prin mai multe expresii:
9 Grame de substan medicamentoas dizolvat n 100 ml solvent;
9 Moli de substan medicamentoas dizolvat ntr-un litru de solvent;
50

9 Procentual n uniti de mas(g/g sau g/volum) sau uniti de


volum(volum/volum).
Farmacopeea Romn ediia a X a nscrie urmtorii termeni aproximativi
pentru exprimarea solubilitii substanelor medicamentoase:
Expresii folosite
Foarte uor solubil
Uor solubil
Solubil
Puin solubil
Foarte puin solubil
Greu solubil
Foarte greu solubil
Practic insolubil

Solubilitate
cel mult 1 ml
de la 1 ml

10 ml
de la 10 ml
30 ml
de la 30 ml
100 ml
de la 100 ml
500 ml
de la 500 ml
1000 ml
de la 1000 ml
10.000 ml
mai mult de 10.000 ml

Termodinamica solubilitii. Solubilizarea unei substane implic desfacerea


legturilor dintre moleculele sau ionii solutului cu apariia cldurii de dizolvare H,
deci procesul de distrugere a legturilor din structura solutului este un proces ce are
loc cu eliberare sau consum de cldur. Solubilizarea poate fi un proces endoterm
sau exoterm. Cldura sub care are loc procesul de solubilizare influeneaz entalpia
liber (G) a procesului care este determinat de entropia(S) a acestui proces care
are loc la temperatura T, conform formulei:
G = H - TS
Astfel, cnd H = 0 procesul de dizolvare nu este influenat de temperatur i
se obine o soluie ideal;
H > 0
procesul de dizolvare este influenat de variaii
ale temperaturii i n aceste condiii se obin

H < 0
soluiile reale
Procesul de dizolvare are loc prin interaciuni de tipul:
9 Solut solut de tipul ion ion, dipol-dipol, dipol indus- dipol indus;
9 Solut solvent cnd se formeaz legturi de tipul ion dipol, dipol dipol, dipol
dipol indus, dipol indus dipol;
9 Solvent solvent de tipul dipol dipol, legturi de hidrogen, dipol indus dipol
indus.
Factorii care influeneaz dizolvarea
Viteza cu care are loc dizolvarea poate fi definit prin ecuaia:
dc/dt = k S ( cs ct )
51

unde: dc/dt reprezint viteza de dizolvare;


S = suprafaa total a solidului nedizolvat;
cs = concentraia soluiei la saturaie(solubilitatea) la o temperatur dat;
ct = concentraia soluiei la timpul t ;
k = constanta vitezei de dizolvare a crei valoare depinde de o serie de factori:
I.
Mrimea suprafeei de contact solut solvent care se poate realiza prin
aducerea solidului n stare de pulbere foarte fin;
II.
Mrirea difuziunii particulelor fie prin agitarea amestecului solut solvent,
fie prin micorarea vscozitii mediului de dizolvare n cazul cnd solventul
are o densitate crescut.
III.
Temperatura prin creterea valorilor acesteia. Pentru majoritatea substanelor
farmaceutice dizolvarea este un proces endoterm ca urmare creterea
temperaturii va favoriza dizolvarea, crescnd viteza procesului. Excepie fac
substanele gazoase i unele substane solide cum sunt: hidroxidul de sodiu,
citratul de sodiu, glicerofosfatul de calciu, metilceluloza, carboximetilceluloza.
IV.
Asocierea cu alte substane poate mri sau micora viteza de dizolvare a
unei substane. n general se folosesc doar substanele care pot accelera
viteza de dizolvare n cazul unor substane medicamentoase insolubile.
V.
Prezena electroliilor este un alt factor care poate influena dizolvarea
substanelor farmaceutice. n general, adugarea unei sri ce are ion comun
cu substana greu solubil va determina reducerea solubilitii acestuia(efectul
ionului comun), excepie este situaia n care ionul comun determin formarea
unui complex cu substana.
De asemenea, prezena electroliilor foarte solubili, cu ioni ce au afinitate fa
de ap determin micorarea solubilitii substanelor prin competiie pentru
moleculele de solvent i ruperea legturilor intermoleculare dintre substana de
dizolvat i ap.
VI.
VII.

Cosolvenii, substanele hidrotrope, substanele tensioactive pot favoriza


procesul de dizolvare n cazul unor substane cu solubilitate sczut.
pH-ul se poate modifica prin adaus de acizi sau baze n soluii ceea ce va
determina modificarea coeficientului de solubilitate al substanelor cu
solubilitate redus n solventul respectiv.

8.4. Aducerea n soluie a substanelor medicamentoase greu


solubile sau insolubile
Solubilizarea reprezint, dup unii autori, procesul prin care exist
posibilitatea de a trece n soluie substane greu solubile sau insolubile n ap sub
form de soluii prin adausul de una sau mai multe substane ajuttoare aplicndu-se
diferite metode:

52

Formarea de sruri solubile n ap


Este o metod care se aplic n cazul substanelor medicamentoase cu
caracter acid (acidul acetilsalicilic, acizii barbiturici etc.) sau alcalin (alcaloizii) care se
pot transforma n sruri ce formeaz soluii moleculare n ap. Aceast metod este
aplicat n farmacie ori de cte ori este posibil nlocuirea substanei cu derivatul su
solubil iar efectul terapeutic nu este modificat.
Introducerea de grupri hidrofile n molecule prin carboxilare, aminare,
sulfonare etc., folosind astfel o metod chimic pentru mrirea solubilitii dar care
are o aplicabilitate redus dovedindu-se c introducerea unor grupri funcionale ntro molecul poate modifica efectul terapeutic.
Formarea de compleci este o metod care are la baz formarea de legturi
de hidrogen sau fore dipol-dipol la asocierea a dou substane astfel se realizeaz
compleci moleculari numii i compleci de adiie, ei avnd posibilitatea de a facilita
prepararea unor soluii suficient de concentrate ale unor substane medicamentoase
greu solubile.
Un exemplu, l constituie solubilizarea unor substane organice prin formarea
de compleci - de exemplu, asocierea cofeinei cu benzoat de sodiu, a teofilinei cu
etilendiamin, teobromina cu salicilat de sodiu. Astfel substanele cu care sunt
asociate substanele active insolubile, vor facilita solubilizarea celor din urm. n
cazul acestor asocieri se va avea n vedere unele aspecte legate de absorbia,
distribuia i eliminarea substanelor care sunt influenate de formarea complecilor.
La ora actual n tehnologia farmaceutic industrial se utilizeaz nite oligozaharide
ciclice, numite ciclodextrine, alctuite din 7-8 uniti de glucoz, care n funcie de
structura lor inelar sunt numite ,, - ciclodextrine i care n golul inelului pot
include molecule de substane medicamentoase insolubile formnd compleci de
incluziune cu afinitate mare fa de ap. Astfel sunt solubilizate unele glicozide
cardiotonice, vitamine liposolubile, hormoni, etc.
Un alt exemplu de solubilizare cu formare de compleci este solubilizarea
iodului n ap sau alcool cu ajutorul iodurii de potasiu cnd se formeaz complexul
iod-iodurat, sau cu ajutorul polivinilpirolidonei n soluie de concentraie 10 15%.
Hidrotropia. O serie de substane cu grupri polare n structur pot mri
solubilitatea n ap a unor substane medicamentoase proces numit hidrotropie.
Procesul se bazeaz pe activarea punilor de hidrogen, formarea de
compleci sau scderea tensiunii interfaciale i astfel este crescut solubilizarea
unor substane active terapeutic. Ca substane hidrotrope se folosesc alcoolii: etanol,
glicerin, propilenglicol; esterii: mono i diacetatul de glicol; eterii: dietilenglicol;
srurile acizilor organici: benzoat de sodiu, acetat de sodiu, salicilat de sodiu; acizii
hidroxi-alifatici: acidul citric, acidul tartric; acizii aromatici: acidul paraaminobenzoic.
Solubilizarea micelar. Mc Bain i Hutchinson au utilizat termenul de
solubilizare micelar n cazul aducerii n soluie a unor substane medicamentoase
greu solubile cu ajutorul substanelor tensioactive.

53

Solubilizarea micelar se bazeaz pe fenomene de suprafa, respectiv


formarea de legturi care s determine transferarea capacitii de solubilizare a unei
substane greu solubile sau insolubile. Soluiile obinute trebuie s fie clare sau slab
opalescente fr s se modifice structura chimic a substanei medicamentoase.
Tensidele din punct de vedere chimic sunt substane amfifile, avnd n structura lor o
parte polar i una nepolar ceea ce va determina balana HLB(hidrofil-lipofila) a
moleculei. Punctul de echilibru al balanei HLB este stabilit la valoarea 10. Pe
msur ce valoarea HLB crete se mrete i hidrofilia unei molecule bipolare.
Pentru c substanele tensioactive s poat avea efect solubilizant trebuie ca
valoarea HLB s fie cuprins ntre 15 18.
Chimic, tensidele pot fi clasificate n trei categorii:
- tensioactivi anionici(spunuri sau amfotere) laurilsulfat de sodiu,
dodecilsulfat de sodiu, dioctilsulfosuccinat de sodiu;
- tensioactivi cationici- srurile cuaternare de amoniu mai puin folosite;
- tensioactivii neionici de tipul polisorbailor - eteri polioxietilenici ai esterilor
anhidridei sorbitanului cu acizi grai superiori. Farmacopeea Romn ediia X a
nscrie un tensid, respectiv Polisorbatum 80 (tween 80). Au capacitatea de a forma
agregate moleculare numite micele. Concentraia de tensioactiv la care se realizeaz
solubilizarea nu poate fi stabilit prin calcul, aceasta variind ntre 0,2 10%. Se
recomand utilizarea lor n concentraii ct mai reduse, apropiate de valoarea
concentraia micelar critic avnd n vedere c pot irita tegumentele i mucoasele
cu care vin n contact. Nu pot fi folosii n concentraii mari n soluii de uz intern
deoarece au un gust neplcut. Micelele se formeaz n soluie peste o anumit
concentraie i aceasta se numete concentraie micelar critic (c.m.c.) care este
diferit la fiecare tensid n parte. De la aceast concentraie se modific toate
proprietile soluiei, respectiv conductibilitatea, presiunea osmotic, indicele de
refracie, scade punctul de congelare, tensiunea superficial, crete vscozitatea.
Aceste micele au forme diferite laminare sau cilindrice.

Fig.nr.5. Formarea i structura micelelor


54

Capacitatea solubilizant a tensidelor difer i este influenat de structura


acestora, de natura solubilizantului(structur, polaritate), temperatur precum i
prezena electroliilor i neelectroliilor. Pentru a mbunti capacitatea solubilizant
a tensidelor se pot folosi cosolubilizanii cum sunt alcoolii- glicerol, sorbitol, alte
zaharuri.Efectul crete odat cu creterea numrului gruprilor hidroxil din molecul,
alcoolii incorporndu-se n stratul palisadic al micelei i astfel le poteneaz
activitatea.
Cu ajutorul tensidelor se reuete ncorporarea n ap a unor uleiuri volatile,
antiseptice: mentol, camfor, terpinhidrat. Asociate cu anestezice i antibiotice pot
diminua aciunea lor terapeutic.

8.5. Tehnologia preparrii soluiilor


Pentru obinerea soluiilor medicamentoase tehnologia de preparare este
simpl, att n farmacie ct i n industrie.
n prima etap se aleg vasele de capacitate potrivit, componentele i
vehiculul.
n etapa a doua n vasul ales pentru preparare se aduce o parte din solvent,
aproximativ 30% din cantitatea prescris, se adaug substanele i se amestec prin
agitare iar dac este cazul se nclzete amestecul pentru a favoriza dizolvarea.
Dup ce toate componentele s-au dizolvat se completeaz cu solvent la masa total.
Dac este cazul soluia se filtreaz pentru a ndeprta particulele insolubile aflate n
suspensie.
n cazul cnd substanele medicamentoase sunt solubile n solvent tehnica de
preparare este simpl. Sunt cazuri n care pentru a grbi procesul de dizolvare se
agit amestecul. Agitarea se face cu scopul de a grbi procesul de dizolvare, pentru
c n apropierea solidului concentraia soluiei ajunge la saturaie rapid i restul
soluiei ar rmne nesaturat. Prin agitare se nlocuiesc straturile de soluie saturat
din apropierea solidului cu alte straturi de solvent sau soluie nesaturat.
Pentru a realiza agitarea amestecului se pot folosi mai multe sisteme de
agitare (fig.nr.7):
9 agitarea manual, cu ajutorul unei baghete de sticl sau metal;
9 agitatoare cu elice, electromagnetice, cu palete, cu turbine, cnd se recomand
ca vasul de dizolvare s fie bine nchis pentru c exista pericolul pierderii de
componente i pierderea lor n urma volatilizrii, datorit agitrii;
9 agitatoare cu ultrasunete cu care realizm o agitare uniform n toat masa de
solvent.

55

Fig.nr.6. Sisteme de agitare


Un alt factor care poate grbi aducerea unor substane n soluie, este
temperatura.
n farmacie vasele n care se realizeaz dizolvarea se nclzesc la flacr, pe
o sit de azbest sau pe baie de ap, n funcie de sensibilitatea substanelor
medicamentoase la creterea temperaturii.
n industrie se folosesc pentru nclzire vase de capacitate mare, prevzute cu
manta de nclzire cu vapori de ap sub presiune. Vaporii de ap pot circula prin
pereii dubli ai vasului sau printr-un sistem de tuburi introduse n vasul de
amestecare.
n cazul n care dizolvarea substanei se face cu eliberare de cldur se
folosesc instalaii frigorifice pentru a rci amestecul.
Pentru substanele uor oxidabile se recomand barbotarea unui gaz inert n
soluie (azot, dioxid de carbon).
Soluiile cu densitate mai mare se aduc peste soluiile cu densitate mai mic.
Soluiile de substane colorate i substanele volatile se aduc la sfrit n
soluie, pentru a evita pierderile.

8.6. Filtrarea soluiilor medicamentoase


Filtrarea este operaia prin care un amestec de particule solide cu un lichid
este trecut printr-un material poros n care sunt reinute particulele solide i fluidul
rmne limpede.

56

Conform Farmacopeei Romne ediia X a filtrarea este o operaie


recomandat astfel nct soluiile s rmn limpezi.
Reinerea particulelor solide se realizeaz prin dou mecanisme:
9 Adsorbie, ce este un proces fizic care const n reinerea particulelor dintr o
soluie mai mici dect diametrul porilor materialului filtrant prin stabilirea unor fore
electrostatice;
9 Cernere, proces mecanic de reinere a unor particule mai mari dect porii
materialului filtrant.
Filtrarea este eficace dac sunt reinute toate particulele n suspensie,
dar moleculele substanei solubile trec cantitativ n soluia filtrat, ce vor fi adsorbite
pe suprafaa filtrului.
Debitul cu care are loc filtrarea unei soluii este stabilit cu ajutorul formulei lui
Poisseuille:
dP r4
V= N
8 L
unde V = debitul(ml/min);
N = numrul de pori pe suprafaa filtrant;
dP = diferena dintre presiunea dintre cele dou pri ale filtrului;
r = raza medie a porilor;
= vscozitatea lichidului;
L = grosimea filtrului.
Se observ c debitul filtrrii crete cu diametrul, cu numrul porilor i
suprafaa filtrului precum i cu diferena de presiune dintre cele dou fee ale filtrului
i scade cu creterea grosimii filtrului i cu mrirea vscozitii lichidului.
Materialele din care se obin filtrele sunt:
9 Celuloza;
9 Material plastic- poliamide, poliesteri poliuretani;
9 Organice - esteri de celuloz cu pori foarte fini, fragile, necesit un suport rigid i
sunt folosite n special pentru filtrarea soluiilor sterile i respectiv realizarea
filtrrii sterilizante;
9 Sticla filtrant prezint o reea poroas, rigid;
9 Materiale adsorbante aglomerate folosite n asocierea cu fibrele de celuloz.
9 Pudre filtrante care nlocuiesc filtrele flexibile sau rigide, ele reinnd impuritile
prin adsorbie. Se folosesc caolinul, crbunele, pulpa de hrtie, pmnt de
infuzori.
La filtrele din diferite materiale poate avea loc colmatarea, adic depunerea
particulelor insolubile n porii filtrului cnd debitul filtrrii este mult redus.
57

Sistemele filtrante pot avea forme diferite: membrane, foi netede sau plisate,
plci, cartue, bujiuri, manete.
Filtrarea se poate realiza prin mai multe metode, respectiv:
9 Filtrare hidrostatic ce are loc la presiune normal, reprezentnd filtrarea
obinuit. Se folosesc plnii conice pe care se aeaz materialul filtrant.
9 Filtrarea sub presiune(la suprapresiune) cnd viteza de filtrare este acceleratp
prin aducerea soluiei de filtrat sub presiune cu ajutorul aerului sau a unui gaz
inert comprimat. Se folosesc filtrele alctuite din dou plci suprapuse care
reprezint suportul pentru materialul filtrant.
9 Filtrarea la presiune redus se realizeaz prin aspirarea soluiei sau la vid. Se
folosesc plnii de porelan plate pe care se fixeaz materialul filtrant, plniile
Buchner, filtre Seitz.

8.7. Condiionarea soluiilor medicamentoase


Soluiile medicamentoase se condiioneaz n flacoane de sticl, material
plastic, prevzute cu sistem de nchidere prin nurubare.
Sticla folosit trebuie s fie colorat - brun sau incolor, iar materialul plastic
s fie rigid sau flexibil.
Soluiile medicamentoase care se administreaz sub form de picturi se
condiioneaz n flacoane cu capacitatea de cel mult 50 ml prevzute cu sistem de
picurare.

Fig.nr.8. Modele pentru ambalaje


n industrie flacoanele sunt ambalate grupate cte 20 50 buci, ambalajul
fiind de carton i etichetat corespunztor cu preparatul farmaceutic condiionat n
flacoanele existente.
Conform Farmacopeiei Romne ediia X a soluiile medicamentoase se pstreaz n
flacoane bine nchise.
n timpul conservrii soluiile trebuie s-i pstreze caractersiticle
organoleptice, pH-ul, s fie ferite de aciunea factorilor exteriori (lumin, aer,
cldur).

58

Capitolul IX
SOLUII MEDICAMENTOASE DE UZ INTERN
Reprezint grupul soluiilor care se administreaz oral (per os) cunoscute sub
diferite denumiri: siropuri, ape aromatice, poiuni, elixire, soluii i picturi buvabile,
limonade.

9.1. Siropurile
Sunt nscrise n Farmacopeea Romn ediia X a n monografia Sirupi fiind
definite ca preparate farmaceutice lichide cu un coninut ridicat n zahr, de
consisten vscoas, destinate a fi administrate intern.
9.1.1.Generaliti
Farmacopeea Romn ediia X a nscrie pe lng monografia de generaliti a
siropurilor nc 4 monografii pentru siropuri: Sirupus simplex (conine 64% zahr),
Sirupi Balsami Tolutani(4,5% balsam de Tolu), Sirupus Belladonnae (5% tinctur de
mtrgun), Sirupus codeini (0,2% codein).
Siropurile au ca i solvent apa sau soluii medicamentoase cu o concentraie
n zahr care reprezint cca 2/3 din greutatea total a soluiei. Concentraia mare de
zahr are drept scop mascarea gustului dezagreabil al unor substane active, pentru
creterea vscozitii mediului de dispersie sau cu scopul de a asigura conservarea
preparatelor farmaceutice, tiut fiind c o concentraie mare de zahr nu va permite
dezvoltarea microorganismelor.
Industrial sunt considerate siropuri preparatele care au cel puin 40%(g/g)
coninut n zahr.
Siropurile nscrise n Farmacopeea Romna ediia X a nu se elibereaz n
farmacie ca atare ci se folosesc la obinerea unor soluii de uz intern pe baza
reetelor magistrale.
n grupul siropurilor medicamentoase intr conform definiiei acele preparate
care conin zahr, dar noiunea s-a extins i n cazul soluiilor pentru bolnavii de
diabet la care zahrul se nlocuiete cu edulcorani de sintez: zaharin sodic,
ciclamat sodic i aspartam sodic.
n industria farmaceutic se condiioneaz sub form de granule, pulberi sau
concentrate, preparate care servesc pentru obinerea siropurilor extempore. Sunt
59

de fapt preparate care se dizolv sau se dilueaz cu ap distilat sau soluii


extractive obinndu se astfel preparatul ce urmeaz a fi administrat. Astfel, se
condiioneaz antibioticele de uz pediatric, tiind c sunt substane cu o labilitate
chimic a moleculei.
Aceste formulri au fost introduse n terapie datorit avantajelor pe care le
prezint:
- au gust dulce, aromat, miros plcut caliti care le fac s fie uor acceptate de
ctre copii;
- posibilitatea asocierii multor substane medicamentoase;
- conservarea este asigurat prin coninutul mare n zahr;
- prezint o biodisponibilitate superioar fa de formele farmaceutice solide;
- au valoare nutritiv crescut.
Dintre dezavantaje menionm c acestea sunt date de grupul din care fac
parte, respectiv soluii deci prezint o stabilitate redus pentru unele substane
medicamentoase avnd n vedere c sunt medii apoase, iar volumul i greutatea
mare le fac greu de manipulat i depozitat.
9.1.2. Clasificarea siropurilor
O clasificare a siropurilor se realizeaz dup mai multe criterii:
a). dup coninutul lor:
- care nu conin substane medicamentoase - siropul simplu;
- care conin o singur substan medicamentoas
- care conin dou sau mai multe substane active;
b). dup modul de preparare
- siropuri obinute prin dizolvarea zahrului la cald sau la rece n
ap sau soluii extractive;
- siropuri obinute prin amestecarea siropului simplu cu diverse
soluii medicamentoase;
c). dup rolul lor n formularea preparatului farmaceutic:
- siropuri medicamentoase;
- siropuri aromatizante, folosite ca i corectori de gust i miros;
d). dup modul de formulare:
- oficinale care sunt nscrise n Farmacopeea Romn ediia a X a;
- industriale.
e). dup aciunea terapeutic:
- expectorante;
- sedative;
- purgative;
- tonice vitaminizante;
- antiparazitare etc.

60

9.1.3. Prepararea siropurilor


n vederea preparrii siropurilor farmaceutice se folosete zahr care trebuie
s prezinte caracteristicile prevzute n monografia Saccharum din Farmacopeea
Romn ediia X a. Se va folosi ntotdeauna zahrul alb, sub form de cristale
incolore sau pulbere cristalin alb.
n Farmacopeea Romn ediia X a se prevede c prepararea siropurilor se
va face prin dizolvarea zahrului n ap, soluii medicamentoase sau soluii
extractive. Se pot aduga substane auxiliare ageni de cretere a vscozitii,
corectori de miros, colorani, conservani.
n farmacopee prepararea este exemplificat pentru siropul simplu i se
realizeaz n mai multe etape:
- dizolvarea zahrului n ap;
- completarea cu ap pentru a realiza concentraia n zahr menionat;
- clarificarea;
- filtrarea;
- condiionare.
a) Dizolvarea zahrului n ap se poate face la rece sau la cald, alegerea
efectundu-se n funcie de labilitatea chimic a substanelor medicamentoase care
sunt dizolvate n soluie.
Dizolvarea la rece se aplic n cazul n care soluia pentru obinerea siropului
conine substane instabile termic. Concret, prepararea la rece se face prin
dizolvarea per descensum, prin percolare sau prin simpla dizolvare a zahrului prin
agitare. Metoda prezint dezavantajul c are loc cu vitez redus, siropul se filtreaz
greu, siropul este un mediu favorabil pentru dezvoltarea microorganismelor i
preparatul obinut nu este ntotdeauna limpede.
Dizolvarea zahrului la cald este cea mai folosit metod pentru obinerea
siropurilor farmaceutice. Prezint cteva avantaje: soluia la cald se sterilizeaz deci
nu va mai fi un mediu bun pentru dezvoltarea microorganismelor, se obin soluii
clare, limpezi, deoarece eventualele substane albuminoidice existente n zahr sunt
ndeprtate prin coagularea lor la cald.
Temperatura de lucru este cuprins ntre 60100oC.
b) Completarea cu ap la concentraia dorit se face nainte de filtrare i se
realizeaz pentru a avea un sirop simplu cu un coninut n zahr de 64%(6266%),
corespunztor la o densitate de 1,312 i indicele de refracie de 1,4464 1,4532 la
temperatura camerei.
Aceast operaie se poate realiza prin trei metode:
9 cu ajutorul densimetrelor. Astfel, se determin densitatea siropului dup rcire cu
ajutorul zaharometrelor, gradate astfel nct se poate afla direct concentraia n
zahr i printr-un calcul se va stabili, ct ap se va aduga pentru a obine
concentraia dorit pentru siropul preparat.

61

9 Cu ajutorul termometrelor. Se introduce un termometru n siropul fierbinte tiut


fiind faptul c siropul simplu are temperatura de fierbere de 105oC. Dar metoda
nu este foarte sigur.
9 Aducerea la masa total prin cntrire. Astfel, dup preparare, filtrare, rcire vom
raporta la tara vasului de preparare i vom completa cu ap pn la masa total
de sirop care trebuie obinut n final.
Este cea mai folosit metod n farmacie.
c) Clarificarea siropului nu este obligatorie dar se va efectua ori de cte ori
siropul obinut nu va avea calitile dorite. Sunt cazuri n care siropul trebuie i
decolorat.
Pentru clarificare i decolorare se pot folosi metode fizice i chimice.
Nu ntotdeauna prin filtrare se reuete i clarificarea sau decolorarea
siropului impuritile putnd trece prin porii filtrului.
Ca materiale de clarificare prin metoda fizic se folosesc: hrtia de filtru sub
form de past(1-5%o), crbunele activ( 2-5%o), caolinul, Kieselguhr, dioxidul de
siliciu, talcul(2-10%), carbonatul sau oxidul de magneziu care ns pot imprima
siropului pH- alcalin.
Metoda chimic de clarificare const n ndeprtarea impuritilor
albuminoidice prin procedee biochimice care se bazeaz pe reacii enzimatice, de
precipitare a albuminelor, gumelor, pectinelor, proteinelor etc.
Clarificarea siropului n timpul fierberii const n meninerea siropului la
temperatura de fierbere pn la dispariia spumei pe care o formeaz impuritile
albuminoidice, pectinele. Astfel, siropul devine clar i este obligatorie completarea cu
ap la concentraia dorit.
d) Filtrarea siropurilor este obligatorie cnd siropul este cald. n farmacie
filtrarea se face prin materiale textile (bumbac - tifon, fibre sintetice, ln).
e) Condiionarea siropurilor se face n flacoane de capacitate mic (100
200 ml), uscate, complet umplute i bine nchise.
9.1.4. Conservarea siropurilor
Farmacopeea Romn ediia X recomand pentru conservare, pstrarea
siropurilor n flacoane de cel mult 1000 ml, pline, bine nchise, la loc rcoros(8
15oC).
La preparare se pot aduga conservani: benzoat de sodiu, acid acetilsalicilic,
esteri ai acidului para hidroxibenzoic, alcool. Menionm c alcoolul nu se va folosi
ca i conservant pentru siropurilor de uz pediatric.
Respectnd condiiile de conservare vom putea obine siropuri limpezi sau
slab opalescente, cu gust, miros, culoare caracteristice componentelor.
Siropurile pot conine colorani n vederea identificrii preparatului respectiv.
Alegerea culorii se va face n concordan cu aroma siropului respectiv.
Pentru controlul calitii siropurilor se vor face determinri ale densitii,
indicelui de refracie, pH-ului, coninutului n zahr i n principii active.
62

9.2. Apele aromatice


Sunt soluii apoase de uleiuri volatile destinate a fi utilizate ca atare sau ca
solveni pentru alte soluii medicamentoase de uz intern.
Se obin prin dou metode:
9 Distilarea cu vapori de ap a produselor vegetale care conin uleiuri volatile;
9 Dizolvarea uleiurilor volatile n ap
Sunt nscrise n ediia a IX a Farmacopeiei Romne n monografia Aquae
aromaticae. Apele aromatice se folosesc rar ca atare, cel mai des sunt folosite pentru
dizolvarea unor substane medicamentoase, soluiile putnd fi administrate intern sau
aplicate extern.
Cele mai folosite ape aromatice sunt: apa de ment, de tei, de melis,
coriandru, rose, levnic.
Dizolvarea uleiurilor volatile se face prin triturarea unui gram de ulei volatil cu
10 g talc i adugarea a 100 g soluie conservant nclzit la aproximativ 40oC. Apoi
se filtreaz.
Soluiile obinute au o concentraie de cel mult 0,30%o .
Apele aromatice sunt soluii uor alterabile, limpezi sau slab opalescente, cu
miros i gust caracteristic uleiului volatil, avnd densitate apropiat de ap.
Apele aromatice au o valabilitate de 6 luni iar apele care n perioada de
conservare prezint flocoane, mucegaiuri, miros modificat nu se mai folosesc.
Pentru a mpiedica degradarea apelor aromatice ca solvent n loc de ap se pot
folosi amestecuri hidroalcoolice.

9.3. Alte soluii medicamentoase de uz intern


Alturi de siropuri i apele aromatice n practica farmaceutic se folosesc i
alte soluii medicamentoase care se administreaz oral fiind preparate multidoz sau
unidoz.
Limonadele sunt soluii apoase de acizi minerali sau organici precum i sruri
ale acestora i ndulcite, aromatizate avnd aciune antivomitiv, laxativ sau
remineralizant, tonic.
Aceste soluii pot fi gazoase sau negazoase. Cele gazoase conin dioxid de
carbon fie barbotat n soluie fie rezultat n urma reaciei dintre componente.
n Farmacopeea Romn ediia X a sunt nscrise dou soluii din grupul
limonadelor: soluia efervescent(Limonada gazoas sau Poiunea Riviere) i soluia
de citrat de magneziu(Limonada Roge).
Ele reprezint medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor motiv
pentru care au o conservare limitat i se prepar la nevoie.

63

Poiunile sunt preparate farmaceutice ce conin edulcorani, una sau mai


multe substane medicamentoase i se administreaz cu lingura sau linguria. Ele se
prepar la nevoie dup reete prescrise de medic, avnd o conservabilitate sczut.
Elixirele sunt soluii hidroalcoolice ce conin edulcorani, aromatizani, una
sau mai multe substane active. Concentraia alcoolului variaz ntre 10 35%,
suficient pentru a solubiliza unele substane greu solubile n ap. Au un coninut n
zahr de aproximativ 20%. Conin ca substane active: fenobarbital, amobarbital,
bromuri, fier, vitamine, etc. Se administreaz cu linguria sau n picturi.
Soluiile i picturile buvabile sunt preparate farmaceutice destinate
administrrii interne. Picturile buvabile sunt soluii alcoolice sau uleioase. Soluiile
buvabile sunt preparate farmaceutice de uz intern, unidoz repartizate n fiole de
material plastic sau de sticl nchise ermetic prin sudare. Ele sunt prevzute la
ambele capete cu capilare nchise ermetic i pentru scoaterea soluiei din fiol se rup
amndou capetele. Ele conin vitamine, minerale, oligoelemente. Se condiioneaz
astfel soluiile care o valabilitate limitat. Coninutul din fiol se dilueaz nainte de
utilizare.

64

Capitolul X
SOLUII MEDICAMENTOASE DE UZ EXTERN

n acest grup sunt cuprinse soluiile cu aciune local, care se aplic pe


tegumente sau mucoase, sub form de picturi, tamponri, comprese, splturi cu
scopul de a preveni, trata sau ameliora anumite maladii i pentru curarea i
meninerea umiditii pielii.
Pentru formularea soluiilor de uz extern se folosesc ca i solveni: apa,
glicerina, alcoolul, amestecurile hidroalcoolice glicerinate, propilenglicol, uleiuri,
.a.m.d.

10.1. Preparate cu aplicare auricular


Sunt medicamentele folosite pentru tratarea maladiilor urechii i se
administreaz sub form de picturi, splturi, unguente i aerosoli.
10.1.1. Afeciunile urechii
Urechea din punct de vedere morfologic i histologic se compune din mai
multe pri.
Medicamentul va avea contact cu pavilionul urechii i conductul auditiv extern,
precum i cu urechea medie, timpanul i cavitatea acestuia. Pavilionul urechii este
acoperit de piele bogat n glande sebacee i foliculi piloi acoperit de un strat de
esut adipos. Pielea se subiaz treptat ctre parte median i ajunge s fie format
numai din epiderm ce constituie membrana timpanului.
Conductul auditiv extern continu pavilionul pn la urechea medie i se
termin la timpan. El este acoperit de o membran ce aparine pielii. Glandele
sudoripare ale acestei membrane sufer o transformare devenind glande
ceruminoase care secret o substan galben numit cerumen de consisten
gras.
La intrarea n conduct se gsesc numeroi peri rigizi foarte sensibili.
Substanele grase mpreun cu celulele epiteliale descuamate alctuiesc cerumenul
aglomerat.
Urechea medie este o camer plin cu aer inclusiv cavitatea timpanului.
Timpanul, membran fibroas, elastic separ urechea extern de urechea
medie. El este alctuit din piele, un strat conjunctiv i o mucoas. Pielea continu pe
aceea a conductului auditiv extern. Mucoasa timpanului este subire, transparent i
ader de os. Aceast mucoas este format dintr un epiteliu de celule late i un
strat fibro-elastic.
Mucoasa urechii medii are o circulaie sanguin slab.
65

Urechea intern cuprinde un labirint membranos, spaiu plin cu un lichid perilimfa, care l apar de influene externe, mecanice i termice.
Afeciunile auriculare frecvente sunt otitele declanate de lipsa igienei
auricular i nazal precum i de virulena mare a germenilor patogeni. Otitele sunt
favorizate de boli infecto-contagioase acute i cronice, de slaba rezisten a
organismului, de carene vitaminice i de condiii de mediu neprielnice.
Tratamentul local se efectueaz cu scopul de a nltura supuraiile de la
nivelul timpanului, de a provoca refacerea anatomic a esutului i de a elimina
cauzele care ntrein supuraia.
10.1.2. Obinerea preparatelor auriculare
n Farmacopeea Romn ediia X a preparatele auriculare sunt nscrise n
monografia Otoguttae i definite ca fiind preparate farmaceutice lichide sub form de
soluii, emulsii, suspensii destinate a fi administrate n conductul auditiv.
Bile auriculare sunt soluii apoase aplicate pentru curarea conductului
auditiv. Operaia este efectuat doar de personalul medical. Se aplic n scopul
nmuierii i ndeprtrii dopului de cerumen (format din secreii glandulare, sebuum,
epiteliu descuamat, impuriti) sau pot servi la combaterea unor infecii.
Administrate la nivelul urechii se face numai la nivelul conductului auditiv
extern sau n urechea nelezat.
Pentru obinerea preparatelor auriculare se folosesc ca i solveni: apa,
glicerina, alcool diluat, propilenglicol, uleiuri vegetale. Este recomandat ca preparatul
obinut s aib o bun aderen n conductul auditiv sau timpan, fiind preferai
solvenii cu vscozitate crescut care vor asigura un contact mai lung cu mucoasa.
Nu se admite folosirea uleiului de parafin.
Administrarea instilaiilor se va face doar dup o prealabil nclzire a
preparatului la temperatura corpului, pentru c altfel dau senzaii de vertij din cauza
diferenei de temperatur.
Bile auriculare se introduc prin umplerea conductului auditiv i meninerea
timp de 510 minute, evacuarea se face prin nclinarea capului.
Preparatele administrate n urechea lezat sau n intervenii chirurgicale
trebuie s fie izotonice, sterile, fr adaus de conservani.
pH-ul soluiilor aplicate la nivelul urechii va putea fi cuprins ntre 5 7,5.
Picturile pentru ureche se vor condiiona n flacoane de 10 30 ml i
prevzute cu dop picurtor.
10.1.3. Componentele preparatelor auriculare
Medicamentele care se administreaz n ureche conin substane
medicamentoase, solveni i substane auxiliare.
Dintre substanele medicamentoase se administreaz cele cu aciune
antiseptic, antimicotic, anestezic, antiinflamatoare, decongestiv, .a.

66

Alcoolul ca i solvent este bine tolerat de mucoasa auricular. Glicerolul face


ca soluiile s capete o vscozitate crescut i s favorizeze aderarea mai bun a
medicamentului de suprafaa intern a urechii.
Amestecurile hidroalcoolice-glicerinate mresc puterea de dizolvare a
substanelor medicamentoase i favorizeaz resorbia.
Propilenglicolul, poiletileglicolii sunt solveni anhidri i posed capacitatea de a
dizolva o serie de substane medicamentoase din grupul anestezicelor,
analgezicelor, antibiotice, fenoli, terpene, .a. De asemenea, pot crete vscozitatea
necesar ca preparatul s adere pe mucoas. Nu sunt iritani, toxici i se resorb. Se
pot folosi ca solveni ca atare sau n amestec cu apa, glicerina i alcoolul.
Uleiurile vegetale sunt bine tolerate de piele i de mucoasa urechii dar se
resorb mai greu. Sunt folosite doar atunci cnd se urmrete aciunea de lung
durat a preparatului medicamentos.
Soluiile uleioase nu se recomand n cazul otitelor supurate deoarece uleiul
mpiedic drenarea supuraiei. n timpul conservrii soluiilor uleioase poate exista
posibilitatea ca uleiul s sufere un proces de oxidare.
Medicamentele ce se ntrebuineaz n ureche trebuie s ndeplineasc o
serie de condiii de calitate:
9 S asigure un pH cuprins ntre 5,9 7,8. Cnd pH-ul se modific de la acid la
alcalin, mediul devine prielnic dezvoltrii microorganismelor cci bacteriile i
ciupercile cresc mult mai repede n mediu alcalin;
9 S nu blocheze micarea cililor;
9 S nu schimbe echilibrul ionic dintre potasiu i sodiu din lichidul urechii interne;
9 S nu fie toxice;
9 S nu fie caustice.
Soluii cu substane antiseptice. Sunt folosite pentru splarea cavitii
timpanului, ale urechii medii de secreii i cerumen. Ele se pot administra sub form
de instilaii ca soluii de carbonat acid de sodiu 5g% n amestec de ap i glicerin,
peroxid de hidrogen diluat, acid boric 3g% n amestec hidroalcoolic, rezorcina n
soluie apoas 5%, .a. Se pot folosi i sruri cuaternare de amoniu.
Soluii cu antibiotic.Antibioticele utilizate n tratamentul afeciunilor urechii
sunt: penicilina 1.000.000UI%, streptomicina 0,5%, cloramfenicol 0,5%, clorhidrat de
tertraciclin 0,5g%, sulfat de neomicin 0,35 0,5g%, polimixina B 100.000UI% ,
sulfat de kanamicina 1%, singure sau asociate ntre ele i uneori asocitae cu
substane vasoconstrictoare clorhidrat de efedrin; anestezice anestezina,
clorhidratul de procain, tetracaina, lidocaina i amilocaina; fenoli; analgezice;
sulfamide i antiinflamatoare dexametazona, acetat de hidrocortizon.
Ca solveni pentru preparatele cu antibiotice se pot folosi: apa, soluiile
izotonice, soluiile tampon, glicoli i derivai, uleiuri.

67

10.2. Preparate cu aplicare endonazal


Preparatele aplicate la nivel endonazal sunt cunoscute sub denumirea de
erine i nscrise n Farmacopeea Romn ediia X a n monografia Rhinoguttae. Sunt
preparate farmaceutice ce se prezint sub form de soluii, suspensii, emulsii,
aerosoli sau unguente.
10.2.1. Afeciuni ale mucoasei nazale
Pentru a putea condiiona substanele active n diferite forme farmaceutice cu
aplicare endonazal trebuie s menionm cteva date anatomo-fiziologice despre
cavitatea nazal. Precizm faptul c mucoasa nazal are rol de filtrare, umezire i
nclzire a aerului inspirat dar prezint i o zon cu receptori olfactivi(pentru miros).
Fosele nazale sunt cptuite n ntregime de mucoasa nazal sau pituitar,
care este mai groas la nivelul cornetului inferior i mijlociu i mai subire n interiorul
sinusurilor. Mucoasa nazal este expus atacului unor ageni interni i externi.
Micarea ciliar constituie un mijloc de aprare al mucoasei nazale mpotriva
agenilor infecioi. Aceast micare este condiionat de temperatur, umiditate i
compoziia atmosferei, de presiunea osmotic, de pH i de existena unor substane
medicamentoase.
Procesele acute sunt datorate germenilor, apariiei toxinelor acestora,
fermenilor sau produselor de descompunere. n aceste condiii se produce o acidoz
local i modificarea echilibrului acido-bazic local, respectiv perturbarea echilibrului
hidric.
Aceste procese conduc la modificare gradului de ionizare a esuturilor, cu
apariia congestiei. esutul conjunctiv este implicat n procesul inflamator cnd cu
acest prilej proteinele sunt i ele denaturate. Secreia nazal, la adult are un pH = 6,8
8,4 dar n cazul rinitelor alergice, sinuzitelor secreia devine alcalin iar n
inflamaiile acute devine acid. Ca urmare , medicamentele alcaline nu sunt indicate
n cazul rinitelor acute i a rinosinuzitelor pentru c pot determina creterea
alcalinitii lichidului din cavitatea nazal.
Administrarea de soluii alcaline sau acide poate provoca distrugerea
epiteiliului ciliar i necrozarea esuturilor. Dar se va ine cont de faptul c epiteliul se
reface n 7 8 zile, iar pentru creterea cililor sunt necesare 2- 3 luni.
Obligaiile cerute tuturor soluiilor administrate la acest nivel sunt acelea de a
respecta cu rigurozitate activitatea fiziologic a acestei mucoase, a activitii
secretorii i a cililor.
Administrarea medicamentelor la nivelul cavitii nazale urmrete o aciune
local, antiseptic, decongestionant etc.
Prin administrarea preparatelor farmaceutice la nivel endonazal se obine pe
lng un tratament local i un efect sistemic, mucoasa nazal avnd o suprafa
mare (140 170 cm2), puternic vascularizat, inervat i sensibil. Administrarea
68

medicamentelor la acest nivel va permite evitarea primului pasaj hepatic i


inactivarea substanelor de ctre fluidele biologice.
Absorbia medicamentelor cu aplicare endonazal este influenat de
micarea cililor , temperatur, presiunea atmosferic, pH, starea inflamatorie a
mucoasei nazale.
Tratamentul la nivelul mucoasei nazale trebuie s in seama de influena
componenilor preparatului farmaceutic asupra micrii ciliare astfel nct s nu
modifice clearanceul nazal care poate fi perturbat de starea de boal a pacientului.
10.2.2. Prepararea
Farmacopeea Romn ediia X a prevede la formularea preparatelor
endonazale meninerea pH-ului ntre valori de 6 7,5. Dup unii autori valorile de pH
pot fi cuprinse ntre 6,4 9.
Pentru obinerea soluiilor cu aplicare endonazal se folosesc soluii izotonice
(soluia de clorur de sodiu 0,9% ; soluia de glucoz 5%) sau ulei de floarea soarelui
neutralizat.
n prezent uleiurile nu se folosesc foarte mult deoarece nu sunt miscibile cu
mucusul iar n prima faz de contact vor forma o emulsie U/A care va perturba
fiziologia nazal. Soluiile uleioase nu se izotonizeaz pentru c nu intervin n
presiunea osmotic ca i solvenii apoi.
Picturile nazale se condiioneaz n flacoane avnd capacitatea de 30 ml,
bine nchise, prevzute cu dop picurtor.
Soluiile pentru splturi nazale trebuie s fie soluii izotonice, cu pH = 7 8,
conin substane antiseptice, fiind destinate currii mucoasei nazale.
10.2.3. Componentele preparatelor cu aplicare endonazal
Substanele medicamentoase utilizate frecvent n profilaxia i tratamentul
afeciunilor
endonazale
sunt:
antiinfecioase,
antiseptice,
anestezice,
vasoconstrictoare, decongestive, antialergice, antiinflamatoare .a.
Compuii argintului se folosesc sub form de soluii azotatul de argint n
concentraie de 0,5 % determin oprirea micrii cililor fr a reveni la normal. Astfel,
se folosesc protargolul 1- 2g%, argirolul 1-5g%, colargolul 1- 2g% asociate sau nu cu
clorhidrat de efedrin, azotat de nafazolin, sulfacetamid sodic.
Substanele i uleiurile volatile se folosesc pentru aciunea lor antiseptic,
analgezic, antipruriginoas, decongestiv. Dintre acestea frecvent se folosesc
uleiul de gomenol, de eucalipt, mentol, timol, fenol, camfor. Soluiile se administreaz
sub form de instilaii sau inhalaii n rinite, sinuzite, rinofaringite ca antiseptice i
decongestionante.

69

Componente
Mentol
Camfor
Eucaliptol
Gomenol
Clorhidrat de procain
Clorbutanol
Ulei de floarea soarelui la
Apa distilat la

Formula A
0,5
0,3
2,5
1
1
100
-

Formula B
0,63
0,47
0,63
1
100

Formula C
0,25
0,25
0,25
0,4
100

Dintre antibiotice se pot folosi: penicilina sodic 500.000 650.000 UI%,


cloramfenicolul 0,5%, sulfatul de neomicin 1%.
Ca i vasoconstrictoare se folosesc n afeciunile cavitii nazale: clorhidratul
de efedrin 0,5 1g%, adrenalin 1%o, clorhidratul de fenilefrin 0,25%, azotat sau
clorhidrat de nafazolin 0,05 0,1g%. Este recomandat ca soluiile s fie izotonice i
astfel sunt bine tolerate de mucoasa nazal.
Dintre substanele cu aciune antiinflamatoare n tratamentul afeciunilor
nazale se folosesc hidrocortizona, prednisonul, prednisolonul i dexametazona.
Unele substane pot avea influen negativ asupra micrii cililor n funcie de
natura i concentraia acestora.
Ca solveni se poate utiliza apa distilat, soluii apoase, alcool, glicerol, glicolii
i derivaii lor, uleiurile vegetale.
Apa i soluiile apoase curg repede de la suprafa mucoasei nazale ctre
faringe. Soluiile apoase opresc pentru o perioad foarte scurt de timp micarea
cililor pentru ca apoi acetia s i poat relua micarea normal.
Soluiile izotonizate cu clorur de sodiu 0,9 % sau glucoz 5%, tamponate sau
nu permit micarea normal a cililor i nu provoac vasodilataie. Soluiile hipo sau
hipertonice vor determina iritaii ale mucoasei nazale.
Alcoolul, glicerolul, glicolii nu sunt bine tolerai de mucoasa nazal n
concentraii mai mari de 10 g% i produc senzaii dureroase. Alcoolul i glicerolul n
concentraii mai mari au aciune caustic asupra epiteliului nazal.
Polietilenglicolii, n concentraii de 1g% n soluii izotonice i tamponate inhib
complet micarea cililor cu aciune deshidratant scond apa din esuturi.
Utilizarea parafinei lichide este limitat tot mai mult deoarece nu se absoarbe
i produce accidente cnd ajunge n alveolele pulmonare. La nivelul plmnilor
provoac parafinoame pulmonare i favorizeaz procesul de sclerozare. Modificrile
parenchimatoase apar clinic i radiologic ca imaginea unui cancer pulmonar. La
aduli aceste leziuni pot fi nsoite de tuse, dispnee, iar la copii parafinomul apare ca
un infiltrat fr modificri anatomo-patologice.
Ca ageni de cretere a vscozitii preparatelor cu aplicare endonazal se
pot folosi: metilceluloza 1 2g%, mucilag de trgacanta, alginat de sodiu, alcool
polivinilic, carboximetilceluloza sodic 1- 2g%, substane tensioactive neionice dintre
care tween urile n proporie de 1g%, n soluie de glucoz 5% la pH=7 vor mri

70

vscozitatea i favorizeaz dispersarea componentelor mai greu solubile. Asocierea


substanelor tensioactive mresc viteza de absorbie a substanelor active.
Vscozitatea apropiata de a mucusului nazal favorizeaz micarea cililor. Mrirea
vscozitii este contraindicat pentru c mpiedic micarea cililor. Medicamentele
administrate pe mucoasa nazal nu pot fi utilizate atunci cnd dup 10 minute reduc
mai mult de 50% din micarea cililor
Tabel nr.8. Substane medicamentoase i influena micrii cililor
Substana
Concentraia %
pH
Numrul
btilor
cililor /min.
Nipagin
0,1 n soluie de
7
4
glucoz 5%
Clorura de benzalconiu
0,025
6,7
5
Clorura de benzalconiu
0,0125
6,7
13
Clorura de benzalconiu
0,0125
7
45
Borat de fenilmercur
0,0125
7
45
Tween 80
1
7
60
Polietilenglicol
1
7
0
Alcool
10
7
0
Ca i conservani se pot folosi: clorbutanol, clorura de benzalconiu 0,0125g%,
boratul de fenilmercur 0,0125g%.

10.3. Preparate cu aplicare buco-faringian


Acest grup de forme farmaceutice pot fi din punct de vedere al strii de
agregare: lichide (soluii, suspensii, emulsii), semisolide (geluri, paste bucoadezive)
sau solide(pulberi, comprimate).
Din punct de vedere anatomic cavitatea bucal este primul segment al tubului
digestiv fiind acoperit cu o mucoas neted, lucioas, de culoare roz n care se
dezvolt o flor saprofit sub influena umiditii, cldurii i substanelor nutritive.
Cavitatea bucal este expus aciunii unor factori exogeni de ordin mecanic,
chimic, toxic i cei provocai de o flor microbian stafilococic, bacili coli, virui,
etc. Este cptuit n ntregime de mucoasa bucal care din punct de vedere
histologic este un epiteliu stratificat i cu glande salivare care elaboreaz saliva,
glande situate submaxilar, sublingual i parotide.
Componentele salivei sunt:
- apa n proporie de 99,5%;

71

substane solide n proporie de 0,5% dintre care sruri clorura de sodiu,


clorura de potasiu, carbonat acid de sodiu, carbonat i fosfat de calciu,
fosfai de sodiu, diveri compui organici maltoza, uree, acid uric,
creatinina, aminoacizi;
- substane gazoase oxigen, dioxid de carbon, azot.
n funcie de componentele salivei de la individ la individ i
dependent de alimentaie pH-ul salivei poate avea valori cuprinse ntre 6,7 7.
Cantitatea de saliv secretat n 24h variaz ntre 1 l i 1,5 l.
Saliva ndeplinete diferite funcii:
- digestiv, de pregtire a alimentelor pentru nghiire;
- de solubilizare;
- curire;
- umezire i alunecare;
- rol n asigurarea echilibrului hidric al organismului.
Mucoasa bucal prezint o rezisten mecanic i antimicrobian mare (are
un grad de imunitate mare) n condiii normale ea fiind n contact permanent cu o
flor microbian saprofit, streptococi, pneumococi, ciuperci, bacili, etc. Prezena
acestei flore este favorizat de temperatur, umiditate, substane nutritive.
La nivelul mucoasei bucale exist o enzim lizozim, avnd aciune
bactericid, se gsete n secreia salivar i exercit aciune distructiv asupra
microorganismelor, datorit capacitii sale de a solubiliza polizaharidele din
microorganisme.
Mucoasa farigian vine n prelungirea mucoasei nazale i a cavitii bucale,
avnd rol de protecie.
Cnd echilibrul biologic al mediului buco-faringian sufer modificri datorit
unor factori de ordin general sau local, cum sunt uscciunea gurii, coninutul crescut
n mucus al salivei, lipsa igienei cavitii bucale, prezena cariilor i malformaiilor
dentare, a tartrului, contactul cu substane caustice, condimente, fum atunci
mucoasa devine vulnerabil, microbii simbiotici devin patogeni i invadeaz cavitatea
buco-faringian.
n aceste stri modificate ale mucoasei bucale pot lua natere diferite procese
inflamatorii, stomatite, gingivite, glosite, inflamaii ale limbii, buzelor, cheilite, .a.
Pentru a putea realiza preparatele farmaceutice destinate aplicrii n cavitatea
bucal trebuie s inem cont de valoarea pH ului.
10.3.1. Formele farmaceutice
Formele farmaceutice lichide care se aplic la nivelul cavitii bucale i a
mucoasei faringiene sunt: gargarismele, apele de gur, colutoriile, duuri bucofaringiene, aerosoli.

72

Gargarismele. Sunt soluii medicamentoase destinate pentru tratamentul


afeciunilor de la nivelul cavitii bucale i faringelui. Ele sunt aplicate prin barbotare
cu aer i meninute la nivelul respectiv fr a fi nghiite.
Se folosesc ca i solveni pentru prepararea lor: apa, amestecurile
hidroalcoolice, glicerinate, vehicule compuse. Soluiile se dilueaz nainte de
utilizare.
Ca substane medicamentoase conin: ap oxigent, borax, permanganat de
potasiu, salol, anestezin, mentol, uleiuri volatile, infuzii de mueel, coada
oricelului.
Pe eticheta produsului vor fi menionate datele de identificare ale produsului
dar i raportul de diluare la aplicare.
Apele de gur numite splturi bucale. Sunt soluii apoase sau
hidroalcoolice utilizate pentru curarea cavitii bucale pentru ndeprtarea
impuritilor rmase n mucoasa bucal i pentru ndeprtarea mirosului fetid,
nlturnd i senzaia de uscciune a gurii. Se aplic cu rol antiseptic, dezodorant,
rcoritor.
Conin ca substane medicamentoase: antiseptice(sruri cuaternare de
amoniu), aromatizani, edulcorani.
pH-ul apelor de gur va fi cuprins ntre 7 9,5 cele prea alcaline putnd
determina vtmri tisulare, avnd i efect negativ asupra dentiiei.
Colutoriile (pensulaii, badijonri). Sunt preparate lichide, vscoase, destinate
a fi aplicate pe gingii, pereii cavitii bucale i faringe.
Se vor aplica cu ajutorul unui dispozitiv port-vat i care se va mbiba n
soluia medicamentoas cu care se face tratamentul.
Ca solveni se folosete: apa, glicerina, dispersii macromoleculare,
propilenglicol, polietilenglicol, amestec de ap cu miere, etc. care s permit o
aderen ct mai bun a preparatului la locul de aplicare.
Substanele active care pot fi incorporate sunt: coloranii antiseptici - albastru
de metilen; antiseptice-dezinfectante( iod, resorcin, borax, alaun, ap oxigenat);
antibiotice; sulfamide, anestezice locale (cocaina) etc. De menionat c au o
concentraie mai mare n substane active dect apele de gur.
Administrarea lor se face la intervale scurte de timp, dup mncare, pentru a
realiza o concentraie suficient de mare pentru substana medicamentoas la locul
de aplicare.
Duurile buco-faringiene sunt soluii medicamentoase apoase dar sunt
introduse n cavitatea bucal sub forma unui jet, sub presiune, prin intermediul unei
pere de cauciuc, a unei seringi sau un dispozitiv special.
Aerosolii sunt soluii medicamentoase pulverizate n cavitatea bucal cu
ajutorul unor dispozitive speciale prevzute cu pulverizator numite i spray-uri. Sunt
preparate farmaceutice care acoper repede i cu mult uurin ntreaga suprafa
a cavitii bucale.

73

10.3.2. Compoziia preparatelor farmaceutice cu aplicare


buco-faringian
Medicamentele administrate la nivelul cavitii bucale conin:
Substane medicamentoase active variate utilizate n profilazxia i tratamentul
afeciunilor cavitii bucofaringiene. Aceste substane exercit diferite aciuni la locul
de aplicare.
Dintre vehicule se folosesc apa, amestecurile hidroalcoolice, hidroglicerinate
sau diferite soluii extractive, dispersii coloidale .a.
Apa distilat i soluiile apoase reprezint un mediu de solubilizare pentru
numeroase substane medicamentoase. Soluiile apoase administrate local pe
mucoasa bucal traverseaz rapid mucoasa ctre faringe.
Alcoolul n funcie de concentraie are un comportament diferit, astfel alcoolul
concentrat(96c) are aciune deshidratant i este iritant n aplicaiile locale pe
mucoase; alcoolul diluat(70c) precipit albuminele, produce o pelicul izolatoare ntre
esut i poriunea de solvent dar are aciune antiseptic superficial i de scurt
durat; alcoolul n concentraie de 50c 60c precipit lent albuminele iar aciunea
antiseptic este deosebit de eficace nsoit de o uoar aciune astringent i
analgezic. Alcoolul este un bun solvent pentru o serie de substane
medicamentoase.
Glicerolul produce soluii dense, vscoase favoriznd un contact prelungit al
preparatului farmaceutic cu mucoasa. n concentraii de peste 50% determin
senzaii de arsur pe suprafaa mucoasei.
Soluiile extractive infuzii i decocturi, de mueel, nalb, salvie se pot
folosi singure sau ca i vehicule pentru solubilizarea substanelor medicamentoase
solide iar soluiile respective se folosesc cel mai adesea sub form de gargarisme.
Infuzia de flori de mueel acioneaz prin azulene avnd proprieti
terapeutice diverse: antialergice, bactericide i stimuleaz epitelizarea.
Soluia extractiv de nalb conine mucilagii cu proprieti emoliente fiind
indicat n infecii ale mucoasei bucale.
Ali solveni folosii pentru obinerea preparatelor farmaceutice cu aplicare
bucofaringian sunt: glicolii i derivaii propilenglicol, polietilenglicol cu capacitate
bun de dizolvare pentru o serie de substane medicamentoase.
n tratamentul unor afeciuni ale mucoasei bucale se folosesc i soluiile cu
substane alcaline cu rol de a nltura mucusul i a drena saliva. Se va ine cont de
faptul c soluiile puternic alcaline produc vtmarea mucoasei. Soluiile acide au
efect duntor asupra smalului dinilor.

74

Tabel nr.9. Exemple de preparate farmaceutice cu substane alcaline


Componente
Formula A
Formula B
Carbonat acid de sodiu
0,5 g
1,5g
Clorura de sodiu
1,00 g
Tetraborat de sodiu
1,5 g
Fenol
0,3 g
Tinctura de Arnica
1,00 g
Glicerol
45,00 g
Apa de ment la
100,00 g
Apa distilat la
100,00g
Soluiile menionate se folosesc fie diluate cu ap ca antiseptice administrate
sub form de pulverizaii bucofaringiene, fie sub form de colutorii n cazuri de
amigdalite, faringite, traheite, angine acute i cronice.
Soluiile cu substane antomicrobiene n aceast grup de medicamente
sunt cuprinse acele preparate care au aciune antiinfecioas, antiseptic,
dezinfectant, dezodorizant, preparate cu sulfamide, antibiotice i antimicotice.
Soluii cu substane care elibereaz oxigen, fluor, clor, iod. Oxigenul
molecular exercit aciune germicid datorit faptului c oxideaz constituienii
sensibili din protoplasma bacteriilor, respectiv distruge sistemele enzimatice. El
acioneaz asupra gruprii tiolice din proteine i prin aceasta omoar
microorganismele. Poate avea i efect inhibitor asupra bacteriilor anaerobe. Dintre
soluiile care aplicate pe mucoase elibereaz oxigen amintim: soluia de peroxid de
hidrogen 3% cu aciune dezinfectant fiind indicat n stomatite acute i n unele
infecii. Se poate folosi n asociere cu alte substane n diferite formule:
Perhidrol
Tinctura de ratania
Ulei volatile de ment
Soluie de clorur de zinc 20%
Salol
Alcool la

1,00 g
12,00 g
1,00 g
32,00 g
3,00 g
100,00 g

Permanganatul de potasiu se folosete n soluii n concentraie de 0,02 0,05


g% i elibereaz n soluie apoas oxigen atomic, care acioneaz asupra mucoasei
n inflamaii bucale ca astringent i antiseptic. Nu se va asocia n soluii cu alcool,
glicerol, perhidrol pentru c reacia de descompunere este vehement putnd ajunge
pn la explozie.
Soluiile cu fluoruri pot conine pn la 2 g% fluorur de sodiu. Fluorura de
sodiu este o pulbere alb solubila n ap distilat, solubilitate 1: 25 i insolubil n
alcool. Soluiile de fluoruri se prepar i se pstreaz n recipiente din material

75

plastic, de polietilen pentru c ele corodeaz sticla i n soluii pot apare precipitate.
Soluiile de fluoruri se folosesc n profilaxia cariilor dentare.
Hipocloriii sunt mai puini stabili, soluiile lor au aciune rapid de scurt
durat i sunt uor iritani.
Cloraminele sunt mai stabile, au proprieti clorurante i oxidante aciune
germicid i antiseptic, efect ce este mai lent i de lung durat n comparaie cu
hipocloriii.
Iodul este greu solubil n ap 1:3500 dar solubil n alcool 1:10, n glicerol
1:100, n soluii concentrate de ioduri alcaline. Se folosete sub form de soluii
apoase sau glicerinate, administrat sub form de gargar, colutorii avnd aciune
germicid i fungicid n infecii ale mucoasei bucale.
Iod
1,2 g
Iodur de potasiu 2,4 g
Fenol
0,5 g
Ulei volatil de ment 0,2 ml
Glicerina
90,00 g
Apa distilat la
100,00 g
Formula prezentat este cunoscut sub denumirea de Glycerinum iodi
compositum.
Fenolul se folosete ca bacteriostatic n concentraii de 0,2 1,00g%. Soluiile
mai concentrate sunt bactericide. Aciunea i eficacitatea sunt dependente de natura
solventului mai eficace n soluii apose dect n soluii alcoolice, glicerinate, n uleiuri
fixe, propilenglicol sau polietilenglicoli lichizi, tween 80 cu care poate forma
compleci. De asemenea aciunea sa este dependent de temperatur, aciunea
fiind mai redus la temperatur joas, de pH-ul mediului, eficacitatea fiind mai bun
n mediu acid i redus n mediu alcalin. Soluiile concentrate de fenol aplicate pe
mucoas precipit proteinele i determin albirea mucoasei. Poate intra n diferite
formule farmaceutice asociat cu alte substane, de exemplu:
Componente

Formula A
1,5
0,5
0,5
100,00g

Fenol
Mentol
Clorhidrat de procain
Borax
Acid tanic
Spirt de ment
Glicerol la

Formula B
2,5
3,5
6,0
20,00
100,00g

Soluiile se dilueaz cu ap, se administreaz sub form de gargar ca


antiseptic, anestezic, cicatrizant n angine, amigadalite, faringite, laringite, stomatite,
afte i abcese.
76

Soluiile cu colorani se pot folosi dup diferite formule cum ar fi:


Componente
Violet de geniana
Albastru de metilen
Alcool
Glicerol
Ulei volatil de ment
Apa distilat la

Formula A
12
10 20
100

Formula B
13
20 25
25 40
IV guttae
100

Violetul de geniana derivat al trifenilmetanului i albastrul de metilen n soluii


hidroalcoolice sau hidroalcoolice glicerinate acioneaz ca bacetriostatic sau
bactericid. Aciunea depinde concentraia lor, de temperatur, de sinergismul sau
antagonismul cu substanele asociate. Soluiile sunt indicate n gingivite, stomatite,
ulceraii ale cavitii bucale administrndu-se sub form de colutorii. Se poate folosi
i soluio Castellani cum fucsine.
Compuii anorganici ai argintului, mercurului, zincului, bismutului sau
aluminiului se pot ntrebuina n diferite afeciuni bucofaringiene. n concentraii mici
au aciune bacteriostatic iar la concentraii mari au aciune bactericid.
Dintre compuii mercurului se folosesc boratul de fenilmercur, tiomersalul n
concentraii de 0,1g%. Soluiile se dilueaz cu ap i se aplic sub form de
splturi.
Compuii argintului se folosesc cel mai frecvent cei coloidali de n concentraie
de 2% sau azotatul de argint sub form de colutorii sau gargarisme dup ce soluiile
au fost diluate cu ap.
Compuii zincului n special clorura de zinc se folosete ca astringent,
dezodorizant n concentraii de 5 20% folosindu-se n stomatologie, sub form de
aplicaii locale pe gingii.
Dintre compuii bismutului se pot folosi tartrat de bismut i sodiu, salicilat
bazic de bismut, .a., iar soluiile se aplic sub form de colutorii n diferite afeciuni
ale faringelui.
Srurile de aluminiu dintre care alaunul sulfat de aluminiu i potasiu, se
folosesc ca antiseptice i sunt indicate n stomatite i faringite sub form de soluie
apoas n concentraii de 1- 4%. Preparatele cu sruri de aluminiu pot avea efect
nociv asupra dinilor.
Srurile cuaternare de amoniu sunt utilizate pentru aciunea lor bactericid
bacteriostatica n diferite afeciuni ale cavitii bucale. Se folosesc n concentraii de
0,01 0,1 g %. Puterea germicid se manifest att n mediu acid ct i n mediu
alcalin. Cele mai folosite sunt: clorura de cetilpiridiniu, bromura de cetiltrimetilamoniu,
clorura de benzalconiu, etc.

77

Soluii cu sulfamide. Dintre sulfamide se pot folosi att n profilaxia ct i n


tratamentul afeciunilor cavitii buco-faringiene sulfanilamida, sulfacetamida,
sulfatiazol, sulfametazina. Sunt active att asupra germenilor Gram + ct i a celor
Gram - . Sulfamidele n aplicaii locale pe mucoase pot provoca sensibilizri, apariia
de germneni sulfamido-rezisteni iar n alte cazuri poate ntrzia vindecarea.
Soluii cu antibiotice. Antibioticele folosite sunt: penicilinele, streptomicina,
tetraciclinele, cloramfenicolul, neomicina, bacitracina, nistatinul, gramicidina. Ele se
pot asocia i cu sulfamidele, anestezicele clorhidratul de lidocain, srurile
cuaternare de amoniu i uleiuri volatile n obinerea preparatelor cu aplicare buco
faringian.
Soluii cu substane antiinflamatoare. Dintre acestea se ntrebuineaz
frecvent derivaii cortizonici. Aceste substane au aciune antialergic, micoreaz
fenomenele inflamatorii. Activitatea lor este potenat de asocierea cu antibiotice cu
spectru larg, efectul cumulativ fiind mai rapid i mai pronunat.
Succinatul de hidrocortizon i sodiu, fosfatul de dexametazon i sodiu sunt
solubile n ap distilat i glicerol obinndu-se soluii ce se administreaz sub form
de gargarisme, colutorii sau aerosoli. Hidrocortizonul, acetatul de hidrocortizon,
dexametazona , triamcinolona sunt insolubile n ap dar se pot dispersa sub form
de suspensii sau sub form de paste ori sunt condiionate sub form de tablete de
supt. Aceste preparate sub indicate n ulceraii aftoase, faringite, laringite.

10.4. Preparate stomatologice


n acest grup sunt cuprinse preparatele destinate a fi utilizate pentru curarea
i meninerea strii de sntate a dinilor, asigurarea sntii gingiilor.
Soluiile stomatologice conin anestezice locale, analgezice, antiseptice pentru
prevenirea cariilor. Ca solvent se folosesc: apa, amestecurile hidroalcoolice,
glicerina, propilenglicol sau amestecurile lor.
Se utilizeaz frecvent soluia de clorur de zinc i unele amestecuri eutectice
lichide ca atare:
9 Soluia Bonain ce conine: amestec de cocain, mentol, fenol;
9 Soluia Clumski, eutectic de camfor i fenol n alcool, n concentraie de 10%.
Pentru curarea dinilor se folosesc dentrificele care conin uree, fosfat
amoniacal, fosfai organici, EDTA, fluoruri etc.
Se cunosc i preparate farmaceutice pentru prevenirea parodontopatiilor,
reducerii incidenei cariilor.

78

10.5. Soluii cu aplicare topic


Sunt preparate farmaceutice lichide folosite pentru a trata, cura sau umecta
unele tegumente, mucoase, caviti. Ele se administreaz diferit n funcie de locul de
aplicare:
9 Sub form de tamponri i comprese, soluiile fiind aplicate cu ajutorul
tampoanelor de vat sau de tifon pe tegumente.
9 Sub form de splturi cnd soluiile sunt aplicate cu ajutorul unui dispozitiv
irigatorul( splturi vaginale, clismele).
Conin ca substane medicamentoase: antiseptice, astringente, calmante,
antiinflamatoare. Ca solvent se folosete apa, soluii extractive apoase, amestec
hidroalcoolic.
Loiunile sunt soluii medicamentoase care se folosesc pentru ntreinerea
pielii capului, prului, feei, minilor, reprezentnd un grup de preparate farmaceutice
aparte numite preparate dermato-cosmetice. Sunt soluii tonice ce conin substane
antiseptice, astringente, odorante, emoliente dispersate n ap, alcool de diferite
diluii sau soluii extractive.

79

Capitolul XI
SOLUII EXTRACTIVE

n principal, n procesul de extracie se ine seama de natura i compoziia


chimic a produsului vegetal, natura i proprietile solventului i de metoda de
extracie aplicat care se alege n funcie de solubilitatea i stabilitatea la cldur a
principiilor active.
Ca materii prime, la obinerea soluiilor extractive se utilizeaz produse
vegetale, solveni i uneori substane auxiliare: modificatori de pH, conservani,
solubilizani (substane tensioactive i cosolveni).
Produsul vegetal, solventul i metoda de extracie (condiiile de lucru),
influeneaz printr-o serie de factori procesul de extracie. Nu se face o delimitare
net ntre aceti factori, unii depinznd att de produsul vegetal ct i de solvent i
de condiiile de lucru.
n asigurarea unui randament bun procesului de extracie sub influena
produsului vegetal se va ine seama de natura produsului vegetal i componentele
active coninute, respectiv de compoziia chimic complex a produsului vegetal.
Se folosesc produse vegetale uscate i foarte rar produse proaspete, ca atare.
Se pot folosi produse vegetale proaspete, stabilizate imediat dup recoltare (folosite
n special pentru obinerea soluiilor din homeopatie).

11.1. Factorii dependeni de produsul vegetal care influeneaz


procedeul de extracie
1. Natura produsului vegetal;
2. Coninutul n umiditate al produsului vegetal, la rndul su influenat
de modul de uscare al produsului i condiiile de pstrare;
3. Gradul de mrunire;
4. Umectarea produsului vegetal nainte de extracia propriu-zis.
1. Natura produsului vegetal influeneaz alegerea solventului i a procedeului
de lucru, care duce la realizarea unei extracii optime.
Produsele vegetale pot avea o structur diferit, unele friabile - flori, frunze,
ierburi, care se sfrm uor, altele dure - rdcini, scoare, rizomi, semine, fructe,
frunze coriace.

80

Compoziia chimic a produsului vegetal este variabil, solubilitatea i


termostabilitatea principiului activ este diferit, factori ce influeneaz procesul de
extracie.
Calitatea produsului vegetal, respectiv coninutul declarat n principii active este
un factor important. Coninutul declarat este influenat de tratamentul la care este
supus produsul vegetal imediat dup recoltare, precum i de timpul cnd se face
recoltarea.
n cazul n care se folosesc totui produsele vegetale proaspete, se va ine
seama ca sunt supuse unor procese fermentative care duc la scderea valorii
terapeutice, prin micorarea coninutului n principii active. Astfel, se recomand ca
imediat dup recoltare s se fac stabilizarea n special pentru drogurile ce conin
principii sensibile la descompunere enzimatic.
Stabilizarea const n distrugerea enzimelor i pstrarea nemodificat a
componentelor pe toat perioada de depozitare a produsului, pn la prelucrarea
ntr-o form farmaceutic.
Se cunosc mai multe forme de stabilizare:
1. tratarea produsului vegetal cu vapori fierbini de alcool sau aceton n
autoclav la l00 - 1050C, timp de 1 - 10 minute; apoi uscarea la etuv la
40-450C.
2. tratarea direct a produsului vegetal cu alcool etilic la cald.
3. tratarea cu vapori de ap sub presiune, apoi cu vapori de alcool i uscarea la
etuv.
4. stabilizarea prin nclzire se aplic metoda prin cldur uscat la o
temperatur ce inactiveaz enzimele i usuc planta fr a afecta stabilitatea
principiului activ. Timpul trebuie s fie ct mai scurt, evitndu-se temperaturi
sub 500C la care sunt favorizate procesele enzimatice, dar nici temperaturi
prea ridicate, care determin degradarea principiilor active.
Se utilizeaz camere de uscare, etuve cu ventilatoare, n care temperatura este
1100C, dup care scade la 70 - 800C; se continu nclzirea, temperatura crescnd
la 1100C.
Fiecare produs vegetal este stabilizat la o temperatur adecvat n funcie de
stabilitatea principiilor active. Astfel, frunzele de digital sunt supuse unui tratament
la temperatura de 700C, cele de beladona la 500C, seminele de strofant la 80
l000C timp de 5-10 minute.
Unele semine, ce conin oxidaze sau lipaze se stabilizeaz la l000C timp de
30 60 minute.
Uscarea propriu-zis este realizat n timpul stabilizrii, dar poate s continue
i dup stabilizare.
Uscarea este o operaie obligatorie, indiferent dac produsului vegetal a fost
sau nu stabilizat. Uscarea se face la o temperatur mai sczut ca la stabilizare,
chiar la temperatura ambiant, cu expunere n aer liber, la soare sau la umbr, n
spaii nchise, sau cu aer cald. n mod normal, temperatura de uscare se alege astfel
81

nct uscarea s dureze cteva ore; iniial la 70 - 800C cnd se pierde cea mai mare
parte din umiditate, apoi temperatura scade ntre 30 - 600C.
Se recomand etuve cu rafturi, cu perei dubli prin care circul aer cald, cu
refrigerente pentru condensare i pomp de aspirare a umiditii.
2. Umiditatea, respectiv procentul de umiditate al produsului vegetal este
influenat de metoda de uscare i condiiile de pstrare.
De reinut, faptul c uscarea nu se realizeaz pn la deshidratare complet,
ci pn la un anumit grad de umiditate, indicat pentru fiecare produs vegetal; poate
varia n jur de 13 - 15%, cu cteva excepii:
frunzele de digital cu umiditate sub 5%;
rdcina de Ipeca are o umiditate rezidual de 8%;
rdcina de nalb, licviriie i frunzele de ment 14%;
frunzele de ienupr 20%.
Dup uscare, produsele vegetale se condiioneaz n lzi de lemn, cutii de
tabl sau carton, saci de hrtie, material textil sau material impermeabil, din
polietilen, bine nchise.
Depozitele de plante medicinale au instalaii de aer condiionat, asigurnd
pstrarea n condiii de temperatur i umiditate corespunztoare. Se va lua n
considerare umiditatea relativ a mediului ambiant, deoarece dac este absorbit de
produsul vegetal produce descompunerea prin hidroliz a principiilor active, sunt
favorizate procesele enzimatice, descompunerea glicozidelor, saponinelor, i a unor
alcaloizi; se pot degrada vitaminele; substanele volatile se oxideaz, polimerizeaz
sau se volatilizeaz; pot fi favorite i alterrile provocate de microorganisme.
Umiditatea influeneaz randamentul de extracie n special cnd solventul
este un amestec alcool apa. Dac produsul vegetal are o umiditate crescut poate
dilua alcoolul, micorndu-i capacitatea de dizolvare. n aceast situaie, pentru a
evita micorarea cantitii principiilor active extrase se recomand s se determine
umiditatea i s se calculeze concentraia util a solventului n aa fel nct gradele
alcoolice plus umiditatea plantei s duc la o concentraie n alcool eficient. Este
important i reversul situaiei cnd produsul vegetal este prea uscat, se poate
sfrma, iar la umectare, cantitatea de solvent pentru mbibare va fi insuficient, deci
nici randamentul extracie nu va fi optim.
3. Gradul de mrunire al produsului vegetal. Se consider faptul c un grad
de mrunire avansat determin o suprafaa de contact mare ntre produsul vegetal i
solvent deci un randament de extracie este mai mare, n special la extracia cu ap
i n funcie de structura i compoziia produsului vegetal.
Dar unii autori consider c mrunirea avansat nu mai asigur o extracie
selectiv. Mrunirea avansat distruge un numr mare de celule, avnd loc o
dizolvare direct i nu un proces de extracie; n solvent trece o mare parte din
substanele balast: amidon, pectine, mucilagii care mresc vscozitatea soluiei,
sedimenteaz n timp, antrennd i principiile active; ndeprtarea acestora se

82

realizeaz i coninutul n principii active scade pentru c se diminueaz procesul de


difuziune prin osmoz.
La un grad mic de mrunire, procesul de difuziune(osmoza) are loc foarte
lent ceea ce va determina degradarea principiilor active.
n funcie de natura produsului vegetal, natura solventului i metoda de
lucru, trebuie ales gradul de mrunire corespunztor, indicat de F.R. X.
Produsele vegetale sunt pstrate in toto, mrunirea fcndu-se nainte de
extracie.
Particulele de material vegetal supuse extraciei trebuie s aib acelai grad
de mrunire. La soluiile extractive apoase, gradul de mrunire este indicat de
mrimea ochiurilor sitei prin care produsul vegetal este trecut. La extracia cu alcool,
gradul de mrunire este mai mare.
Mrunirea n farmacie se face: manual, cu dispozitive de tiere, cu aparate
de pulverizare, mori manuale sau mori electrice.
n industrie, se folosesc mori coloidale, iar dup mrunire produsul se cerne
prin sita corespunztoare.
4. Umectarea produsului vegetal este operaie efectuat nainte de extracia
propriu-zis. Se realizeaz cu scopul de a favoriza dizolvarea i difuziunea
principiului activ n timpul extraciei propriu-zise.
Umectarea cu o cantitate redus de solvent(acelai solvent folosit la extracia
propriu-zis) permite produsului vegetal s se mbibe, solventului s ptrund prin
pereii celulari, fiind absorbit de substanele celulozice: pectine i albumine, i
transformnd coninutul celular din stare de gel n stare de sol.
Cantitatea de lichid extractiv pentru umectare i timpul de umectare variaz n
funcie de metoda de extracie. Astfel, pentru dizolvarea extractiv prin infuzare sau
decocie produsul vegetal mrunit se umecteaz cu 3 pri ap pentru o parte
produs vegetal (excepie, produsele vegetale ce conin uleiuri volatile cnd se
folosete 0,5 ml alcool diluat pentru 1 parte produs vegetal iar frunzele de digital
care nu se umecteaz). Timpul de umectare este de 5 minute.
La preparatele farmaceutice industriale - tincturi i extracte - obinute prin
percolare se indic o prealabil umectare cu 0,5 pri solvent pentru o parte produs
vegetal. Umectarea dureaz 3 ore.

11.2. Solventul i factorii dependeni de solvent care influeneaz


randamentul de extracie
Principalii solveni utilizai sunt apa i alcoolul etilic de diferite concentraii;
uneori se pot folosi i amestecuri de solveni, de exemplu: alcool + eter sau numai
eter etilic ca atare.
Alegerea solventului depinde de natura produsului vegetal, de compoziia
acestuia, de principiile active coninute i substanele balast ce nu trebuiesc
antrenate n preparat i innd cont de metoda de extracie folosit.
83

Factorii dependeni de solvent ce influeneaz procesul de extracie sunt:


natura solventului; raportul dintre produsului vegetal i solvent; pH-ul solventului de
extracie.
1. Natura solventului influeneaz extracia prin capacitatea sa de dizolvare
selectiv a principiilor active.
Extracia este influenat de condiiile de calitate ale solventului, respectiv:
sa asigure o dizolvare selectiv;
s aib capacitate de mbibare a produsului vegetal pentru a favoriza
ulterior difuziunea - osmoza;
s fie pur, stabil, neutru i uor de ndeprtat prin evaporare
(atunci cnd se urmrete acest lucru);
s poat fi recuperabil avnd un punct de fierbere ct mai sczut
i cldur de evaporare ct mai mic pentru a consuma o cantitate mic de cldur
la recuperare, netoxic, neinflamabil, economic.
Apa este folosit pentru extragerea principiilor active din produse vegetale
prin macerare, infuzare sau decocie. Se folosete numai apa distilat, iar n industrie
se poate folosi i cea demineralizat. Nu se folosete apa potabil deoarece poate
mpiedica extracia prin compoziia sa. De asemenea apa nu-i recomandat la
extragerea prin percolare pentru c produsele vegetale se mbib cu ap, se umfl i
mpiedic circulaia solventului prin masa de produs supus extraciei.
Ca solvent de extracie apa prezint o serie de avantaje i anume: se poate
asocia cu acizi sau baze, cu substane sau solveni ce mresc capacitatea de
extracie(substane tensioactive, alcool, glicerin).
Are o bun capacitate de dizolvare, dispersnd molecular o serie de substane
din produsele vegetale: acizi, alcooli, esteri, aldehide, amine, glicozide i sruri de
alcaloizi; poate realiza o dispersare coloidal a gumelor, compuilor macromoleculari
cu obinerea de mucilagii, albumine, taninuri.
Apa d randamente superioare extraciei, dar soluiile extractive sunt puin
stabile, fiind necesar adugarea de conservani pentru a prelungi stabilitatea
preparatelor de la 1-2 zile pn la 1-2 sptmni.
Extracia cu ap se practic n farmacie, la receptur.
Alcoolul etilic este un solvent hidrofil, cu capacitate mare de extracie, folosit
n industrie. Se utilizeaz n diferite concentraii alcoolice 20c- 96c , cel mai frecvent
70c - alcoolul diluat.
Concentraia alcoolic se alege n funcie de solubilitatea substanelor active
din produsul vegetal. Alcoolul absolut dizolv mai bine o serie de substane
hidrofobe; alcoolul diluat sau de 90c dizolv glicozide, sruri de alcaloizi, uleiuri volati1e, taninuri i substane amare.
Cu ct concentraia alcoolului scade, cantitatea de substane extrase este mai
mare, dar extracia este mai puin selectiv.
Alcoolul este folosit pentru prepararea de tincturi i extracte.

84

Preparatele sunt mai stabile dect cele apoase(de la 1 la 2 sau chiar 3 ani),
dac sunt pstrate n condiii corespunztoare.
Eterul etilic este folosit mai rar, numai n industrie. De exemplu, se folosete
la obinerea extractului uscat de secar cornut, preparat prin percolare, dup
degresarea pulberii cu eter de petrol.
F.R. IX. prevede Tinctura de Valerian eterat preparat prin macerare.
2. Raportul drog/solvent (produsul vegetal/solvent) urmrete realizarea
unei extracii selective optime.
Randamentul extraciei depinde de suprafaa de contact produs vegetal solvent, de timpul de contact i diferena de concentraie dintre coninutul celular i
soluia extractiv.
Fenomenul de difuziune - osmoz are loc ct concentraia principiilor active
extrase de solvent este mai sczut dect concentraia lor n celula plantei.
F.R. X prevede diferite proporii n funcie de natura produsului vegetal, natura
solventului i de metoda de extracie aleas.
Astfel, pentru obinerea soluiilor extractive apoase se recomand 6 g produs
vegetal la o sut grame de soluie extractiv cu cteva excepii:
rdcina de Primula, rdcina de Valeriana i florile de mueel cu
3g%;
frunzele de Digital 0,50g%;
rdcina de Ipeca 0,25g%;
La preparatele industriale, acest raport difer: pentru tincturi este de 1:5
(20g%) pentru produsele vegetale obinuite i de 1:10 (10g%) pentru produsele
vegetale care conin principii puternic active. Acest raport trebuie calculat i n
funcie de numrul de extracii ce trebuie efectuate, la extracii repetate
repercolare, evacolare, diacolare randamentul extraciei fiind mult mai mare.
Folosirea unei proporii mai mari de solvent fa de produsul vegetal nu se
recomand; n general soluiile obinute sunt mai diluate, concentrarea lor
necesitnd un consum mai mare de energie i se pot degrada mai uor.
3. pH-ul mediului de extracie este un factor important la extracia
produselor vegetale ce conin principii active mai solubile la anumite valori de pH.
La soluiile extractive apoase adugarea de acizi favorizeaz extracia alcaloizilor sub form de sruri solubile; asocierea de substane alcaline este indicat
pentru produsele vegetale ce conin saponine acide greu solubile.
i la prepararea tincturilor i extractelor sunt folosii modificatori de pH. Astfel
F.R.X. recomand extracia n mediu acid pentru: Tinctura Aconiti, Beladonna, Opiu
i extractul uscat de Beladona.

85

11.3. Factorii dependeni de condiiile de lucru care influeneaz


randamentul de extracie
n aceasta categorie sunt grupai factorii ce depind de tehnologia de extracie
aplicat. Astfel, se va ine cont de metodele de agitare folosite; de durata de
extracie; temperatura la care se realizeaz extracia; modul de separare al soluiei
extractive.
n stare de repaus difuziunea prin membrana celular nceteaz la un moment
dat, prin stabilirea unui echilibru ntre concentraia soluiei din celulele plantei i cea
din lichidul extractiv ce nconjoar aceste celule. n acest fel, se impune agitarea prin
care se dilueaz soluia din apropierea celulei vegetale i egalizarea concentraiei
soluiei extractive n tot lichidul extractiv. La extracia prin macerare cu alcool, prin
agitarea mecanic a amestecului (turboextracie i vibroextracie), viteza de extracie
crete foarte mult, micornd timpul de extracie. La extracia cu ap agitm de 5 - 6
ori timp de 30 minute. La macerare pentru obinerea tincturilor agitm de 3 - 4 ori pe
zi, timp de 10 zile.
Durata de extracie - pentru metodele care folosesc ca lichid de extracie apa
este ct mai scurt pentru a evita riscul contaminrii cu microorganisme; 30 minute la
macerare, la infuzare i decocie. n cazul infuzrii i decociei se mai adaug i 5
minute pentru umectare, deci timpul total este de 35 minute.
La preparatele industriale: timpul este mai mare, astfel la macerare este de 10
zile, iar la percolare 3 - 6 zile.
Dac timpul de extracie este aproximativ apropiat pentru metodele de
extracie ce folosesc acelai solvent, temperatura de extracie difer, astfel:
- macerarea are loc la temperatura camerei, aplicndu-se produselor ce conin
substane termolabile i se dizolv uor n ap la rece, n special produselor vegetale
cu mucilagii; se face o dizolvare extractiv selectiv evitndu-se extragerea
substanelor balast, mai solubile la cald i care la rcire ar duce la gelificarea soluiei
(rdcina de alteea).
- infuzarea se realizeaz la cald, temperatura variaz de la 900C n momentul
aducerii apei peste produsul vegetal, i scade n 30 minute pn aproape de
temperatura camerei.
Temperatura final este influenat de cantitatea de soluie extractiv,
materialul din care este vasul i capacitatea lui i temperatura mediului ambiant.
Infuzarea se aplic produselor vegetale friabile i celor care conin principii active
relativ termostabile, fiind o metod de extracie realizat prin nclzirea moderat a
amestecului de extracie.
Decocia se aplic produselor vegetale cu structur dur, mai greu de epuizat:
rdcini, rizomi, scoare, semine i frunze coriace dar care conin principii active ce
nu se degradeaz, prin cldur(termostabile). Temperatura de extracie este de 90 950C pe toat durata de extracie(30 minute).

86

Temperatura de extracie variaz i dependent de materialul din care este


confecionat recipientul, cantitatea de soluie preparat(ntr-un vas corespunztor),
intensitatea sursei de cldur i de volumul ocupat de produsul vegetal; de momentul
i modul separrii extractivului de reziduu.
La soluiile extractive apoase separarea se face prin decantarea lichidului
extractiv i filtrarea prin material textil(vat), dup care soluia extractiv se
completeaz la greutate prin splarea reziduului(la produsele vegetale cu esuturi
tari: rdcini, rizomi, scoare fr stoarcere); sau prin stoarcerea i splarea
reziduului la produse vegetale friabile: frunze, flori, ierburi care se mbib cu o
cantitate mare de soluie extractiv. Claritatea soluiilor extractive depinde i de
natura produsului vegetale, astfel rdcina de alteea care conine o cantitate mare
de amidon, determin tulburarea soluiei.
Soluiile extractive apoase sunt opalescente, o parte din substanele extrase
fiind dispersate coloidal, ceea ce va determina filtrarea prin vat, sau prin tifon. Nu
trebuie folosit hrtia de filtru, ce poate absoarbe substanele dispersate coloidal,
micornd coninutul lor.
Separarea se realizeaz diferit: la macerate la temperatura camerei, la infuzii
soluia extractiv trebuie s fie uor cldu, la decocturi soluia este fierbinte(pentru
c principiile active sunt mai solubile la cald, la rece o parte rmne n reziduu,
excepie la decoctul de coaj de condurang, ntruct condurangina mai solubil la
rece).
La soluiile alcoolice preparate prin macerare, separarea soluiilor extractive se
face prin presare, apoi extractivul, dac are un coninut determinat n principii active
se completeaz cu solvent prin splarea reziduului, pn la concentraia precizat n
monografia din farmacopee. Soluia este apoi lsat timp de 6 zile la t = 5 - 100C,
apoi se filtreaz.
La percolare nu mai este necesar separarea extractivului de reziduu, pentru
c prin percolare se obine o soluie limpede, percolatul se pstreaz 6 zile la 5 100C, dup care se filtreaz.
Principalele metode de extracie variaz n funcie de solvent. La extracia cu
ap se foloseste macerarea(la rece), infuzarea i decocia(la cald). Pentru extractia
cu alcool se aplica metodele de extractie la rece: macerarea i percolarea. n cazul
digestiei(extracie cu ulei, solvent lipofil) se aplica tot metoda de extracie la cald.

11.4. Metode de extracie


Metodele de extracie pentru prepararea soluiilor extractive apoase sunt:
macerarea, infuzarea i decocia. Macerarea este o metod de extragere la rece, n
timp ce infuzarea i decocia se realizeaz la cald.
Macerarea reprezint operaia de dizolvare extractiv n care produsul vegetal
mrunit este pus n contact la temperatura camerei cu lichidul extractiv, apa sau
87

soluia conservant un timp determinat i agitnd la anumite intervale de timp(5 - 6


ori) timp de 30 minute (la cele apoase).
Cu ajutorul acestei metode de extracie se realizeaz o extracie menajat,
lent i incomplet, deoarece contactul solvent/produs vegetal este mic. O mare
importan o are difuziunea solventului prin peretele celular. Pentru a favoriza acest
fenomen, se prevede o agitare de 5 - 6 ori, pe toat durata de extracie.
Avantajul acestei metode este o extracie selectiv care se aplic la un numr
mare de produse vegetale, n special la cele care conin mucilagii - rdcina de
alteea, rdcina de farfara, seminele de in, lichen islamic (caraghen) sau tuber de
Salep.
Cu ct timpul de extracie este mai mare cu att randamentul este mai bun; ns
produsul vegetal nefiind n prealabil stabilizat au loc reacii enzimatice ce descompun
2% principiile active; pot fi invadate de microorganisme, producnd alterri fermentaii, apariia de mucegaiuri. Astfel, timp limitat de extracie devine limitat, 30
minute, recomandndu-se folosirea de vase acoperite.
O variant a macerrii simple este macerarea circulant, asemntoare
dizolvrii per descensum.
Produsul vegetal mrunit, splat de impuritile mecanice, n cantitate
corespunztoare se aduce ntr-un scule de tifon la suprafaa lichidului i se
suspend n lichidul de extracie. La zona de contact se formeaz o soluie extractiv
mai concentrat ce ajunge la baza vasului datorit greutii i o nou poriune de
solvent i ia locul. Nu mai este necesar agitarea, deoarece se separ lichidul
extractiv de reziduu. Metoda are dezavantajul unui randament mic de extracie.
Pentru majoritatea produselor vegetale ce conin mucilagii, extracia la cald
crete coninutul n mucilagii, cu excepia mucilagiilor din tuber de Salep; totui se
recomand extracia prin macerare, cnd n produsul vegetal sunt prezente
componente - materii balast, ce se extrag n cantitate mai mare i dup rcire mresc
vscozitatea soluiei(amidonul).
Mucilagiile fiind uor solubile i la rece, extracia se poate face prin macerare.
n ceea ce privete stabilitatea maceratelor, acestea pot fi uor invadate de
microorganisme, de aceea F.R. X recomand pentru o cantitate mai mare de 100 g
adugarea unui amestec nipagin: nipasol (3:1) n concentraie de 0,1% (Soluie
conservant conform F.R. IX). Studiile au demonstrat c este bine prepararea cu
soluie conservant care nu va micora randamentul de extracie.
Infuzarea, metod de extracie la cald, este o dizolvare extractiv, n care
produsul vegetal mrunit i umectat n prealabil, este pus n contact cu apa adus la
fierbere i meninut n vas acoperit, la temperatura camerei, timp de 30 minute.
Menionm ca soluia extractiv se separ de reziduu, n momentul separrii soluia
extractiv ajunge la temperatura camerei, deci de la 80 - 900C n cursul celor 30
minute se ajunge la 40 - 300C.

88

Este absolut necesar umectarea cu ap sau cu alcool(la produsele vegetale


ce conin uleiuri volatile) cnd are loc mbibarea membranelor celulare care devin
mai permeabile, facilitnd fenomenul de difuziune - osmoz, la extracia propriu-zis.
Prin umectare se elimin aerul din esutul vegetal mrunit, evitndu-se
fenomenul de flotare(produsul vegetal prin absorbia de aer este mai uor, plutind la
suprafaa lichidului); de asemenea se evit fixarea particulelor de produs pe pereii
recipientului la turnarea apei n fierbere (excepie la frunzele de digital care nu se
umecteaz).
Infuzarea se aplic la extracia principiilor active din produse vegetale cu
esuturi friabile: flori, frunze, ierburi.
Decocia sau extracia propriu-zis are loc la o temperatur mai ridicat ca la
infuzare. Este tot o metod de dizolvare - extractiv prin care produsul vegetal
umectat este pus n contact cu ap adus la fierbere i meninut la 900C prin
aducerea vasului acoperit n baia de ap. Aceast metod se aplic la extragerea
principiilor active termostabile, din produse vegetale cu structur dur: rdcini,
rizomi, scoare, semine, fructe i frunze coriace.
Mediul de extracie poate fi apa acidulat cu acid clorhidric, acid citric i acid
tartric, n cantitate egal cu coninutul n alcaloizi, excepie este la coaja de China, la
care se folosete 1,5 pri acid clorhidric pentru 1 parte alcaloid.
Pentru produsele ce conin saponine acide, extracia se face prin alcalinizarea
apei cu 1 parte NaHCO3 pentru 10 parte produs vegetal.
Soluiile extractive apoase sunt preparate la receptur i au o stabilitate
redus. Iat de ce se prepar la nevoie, iar pentru toate F.R. X recomand
adugarea de nipagin: nipasol (3:1) 0,1g%.
Comparativ cu soluiile extractive alcoolice(extracte fluide i tincturi), soluiile
extractive apoase sunt mult mai diluate.
Formularea i eliberarea lor ca atare, se face foarte rar, ele intrnd n
compoziia unor formule magistrale, n preparate de uz intern, folosite ca vehicul
asociate cu sirop, tincturi i n preparate de uz extern: clisme, splturi, gargarisme,
asociate cu alte componente. Pot fi preparate i de bolnav, dintr-un produs vegetal
sau amestecuri de produse vegetale, numite specii sau ceaiuri medicinale,
comercializate n plicuri unidoz, fie un ambalaj n care sunt amestecate n anumite
proporii i se indic pe ambalaj modul de preparare, recomandndu-se o fierbere
mai ndelungat pentru produsele vegetale dure.
Digestia este o extracie la cald, cu un solvent lipofil, respectiv un ulei vegetal.
Deci este o dizolvare extractiv prin care un produs vegetal sau animal, mrunit,
umectat este meninut n contact cu un lichid extractiv. Amestecul este nclzit sub
punctul de fierbere al solventului, un timp determinat de la 1 or la cteva ore, uneori
chiar zile.
Mrunirea produsului vegetal trebuie s fie ct mai avansat pentru c
solventul lipofil nu are capacitate de a traversa membrana celular, este deci o
metoda de extracie prin dizolvare direct fiind necesar umectarea cu alcool sau
89

amestec alcool - eter, alcool - amoniac, acesta din urm facilitnd trecerea
alcaloizilor din produsul vegetal din srurile sub care se gsesc n plant, n alcaloizi
baz, care n timpul digerrii trec n ulei. Extracia are loc la temperatura de 60-700C,
timp de 2-6 ore. Amestecul se agit n timpul digestiei.
Digestia se folosete pentru extragerea principiilor active din frunzele
Hiosciam, iarba de suntoare, uneori din florile de mueel, muguri de plop.
Se obin lichide limpezi, colorate n funcie de componente, cu miros
caracteristic, se altereaz uor datorit rncezirii uleiului. Se prepar mai rar.

11.5. Metode de extracie aplicate la obinerea preparatelor


extractive alcoolice
Principalele operaii pentru formele farmaceutice alcoolice, hidroalcoolice,
eteroalcoolice, eterice, respectiv tincturi i extracte: macerarea i percolarea.
Macerarea este aplicat i ca operaie intermediar la prepararea soluiilor
extractive prin alte procedee percolarea.
Timpul de extracie cu alcool, alcool i ap este de 10 zile, agitnd de 3-4 ori
pe zi.
Este un procedeu de extracie static, realizndu-se un contact unic solvent/
produs vegetal.
Dup o perioad de extracie mai activ datorit ptrunderii solventului prin
perei i difuziunii soluiei mai concentrate n exterior, se stabilete un echilibru ntre
cele dou concentraii, din interiorul i exteriorul produsului vegetal i dizolvarea
extractiv stagneaz.
Pentru a mri randamentul de extracie s-au fcut modificri ale macerrii
simple, n care produsul vegetal este n contact cu ntreaga cantitate de solvent.
Procedeul de macerare repetat este cea mai simpl fiind macerarea dubl.
Solventul este mprit n 2 sau mai multe poriuni.
Produsul vegetal se trateaz cu prima poriune, dup un timp de contact se
separ soluia extractiv i reziduul este tratat cu cealalt poriune de solvent.
n final, se reunesc soluiile extractive, se menin un timp n repaus la
temperatura 5-100C, apoi se filtreaz.
Cele dou poriuni pot fi egale, sau una 2/3 i alta 1/3, 3/4 i 1/4, sau 4 /5 i
1/5.
La macerarea repetat, solventul se mparte n mai multe poriuni (5-6) egale
ntre ele. Se procedeaz la fel, se reunesc, se las n repaus apoi se filtreaz. Se
realizeaz un contact multiplu.
Acestea sunt procedee statice, agitnd doar din timp n timp amestecul.
Pentru un randament mai bun, extracia este accelerat prin agitare continu
utilizand diferite tehnici de agitare; cu ajiutorul unui omogenizator tip mixer
(turboextracie) sau agitarea cu vibraii electromagnetice (vibroextracie).

90

Turboextracie - agitarea n aparate de tip mixer, ce lucreaz cu viteze mari


de 10.000 rotaii pe minut.
Dei se lucreaz la temperatura normal, amestecul se nclzete ca urmare
a aciunii mecanice de agitare, sau datorit transmiterii cldurii de la motorul care
acioneaz dispozitivul de agitare, se recomand utilizarea de turboextractoare cu
perei dubli, prin care circul un lichid de rcire.
n lipsa pereilor dublii se recomand oprirea extraciei pentru rcirea
amestecului.
Dispozitivele de amestecare cu tij elimin nclzirea. Durata de amestecare
depinde de structura produsului vegetal i este de obicei de 5-10 minute.
Vibroextracia realizeaz agitarea cu vibraii electromagnetice de frecven
mare i amplitudine mic. Se obin randamente similare sau superioare celor de la
turboextracie, nu se produce cldur, dureaz l0 - 15 minute. Vasul de extracie este
constituit dintr-un recipient din inox, nchis cu capac n care este adus produsul
vegetal mpreun cu solventul; la partea superioar a aparatului se afl un dispozitiv
ce produce vibraii electromagnetice i la care se monteaz un ax prevzut la partea
inferioar cu un disc sau con din inox, prevzut cu perforaii.
n timpul funcionrii se produce turbulen agitnd amestecul i produsul
vegetal parial sfrmat. Extracia este accelerat prin agitare datorit vibraiilor.
Apare un fenomen de cavitaie explicat prin formarea unor goluri din interiorul
lichidului aflat n micare. Acestea se umplu cu vapori cnd presiunea lichidului este
inferioar presiunii de vapori.
Aparatul Ultra-turax este un dispozitiv ce realizeaz aspirarea amestecului
produsul vegetal - solvent, ntr-o camer de turbulen.
Percolarea este un procedeu de extracie aplicat mai ales n industrie. Se
utilizeaz recipiente cilindrice sau conice care au un dispozitiv de eliminare a
lichidului extractiv i de reglare a debitului, numite percolatoare.

Fig.nr.9. Percolator folosit n laborator

91

Denumirea de percolator provine de la cuvintele din limba latin: per prin i


colare a curge pictur cu pictur. Lichidul care se obine prin aceast metod
poart numele de percolat.
Aceast metod prezint urmtoarele avantaje:
- necesit cantiti minime de solvent pentru epuizarea produsului vegetal;
- reduce la minim pierderile de lichid extractiv;
- se ajunge la o epuizare complet a produsului vegetal.
Fazele procesului de percolare sunt:
- livrarea materiilor prime;
- cntrirea produsului vegetal i a solventului;
- mrunirea i umectarea produsului vegetal;
- introducerea amestecului umectat de drog vegetal n percolator;
- adugarea solventului;
- macerarea produsului vegetal cu solvent;
- percolarea propriu-zis;
- colectarea de diferite fraciuni de lichid extractiv;
- amestecarea percolatelor;
- depozitarea 2 pn la 6 zile a soluiei extractive, urmat de decantare i filtrare;
- condiionare, ambalare, depozitare.
Este recomandat s se efectueze controlul calitii soluiilor pe tot parcursul
procedeului de fabricare, precum i pentru produsul finit.
Pentru a creterea randamentul de extracie prin percolare la ora actual, n
industrie, se folosesc variante mbuntite ale acestei metode de extracie:
repercolarea, diacolarea, evacolarea i mulcolarea.
Repercolarea sau percolarea fracionat este procesul de extracie care
utilizeaz o cantitate limitat de solvent i se aplic la obinerea extractelor fluide
care conin uleiuri sau substane volatile, deci componente termolabile.
Avantajul acestei metode const n eliminarea fazei de concentrare a unei
pri a soluiei extractive, fa de percolarea obinuit unde ultima poriune de soluie
extractiv se supune concentrrii.
n principiu, se pornete de la o cantitate de 1.000,00g produs vegetal
repartizat n 3 percolatoare: n primul percolator se aduc 500,00g de produs
vegetal; n al doilea percolator 300,00g; iar n al treilea percolator 200,00g produs
vegetal.
Percolatoarele sunt legate n serie ntre ele.
n primul percolator se aduce solventul i se culege o prim poriune mai
concentrat de 200,00g soluie extractiv. Se continu percolarea adunndu-se nc
3 poriuni a 300,00g soluie extractiv, din ce n ce mai diluate, cu care se face
percolarea produsului vegetal din al II-lea percolator. Se culege o prim fraciune de

92

300,00g soluie extractiv mai concentrat, apoi 3 poriuni a 200,00g mai diluate cu
care se percoleaz produsul vegetal din al III-lea percolator.

Fig.nr.10. Schema repercolrii


Din al III-lea percolator se culeg 500,00g soluie extractiv. Se reunesc cele 3
poriuni, obinndu-se n total 1000,00g soluie extractiv.
Se cunosc diferite variante ale repercolrii, deosebindu-se ntre ele fie prin
cantitile de percolat obinute, fie prin numrul de percolatoare folosite. Se pot folosi
ntre 3-12 percolatoare, instalate n serie.
n fiecare percolator produsul vegetal mpreun cu solventul se aduc prin
partea superioar.
Pe msur ce extracia nainteaz produsul vegetal i diminueaz coninutul
n principii active. Cnd produsul vegetal este complet epuizat, este mai nti presat,
apoi ndeprtat, percolatorul ncrcndu-se cu o nou poriune de produs vegetal i
aezat la sfritul seriei, al II-lea percolator devenind primul. Solventul pur va extrage
principiile active din produsul vegetal din al II-lea percolator, devenit primul i apoi din
celelalte percolatoare.
Astfel, are loc repercolareaa n curent continuu i contact multiplu.
Extragerea nu are loc nelimitat, cnd soluia extractiv ajunge la o
concentraie maxim n principii active(condiionat de puterea de dizolvare a
solventului) este scoas din circuit i se nlocuiete cu o cantitate nou de solvent.
Cnd tot produsul vegetal destinat pentru extracie a fost epuizat se ntrerupe
ciclul de fabricaie, se separ toate fraciunile, apoi se reunesc. Excesul de solvent
reinut de produsul vegetal se separ i se poate distila pentru a-l recupera.
Mai rmne un reziduu care se amestec cu poriunile culese i tot amestecul
se concentreaz la 500C sub vid pn se obine o cantitate de soluie extractiv
egal cu produsul vegetal luat n lucru.
Repercolarea se poate face i la cald, cu solventul nclzit, n dispozitive
amplasate la fiecare extractor.
Este o metod cu randament bun, dar este complicat i laborioas.

93

Diacolarea este realizat sub aciunea presiunii.


Produsul vegetal este introdus ntr-un percolator alctuit din tuburi cilindrice,
cu diametrul mic, sub form de coloane foarte nalte subiri, plasate n serie; peste
produsul vegetal solventul este adus de jos n sus, sub presiune.

Fig.nr.11. Schema unui sistem de diacolare


Circulaia lichidului extractiv datorit nlimii mari a coloanei i diametrul mic,
se face lent; extracia este optim cu randament mare; cantitatea de soluie
extractiv este egal cu produsul vegetal supus extraciei. Metoda este eficient de
bun, dar necesit condiii tehnice deosebite.
Evacolarea la fel ca i mulcolarea se realizeaz n vid. La evacolare se
folosete un singur percolator, n care produsul vegetal i solventul sunt introduse
prin partea superioar, iar lichidul extractiv este aspirat de sus n jos la partea
inferioar, cu pompa de vid.
Coloana are un diametru mai mare.
Mulcolarea este de fapt o variant a evacolrii, folosind o baterie de evacolatoare, plasate n serie, solventul circulnd deodat prin toate coloanele, de sus n jos,
fiind aspirat.
Extracia n contracurent este folosit n industrie, cu randamente bune; prin
acest procedeu are loc deplasarea solventului ct i a produsului vegetal n sens
invers.
Sunt 2 tipuri de instalaii:
1. utilaje folosind sistemul tip baterie(asemntor repercolrii);
2. utilaje folosind sistemul cu spiral.
94

n primul caz extractoarele plasate n serie, sunt alimentate cu produsul


vegetal pe la partea superioar i cu solventul pe la partea inferioar, solventul fiind
adus sub presiune.
Lichidul extractiv este colectat la partea superioar printr-un orificiu de
evacuare, din apropierea gurii de alimentare. Lichidul extractiv este condus n al
II-lea percolator, iar extracia continu. Cnd produsul vegetal din primul percolator
este epuizat, percolatorul este golit i se ncarc cu o nou poriune de produsul
vegetal, instalndu-l la sfritul seriei.
Circulaia solventului i a produsului vegetal se face de sus n jos i de jos n
sus, solventul pur, venind n contact cu produsul vegetal cel mai epuizat. Procesul
este continuat pn la obinerea ntregii cantiti de soluie extractiv. n aceste caz
se stabilete cantitatea de solvent nc de la nceput.
Umplerea i golirea percolatorului necesit o manoper complicat, fiind
nlocuit cu un procedeu, de extracie care funcioneaz continuu, folosind sistemul cu
spiral.
Acesta din urm este format dintr-un cilindru nchis, aezat orizontal prevzut
la un capt cu dispozitiv de alimentare, pentru produsul vegetal i n cealalt parte cu
dispozitive de introducere a solventului, cu o gur de evacuare a soluiei extractive i
evacuarea rezidiului.
Produsul vegetal este deplasat cu un dispozitiv spiralat, tip melc, n sens
invers, cu dispozitivul de introducere a solventului. Produsul vegetal vine n contact
cu solventul.
Solventul circul de la stnga la dreapta, produsul vegetal amestecndu-se cu
solventul, reziduul se stoarce i soluia extractiv este culeas n partea dreapt jos.
Se folosete o manta ce va permite extracia la cald.
Extracia are loc continuu, datorit spiralei care se rotete, omogenizeaz,
stoarce i colecteaz soluia extractiv.

11.6. Forme farmaceutice, obinute prin extracie pe cale industrial


11.6.1. Tincturile
Tincturile, conform F.R. X, sunt preparate farmaceutice lichide sub form de
soluii alcoolice, hidroalcoolice sau heteroalcoolice, obinute prin extracia produselor
vegetale.
La obinerea lor se folosesc produse vegetale uscate deosebindu-se de
alcoolaturi la prepararea carora se folosesc produse vegetale prospete.
Nu trebuiesc considerate tincturi soluiile alcoolice colorate, obinute prin
dizolvarea unor substane chimice n alcool( exemplu, soluia alcoolic iod iodurat
cunoscuta sub denumirea de Tinctura de iod).

95

Putem spune c tincturile sunt preparate lichide, obinute prin extracie cu


alcool de diferite concentratii din diferite produse vegetale sau animale.
Tincturile pot fi: simple sau complexe.
La prepararea tincturilor simple se folosete un singur produs vegetal iar
pentru cele complexe se folosesc doua sau mai multe pri din plant sau mai multe
plante.
Formularea i prepararea tincturilor se face innd seama de toi factorii ce
influeneaz procesul de extracie.
Metodele de preparare ale tincturilor sunt macerarea, macerarea repetat sau
percolarea. Cel mai folosit solvent pentru extracie conform F.R. X este alcoolul
diluat, n unele cazuri acidulat. Se pot utiliza i alte concentraii ale alcoolului sau n
amestec de solveni.
Unul din factorii care poate influena procesul de extracie este raportul produs
vegetal/solvent. Conform F.R. X acest raport difer n funcie de coninutul n principii
active. Astfel, n cazul celor preparate din produse vegetale ce conin substane
puternic active raportul este de 1:10 (10%) m/m iar pentru celelalte produse vegetale
acest raport este de 1:5 (20%)m/m.
Menionm c toate produsele vegetale trebuie s corespund condiiilor de
calitate prevzute n F.R. X, respectiv coninutul n substan activ, umiditatea
rezidual, n unele cazuri produsele vegetale dup mrunire trebuiesc degresate. Se
recomand i determinarea cu exactitate a coninutului n umiditate. n cazul n care
umiditatea produsului vegetal depete limita admis de farmacopee se va lua o
cantitate de produs vegetal n plus, pentru a compensa excesul de umiditate,
utiliznd totodat un alcool mai concentrat, ca n final s realizm o concentraie
optim alcoolic, cu capacitate bun de extracie.
Gradul de mrunire al produsului vegetal, de obicei, este mai avansat ca la
soluiile extractive apoase, folosindu-se sitele III, IV i V. Acest factor depinde de
natura principiilor active de extras i de textura produsului vegetal supus extraciei.
Extracia cu amestec hidro-alcoolic se realizeaz att prin dizolvare direct,
din celulele sfrmate(prima faz a extraciei) ct i prin extracia propriu-zis cnd
are loc fenomenul de difuziune-osmoz, prin peretele celular intact.
La folosirea alcoolului concentrat extracia are loc prin dizolvare direct; cu ct
proporia de ap este mai mare, cu att mbibarea este mai bun i va avea loc
dizolvarea extractiv.
Umectarea produsului vegetal factor ce condiioneaz randamentul extraciei
este indicat n special la extracia prin percolare.
Ca solvent se poate folosi alcool de diverse concentraii, concentraia
alcoolic variind n funcie de solubilitatea principiilor active ce se extrag.
Este un solvent selectiv, prin amestecare cu ap are proprieti de dizolvare
mai mari.
F.R. X recomand utilizarea alcoolului de 70c. Cu ct concentraia alcoolic
este mai mare, reziduul dup extracie este mai mic.
96

Prin acidularea alcoolului se mrete randamentul de extracie din produsul


vegetal cu alcaloizi. Se folosete pentru acidulare att acizi anorganici(HCl sau
H3PO4 ) ct i acizi organici(acidul formic).
Uneori alcoolul se amestec cu eter pentru a mri capacitatea de extracie, de
exemplu n cazul Tincturii valeriana eterata.
n F.R. X sunt nscrise 11 monografii de tincturi.
Dup metoda de obinere folosit pot fi grupate n 4 categorii:
A. Tincturi obinute prin macerare;
B. Tincturi obinute prin percolare;
C. Tincturi obinute prin amestecare;
D. Tincturi obinute prin dizolvare.
A. Tincturi obinute prin macerare
Tinctura de coji de portocale este obinut din coji de portocale, mrunite la
sita III, cu alcool diluat l:5(20%), deci din l g produs vegetal se obin 5 g tinctur.
Este folosit ca i aromatizant la prepararea siropului de portocale sau alte
preparate de uz intern.
B. Tincturi obinute prin percolare
Tinctura Aconiti
Tinctura Belladonnae
Sunt tincturi ce conin principii puternic active(alcaloizi), deci raportul drog solvent este de 1:10; avnd un coninut bine determinat n alcaloizi, menionat n
monografie, iar ca solvent se folosete alcoolul diluat acidulat. Se pstreaz la
Separanda, avnd doze maxime terapeutice.
Tinctura Eucalipti se obine din frunze de Eucalipt; raportul produs
vegetal/solvent este de 1:5(20%); folosind ca solvent alcoolul diluat. Are aciune
antiseptic.
Tinctura Geniana obinut din rdcin; raportul produs vegetal/solvent
este 1:5(20%), solventul de extracie este alcoolul diluat. Este utilizat ca tonic amar.
Tinctura Ratania - obinut din rdrcina de ratania; raportul drog/solvent
este de 1:5(20%), folosind ca solvent alcoolul diluat. Prezint aciune astringent.
Tinctura Valeriana obinut din rdcina de odolean; raportul produs
vegetal/solvent este de 1:5(20%), folosind ca sovent alcoolul diluat. Prezint aciune
sedativ.
Tinctura Menthae - se obine din frunze de ment, rapotul drog/solvent fiind
de 5:100g. Ca solvent se folosete alcoolul de 90c. Dup percolare se adaug 5%
ulei volatil de ment. Are aciune stomahic, antispastic i aromatizant.
D. Tincturi obinute prin amestecare
n aceast categorie este cuprins tinctura Anticholerina(Davilla) care are
urmtoarea compoziie:
- Tinctur Opiu 17%
97

- Extract fluid de frangula 3,4%


- Ulei volatil de ment 5%
- Ulei de scorioar 1%
- Acid clorhidric diluat 1%
- Alcool q. s. ad. 100 g
La preparare se va respecta o ordine de amestecare a componentelor: se
amestec alcoolul cu HCl, cu uleiurile volatile, apoi se aduce tinctura de opiu i
extractul fluid de frangula. Se las n repaus, apoi se filtreaz. Se pstreaz la
Venena. Conine 17% morfin anhidr.
Se folosete ca: antidiareic, antiseptic, analgezic.
E. Tincturi obtinute prin dizolvarea componentelor
Tinctura de Balsam de Tolu se obine cu alcool concentrat n care
se dizolv balsamul de Tolu aproape complet timp de 10 zile. Este folosit datorit
aciunii componentelor, ca dezinfectant al cilor respiratorii; antiseptic dar i ca
aromatizant la prepararea siropului de Balsam de Tolu.
Balsamul de Tolu folosit la preparare este o oleo-rezin solubil n alcool. Se
las n repaus 10 zile timp n care balsamul se dizolv n alcool; soluia se filtreaz i
se completeaz cu solvent. Nu se menine timp de 6 zile la temperatura de 5 - 100C.
Iat de ce putem considera c aceast tinctur se obine prin dizolvare.
Tinctura de opiu i cea de nuc vomic oficinale n FR IX se obin prin
dizolvare.
Tinctura de opiu este preparat din pulbere do opiu cu alcool diluat acidulat
cu acid fosforic. Pulberea de opiu se prepar prin macerare repetat, raportul
drog/solvent este de 1:l0(10%).
Aceasta tinctur conine 1% morfin i se pstreaz la Venena. Are doze
maxime terapeutice. Se elibereaz pe baza reet fr timbru sec, fiind utilizat
numai la obinerea unor preparate magistrale.
Controlul calitii tincturilor. n controlul de calitate vor fi apreciate
caracteristicilor organoleptice ale tincturilor.
1). aspect sunt lichide limpezi i colorate. Prin diluare cu apa, unele devin
opalescente sau se tulbur;
Culoarea variaz:
verde din frunze, la verde-brun;
brun - verzui Tinctura Eucalipti;
galben-brun - Tinctura Aurantii sau Tinctura Aconiti;
rou-brun - Tinctura Geniana;
brun nchis - Tinctura Opii.
Culoarea nu este concludent pentru c n timp se poate modifica (uneori se
nchide, alteori se deschide).

98

Opalescena sau tulburarea apar cnd la obinerea tincturii s-a folosit un


alcool mai concentrat; sau se formeaz spum, cnd componentele au proprieti
tensioactive.
2). Mirosul este caracteristic componentelor i solventului;
3). Gustul este caracteristic componentelor;
Mirosul imprimat de unele componente aromate ca la tinctura Aurantii,
Valeriana i Menthae, alteori predomin mirosul de alcool.
Gustul este de obicei arztor, puin amrui, datorit alcaloizilor sau
substanelor amare.
4). determinarea coninutului n fier, metale grele - acestea fiind impuriti admise n
anumite limite;
5). determinarea coninutului n alcool, apreciind concentraia alcoolic a tincturii;
6). determinarea reziduului prin evaporare - depinde de raportul produs vegetal/solvent i de solvent;
7). pH-ul tincturilor
F.R. X nu indic pentru tincturi anumite valori de pH, cu excepia tincturii de
aconit la care este indicat pH-ul ntre 2 - 3.
8). Reaciile de identificare a principiilor active se folosete cromatografia n strat
subire. Pentru unele tincturi se va determina i dozarea principiilor active, respectiv
la cele ce au coninut declarat n principii active.
Conservarea tincturilor. Conform F.R. X, tincturile se pstreaz n recipiente
de capacitate mic, bine nchise, ferite de lumin. Au conservare mai bun ca a
soluiilor extractive apoase, datorit alcoolului din compoziia lor, care nu permite
dezvoltarea microorganismelor.
O nchidere defectuoas favorizeaz evaporarea alcoolului, modificndu-se
concentraia n principii active i apariia de sedimente, datorate componentelor mai
puin solubile; sau are loc ptrunderea aerului n interiorul flaconului, cauznd reacii
de oxido-reducere ale principiilor active, polimerizri, racemizri, sau are loc oxidarea
alcoolului n aldehid acetic sau acid acetic.
Lumina este un factor ce grbete procesele oxidative, scade coninutul n
principii active, modificnd culoarea, intensificndu-se sau diminundu-se; astfel cele
cu clorofil se nchid la culoare i se pstreaz n sticle brune sau ferite de lumin.
Cldura, respectiv temperatura ridicat este un alt factor ce influeneaz
stabilitatea tincturilor. Astfel, se recomand s se pstreze la loc rcoros. F.R. X
recomand pentru cantiti mai mari de 250 g pstrarea la temperatura de 8 - 100C.
Tincturile nu au o conservare nelimitat, n timp o parte din principiile active se
inactiveaz, scznd sub 90% coninutul declarat n principii active.
Tincturile cu principii active mai stabile, au perioad de pstrare de 2 - 3 ani,
n timp ce pentru celelalte cu componente mai puin stabile prezint o valabilitate de
1 an pn la 1 ani.

99

F.R. X nu precizeaz un termen de valabilitate pentru tincturi recomandnd ca


atunci cnd prin pstrare se formeaz un sediment, se poate folosi lichidul decantat,
cu condiia ca acesta s corespund condiiilor din monografia respectiv, deci s
aib coninutul declarat sau 90% din acesta; considernd sedimentul format din
substane balast.
F.R. IX prevede pentru tincturi 2 ani de la preparare, dup care se efectueaz
controlul de caliate i dac sunt corespunztoare, se mai pot folosi nc un an.
Pentru cele cu termen de valabilitate de un an(de exemplu Tinctura Digitala) la
expirare se efectueaz controlul de calitate i dac sunt corespunztoare se mai pot
folosi nc 6 luni.

11.6.2. Extractele (Extracta)


Sunt preparate farmaceutice rezultate prin concentrarea pana la o anumita
concentraie a soluiilor obinute prin extracia produselor vegetale.
Conform FR X, extractele sunt preparate farmaceutice fluide, moi sau uscate,
obinute prin extracia produselor vegetale cu diferii solveni, urmat de evaporarea
parial sau total a solventului i aducerea masei reziduale sau a pulberii la
concentraia sau consistena prevzut.
Extractele sunt preparate prin concentrarea unei soluii extractive urmrinduse reducerea volumului iniial pentru asigurarea unei mai bune stabiliti a
substanelor active din preparatele respective.
n FR X sunt menionate trei tipuri de extracte:
1. extractele fluide(Extractum fluidum) care sunt preparate farmaceutice
lichide, obinute astfel nct 1 ml de extract corespunde la 1 g produs vegetal;
2. extractele moi(Extractum spissum) de consisten vscoas, pot fi turante
i conin cel mult 20% umiditate;
3. extractele uscate(Extractum siccum) ce pot fi pulverizate i conin cel mult
5% umiditate.
n FR X sunt nscrise o monografie de extract fluid(Extractum Frangulae
fluidum), 2 monografii pentru extractele uscate(Extractum Belladonnae siccum;
Extractum Ratanhiae siccum) i un singur extract moale(Extractum Valerianae
spissum).
Calitatea extractelor depinde de natura produsului vegetal, a solventului de
extracie, de procedeele de extracie utilizate i mediul n care s-a realizat
cocentrarea.
Prepararea extractelor. Se realizeaz n funcie de consistena final a
extractului.
Extractele fluide se obin prin percolare. Se aplic metoda de percolare
cunoscut. Astfel, se culege separat o prim fraciune de 80 pri percolat, fraciune
100

care este cea mai concentrat n principii active i nu va fi supus nclzirii evitnduse astfel alterrile componentelor. Se continu percolarea pn la epuizarea
produsului vegetal. n final se reunesc percolatele i se supun concentrrii la
presiune redus dar la o temperatur care s nu depeasc valoarea de 50C pn
la ndeprtarea aproape total a solventului. Reziduul obinut se dizolv n prima
fraciune de 80 pri extract dup care se determin coninutul n principii active i se
aduce extractul la titrul prescris cu solvent.
n cazul n care nu se prevede un coninut n principii active, dup dizolvare se
completeaz cu solvent pn la 100 pri pentru 100 g produs vegetal luat n lucru.
Dup obinere, extractele fluide se pstreaz la rece(0 - 6C) cel puin 6 zile
cnd substanele balast se depun i sunt ndepartate prin decantare i filtrare. Astfel,
se vor obine extracte fluide care i pstreaz claritatea.
Prepararea extractelor moi i uscate necesit dou operaii principale:
obinerea soluiei i concentrarea acesteia.
Obinerea soluiei se efectueaz prin metodele clasice de extracie a
principiilor active din produse vegetale(macerare, percolare). Ca solvent se poate
folosi apa, alcoolul de diferite concentraii, amestecuri heteroalcoolice.
Concentrarea urmrete transformarea soluiei obinute ntr-un produs cu o
anumit consisten(umiditate redus) i un anumit titru n principii active.
Pentru o ndeprtare rapid i n totalitate a solventului este necesar
intervenia cldurii dar unele principii active pot fi alterate de aceea n prezent se
utilizeaz diferite metode netermice de concentrare a soluiilor: evaporare n aer
liber, evaporare la etuv i evaporarea sub presiune redus.
Evaporarea n aer liber. n cazul n care soluiile conin principii active
termostabile, temperatura de evaporare poate avea valori de 100C. nclzirea se va
face n vase cu deschidere larg i sunt aduse pe baie de ap sau n etuve.
Evaporarea sub presiune redus. Este procedeul cel mai utilizat deoarece
se asigur stabilitate principiilor active. Se lucreaz la temperaturi de 40 50C,
dependent de natura solventului.
Evaporarea la vid nltur riscul degradrii principiilor active prin oxidare.
Farmacopeea menioneaz c extractele moi i uscate se evapor i se
concentreaz sub presiune redus la o temperatur care s nu depeasc 50C.
Aducerea la titru. n cazul extractelor uscate care trebuie s conin o
anumit concentraie n substana activ, se aduc la titru stabilit amestecndu-se
reziduul obinut dup evaporare cu pulberi inerte, solubile, nehigroscopice: lactoza,
dextrina, pulberea de liquiritie, etc.
Se determin coninutul n principiile active folosind 5- 10 g extract nediluat,
dup care se calculeaz cantitatea necesar de diluant.

101

Controlul calitii extractelor. Conform FR X n controlul calitii extractelor


se urmresc caracteristicile organoleptice, consistena i coninutul n principii active.
Caracteristicile organoleptice reprezint cele mai bune indicii n recunoaterea
extractelor.
Consistea variaz n funcie de cele trei tipuri de extracte: fluide, moi i
uscate.
Extractele fluide se prezint sub form de lichide limpezi, colorate, cu gust i
miros caracteristic produsului vegetal din care sunt obinute. Sunt miscibile cu
solventul folosit la preparare dar la diluare cu apa au aspect tulbure. Densitatea este
cuprins ntre 1 1,25.
Extractele moi se prezint ca o mas vscoas, semisolid, colorat,
omogen. La ntinderea pe o plac de sticl preparatul nu trebuie s prezinte
particule solide n suspensie. Culoarea poate s fie mai puin intens dac sunt
concentrate la vid.
Extractele uscate sunt pulberi sau se prezint sub forma unei mase
spongioase care se pulverizeaz uor.
Determinarea cantitativ este menionat n farmacopee la fiecare monografie
a extractelor cu principii puternic active.
Pentru stabilirea calitii extractelor se mai pot efectua o serie de determinri:
coninutul n fier, metale grele, reziduul prin evaporare, pierderea prin uscare i
coninutul n alcool.
Conservarea extractelor. Extractele au o stabilitate variabil, dependent de
solventul folosit la extracie i de natura principiilor active.
Extractele fluide pot suferi o serie de reacii de degradare enzimatic, pot
sedimenta n timpul conservrii ceea ce poate determina o reducere a coninutului n
principii active. Pentru extractele fluide ce conin alcaloizi i glicozide pot suferi reacii
de degradare hidrolitic sau oxidativ de aceea farmacopeea recomand o
conservare limitat i verificarea coninutului dup 2 ani.
Extractele moi se altereaz uor putnd fixa sau pierde apa din atmosfer, pot
fi invadate de microorganisme i astfel pot s apar o serie de degradri enzimatice
n timpul conservrii.
Extractele uscate se pstreaz corespunztor dac sunt ferite de umiditatea
din atmosfer.
n general, extractele se pstreaz n vase de capacitate mic, bine nchise,
ferite de lumin i la loc rcoros.
Sunt utilizate pentru obinerea unor preparate de uz extern sau intern intrnd
n compoziia unor preparate magistrale. Nu se elibereaz ca atare.

102

Capitolul XII
MEDICAMENTE PARENTERALE

12.1. Clasificare
Medicamentele parenterale reprezint clasa formelor farmaceutice sterile. Se
cunosc mai multe tipuri de forme farmaceutice sterile: soluii, suspensii, emulsii,
pulberi sau comprimate, destinate a fi administrate prin injectate sau implantate n
corpul uman sau animal, printr-un procedeu de lezare a esuturilor.
Denumirea de parenteral provine din limba greac, fiind format din dou
cuvinte: par n afar de i enteron - tubul digestiv sau intestinal.
Chiar i denumirea indic faptul c medicamentele parenterale sunt
preparatele care se administreaz n organism, ocolind tubul digestiv.
Administrarea lor presupune lezarea temporar a esutului prin injectare sau
implantare, deci este obligatoriu ca preparatele s nu conin microorganisme att n
form vegetativ dar nici sub form sporulat, deci s fie sterile. De asemenea, ele
vor fi condiionate n recipiente care s le garanteze stabilitatea i sterilitatea.
Se ntlnesc mai multe categorii de medicamente parenterale:
1. Preparate injectabile (Iniecatbilia) (F.R. X)
a). lichide soluii;
suspensii;
emulsii.
b). solide pulberi;
c). Biopreparate (medicamente biologice) obinute din specii microbiene vii
sau omorte(vaccinuri), toxine microbiene modificate prin diverse procedee(seruri),
preparate derivate din snge, enzime, hormoni obinui prin recombinare genetic;
d). Radiofarmaceutice preparate injectabile ce vor conine izotopi radioactivi
ai unor elemente, utilizate pentru diagnosticarea i tratamentul diferitelor forme de
neoplasm.
2. Preparate perfuzabile (Infundibilia) preparate fluide perfuzabile sub
form de soluii apoase sau emulsii U/A.
Spre deosebire de soluiile injectabile, perfuziile se administreaz numai i.v.,
n cantiti mai mari de 200 ml, cu ajutorul unui dispozitiv numit perfuzor. Perfuziile
vor ndeplini anumite exigene n plus fa de soluiile injectabile, respectiv: absena
impuritilor pirogene i nu vor conine conservani antimicrobieni.

103

3. Implantele sunt preparate solide sub form de comprimate mici, numite


pelete. Au un diametru de 2-3 mm i se prepar n condiii aseptice pentru a fi sterile.
Ele se introduc n esuturile organismului, de obicei prin administrare s.c., printr-o
incizie. Odat administrate substanele active se resorb de obicei foarte lent, avnd o
aciune prelungit. Astfel, medicamentele parenterale se pot clasifica dup mai multe
criterii:
1. dup gradul de dispersie:
- soluii;
- suspensii;
- emulsii;
- pulberi;
- comprimate.
2. dup natura vehiculului:
- soluii, suspensii, emulsii unde mediul de dispersie este apa;
- soluii, suspensii uleioase;
- soluii preparate n amestecuri de solveni miscibili sau nemiscibili cu
apa.
3. dup cantitatea care se administreaz:
- preparate injectabile: n volume 1-20 ml;
- preparate perfuzabile: n volum de cel puin 100 ml, de regul 500 1000 ml: perfuzii pentru copii (n volum de 20-200 ml), perfuzii
concentrate (10 100 ml care se dilueaz de 10 ori cu soluii
izotonice).
- preparate pentru irigarea organelor: peste 1 000 ml.
4. dup compoziie conin:
- substane medicamentoase;
- electrolii;
- preparate parenterale ce conin produse biologice (seruri i
vaccinuri).
5. dup viteza de eliberare a substanei active:
- cu eliberare convenional imediat;
- cu aciune retard dept, n cazul suspensiilor uleioase sau
suspensiile apoase;
- forme cu eliberare la int, ce conin lipozomi lipozomi;
- forme parenterale cu cedare controlat din grupa sistemelor
terapeutice; pompe perfuzoare implantate n organism, cednd
controlat substana medicamentoas.
6. dup aciunea terapeutic, preparate ce conin substane cu aciune:
- anestezic;
- hipnotic;
- vasodilatatoare,
- vasoconstrictoare, etc.
104

12.2. Scurt istoric


Medicamentele parenterale sunt medicamentele care au marcat secolul XX,
dei ncercrile de administrare a unor medicamente sunt menionate din secolul
XVII de ctre C.Wren dar care au dus la accidente letale, datorit puinelor
cunotine de fiziologie i microbiologie.
Acul i seringa au fost concepute de ctre Charles Pravaz (chirurg francez) n
1853. n 1856, Alexander Wood, n Scoia, administreaz o soluie de sulfat de
atropin cu acest nou instrument. n a doua jumtate a secolului XIX s-au efectuat
cele mai importante studii n acest domeniu. Astfel, L.Pasteur studiaz tehnica
sterilizrii, iar R.Kock este primul care aplic metoda sterilizrii cu vapori de ap sub
presiune.
C. Chamberland a realizat filtrul de porelan (care-i poart i numele),
realiznd sterilizarea microbiologic(filtrare bacterian) i eliminarea particulelor n
suspensie (chiar i microorganismele).
O descoperire marcant este reprezentat de punerea n eviden a
substanelor pirogene i metodele de ndeprtare(1923 Florence Siebert).
La ora actual, dup formele farmaceutice solide unidoz(comprimate),
medicamentele injectabile sunt cele mai utilizate forme farmaceutice.
Medicamentele injectabile pentru prima dat sunt nscrise n Codexul francez
n 1908; la noi n ar apar n Farmacopeea Romn ediia a IVa din 1926, fiind
menionate dou monografii, cea a serului fiziologic i a serului gelatinos.
Odat cu mbuntirea condiiilor de calitate numrul monografiilor de
medicamente parenterale crete de la o ediie la alta a farmacopeiei, astfel nct
ncepnd cu FR IX apare pentru prima dat monografie separat pentru perfuzii,
Infundibilia i sunt menionate mai multe monografii de soluii injectabile i
perfuzabile. Acestea se menin i n FR X.
Astfel, n Farmacopeea Romn ediia a X a sunt menionate dou grupe de
medicamente parenterale: soluiile injectabile(Iniectabilia) i preparatele perfuzabile
(Infundibilia).

12.3. Medicamentele injectabile


Conform monografiei din FR X, preparatele injectabile sunt soluii, suspensii,
emulsii, sterile sau pulberi sterile care se dizolv sau se suspend ntr-un vehicul
steril nainte de folosire; sunt repartizate n fiole sau flacoane i sunt administrate prin
injectare.
n FR X alturi de monografia de generaliti INIECTABILIA sunt cuprinse i
35 de monografii de soluii injectabile, toate fiind soluii i din ele 7 monografii sunt
soluii ce conin substane radioactive.

105

12.3.1. Administrea medicamentelor parenterale


Cale parenteral este una din cele mai importante ci de administrare a
medicamentelor. Astfel, prezint o serie de avantaje la utilizarea n practica
medical.
Pe aceast cale putem asigura o absorbia integral a substanelor
medicamentoase. Menionm c prin injectare absorbia medicamentelor are loc prin
transferul direct al substanelor active n lichidele de distribuie ale organismului
(snge i lichidul interstitial), evitndu-se trecerea substanei medicamentoase prin
membrane, i evitndu-se epiteliile gastro-instestinale sau pielea.
Dependent de calea de administrare i modul de formulare a preparatelor,
efectul poate fi rapid sau de lung durat. Prin dispersarea omogen a substanei
active prin dizolvarea ntr-un solvent potrivit se poate asigura fie o aciune practic
instantanee dup administrarea i.v., sau de ordinul minutelor la administrare i.m. sau
s.c. Se poate realiza un efect ntrziat, de ordinul zilelor sau chiar sptmni,
utiliznd un vehicul vscos nemiscibil cu apa(uleiurile vegetale) sau prin dispersarea
substanei active n vehicul prin suspendare(n ap sau ulei) ceea ce va determina o
prelungire a activitii substanelor active incorporate.
La ora actual se poate obine i un efect terapeutic local(anestezie local,
radioopacifiere local).
De asemenea pot fi evitate efectele secundare mai ales cele care survin la
administrri de lung durat a preparatelor orale. Medicamentele parenterale pot fi
administrate bolnavilor necooperani (aflai n com, cu afeciuni psihice sau atunci
cnd calea oral este inabordabil i la copii).
Se administreaz pe aceast cale, medicamente ce pot fi inactivate de ctre
sucurile digestive(insulina, hormoni, antibiotice).
n cazul n care prin metode tehnice nu se poate nltura gustul i mirosul
neplcut al unor substane care se administreaz per os, pentru formulare i
administrare se poate alege calea parenteral.
n ceea ce privete perfuziile, acestea sunt preparate cu care se pot corecta
tulburrile hidroelectrolitice grave prin restabilirea volumului de snge pierdut(n caz
de accidente, intervenii chirurgicale) sau avem posibilitatea alimentrii artificiale a
organismului putndu-se practica i dializa peritoneal.
Acest mod de administrare a medicamentelor prezint i o serie de
dezavantaje. Avnd n vedere condiiile de calitate care trebuiesc asigurate pentru
acest grup de preparate, obinerea lor att la nivelul farmaciei de spital ct i
industrial necesit condiii speciale, costisitoare.
De asemenea, pentru administrare este necesar un instrumentar adecvat i
personal medical calificat. Pentru c se administreaz numai prin lezarea esutului se
instaleaz i un efect dureros ceea ce face ca unii bolnavi s accepte mai greu acest
mod de tratament. Menionm c exist riscul apariiei infeciilor, sensibilizrilor, cu

106

apariia ocului anafilactic mai ales cnd exist sensibilitate pentru un anumit
medicament (cazul antibioticelor).
12.3.2. Biodisponibilitatea medicamentelor parenterale
Proprietile biofarmaceutice sunt influenate n special de calea de
administrare. Administrarea medicamentelor parenterale const n modaliti diferite
de aducere a medicamentelor n organism, cele mai frecvente ci de administrare
fiind calea intravenoas (i.v.), calea intramuscular (i.m.), calea subcutanat (s.c.)
(tabel nr.10).
Tabel nr.10. Cile de administrare ale medicamentelor parenterale
Cile de administrare
Locul de aplicare
Intravenos(i.v.)
In vena
Intramuscular(i.m.)
In tesut muscular
Subcutanat(s.c.)
Sub piele
Intraarterial(i.a.)
n arter
Intraarticular
n cavitatea articulaiei
Intracardiac
n muchiul cardiac
Intracutanat sau intradermic(i.c. sau i.d.)
n piele
Intraperitoneal(i.p.)
n cavitatea peritoneal, pentru
dializa peritoneal
Subconjunctival
Sub piele pleoapei
1. calea intradermic injectarea se face direct n piele, intracutanat, ntre
derm i epiderm, se administreaz volume mici 0,1- 0,2 ml datorit slabei
vascularizri. La acest nivel se administreaz serurile i vaccinurile.
2. calea subcutanat este o cale hipodermic, cu administrarea sub piele
n esuturile superficiale a medicamentelor. Subcutanat se administreaz volume de
pn la 1 ml. Nu se administreaz suspensii apoase sau uleioase i nici pentru soluii
vscoase acestea determinnd iritare la locul de aplicare. Produsul injectat formeaz
un depozit de unde se absoarbe treptat substana administrat.

Fig.nr.12. Principalele ci de
administrare

107

3. calea intramuscular folosit frecvent, const n ptrunderea acului n


esutul muscular, strbtnd pielea, esutul subcutanat i membranele care
nconjoar muchii. Se administreaz volume de 2 - 4 ml, maxim 10 ml. Se pot
administra i suspensii apoase i uleioase.
4. cile intravasculare a). intraarterial;
b). intravenoas.
a). intraarterial folosit pentru obinerea unui efect imediat, fiind utilizat n
cazul administrrii substanelor de contrast sau n angiografie.
b). intravenoas este cea mai folosit, administrnd direct n fluxul sanguin,
numai soluii apoase, mai rar emulsii U/A, n care mrimea particulelor fazei interne
s nu depeasc 5m. Volumul administrat variaz de la 1 ml la 10-20 ml prin
injectare i 500-1000 ml prin perfuzare.
Cnd se administreaz volume mici avem un efect rapid pentru
administrarea de anestezice, administrarea volumelor mari fiind folosita pentru a
nlocui fluidele pierdute sau pentru hrnirea artificial, pentru asigurarea unei
concentraii terapeutice nalte, mai mult timp (exemplu perfuzia cu metronidazol).
5. calea intracardiac consta n injectarea direct n muchiul inimii a
medicamentelor doar n stare de urgen stop cardiac, stimulnd muchiul cardiac
adrenalina, sulfatul de izoprenalin.
6. calea intraspinal care permite accesul medicamentului n interiorul sau n
jurul mduvei spinrii. Se administreaz numai soluii injectabile ntr-o singur doz
n volum de pn la 20 ml. n funcie de modul de injectare deosebim:
calea intratecal sau intraspinal sau subarahnoidian n spaiul (mduva
spinrii) dintre arahnoid i dura mater (membrana interioar ce nconjoar
mduva spinrii), ce conine lichidul cefalorahidian, pentru anestezice sau
antibiotice (administrarea streptomicinei n meningita tuberculoas);
calea intraperidural n spaiul dintre dura mater i partea intern a
vertebrelor. Acest spaiu se ntinde de-a lungul mduvii spinrii la diverse
nivele: toracic, lombar, sacral.
injecii intratecale sau subarahnoidiene se fac n spaiul subarahnoidian aflat
ntre arahnoid i pia mater i care conine lichidul cerebrospinal. Calea
intraspinal se utilizeaz pentru anestezice spinale i pentru antibiotice
(streptomicin) n tratamentul meningitelor tuberculoase.
injeciile intracisternale se fac n magma cisternal ce se afl imediat sub
mduv. Aceast cale se folosete n special pentru nlocuirea lichidului
cefalo-rahidian i ocazional pentru tratamentul cu antibiotice sau pentru
cercetarea circulaiei lichidului cerebrospinal prin injectare de colorani.
injecii peridurale localizate ntre dura mater i partea intern a vertebrelor.
Pentru anestezia spinal, la realizarea acestei soluii densitatea soluiei
administrate, n raport cu densitatea lichidului cefalorahidian, de acest raport
depinznd locul de administrare lum n considerare ca factor de calitate, densitatea
soluiei administrat pentru a stabili poziia de injectare fa de lichidul cefalorahidian.
108

7. calea intraarticular sau intrabursal. Injectarea se face n lichidul sinovial


(lichid care lubrefiaz articulaiile). Injectarea se realizeaz n interiorul burselor, care
sunt formaiuni fibrocartilaginoase, inelare, aflate ntre prile mobile tendoane sau
oase, fixndu-le mai bine. Astfel se administreaz preparate ce conin
antiinflamatoare corticosteroizi.
Preparatele injectabile sunt folosite fie pentru aciunea lor rapid (absorbie
rapid), fie pentru aciune localizat la un anumit nivel.
Injectarea direct n circuitul sanguin asigur rspndirea rapid a substanei
active n organism, nainte ca ali factori, cum ar fi: legarea plasmatic i
metabolismul s reduc din concentraia acestei. De menionat c la comprimate
nainte de faza de absorbie este faza farmaceutic n care substana
medicamentoase este eliberat din forma farmaceutic respectiv.
Biodisponibilitatea medicamentelor injectabile este influenat i de formularea
sa dar i studiile biofarmaceutice au demonstrat c i locul de administrare pot afecta
aceasta proprietate a preparatelor farmaceutice.
Pentru aciunea rapid sunt utilizate calea i.v. (atat pentru soluiile apoase ct
i pentru emulsii U/A). Cele mai rapide ci de administrare din punct de vedere a
biodiponibilitii substanei active din forma farmaceutica sunt: calea intratecal,
intracisternal, intracardiac.
Administrarea i.m. i s.c. duc la o resorbie mai lenta a substanei
medicamentoase putndu-se obine o aciune prelungit dac forma farmaceutic
este de suspensie apoas sau o soluie sau suspensie n vehicul uleios.
Suspensiile apoase au resorbie mai nceat deoarece intervine procesul de
dizolvare a substanei medicamentoase n lichidele biologice ca faza intermediara. n
cazul formelor farmaceutice injectabile uleioase naintea fazei de absorbie intervine
faza de repartiie a substanelor din vehiculul uleios (care este un solvent nepolar)
ctre faza polar reprezentat de lichidele biologice.
La suspensii uleioase aciunea este i mai ntrziat, fiind necesar faza de
dizolvare nainte de faza de repartiie.
Pentru calea i.m. i s.c. viteza de absorbie poate fi influenat de vscozitatea
preparatului, de concentraia substanelor active i de starea fizic a pacientului.
Absorbia poate varia i cu masa musculara a pacientului n care se face injectarea.
n cazul caii s.c., resorbia este mai ncetinit fiind mai puine vase sanguine la nivelul
pielii.
Un alt factor care influeneaz biodiponibilitatea medicamentelor parenterale
este pH-ul. Acest factor influeneaz absorbia, influennd gradul de ionizare al
substanelor active, astfel sunt apte pentru absorbie.
Polimorfismul substanelor active influeneaz viteza de absorbie. Formele
polimorfe (de exemplu: la cloramfenicol sau novobiocin, cu ct sunt mai solubili, cu
att cresc viteza de absorbie).

109

Mrimea particulelor. Creterea mrimii particulelor micoreaz absorbia i


duce la obinerea preparatelor retard: insulina, procain-penicilina G, la care
biodisponibilitatea crete dac scade mrimea particulelor.
12.3.3. Formularea preparatelor injectabile
Formularea preparatelor parenterale implica asocierea substanelor active cu
solveni adecvai, folosind substane auxiliare i recipiente corespunztoare care s
asigure obinerea unor forme dozate care s ndeplineasc toate condiii de calitate
necesare unui astfel de preparat.
Formele farmaceutice parenterale trebuie s ndeplineasc o serie de caliti
grupate n dou categorii:
1. caliti obligatorii: - sterilitatea;
- lipsa particulelor insolubile
(n cazul soluiilor);
- apirogenitatea;
- inocuitatea.
2. caliti dorite: - izotonia;
- izohidria;
- tolerana.
In compoziia formelor farmaceutice parenterale vor putea fi incluse
urmtoarele ingrediente:
1) substanele active de puritate fizic, chimic i microbiologic;
2) vehiculele solveni (vehicul);
3) substanele auxiliare (nu sunt componente obligatorii n unele cazuri pot lipsi).
n acest grup sunt cuprinse substanele tampon; izotonizani; stabilizani
chimici antioxidani, ageni de chelare sau complexare; conservani
antimicrobieni; ageni care sa asigure stabilitatea suspensiilor; emulgatori;
4) ambalajul de condiionare (recipientele i sistemul de nchidere) considerate
la medicamentele parenterale tot materie prim.
Forma farmaceutic n care se prelucreaz substanele medicamentoase este
aleas n funcie de calea de administrare, de solubilitatea substanelor active, de
volumul de lichid ce poate fi injectat, de durata efectului, de rspunsul terapeutic
urmrit i de condiiile de calitate care trebuie s le ndeplineasc.
12.3.4. Asigurarea condiiilor de calitate ale medicamentelor parenterale
Sterilitatea este o condiie de calitate a preparatelor parenterale, evitndu-se
astfel instalarea infeciilor dup administrarea medicamentelor parenterale.
Sterilizarea reprezint operaia prin care toate microorganismele vii, att n
forma vegetativ ct i n forma sporulat, sunt omorte sau ndeprtate de pe un
obiect sau produs.
110

In unele cazuri medicamentele parenterale nu pot fi supuse unor metode


radicale de distrugere a microorganismelor, de aceea se recurge la aplicarea unei
metode care s asigure sterilitatea i evitarea contaminrii cu pirogene ct i
dezvoltarea microorgansimelor, cunoscut sub denumirea de metoda aseptic.
Asepsia, cuvnt provenit de la dou cuvinte din limba greac: a = fr, sepsis
= infecie, reprezint ansamblul de msuri utilizate pentru a impiedica infestarea cu
micoorganisme sau virui a unui organsim viu, mediu inert sau a unui preparat
medicamentos. Se realizeaz printr-o serie de metode fizice i chimice i prin luarea
unor msuri de precauie prin care se evit ptrunderea microorganismelor.
Att n laboratorul de soluii sterile ct i n industria farmaceutic prepararea
medicamentelor parenterale se va efectua n spaii special amenajate, numite zone
sterile(boxe sau blocuri sterile). Aceste incperi sterile se pot clasifica:
Clasice, avnd flux convenional al aerului;
ncperi cu flux laminar al aerului.
Cele clasice pot fi: 1). vitrine sterile;
2). ncperi sau blocuri sterile.
1. vitrinele sterile au forme diferite; sunt de dimensiuni mici i sunt nchise
etan, iar operatorul se afl n exterior. Operaiile se realizeaz fie cu ajutorul unor
mnui etane fixate n perete, n care se introduc minile, fie cu ajutorul unui
mecanism, cu comenzile din exterior. Vitrinele de sticl au perei din sticl,
observndu-se ce se petrece n interior; au una sau mai multe ui batante, surse de
aer filtrat i lmpi cu U.V.. Vitrinele cu perei supli, gonflabile i transparente sunt
denumite bule sterile.

Fig.nr.13. Vitrin steril sau izolator


2. slile sau blocurile sterile (Sali albe sterile = S.A.S.) au construcie mai
complex, operatorul trebuind s intre n interiorul acestora, deci el devind o surs de
contaminare permanent. Este necesar s se asigure condiii de climatizare
favorabile desfurrii procesului de producie.

111

n ncperea steril trebuie s se asigure ptrunderea aerului prefiltrat, apoi


climatizat, filtrat printr-un filtru sterilizant i iradiat cu raze U.V.. La ieirea din incint
exist un ventilator cu care se face recircularea aerului. Intrarea n incinta de
sterilizare se face prin ui batante (cele glisante nu pot fi curate n toate punctele).
n ncperea steril, la mijlocul ei, poate fi instalat i o box steril, n care s
ptrund aer prefiltrat, climatizat i filtrat, diferit de cel din incinta ncperii; boxa este
prevzut cu o lamp de U.V..
nainte de a intra n ncperea steril, exist cel puin dou ncperi, denumite
S.A.S. (sas-uri):
1. o ncpere n care se realizeaz o prelucrare a materialului;
2. o alta de pregtire a personalului.
Intrarea n S.A.S. se face dintr-un culoar. nainte de nceperea lucrului, trebuie
asigurat sterilizarea materialului, a spaiului i a ustensilelor cu vapori de formol
(operaie care se realizeaz n pauza de lucru).
Materialul cu volum mic: recipientele de condiionare, pulberile solide, sunt
sterilizate n afara blocului steril i vin n ambalaje mari care nu sunt sterile n
exterior. Deci este necesar ca aceste materiale s fie introduse n SAS-ul de
materiale, care poate fi un sterilizator cu dubl deschidere, una ctre exterior prin
care introducem materialul i alta ctre camera steril.
Uneori este suficient prezena lmpilor de U.V. pentru materialele solide,
flacoane.
Lichidele, solvenii i unele soluii, sunt introduse n incinta steril n dou
moduri:
a) sterilizate n afar i furnizate n recipiente ermetic nchise, lsate mai nti
n S.A.S.-ul de materiale;
b) aduse direct n incinta steril prin conducte de canalizare (apa distilat).
Conductele au la locul de deschidere un filtru sterilizant, care este util pentru
sterilizarea unor gaze (azot i dioxid de carbon) necesare n prepararea unor soluii
sensibile la aciunea oxigenului.
Personalul este ales cu grij, este bine instruit i sntos. Acesta se dezbrac
n S.A.S.-ul pentru personal i primete un halat de protecie steril, bonet, mnui
sterilizate, nclminte steril i o masc steril, iar pentru protecie de U.V. ochelari
fumurii.
n unele sli sterile, operatorul poart costum de scafandru, deci respir prin
tub, deci nu mai este nevoie de climatizarea aerului i nici pericol de contaminare de
la operator.
Mai eficiente sunt ncperile cu flux laminar, traversate de un aer care se
deplaseaz uniform, n linii paralele.
Sunt denumite camere sau sli albe sterile, pentru c sunt lipsite complet de
particule n suspensie, eliminate prin micri laminare ale aerului. Cele mai eficiente
cnd fluxul de aer este vertical. Exist i flux de aer orizontal, precum i cu micare

112

mixt vertical din plafon ctre podea. Plafonul din filtre HEPA; iar podeaua dintr-o
gril dublat de o podea poroas, care poate fi un prefiltru, n cazul reciclrii aerului.
La fluxul vertical, aerul deplasndu-se de sus n jos, antreneaz particule,
care datorit gravitaiei se depun. Acesta este foarte costisitor. Mai frecvent este
fluxul orizontal, n care aerul circul de la un perete poros HEPA, la peretele opus.
Particulele i microorganismele circul i se depun pe suprafee paralele cu
fluxul de aer. Acest spaiu trebuie curat din timp n timp.
Se ntlnesc i ncperi mixte, n care micarea laminar este de la perete la
sol sau de la plafon la perete. Micrile sunt paralele.
Folosit n ncperile sterile demontabile, ce pot fi instalate ca acoperi
deasupra mainilor de umplut i nchis fiole, care trebuie s funcioneze n spaiu
steril. Aerul trebuie de asemenea condiionat (temperatur i umiditate).
Spaiile sterile trebuie supuse unui control minuios al sterilizrii (un control
microbiologic) constnd n plasarea de culturi sterile, aduse apoi n etuv i
observndu-se dac s-au dezvoltat culturile, apreciindu-se asepsia sau lipsa de
asepsie.
La fluxul laminare controlul se face cu anemometru, iar capacitatea de reinere
a impuritilor cu aparate de numrare a particulelor.
A doua categorie de preparate parenterale este reprezentat de cele care
dup condiionare (umplerea i nchiderea fiolelor sau flacoanelor) sunt supuse
sterilizrii. Acestea sunt realizate n industrie n cantiti mari, n spaii speciale,
foarte curate, dar nu sterile, cu un grad de contaminare microbian minim. Aceste
preparate se realizeaz i n farmaciile de spital n blocul steril, unde se realizeaz
perfuzii.
Spre deosebire de sterilizare, care urmrete nlturarea tuturor germenilor
patogeni i nepatogeni, o alt metod dezinfecia, reprezint ansamblul de msuri
folosite pentru distrugerea germenilor patogeni. Conservarea const ntr-o serie de
msuri folosite pentru a pstra un preparat farmaceutic n condiii de calitate
corespunztoare de la preparare i pn la expirarea termenului de valabilitate,
respectiv const n limitarea aciunii microorgansimelor prin pstrarea
medicamentelor n anumite condiii: la rece, la loc racoros, la temperatura camerei i
adausul de ageni antimicrobieni (conservani).
Pentru obinerea unor preparate farmaceutice sterile este necesar s inem
cont de o serie de recomandri n timpul preparrii:
materiile prime s prezinte un coninut ct mai mic n microorgansime
sau s fie sterile; la denumirea substanelor farmaceutice, folosite la
prepararea medicamentelor paraenterale, va exista precizarea pro
injectiones;
etapele de lucru vor fi efectuate fr ntrerupere, respectiv se va lucra
n flux continuu;
n timpul preparrii se va evita contaminarea cu microorganisme a
produsului, activitatea desfurndu-se n spaiile special amenajate:
113

ncperi cu perei i pardoseal lavabil, ustensile i aparatur folosit


numai n aceste ncperi, sterilizarea ncperilor i ustensilelor cu
radiaii UV.
Distrugerea microorgansimelor se poate realiza prin metode de sterilizare:
fizice, chimice i mecanice.
A. Metode fizice de sterilizare:
sterilizarea prin caldura - uscat;
- umed;
sterilizarea cu radiaii - radiaii UV;
- radiaii ionizante.
B. Metode mecanice de sterilizare:
sterlizarea prin filtrare;
prepararea pe cale aseptic.
C. Metode chimice de sterilizare:
sterilizarea cu gaze;
sterilizarea folosind substane antiseptice (prin adaus de conservani).
Sterilizarea cu cldur uscat se realizeaz n etuve nclzite electric i construite astfel nct s asigure o temperatur constant i uniform n tot spaiul de
sterilizare. Pentru a permite transferul cldurii, este realizat o circulaie forat,
materialul supus sterilizrii s aib o suprafa ct mai mic, s se fac o ncrcare a
etuvei, care s permit circulaia optim a aerului cald (deci nu trebuie s fie prea
ncrcat pentru a avea spaii pentru circulaia cldurii).
nainte de ncrcare, etuva poate fi prenclzit pn aproape de temperatura
cerut, pentru a micora timpul eficient de nclzire. Durata de sterilizare este
variabil i destul de mare: 1600C 3ore; 1700C -1 or; 1800C 30 minute.
Sunt admise i alte condiii de timp i temperatur eficiente cel puin i
prevzute n monografii.
La etuv se vor steriliza produsele rezistente la cldur i produsele
neapoase: pulberi, produse uleioase, materiale de laborator din sticl sau porelan,
instrumentar medical fr sudura.
Produsele care sunt supuse sterilizrii trebuiesc ambalate n prealabil,
evitndu-se contaminarea ulterioar, dup sterilizare.
n industrie se ntlnesc i cuptoare tunel, respectiv tunele de uscare i
sterilizare, care permit sterilizarea continu, pentru fiolele i flacoanele folosite pentru
condiionarea aseptic, deci ele trebuie s ias din tunel, ntr-un spaiu aseptic.
Este o metoda inscrisa n FR X.
Sterilizarea cucaldura umeda cere temperatur i timp de sterilizare, cu
valori mult mai mici decat sterilizarea cu aer cald.
Aceasta metoda se realizeaza n aparate speciale numite autoclave.
Autoclavul este vertical dar n industrise folosesc cele orizontale, cu deschideri
114

laterale, pentru a permite ncrcarea i descrcarea uoar a materialului dup


platforme speciale.
nchiderea este realizat cu un capac special, avnd un dispozitiv de
securitate, ce mpiedic deschiderea autoclavului sub presiune. Au dou deschideri
pentru siguran i funcionare.
Eficiena sterilizrii este condiionat de evacuarea aerului. Sunt prevzute cu
dispozitive de vid, pentru eliminarea aerului.
Vaporii de ap sunt furnizai de un generator exterior.
Omogenizarea temperaturii este accelerat cu un ventilator.
Pentru a se grbi rcirea, sunt prevzute cu un dispozitiv, ce introduce un
curent de aer rece, dup timpul de sterilizare. Este necesar o rcire mai rapid n
special pentru soluii cu substane termolabile, care se descompun.
Pentru a se evita scderea prea brusc a presiunii, unele aparate
funcioneaz cu aer comprimat, evitndu-se spargerea recipientelor (dispozitiv de
compresiune).
Aparate prevzute cu sistem de programare, ce asigur succesiunea operaiunilor - nregistrator de presiune i de temperatur, prin al cror grafic se poate
urmri dac fiecare lot a fost supus ciclului complet de sterilizare conform
programului.
Sterilizarea cu vapori sub presiune este o metoda inscrisa n FR X i utilizat
pentru soluiile apoase, pansamente. Timpul de sterilizare variaz cu temperatura cel puin 15 minute pentru temperatura de 1210C, i cel puin 30 minute la 1150C i
presiunea de 2 atmosfere. Se admit i alte condiii de temperatur i timp a cror
eficien a fost dovedit.
Pansamentele chirurgicale se sterilizeaz la 1340 -1380C la presiunea de 2
atmosfere, timp de 5 minute, fiind condiionate n recipiente, ce asigur penetrarea
vaporilor de ap.
Articolele de sticl, porelan, metal la 1210C - 1240C timp de 20 de minute.
Durata de sterilizare trebuie msurat din momentul realizrii condiiilor
prevzute n acest sens.
Ca s fie corect, n timpul sterilizrii temperatura trebuie s poat fi
msurat cu o precizie de + 20C, iar presiunea de + 0,l atmosfere. Temperatura
trebuie msurat n partea cea mai rece a autoclavului, deci n partea de jos,
aproape de tubul de evacuare a aerului - tubul de purjare.
Pentru controlul parametrilor de sterilizare se foloses tuburi de control, mici,
din sticl, nchise ermetic, cu o substan chimic solid - pulbere, cu urme de
colorant miscibil; plasate n diverse pri ale autoclavului.
Cnd temperatura este superioar (punctului de topire) al substanei, aceasta
se topete i se coloreaz uniform (chiar dac se solidific la deschiderea
autoclavului). Astfel se pot folosi: - naftolul care are p.t. 1100C, antipirina cu p.t.
1140C, acidul benzoic cu p.t. 1210C sau fenacetina cu p.t. 1350C. Dar n acest fel nu
se indic dect temperatura maxim atins, dar nu i durata ct ea a fost maxim.
115

Se mai folosesc benzi adezive, lipite pe obiectele de sterilizat i a cror


coloraie variaz cu temperatura i timpul de sterilizare. Eficacitatea sterilizrii este
controlat prin inocularea probelor-test cu germeni termorezisteni Bacillus
stearotermophillus, autoclavul trebuie ncrcat n acelai fel.
F.R. X. nu prevede alte metode de sterilizare, dar n F.R. IX. erau prevzute:
sterilizarea prin nclzire repetat (Tindalizarea sau sterilizarea fracionat) i
fierberea la 1000C timp de 60 minute. Mentionam ca nu sunt metode care sa asigure
pe deplin sterilitatea preparatelor farmaceutice.
Pentru mai mult siguran, tindalizarea poate fi asociat cu filtrarea
sterilizant sau prepararea pe cale aseptic.
Se poate realiza i prin fierbere pe baie de apa sau introducerea recipientelor
n autoclav, cruia i se menine deschis robinetul de vapori: sterilizarea cu vapori
flueni.
Farmacopeea Britanic prevede pentru cazuri speciale sterilizarea la 1000C,
dar asociindu-se cu un agent antimicrobian (bactericid) clorocrezolul 0,2%, acetat
sau borat de fenil mercur 0,002%. n aceste cazuri, trebuie s inem seama de
recomandrile din F.R. X: nu se admite adaosul conservanilor antimicrobieni n
cazul preparatelor injectabile care sunt folosite ntr-un volum mai mare de l0 ml,
indiferent de modul de administrare i n cazul soluiilor care se administreaz
intracisternal, iintracardiac, intrarahidian, intraocular, peridural indiferent de modul de
administrare.
Flambarea este un procedeu rudimentar (care nu-i prevzut n nici o
farmacopee) i este folosit n farmacie, pentru obiecte neinflamabile i stabile la
temperaturi nalte. Se trec obiectele prin flacr (de exemplu: spatulele metalice) sau
se umecteaz obiectul cu alcool, se aprinde i se incinereaz microorganismele de la
suprafa. Se poate folosi pentru mojare i pistile.
Dezavantajul acestei metode consta n faptul ca microorganismele omorte
rmn la suprafaa obiectului i pot fi surse de pirogene.
Sterilizarea prin filtrare, numit filtrare sterilizant reprezint o metod de
eliminare a germenilor microbieni, prin trecerea fluidului de sterilizat, printr-un
material poros, cu pori foarte fini, sub influena unei diferene de presiune.
n domeniul farmaceutic, filtrarea sterilizant se aplic:
- soluiilor apoase cu substane termolabile;
- pentru sterilizarea aerului necesar n spaiile n care se prepar aseptic
medicamentul (n boxele sterile).
Sterilizarea prin filtrare, difer de celelalte tipuri de sterilizare, pentru c
microorganismele nu sunt distruse, ci ndeprtate fizic.
Reinerea microorganismelor are loc prin fenomenul:
- de strecurare cernere (pur mecanic), prin care sunt reinute
microorganismele cu dimensiuni mai mari dect porii filtrului;

116

prin adsorbie - reinerea particulelor n interiorul canaliculelor filtrului, cnd


intervin fenomene ca: tensiune superficial, capilaritate, adeziune, sarcini
electrice (deci fenomene fizico-chimice).
Prin aceste fenomene, sunt ndeprtate i particule mai mici dect
dimensiunea porilor, se face i o clarificare a soluiei.
Eficacitatea sterilizant a filtrrii, respectiv adsorbia este influenat de
caracteristicile soluiei: pH; fora ionic, polaritate, prezenta substanelor tensioactive ce intr n competiie cu particulele de adsorbit.
Pentru eficien, porii filtrelor trebuie s fie foarte mici, dar n acest caz
traversarea filtrului de soluie se face ncet. Pentru reducerea timpului de filtrare se
aplic filtrarea sub presiune (exercitat deasupra soluiei), sau filtrarea n vid (n
vasul de culegere) deci folosind presiunea.
-

Tipuri de filtre sterilizante


1. Filtrele ceramice: de porelan poros, caolin sau kieselgur sunt cele mai
vechi. Au o form cilindric i sunt numite bujii filtrante. Au fost concepute de
Chamberland, Pasteur, Berkefeld i sunt cunoscute sub numele inventatorilor.
Filtrarea se face de la exterior spre interior folosind vid; sau din interior spre
exterior,folosind presiune.
Bujiurile filtrante au dimensiunea porilor: 0,6 - 3,5 m, i reinerea
microorganismelor se face prin adsorbie.
Dup folosire, trebuiesc curate i regenerate prin calcinare. Aceste filtre nu
rein microorganismele, fiind folosite mai mult pentru prefiltrare - clarificare, urmat
de filtrare sterilizant, cu filtre cu pori mult mai mici.
2. Filtre de sticla sinterizat (fritat), se obin prin sudarea la topire a
particulelor de sticl neutr, deci sunt constituite dintr-o reea poroas rigid. Au
form de discuri, care se aplic pe plnii de forme i dimensiuni corespunztoare.
Porii filtrelor variaz ca dimensiune. Denumirile comerciale sunt: Schott,
Jena i sunt notate cu diverse litere nsoite de cifre: G0 - G7, M, F.
Pentru filtrarea sterilizant se folosete filtrul G5, cu dimensiunea porilor de
1,5 m.
Dezavantajele acestor filtre: sunt subiri, fragile, scumpe. Filtrul G5 pentru a nu
se sparge se aeaz deasupra filtrului G3 (deci sub placa de G5 se aeaz filtrul G3,
care are dimensiunea porilor 15-40 m) i se numete filtrul G 5/3 .
Avantajul acestor filtre const n faptul c au o mare inerie chimic; filtrarea
se face sub vid.
Curirea lor se face prin tratament chimic cu un amestec de H2SO4/KNO3.
3. Filtre de azbest i celuloz - filtre Seitz. Sunt p l c i aglomerate,
absorbante, obinute prin comprimare din azbest i celuloz. Au porozitate mic de
1 m sau mai puin. Au o mare suprafa specific, au putere adsorbant, plcile
sau discurile sunt fixate pe un suport plnie cu fund mobil, din oe1 inoxidabil.

117

Filtrarea se realizeaz cu ajutorul vidului. Denumirea comercial: EK, EKS I, EKS II,
care indic mrimea porilor.
Dezavantaj - pot ceda din fibrele de azbest n soluia filtrat; au aciune
cancerigen.
4. Filtrele cu membran sunt cele mai utilizate sisteme de filtrare. Sunt
adevratele filtre sterilizante, constituite pe baz de esteri ai celulozei (acetat sau
nitrat) asociai cu polimeri sintetici - clorura de polivinil; naylon; clorur de poliviliden.
Se prezint sub form de discuri, subiri; sunt foarte scumpe, fiind alctuite
dintr-o pelicul foarte fin de film, care prezint pori cilindrici sau rectangulari,
perpendiculari pe suprafa i dimensiuni egale.
Fiecare cm2 conine milioane de pori ce ocup aproximativ 80% din volumul
total al membranei (au randament de filtrare foarte mare). Au o gam larg de
porozitate, de 14 - 0,022 m.
Pentru filtrarea sterilizant s fie de 0,22 m.
Grosimea membranei este de 150 m (deci foarte subiri).
Aceste filtre pot fi sterilizate la autoclav la 1200C timp de 30 minute. Se aplic
pe suporturi rezistente fie din metal, sau din sticl sinterizat sau material plastic.
Pentru a se evita colmatarea se face o prefiltrare, prin filtru cu pori de dimensiuni mai
mari. Aceste membrane acioneaz n special prin cernere, avnd porozitate mare
(numrul de pori foarte mare) viteza de filtrare este mare, iar tendina de adsorbie
este minim; deci pericolul ca microorganismele reinute s se dezvolte n interiorul
filtrului este minim. Denumirea comercial este - Filtre Millipore, filtre Sartorius, filtre
Szigmondi, filtre Gelman.
Filtrarea sterilizant se face sub vid.
Nu influeneaz soluia - nu cedeaz particule i au o mare varietate de
poroziti.
Asupra lor se efectueaz un control pentru a studia porozitatea i debitul de
filtrare. Se poate verifica eficacitatea filtrrii cu o suspensie de microorganisme,
dup nsmnare pe medii de cultur corespunztoare.

Fig.nr.14. Mecanismul de filtrare sterilizant prin reinerea la suprafaa filtrului a


microorganismelor cu dimensiuni mai mari dect porii

118

Fig.nr.15. Sering cu filtru Millex (Millipore) adaptat cu ac hipodermic


Filtrarea sterilizant este asociat cu nfiolarea aseptic a soluiei n fiole sau
flacoane, n paralel sterilizate. Pentru a asigura asepsia, tot materialul trebuie n
prealabil sterilizat, se recomand ca soluia supus sterilizrii s fie srac n
microorganisme, materiale prime s fie pe ct posibil sterile sau ct mai puin
contaminate). Se asociaz cu adaos de bacteriostatic. Trebuie s se asigure un
debit regulat de filtrare, evitndu-se suprapresiunea i o durata mare de filtrare.
Proprietile sterilizante trebuiesc controlate pe toat durata filtrrii. Filtrele
reutilizabile trebuiesc controlate, pentru c n timp, porozitatea se poate modifica.
Sterilizarea cu gaze este o metoda chimica de sterilizare; prevzut n F.R.
X. Se aplic pentru sterilizarea diferitelor materiale n condiii bine determinate de
temperatur, durat, umiditate i concentraie n gaz sterilizant. Nu exist un gaz
sterilizant, care s aib proprieti sterilizante optime adic s distrug rapid toate
microorganismele i s fie lipsit de toxicitate. Dintre gazele utilizate n acest scop
folosim:
Oxidul de etilen este cel mai folosit, fiind inscris n FR X. Este utilizat pentru
sterilizarea materialelor medico-chirurgicale care nu suport sterilizare la autoclav,
din mase plastice sau unele cauciucuri. Ca i radiaiile ionizante, oxidul de etilen este
folosit pentru sterilizarea produselor i articolelor introduse n ambalajul definitiv;
pentru sterilizarea soluiilor perfuzabile condiionate n saci sau recipiente din
material plastic.
Manipularea lui este periculoas, necesit un personal calificat.
Proprieti: este un gaz cu punct de fierbere l0,70C i punct de ngheare p.c. =
1110C; este un gaz dens (=1,52) foarte solubil n ap i solveni organici. D
amestecuri explozive, cu multe gaze; astfel n amestec cu aerul, n proporie de 383% d amestec exploziv. Pentru a diminua caracterul exploziv, se amestec cu
CO2 sau freon.
Oxidul de etilen acioneaz asupra microorganismelor prin alchilare, cele mai
reacionabile grupe fiind: - SH, - OH, - COOH, - NH2. aceste grupe pot fi nlocuite cu
grupri hidroxietil, interfernd activitatea metabolic a microorganismelor.
Rezistena sporilor fa de oxidul de etilen este cu puin mai mare dect a
formelor vegetative (de maxim 5 ori mai rezistente).

119

Eficacitatea sterilizrii cu oxid de etilen, depinde de factori mai uor sau mai
greu de controlat: numrul i natura germenilor de distrus, concentraia n gaz,
temperatura la care are loc sterilizarea, 600C fiind temperatura optim, durata
tratamentului, natura materialului de sterilizat, presiunea parial n incint i
umiditatea atmosferic (randamentul maxim de sterilizare, la umiditate relativ 2833% n incinta de sterilizare).
Foarte important este eliminarea gazului din materialul sterilizat. Uurina n
cazul ndeprtrii oxidului de etilen rezidual, depinde de natura materialului de
sterilizat. Se elimin rapid din articole din bumbac esturi, mai greu din polietilen,
greu din policlorura de vinil, siliconi sau cauciucuri.
Desorbia la temperatur ordinar dureaz zile ntregi, depind uneori 15
zile. Pentru a grbi desorbia se folosete aciunea conjugat a cldurii cu vidul.
Alte dezavantaje - pericol de explozie; materialul manipulat imediat dup
sterilizare, fr precauii, d dermatite; poate da produi toxici, astfel mpreun cu Cl2
d etilenclorhidrina, urmele de oxid de etilen din material n contact cu esuturile,
determin modificri ca hemoliza.
Pentru pulberi precauii deosebite.
Aparatele sunt dispozitive cu nchidere etan, rezistente la presiune cu
sisteme de vid i valve ce realizeaz introducerea gazului aflat n butelii, n stare
lichid, introdus n incint, prin aceste valve.
Eficacitatea sterilizrii se testeaz cu culturi de bacterii Bacilus
stearotarmophilus sau Bacilus subtillis, introduse n aparat.
Dac microorganismele sunt acoperite cu substane cristalizate, nu sunt
omorte, pentru c oxidul de etilen nu are putere de penetrare prin cristale.
Alte gaze utilizate pentru distrugerea microorganismelor sunt:
Formaldehida n stare pur, se afl n stare gazoas la temperatura camerei,
avnd p.f. = 190C. Are proprietatea de a polimeriza rapid la o temperatur sub 800C
pentru a forma o mas solid alb paraformaldehida. Pentru sterilizare se poate
folosi fie ca paraformaldehid nclzit la temperatura de 560C, soluie apoas 37% formalina, care are i 10% metanol pentru a preveni polimerizarea.
Este o molecula foarte reactiv, ca i oxidul de etilen, existnd o mic
diferen ntre sensibilitatea formelor vegetative i a sporilor. Este bactericid de
suprafa, nu are putere de penetrare. Cnd se absoarbe n interior este greu de
ndeprtat. Este foarte reactiv n mediu umed folosit numai pentru sterilizarea
materialelor mari i a aparatului. Sterilizarea se face n anumite condiii de
concentraie de gaz, pe unitate de suprafa, umiditate, timp de contact. Dup
sterilizare, ncperile s se ventileze cu aer sterilizat, ndeprtnd formaldehida, care
este foarte iritant, toxic, atacnd ochii, nasul i traheea.
Acioneaz asupra microorganismelor ca agent mutagenic i agent de
alchilare.

Proteina NH + CH O
2
2

Proteina NH CH OH
2
metilolamina
120

3. Propiolactona are putere mic de penetrare, acioneaz asupra unui


numr mare de germeni, mai puin fa de spori; necesit o umiditate crescut, este
cancerigen pentru animale. Folosit pentru sterilizarea vaccinului antirabic, sau
sterilizarea esuturilor pentru gaze.
4. Oxidul de propilen este inflamabil i se asociaz cu CO2 sau freon.
Acelai mecanism de aciune cu oxidul de etilen, are putere de penetrare mai mic,
mai puin eficace.
Avantaj - prin descompunere formeaz propilenglicolul, n timp ce oxidul de
etilen conduce la etilenglicol sau etilenclorhidrina (care sunt toxice).
5. Bromura de metil - ca dezinfectant n atmosfer umed (umiditate mai
sczut) cu putere mare de penetrare, dar aciunea bactericid inferioar celorlalte
gaze.
Sterilizarea cu radiaii nu este prevzut de F.R. X. Este cunoscuta i sub
denumirea de sterilizare la rece.
Se folosesc:
1) radiaii de natur electromagnetic (U.V., I.R., raze gamma);
2) radiaii corpusculare electronice (particulele sau electroni cu
energie nalt).
3) unde elastice (ultrasunete)
Radiaiile U.V. sunt bactericide la = 240 - 280 nm, ns au putere de penetrare foarte slab la aceast lungime de und, realiznd o sterilizare de suprafa.
Se folosesc pentru sterilizarea aerului (blocuri i boxe sterile, sli de
operaii) i uneori pentru meninerea sterilitii apei proaspt distilate, n strat
subire, pentru a ptrunde radiaiile.
Favorizeaz formarea de legturi ntre bazele pirimidinice adiacente din
molecula acizilor nucleici, formndu-se dimeri care distrug microorganismele.
Cnd acioneaz asupra aerului i a obiectelor contaminate nu trebuie s
existe obstacole ntre sursa de radiaii i germenii distrui, deoarece radiaiile U.V.
acioneaz prin iradiere direct.
Deoarece pot provoca accidente foarte grave (conjunctivite, eriteme foarte
grave) personalul care lucreaz n aceste condiii trebuie s poarte echipament de
protecie, s-i protejeze ochii cu lentile fumurii.
Sterilizarea prin radiaii ionizante, numit i radiosterilizare folosete
radiaiile gamma sau beta negative.
Razele gamma sunt unde electromagnetice (sau fotoni gamma), care
provin din izotopi radioactivi (Co60,Cs137). Cele emise de Cs au energie de emisie mai
sczut dect Co6o, ns n ambele cazuri se iau precauii de protejare a mediului i
operatorului. Camera de iradiere izolat, izotopul sub forma de pelete, este inclus n
tuburi din otel inoxidabil, inut sub ap.
Oficializat pentru materiale chirurgicale de unic folosin, articole de
pansament, sutur, seringi, ace, seturi de perfuzii, sonde, aparate pentru dializ.
121

Radiaii corpusculare provin din acceleratorii de electroni i sunt


accelerate la energie foarte nalt, au capacitate de penetrare i acioneaz cu o
vitez mai mare dect radiaiile.
Se iau aceleai precauii a condiiilor de sterilizare: deci numai n centre
specializate supuse unor norme speciale.
Radiaiile acioneaz asupra microorganismelor n 2 moduri:
a) fie direct asupra acizilor nucleici pe care i inactiveaz;
b) fie indirect prin trecerea prin ap, producnd ionizarea apei, formnduse radicali liberi i peroxizi ce acioneaz asupra microorganismelor ca
agent de oxidare sau reducere.
Rezistenta microorganismelor la radiaii crete prin ngheare, dar se
micoreaz sensibilitatea radicalilor liberi ce nu ajung la microorganisme.
Unele grupe au aciune protectiv asupra microorganismelor, astfel grupul
sulfhidril interacioneaz cu radicalii liberi.
Pentru sigurana sterilizrii n fiecare cutie se introduc indicatori de iradiere, ce
probeaz trecerea radiaiilor prin produsul supus sterilizrii.
Indicator este o bucat (band) de clorur de vinil cu puin heliantin;
policlorura de vinil elibereaz puin HCl i face ca heliantina s vireze n rou.
Se mai pot utiliza i indicatori biologici Bacillus pumilus sau Bacillus
sphaericus.
Sterilizarea prin radiaii I.R. se aplic n cazul fiolelor de sticl i seringilor.
Efectul depinde de proprietile optice ale materialelor supuse sterilizrii, de mrimea
fiolelor, de stratul de aer dintre sursa de I.R. i materiale.
Condiionarea aseptic a medicamentelor are loc n blocurile sterile. Se
utilizeaz acest procedeu, n ncperi speciale cu o asepsie ct mai riguros posibil,
pentru produsele ce nu pot fi sterilizate n recipientul de condiionare final.
Spaiul sterilizat, are diverse dimensiuni:
vitrin - box steril;
un spaiu ce nconjoar o main de umplut i nchis fiole;
o sal ntreag - bloc steril.
Dificultile depind de dimensiunea spaiului. n boxele sterile toate operaiile
sunt comandate din exterior, n timp ce n slile sterilizate operatorul ptrunde n
interior, astfel cel care lucreaz devine surs de infectare. La aerul sterilizat, s in
seama de condiiile de confort ale operatorului.
Condiiile care trebuie ndeplinite n aceste spaii sterile sunt n funcie de
produsele ce se fabric. Condiiile sunt mai puin riguroase la condiionarea unor
pulberi, a unor medicamente care nu sunt mediu de dezvoltare a microorganismelor,
i mai riguroase dac se nfioleaz o soluie apoas dintr-un produs opoterapic.
Cele mai importante surse de contaminare:
a) atmosfera, ca atare nu este suport pentru microorganisme, dar poate fi
contaminat cu particule cu diveri germeni;
122

b) operatorul: din pielea, prul sau cile respiratorii ale acestuia;


c) materiile prime: dac acestea provin din surse naturale infestate fie cu
microorganisme, saprofii, drojdii, ciuperci (materii prime de origine vegetal) sau
germeni patogeni sub form de spori (la cele de origine animal). Cele de sintez
sunt lipsite de microorganisme, dac se prepar corect i se pstreaz
corespunztor.
d). solvenii - apa este sursa de contaminare cu bacterii gram (-)
pseudomonas.
e). materiile de ambalaj i sistemele de nchidere necorespunztoare.
Echipamentul de lucru incorect conceput; surse de praf, pe suprafeele
instalaiilor, se depun particule ncrcate cu germeni patogeni.
O importan deosebit o are sterilizarea aerului prin filtrare sterilizant, cu
filtre cu pori de dimensiuni mici, care rein i microorganismele mai mici de 1 m.
ncrcarea cu microorganisme a aerului - exist o flor saprofit nepatogen
i o flor accidental, de germeni patogeni. Mai periculoi sunt germenii patogeni
existeni n stare de spori: streptococi, stafilococi, bacili Koch, Escherichia, virusuri;
acetia se gsesc mai ales n apropierea oamenilor, iar n aer nu supravieuiesc
mult.
Aceti germeni sunt transportai de particule solide - praf; cele cu dimensiuni
mici, plutesc mai mult n aer. Un alt sistem transportor este reprezentat de picturile
din mucoasele nazale i faringiene ale oamenilor, de diverse dimensiuni, cele mari
sedimenteaz rapid; cele mici, n atmosfer uscat se deshidrateaz, transformnduse n mici nuclee seci, care se depun lent i conin germeni patogeni.
De aici reiese necesitatea sterilizrii aerului, nainte de a fi introdus n
camer. Sterilizarea este precedat de o prefiltrare care oprete praful i o mare
parte din microorganisme i se mpiedic colmatarea. Prefiltrarea poate fi umed sau
uscat.
Filtrele sterilizante sunt confecionate din: hrtie, celuloz, membrane de
celuloz sau vat de sticl.
Aerul sterilizat prin filtrare este climatizat (temperatur i umiditate) i supus
radiaiilor U.V..
Introducerea i circulaia aerului se realizeaza prin doua metode:
1. Curgerea convenional - turbulent, cnd aerul filtrat este pompat n
camer, pentru a produce o presiune pozitiv. Are o curgere turbulent, cur i
ndeprteaz particulele ce se depun.
2. Curgerea laminar. n instalaiile de aer, se mic n camera aseptica n
linii paralele, fr a produce vrtejuri.
Utilizate filtrele absolute - HEPA (Haute Efficacite pour les particoles de
lAine).
Confecionate din fibre legate cu rezine sau liani acrilici; iniial din celuloz
sau azbest. Azbestul nlocuit cu fibre de sticl, Filtre Hepa din sticl, sunt plci
pliante n form de armonic, incluse n peretele prin care ptrunde aerul.
123

Apirogenitatea. O condiie de calitate important este absena impuritilor


pirogene.
Ce sunt aceste pirogene? Injectarea unui medicament cu impuriti pirogene
produce diferite rspunsuri fiziologice ca: eritem la locul de injectare; dureri
musculare la picioare i dorsal; alterarea strii generale, leucopenie i ridicarea
temperaturii mult peste normal; (de unde i provine i numele de pirogene genereaz cldur).
Aceste fenomene sunt trectoare, ns la anumii pacieni, n stare critic,
dau ocuri grave.
Pirogenele pot fi produse de: microorganisme, bacterii, ciuperci, chiar i
virusuri. Sunt endotoxine secretate de peretele celular.
Cele mai active provin de la bacterii gram negative. Sunt substane
macromoleculare, cu greutate molecular depind un milion, de natur lipidic.
Aciunea lor este mrit de proteine i n special de fraciunile polizaharidice care
mresc solubilitatea fraciunii lipidice.
Sursele de pirogene din preparatele farmaceutice sunt numeroase:
- de la solveni, cea mai important surs fiind apa;
- unele substane active, n special cele cu ap de cristalizare, cele obinute prin
biosintez;
- unii adjuvani;
- aparatura folosit la preparare;
- recipiente incorect pregtite i condiii de stocare necorespunztoare ntre
preparare i sterilizare. Distrugerea acestor impuriti, odat prezente n preparatele
injectabile, este dificil, fiind termostabile. Nu pot fi ndeprtate prin sterilizare
obinuit, sunt solubile n ap i nu sunt afectate de bactericidele obinuite.
Pirogenele sunt nevolatile i teoretic ar trebui ndeprtate din ap printr-o
distilare corect condus.
Exist posibilitatea antrenrii de ctre vapori a unor picturi mici de ap care
trec n condensat fr a fi supuse vaporizrii, atunci cnd apa care a fost supus
distilrii este pirogen.
Acest fenomen este numit primaj i este favorizat de o fierbere turbulent, de
inexistena obstacolelor n calea vaporilor de ap, care s opreasc picturile sau
utilizarea unei ape brute cu o duritate mare.
Trebuie s se controleze calitatea apei brute, iar la o duritate prea mare
aceasta trebuie deionizat, cu schimbtori de ioni sau chiar prin distilare, pentru c la
o concentraie mare de sruri se proiecteaz apa n exterior (se favorizeaz
primajul).
Alt factor important este reprezentat de construcia aparatului de distilat,
care trebuie s aib un vaporator suficient de mare, pentru ca vaporii s fie produi
cu vitez redus, evitnd fierberea violent i micornd posibilitatea de antrenare a
picturilor de ap.

124

Suprafaa de condensare a vaporilor este astfel proiectat nct s suprime


antrenarea picturilor, colectnd i returnnd picturile mai grele, care conin ap.
Este util instalarea unui deflegmator (obstacol) la ieirea vaporilor, pe care
s se condenseze picturile de ap.
Asepsia la locul de preparare i modul de colectare au un rol foarte important
n asigurarea calitii apei distilate pentru preparate injectabile. Spaiul este sterilizat
cu U.V., colectarea apei se face n recipiente sterilizate n prealabil i care sunt
nchise etan dup umplere.
Lipsa particulelor insolubile (solutiile). Soluiile injectabile trebuie s fie
limpezi, lipsite de particule insolubile. Se nelege prin particule insolubile, particule
vizibile cu ochiul liber, respectiv: particule de substan nedizolvate, materiale
biologice i nebiologice cu dimensiuni ce le fac observabile (fibre de celuloz, de
azbest, scame, plastomeri, cauciuc, amidon, bacterii i fungi, etc). Aceast condiie
obligatorie de calitate este asigurat prin operaia de filtrare.
Sursele de impurificare a soluiilor injectabile sunt deosebit de variate:
impuriti aduse din recipiente, din etapa de nchidere a recipientelor, din spaiul de
producte, unele pot apare chiar n timpul conservrii sau n momentul administrrii.
Dintre impuriti cele mai periculoase sunt fibrele de azbest care pot determina
apariia cancerului pulmonar, motiv pentru care la ora actual azbestul este
contraindicat pentru operaiile de filtrare ale soluiilor parenterale.
Pentru prevenirea impurificrii preparatelor parenterale se vor lua msuri la
prepararea lor, astfel nct s reduc la minimum prezena impuritilor vizibile sau
invizibile.
Inocuitatea. Este o condiie de calitate obligatorie pentru preparatele
parenterale, fiind absolut necesar ca ele s nu prezinte toxicitate, s fie inofensive
pentru organism. Inocuitatea este o condiie esenial pentru substanele
medicamentioase condiionate n preparate parenterale, pentru solvenii folosii, ct
i pentru substanele auxiliare. Este o proprietate care depinde de puritatea materiilor
prime folosite, care trebuie s corespund condiiilor de calitate impuse pentru
medicamentele sterile: s prezinte puritate chimic, fizic i microbiologic.
Izotonia. Soluiile injectabile care intr n contact cu lichidele tisulare dup
administrare, trebuie s aib pe ct posibil aceeai presiune osmotic cu aceste
lichide, pentru a fi compatibile cu eritrocitele din snge, a fi bine tolerate
nedureroase i resorbabile.
Presiunea osmotic este una dintre cele patru proprieti coligative ale
soluiilor, cea mai important din punct de vedere farmaceutic (acela care depind de
numrul de ioni sau molecule dizolvate ntr-un anumit volum de soluie, deci depind
de concentraia molar).

125

Compoziia serul sanguin i confer o anumit valoare a proprietilor


coligative, deci i a presiunii osmotice (greu de apreciat i de msurat) aproape
egal cu presiunea osmotic a soluiei de clorur de sodiu 9 g.
Prin administrarea unei soluii n organism apar o seri de modificri n
metabolismul apei i electroliilor, manifestate prin fenomenul de osmoz, n care
intervine presiunea osmotic (fig nr.16).

Fig.nr.16. Influena soluiilor cu presiuni osmotice diferite asupra


globulelor roii (a. soluie hipotonica; b. soluie izotonica; c. soluie hipertonica)
Procesul de osmoz se refer la difuziunea spontan a solventului din soluia
cu concentraia mai mic, n soluia cu concentraia mai mare printr-o membran
semipermeabil ce separ cele dou soluii, permeabil numai pentru solvent cu
intenia de a se egaliza concentraia dintre cele dou compartimente.
Importana pe care o are presiunea osmotic n biologia celular, membranele
biologice comportndu-se ca membrane semipermeabile, schimbnd constituenii cu
mediul extern.
Izotonia soluiilor administrate parenteral sau n contact direct cu mucoasele
(oftalmice, pentru splarea cavitilor interne) se va realiza ori de cte ori este
posibil.
Condiia de izotonie este important n cazul soluiilor injectabile administrate
intravascular.
Apar astfel, termeni izoosmotic i izotonic. Considerndu-se c soluiile
izoosmotice (cu aceeai presiune osmotic cu serul sanguin i mucoasa
conjunctivala) sunt i izotonice, totui membranele biologice nu funcioneaz
totdeauna ca membrane semipermeabile, permind ptrunderea unor particule de
substan dizolvat. Ele sunt permeabile pentru ap i pentru unele din substanele
dizolvate. n acest caz trebuie s se fac distincie ntre izoosmotic i izotonic.
n sens biologic o soluie este izotonic cu serul sanguin atunci cnd nu
modific dimensiunea i forma eritrocitelor.
Practic izotonizare se realizeaz prin aducerea soluiei la o concentraie n
particule dizolvate, egal cu cea a sngelui.

126

Soluiile care au aceeai concentraie molar, la o temperatur constant,


aceeai presiune osmotic i acelai punct de congelare cu serul sangiun sunt
considerate izotonice.
Soluiile mai diluate, au o presiune osmotic mai mic dect a serului sanguin,
sunt soluii hipotone(hipotonice), iar cele care sunt mai concentrate sunt
hipertone(hipertonice).
Importana izotoniei se demonstreaz urmrind comportarea globulelor roii n
soluia de NaCl 9. n soluia de NaCl 9, hematiile nu se modific deci rmn
intacte; plasate ns ntr-o soluie de NaCl 4 vor suferi o mrire de volum
turgescena hipotonic. Pentru a se creea un echilibru, apa din soluie ptrunde n
interiorul hematiilor; n final hematiile plesnesc, hemoglobina iese n exterior
instalandu-se fenomenul de hemoliz.
Dac hematiile sunt plasate ntr-o soluie hiperton 50 de clorur de sodiu;
hematiile se aplatizeaz, se zbrcesc, se creneleaz, apa intern trece n exteriorul
hematiei, se instaleaza fenomenul de plasmoliz.
Aceste fenomene nu sunt de dorit, recomandndu-se ca soluiile hipotone s
se izotonizeze, conform recomandarilor FR X. Este o condiie obligatorie pentru
soluiile administrate i.v. n volume mari; conform FR X izotonizarea este obligatorie
pentru soluiile hipotone administrate n volume de 5 ml sau mai mari.
La soluiile hipertone nu putem interveni pentru a le izotoniza.
Uneori concentraii izotonice sunt i izoosmotice. De cele mai multe ori aceste
concentraii sunt diferite. Dintre substanele la care cele dou concentraii sunt egale
amintim: NaCl n concentratie de 9; sorbitolul n concentratie de 5,5; lactatul de
sodiu la o concentratie de 18.
Exista o serie de substane care se comport diferit: clorura de amoniu
traverseaz membrana hematiilor.
Soluia altor substane nu exercit nici un fel de presiune osmotic: soluia de
uree, de aminofilin, de fenobarbital sodic (indiferent de concentraie).
Sunt substane care au o presiune osmotic inferioar la concentraia
izotonic calculat teoretic: glucoza care teoretic este izoosmotic cu serul sanguin
la 5%, practic este izotonic la 10%.
Alte substane acioneaz asupra permeabilitii membranelor hematiilor
hemolitice sau precipit proteinele plasmatice.
Determinarea concentraiei izoosmotice a unei soluii prin msurarea direct a
presiunii osmotice este greu de realizat, de aceea presiunea osmotic se evalueaz
indirect prin determinarea scderii punctului de congelare, care este o proprietate
coligativ a soluiei. Se admite c punctul de congelare al plasmei i cel al soluiei de
NaCl 9 este egal cu 0,520C (t = -0,520).
Pentru substanele care disociaz intervine coeficientul de disociere, pentru
soluiile foarte diluate, poate fi egal cu numrul de ioni n care poate disocia
substana.

127

Metoda de calcul oficializat de farmacopee este stabilit pe baza


observaiilor efectuate asupra comportrii soluiilor injectabile cu presiune osmotic
diferit fa de globulele roii.
La substanele care disociaz apar coeficienii de disociere:
n doi ioni = 1,5
n trei ioni = 2
n patru ioni = 2,5.
Formula pentru a determina cantitatea de NaCl: c =
0,2308 (ci + c1i1 + c 2 i2 + ...)
m=,
M r 0.
i'
Trebuie izotonizat o soluie hipoton i trebuie stabilit cantitatea de
izotonizant.
Toate aceste metode determin concentraia izoosmotic. Cnd izoosmoza
nu este egal cu izotonia pentru determinarea concentraiei izotonice se folosesc
metode biologice:
1. metoda hemolitic soluia de studiat se amestec cu snge uman defibrinat;
dup amestecarea cu perle de sticl, este centrifugat i se msoar culoarea
lichidului supernatant cu un colorimetru. Culoarea este mai mult sau mai puin
intens n funcie de gradul de hemoliz produs de soluia hipoton. Se face o
scar etalon cu acest snge tratat n aceleai condiii cu concentraii hipotone
diferite de clorur de sodiu.
2. metoda hematocritului const n determinarea volumului de globule roii n
condiii determinate. Globulele roii se separ de snge = bulion sau piure de
globule roii, se ia un anumit volum i se aduce n 2 eprubete, aducnd la
acelai volum. ntr-o eprubet este plasat plasm uman; n cealalt este 1
ml soluie de studiat. Dup un timp de contact se msoar volumul ocupat de
hematii. Dac volumul este mai mare dect din eprubeta cu plasm soluia
este hipoton. Dac volumul este mai mic soluia este hiperton. Sunt
izotonice NaCl 9, glucoza 100.
Importana izotoniei la administrarea i.v.
Volume
mari
de
soluii
hipotone duc la hemoliz, iar n organism are loc invadarea cu ap, anemie
hemolitic, icter hemolitic, anemii, edeme, convulsii.
Administrarea i.v. de soluii hipertone n volume mari d hiperglicemie,
deshidratare celular, diurez osmotic, pierderea apei i a electroliilor cu
deshidratare general, com.
Uneori folosim soluii hipertone i.v. deoarece pentru soluiile izotonice ar fi
nevoie de cantiti prea mari de ap. Se prefer soluiile hipertone administrate i.v.
lent ntr-o ven cu debit mare, fluxul sanguin diminund concentraia.

128

La administrarea intrarahidian, soluiile trebuie s fie izotonice pentru c


lichidul cefalorahidian se afl n cantitate mic (160 ml), nu poate dilua i are o
circulaie (vitez) lent.
Pentru administrarea i.m. soluia apoas trebuie s fie uor hiperton
realiznd o exoosmoz, crete resorbia.
Administrarea s.c. necesit volume mici i soluiile pot fi hipo- sau hipertone,
deoarece administrate n esutul gras nu dau senzaii nedorite.
Intracutanate n volume foarte mici 0,1-0,2 ml pentru diagnostic (se introduc
toxine pentru a vedea rspunsul). Prin inflamaia produs se vede rspunsul
organismului, de aceea soluia trebuie s fie izoton, pentru ca inflamaia s fie
determinat de substana test, nu de hipo- sau de hipertonicitate.
Izohidria. Tolerana. Stabilitatea. Izohidria ajustarea pH-ului soluiilor
injectabile. Izohidria nu se realizeaz dect n anumite cazuri. Deci se urmrete
administrarea soluiei injectabile, la acelai pH cu lichidele biologice. Acestea
(sngele, limfa, lichidul cefalorahidian) au un pH slab alcalin 7,35 7,45.
pH-ul are importan n formularea i prepararea medicamentelor injectabile,
deoarece el condiioneaz tolerarea de ctre organism i n special de ctre hematii
a preparatelor injectabile, precum i stabilitatea i deci conservarea i uneori
activitatea preparatelor injectabile.
pH-ul ideal 7,35 7,45 adesea nu este compatibil cu stabilitatea unor
substane active (exemplu soluia injectabil de epinefrin, stabil la un pH 3,5 4;
soluia de acid ascorbic la pH 5 6; unii alcaloizi baz precipit dac pH-ul scade
sub 7).
Adesea tolerana i stabilitatea unui produs variaz cu pH-ul i aceste dou
caliti nu sunt totdeauna maxime la acelai pH.
Deoarece uneori, administrarea la neutralitate micoreaz stabilitatea, se
recurge la un compromis, alegnd un pH nu prea greu de tolerat i care s asigure
totodat o stabilitate acceptabil.
Tolerana organismului la variaia de pH este n funcie de prezena sau
absena unei substane tampon la formulare.
Prin studiu s-a stabilit c esuturile organismului (n special sngele) posed o
capacitate de tamponare, ce face ca ele s suporte relativ bine preparate injectabile
netamponate cu pH variind ntre 4 i 10. la extreme, respectiv la pH = 4 i pH = 10,
durerea este lejer i trectoare. La soluiile tamponate reaciile sunt diferite; soluiile
injectabile tamponate la un pH nefiziologic sunt mai puin tolerate dect soluiile
netamponate la acelai pH.
S-a demonstrat prin experimentri pe animale stabilirea pragului durerii,
pentru soluii tamponate i netamponate. esuturile care au putere de tamponare
aduc mai rapid la neutralitate soluiile injectabile netamponate. Dac soluia este
tamponat cele dou sisteme tampon (al soluiei i al esuturilor) intr n competiie i

129

restabilirea neutralitii se face mai lent, durerea este mai durabil, existnd riscul de
lezare a esuturilor.
Dac stabilitatea substanelor active cere pH nefiziologic, este preferabil s nu
se foloseasc sisteme tampon, ci s se ajusteze pH-ul cu un acid sau cu o baz
(soluia injectabil de adrenalin cu acid tartric sau acid clorhidric; soluia de atropin
cu acid clorhidric). Dac soluia trebuie tamponat, pentru c substana este foarte
sensibil i zona de pH de maxim stabilitate este ngust, se tamponeaz cu un
sistem tampon cu slab putere de tamponare i care s acioneze n concentraii
mici.
Cnd nu se pot folosi sisteme tampon, substana activ este condiionat sub
form de pulbere steril, n flacoane unidoz, urmnd s se disperseze n momentul
folosirii, n ap sau soluii izotonice neutre (NaCl 9).
n cazul soluiilor perfuzabile se evit folosirea sistemelor tampon.
Cel mai utilizat sistem tampon este NaH2PO4/ Na2HPO4 n diverse proporii,
putand ajusta pH ul la valori intre 5,4 8; capacitatea de tamponare este maxim la
pH 6,8.
Alte sisteme tampon admise sunt: acid citric/citrat de sodiu, acid acetic/acetat
de sodiu, NaHCO3/Na2CO3.
n alegerea sistemului tampon se ine seama de compatibilitatea cu ali
constitueni ai soluiei.
Administrarea i.m. de cantiti mici de soluii cu pH slab acid sau slab alcalin,
nu prezint probleme pentru c pH-ul este reglat de sistemele tampon din lichidul
interstiial. Dac se administreaz cantiti mai mari pot sa apara reactii de
intoleranta: senzaie de durere, proteinele de la locul de injectare coaguleaz,
formndu-se o pung ce mpiedic resorbia.
Organismul tolereaza mai putin soluiile alcaline.
F.R. X. prevede ca pH-ul preparatelor injectabile s aib o valoarea care s
asigure stabilitatea substanelor active.
12.3.5. Materii prime
Formularea preparatelor injectabile reprezint pe langa asigurarea condiiilor
de calitate i stabilirea compoziiei acestora. Prin compoziie se nelege:
1). substanele active;
2). vehiculele solveni (este mai corect vehicul pentru c la suspensii nu are loc
solubilizarea substanelor);
3). substanele auxiliare (uneori pot lipsi) substane tampon; izotonizani;
stabilizani chimici antioxidani, ageni de chelare sau complexare; conservani
antimicrobieni; ageni de stabilizare sau ngroare la suspensii; emulgatori la
emulsii;
4). ambalajul recipientele, considerate la injecii tot materie prim (deci
recipientele i sistemele de nchidere).
130

Formula n care se prelucreaza substanele forma farmaceutic aleas


este n funcie de calea de administrare i de solubilitatea substanelor active, de
volumul de lichid ce poate fi injectat, i de durata efectului de rspunsul terapeutic
urmrit.
1. Substanele medicamentoase toate substanele utilizate la prepararea
medicamentelor injectabile trebuie s ndeplineasc condiiile prevzute de
farmacopee i/sau de normele de caliate n vigoare, respectiv s prezinte puritate
maxim din punct de vedere chimic, fizic i microbiologic.
Pentru anumite substane medicamentoase F.R. prevede sorturi comerciale
cu exigene deosebite, care fie sunt nscrise n monografii separate, fie la monografia
substanei respective se menioneaz c trebuie s ndeplineasc anumite condiii. O
astfel de substanta este glucoza, n monografia creia se precizeaz c la soluiile
injectabile glucoza s fie lipsit de impuriti pirogene.
Substanele trebuie condiionate n recipiente i ambalaje care s asigure att
stabilitatea fizico-chimic, ct i evitarea impurificrii cu alte substane sau
microorganisme. Prezena unor impuriti ce n-au importan n administrarea per os
creeaz dificultati la prepararea soluiilor injectabile. Astfel sulfatul de magneziu, la
administrarea peroral poate conine urme de fier, dar n soluiile injectabile acestea
pot duce la colorarea soluiei n timpul sterilizrii la cald, fiind deci interzis prezena
urmelor de fier n acest caz.
Impuritile ce dau coloraii prin descompunerea substanelor active se pot
ntlni la: glucoz, acid ascorbic, care la sterilizare se degradeaz i se coloreaz.
Urmele de oxalat de calciu din gluconatul de calciu dau precipitate n timpul
sterilizrii.
Carbonatul disodic prezent peste o anumit limit n carbonatul acid de sodiu
face ca acesta s nu poat fi utilizat la perfuzii (determinand un pH prea alcalin).
Prezena impuritilor n preparatele opoterapice albuminele care
acioneaz ca sensibilizante pot flocula n timp.
Importana impuritilor biologice (microorganisme, fungi, levuri, virusuri
sau produsele lor de metabolizare - substane pirogene). F.R. X le numete impuriti
pirogene i prevede controlul lor(acid ascorbic, clorhidrat de dopamin soluie
concentrat i diluat, glucoz, trinitrat de gliceril soluie concentrat i diluat,
heparin sodic, hidroxiprogesteron caproat, piracetam, clorhidrat de procain).
Produsele chimice de sintez sunt obinute fr impuriti pirogene, n timp ce
produsele de origine biologic antibiotice, glucoz, gluconat de calciu, heparina,
aminoacizii, care se preteaz la dezvoltarea microorganismelor, pot conine impuriti
pirogene.
n special sunt impurificate cu substane pirogene cele care conin ap de
cristalizare (glucoza .1H2O), levulinat de calciu, gluconat de calciu .1H2O.
nainte de folosirea substanelor higroscopice sau delicvescente (cele care
absorb ap din atmosfer) se recomand uscarea acestora i pstrarea n condiii
corespunztoare. Se prefer utilizarea substanele anhidre pentru a asigura un dozaj
131

corect, iar pentru a evita subdozajul substanele higroscopice i delicvescente se


usuc la etuv.
Ori de cte ori este posibil substanele medicamentoase trebuie s fie livrate
n cantiti mici, iar la preparare se recomand s fie folosit toat cantitatea din
flacon.
2. Vehiculul sau solventul trebuie s fie inert din punct de vedere
farmacologic, netoxic, compatibil cu sngele, nesensibilizant, neiritant.
Condiiile de calitate pe care trebuie sa le indeplineasca solventii sunt:
s menin solubilitatea substanelor active n timp;
sa mentina stabilitatea din punct de vedere chimic i fizic;
s nu fie afectat de variaii de pH;
s nu interacioneze cu aciunea terapeutic a substanei active.
Se impune o testare atent a lipsei de toxicitate, puritate i a lipsei de aciune
farmacologic proprie nainte de folosire.
Apa este vehiculul ideal pentru cele mai multe medicamente injectabile. Este
perfect suportat de organism, are putere de dizolvare mare, dizolv un numr mare
de substane active, asigur o resorbie i o aciune rapid a substanelor dizolvate i
este economic apa fiind cel mai economic solvent.
Conform F.R. X pentru prepararea medicamentelor parenterale se foloseste
Apa distilat pentru preparate injectabile. Se obine din apa potabil folosindu-se
pentru distilare un distilator din sticl neutr, din cuar sau inox. Se recomand o
utilizare corect a distilatorului pe parcursul procesului de obinere a apei distilate.
Colectarea i conservarea se face astfel nct s se previn orice fel de
contaminare.
Conform F.R. X apa distilat pentru preparate injectabile trebuie s
corespund monografiei Aqua destillata ad iniectabilia. Aceast monografie conine
n plus fa de monografia Aqua destillata urmtoarele prevederi: aspect limpede,
practic lipsit de impuriti n suspensie, absena impuritilor pirogene. Un control al
sterilitii este obligatoriu la apa distilat utilizat la prepararea aseptic a unor soluii
injectabile, la dizolvarea pulberilor sterile pentru preparate injectabile, sau pentru
diluarea preparatelor concentrate pentru administrare parenteral.
Apa distilat care este pstrat timp ndelungat dup recoltare, fr precauii
speciale de conservare, se contamineaz, fiind mediu prielnic pentru
microorganisme.
Dac apa distilat nu este folosit n interval de 4 ore de la distilare, se poate
steriliza cu cldur sau U.V. pstrnd-o corespunztor. Dac apa distilat proaspt
colectat se pstreaz n flacoane ermetic nchise la o temperatur de 8-100C poate
fi conserv 24 de ore.
Este preferat apa bidistilat, care se obine prin redistilarea apei distilate n
prezen de KMnO4 n mediu alcalin sau K2Cr2O7 n mediu acid. Substanele

132

organice din ap sunt oxidate i transformate n produi stabili neantrenabili prin


distilare.
Alte impuriti care nu trebuie sa existe n apa distilata pentru soluii injectabile
sunt ionii metalici. Apa distilat trebuie s se prepare n distilatoare de sticl (de
borosilicat), de cuar sau metale speciale, acoperite cu staniu sau oel inoxidabil
special cu proporii diferite de crom, nichel, cobalt.
Distilarea nu elimin gazele dizolvate n ap, n special CO2. n unele cazuri
aceste gaze pot afecta stabilitatea soluiilor injectabile care conin barbiturice,
sulfamide, aminofilin, solubile numai n mediu alcalin; la dizolvarea lor n ap
distilat cu H2CO3 sau CO2 poate precipita acidul respectiv sau teofilina.
n alte cazuri oxigenul din ap poate afecta substanele sensibile la oxidare:
feniramina, clorfeniramina, promazina, clorpromazina, acidul ascorbic, fenilefrina.
Eliminarea acestor gaze se realizeaz prin fierberea apei distilate timp de 10
minute nainte de utilizare i rcirea ei n vas acoperit (pentru a evita redizolvarea
lor), iar pentru cantiti mari, prin barbotarea n ap distilat a unui gaz inert(azot pur)
care elimin gazele dizolvate.
Apa distilat nu poate fi folosit n cazul:
- substanelor active sensibile la hidroliz, mai ales n timpul sterilizrii
formndu-se produi mai puin activi, ineri sau toxici;
- unei solubiliti reduse n ap a unor substane active, cnd se impune
folosirea altor solveni.
Alte vehicule prevzute F.R. X. i folosite la prepararea soluiilor injectabile
sunt uleiul de floarea soarelui i ali solveni neapoi miscibili sau nemiscibili cu apa.
Selectarea solventului se efectueaz n funcie de capacitatea sa de dizolvare
sau solubilizare, de polaritate, miscibilitatea cu apa, de vscozitate, stabilitate,
toxicitate i aciune fiziologic proprie.
Unii solveni sunt nemiscibili cu apa: uleiuri vegetale, esteri organici; alii sunt
miscibili cu apa n orice proporie i sunt utilizai n amestec cu aceasta.
Aceast solubilitate sau miscibilitate cu apa, influeneaz deosebit difuziunea
medicamentelor injectabile i viteza lor de aciune.
Vscozitatea unor solveni: uleiuri vegetale, unii polimeri cu mas molecular
mare PEG-uri, face medicamentul injectabil mai dureros la administrare i ntrzie
cedarea substanelor active. Sunt avantajoi la preparatele cu aciune ntrziat.
Solvenii neapoi prezint un avantaj n asigurarea stabilitatii soluiilor fiind mai
greu invadai de microorganisme.
Din punct de vedere chimic solvenii neapoi sunt mai puin reactivi, mai putin
toxici. Pentru produii de sintez trebuie verificat absena produilor secundari
toxici.
Cea mai important este aciunea fiziologic proprie. Nici un alt solvent, n
afar de ap, nu rspunde n totalitate urmtoarelor condiii:
- lips de toxicitate;
- tolerabilitate perfect;
133

- rezorbie bun;
- lipsa de aciune fiziologic proprie.
Majoritatea solvenilor nu sunt folosii singuri ci n asociere cu apa.
Solveni neapoi miscibili cu apa
Alcoolul etilic este folosit numai atunci cnd alte metode de preparare sunt
impracticabile. Nu se folosete singur ci asociat n proporii mici cu apa i ali solveni
miscibili cu apa, uurnd dizolvarea urmtoarelor substane active: digoxina,
ergotamina, fenitoina.
Dintre dezavantaje amintim:
- aciune fiziologic proprie;
- senzaie de durere;
- deteriorarea esuturilor la folosirea neatent.
Deoarece n concentraii mari precipit proteinele, nu se folosesc soluii
concentrate; se recomand ca nainte de administrare s fie diluate injecie de
melfalan cu alcool de 95c, se dilueaz la administrare cu ap sau soluie de clorur
de sodiu 9.
Esterii alcoolului etilic - acetat de etil sau lactat de etil. Au aceleai
proprieti cu alcoolul.
Dintre polioli, cei mai folositi sunt: 1-3 i 1-2 propan-diolul.
Propilenglicolul este cel mai puin toxic; n proporie de 40% propilenglicol,
alturi de 10% alcool etilic i ap tamponat, sau soluie tamponat la pH = 7, este
un solvent potrivit pentru a obine o soluie injectabil de digoxin, administrat fr
diluare, fata de soluia de digoxin preparat cu alcool de 70c care se administreaz
i.v. dup diluare.
Propilenglicolul singur este folosit ca solvent pentru o soluie stabil de
fenobarbital 10% (F.R. X.).
Se poate steriliza la 1000C fr descompunere.
Este relativ netoxic, fiind rapid metabolizat i eliminat. La administrarea i.m.
sau s.c. cauzeaz iritaii severe la locul de administrare, de aceea se asociaz cu
anestezice alcool benzilic.
PEG fluizi sunt utilizai n asociere cu ali solveni hidrofili, pentru a micora
viteza de hidroliz a derivailor barbiturici, cloramfenicolului, rezerpinei.
Sunt netoxici, dar se pot descompune n formaldehid la sterilizare.
Glicerina este folosit mai rar, pentru a mri capacitatea de dizolvare a apei;
soluiile respective se administreaza numai i.m. Nu trebuie folosita intr - o proporie
mai mare de 30%; proporia optim este de 5% fiind cea mai bine tolerat i mai
stabil. Este folosit pentru condiionarea unor glicozide.
Glicofurolul este eter al polietilenglicolului cu alcoolul tetrahidrofurfurilic. Nu
este toxic, n amestec cu apa 10% pn la 40%. Folosit la prepararea soluiilor
injectabile cu anestezice: novocaina, xilina sau cloramfenicol.

134

Alcoolul benzilic este miscibil cu apa i uleiurile vegetale (solveni apolari).


Mrete coeficienul de solubilitate al unor substane n ap i n uleiuri, asigurnd o
bun stabilitate; este antiseptic, cu aciune anestezic proprie. Se foloseste pentru
obtinerea soluiilor injectabile de moruat de sodiu, cu aciune sclerozant.
Solveni nemiscibili cu apa
Din acest grup se folosesc uleiurile vegetale, esterii sau eterii(de sintez) oleat de etil, miristat de izopropil, benzoat de benzil.
Uleiurile vegetale sunt uleiuri fixe, cel mai folosit fiind uleiul de floarea soarelui.
Conform FR X se folosete uleiul neutralizat cu indice de aciditate de cel mult 0,2 i
sterilizat la etuv, la 140-1600C timp de 2 sau 3 ore.
Alegerea vehiculului neapos, nemiscibil cu apa se face n cazurile cnd
substana activ este solubil numai n ulei, insolubil n ap, sau cnd se urmrete
o vitez de resorbie mai mic, deci obtinerea unor preparate cu aciune prelungit.
Soluiile uleioase se resorb mai greu dect soluiile apoase, iar suspensiile
uleioase au cea mai mic vitez de resorbie; aciunea este cea mai lent.
Se administreaz numai i.m. cu mare atenie, pentru c la absorbie
incomplet dau flegmoane. Administrate s.c. dau iritaii locale, iar i.v. dau embolii
pulmonare.
Se mai folosesc: uleiul de arahide, msline, migdale, soia, germeni de
porumb, ulei de ricin care este mai vscos, se resoarbe uor i este bine tolerat.
Uleiurile nu sunt medii de dezvoltare a microorganismelor, dar pot conine
totui ageni antimicrobieni.
Nu trebuie s conin: ulei de parafin, parafin, peroxizi (care determin
rncezirea), acizi sau alte impuriti.
Oleatul de etil este cel mai folosit, fiind mai puin vscos ca uleiul. Este
administrat mai uor, mai ales iarna, dar micoreaz efectul retard, se poate oxida
uor; trebuie folosit un oleat de etil lipsit de peroxizi.
Folosit pentru soluia injectabil cu vitamina A, vitamina D, progesteron.
Dei mai puin suportai ca apa, pentru substanele insolubile n ap, se
prefer soluii uleioase, n loc de suspensii apoase, pentru c se realizeaz mai uor
dozajul exact, rezorbie mai regulat i stabilitate mai mare.
3. Substanele auxiliare (Aditivi sau adjuvani). Sunt substane folosite
pentru mbuntirea sau meninerea calitii medicamentelor injectabile.
Asigurarea tolerabilitii, stabilitii fizico-chimice i microbiologice a
preparatelor injectabile se realizeaz utiliznd substane cu rol de:
- solubilizani;
- izotonizani;
- corectori de pH;
- stabilizani chimici;
- conservani;
135

- ageni de suspensie;
- emulgatori, etc.
Solubilizanii sunt acele substane care mresc coeficientul de solubilitate.De
exemplu, folosirea benzoatului de sodiu pentru solubilizarea cafeinei(Solutia
injectabila de cafeina i benzoat de sodiu), levulinatul de calciu(din Soluia injectabil
de gluconat de calciu).
Izotonizanii aduc soluia injectabil la o presiune osmotic egal cu cea a
serului sanguin, mrind astfel tolerabilitatea preparatelor, respectiv starea de confort
a pacientului. Cei mai folosii sunt clorura de sodiu i glucoza.
Corectorii de pH se folosesc pentru corectarea pH-ului i sunt substane
fiziologic compatibile cu calea de administrare ct i cu substanele active i solvenii
i au o capacitate de tamponare suficient, n zona de pH ce trebuie respectat. Se
folosesc acid acetic, acid citric, acid lactic, acid tartric, acid fosforic, asociai cu
srurile alcaline respective astfel: acid acetic/acetat de sodiu, acid citric/citrat de
sodiu, fosfat disodic/fosfat monosodic.
Sistemele tampon evit degradarea chimic a unor substane active la un
anumit pH.
Sistemul tampon trebuie s aib capacitate de tamponare ct mai redus
pentru a nu influena sistemele tampon ale organismului, n momentul administrrii.
Stabilizanii chimici sunt n principal:
1. antioxidanii substane cu potenial redox mai mic dect al substanei
sensibile la oxidare;
2. ageni de chelatare care complexeaz urmele de metale grele;
3. substane sinergice care poteneaz aciunea antioxidanilor sau agenilor de
chelatare; substanele sinergice sunt acizi cu multe grupri OH;
4. gazele inerte N2 sau CO2 ce nlocuiesc oxigenul dizolvat n soluie i pe cel din
spaiul de deasupra soluiei din recipient.
Conservanii sunt substanele care opresc dezvoltarea microorganismelor din
preparatele injectabile.
Termenul de conservant nu-i limitat, referindu-se la orice substan care
ntrzie sau mpiedic degradarea fizic, chimic sau biologic a unui preparat (deci
intr i corectorii de pH i stabilizanii chimici). Conservanii antimicrobieni sau ageni
antimicrobieni, se adaug n preparatele condiionate n recipiente multidoze (care
pot fi invadate cu microorganisme la prelevri repetate de doza) sau la preparate ce
nu pot fi sterilizate prin metodele clasice(au substane termolabile).
Formele farmaceutice ce nu permit sterilizarea sunt reprezentate de suspensii
i emulsii.
Nu sunt lipsii de aciune proprie, pot fi toxici i conform Farmacopeei, nu se
adaug ageni antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile ce se administreaz n
volume mai mari de 10 ml, indiferent de calea de administrare, fiind interzii la
preparatele administrate intracisternal, peridural, intrarahidian, intracardiac,
intraocular indiferent de volumul administrat.
136

Agenii de suspensie utilizai de obicei sunt macromolecule de semisintez:


metilceluluza, carboximetilceluloza sodic sau stearatul de aluminiu, ca agent de
gelificare tixotrop, alturi de umectani de tipul polisorbailor sau span-urilor.
Macromoleculele sunt folosite pentru a mri vscozitatea preparatelor iar
umectanii favorizeaz umectarea pulberilor hidrofobe.
Emulgatorii se folosesc pentru obinerea emulsilor injectabile de tip U/A:
lecitina sintetic, fosfatidele din soia, fraciunea fosfolipidic din glbenuul de ou,
plus substanele tensioactive polisorbai sau pluronici (amestec de polimeri ai
oxidului de etilen cu oxid de propilen).
4. Recipiente i sisteme de nchidere. Nu intr n formularea propriu-zis.
Recipientele sunt materii auxiliare de prim importan, dup unii reprezint o parte
integrant a formulrii preparatelor injectabile, deci sunt considerate o component,
deoarece nu exist un recipient care s nu afecteze coninutul, mai ales dac este
soluie apoas.
n majoritatea cazurilor soluiile fiind sterilizate la cald, recipientele pot suferi
modificari importante datorit cedrii n soluia injectabil a unor substane solubile
sau de particule insolubile, din materialul din care sunt fabricate.
La alegerea lui se va ine seama de compoziia materialului, recipientului,
compoziia preparatului ce se condiioneaz i de tratamentul la care preparatul
injectabil este supus pentru sterilizare.
Alegerea se face i n funcie de volumul ce trebuie condiionat, de modul de
administrare i de posibilitile de fabricaie.
Condiiile esentiale pe care trebuie sa le indeplineasca recipientele folosite
pentru condiionarea preparatelor injectabile sunt:
- s nu afecteze coninutul;
- s suporte temperaturile i presiunile mari din timpul sterilizrii;
- s protejeze medicamentele de factorii externi: lumin, umiditate, aer,
etc;
- s permit examinarea coninutului, detectnd schimbrile ce-l fac
inutilizabil;
- s fie destul de ieftin, pentru a fi nlturat dup folosire, sau uor de
curat n cazul reutilizri (la flacoane).
Cele mai importante recipiente: fiolele, flacoanele de sticl i recipientele de
material plastic.
Fiolele sunt recipiente de sticl, cu perei subiri, de form cilindric, sau mai
rar alte forme, terminate cu o prelungire la unul sau ambele capete, care se nchid
prin topire i sudare. Sunt ermetic nchise, coninnd o singur doz, avnd
capacitatea de 0,5 50 ml (cea mai folosit este cilindru cu fundul plat).

137

Fig.17. Tipuri de fiole


Fiolele de tip A au gtuitura ce limiteaz impurificarea i este i locul de
tiere al fiolei.
Fiole de tip B au fundul rotund, sunt folosite pentru condiionarea
suspensiilor injectabile; fundul rotund uureaz aspirarea cu acul de sering.
Fiole tip C, cu 2 prelungiri, deschise la ambele capete sunt utilizate pentru
condiionarea preparatelor buvabile (vitamina D, vitamina A + D).
O caracterisitca importanta a fiolelor este capacitatea.
Fiolele standardizate au capacitatea de 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml i 20 ml mai rar
de 50 ml.
Capacitatea nominal se refer la volumul de lichid ce va fi administrat.
Volumul real este ceva mai mare, pentru c au loc pierderi la aspirare n sering (1
ml = 1,1 ml).

Fig.nr.18. Tipuri de flacoane

138

Recipiente multidoz sunt flacoane de sticl mici prevzute cu dop de cauciuc


(a), care este fixat ermetic(sertizare) cu ajutorul unei capsule metalice de aluminiu
(b). Au o capacitate de 1 20 ml, foarte rar chiar 50 ml. Se folosesc pentru
condiionarea pulberilor liofilizate, a comprimatelor pentru soluii sau suspensii
injectabile, care se prepar ex-tempore i a preparatelor injectabile multidoze sub
form de soluii.
Flacoane multidoze pentru preparatele injectabile sunt de mai multe tipuri;
1,2 flacon tip antibiotic;
3 tub multidoze (insulin);
4 flacon multidoze 50 ml;
Materia prim pentru fiole este sticla, care din punct de vedere chimic este
format dintr-un amestec complex de silicai sau borosilicai de sodiu, potasiu, calciu,
aluminiu, complex sau alte metale.
Sticla trebuie s fie amorf, obinut din rcirea amestecului topit de substane
anorganice. Se obtine din SiO2 cu cantiti variabile de ali oxizi.
Funcie de rezistena hidrolitic pe care o prezint, sticla se clasific n patru
grupe:
1. tipul I: sticla neutr sau boro-silicat, cu rezisten hidrolitic nalt;
2. tipul II: sticla silico-sodico-calcic tratat la suprafa cu rezisten hidrolitic
nalt;
3. tipul III: sticla silico-sodico-calcic obinuit cu rezisten hidrolitic moderat;
4. tipul IV: sticla silico-sodico-calcic obinuit cu rezisten hidrolitic joas.
Pentru medicamentele parenterale se pot utiliza numai primele trei tipuri de
sticl difereniat:
- pentru fiole se foloseste - tipul I pentru ca nu cedeaz ioni n soluiile apoase
(conine acid boric, silicat de aluminiu, borai de aluminiu, calciu, magneziu). Are
un coeficient de dilataie termic mic. Poate fi utilizat i pentru flacoanele de
perfuzii care pot fi recuperate i supuse mai multor sterilizri prin autoclavare;
- pentru flacoanele de soluii perfuzabile - care nu sunt destinate a fi recuperate, se
indic sticla tipul II tratat la suprafa;
- sticla sodo-calcic de tipul III, cu rezisten hidrolitic moderat se utilizeaz
numai pentru divizarea i condiionarea pulberilor destinate a fi injectate dup
dizolvarea ex-tempore;
Reeaua structurii de baz a sticlei format dintr-un tetraedru al SiO2, cnd
avem i anhidrid boric, oxidul de bor, intr n aceast reea alturi de SiO2, ceilali
oxizi nu posed aceast calitate, ei fiind legai foarte slab n interstiiile reelei, deci
au un anumit grad de libertate de micare, ce le permite s migreze.
Oxizii migratori pot trece n soluie, n timpul sterilizrii la cald aceasta ducnd
la creterea pH-ului cu efect nefavorabil asupra stabilitii unor substane active.
Pentru a evita migrarea ionilor alcalini se recomand sticla special: sticla de tip
I sau sticla de borosilicat, neutr n toat masa, care cedeaz o mic proporie de
139

alcalii la sterilizare i sticla tip II sau sticla ordinar sodo-calcic cu oxid de sodiu i
oxid de calciu, dar tratat la suprafa.
Pentru aceasta flacoanele de sticl sunt supuse n interior unui tratament
special cu anhidrid sulfuroas, care transform ionii alcalini de la suprafa n sulfai
solubili, eliminai la splri repetate cu ap distilat. Rmne astfel la suprafa un
strat de de SiO2 fr ioni alcalini.
Putem nlocui anhidrida sulfuroas cu sulfat de amoniu pulbere.
Sticla neutr (borosilicat, tip I) poate suferi un tratament termic agresiv, fr
s cedeze alcalinitate; are cantiti mici de oxizi de sodiu i calciu, are rezisten
chimic mare i coeficient termic de expansiune sczut. Dezavantajul este dat de
valoarea sa de pret de cost ridicat, se prelucreaz greu.
Sticla sodo-calcic tratat(de tip II) se topete la o temperatur mai mic.
Dezavantajul consta n faptul ca la un tratament termic agresiv( n timpul sterilizarii se
poate altera stratul superficial neutralizat) deci nu se poate folosi dect o singur
dat.
Sticla tip III sau ordinar, netratat, sodo-calcic este folosit numai pentru
condiionarea preparatelor cu lichide complet anhidre ca vehicul, sau pentru
condiionarea substanelor solide, anhidre, n flacoane unidoz care se dizolv sau
se suspend nainte de utilizare antibiotice (n absena apei ionii nu migreaz).
12.3.6. Tehnologia de fabricare a medicamentelor parenterale
Pentru realizarea unor medicamente parenterale corepunzatoare trebuie sa
tine seama de masurile care trebuiesc luate pentru a evita contaminarea chimica,
fizica i micrtobiologica atat a materiilor prime ct i a produsului finit n timpul
prepararii dar i a depozitarii i expeditiei.
In acest sens, atat n spatiile de productie ct i n laboratoarele farmaciilor de
spital, trebuie sa existe cateva compartimente distincte i anume:
1. compartimentul de recepie i depozitare al materiilor prime: substane
active, recipieni de condiionare, ambalaje. Are mai multe ncperi, care trebuie s
corespund condiiilor de calitate cerute de FR.
2. compartimentul de curire, rezervat operaiilor de splare a fiolelor i
flacoanelor, precum i a dispozitivelor de nchidere i ustensilelor. Acest
compartiment prevzut cu spltoare de capacitate mare,din inox; cu instalaii cu
jeturi puternice de ap i sistem de evacuare a apelor de splare.
3. compartimentul de preparare, unde se face dizolvarea, completarea la
volum, filtrarea; n alt ncpere se face umplerea recipientelor i nchiderea lor.
Exigena de curenie este mult mai ridicat dect n compartimentul de curire.
4. compartimentul de sterilizare, n care se afl autoclave mari,
perfecionate cu sistem de control, funcionnd cu vapori de ap supranclzii
furnizai de un generator amplasat n alt cldire.

140

5. compartimentul de control organoleptic pentru aspectul claritatea


soluiei.
6. compartimentul de finisare, n care se face tampilarea fiolelor sau
aplicarea de etichete i ambalarea fiolelor n cutii de carton operaie numit i
condiionare secundar.
7. compartimentul de carantin sau de depozitare i expediie care este
necesar n unitile mari n care stau pn primesc certificatul de calitate, urmrinduse n special pirogenitatea.
Toate compartimentele trebuie s corespund normelor tehnico-sanitare;
proiectate astfel nct trebuie s evite contaminarea.
Principalele operaii de pregtire a medicamentelor parenterale se vor
succede intr-un flux tehnologic continuu.
Fazele principale n tehnologia de obtinere a medicamentelor parenterale
sunt: pregtirea fiolelor i flacoanelor; prepararea soluiilor injectabile - aceste dou
faze realizandu-se concomitent. Urmtoarele faze se succed: umplerea i nchiderea
fiolelor, numit i nfiolare sau condiionare primar; sterilizarea soluiilor nfiolate;
controlul nchiderii fiolelor; controlul vizual al coninutului; condiionarea final, care
se refer la ambalare sau nti signarea fiolelor i apoi ambalarea.
Se efectueaz un control final precum i control pe tot parcursul procesului de
fabricaie.
1. Pregtirea fiolelor
Fiolele vor fi supise unor operatii riguroase de curatire inainte de sterilizare.
Ele pot fi aduse nchise sau deschise la vrf.
Pentru cele nchise prima operaie este cea de tiere, care se realizeaza cu
pile de carboround sau de oel.
Fiolele trebuie tiate la acelai nivel, fr zimi pentru ca se pot produce
particule fine de sticl, care datorit vidului, sunt aspirate n interior, fiind greu de
ndeprtat.
Fiolele care vin cu gtul deschis trebuie splate. n industrie se spalarea se
realizeaza cu ajutorul suprapresiunii sau vidului.La fel se spal i flacoanele.
Spalarea fiolelor i flacoanelor este necesara pentru indepartarea impuritatilor
mecanice i pentru a reduce alcalinitatea sticlei.
Sunt pregatite n mod corespunzator i dopurile de cauciuc i capsulele
metalice din aluminiu.
2. Inscripionarea (signarea) consta n imprimarea fiolelor sau flacoanelor cu un
text care sa cuprinda:
- denumirea preparatului;
- concentraia soluiei;
- coninutul n volum (uneori);
141

numrul arjei;
modul de administrare;
marca fabricii productoare;
termenul de valabilitate.
Inscriptionarea se poate efectua automat i cel mai adesea dupa sterilizare.
Se poate face inscriptionarea i nainte de umplere, pentru a se evita
confuziile dar trebuie folosit un tu de calitate care s reziste la sterilizare.
Se folosete cerneal litografic cu diverse culori n funcie de produs i de
calea de administrare. Astfel,
Rou - pentru medicamente foarte active i toxice (Separanda i
Venena);
Albastru - pentru medicamente administrate obinuit, i.m. i s.c.;
Verde - pentru medicamente administrate strict i.v.;
Negru pentru produse veterinare.
Pentru fiolele colorate se folosete cerneal alb sau galben pentru
vizualizare. Se menin n casete i se menin la 180-2000C pentru fixarea cernelii.
-

3. Prepararea soluiilor injectabile


Se realizeaz prin dizolvarea substanelor active, eventual a substanelor
auxiliare n ap distilat sau n solventul respectiv, n ordinea indicat n fia de
fabricaie, inandu-se seama de solubilitatea acestora. Dizolvarea se face la rece sau
la cald, ntr-un volum mai mic de solvent, luand n considerare solubilitatea; dup
dizolvare se aduce la volumul final cu restul de solvent (metnionam ca prepararea i
exprimarea concentratiilor n substanta activa se face n unitati m/V).
Se completeaz la volum pentru c administrarea se face tot la volum. Uneori
completarea se face la greutate innd seama de raportul mas/volum(densitate).
Completarea la greutate se face la soluiile care se prepar la cald.
Filtrarea se realizeaza prin materiale filtrante folosind filtre poroase(din sticl)
sau membrane filtrante. Se realizeaza fie sub presiune, fie sub vid pentru volume
mari. Se poate utiliza i metoda de filtrare cu aer sub presiune sau pentru soluii cu
substane uor oxidabile se realizeaza n atmosfera de dioxid de carbon sau azot.
Prepararea i filtrarea se efectueaza n vase mari de sticl neutr sau de oel
inoxidabil, la cald folosindu-se vase cu manta pentru nclzire i ventilatie de admisie
i evacuare a soluiei.
Dup filtrare, operatie realizata n circuit nchis, soluia se aduce n recipiente
cu inchidere etan i este adus n ncperea de umplere i nchidere a fiolelor.
4. Repartizarea n recipiente (fiole i flacoane)
Pentru a repartiza medicamentele parenterale n recipiente se folosesc dou
metode: umplerea unitar, aplicat att la fiole ct i la flacoane i respectiv,
umplerea colectiv, numai pentru fiole, cu ajutorul vidului.
n industrie se folosesc maini care fac umplerea i nchiderea recipientelor.
142

Recipientele uscate i sterilizate, trecute pe o band transportoare i introduse ntrun buncr de alimentare aranjate n grupe de cte trei n celule de material plastic i
plasate n lanul transportor care le aduce n dreptul acelor prin care vine soluia, apoi
aduse n dreptul acului voltaic, care realizeaz nchiderea.
La main este adus i soluia filtrat, condiionat n flacoane mari, sub
presiune, care au i un filtru pentru ultima filtrare a soluiei.
Deci soluia adaptat la main, ntr-o sering dozatoare din sticl, material
plastic sau inox, care acioneaz ca o pomp aspiratoare-respingtoare, dintr-un
piston cu un anumit spaiu. Vasul vine n legtur cu un ac, se face vid, soluia fiind
aspirat (un anumit volum) n acest spaiu, apoi prin mpingerea pistonului i crend
presiune, lichidul deschide clapeta i prin ac ajunge n fiol. Se scoate acul, fiola se
deplaseaz, pistonul coboar, crend vid, altminteri pictura de lichid rmne pe ac,
se nchide clapeta (fig.nr.19).

Fig.nr.19. Umplerea unitar a fiolelor


Pentru soluiile ce contin substane sensibile la oxidare, exist trei ace prin
care se introduc: gaz inert (azot sau dioxid de carbon); apoi se introduce soluia
injectabil (la alte instalaii se fac concomitent).
Dup umplere, urmeaz nchiderea cu arc voltaic i cu un cletior vrful topit
este ncins (fig.nr.20); apoi sunt transportate i sunt incluse n casete pentru
sterilizare.
Fiolele trebuie s aib deschidere larg, pentru a putea introduce acul ce
aduce soluia.

143

Fig.nr.20. nchiderea fiolelor


Umplerea colectiv, bazat pe un principiu asemntor splrii. Se aduc
fiolele
cu gura n jos n casolete, cu soluii; cu ajutorul vidului se umplu fiolele cu soluie.
Pentru a elimina picturile care rmn pe gtul fiolei, le rsturnm i le supunem
vidului, obligatoriu splarea gtului cu vapori sau jet de ap filtrat.
Fiolele trebuie s aib aceeai dimensiune pentru o umplere uniform, gtul
ct mai subire pentru a uura nchiderea ce se face cu sufltor.
n cadrul umplerii unitare a flacoanelor, nchiderea se poate face fie manual fie
automat.
5. Sterilizarea se realizeaza n autoclave de nalt capacitate sau aplicand alte
metode de sterilizare care sa asigure stabilitate preparatului.
6. Controlul inchiderii recipientelor
Dup sterilizare se realizeaza imediat controlul nchiderii fiolelor, aducnd
fiolele calde ntr-o baie cu soluie de colorant: albastru de metilen, iar pentru soluii cu
substane care se oxideaz se folosete fluoresceina.
Fiolele scoase din baie, se spal i se ndeprteaz cele colorate.
7. Controlul vizual al coninutului
Este o etapa obligatorie pentru toate recipientele. Se realizeaz n
compartiment special, de personal selectat i antrenat n acest scop. Metoda este
descris n FR X: se analizeaz soluia dup cteva rsturnri succesive n faa unui
ecran a recipientelor cu soluia parenterala. Dar aceast metod este subiectiv. Se
pot folosi i alte metode mai perfecionate, prin examinarea la microscop sau control
de particule sau trecerea soluiei prin dreptul unor celule fotoelectrice, ce detecteaz
impuritile. Mentionam ca se poate folosi i lumina polarizat.
144

8. Ambalarea sau condiionarea secundar


Recipientele ce contin soluiile parenterale se ambaleaza n cutii de carton,
care au i rolul de a prezenta produsul la beneficiar. Cutiile de carton au diferite
mrimi, n interior fiind prevzute cu jgheaburi n form de U, compartimente
ondulate sau sistem de grtar, n care asezam fiolele i le protejm de spargere. n
cutie se introduce o fi de control, n care sunt trecute:
numrul arjei,
data fabricaiei, numrul operatorului,
termenul de expirare.
n cutie se introduce prospectul i daca este cazul o pil de oel pentru tiere.
Pe cutie se menioneaz:
denumirea produsului,
modul de administrare,
marca productorului,
termenul de valabilitate.
9. Controlul calitii preparatelor parenterale ca produs finit
Controlul de calitate se refera la verificarea calitatii materiilor prime, a
produsului n fazele intermediare de lucru ct i controlul calitatii produsului finit.
In ceea ce priveste controlul materiilor prime, se realizeaza dupa criteriile
generale i au la baza prevederile din farmacopee dar i din normele de calitate n
vigoare. Pentru unele substane i solventi se urmareste i controlul pirogenitatii.
Mentionam ca la produsele parenterale care se prepara n condiii aseptice se
folosesc materii prime sterile.
Efectuarea controlului calitatii n fiecare etapa de lucru este o condiie
obligatorie a oricarui producator. n fiecare etapa de productie este necesar sa se
respecte cu strictete regulile de buna fabricatie ca produsul final sa corespunda
condiiilor de calitate necesare.
Controlul integral al medicamentelor parenterale cuprinde numeroase probe
de natura fizico-chimica, biologica, microbiologica i clinica.
- aspectul: soluiile parenterale terbuie s fie limpezi, lipsite de particule n
suspensie.
Claritatea este o condiie esenial a acestor preparate. Controlul se
realizeaza conform prevederilor FR X. ; eventualele impuriti pot proveni din:
recipiente care n-au fost bine splate; filtre ca las scame (azbest sau celuloz);
sistemele de nchidere;
aer la umplerea i nchiderea fiolelor sau se pot forma prin cristalizarea unor
componente din soluie sau datorit alcalinitii cedate de sticl.
Este greu de realizat controlul marimii particulelor dar vom tine cont de faptul
ca exist o anumit toleran n ceea ce privete mrimea particulelor.

145

Accidentele datorate acestor particule sunt foarte rare, totui prezint un risc i
deci prezena lor trebuie redus la minim.
- culoarea se verifica n conformitate cu etaloanele de culoare prevazute n FR X.
- pH-ul se verifica prin metoda poteniometrica.
- variantele de volum depinde de volum i densitate. Se va tine seama de faptul
ca volumul de soluie din fiol este mai mare dect volumul declarat pentru a evita
pierderile de la prelevarea dozelor.
- determinarea cantitativa se efectueaza aplicand metode caracterisitice fiecarei
substane medicamentaose.
- controlul impuritilor pirogene este o prob de control specific pentru
soluiile injectabile care se administreaz n volum de 20 ml sau mai mare, o singur
dat i pentru preparate suspectate de pirogenitate, datorit naturii materiilor prime:
opoterapice, glucoz, gluconat de calciu.
Testul de pirogenitate urmrete creterea temperaturii la iepuri dup
administrarea unui medicament care ar putea fi impurificat cu pirogene(conform FR
X).
Un alt test urmrete numrul de globule albe, dup injectare la iepuri.
Leucopenia de la 11.000 la 4.000/ml denot pirogenitatea soluiei.
n prezent se nlocuiete testul pe iepuri cu testul Limulus, folosind un lizat de
celule sanguine de la un crab numit Limulus poliphemus. Extractul de Limulus se
tulbur n prezena impuritilor pirogene.
Se pune pe o lamel o pictur de extract i una de soluie de testat. Acest
test nu-i sigur fiindc nu reacioneaz la toate categoriile de impuriti pirogene.
- Controlul sterilitii
Sterilitatea trebuie controlat la toate preparatele injectabile dup normele
oficinale de la controlul sterilitii.
Conform prevederilor din Farmacopeea Europeana i Farmacopeea Romn
ediia a X-a, Supliment din 2001, n timpul fabricrii, condiionrii, depozitrii i
distribuirii preparatelor farmaceutice trebuie luate msuri adecvate pentru asigurarea
calitii microbiologice a produselor. Din acest punct de vedere preparatele
farmaceutice se mpart pe 4 categorii, dup cum urmeaz:
Categoria 1 preparate obligatoriu sterile conform monografiei formei
farmaceutice respective i alte preparate etichetate sterile;
Categoria 2 preparate pentru aplicare local sau pentru administrare pe cale
respiratorie, cu excepia preparatelor obligatoriu sterile i a dispozitivelor
transdermice.
Categoria 3 preparate pentru administrare pe cale oral sau rectal i
anumite preparate pentru administrare pe cale oral care conin materii prime de
origine natural (animal, vegetal, mineral) atunci nd nu se poate efectua o
pretratare antimicrobian.
Categoria 4 medicamente pe baz de plante compuse exclusiv din unul sau
mai multe produse vegetale (ntregi, fragmentate sau pulverizate).
146

- uniformitatea masei preparatelor prezentate n doze unitare se


realizeaz pe 20 de recipiente individuale; n cazul pulberilor pentru uz parenteral cu
masa medie peste 40 mg se admite o abatere procentual fa de masa medie de
10%. Dac masa medie este mai mic sau egal cu 40 mg nu se determin
uniformitatea masei ci uniformitatea coninutului preparatelor.
- uniformitatea coninutului preparatelor prezentate n doze unitare
preparatul este corespunztor atunci cnd coninutul individual n substan activ al
fiecrui recipient individual este cuprins ntre 85 115% din coninutul mediu.
- volumul extractibil se aplic preparatelor injectabile i perfuzabile. Se
realizeaz difereniat pentru recipiente unidoz (cu volumul nominal mai mic de 5 ml
i recipiente cu volumul nominal mai mare sau egal cu 5 ml), cartue i seringi
preumplute i preparate perfuzabile. n cazul preparatelor injectabile se utilizeaz 6
recipiente, din care 5 pentru determinare i unul pentru splarea acului i seringii
utilizate.
- contaminarea cu particule vizibile este reprezentat de particule strine,
nedizolvabile i mobile, altele dect bulele de aer prezente involuntar n aceste
soluii. Se realizeaz prin detectare vizual cu ajutorul dispozitivului prezentat n
figura nr. 21 .

Fig.nr.21. Aparat pentru determinarea particulelor vizibile


Dup ndeprtarea etichetelor i agitarea recipientului evitnd formarea
bulelor se observ 5 s n faa panoului alb i apoi n faa panoului negru.
- contaminarea cu particule: metode microscopic. Este reprezentat de
particule strine, nedizolvabile i mobile, altele dect bulele de aer prezente
involuntar n aceste preparate. Se utilizeaz un sistem de filtrare n vid, din oel
inoxidabil sau din sticl care conine o membran filtrant cu gril milimetric, de
porozitate i culoare adecvat, un microscop binocular cu obiectiv cromatic de
grosisment 10.
147

12.3.7. Alte preparate injectabile


1. Pulberi sterile. Sunt condiionate sub form de pulbere sau comprimate
pentru soluii injectabile, substanele medicamentoase care sunt instabile n mediu
apos, fie n timpul sterilizarii, fie n timpul conservarii. Astfel, substanele solide
solubile n apa sunt condiionate sub forma de pulbere liofilizata i sterila. Aceste
produse uscate se dizolv sau se disperseaz n vehicul n momentul administrrii.
In general, sunt preparate unidoz, fiind o modalitate de condiionare a unor
antibiotice, hormoni i alte medicamente biologice.
Aceste preparate sunt realizate n industrie, folosind linii de condiionare
aseptic, automatizate, fiind redusa la minim intervenia uman. Se evita astfel, riscul
de contaminare.
Schema de functionare a unei linii tehnologice este urmatoarea:
Splarea i sterilizarea flacoanelor i a sistemelor de nchidere;
Aprovizionarea mainii cu pulbere steril;
Umplerea flacoanelor i nchiderea lor;
Sertizarea sigilarea cu capsul de aluminiu;
Ambalarea i etichetarea.
Toate operaiile se efectueaza n spaiu steril.
Preparatele liofilizate se obin prin operaia de liofilizare. Prin liofilizare se
intelege procedeul de criodesicare(criosublimare): constand n procesul tehnologic
de deshidratarea(desicare) la temperatur i presiune sczut a unor soluii apoase
sau alcoolice a unor substane medicamentoase. Astfel, se permite o uscare
menajat i conservarea unor substane sensibile. n acesta categorie sunt cuprinse
preparatele opoterapice, serul, plasma i substanele n soluie.
Operaia const n congelarea preparatului la temperatur joas, urmat de
sublimarea gheii formate, sub vid, urmat de nclzirea la 20-600C, formndu-se o
pulbere fin, cu aspect spongios, numita liofilizat. Aceste pulberi vor fi higroscopice.
Metoda este costisitoare, fiind necesare automate de criodesicare, n condiii
aseptice, sau crend dispozitive n care produsele sunt condiionate sub form de
soluie, n flacoane sterile, care nu se nchid complet, deci dopul nu este nchis
complet, permind nghearea soluiei i sublimarea gheii. Dup eliminarea
complet a apei, flacoanele de nchid complet sub vid. Sterilizarea va avea loc tot
sub vid.
2. Fiolele autoinjecatbile (fiole seringi) reprezint un alt tip de preparate
unidoz. Sunt fiole speciale, care permit nu numai conservarea dar i administrarea
soluiei.
Sunt confecionate din material plastic, pistonul nemaifiind necesar, rolul
acestuia fiind ndeplinit de presiunea exercitat asupra pereilor fiolei. n cazul n care
fiolele sunt confectionate din sticl, sunt prevzute cu piston, i inchise cu un cap de
cauciuc.
148

Sunt prevzute cu ac ataat de la nceput sau livrat separat. Sunt preparate


sterile, condiionate n ambalaje care asigur sterilitatea pn n momentul folosirii.
3. Cartuele injectabile sunt tot recipiente unidoz, constituite dintr-un tub de
sticl, nchis cu cauciuc la unul sau la ambele capete(unul ctre acul port-cartu, iar
la cellalt capt, cauciucul reprezint capul unui piston care prin nurubare preseaz
soluia din cartu n acul de sering.
Cartuele injectabile sunt folosite n stomatologie. Prezinta capacitate de 1 ml,
prezentnd avantajul unei administrri uoare (nu mai trebuie rupta fiola i aspirat n
sering).
4. Emulsii injectabile. Sunt folosite mai rar, fiind utilizate doar emulsii de tip
U/A(L/H). Sunt sisteme disperse heterogene, formate dintr-o faz intern lichida(faza
uleioasa sau lipofila) i o faz extern lichid apoasa(hidrofila).
Emulsiile injectabile se pot administra i.v., dar vor fi dispersii de tip U/A. Se
impune realizarea unei dispersii ct mai fine i omogene a fazei uleioase,
dimensiunea picturilor de ulei fiind sub 1 m; dac au dimensiuni mai mari pot
obtura vasele de sange cu diametrul mai mic.
Emulsiile se realizeaza prin folosirea unor ageni de stabilitate(emulgatori),
compatibili cu administrarea parenteral(i.v.). Dintre emulgatori se pot folosi: lecitina,
gelatina, tween 80, pluronici, metilceluloza sau albumina din ser.
Se impune asigurarea sterilitatii acestor preparate deoarece componentele
sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor. Avand n vedere ca
stabilitatea emulsiilor este influentata de cldura determinand coalescena picturilor
de ulei i astfel destabilizarea emulsiei iar filtrarea bacterian este imposibilia datorita
dimensiunilor particulelor, aceste medicamente se vor prepara pe cale aseptica.
Atunci cand se foloseste ca i agent de emulsionare lecitina este permisa sterilizarea
la 1210C timp de 18 minute.
Emulsii parenterale se pot administra i prin perfuzie.
Emulsiile injectabile i perfuziile pot avea i aciune prelungit, n functie de
modalitatea de condiionare.
5. Medicamente injectabile cu aciune retard dept. Sunt preparate
obtinute prin formarea unui depozit din care substana activ este cedat lent intr-un
anumit interval de timp.
n cazul preparatelor farmaceutice cu eliberare convenional, debutul aciunii
ncepe la cteva secunde sau minute, de la administrare.
Formele farmaceutice parenterale retard sau dept sunt forme farmaceutice
cu eliberare modificat. Viteza de cedare a substanei medicamentoase este
schimbat n funcie de formulare.
Formele retard au ca obiectiv o prelungire a duratei de absorbie a
substanelor active.
149

Aceste preparate conin o cantitate de substan medicamentoasa superioar


fa de formele clasice i sunt concepute pentru prelungirea duratei de aciune, prin
modificarea sau diminuarea frecvenei administrrii, cu diminuarea efectelor
secundare nedorite.
n general, aceste preparate administrate parenteral, se administreaza i.m.,
uneori s.c.(in cazul n care preparatele conin substane hidrosolubile, neiritante cum
este insulina).
Aceste grup de preparate prezinta o serie de dezavantaje:
posibilitatea de sensibilizare la locul de aciune;
o cedare neuniform, cu supradozare, i chiar apariia efectelor toxice
nedorite; instalarea acestor efecte fiind determinate de calea de administrare;
formulare este mai complexa pentru a putea asigura farmacocinetica
substanelor. Astfel, n asigurarea unei bune biodisponibilitati a acestor
preparate un factor important de care se va tine cont este cel de irigare a
locului de administrare. Cedarea substanei medicamentoase se va realiza
mai repede dintr-un esut muscular, bogat vascularizat dect dintr-unul gras,
cu vascularizatie sczut.
Clasificarea acestor preparate se efectueaza dupa unele criterii dependent de
forma galenic, de metoda de prelungire a actiunii, astfel deosebim:
1) Suspensii apoase - cand substanele active greu solubile sunt dispersate
uniform n vehicule apoase cu ajutorul agentilor de suspendare;
2) Soluii de substane active dipersate n vehicule hidrofile sau lipofile
vascoase determinand ntrzierea difuzrii substanei medicamentoase n esuturi;
3) Suspensii uleioase cand substanele greu solubile sunt dipersate n
vehicule lipofile;
4) Implantele
Menionm ca viteza de cedare a substanei medicamentoase din aceste
preparate descrete de la suspensiile apoase la implante, determinand prelungirea
aciunii.
Suspensiile apoase i uleioase injectabile se obin prin:
metode chimice: transformarea chimica a unei substane
medicamentoase intr-un analog structural al sau greu solubil(prin
esterificare, eterificare, complexare) dar care n vivo se scindeaza,
eliberand substanta medicamentoasa;
procedee fizice: prin adaugarea de macromolecule care prin cresterea
vascozitatii mediului de dispersie incetinesc viteza de eliberare a
substanei sau utilizarea de vehicule uleioase, etc.
Mrimea particulelor de substanta medicamentoasa influeneaz mult viteza
de absorbie. Substanele suspendate trebuie s fie complet insolubile n ap, pentru
a evita creterea cristalelor. Pentru asigurarea calitatilor acestor preparate se pot
aduga i alte substane auxiliare, din grupul: substanelor tampon, agenilor de
150

suspendare clasici, respectiv umectani tensioactivi din grupa polisorbailor sau


umectanti anioni activi(dioctilsulfosuccinat de sodiu) i macromolecule(derivai de
celuloz: metilceluloza, carboximetilceluloza sodic; sau alcool polivinilic,
polietilenglicoli).
De mentionat ca n timpul sterilizarii prin cldur a suspensiilor injectabile
poate apare fenomenul de cretere a cristalelor cu modificarea structurii
macromoleculelor, prin depolimerizarea moleculelor, micornd vscozitatea.
Nici filtrarea sterilizant nu este aplicabil, motiv pentru care prepararea se va
efectua n condiii aseptice, cu componente n prealabil sterilizate, produsul realizat
fiind repartizat n recipiente sterile, nchise ermetic.
Coninutul n substana activ, poate varia ntre 0,5-5 g% chiar depind
concentratia de 5g%; dar n aceste cazuri pot apare dificulti la administrare, pentru
c vscozitatea crete, i astfel administrarea devene mai dificil.
Substanele active pot fi condiionate i dub forma de pulberile sterile ce se
suspend n vehicul n momentul administrrii.
Controlul suspensiilor apoase i uleioase:
In aceste sens se urmareste verificarea caracterisiticilor preparatului, astfel:
control organoleptic: suspensiile injectabile, dup agitare 1-2minute trebuie
s prezinte un aspect omogen, fr reziduuri pe fundul sau gtul fiolei,
respectiv flaconului;
determinarea mrimii particulelor se face prin proba de pasaj: suspensia
omogenizat prin agitare se aspir n ntregime ntr-o sering adecvat, apoi
se evacueaz n jet continuu, ntr-un recipient, prin acul de seringa numrul
16; particulele trebuie s aib diametru mai mic dect diametrul acului. Dup
un repaus de 15 minute se repet operaia. Produsul este corespunztor,
dac la cele doua ncercri toat cantitatea de suspensie a trecut n jet
continuu.
Dac n monografie este dat mrimea particulelor, aceasta se controleaz
prin examinare la microscop.
Recomandri la administrarea suspensiilor injectabile: Datorita
vascozitatii lor, suspensiile uleioase trebuiesc nclzite la 370C, nainte de
administrare.
Pulberile insolubile care se suspend n momentul folosirii, trebuiesc mai nti
agitate, apoi suspendate.
Cele mai utilizate sunt suspensia cu derivai insolubili din insulina. Aciunea
acestor preparate este n general de 12-36 ore, fiind influenat de mrimea
particulelor.

151

Soluii de substane active n vehicule hidrofile


In acest caz, substanele medicamentoase sunt aduse n dispersii de
macromolecule, care au vscozitate mrit cu posibilitatea formrii de compleci
ntre macromolecul i substana dizolvat. Acestea duc la micorarea vitezei de
difuziune a substanelor active din depozitul format la locul de injectare. Viteza de
cedare va fi influenata de mrimea moleculelor i de concentraia macromoleculelor,
de caracterul ionogen al substanelor active i al substanelor auxiliare dar i de
valoarea de pH a dispersiei.
Astfel, pentru condiionarea heparinei se utilizeaza o dispersie de
carboximetilceluloza sodic ; pentru procain i insulin, polivinilpirolidona.
Suspensii uleioase i suspensii n geluri lipofile sau hidrofile sunt
considerate ca avand aciunea cea mai lent.
Ca urmare, combinarea unei substane greu solubile cu un vehicul ce ntrzie
procesul de absorbie, d o cedare deosebit de lent.
Pentru a mri vscozitatea suspensiilor uleioase se adaug 2% stearat de
aluminiu care formeaz un gel tixotrop. Uleiul n care s-a adugat stearatul de
aluminiu se nclzete la 1300C, se rcete, formndu-se gelul tixotrop. Exemplu
suspensia de benzil-procain-penicilin.
Implantele sunt microcomprimate, de dimensiuni mici, care sunt administrate
pe cale s.c.sau prin incizie. Din aceste forme farmaceutice substanele sunt cedate
foarte lent uneori chiar dupa luni de zile. Sunt folosite mai ales pentru administrarea
principiilor active din grupa hormonilor.
Pentru condiionarea lor se folosesc excipieni nedegradabili(de exemplu
polimeri ai derivailor de silicon) care se amestec cu substanele active, apoi tot
amestecul este adus n capsule gelatinoase, ce vor fi implantate. Unul din
dezavantajele acestor preparate este dat de structura excipientilor nedegradabili i
care trebuiesc eliminati dupa eliberarea substanei active.
In timp, insa au fost nlocuii cu excipieni obinui din polimeri ai acidului lactic,
care sunt biodegradabili i vor putea fi eliminati de organism.

12.4. Preparate perfuzabile - perfuzii (Infundibilia)


12.4.1. Consideratii generale. Definitie.
Sunt medicamente parenterale lichide, care conin electrolii, substane
energetice, substane reconstituante, nlocuitori de plasm i uneori substane
medicamentoase, care se administreaz i.v. n cantiti mari, pictura cu pictur
(goutt a goutt) cu ajutorul unui dispozitiv special, numit perfuzor. Sunt inscrise n
Farmacopeea Romana editia a X a n monografia - Infundibilia.
152

Aceste preparate se utilizeaza n practica medicala pentru a restabilirea


echilibrului hidroelectrolitic ale organismului dupa accidente sau pentru a efectua o
alimentare parenteral cnd nu este posibil utilizarea cii digestive. Uneori se pot
alege pentru a administra medicamente a cror vitez de eliminare este mai mare i
necesit realizarea unei concentraii constante n snge, pe toat durata
tratamentului.
F.R. X le definete ca soluii sau emulsii U/A, izotonice, sterile i apirogene,
care se administreaz i.v, n volume de 100 ml sau mai mari, cu un dispozitiv de
perfuzare.
Tot n aceast categorie de preparate farmaceutice sunt incluse i lichidele
pentru dializ peritoneal i hemodializ.
nlocuirea cii digestive cu administrarea i.v. a medicamentelor se realizeaza
cu mare precautie deoarece aceasta cale de administrare necesit o foarte mare
atenie pe toata durata tratamentului cu aceste preparate, putand apare o serie de
pericole. Din acest motiv, perfuzia este considerata un mijloc temporar de tratament,
pentru readucerea rapid a pacientului la starea normal, dup care vom administra
medicamentul pe o cale obinuit, mai accesibila. Perioada de tratament prin
administrare de perfuziei va fi de numai cteva zile i doar n cazuri excepionale,
durata tratamentului poate fi sptmni sau chiar luni.
Administrarea de perfuzii este o cale administrare i.v. de urgen.
Pentru o utilizare corecta a preparatelor perfuzabile n continuare vom tine
cont i de avantajele i dezavantajele utilizarii lor n terapie.
Avantajele preparatelor perfuzabile:
a). conduce la un efect sistemic direct i asigur nivelul sanguin dorit;
b). dau posibilitatea administrrii unei numar mare de substane i de
volume mult mai mari de lichid dect prin cile obinuite de administrare.
c). pot fi folosite i ca vehicule pentru dizolvarea unor substane
medicamentoase sau amestecarea de soluii injectabile de substane
active, ce se administreaz concomitent cu perfuzia, evitndu-se iritarea
provocat de un alt mod de administrare.
d). permit administrarea i.v. att a substanelor nutritive(glucide, lipide
protide), electrolii,vitamine ct i a celor medicamentoase de urgenta.
e). cnd organismul nu se poate alimenta normal, necesarul nutritiv este
suplinit de calea parenteral. Astfel, la subiectii n stare de incontien,
nsoit de vom, medicamentele vor fi administrate numai sub form de
perfuzii.
n ultimul timp, ponderea preparatelor perfuzabile utilizate n spitale a crescut
foarte mult, ele reprezentnd 40% din totalul formelor farmaceutice utilizate n
terapie.
Dezavantajele administrarii de perfuzii:
a) Administrarea i.v. poate fi insa uneori un dezavantaj determinand
instalarea rapida a efectelor adverse ale unor medicamente(astfel
153

prima doz de penicilin nu se va administra i.v., evitndu-se reaciile


alergice sau ocul anafilactic - ce poate duce uneori la moarte). n astfel
de cazuri se administreaz i.v. de la prima doz numai n situaii de
maxima urgenta.
b) Dezavantajele trebuie prevenite cu precauie. Astfel, se va lua n
considerare faptul ca, la pacienii cu ateroscleroz grav, administrarea
de perfuzii duce la hipertensiune, aritmii cardiace i insuficien
cardiac.
c) Prin administrare de volume mari de lichid i.v. pot aprea:
hipertensiune pulmonar, edeme pulmonare;
reacii pirogene (febr);
reacii neurogene(nroirea pielii, prurit, tahicardie, slbiciune i senzaii
subiective) care dispar dupa administrarea unui sedativ.
Pot da reacii alergice: urticarie sau edeme; greuti n respiraie, dureri
precordiale sau cianoz.
d). instalarea tromboflebitei ce poate fi cauzat mecanic, de acul
(cateterul), introdus n ven sau de iritarea chimic sau bacterian.
Dificultatile ce apar la administrarea perfuziilor pot determina i o serie de
efecte nedorite sau chiar accidente. Se va tine seama de faptul ca n timpul
manipularii n vederea administrarii preparatele pot fi contaminate, cu modificarea
calitatilor preparatelor, astfel:
Contaminarea fizic:
a). Prin injectare, contaminarea cu microorganisme se poate produce datorit
modului de administrare a soluiei care se administreaz, a locului de injectare daca
nu este suficient dezinfectat, sau a personalului. Contaminarea const n faptul c
microorganismele vin direct n circuitul sanguin, determinnd septicemii, mbolnviri
cu virusul hepatitei, infecii fungice dar i posibilitatea infestarii cu HIV. Pericolul
contaminarii cu microorganisme este determinat: de distrugerea integritii
recipientului, dopurile care nu sunt noi i pot prezenta orificii prin care pot ptrunde
microorganismele. Microorganismele pot patrunde n momentul introducerii n
perfuzie a altor soluii injectabile(cand se realizeaza cocktaill-urile medicamntoase)
sau din aerul utilizat pentru a mri presiunea, dac acesta n-a fost n prealabil
sterilizat.
b). Instalarea emboliei se datoreaza aerului introdus prin perfuzie ce
determin o complicaie. Se instaleaza atunci cnd perfuziile sunt fcute n venele
centrale din recipient rigid, care necesit introducerea de aer pentru curgerea
soluiei; la pacientul hipovolemic cnd cateterul inserat n poziia semiculcat sau
culcat; cnd presiunea negativ rezultat n vas, poate introduce un volum de aer fie
la introducerea cateterului n ven fie atunci cnd setul de perfuzare se poate
desprinde numit accident de cateter.
154

c). Accidentele provocate de impuritile insolubile sunt foarte rare, perfuziile


fiind controlate vizual i cele necorespunztoare sunt indepartate.
d). Fibrele provenite din filtrele de celuloz pot da natere la granuloame; iar
particulele insolubile la edem pulmonar.
Contaminarea chimic se poate instala atunci cand preparatele sunt
ambalate n recipiente de material plastic. n aceste caz plasticizanii materialelor
plastice pot fi cedai n soluie fiind periculoi pentru bolnavii ce primesc perfuzii pe
termen lung sau transfuzii masive (exemplu: cedarea di -2- etilhexilftalatul,
plasticizant al P.V.P.).
Luand n considerare toate aspectele prezentate mai sus, administrarea
preparatelor perfuzabile trebuie fcut raional, stabilindu-se debitul i viteza de
absorbie a apei din organism astfel incat s se sesizeze aparitia edemelor periferice,
funcionabilitatea cardiac i pulmonar.
Perfuziile sunt utilizate n special n urmtoarele dou cazuri.
- ca terapia de substitutie(inlocuire)
Pierderea brusc a lichidului biologic din diferite motive, necesit nlocuirea
rapid. Restabilirea echilibrelor organismului se realizeaza prin administrarea
soluiilor perfuzabile pe cale i.v. n urmatoarele situatii: hemoragii, pentru lichidele
pierdute n stare de vom; n diaree prelungit; obstrucii intestinale sau n faze de
redresare a insuficienei renale acute: pentru nlocuirea apei extracelulare pierdut n
diabetul insipid, transpiraie excesiv, com prelungit.
- n tratamentul de intretinere(meninere) cand prin administrarea i.v. se
asigura tot necesarul de lichide, electrolii, substane energetice, n cazul cnd
absorbia lichidelor pe cale oral este inutilizabil, datorit unei peritonitei, a unei
interventii chirurgicale abdominale sau a unor infecii sistemice grave.
Utilizarea perfuziilor este esenial, pentru tratarea unor stri clinice, chiar
daca nu apar modificri evidente ale echilibrului fiziologice ale organismului.
12.4.2. Formularea perfuziilor
In procesul de formulare al perfuziilor apar aceleai probleme ca i n cazul
medicamentelor injectabile.
Astfel, se vor respecta aceleai condiii de calitate ale unei forme farmaceutice
sterile, administrate parenteral, respectiv: s fie sterile i apirogene; lipsite de
particule n suspensie; izotonice; izohidrice i s prezinte stabilitatea chimic.
Coninutul n substana activ se va exprima n uniti de mas /1000 ml
soluie; n milimoli la 1000 ml soluie(mmoli/l); n miliechivaleni(mEq) la 1000 ml
soluie(mEq/l). Coninutul n substane energetice se exprim uneori n calorii (cal).
Materiile prime trebuie s ndeplineasc aceleai condiii de calitate ca
pentru soluiile injectabile.

155

Prepararea se face n spaii special amenajate, numite blocuri sterile, sau n


spaii special amenajate, evitndu-se contaminarea preparatelor.
In cazul perfuziilor pot apare probleme particulare la preparare datorita
volumului mare de soluii care se prepara. Ele pot fi obtinute atat n spitale ct i n
industrie. Din acest considerent se vor folosi la preparare recipiente mari.
Operaiile se efectueaza n flux continuu, fr ntreruperi.
Medicamentele perfuzabile se condiioneaza fie n flacoane din sticl fie n
recipiente din material plastic; rigide sau suple.
Recipientele sunt confecionate din diferite materiale:
1. sticl neutr(borosilicat sau tip I) acestea putnd fi refolosite;
2. sticl sodo-calcic neutralizat la suprafa(tip II) dar flacoanele nu se
refolosesc, pentru c n timpul sterilizrii, cedeaz alcalinitatea.
Flacoanele au capacitate mare(100 ml, 250 ml, 300 ml, 500 ml); au pereii
groi i sunt gradate n sens invers, de jos n sus, deoarece la folosire se rstoarn i
se urmrete volumul de lichid administrat.
Pentru a mri rezistena hidrolitic se siliconeaz n interior, cu dimetilsilicon,
sub form de soluie cloroformic la 3000C timp de 30 minute, cnd are loc
hidrofobizarea crescnd i rezistena.
3. material plastic(pot fi sub forma de saci, pungi sau flacoane) suple,
semirigide sau rigide, cu capacitate intre 125 - 2000 ml.
Sunt recipiente unidoz, soluiile nefolosite se arunc, aruncndu-se i
recipientele din material plastic i dopurile de cauciuc sau plastic. mpreun cu
recipientele se elibereaz i setul de administrare.
Controlul calitatii perfuziilor
In controlul calitatii perfuziilor se urmaresc aceeasi parametri ca i pentru
preparatele injectabile.
Astfel, conform FR.X. se urmrete:
Aspectul soluiile perfuzabile trebuie s fie lichide limpezi, lipsit de particule
n suspensie. Proba se face n aceleai condiii ca la soluiile injectabile, pe 10
flacoane; dac soluia perfuzabil este condiionat n recipiente din material plastic,
aceasta trebuie transvazat n flacoane din sticl.
Pentru aspectul emulsiilor perfuzabile, farmacopeea prevede obligativitatea de
a prezenta un aspect omogen, dup agitare, i s nu prezinte nici o tendin de
separare a fazelor. Diametrul picturilor de ulei determinat la microscop, s nu
depeasc 5 m.
Culoarea; pH-ul; uniformitatea volumului, impuritile pirogene,
sterilitatea i coninutul n substanele active.
Conservarea se realizeaza n recipiente nchise etan, cele din farmacie
putnd fi conservate 24 de ore, pn la 30 zile, iar cele industriale au o perioad de
conservare de 1-2 ani; uneori fiind necesar verificarea lor, nainte de folosire.
156

12.4.3. Tipuri de perfuzii folosite n terapeutic


1). Perfuzii cu electrolii, destinate corectrii tulburrilor survenite n balana
hidroelectrolitic a organismului
2). Perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic, cand este necesara
administrarea unor soluii care sa readuca organismul la pH ul normal fiziologic.
De obicei aceste dou tipuri de perfuzii se asociaza deoarece cele doua dezechilibre
apar concomitent.
3). Perfuzii cu substane energetice - perfuzii cu hidrai de carbon i cu
lipide; hidraii de carbon se pot asocia i cu alcool;
4). Perfuzii folosite n metabolismul reconstituant cele cu aminoacizi sau
hidrolizate de proteine.
5). Perfuzii de dispersii coloidale ale nlocuitorilor de plasm.
6). Perfuzii medicamentoase.
7). Soluii pentru dializ peritoneal i hemodializ sunt soluii cu electrolii
la care se pot asocia substane energetice, antibiotice i au un mod diferit de
administrare: intracorporal sau extracorporal bazndu-se pe schimbul osmotic
prin membran semipermeabil.
1. Perfuziile cu electrolii
Sunt preparate folosite pentru meninerea echilibrului hidro-electrolitic al
organismului la bolnavii operai pentru nlocuirea apei i electroliilor. Se pot folosi i
pentru compensarea dezechilibrului acido-bazic i tratamentului ocului cauzat de
perturbri hemodinamice.
Dezechilibrele n balana hidro-electrolitic sunt datorate pierderilor mari de
ap i electrolii, sau aportul insuficient al acestora i se produc n stri patologice
nsoite de febr i transpiraie, vomismente, diaree, pierderi de snge, arsuri, sau n
urma tratamentului cu unele perfuzii.
n strile normale, printr-un sistem complex de reglare, organismul reine apa
i electroliii necesari, i elimin surplusul prin mecanismul numit homeostazie (deriv
de la cuvintele: homoios = asemntor i stais = stare).
Homeostazia apei i electroliilor este reglat de unele glande: hipofiza,
suprarenala, paratiroida, precum i impulsurile nervoase de la diverse nivele ale
S.N.C.
Un rol important l au: rinichiul, plmnii i pielea.
Apa din organism este repartizat n dou mari compartimente: apa celular i
apa extracelular.
Cea extracelular este compusa din: apa interstiial i apa intravazal.
Apa celular reprezint cea mai mare proporie; la brbai reprezentnd 40%
din greutatea total a corpului, iar la femei 30%.
Apa interstiial reprezint 15%, iar cea intravazal 5%.

157

In fiecare compartiment apar diferene n ceea ce priveste compozitia


lichidelor biologice; dar deosebirea cea mai mare apare ntre compoziia electroliilor
dintre lichidul interstiial i cel intracelular. n lichidul interstiial predomin ionul de
sodiu, n cel intracelular ionul de potasiu. Ca anioni intalnim: n lichidul interstiial Cli HCO3-, n cel intracelular PO42- i proteine.
Deosebirea dintre lichidul intracelular i cel intravazal const n concentraia n
proteine, fiind mai mare n plasm.
Lichidele organismului au aceeai concentraie n constitueni osmotic activi;
lichidele intra i extracelulare sunt separate prin peretele celular i vascular care
acioneaz ca membrane semipermeabile, migrarea lichidului fcndu-se dintr-un
spaiu n cellalt, pe baza procesului de osmoza.
Exist o restricie n difuzarea liber a solvenilor, apa fiind solventul care
difuzeaza liber prin toate membranele.
Serul sanguin are un anumit numr de cationi, i anioni, care alcatuiesc
ionograma serului sanguin; concentratia se exprima n mEq/l sau mval/l de plasm.
Serul sanguin conine 302 - 304 mEq anioni i cationi/1.
Necesarul zilnic de ap este asigurat prin aportul alimentar i oxidrile
celulare, existnd un echilibru, ntre apa primit i cea eliminat. Cnd pierderile
depesc cantitatea de ap primit(aproximativ 2,0 - 2,5 l/zi) pot fi corectate n stare
normal prin alimentaie, dar n stare patologic pe cale parenteral.
Pierderile mari de lichide produse de diferite stari patologice(vrsturi, diaree
grav, transpiraie excesiv, arsuri) nu schimb numai volumul, ci i compoziia
lichidului extracelular.
Pierderile de Na+, cu scderea concentraiei sale n lichidul extracelular
produc n general o migrare de ap ctre celule; invers, ncrcarea cu Na+ cu
creterea concentraiei sale n lichidul extracelular produce migrarea apei din spaiul
intracelular ctre cel extracelular. Pot fi antrenai i K+ , eliminai n final prin urin.
Pierderile de Na+ i K+ dau perturbri grave i vor fi compensate n special
pierderile de K+, deoarece particip la excitaia musculaturii inimii i la procesele
anabolizante ale acizilor aminai.
La administrarea perfuziilor cu electrolii s se in seama de raportul
cationi/anioni, din snge, astfel incat sa refacem ionograma serului sanguin.
n tratamentul de corectare, cnd lipsesc numai anumii ioni, trebuie s
cunoatem elementele deficitare, cu care s preparm perfuzia respectiv.
Se folosesc n acest scop: Soluia perfuzabil de NaCl 9, soluia perfuzabila
de clorura de sodiu i potasiu; soluia de clorura de sodiu compus Ringer.
2. Perfuzii folosite pentru restabilirea echilibrului acido bazic
Pierderile de electrolii aduc modificri i n echilibrul acido-bazic. pH-ul
lichidului extracelular este determinat de concentraiile acizilor i bazelor din
sistemele tampon. n strile normale pH-ul lichidelor biologice este de 7,35 - 7,45.

158

Un pH mai mare de 7,45 conduce la starea de alcaloz iar un pH mai mic de 7,35
conduce la starea de acidoz. Limitele de pH compatibile de pH la care organismul
uman poate sa traisca sunt intre 6,90 - 7,95.
Modificarile n echilibrul acido-bazic se produc datorit variaiei raportului
componentelor sistemului H2CO3/NaHCO3 care este principalul sistem tampon al
lichidului extracelular(1/20). Acest sistem nu are capacitate mare de tamponare, dar
este eficient n reglarea pH-ului ntruct concentraia n baz sau acid poate fi repede
modificat de activitatea plmnului, rinichiului.
Acidoza respiratorie se produce cnd apare un efect de eliminare pulmonar a
CO2 prin leziune organic, de exemplu n emfizem pulmonar sau prin constricia
bronhiolelor.
Cnd crete concentraia de H2CO3 n lichidul extracelular i scade pH-ul,
rinichiul intervine prin rezorbia unei cantiti mrite, de NaHCO3 dect cea obinuit.
Alcaloza respiratorie se produce cnd exist o hiperventilaie pulmonar a
CO2 eliminat mai repede i mai mult; presiunea CO2 alveolar scade, scade
concentraia H2CO3 n snge, pH-ul crete, rinichiul rspunde prin creterea excreiei
de NaHCO3.
Alcaloza produs prin vrsturi cand se pierd cantiti mari de suc gastric,
scade concentraia n Cl-, ca urmare cationii de Na+ disponibili sunt neutralizai de
H2CO3 i pH-ul crete cu formare de NaHCO3.
Alcaloza poate fi i rezultatul supradozrii cu soluii alcalinizante sau ca
urmare a transfuziei unor cantiti mari de snge conservat cu citrat de sodiu.
Atat n acidoza ct i n alcaloza metabolic, compensarea se face parial prin
modificarea minut-volumului respirator (n acidoz crete, n alcaloz scade) sau
datorit funciei homeostatice a rinichiului.
n caz de tulburri grave se recurge la perfuzii, fie alcalinizante fie acidifiante.
Aceste perfuzii refac echilibrul acido-bazic i dereglrile balanei hidrice ale
organismului.
Astfel, n alcaloz:
forma uoar, se administreaz sol. NaCl 9 cu un supliment de K+
(sub form de KCl);
n formele severe se administreaz soluii acidifiante, pe cale oral, cu
KCl, NaCl, CaCl2, MgCl2, i n plus soluii perfuzabile de clorhidrat de
arginin 1 - 8% uneori asociat cu acid malic i sorbitol sau se
administreaz soluia perfuzabil de clorhidrat de lizinin.
Mai puin indicat este soluia perfuzabil de NH4Cl 8,3%; deoarece prin
metabolizarea NH4- rmne Cl-. Prezinta i dezavantajul efectului hemolitic, apar
fenomene cerebrale, fiind contraindicat n insuficiena hepatic.
La acidoza metabolic, instalata prin pierderea secreiei alcaline
intestinale, fistule biliare, diabet, oc, arsuri, intoxicaii cu somnifere, se
administreaz soluii perfuzabile de NaHCO3 1,3%; soluii perfuzabile de lactat de

159

sodiu sau de acetat de sodiu, soluii de THAM(trometamol) - n cazul cnd este


contraindicat aportul de Na+.
3. Perfuzii cu substane energetice
Reprezint un grup de preparate folosite pentru tratament temporar, pn la
restabilirea pacientului, care este apoi alimentat pe cale normal. Se administreaza
timp de cteva zile, mai rar tratamentul se prelungeste pana la cteva sptmni.
Normal, necesarul energetic mediu al unui adult cu greutatea de 70 Kg este
de 2500 calorii la o munc obinuit. Aceste necesar variaz n funcie de sex,
vrst, greutate corporal, efortul depus i starea fiziologic a pacientului.
n stri patologice, necesarul energetic crete. Astfel dupa o intervenie
chirurgical, arsuri grave, necesarul energetic se ridica la mai mult de 4000 calorii pe
zi; creterea temperaturii corpului cu un grad, mrete acest necesar cu 12%.
Ca substane energetice se folosesc dintre monozaharide: glucoza, fructoza,
hexoli rezultai prin reducerea glucozei(sorbitol i manitol); alcool etilic i uleiuri
vegetale sub form de emulsii U/A.
Toate substanele energetice se oxideaz elibernd energie.
Dup natura acestor substane, aportul energetic pe care aceste substane il
aduc organismului difera, astfel:
- glucide = 4,1 calorii;
- alcool etilic = 7,1 calorii;
- lipidele = 9,3 calorii.
De retinut ca nu toate se consum integral, difereniindu-se i prin viteza de
transformare n organism.
1. Glucoza se foloseste sub forma de soluie perfuzabil 5% i 10%
considerate izoosmotice, comportndu-se ca soluii izoosmotice.
Solutiile perfuzabile cu glucoza dau probleme legate de stabilitate i
contaminare cu substane pirogene dar i n cazurile cnd glucoza nu este asimilat
de organsm sau este chiar contraindicat.
2. Fructoza se condiioneaza n soluii perfuzabile 5,4%; 10% i 40%. Aceste
soluii se caracterizeaza printr - un pH acid (pH=4), se transform mai rapid ca i
glucoza, n ficat fiind metabolizata independent de insulin. La diabetici se
administreaz cu pruden pentru c o parte se poate transforma n glucoz.
Fructoza se asociaz cu insulina (n forme grave). Are aciune hepatoprotectoare,
este bine suportat de pacientii invarsta, neproducnd tromboze, chiar la folosire
ndelungat. Se asociaz cu alcool etilic, furniznd prompt, o cantitate mai mare de
energie.
Combustia alcoolului este condiionat de prezena acidului piruvic 4-5%, plus
fructoza.
3. Alcoolul n perfuzii se administreaz lent, pentru a se metaboliza
evitndu-se riscul apariiei n snge a unei concentraii de peste 0,8%.

160

4. Sosorbitol se foloseste n perfuzie n concentratie 5% dand o soluie


izoosmotic, iar soluiile l0% i 40% sunt hipertonice. Nu se metabolizeaz total n
organism, se pierde n proportie de 10 - 15%.
Soluia perfuzabila de sorbitol 40% este folosit n osmoterapie pentru
eliminarea excesului de Na+ i Cl-. Nu este afectata concentraia ionilor de K+
Se administreaz n edeme pulmonare, edem encefalic i glaucom.
Este bine suportat i de pacientii diabetici. Se se transform la nivelul ficatului
n fructoz. Este folosit pentru efectul rapid care se instaleaza imediat dupa
administrare; are efect detoxifiant, independent de insulin. Se menine mai mult timp
n circulaia sanguin, trecnd mai lent prin membranele biologice comparativ cu
glucoza.
5. Manitolul se foloseste n soluii 5%, 10% i 20%. Soluia 5% este cunoscuta
i sub denumirea de soluia Fleig i este izoosmotic. Este o substan calorigen,
dar este folosit i pentru diurez osmotic (10% i 20%), recomandat n edeme
(retenii hidrosaline) i insuficien renal acut.
6. Perfuziile cu lipide sunt folosite ca surs major de energie dand o
cantitate dubl de energie. Se folosesc i pentru compensarea carenei n lipide a
organismului. Se condiioneaza sub forma de emulsii U/A; pentru emulsionare se
folosesc emulgatori naturali, purificai = lecitine purificate i parial hidrogenate,
obinute din soia sau glbenu de ou iar ca i ageni de umectare (pluronic E 68 sau
polisorbai).
Faza interna(lipofila) este cuprinsa n ulei din semine de bumbac, soia, susan.
Faza extern va fi intotdeauna apa, care trebuie s fie izotonic folosind
glucoz, sorbitol, xilitol sau glicerin.
Izotonizarea previne hemoliza produs de substanele tensioactive (folositi ca
stabilizani ai emulsiei).
Diametrul picturilor va fi cuprins intre 0,5 1 m, fiind i dimensiunea
sistemelor de transport ale grsimilor din snge.
Pericolul coalescenei picturilor i formarea de picturi mai mari induc
posibilitatea instalarii trombozei.
Vscozitatea trebuie s aib valori care s le asigure stabilitatea la
temperaturi cuprinse ntre 4 - 250C. Astfel, prin adugarea unui volum egal de alcool
sau de soluie de NaCl nu trebuie s se modifice stabilitatea acestor emulsii.
Sunt intrebuintate n arsuri extinse i leziuni grave, subnutriie grav, fiind
tolerate de nou - nscui i sugari.
Dar sunt contraindicate n maladii cronice ale ficatului, splinei, atereseleroz
avansat, stare de oc, sindrom nevrotic.
Se administreaz lent, 10 picturi/minut sau 500 ml emulsie perfuzabil
administrat n 6 ore. Pentru a accelera transportul grsimilor din snge se poate
asocia cu heparina.
Reaciile secundare i cele nedorite pot sa se instaleze imediat sau n timp.

161

Prepararea emulsiilor perfuzabile ridic probleme de sterilitate, realizndu-se


pe cale aseptic; uneori se pot steriliza la 1210C, timp de 15-18 minute.
4. Perfuzii folosite n metabolismul reconstituant
Dac lipidele i hidraii de carbon sunt folosite pentru metabolismul energetic
al organismului, proteinele sunt utilizate de organism n metabolismul reconstituant metabolismul de refacere, un proces continuu prin care celulele i esuturile se
rennoiesc permanent, pe calea alimentaiei, din proteine n stri normale. Cnd
acest proces nu este posibil, se utilizeaz pe cale parenteral, soluii de aminoacizi
sau hidrolizate proteice, n proporii corespunztoare necesitilor fiziologice.
a. Terapia parenteral cu aminoacizi are la baz folosirea aminoacizilor,
reprezentnd compuii finali ai digestiei proteinelor care dup rezorbie particip la
refacerea celulelor organismului (refacerea proteinelor).
Dintre aminoacizi(n numr de 22), 8 sunt aminoacizi eseniali, care nu pot fi
sintetizai de organism i sunt primii prin alimentaie: leucina, izoleucina, valina,
lizina, fenilalamima, metionina, treonina, triptofanul.
Doi aminoacizi semieseniali(arginina i histidina) pot fi sintetizai de organism.
Perfuzii cu aminoacizi, pe baza hidrolizatelor de proteine plasmatice bovine
sau hidrolizai de casein - obinute prin hidroliz enzimatic. Aceste hidrolizate
conin toi aminoacizii din proteine i o cantitate redusa de peptide.
b. Hidrolizatele acide provin prin hidroliza acid a fibrinei purificate sau
hidroliza acid a caseinei. Aceast hidroliz acid dei conduce la distrugerea unor
aminoacizi(lizina i triptofanul) prezint avantajul c au un coninut mai mic de
peptide dect cele obinute pe cale enzimatic.
c. Perfuzii cu aminoacizi puri, obtinuti prin sinteza, se folosesc n diverse
proporii, i nu mai conin peptide. Avantajul acestora const n faptul c nu dau
efecte secundare i accidente antigenice, datorate resturilor peptidice. Cu ajutorul lor
se realizeaz perfuzii mai concentrate, cu posibilitatea de modificare a compoziiei.
Aminoacizii se utilizeaza asociai n perfuzii cu vitamine, substane energetice
- sorbitol i sruri minerale, pentru meninerea echilibrului electrolitic.
De asemenea sunt utilizai n tulburri grave cu caracter hipoproteinic, dup
operaii mari, arsuri ntinse, stri grave de denutriie.
Sunt contraindicai n afeciuni grave hepatice sau renale. Sunt preparate n
condiii aseptice, fiind medii prielnice pentru microorganisme.
5. Perfuzii cu nlocuitori de plasm
Sunt dispersii coloidale compensatoare de volum plasmatic.
Cel mai bun substituent al sngelui este nsui sngele uman, dar furnizarea
lui este dificil(trebuie s inem seama de grupa sanguin corespunztoare); se
poate infecta organismul cu maladii de la donator, iar costul este prea mare.

162

Aceste preparate coloidale sunt menite s menin lichidul administrat i.v. ct


mai mult timp n circuitul vascular. Dar nu pot ndeplini funciile biologice ale sngelui,
nu sunt substitueni ai sngelui, ci nlocuiesc numai volumul de lichid pierdut.
Sunt dispersii coloidale cu proprieti fizico-chimice asemanatoare plasmei, cu
aceeai aciune coloid osmotic, mpiedic ieirea apei din vasele sanguine sau
pierderea prin rinichi.
Plasmaespander denumite astfel, pentru c dup administrarea i.v. a
acestor preparate, creterea volumului de lichid intravazal este mai mare dect
cantitatea perfuzat, fcndu-se apel la plasma rmas n capilare.
Numai dextranii(40 i 70) corespund acestei definiii, dar s-a extins i la
celelalte preparate.
Dispersiile coloidale trebuie s indeplineasca o serie de condiii de calitate: sa
prezinte aceeai presiune osmotic cu plasma; o vscozitate asemntoare cu a
sngelui, s se menin n circulaie 12 - 24h; s nu se elimine sau s nu se
metabolizeze prea repede; s nu se depun n esuturi i s nu aib aciune
duntoare asupra lor; s nu fie toxice, alergenice; s nu conin impuriti pirogene;
s nu determine coagularea sngelui; s fie sterilizabile i conservabile; s rmn
lichide n domeniu mare de temperatur, s nu nghee la 0oC.
Se folosesc: soluii de dextrani, soluii de proteine plasmatice pasteurizate, fie
ser nativ, o soluie de albumin; dispersii coloidale de gelatin modificat, dispersii
de gum arabic, de alginat de sodiu,e de P.V.P. Sunt folosite mai rar soluii de
cristaloizi, niste soluii cu electrolii.
Dextranul 40 are aciune antitrombotic i previne agregarea hematiilor.
Preparatele cu dextrani sunt folosite pentru prevenirea i tratamentul ocului
hipovolemic, cnd sunt edeme, pentru restabilirea circulaiei nainte i dup operaii.
Se pot asocia cu soluii de electrolii sau glucoz.
Se pot steriliza la 1200C 20 de minute, sunt stabile pn la 10 ani, substana
uscat avnd stabilitate nelimitat.
Viteza de perfuzare a acestor perfuzii este de 50 - 80 picturi/minut, la prima
interventie se perfuzeaz mai rapid 500 ml n 15 minute.
6. Soluii perfuzabile medicamentoase
Se folosesc atunci cnd substanele active au vitez mare de eliminare, i
este necesar s se asigure o concentraie terapeutic constant, pe un timp
ndelungat, dar att ct este necesar pentru efectul farmacodinamic.
In utlizarea soluiilor perfuzabile medicamentoase se tine cont i de faptul ca
administrarea parenteral este mai bine tolerat dect calea oral.
Se pot administra ca atare sau asociate cu perfuzii de electrolii sau substane
energetice, prin aducere n setul de perfuzare, utiliznd manonul pentru perfuzare
exterioar.

163

Sub forma de soluii perfuzabile se administreaza tuberculostaticele, unele


antibiotice, antitricomonozice i antilambliazici(exemplu: perfuzia cu Metronidazol i
Tinidazol).
Se foloseste i perfuzia de uree pentru activitatea sa diuretica, n concentraie
hiperosmotic 30%, asociat cu glucoz, fructoz sau clorur de sodiu, ca
decompresiv intracranian n edeme cerebrale.
7. Soluii pentru dializ peritoneal i hemodializ
Soluiile pentru dializ peritoneal sunt soluii de electrolii, izotonice i
izohidrice cu plasma sanguin, sterile i apirogene, utilizate pentru dezintoxicarea
organismului, de obicei n cazurile n care unitatile de spital nu detin rinichi artificial.
Se administreaza prin peritoneu(semipermeabil) care este bine irigat, cu o
suprafa de 2 m2. Admistreaza prin osmoz, avnd loc un schimb de substane, de la
concentraie mai mare la concentraie mai mic, pn la echilibrarea concentraiei n
cele dou compartimente.
Se introduce soluia n cavitatea abdominal folosind dou catetere, unul
pentru intrare, altul pentru evacuarea soluiei; sau introducerea intermitent a soluiei
prin acelai cateter, prin care se elimin.
Prin peritoneu, difuzeaz ap, electrolii, urce, substane rezultate din
metabolism, substane toxice ce trebuiesc eliminate.
Se introduc 2 l soluie la 370C i se las 1/2 or, apoi este ndeprtat.
Operaia se repet la 6 sau 12 ore cu o soluie proaspt cand decongestionam
organismul de substane toxice. Se elimin i excesul de ap, folosind o soluie
hiperosmotic(cu dubl osmolaritate fa de cea obinuit).
Aceste soluii conin electrolii, glucoz, sorbitol, lactat de sodiu(in cazul
instalarii acidozei, antibiotice(tetraciclin pentru combaterea infeciilor pentru ca nu
traverseaz membrana peritoneal).
Se prepar soluii concentrate care se dilueaz inainte de ntrebuinare. n caz
de hiperkalemie se scade continutul de K+.
Concentraia se exprima pentru electrolii n g/l; g sau mg din ioni/l, mEq/1.
Soluiile pentru hemodializ au aceeai compoziie numite i soluii pentru
rinichi artificiali. Sunt folosite n insuficiena renal grav, intoxicaii cu somnifere, sau
pentru epurarea sngele de elemente toxice.
Pentru administrare este necesar un aparat ce prezinta o membran
semipermeabil; astfel, de o parte aducem soluia de electrolii, cu coninut
asemntor plasmei (300-400 mosmoli/l), n cealalt parte este adus extracorporal
sngele bolnavului; prin membran se produc schimburile de substane.
Sunt necesare volume mari, intre 150 - 300 1itri 1ichid pentru o hemodializ
de 6ore.
Se prepara soluii concentrate care se dilueaz la folosire. Hemodializa se
realizeaza extracorporal.

164

Capitolul XIII
PREPARATE OFTALMICE
13.1. Generaliti
Sunt soluii sau suspensii apoase, respectiv uleioase, coninnd una sau mai
multe substane active, fiind destinate administrrii la nivelul mucoasei conjunctivale
pentru tratamentul sau diagnosticarea maladiilor ochiului.
Principala form farmaceutic administrat pe cale ocular o reprezint
soluiile oftalmice aplicate sub form de picturi. n F.R. X sunt nscrise sub
denumirea de Oculoguttae (Collyria); iar n Suplimentul 2004 al F.R. X poart
denumirea de Ophtalmica (Preparate oftalmice), fiind definite ca preparate
farmaceutice sterile, lichide, semisolide sau solide, destinate administrrii pe globul
ocular i/sau pe mucoasa conjunctival, respectiv aplicarea n sacul conjunctival.
Preparatele oftalmice sunt utilizate n general pentru aciune local,
superficial sau n profunzimea globului ocular. Se aplic fie pe mucoasa
conjuctival (n sacul conjunctival), pe cornee, fie la nivelul pleoapelor sau genelor, n
scop terapeutic sau de diagnostic.
Preparatele pentru diagnostic sunt folosite pentru a facilita examinarea
ochiului de ctre medicul oftalmolog.

13.2. Istoric
Medicamentele pentru ochi sunt printre primele preparate nscrise n
papirusurile egiptene fiind menionate de Hipocrat i Galenus n lucrrile lor.
Denumirea provine de la cuvntul Kollirion(kolla = clei sau kollao = a
aglutina) deoarece iniial aceste preparate aveau aspectul unor mici bastonae
formate dintr-un clei. Astfel, la nceput colirele erau sub form de past, obinute prin
aglutinare unui minereu de stibin utilizat n antichitate pentru colorarea n negru a
genelor sau pentru a da ochilor o strlucire mai mare.
n ara noastr, sunt nscrise pentru prima dat n ediia a III-a a Farmacopeiei
Romne, n capitolul destinat preparatelor de uz veterinar, fiind menionate trei colire:
- colirul cu sulfat de atropin;
- colirul cu azotat de argint;
- un colir opiaceu.
n Farmacopeea Romn ediia a IV a apare monografia intitulat Collyrum
adstringens luteum (colirul cu sulfat de zinc).
165

n Faramacopeea Romn ediia a V a apare monografia de generaliti


Collyria i colirele: Collyrum adstringens luteum i Collyrum argentum natrici
aceste monografii pstrndu-se i n ediiile urmtoare(respectiv a VI a i a VII a).
n Farmacopeea Romn ediia a VIII a, preparatele oftalmice sunt numite
Solutiones ophtalmicae. Dar n Farmacopeea Romn ediia a IX a aceste produse
sunt numite Oculoguttae, i sunt incluse monografii pentru ase preparate cu
aplicare oftalmic.
Se pstreaz denumirea de Oculoguttae i n Farmacopeea Romn ediia a
X a dar rmn nscrise monografia de generaliti i doar trei pentru preparate:
Oculoguttae atropini sulfatis 1%; Oculoguttae pilocarpini nitratis 2% i Oculoguttae
resorcinoli 1%.

13.3. Structura ochiului. Globul ocular i anexe


Preparatele oftalmice trebuie s ndeplineasc anumite condiii de calitate dar
n realizarea lor se va ine seama i de caracteristicile particulare ale locului de
aplicare, respectiv mucoasa conjunctival i globul ocular.

Fig.nr.22. Seciune prin globul ocular


1 conjunctiva; 2 umoarea apoas; 3 cristalin; 4 pupil; 5 iris; 6 cornee; 7
pleoape; 8 sclerotica; 9 coroida; 10 retina; 11 nerv optic; 12 umoarea
sticloas
Globul ocular are form sferic, puin turtit, alctuit din trei membrane
suprapuse(3 tunici):
1) Tunica extern alctuit din cornee, continuat cu sclerotic.
2) Tunica medie (uvela sau coroida) alcatuit din corpul ciliar i iris.
3) Tunica intern sau retina.
Anexele globului ocular sau organele auxiliare sunt sprncenele, pleoapele i
genele; conjunctiva i aparatul lacrimal.
La administrare, picturile pentru ochi vor ajunge n contact cu conjunctiva i
corneea.
166

Conjunctiva este o membran subire, transparent, mucoas, care formeaz


jonciunea dintre pleoape i cornee, acoperind att partea anterioar a globului
ocular ct i partea intern a pleoapelor; jonciunea celor dou constituind fundul de
sac conjunctival.
Conjunctiva este o membran bogat vascularizat, este locul principal unde
are loc absorbia substanelor medicamentoase administrate. La iritare se nroete
datorit dilatrii vaselor de snge. Inflamaia conjunctivei este numit conjunctivit.
Corneea este un esut transparent care formeaz partea anterioar a tunicii
externe a ochiului. Nu este vascularizat, dar este puternic inervat, terminaiile
nervoase, ciliare reprezint calea senzitiv a reflexului corneean. Bogata inervaie o
face foarte sensibil, astfel este esutul cel mai sensibil la durere din organism.
Afeciunile corneei sunt numite cheratite.
Corneea este format din 3 straturi:
a) exterior - este un epiteliu foarte fin i foarte fragil, de natur lipofil;
b) parenchimul - stroma este hidrofil;
c) la interior este endoteliu de natur lipofil.
Corneea se continu cu selerotica, o membran fibroas, opac, alb, cu
vase de snge i terminaii nervoase, plasat sub conjuctiv, n partea anterioar
ntrerupt i continuat de cornee.
Tunica medie (coroida) este situat n partea anterioar, continuat de
corpul ciliar i apoi de iris. Irisul are n mijloc un orificiu numit pupil.
Tunica intern sau retina nervoas a ochiului este peste coroid, apoi retina
ciliar i retina irian.
Mediile refrigerente ale globului ocular sunt:
1. corneea;
2. umoarea apoas din camera anterioar i posterioar;
3. cristalinul i corpul vitros din spatele cristalinului.
Dintre organele anexe, intereseaz n mod particular, aparatul lacrimal care
influeneaz biodisponibilitatea substanelor medicamentoase. Glanda lacrimal este
situat n unghiul extern al orbitei, n partea superioar i este responsabil cu
secreia lacrimilor ce umezesc continuu suprafaa corneei i se scurg prin canalele
lacrimale n sacul lacrimal i de aici prin canalul naso-lacrimal n fosa nazal.
Datorit acestui lichid lacrimal ochiul normal este protejat de iritaii i inflamaii
prin diverse mecanisme: genele previn ptrunderea n ochi a particulelor mici de praf,
reflexul de clipire este iniiat cnd un corp strin are tendina de a ptrunde n ochi.
Ochiul este splat continuu de fluidul lacrimal ce conine lizozim, o enzim
antibacterian.
Cnd ochiul este infectat, inflamat sau lezat, integritatea stratului superficial
extern al ochiului este distrus, mecanismele normale de aprare nu mai
funcioneaz, agenii patogeni ptrund n esuturile profunde ale globului ocular.
Dac esuturile nu sunt vascularizate rezistena la infecii este mic, se produc
ulceraii care favorizeaz ptrunderea agenilor patogeni n profunzime.
167

13.4. Biodisponibilitatea colirelor


Picturile de ochi sunt administrate la nivelul ochiului bolnav(cnd
mecanismele de aprare normale nu funcioneaz) deci aceste preparate trebuie s
fie sterile pentru a evita riscul de infectare.
La formularea colirelor vom lua n considerare i faptul c odat cu mucoasele
inflamate apare ulceraia.
De asemenea, sensibilitatea mucoaselor externe ale conjunctivei i corneei
cresc foarte mult cnd esuturile sunt inflamate. Pe lng senzaia de jen, iritarea
ochiului stimuleaz producerea de lacrimi, la administrarea picturilor. Exist tendina
splrii lor de fluxul lacrimal, micornd timpul de contact al preparatului cu ochiul, cu
micorarea efectului terapeutic dorit.
Pentru a prelungi timpul de contact preparatele administrate trebuie s fie ct
mai uor tolerate de ochi, fiind reduse la minim cauzele de iritare.
Pentru preparatele oftalmice aplicate la nivelul mucoasei conjunctivale
prelungirea timpului de contact se realizeaz prin formularea unor preparate care s
ndeplineasc caracteristicile de calitate.
Astfel, soluiile trebuie s fie lipsite de particule n suspensie, izoosmotice cu
secreia lacrimala; izohidrice(s aib acelai pH cu lichidul lacrimal), s fie sterile.
n cazul suspensiilor oftalmice pe lng condiiile de calitate de la soluii va fi
necesar ca diametrul particulelor s nu depeasc 25 m, din care cel mult 10% pot
avea diametrul de cel mult 50 m; vor avea form sferic, fiind omogene ca form.
Numai n acest mod ele sunt uor suportate iar tendina de lcrimare va fi diminuat
i timpul de contact crescut.
Medicamentele destinate s acioneze local, doar la nivelul tunicii medii
trebuie s ajung ntr-o concentraie terapeutic n umoarea apoas strbtnd
corneea. Ca urmare, n afar de timpul de contact, biodisponibilitatea este influenat
i de atingerea concentraiei terapeutic active la locul de aplicare i care la rndul
su este influenat de gradul de ionizare al substanei active i de coeficientul de
repartiie lipide/ap.
Gradul de ionizare influeneaz penetraia prin cornee deoarece aceasta este
nevascularizat. Permeabilitatea corneii este foarte selectiv i influenat de diveri
factori.
Menionm faptul c penetraia prin cornee este mrit cnd aceasta este
lezat iar ca substana medicamentoas s strbat corneea este necesar ca
moleculele s existe n soluie att n form lipofil, ct i n form hidrofil.
innd cont de aceste aspecte fiziopatologice, subtanele medicamentoase,
acizi slabi i baze slabe, la pH-ul fiziologic(7,4) trebuie s existe n soluie ntr-un
echilibru ntre forma ionizat hidrofil i cea neionizat lipofil. Acestea vor avea
capacitate de a ptrunde mai uor prin cornee(de exemplu - sulfatul de atropin sau
azotat de pilocarpin). Aceste substane exist i sub form de sruri ionizate care la
creterea pH-ului formeaz alcaloizi baz(form neionizat). Ele trec prin cornee
168

deoarece lacrimile au capacitatea de a tampona soluiile la pH =7,4. Nu vor ptrunde


dac au fost preparate cu un sistem tampon la pH acid(fiind diferit de pH-ul mucoasei
conjunctivale).
Ca urmare, substanele care exist numai n form ionizat(exemplu fluoresceina sodic) nu pot ptrunde prin epiteliu cornean.
Un alt factor care influeneaz biodisponibilitatea colirelor este coeficientul de
repartiie lipide/ap: formele lipofile ale unor substane vor strbate mai uor
corneea, deci sunt mai active, producnd un efect terapeutic fiind necesar o
cantitate mult mai mic de soluie i cu o concentraie redus.
Dac se urmrete aciunea de suprafa, a substanelor cu aciune antiseptic
sau anestezic, preparatele trebuie s fie bine formulate, deoarece orict de slab
este penetrarea prin cornee, de cele mai multe ori o cantitate de substan activ
ptrunde suficient pentru a avea efect terapeutic.
Un rol important l are pH-ul la penetrarea substanelor medicamentoase prin
cornee, care influeneaz i tolerana preparatelor farmaceutice. Penetrarea prin
cornee este influenat i de concentraia substanelor n soluie(tonicitatea), dar
depinde i de natura substanelor active. Excepie se ntlnete n cazul
novocainei(cnd resorbia se realizeaz mai bine din soluii hipotone, care producnd
iritarea corneei mresc permeabilitatea acesteia) i la conservani. Este posibil ca
soluiile hipotone dac produc iritarea s determine creterea secreiei lacrimale,
aceasta dilueaz preparatul i l antreneaz n fosa nazal i soluia este splat.
Penetraia prin cornee este influenat i de activitatea de suprafa a
substanelor active i de prezena unor adjuvani cu proprieti tensioactive.
Preparatele oftalmice dup formulare i mod de administrare pot fi unidoz i
multidoze.
Colirele unidoz se administreaz n doz unic, vor fi formulate pentru o
singur folosin, aplicate pe ochiul lezat, accidentat sau pentru intervenii
chirurgicale. Sterilitatea este o condiie de calitate obligatorie la aceste preparate i
este asigurat aplicnd una din metodele de sterilizare ale preparatelor injectabile,
fie prin cldur umed fie prin filtrare sterilizant; nu se admite adaosul de
conservani.
Colirele multidoze sunt folosite pentru un tratament prelungit, sterilizarea se
asigur de obicei prin adaos de conservani.

13.5. Avantajele i dezavantajele preparatelor oftalmice


Medicamentele oftalmice ofer o serie de avantaje i anume:
Prin administrarea pe cale oftalmic se realizeaz tratamentul zonei oculare i
se adreseaz n special conjunctivei, corneei, tunicii medii anterioare(iris i corp
ciliar) dar i aparatului lacrimal, regiuni ale ochiului care pot fi locul unor infecii sau
care au fost lezate, deci este absolut necesar tratamentul local.
169

Terapia local realizeaz o aciune rapid i direct, cu concentraii mici de


medicament. Astfel, prin admnistrarea colirelor se realizeaz concentraii terapeutice
mult mai ridicate prin aplicare local n esuturile respective; aceast concentraie
crescut n umoarea apoas fiind favorizat de sistemul larg de spaii limfatice ce
comunic ntre ele i permit absorbia rapid a substanelor medicamentoase.
Concentraia local nu se poate obine pe cale sistemic datorit barierei
hemato-oculare ce se opune traversrii moleculelor de substan activ.
Pentru a realiza tratamentul local colirele se pot formula n diverse preparate
farmaceutice: soluii, suspensii, unguente, aerosoli, comprimate.
Calea oftalmic permite o administrare uoar, rapid, netraumatizant i
nedureroas. Administrarea formelor farmaceutice lichide(soluii, suspensii) se
realizeaz cu instilatorul(prin picurare), direct n sacul conjunctival, prin micarea
pleoapelor rspndite pe toat suprafaa; unguentele oftalmice(ce vor conine
substane antiseptice, antibiotice) se vor aplica cu ajutorul unor baghete din sticl
sau material plastic.
Cu toate avantajele prezentate anterior preparatele oftalmice prezint i
dezavantaje:
Formularea, prepararea, condiionarea i administrarea colirelor necesit
exigene de calitate crescute, datorate specificului strict local al leziunilor oculare i
innd cont de sensibilitatea crescut a mucoaselor oculare care se accentueaz n
perioada de tratament dar i a importanei ochiului, ca organ al vzului.
Soluiile oftalmice, n special cele apoase sunt medii prielnice pentru
dezvoltarea microorganismelor, putndu-se produce infecii.
Aplicnd o soluie necorespunztoare se pot produce: microtraumatisme
declannd sistemul de aprare; apare senzaia de durere, fotofobie, hipertermie,
edeme ale conjunctivei.
Un alt dezavantaj al colirelor este reprezentat de durata scurt de staionare a
soluiilor la nivelul ochiului(de cteva minute) fiind necesar administrarea picturilor
la intervale scurte de timp ceea ce poate determina iritarea mucoasei conjunctivale.
O serie de colire pot fi iritante datorit substanelor active pe care le au n
compoziie(de exemplu colirul cu idoxuridin cu actiune antivirala).

13.6. Formularea preparatelor oftalmice


Preparatele oftalmice sunt formulate cel mai adesea sub forma de soluii iar n
cazul n care substanele active sunt instabile n soluii apoase vor putea fi formulate
sub form de suspensii sau soluii oftalmice uleioase. Alteori tot datorit instabilitii
substanelor active n soluie se pot condiiona sub form de pulbere uscat prin
liofilizare, steril, ntr-un recipient, iar separat n alt recipient vehiculul sterilizat sau o
soluie apoas ce conine conservant i/sau ali stabilizani(un sistem tampon). La
administrare urmeaz s se dizolve sau s se disperseze substana n vehiculul

170

respectiv. Cea mai preferat forma farmaceutic sunt soluiile apoase fiind bine
tolerate i uor de administrat.
Soluiile vor fi preparate farmaceutice izotone, izohidrice i sterile.
innd cont de toate aceste aspecte la formularea colirelor se vor lua n
considerare urmtorii factori care influeneaz biosiponibilitatea acestora: sterilitate,
izotonie, izohidrie, stabilitate, tolerana, lipsa particulelor n suspensie pentru soluii,
timpul de contact cu mucoasa ocular i penetraia.
Deoarece ochiul este un organ sensibil, la administrarea soluiilor oftalmice se
pot produce fenomene iritative de scurt durat iar prin formularea acestora este de
dorit s se obin preparate cu toleran acceptabil, care influeneaz foarte mult
efectul terapeutic.
Se va lua n considerare faptul ca soluiile oftalmice s aib caracteristici
apropiate de cele ale secreiei lacrimale, respectiv: punctul crioscopic al lichidului
lacrimal = - 0,520C; pH-ul = 7,4; umoarea apoas avnd indice de refracie 1,337.
13.6.1. Sterilitatea
Prin definiie colirele sunt forme farmaceutice sterile, pe toat durata de
valabilitate i administrare.
Dintre cei mai nocivi ageni microbieni amintim Pseudomonas aeruginosa care
secret o enzim ce lezeaz colagenul, afectnd fibrele esutului corneean. Acest
agent este rspndit foarte mult, contaminnd uor soluiile oftalmice. Alte
microorganisme care pot fi regsite n preparatele oftalmice sunt: Stafilococus
aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Bacillus subtilis, etc.
La preparatele administrate pe ochiul traumatizat se impun exigene sporite de
sterilizare. Astfel, soluiile vor fi supuse unui tratament antimicrobian, eficace,
respectiv vor fi sterilizate i condiionate n recipiente cu o singur doz(colire
unidoz) care nu trebuie s conin conservani.
Sterilizarea acestora se face prin metode de sterilizare sau prin preparare
aseptic.
Sterilizarea propriu-zis se realizeaza prin caldur umed, n autoclav sau
aplicnd metoda de filtrarea sterilizant (fig.nr.23).

Fig.nr.23. Sterilizarea soluiilor oftalmice


prin filtrare

171

Sterilizarea n autoclav se realizeaz n recipientul final de condiionare. Se


poate efectua la 1150C timp de 30 minute sau la 1210C timp de 15 minute.
Dac la preparare se folosete un solvent corespunztor, atunci n condiii
optime de pH, majoritatea substanelor pot dup dizolvare, s fie sterilizate n
autoclav fr a se descompune.
Astfel, se recomand la prepararea soluiilor oftalmice folosirea unei soluie de
acid boric 1,9% cu pH=4,7 pentru substanele stabile la pH acid sau a unei soluii de
clorur de sodiu 0,8%(Solvens pro oculoguttae), soluii ce vor fi sterilizate la 1210C
timp de 15 minute.
Pentru substanele sensibile la temperaturi nalte, se recomand sterilizare la
098 l000C cu condiia ca vehiculele folosite s fie n prealabil sterilizate i preparatul
s conin un bactericid.
Sterilizarea prin filtrare necesit condiii aseptice de lucru, respectiv, vehiculele
vor fi n prealabil sterilizate, toate operaiile de preprare(dizolvarea, filtrarea,
umplerea i nchiderea) executndu-se n spaii sterile. Acest procedeu este utilizat
atunci cnd n soluii sunt condiionate substane termolabile, ndeprtnd totodat i
particulele insolubile existente obinndu-se o soluie limpede.
Spaiile n care se lucreaz trebuie s fie sterile, asemntoare celor de la
prepararea preparatelor parenterale, fiind recomandat i sterilizarea ncperilor.
Pentru sterilizarea prin filtrare se folosesc filtrele Millipore cu diametrul de 0,22
m. Fiind foarte subiri, se ataeaz pe un suport rigid i apoi sunt adaptate la
dispozitive asemntoare seringilor hipodermice(fig.nr. ). Aceste filtre pot fi folosite i
n farmacie pentru filtrarea de cantiti mici de soluii oftalmice.
n cazul n care filtrele sunt refolosite se impune curirea acestora dup
utilizare, evitnd astfel contaminarea la o nou folosire. Ar fi necesar ca filtrele s fie
utilizate pentru o singur folosire.
nainte de filtrare filtrele sunt sterilizate n autoclav.
Pentru preparate oftalmice cu vehicul neapos, se aplic metoda de sterilizare
cu caldur uscat, n etuv, la 1600C, dar cu mult atenie pentru a nu afecta
dopurile de cauciuc.
Se poate aplica pentru sterilizarea colirelor i metoda de sterilizare cu radiaii
ionizante, dar numai atunci cnd preparatele oftalmice conin substane active
sensibile la cldur(termolabile) i care trebuie suspendate n solventul lipofil.
Metoda se aplic i pentru sterilizarea recipientelor, sistemelor de nchidere
confecionate din material plastic, cnd se utilizeaz metoda de sterilizate cu
gaz(oxid de etilen).
La preparatele multidoze, asigurarea sterilitii este mai greu de realizat,
deoarce dup prima deschidere a flaconului se produce contaminarea colirului cu
ageni patogeni ce pot determina suprainfectarea ochiului. De asemenea, pot duce la
modificri ale pH-ului, alterarea substanelor active i chiar modificri ale aspectului
preparatului.

172

Pentru evitarea contaminrii se recomand adugarea unor substane


antiseptice, antibacteriene, antifungice. i aceste colire pot fi sterilizate la preparare,
dar pentru asigurarea sterilitii n timp, trebuie s conin i ageni antimicrobieni.
Agenii antimicrobieni, folosii la prepararea colirelor vor fi substane care
trebuie s previn creterea i dezvoltarea microorganismelor ce ptrund n
preparate n timpul utilizrii dar i administrrii. Astfel, agenii antimicrobieni
(conservanii) vor ndeplini o serie de condiii de calitate:
s fie activi fa de un numr mare de microorganisme(bacterii, fungi,
virusuri);
aciunea lor s nu fie influenat de pH-ul soluiei;
s aib efect de durat;
s fie solubili n ap;
s prezinte inocuitate fa de organismul uman.
Cei mai utilizai compui sunt derivaii de fenilmercur: acetatul, nitratul sau
boratul de fenil mercur (prevzut i n FR X). Se vor folosi n concentraii de 0,002
g sau 0,00l g fiind activi fa de germenii Gram (+), Gram(-) i fungi, la diferite
valori de pH, dar activitatea maxim este la pH alcalin. Nu sunt activi fa de spori.
Sunt incompatibili cu: halogenurile, sruri de aluminiu sau alte metale; sruri de
amoniu, compuii cu sulf.
De menionat c aciunea boratului de fenilmercur este micorat de
E.D.T.A. disodic, unii ageni de suspendare, ageni umectani(tween 80). Poate fi
absorbit de dopurile de cauciuc.
Nu este iritant pentru ochi, la concentraii uzuale; la administrri prelungite
se pot produce depuneri de mercur intraoculare, ducnd la alergii i
cheratopie(depuneri n cornee), este cazul colirelor folosite ndelung n glaucom.
Tiomeresalul (mertiolatul de sodiu) este activ la concentraii 0,005 - 0,01%.
Este un bacteriostatic i fungistatic formnd legturi covalente cu gruprile sulfhidril
ale enzimelor celulelor bacteriene. Uor solubil n ap, mai activ dect boratul de
fenilmercur la valori mai mici de pH.
Stabilitatea lui n soluie este maxim la pH neutru, cnd poate fi sterilizat la
autoclav. i activitatea tiomersalului este micorat de E.D.T.A. disodic, tiosulfat de
sodiu i poate fi absorbit de cauciuc. Este incompatibil cu multe sruri de alcaloizi,
clorur de benzalconiu i sruri de metale grele.
Clorura de benzalconiu (o sare cuaternar de amoniu) se comport ca
tensioactiv cationic, fiind utilizat la concentraia de 0,0l%. Acioneaz asupra unui
numr mare de germeni Gram (+) i Gram (-), aciunea fiind mai puternic la
pH=8(slab alcalin), producnd creterea permeabilitii membranei celulei
bacteriene. Este uor solubil n ap, soluia apoas fiind stabil n absena aerului i
luminii, putndu-se steriliza la autoclav. Avnd i proprieti tensioactive va
determina iritarea esutului ocular, mrete permeabilitatea transcornean a unor
substane insolubile n faza lipofil. Dar la concentraie mai mare devine iritant pentru
173

ochi. Prezena compuilor macromoleculari i ai ionilor de Mg2+; Ca2+; K+ micoreaz


activitatea sa; n schimb este potenat de alcoolul benzilic, alcoolul fenil etilic i
E.D.T.A. disodic. Este puin absorbit de cauciuc. Prezint incompatibiliti cu
substane anion active, ioduri, citrai, nitrai, salicilai, sulfat de zinc i unele
sulfamide.
Acetatul de clorhexidin (un dezinfectant cationic) este activ la concentraie
de 0,01% i eficace fa de germeni Gram (+) i unii germeni Gram(-), acionnd prin
ruperea membranei celulare. Este inactiv fa de sporii bacteriilor, fungi i virusuri.
Acioneaz la neutralitate sau la pH slab alcalin. Activitatea sa antimicrobian este
micorat de prezena materiilor organice, compuii insolubili ai zinc, calciu i
magneziu i favorizat de E.D.T.A.- disodic. Soluiile oftalmice care conin acetat de
clorhexidin nu pot fi sterilizate la cald, deoarece acesta se descompune parial, cu
formare de 4-cloranilin. Este stabil n soluie la pH 5 - 6. Este bine suportat de ochi,
dar uneori poate da reacii alergice. Este compatibil cu multe substane active folosite
la formularea picturilor pentru ochi.
Clorbutanolul este eficace n concentraii de 0,5%. Are aciune
bacteriostatic fa de germenii Gram (+), Gram (-) i fungi. La utilizare mai
ndelungat este chiar bactericid. Datorit solubilitii sale n ap(1:130), la rece
poate precipita din soluii suprasaturate. La asociere cu substane active, care au ele
nsele aciune bactericid, putem micora concentraia clorbutanolului. Este un
compus volatil, n soluie este stabil la pH acid; n mediu neutru sau alcalin
hidrolizeaz cu formare de HCl; hidroliza fiind accelerat de nclzire(deci nu se
poate steriliza). Este sensibil la aciunea radiaiilor UV, se conserv ferit de lumin.
Ca substan este bine tolerat de ochi i este compatibil cu majoritatea substanelor
folosite n oftalmologie, dar poate fi inactivat de fluorescein.
Nipaesterii mai puin activi, pot da o stare de disconfort la administrare, de
aceea sunt folosii mai rar.
Alcoolul feniletiilc este activ n concetraie de 0,25 - 0,60%. Este mai eficient
la asociere cu derivai organomercuriali sau clorur de benzalconiu. Nu este iritant
pentru mucoasa conjunctival, fiind compatibil cu foarte multe substane.
Sulfatul de polimixin este eficace pentru culturi de Psedomonas aeruginosa.
Este activ la concentraii de 1000 UI/ml. Se asociaz cu clorura benzalconiu. Este
indicat numai n infecii cu Pseudomonas aeruginosa.
2. Izotonia
Soluiile oftalmice trebuie s aib aceeai presiunea osmotic cu lichidul
lacrimal, care la rndul su are acelai punct crioscopic cu sngele(-0,52 C) i
aceeai presiune osmotic; aceste caracteristici sunt echivalente cu cele ale soluiei
de clorur de sodiu 0,9%.
Presiunea osmotic nu influeneaz pasajul substanelor medicamentoase
dect n cazul cnd hipotonicitatea sau hipertonicitatea deterioreaz stratul epitelial
provocnd iritaii.

174

n mod ideal, soluiile oftalmice trebuie s fie izotone cu lichidul lacrimal chiar
dac tonicitatea soluiilor are importan numai n momentul administrrii. Dup
administrare, colirele sunt imediat diluate de ctre lichidul lacrimal, astfel nct n
cazul colirelor diferena ntre izotonicitate i izoosmoz nu are o valoare practic
semnificativ.
Ochiul normal tolereaz mai bine soluiile hipertone dect cele hipotone motiv
pentru care se recomand ca soluiile hipotone s se izotonizeze. Dac se
administreaz cantiti mici de soluii, instilarea nu influeeaz osmoza lichidului
lacrimal. Din punc de vedere osmotic, soluiile a cror concentraii corespund la o
soluie de 0,6 2% clorura de sodiu nu provoac intoleran.
La administrarea unui colir hipertonic acesta va provoca imediat dup
administrare o secreie de lacrimi care va dilua pictura de soluie instilat.
La ochiul inflamat, este recomandat ca picturile de ochi s fie formulate astfel
nct izoosmoza s fie ct mai apropiat de a secreiei lacrimale.
Soluiile puternic hipotone pot ns da temporar edeme ale corneii diminund
vederea; sau dureri pn cnd lacrimile vor dilua soluia.
Dac lichidul lacrimal este deficitar, tolerana este mai mic.
Astfel, conform F.R. X soluiile hipotone se izotonizeaz. Atunci cnd
substana activ este n concentraie sub 1g%, soluia izotonic se realizeaz
dizolvnd substana activ ntr-o soluie izotonic steril; cnd substana activ
depete concentratia de 1g% soluia se izotonizeaz adugnd o substan
izotonizant, ntr-o cantitate calculat cu ajutorul formulei de la monografia
Iniectabilia din FR X:
0,2308 (ci + c1i1 + c 2 i2 + ...)
Mr
i'
m - reprezint cantitatea de substan necesar pentru izotonizarea a 1000 ml
soluie (exprimat n grame);
C,C1,C2 raportul ntre concentraia i masa molecular a substanelor
coninute n soluia de izotonizat;
i,i1,i2 coeficienii de disociere ai substanelor din soluia de izotonizat;
Mr masa molecular relativ a substanei izotonizante;
i coeficientul de disociere al substanei izotonizante.
Cel mai utilizat izotonizant este clorura de sodiu, component de baz a secreiei
lacrimale, iar n caz de incompatibilitate cu substanele active se poate folosi azotatul
de sodiu sau de potasiu, acidul boric (pentru substane stabile n mediu acid),
glucoza, sau amestecuri tampon care corecteaz att tonicitatea ct i pH-ul.
Stabilirea cantitii de izotonizant, se poate calcula i n funcie de formula
bazat pe scderea punctului de congelare:

m=

x = (0,52 a)c/b

175

unde: x = cantitatea(g) de substan izotonizant necesar pentru a izotoniza 100 ml


soluie injectabil hipotonic;
a = punctul crioscopic al soluiei de analizat;
b = punctul crioscopic al soluiei susbtanei izotonizante;
c = cantitatea(g) de substan izotonizant care dizolvat n 100 ml ap distilat
d o soluie cu punct crioscopic b.
Soluiile coloidale nu se izotonizeaz.
13.6.2. Izohidria
n unele cazuri este dificil s obinem soluii oftalmice cu acelai pH cu lichidul
lacrimal pentru c trebuie s asigurm i stabilitatea substanelor active care uneori
nu este favorizat de aceste condiii(nefiind stabile la pH = 7,4 al secreiei lacrimale).
Soluiile oftlamice care au acelai pH cu lichidul lacrimal sunt considerate
izohidrice cu acesta.
Lichidul lacrimal are capacitate de tamponare. Instilarea unei cantiti mici de
soluie oftalmic(1 2 picturi) determin imediat intensificarea secreiei de lacrimi
care poate neutraliza caracterul acid sau bazic al soluiei administrate. Dar sunt o
serie de substane active care n soluie apoas dau reacie puternic acid sau
alcalin i care nu pot fi tamponate n mod natural. n urma rezultatelor unor cercetri
de laborator, valorile de pH tolerate de ochi i admise variaz ntre 4,5 i 9,0.
n general, se recomand s se prepare soluii oftalmice tamponate, dar pH-ul
acestora va fi ales n primul rnd n funcie de stabilitatea substanelor
medicamentoase i abia dup aceea n funcie de tolerana i efectul lor fiziologic.
n cazul bilor oculare capacitatea lacrimilor de tamponare nu mai poate avea
efect datorit cantitilor mari de soluie de aceea la prepararea lor trebuie s se
realizeze izohidria.
13.6.3. Stabilitatea
n grupul preparatelor oftalmice, stabilitatea este diferit de la o form
farmaceutic la alta dar dintre acestea cele mai expuse alterrilor sunt soluiile
oftalmice apoase.
Soluiile oftalmice preparate n industrie au o valabilitate de la 1 pn la 5 ani
iar preparatele obtinue n farmacie se pstreaz pn la 2 luni. Dup deschiderea
flaconului valabilitatea preparatelor este de maxim 12 zile, timp n care se poate
utiliza. Durata de valabilitate a preparatelor oftalmice depinde de stabilitatea chimic
a principiilor active i de condiiile de calitate asigurate n timpul preparrii.
n soluie principiile active pot suferi o serie de reacii de hidroliz, oxidoreducere, racemizare, etc. Stabilitatea colirelor este influenat de o serie de factori:
externi(lumina, temperatura, aerul) i interni(natura solventului, pH-ul soluiei, natura
substanelor auxiliare prezente n colir).
176

Factorii externi pot fi mai uor ndeprtai printr-o condiionare i conservare


adecvat a preparatelor. Astfel, pentru a nltura aciunea oxigenului din atmosfera,
se folosete ca i solvent apa distilat prospt fiart i rcit, cnd prin fierbere are
loc dezaerarea acesteia. Dac nu se folosete acest solvent se poate ndeprta aerul
din flaconul de condiionare nainte de nchiderea acestuia prin barbotarea unui gaz
inert(azotul, n cazul preparatelor industriale). Pentru a feri preparatele de aciunea
radiaiilor UV se condiioneaz preparatele n flacoane de culoare brun. n plus, se
recomand pstrarea colirelor la loc rcoros i ferit de lumin.
Reaciile de degradare care pot avea loc n soluiile oftalmice sunt i rezultatul
aciunii factorilor interni.
Natura solventului care poate influena stabilitatea preparatelor este restrns
doar la soluiile n care solventul este apa, fiind i solventul recomandat de FR X
pentru prepararea colirelor. Astfel, apa favorizeaz o serie de reacii de degradare
hidrolitic. nlocuirea apei cu un solvent anhidru, miscibil cu ap nu este posibil
deoarece sunt iritani pentru mucoasa conjunctival(de exemplu: propilenglicol,
polietilenglicol, glicerina).
Substanele auxiliare folosite la prepararea colirelor pot influena stabilitatea
principiilor active. Polisorbatul 80(tween 80), clorura de benzalconiu pot favoriza o
serie de reacii redox grbind colorarea soluiei(n cazul asocierii n colirul cu
cloramfenicol sau cu sulfamide).
pH-ul soluiilor oftalmice este un factor important care influeneaz stabilitatea
substanelor medicamentoase condiionate n soluii apoase. Alcaloizii i
anestezicele locale utilizate n oftalmologie sunt esteri care pot hidroliza n soluie
apoas, reacii care sunt influenate de valoare pH-ului. Dup incorporarea
substanelor medicamentoase n ap se va ine cont de pH-ul care va rezulta n urma
dizolvrii. Hidroliza esterilor este influenat de acest pH, de aceea s-au stabilit n
timpul unor cercetri cinetica de hidroliz pentru fiecare susbtan. La prepararea
colirelor se va ine seama i de faptul c sunt bine tolerate de mucoasa
conjunctival, soluiile oftalmice cu pH neutru. Dar nu ntotdeauna acest pH va
determina o stabilitate a substanei medicamentoase. Din acest motiv la prepararea
colirelor, ntre valoarea de pH, toleran i efectul terapeutic se va stabili o corelare
dar inndu-se cont n primul rnd de asigurarea stabilitii substanei active i numai
n planul al doilea de tolerana preparatului.
Studiile demonstreaz c soluiile oftalmice cu pH care asigur stabilitatea
substanelot active, pe o perioada de timp ndelungat nu sunt bine tolerate.
13.6.4. Tolerana
Substanele active i cele auxiliare pot cauza reacii de sensibilizare - reacii
alergizante(cele care conin anestezice locale sau la preparate cu ioduri, sulfamide,
antibiotice sau corticosteroizi).

177

Unele medicamente au aciune iritant proprie, exemplu clorhidratul de


tetracain, srurile de zinc, compuii cuaternari de amoniu, n concentraii mari, se
absorb prin cornee, iar n concentraie mai mare dect cea necesar duc la apariia
efectelor iritative.
Substanele tensioactive mresc permeabilitatea, producnd iritare i leziuni
superficiale, prin denaturarea proteinelor din cornee.
Soluiile uleioase sunt mai bine tolerate, nefiind iritante, permind un contact
prelungit cu mucoasa ocular.
Strns legat de eficiena terapeutic a unui preparat este tolerabilitatea,
asigurnd i o biodisponibilitate bun preparatelor oftalmice.
Tolerana depinde de natura substanelor active, de izotonia colirului, solventul
folosit, izohidria prepratului i folosirea substanelor auxiliare(sisteme tampon,
antioxidani, conservani, etc.).
Astfel, tolerana se realizeaz printr-o tonicitate corespunztoare, o valoare
potrivit de pH i prin asigurarea sterilitii pentru prevenirea impurificrii cu
microorganisme.
13.6.5. Timpul de contact la nivelul mucoasei conjunctivale i penetraia
Efectul terapeutic al unui colir depinde ntr-o mare msur de timpul de
contact cu mucoasa conjunctival ct i de stabilitatea substanelor
medicamentoase.
Vom ine cont pentru biodisponibilitatea colirelor, de rspunsul organismului la
administrarea preparatelor oftalmice. Astfel, dup instilarea unei picturi de soluie
oftalmic(50l) n lichidul din sacul conjunctival cu o capacitate normal de 7 - 10l
pn la 30l determin instantaneu o revarsare n sistemul de drenaj naso-lacrimal i
aciunea de clipire a pleoapelor. Ca urmare, cele mai multe medicamente vor fi
eliminate n proporie mare, n 30 de secunde iar ntreaga cantitate va fi eliminat
dup cel mult 20 minute. Pentru a realiza un contact prelungit al substanelor active
cu mucoasa conjunctival, ceea ce va mri durata de aciune, se recomand
utilizarea agenilor de cretere a vscozitii. Cu ajutorul acestor ageni de
vscozitate putem reduce i drenajul lacrimilor, realiznd absorbia unei cantiti mari
de substan activ, cu prelungirea efectului terapeutic, reducerea dozei de
substan determinnd o cretere a biodisponibilitii.
13.6.6. Impuritile n soluiile oftalmice
Soluiile oftalmice trebuie s fie practic lipsite de particule vizibile cu ochiul
liber, filtrarea fcndu-se pn la obinerea de soluii perfect limpezi. Pentru a obine
soluii perfect limpezi vom aplica fie metoda de filtrare prin materiale filtrante, fie
filtrarea sterilizant cnd vor fi eliminate i microorganismele.

178

Pentru suspensii, FR. X recomand examinarea la microscop a unei anumite


cantiti suspensie, n care dupa examinare, 90% din particule s nu depeasc 25
m i numai 10% pot avea pn la cel mult 50 m.

13.7. Materii prime


Pentru formularea colirelor se folosesc ca materii prime: substane active,
solventi i subtante auxiliare(adjuvanti).
Substanele active pot fi de natur diferit, respectiv: antiinfecioase,
antibiotice, chimioterapice, antifungice, antivirale; antiinflamatoare(steroidiene,
nesteroidiene),
anestezice
locale,
cicatri-zante,
miotice,
midriatice
i
cicloplegice(epinefrina, fenilefrina), sedative; ioduri i vitamine pentru combaterea
cataractelor; substane pentru diagnostic; lacrimi artificiale pentru ochiul uscat,
condiionate sub forma de dispersii de macromolecule asociate cu electrolii.
Toate substanele active trebuie s corespund condiiilor de calitate,
respectiv sa prezinte puritate chimica, fizica i inocuitate.
Vehiculele reprezinata un grup restrans avand n vedere particularitatile
mucoasei conjunctivale. Astfel, se recomanda utilizarea apei distilate, proaspt fiart
i rcit, apa pentru preparate injectabile, uleiul de floarea soarelui neutralizat i
sterilizat sau alte uleiuri vegetale: de arahide, msline, sesam.
Ca adjuvani se folosesc substane cu diverse roluri: izotonizani, corectori de
pH(substane sau sisteme tampon), solubilizani, stabilizanti chimici, ageni de mrire
a vscozitii soluiilor; ageni antimicrobieni (conservani). Aceste substane auxiliare
s prezinte compatibilitate fizic, chimic i terapeutic cu substanele active i cu ali
adjuvani din formul, compatibilitate cu recipientul de condiionare, s fie lipsite de
toxicitate i sa nu fie iritante pentru esutului conjunctival, dar eficiente pe toat
durata termenului de valabilitate, dar i n timpul folosirii colirului. De asemenea,
trebuie sa permita sterilizarea preparatului final.

13.8. Prepararea soluiilor oftalmice


La obtinerea soluiilor oftalmice trebuie sa tinem seama de faptul ca trebuie sa
indeplineasca cel putin patru condiii de calitate: eficacitate terapetuica, s fie bine
tolerate, stabile i lipsite de contaminare microbiologica.
Dintre condiiile de calitate sau problemele ridicate la formularea i prepararea
picturilor pentru ochi, cea mai important este izohidria, ajustarea pH-ului acestora.
Astfel, se asigur tolerana picturilor oftalmice, deci biodisponibilitatea. Un alt aspcet
il reprezinta asigurarea stabilitatii substanelor active. Orice substan n soluie are o

179

stabilitate maxim la un anumit pH sau ntr-un domeniu de pH. Aceasta se asigur


prin adaosul de substane sau sisteme tampon.
Nu totdeauna stabilitatea este maxim la pH-ul la care tolerabilitatea este
optim. Iata de ce trebuie fcut un compromis ntre valoarea ph-ului de stabilitate i
cel de tolerabilitate.
Lacrimile au suficient capacitate de tamponare a preparatelor instilate n
cantiti mici, n sacul conjunctival; din acest motiv, n general se pot administra
soluii cu pH cuprins ntre 5 - 10,5 fr a produce disconfort la administrare.
Limitele de pH acceptate sunt foarte diferite, astfel Farmacopeea Austriac
admite un interval de pH ntre 5 - 8,5; Farmacopeea Francez ntre 6,4 - 7,8 iar
Farmacopeea Elveian admite valori ntre 6,7 - 8,7.
n general, soluiile care au n compoziia lor un sistem tampon, la pH acid sau
alcalin i soluiile netamponate, dar foarte acide (tartrat de adrenalin, pilocarpin
HCl) sunt mai greu suportate, determinand o lcrimare accentuata. n acest caz,
trebuie adugai adjuvani care s mreasc tolerabilitatea prin mrirea pH-ului sau
prin mrirea vscozitii.
Soluiile alcaline sunt mai bine tolerate ca cele acide. Cel mai bine tolerate
sunt soluiile cu pH cunprins intre 7,3 - 9,3 iar cele puternic iritante au pH-ul sub 5,8
i peste 11,4. pH-ul poate uneori influena i efectul medicamentelor prin potenarea
aciunii lui, mrind permeabilitatea prin cornee; astfel dac nainte de administrarea
clorhidratului de pilocarpina se administreaza 2 picturi dintr-o soluie tampon borat
cu pH = 9, se mrete puterea de penetrare prin cornee a substanei active,
formndu-se alcaloizi baz care trec prin stratul lipofil (efect de pre-tamponare).
Este necesar ca sistemele tampon folosite la corectarea pH-ului s aib o
capacitate slab de tamponare pentru a nu contracara efectul de tamponare al
sistemului tampon din secreia lacrimal.
In cazul n care se prepara bile oculare, care sunt folosite n cantiti mari, se
va avea n vedere capacitatea redusa de tamponare a lichidului lacrimal fiind
aproape fr efect, de aceea aceste preparate trebuie s fie izohidrice.
Pentru tamponarea picturilor de ochi se folosesc, fie o substan (carbonat
acid de sodiu sau acid boric) sau unul dintre sistemele tampon:
sistemul borat H3BO3/Na2B4O7, variind cele 2 componente se obine un pH =
6,8 - 9,1; este sistemul tampon folosit pentru picturile oculare cu
cloramfenicol(pH 7), cu sruri de alcaloizi - sulfat de atropin sau nitrat de
pilocarpin;
sistemul fosfat: NaH2PO4/Na2HPO4, variind proporia celor doi fosfai obinem
pH = 4,5 8,5 folosit pentru picturile oftalmice cu neomicin sau prednisolonfosfat de sodiu.
Mai rar folosit este sistemul citrat pentru obtinerea unor valori de pH = 2,5 6,5 utilizat la colirul cu idoxuridin sau benzilpenicilin.
Aceste sisteme tampon sunt stabile la temperaturi ridicate(putnd fi astfel,
sterilizate la autoclav); neiritante pentru ochi la concentraiile folosite i compatibile
180

cu substanele active. Totui pot aprea unele incompatibiliti. Exemplu: sistemele


borat i fosfat sunt incompatibile cu unele sruri anorganice: Zn, Ca. Tamponul borat
formeaz chelai cu polioli; glicerin sau alcool polivinilic.
O alta condiie de calitate care trebuie luata n considerare n timpul prepararii
soluiilor oftlamice este asigurarea stabilitii chimice a substanelor active n soluie,
majoritatea fiind soluii oftalmice i multe dintre substanele medicamentoase n
soluie apoasa i n anumite condiii pot suferi o serie de reactii de instabilitate.
De aceea numai soluiile oftalmice realizate n industrie au un termen mare de
valabilitate 3-5 ani, dar i n cazul lor sunt valabile o perioada de 15 30 zile din
momentul deschiderii flaconului.
Soluiile oftalmice preparate n farmacie prezinta o valabilitate de 15 - 30 de
zile maximum 60 de zile.
Pentru ambele preparate(atat industriale ct i cele din receptura) coninutul n
substana activ trebuie s se menin la cel puin 90% din concentraia declarat.
Durata de valabilitate depinde de stabilitatea chimic a substanelor active i
prezenta sau absena agenilor de stabilitate.
Cele mai frecvente reacii de degradare care pot sa apara sunt hidroliza, oxido
- reducerea sau racemizarea i sunt influenate de natura solventului, pH-ul soluiei,
natura substanelor auxiliare i de o serie de factori externi: lumin, temperatur, aer,
microorganisme.
n mediu apos, reaciile de descompunere prin hidroliz sunt mult accentuate.
Pentru asigurarea stabilitatii, pe lng pstrarea la rece, se recomand realizarea
unui pH la care viteza de hidroliz este minim.
La substanele farmaceutice usor hidrolizabile n soluie apoasa, alegerea
pH-ului este data n primul rnd de asigurarea stabilitii i n al doilea rnd de
realizarea toleranei optime.
Dac stabilitatea nu poate fi asigurat la nici o valoare de pH suportat de
ochi se recurge la condiionarea sub forma de pulbere uscat ntr-un flacon ermetic
nchis i se sterilizeaz, iar solventul este condiionat separat; la folosire urmeaz s
dizolvm sau s suspendm substana n vehiculul respectiv.
Pentru substane ce pot suferi reacii de oxido-reducere, stabilizarea lor se
poate asigura prin adugarea de antioxidani, alturi de ageni de complexare pentru
a indeparta urmele de metale grele. Pentru substanele foarte sensibile se
ndeparteaz aerul cu un gaz inert(de exemplu, azot). Un astfel de exemplu il
reprezinta soluia cu adrenalin sau sulfacetamid la care pentru o protectie n plus
se recomanda pastrarea n condiii ferite de lumin.
Ca antioxidani se pot folosi: metabisulfit de sodiu n preparatele cu soluie
acida sau sulfit de sodiu n cele alcaline. Ambele substane sunt solubile n ap i
stabile n absena luminii.
Metabisulfitul de sodiu are i proprieti antimicrobiene acionnd prin
formarea SO2 i acidul sulfuros, rezultati n urma reaciei de descompunere a

181

metabisulfit n mediu acid. De retinut ca micoreaz aciunea bactericid a boratului


de fenil mercur, evitandu-se astfel asocierea.
Agenii de chelare - complexare sunt substane sinergice care poteneaz
aciunea antioxidanilor prin ndeprtarea urmelor de metale grele, care catalizeaz
reaciile oxido-reductoare.
Vom avea n vedere faptul ca aceti ageni chelani mresc aciunea
conservanilor. Astfel, asocierea E.D.T.A - Na cu clorur de benzalconiu face posibil
folosirea unei cantiti mai mici de clorur de benzalconiu pentru aciunea
bactericid.
E.D.T.A.- Na este uor solubil n ap, stabil la nclzire.
Un alt factor care influeneaz biodisponibilitatea colirelor este vascozitatea.
Soluiile vscoase mresc timpul de contact colir/mucoas ocular, mbuntindu-se
eficacitatea i tolerana.
n acest scop sunt folosite dispersiile de macromolecule ce micoreaz
producerea reflex de lacrimi, evitnd ndeprtarea soluiei.
La instilarea unei soluii apoase se introduc n ochi aproximativ 50 l care
reprezint echivalentul unei picturi, n timp ce capacitatea sacului conjuctival este
de 7-10 l, maxim de 25-30 l. Ca urmare, din pictura instilat, majoritatea se
scurge n canalul lacrimal i n sistemul de drenaj naso-lacrimal. Cea mai mare
cantitate se pierde n primele 10 - 20 minute de la administrare, timp care nu este
suficient pentru absorbtia sau instalarea actiunii terapeutice.
Prin mrirea vscozitii lichidului instilat pn la 15 cP, se diminueaz mult
drenajul lacrimal i se mrete timpul de contact dintre substanta medicamentoase i
mucoasa conjunctivala.
Macromoletulele folosite n acest scop sunt derivaii de celuloz(metilceluloza
- MC, carboximetilceluloza sodica - C.M.C.Na, hidropropil metilceluloza - H.P.M.C.),
alcool polivinilic - A.P.V., polivinilpirolidona - P.V.P., polietilenglicoli - P.E.G.,
carbopolii i dextranii.
Pentru a putea fi utlizati la prepararea colirelor, aceste macromolecule trebuie
sa indeplineasca o serie de condiiile de calitate i anume:
s fie hidrosolubile;
s dea soluii transparente;
s nu reacioneze cu substanele active i auxiliare;
s aib indice de refracie n20 asemntor cu al lichidului lacrimal
1,334 - 1,337;
s fie bine tolerate;
s nu optureze cile lacrimale;
s poata fi sterilizate.
Unele macromolecule se apropie de aceste cerine: H.P.M.C. i A.P.V.; M.C.
Astfel, M.C. da dispersii apoase cu n20 apropiat de al lichidului lacrimal i nu
distorsioneaz vederea. Se folosete M.C. 4000, n concentraii diferite(0,25

182

0,50%), n funcie de gradul de polimerizare. Peste concentratia de 2%, M.C.


formeaz gel, ce este folosit pentru obtinerea unguentelor oftalmice.
Dispersiile de M.C. sunt neutre, stabile la pH-ul tolerat de ochi. Nu sunt medii
prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor i stabilitatea lor nu este influenata
de actiunea luminii.
Ca dezavantaj al dispersiilor de macromolecule este faprul ca prin nclzire se
distruge dispersia, ca urmare a micorrii solubilitii lor.
Sunt compatibile cu majoritatea conservanilor din preparatele oftalmice,
prezint inerie chimic. Prezinta instabilitate prin reducerea vscozitatii la asocierea
cu cantiti mari de electrolii sau pot complexa macromoleculele ce substanele
tensioactive ntrziind penetrarea prin cornee.
H.P.M.C. = hipromeloz, are solubilitate mai bun, dnd soluii mai clare,
compatibil n soluii cu srurile prezente.
A.P.V. este un bun agent de mrire a vscozitii, avnd i proprieti
umectante marcate. Au diverse grade de polimerizare; folosite concentraii de
1,4-4%.
Sunt soluii transparente, incolore, cu n20 = 1,338, cu vscozitate mic 4 - 40
cP avantajoas pentru soluii, se pot steriliza prin filtrare, avnd vscozitate mic, dar
au capacitate de aderare pe mucoasa ocular mare.
Se poate steriliza la cald. Este compatibil cu conservanii obinuii.
Se ngroa la amestecare cu NaHCO3; Na2SO4; Na2B4O7, H3BO3; cu
ultimele dou d compleci.
P.V.P. este foarte mult utilizat i micoreaz iritarea produs de soluia
oftalmic. Se folosete n concentraie de 3,5%.
Soluia fiind tamponat i izotonizat pentru a fi asemntoare lichidului
lacrimal, pentru picturi de ochi cu sulfat de atropin, sruri de pilocarpin i
sulfacetamid. Se sterilizeaz la cald sau prin filtrare bacterian, soluia avnd o
vscozitate sczut.
Proprietile tensioactive sunt imprimate fie de unele substane active cu
asemenea proprieti, fie de unii adjuvani.
Substanele tensioactive mresc ptrunderea ocular prin umectarea corneii,
mrind solubilitatea unor substane active, mrind concentraia, influennd volumul
i greutatea picturilor; numrul de picturi mrindu-se deci picturile micorndu-se,
se modific cantitatea administrat.
Cei anioniactivi sunt mai greu de suportat, cei catioinici i neionici sunt mai
bine suportai.
Unii tensioactivi cationici sunt i conservani; de exemplu clorura de
benzalconiu este i conservant i tensioactiv.
Mrirea penetraiei poate fi realizat i cu esene vegetale: ulei de pin,
scorioar, eucalipt, lmie = promotori ai absorbiei corneene.

183

13.9. Alte forme farmaceutice oftalmice


In categoria preparatelor oftalmice sunt incluse i loiunile pentru ochi,
prevzute de FR X i numite bi oculare(Oculobalneea) definite ca soluii apoase,
sterile, izotonice i izohidrice folosite pentru splarea ochiului, avnd o concentraie
mai mic de substane active i se prepar n cantitate de cel puin 50g.
Preparatele sau soluiile pentru lentile de contact sunt soluii apoase sterile,
folosite pentru curirea, dezinfectarea, pstrarea i umectarea lentilelor de contact.
Unguentele oftalmice sunt preparate semisolide, omogene, sterile, cu una sau
mai multe substane active n baza de unguent, i se aplic n sacul conjuctival sau
pe marginea pleoapelor.
Mai rar folosite:
- Spray oftalmic = aerosol dozat, administrat pe ochi;
- Pulberi oftalmice - sunt substane solide ce se aplic prin insuflare cu tuburi
speciale, utilizate n medicina veterinar;
- Creioane oftalmice = preparate solide, mici cilindri, utilizate pentru
cauterizare pe bat de azotat de argint;
- Comprimate oftalmice - comprimate care se aplic pe mucoasa ocular, n
sacul conjuctival.
- Inserte oftalmice - preparate oftalmice solide, sub form de lamele, ovale,
subiri i transparente sau sub form de discuri sau cilindri sau preparate
semisolide = geluri sau filme pe baz de polimeri naturali sau sintetici,
impregnate cu substane active, care dup introducere n sacul cojunctival,
sunt cedate lent, acionnd local sau general.

13.10. Forme farmaceutice oftalmice cu cedare controlat sisteme


terapeutice oftalmice
Sunt forme noi, experimentale, puin ptrunse pe piaa farmaceutic. Asigur
o eliberare controlat sau programat a substanelor medicamentoase, furniznd o
doz precis i regulat de medicament i evit fenomenele secundare. Asigur o
cedare cu o cinetic de ordinul 0.
Cedarea se realizeaz:
prin difuziune,
prin osmoz,
prin dizolvare.
Deci energia care asigur eliberarea este o energie combinat.
1. n cazul eliberrii prin difuziune se ntlnesc dou tipuri de sisteme
terapeutice:
a) sisteme terapeutice tip rezervor;
b) sisteme terapeutice tip matriceal.
184

a). sistemele terapeutice tip rezervor OCUSERT cu pilocarpin pe car o


elibereaz cu o vitez constant, avnd aspectul unei lentile de contact foarte mic,
de form elipsoidal fiind un sistem membranal suplu.

Fig.nr.24. Sistem terapeutic Occusert


Pilocarpina se afl n centru ntr-un rezervor cu o membran de alginat de
sodiu, acest rezervor fiind inserat ntre dou membrane care prin natura lor
controleaz difuziunea. Se aplic sub pleoapa inferioar fiind necesar o singur
aplicare pe sptmn, pentru a realiza o concentraie constant i eficient n
glaucom.
b). sistemele terapeutice tip matriceal lentile de contact, suple, moi, din
hidrogeluri cu capacitate de umflare limitat ce pot reine prin mbibare 70-80% ap.
Substanele medicamentoase se elibereaz prin difuziune. Dependent de natura
polimerului, paralel cu difuziunea se produce eroziune parial a matricei, cu
eliberarea substanelor Soflens cu iodur de ecotionat, cu matri de
polihidroxietilmetacrilat.
2. prin osmoz din care fac parte minipompe osmotice, bicompartimentate i
multicompartimentate.
a). bicompartimentate conin substana activ nconjurat de o membran
impermeabil pentru ap i care are un orificiu calibrat pentru eliberarea substanelor
active, al doilea compartiment coninnd un nucleu solid cu proprieti osmotice, o
sare solubil, nconjurat de o membran permeabil pentru ap. Cele dou
compartimente sunt separate printr-o membran elastic i impermeabil pentru ap.
Dup aplicare n sacul conjunctival nucleul atrage apa din secreia lacrimal,
formndu-se o soluie apoas care apas supra membranei elastice ce separ cele

185

dou compartimente, producnd expulzarea prin orificiu a unei anumite cantiti de


substan activ.
Eliberare controlat de membrana semipermeabil ce regleaz viteza de
intrare a apei n compartimentul osmotic, fornd substana activ.
3. Prin dizolvare sunt sisteme matriceale din polimeri solubili sau erodabili,
sub form de discuri, lamele ovale sau cilindrii care se introduc n sacul conjunctival,
numite inserte terapeutice oftalmice solubile, fiind incorect denumirea de implante,
ce presupune lezarea esuturilor.
Dup o singur aplicare la 30-90 minute macromoleculele solubile se dizolv
i formeaz o soluie coloidal, omogen, ce permite penetrarea lent a substanelor
active ncorporate n esuturi.
Ca macromolecule se folosesc : A.P.V., polipeptide, polizaharide, colagen,
H.P.C.; au o durat de aciune mai mic aplicndu-se de 2-3 ori pe zi.
Ca avantaj, dup dizolvare, polimerul mrete vscozitatea lichidului lacrimal,
mrind timpul de contact al medicamentului cu mucoasa ocular.
Lacrimi artificiale cu cedare lent Lacrisert S.R.A.T. folosite pentru ochiul
uscat sub form de cilindri de H.P.C.; prin dizolvare lent favorizeaz producerea de
lacrimi, frnnd evacuarea secreiei lacrimale.
Un preparat ce elibereaz pilocarpina n H.P.C. ca macromolecul, dar filmul
se obine prin comprimarea componentelor pulverulente.
Sistemele terapeutice oftalmice au unele dezavantaje:
pre de cost foarte ridicat;
la introducere n ochi, dau senzaia de corp strin, deci sunt puin tolerate.
Sunt i alte forme farmaceutice pentru administrare oftalmic sisteme
polimerice ultradispersate precum: lipozomi, microcapsule, nanocapsule sau
nanosfere i latexuri.
Forme farmaceutice bioadezive pe baz de macromolecule ce ader de
mucoasa ocular prelungind timpul de contact.
Aceste forme farmaceutice sunt nc n studiu.

13.11. Biodisponibilitatea medicamentelor administrate pe cale


oftalmic
Majoritatea substanelor dup administrare ptrund la nivelul irisului i a
corpului ciliar, n special prin cornee i mai puin pre cale conjunctival.
Integritatea i buna funcionare a corneei i conjunctivei sunt factori eseniali
n absorbia medicamentului.
Leziunile epiteliale accidentale sau provocate de medicamente pot crete
permeabilitatea esuturilor i deci viteza de absorbie.
Factorii legai de formulare ce mresc biodisponibilitatea cei mai importan:
186

1). timpul de contact este influenat n primul rnd de caracteristicile de


formulare a preparatelor oftalmice. Se iau msuri pentru a evita cauzele de iritare ce
duc la mrirea secreiei lacrimale i respectiv la ndeprtarea preparatului prin
canalul lacrimal, cum ar fi: absena particulelor strine, izotonia, izohidria, sterilitatea,
mrirea vscozitii vehiculului, precum i evitarea utilizrii unor substane active sau
auxiliare iritante.
2). gradul de ionizare influeneaz biodisponibilitatea prin mrirea
permeabilitii prin cornee, care este esut nevascularizat, permeabilitatea fiind foarte
selectiv i influenat de numeroi factori cum ar fi: integritatea ei, permeabilitatea
dependent de gradul de ionizare, moleculele s existe n forme solubile att n faza
lipofil ct i n faza hidrofil, pentru a strbate cele trei straturi: epiteliu, stroma i
endoteliu.
Acizii slabi i bazele slabe ntr-un amestec echilibrat de form ionizat
hidrofil i form neionizat lipofil la pH-ul fiziologic, vor ptrunde uor prin
cornee. Substanele care se afl n soluie numai sub form ionizat, cum ar fi
fluoresceina sodic, nu ptrund prin epiteliul corneean.
Bazele slabe sub form de sruri: sulfatul de atropin i azotatul de
pilocarpin, n soluie sub form de sruri ionizate cu pH acid, dup administrare pe
mucoasa oftalmic, ca urmare a tamponrii de ctre secreia lacrimal, pH-ul
crescnd, o parte din sare trece n alcaloid baz, care strbate uor prin epiteliu, n
strom se restabilete un echilibru, forma ionizat strbate stroma.
Pentru aceasta nu se recomand n soluia apoas sisteme tampon cu
capacitate mare de tamponare pentru a nu anula efectul tampon al secreiei
lacrimale.
3). Coeficientul de partaj lipide/ap. Dac substana este n mai multe
forme, forma mai lipofil strbate mai bine corneea, avnd o aciune terapeutic mai
bun. Astfel dipivaliladrenalina un prodrog al adrenalinei, dup administrarea
oftalmic strbate uor epiteliul corneean, asigurnd un efect terapeutic cu o
cantitate de 20 ori mai mic dect adrenalina ca atare.
Pentru o aciune de suprafa, cazul antisepticelor, nu mai este necesar
absorbia substanelor active, trebuind s se realizeze un preparat bine tolerat, deci
neiritant.
Soluiile hipotone asigur o rezorbie mai bun.

13.12. Unguente oftalmice


Unguentele oftalmice (oculenta) sunt forme sterile, de consisten semisolid,
obinute prin dispersarea substanelor medicamentoase n excipieni i destinate
tratamentului afeciunilor oculare sau n scop de diagnostic. Ele trebuie s
corespund prevederilor monografiei de generaliti Unguenta.
Unguentele oftalmice pot fi considerate ca o extindere logic a picturilor
oftalmice vscoase. Mai bune ca soluiile oftalmice, ele sunt indicate mai ales pentru
187

prelungirea aciunii unui medicament: secreia lacrimal va dilua mai dificil unguentul
i remanena sa va permite o aciune prelungit.
Se prefer aplicarea lor seara, deoarece unele unguente oftalmice formeaz
cu lacrimile o emulsie, care mpiedic vederea. Ele se aplic n sacul conjunctival,
pentru tratamentul afeciunilor pleoapelor sau pe gene.
Formularea unguentelor oftalmice va ine seama de natura afeciunii oculare,
de starea fiziologic, de natura substanelor, a excipienilor, n funcie de care se va
alege modul de dispersare a substanelor active i condiionarea.
Unguentele oftalmice trebuie s fie sterile i practic lipsite de contaminare cu
particule strine, ceea ce impune o serie de precauii, pentru a pstra stabilitatea i
sterilitatea preparatelor n timpul pstrrii i aplicrii lor.
Unguentele oftalmice conin ageni antimicrobieni (antibacterieni, antivirali),
midriatice, antiinflamatoare; dar baza de unguent poate fi utilizat i fr a conine o
substan activ, n scop emolient sau lubrifiant.
Unguentele tip suspensie trebuie s aib particule sub form de pulbere fin
(25 m), nainte de dispersare n baza de unguent.
Ca baze de unguent se indic excipieni compatibili, care s asigure un
contact prelungit; o baz de unguent oftalmic trebuie s ndeplineasc urmtoarele
condiii:
- s nu fie iritant;
- s aib consisten moale, s se etaleze uor, prin micarea
pleoapelor;
- s fie sterilizabil i stabil n timp;
- s cedeze uor substana medicamentoas.
Frecvent se folosesc excipieni hidrofobi (lipofili) ca: vaselina, parafina parafina
lichid n asociere cu produse hidrofile: lanolin 5-10%, alcool cetilic 2-3%,
colesterol, cear, care conduc la unguente tip emulsie H/L, miscibile cu lichidul
lacrimal.
F.R. prevede folosirea de baze de unguent cu proprieti emulsive, tocmai n
acest scop.
Cnd se urmrete o resorbie mai rapid se utilizeaz baze de unguent de tip
H/L sau hidrogeluri (din macromolecule hidrofile) n care caz este necesar ajustarea
pH-ului bazei la neutru.
Cu toate c medicamentele formulate n baze de unguent oftalmice sunt mai
puin supuse degradrii chimice i microbiene dect soluiile oftalmice, totui se
adaug adjuvani adecvai: antimicrobieni, ntioxidani, stabilizani.
Pentru unguentele oftalmice se indic urmtorii conservani: clorbutanol,
nipaesteri, alcool feniletilic, acetatul de fenilmercur.
Excipienii se pot steriliza n prealabil la 150-1600C, 1-2 ore; vesela se
sterilizeaz prin cldur uscat: mojare, spatule, la fel tuburile pentru condiionare
din aluminiu.
Substanele termolabile se pot steriliza cu oxid de etilen.
188

Preparare. Cu toate c unguentele pot fi sterilizate cu radiaii ionizante, n


mod obinuit ele se prepar aseptic att n farmacie ct i n industrie, n boxa
steril.
Substana medicamentoas este introdus n baza de unguent prin dizolvare,
dispersare sau emulsionare, obinndu-se unguente oftalmice tip soluie, emulsie L/H
sau H/L sau polifazice.
Fazele preparrii includ:
- prepararea bazei de unguent;
- clarificarea ei;
- sterilizarea;
- adugarea substanelor active i auxiliare;
- omogenizarea (dezaerare sub vid);
- condiionarea.
Excipienii anhidri se fluidific la cald i se filtreaz la cald ntr-un container
steril, nchis, pentru a oferi protecie fa de contaminarea microbian.
Substana solubil n baza de unguent (lipofil sau hidrofil) se va dizolva n
aceasta (cazul alcaloizilor baz sau a unguentelor hidrofile). Unguentul este
transferat ntr-un recipient steril, nchis pentru a fi repartizat n tuburi.
Dac substana este solubil n ap i steril, ea se va dizolva ntr-o cantitate
minim de ap steril (eventual soluia se sterilizeaz prin filtrare bacterial sau
autoclavare) i apoi introdus treptat, sub agitare n baza de unguent steril,
omogeniznd pn la rcire; rezult unguente emulsie tip H/L.
Cel mai adesea substana este insolubil sau instabil n ap, n acest caz se
va dispersa sub form de pulbere foarte fin ntr-o cantitate mic de baz de
unguent, care apoi se amestec cu restul bazei de unguent. Mrimea particulei
solide are foarte mare importan; ea trebuie s fie o pudr micronizat n excipientul
gras, pentru a crete activitatea terapeutic i a evita intolerana mecanic la nivelul
zonei oculare. Cristalele mari pot provoca iritaii i leziuni. Aceasta este raiunea
pentru care dimensiunile particulelor solide nu trebuie s depeasc 30-40 m
(mrime posibil a fi realizat prin pulverizare la mojar).
n industrie pentru fabricarea unguentelor oftalmice exigenele sunt mai
severe: pudrele micronizate conin, n general, 95% particule sub 5 m i 5% ntre 520 m. Nici o particul nu trebuie s depeasc 20 m.
n farmacie se realizeaz o pulverizare fin cu parafin lichid, dup care se
adaug excipienii necesari, fluizi; n acest caz nu se obine gradul de finee
corespunztor. Aceasta impune aprovizionarea cu materii prime micronizate:
hidrocortizon, prednisolon, acetat de hidrocortizon.
Uneori este posibil recristalizarea substanei prin evaporare rapid; se
tritureaz substana cu un solvent volatil, se obin cristale foarte fine, la evaporarea
solventului.
Un alt exemplu l constituie obinerea oxidului galben de mercur prin
precipitarea soluiei apoase de clorur mercuric cu hidroxid de sodiu; precipitatul
189

este splat pentru ndeprtarea clorurilor; el poate fi dispersat umed n excipientul


vaso-lanolin.
Condiionarea unguentelor oftalmice:
n farmacie se utilizeaz cutii din material plastic de 5-10 g;
n industrie, ele se repartizeaz n tuburi fabricate din metal (aluminiu, staniu
siliconate) sau plastomeri; ele au o capacitate de 5 g i sunt prevzute cu
orificiu efilat pentru a facilita aplicarea i a oferi protecia la contaminarea
microbian.
Pentru a nu reaciona cu substanele formulate n unguentul oftalmic, tuburile
se siliconeaz n interior; ele se sterilizeaz odat cu uscarea stratului de ulei de
silicon, n tunelul de uscare, la temperatura de 1600C. Tuburile din aluminiu sau
plastomeri pot fi sterilizate cu radiaii ionizante, nainte de condiionare.
Tuburile se nchid cu dopuri din material plastic, apoi se sterilizeaz cu oxid de
etilen i se aduc pe linia de repartizare a unguentelor; umplerea lor (dozarea) se
efectueaz prin metoda volumetric cu dispozitive automate, tip sering. i n cazul
unguentelor oftalmice procesul tehnologic de fabricare (preparare-condiionare) este
automatizat.
Ambalarea unguentelor oftalmice se efectueaz n cutii de carton
inscripionate, mpreun cu prospectul. Ele se stocheaz n depozitul ntreprinderii, n
vederea efecturii controlului de calitate.

13.13. Forme oftalmice bioadezive


Se prepar sub form de suspensii i geluri, n care se disperseaz
substanele active, insolubile n ap: progesteron, fluorometolon. Excipienii sunt
polimeri bioadezivi, pe baz de hidrocoloizi macromoleculari, cu grupri hidrofile, ca
acidul poliacrilic. Aceste forme se ataeaz direct de stratul mucinic al suprafeei
conjunctivale oculare, prin legturi necovalente. Ele se aplic n sacul conjunctival,
cnd gelific.
Sunt forme noi, cu aciune prelungit, de 8 ore i uneori pot determina o
eliberare controlat a substanei active.

13.14. Latexuri oftalmice


Sunt forme oftalmice noi, ca dispersii stabile de particule polimerice n faza
apoas, destinate tratamentului afeciunilor oculare; ele se instileaz n fundul de sac
conjunctival. Mrimea particulelor este sub 500 nm, vscozitatea de 1500cP, viteza
de sedimentare 1 mm/24 ore.
Se utilizeaz polimeri i copolimeri anionici ca: acetat de celuloz, acid
metacrilic i esterul metacrilic al acidului metacrilic.
190

Latexurile se prepar prin dou metode deja prezentate la capitolul de


injectabile. Este prezentat schematic mecanismul care intervine n fabricarea unui
latex oftalmic, de acetat de celuloz prin emulsionare direct.

13.15. Pseudo-latexuri oftalmice


Pseudo-latexurile oftalmice reprezint o nou form farmaceutic. Ca i
latexurile oftalmice ele se aplic pe suprafaa ochiului i sufer n contact cu lichidul
lacrimal o tranziie de faze, care permite formarea unui gel, cu viscozitate nalt,
plecnd de la o dispersie fluid. Ca polimeri se folosesc: etilceluloz, acetoftalatul de
celuloz, poloxamer 407, alcool polivinilic. Pseudolatexurile se obin prin
polimerizarea monomerilor n emulsie. Se pot aplica dou metode:
1. prin evaporarea soluiei fazei interne a unei emulsii de tip L/H. faza
intern a unei emulsii L/H este constituit dintr-un amestec de solveni, nemiscibili cu
apa, n care se dizolv polimerul. Faza extern este format dintr-o soluie apoas,
care conine emulgatorul. Prin agitare se obine emulsia tip L/H, dup care are loc
evaporarea solvenilor organici, se obine o dispersie polimeric, iar prin evaporarea
progresiv a apei se obin particule solide de pseudolatex.
2. diluarea constituenilor fazei externe a unei emulsii tip L/H. se prepar
faza hidrofil cu hidrocoloidul, care se amestec cu faza organic, ce conine
electrolii; se obine o emulsie tip L/H, care se dilueaz cu ap. Adugarea treptat
de ap diminu concentraia n electrolii a fazei externe i permite ca solventul fazei
interne s difuzeze continuu n faza apoas pn la miscibilitatea complet a
solvenilor. Se formeaz particule polimerice, insolubile, care sunt uscate prin
liofilizare, rezultnd o pudr fin care se redisperseaz uor n mediu apos, prin
agitare.
Prin instilarea n fundul de sac conjunctival a unei dispersii apoase de
pseudolatex, se formeaz in situ un gel vscos; el poate conine substane active,
care pot fi eliberate progresiv, prin eroziune direct de ctre lacrimi.

191

Capitolul XIV
DISPERSII COLOIDALE

14.1. Generaliti
Sistemele coloidale prezint din punct de vedere biologic o nsemntate
deosebit, tiind c toate procesele vitale sunt de natura coloidal. n cadrul coloizilor
sunt incluse: sngele, membranele celulare, fibrele nervoase etc. O serie de produse
naturale sau de origine sintetic constituie exemple ale acestui sistem fizic: laptele,
latexul, cauciucul natural i sintetic, sucuri din fructe, vopsele, materiale plastice,
adezivi etc.
Aciunea farmacologic a unei substane medicamentoase poate fi influenat
de starea coloidal. Astfel, aciunea antiseptic, la fel ca i tolerabilitatea, sunt mai
mari la complecii coloidali de argint dect a srurilor ionice. Soluiile coloidale de
sulf, iod, chinin prezint o aciune terapeutic mai pronunat.
Adsorbia toxinelor din tractul gastrointestinal d ctre caolin, neutralizarea
excesului de acid din stomac de ctre hidroxidul de aluminiu sunt procese cu
eficacitate crescut datorit administrrii substanelor sub forma coloidal.
Din punct de vedere al tehnologiei farmaceutice, soluiile coloidale nu
reprezint o anumit form farmaceutic, dar caracterizeaz, sub aspectul sistemului
dispers, diferite forme farmaceutice. Derivaii coloidali al argintului se utilizeaz ca
erine, colutorii, colire; unele soluii injectabile cu colorani (albastru de metilen,
fluoresceina) sau cu compui macromoleculari (dextran, polivinilpirolidona) reprezint
preparate cu grad de dispersie coloidal. Efectul stabilizrii sterice (capacitate
protectoare) al coloizilor hidrofili este utilizat pentru prevenirea coagulrii particulelor
hidrofobe, n prezena electroliilor. Astfel, solurile hidrofobe injectabile cu aur coloidal
(Au98) sunt stabilizate cu gelatin. Complexul fier-dextran formeaz soluri hidrofile
neionice adecvate tratamentului injectabil.
Mucilagiile de diferii produi naturali, semisintetici sau sintetici aparin
dispersiilor coloidale, avnd numeroase ntrebuinri ca ageni de stabilizare a
emulsiilor, suspensiilor sau n prepararea comprimatelor.
Supozitoarele hidrosolubile pe baz de gelatin glicerinat reprezint un
hidrogel coloidal i capsulele gelatinoase, un nveli gel uscat sau xerogel de
gelatin.

192

Aciune proprie manifest doar mucilagiile de agar-agar (aciune laxativ) i


pentru atenuarea efectului caustic al cloralhidratului, mucoasa gastric se protejeaz
cu o soluie coloidal de guma arabic sau metilceluloz.
Dispersiile coloidale se caracterizeaz prin particule cu dimensiunea de 10-9
m(1 nm) - 10-6 m (1 m). Diferenierea dispersiilor coloidale de sistemele grosiere se
face prin urmtoarele caracteristici:
dimensiunea redus a particulelor (observate la ultramicroscop i ntotdeauna la
microscopul electronic);
particulele pot trece prin hrtia de filtru obinuit, dar sunt reinute prin dializ i
ultrafiltrare;
mrimea redus a particulelor n continu micare brownian nu favorizeaz
fenomenele de sedimentare sau flotare;
energia liber de suprafa este independenta de gradul de diviziune al
particulelor.
Gradul de dispersie coloidal a unei substane, exprimat prin suprafaa specific
a fazei dispersate, poate ajunge la dimensiuni de sute i mii de metri ptrai. Astfel,
un gram de substan dizolvat coloidal prezint o suprafa de circa 6.000 m2, care
reprezint o foarte mare suprafa de separaie i este sursa unei serii de proprieti
i fenomene de suprafa deosebite ale soluiilor coloidale.
Solul este dispersia coloidal a unui solid ntr-un mediu lichid sau gazos;
prefixele desemneaz mediul de dispersie:
apa hidrosol;
aer aerosol.
Solul este un sistem n care particulele solide formeaz structuri legate, conferind
o anumit rezisten.
Clasificarea dispersiilor coloidale se poate face n funcie de o serie de criterii:
provenien, form, structur, interaciunea cu mediul de dispersie.
1. Din punct de vedere al provenienei, coloizii sunt de natur anorganic sau
organic.
- Coloizii anorganici sunt reprezentai de derivaii coloidali de argint, unele
preparate de hidroxid feric coloidal, sulf coloidal, aur, mercur i cupru coloidal,
bentonit, aerosil.
- Coloizii organici sunt mai numeroi i cu importan n Tehnica farmaceutic:
guma arabic, tragacanta, alginai, metilceluloza, carboximetilceluloz, alcool
polivinilic, etc.
2. Forma particulelor coloidale poate fi sferic sau liniar, form din care fac parte
coloizii macromoleculari i unii coloizi anorganici.
3. In funcie de structura particulelor coloidale, coloizii se mpart n coloizi moleculari
i micelari.

193

- Coloizii moleculari prezint o particul dispersat ce reprezint o molecul cu


dimensiunea de ordin coloidal, constituita din 103-109 atomi legai prin valene
principale, ce se numete macromolecul;
- Coloizii micelari (de asociaie sau amfifili) sunt constituii din micromolecule,
care n anumite condiii se organizeaz n agregate de diferite forme (denumite
micele) n care moleculele sunt unite prin valene secundare. Micelele sunt formate
de spunuri, colorani, tensioactivi.
4. Modul de interaciune a fazei dispersate cu mediul de dispersie permite gruparea
n coloizi liofobi i liofili.
- Coloizii liofobi se caracterizeaz prin particule coloidale fr afinitate fa
de mediul de dispersie, n care nu se pot dizolva, i nu pot rmne dispersate dect
n anumite condiii. Exemple de coloizi liofobi sunt unele substane anorganice: sulf,
argint, aur etc.
- Coloizii liofili, care includ coloizii moleculari i cei de asociaie, prezint
afinitate fa de mediul de dispersie n care se dizolv i formeaz soluia
macromoleculelor. Dispersiile liofile se formeaz spontan la contactul lichidului cu
afinitate pentru faza dispersat. Acestea sunt termodinamic stabile i reversibile (prin
ndeprtarea mediului de dispersie, se reconstituie faza solid).
Sistemele coloidale hidrofile se pot mpri dup structura dispersiei:
soluii adevrate, formate din polimeri solubili n ap (gum arabic,
polivinilpirolidona);
soluii gelificate (geluri), obinute n concentraii mari de polimeri (gelatin,
amidon, metilceluloz);
dispersii particulate (hidrosoli) n care solidul dispersat nu formeaz soluii
moleculare, dar rmne sub form de particule foarte mici (bentonit, celuloza
microcristalin).

14.2. Proprietile coloizilor


Proprietile coloizilor includ caracteristici specifice sistemelor coloidale, dar i
unele comune sistemelor moleculare:
- nu au tendinta de solvatare;
- se transforma ireversibil dupa eliminarea
n tehnica farmaceutica, soluiile coloidale sunt importante printr-o serie de
proprieti: optice, cinetic moleculare, superficiale, electrice, reologice etc.

194

14.2.1. Proprieti optice


Dispersiile coloidale pot fi, n funcie de caracterul lor i de gradul de diluie:
limpezi, opalescente sau tulburi.
Observate la microscop, dispersiile coloidale apar limpezi, ca i cele;
moleculare. La ultramicroscop se observ particule luminoase, care execut micri
vii, foarte rapide, n toate sensurile (micare brownian).
Lumina direcionat pe o soluie coloidal poate fi o parte absorbit, alt parte
difuzat, refractat i restul este transmis ca atare prin sol. Datorit luminii
refractate, solul apare tulbure, fenomen cunoscut ca efectul Tyndall. Determinarea
luminii refractate este util pentru caracterizarea dimensiunilor particulelor, formei lor
i a interaciunilor, n special ale substanelor macromoleculare. Majoritatea coloizilor
manifest turbiditate mic, ce poate fi dedus din intensitatea luminii refractate, cu
condiia ca dimensiunile particulelor s fie mai mici n comparaie cu lungimea de
und a luminii folosite.
Gradul de turbiditate al unei soluii coloidale depinde de greutatea molecular
i concentraie.
Particulele coloidale sunt prea mici pentru a fi vizualizate la microscop.
Ultramicroscopul este folosit n tehnica microelectroforezei de msurare a
sarcinii electrice luminoase a unei soluii coloidale, care depinde de masa molecular
i de concentraie. La ultramicroscop, particulele n micarea lor n toate sensurile
apar ca puncte luminoase.
Microscopul electronic red imaginea exact a particulelor, ca dimensiune i
form.
14.2.2. Proprieti cinetice
Proprietile cinetice includ caracteristici care, sunt legate de micarea
particulelor n mediul de dispersie.
O soluie format dintr-un coloid liofob prezint o micare brownian mai
accentuat dect una obinut cu un coloid liofil. Fenomenul este mai slab la coloizii
liofili, deoarece acetia sunt solvatai (hidratai). Sistemele coloidale prezint o
micare lent a particulelor, i cderea acestora se produce datorita gravitaiei.
Micarea particulelor poate fi indus:
- termic (micare brownian, difuziune, osmoz),
- gravitaional (sedimentare),
- electric,
- sau prin vscozitate.
n urma micrii browniene, particulele coloidale difuzeaz spontan din
regiunea cu o concentraie mai mare spre o zon cu o concentraie mai sczut.
Rata difuziei este exprimat de prima lege a lui Fick:

195

dm
dc
= D S
dt
dx
unde: dm - masa substanei care difuzeaz n timpul dt printr-o suprafa S,
dc
sub influena unui gradient de concentraie
; D - coeficient de difuzie; semnul
dx
minus relev c difuzia se produce n sensul scderii concentraiei.
Sedimentarea este procesul de depunere a particulelor n cmpul
gravitaional, conform legii lui Stokes:
V =

2r 2 ( 1 2 ) g
9

unde: r - raza particulei;


1 - densitatea particulei;

2 - densitatea mediului;
g - acceleraia gravitaional;
- vscozitatea mediului.
n cazul particulelor cu dimensiunea sub 0,5 m, fora gravitaional nu mai
este suficient pentru a provoca sedimentarea; micarea brownian, difuziunea vor
menine particulele uniform repartizate n masa lichidului.
Sub influena forei centrifuge se poate modifica sedimentarea, avnd fore de
aproximativ 106g.
n situaia centrifugrii, g este nlocuit cu 2 X , unde este viteza unghiular,
iar X este distana dintre particul i centrul de rotaie.
V =

2r 2 ( 1 2 ) 2 X
9

Modificarea metodei de sedimentare prin utilizarea ultracentrifugrii este


necesar n cunoaterea unor caracteristici ale coloizilor: concentraie, mas
molecular, presiune osmotic.
Determinarea presiunii osmotice este limitat la un domeniu al masei
moleculare de 104-106. Coloizii cu mase moleculare sub 104 pot trece membrana
celular, iar peste 106 se obine o presiune osmotice prea mice i necontrolabil.
14.2.3. Proprieti superficiale
Particulele coloidale sunt caracterizate de fenomene de adsorbie,
electrocapilaritate, umectare, tensiune interfacial - proprieti superficiale care decurg
din condiia sistemului fizic.
Utilizarea unor substane coloidale n stabilizarea emulsiilor i a suspensiilor
se bazeaz pe proprietatea coloidului de a reduce tensiunea interfacial a
particulelor dispersate (lichide, solide) ntr-un mediu lichid.
Prin caracteristicile de adsorbie, umectare, tensiune interfacial; sarcin
electric, unii coloizi reprezint substane auxiliare cu o deosebit importan n

196

formularea unor medicamente care ridic probleme n omogenitatea i stabilitatea


lor. n acelai timp, substanele de natur coloidal vor influena comportarea
general a formelor farmaceutice care le includ, motiv pentru care aspectele
menionate vor fi urmrite i n cadrul formelor respective: emulsii, suspensii,
aerosoli.
14.2.4. Proprieti electrice
n contact cu mediul de dispersie (apa), majoritatea suprafeelor particulelor
dobndesc sarcin electric ce poate proveni din disocierea electrolitic a
particulelor sau prin adsorbie de ioni din soluie. Substanele ionice pot avea sarcin
prin ionii care rmn fixai pe suprafaa particulei.
n cazul soluiei coloidale de iodur de argint, ionii determinani de potenial
sunt Ag+ sau I-, care vor stabili felul sarcinii dup cum va fi n exces I- sau Ag+
provenit din preparare.
n mod similar, H+ i OH- sunt ioni determinani de potenial pentru oxizii
metalici i hidroxizi (hidroxidul de magneziu i hidroxidul de aluminiu).
Substane cu grupri carboxil, care ionizeaz, confer suprafeei particulelor
coloidale sarcin negativ (acid nalidixic, ibuprofen). Aminoacizii i proteinele se
ncarc electric prin ionizarea gruprilor carboxil i amin, rezultnd ioni -COO- i
NH3+. Astfel, la pH mic, proteina va fi ncrcat pozitiv -NH2 -NH3+,
iar la pH
ridicat se va ncrca negativ -COOH COO . La un anumit pH, specific
fiecrei proteine, numrul total de sarcini pozitive va egala numrul total de sarcini
negative i sarcina aparenta va fi zero, ceea ce reprezint punctul izoelectric al
proteinei. n punctul izoelectric, orice protein puin solubil i stabil poate fi uor
precipitat de sruri.
n acest mod, insulina poate fi precipitat din soluie hidroalcoolic la pH 5,2.
Adausul de electrolii va produce anularea sarcinilor electrice ale particulelor,
producnd fenomene de tulburare, floculare, sedimentare etc.
Punctul izoelectric, atins la pierderea ncrcturii electrice, va determina
ciocnirea i alipirea particulelor, respectiv coagularea. Sarcina de suprafa se
dobndete prin adsorbia selectiv a ionilor, de preferin negativi, n mediul apos.
Fenomenul se explic prin faptul ca, n general, cationii sunt mai hidratai i pot migra
mai uor n mediul apos, fa de anioni, care sunt mai mici i au tendina mai mare
de a se fixa la suprafaa particulelor.
Prezena sarcinilor electrice confer stabilitate coloizilor n soluii diluate fa
de soluiile coloidale concentrate, unde particulele, prin atingere, i pot pierde
sarcina electrica i pot sedimenta.
Se consider c particulele coloidale n soluie apoas prezint la suprafa
un strat dublu de ioni: negativi i pozitivi. Sarcina de suprafa influeneaz distribuia
ionilor n mediul apos; ionii cu sarcin contrar celor de suprafa, denumii contraioni, sunt atrai spre suprafa, iar ionii de acelai semn (co-ioni) sunt respini de la
suprafa.
197

n jurul particulelor se formeaz un strat dublu electric, constituit din suprafaa


ncrcat, un exces de neutralizant de contra-ioni n mediul apos i o distribuie
difuz de co-ioni n mediul apos. Stratul dublu electric are o parte interioar, care
nchide ionii adsorbii, i partea difuz, n care ionii sunt distribuii sub influena
forelor electrice i a micrii termice. Cele dou pri ale stratului dublu electric sunt
separate de planul lui Stern, la o distan egal cu aproximativ raza ionului hidratat
de la suprafa (contra-ionii se menin la suprafa prin atracie electrostatic, iar
centrul acestor ioni hidratai formeaz planul Stern).
Teoria dublului strat electric a fost dezvoltat de Helmholtz, Chapman, Gouy,
Stern i este reprezentat schematic n figura urmtoare.

Fig.nr.25. Reprezentarea schematic a: (a) stratului dublu electric, (b) potenialului


zeta
Planul extern este situat la suprafaa exterioar a celui de-al doilea strat; este
nivelul la care particulele interacioneaz ntre ele i indic potenialul zeta. Diferena
de potenial ntre suprafaa particulei acoperite de ioni opui bine fixai i un punct
neutru reprezint potenialul electrocinetic zeta.
Evaluarea potenialului zeta poate fi un indiciu n separarea de macromolecule
dintr-un amestec sau al gradului de stabilitate al unei suspensii care conine:
substane coloidale ca stabilizani.
Prin electroforez, particulele coloidale ncrcate electric se deplaseaz spre
polul de sarcin opus. De fapt, sub aciunea unui cmp electric, ionii pozitivi sau
negativi din stratul difuz determin deplasarea spre polul de sarcin opus.
14.2.5. Proprieti reologice
Comportarea reologic a sistemelor coloidale prezint o importan deosebit
prin caracteristicile pe care le confer organizarea structurat n funcie de
concentraie, temperatur, asocieri cu alte componente; condiiile de forfecare la care
sunt supuse.

198

Curgerea newtonian sau ideal vscoas se produce la soluiile coloidale


diluate, al cror coeficient de vscozitate este o constant caracteristic (coloizi
liofobi, tensioactivi, macromolecule).
Curgerea nenewtonian, la care vscozitatea se modific n funcie de
tensiunea de forfecare, poate cuprinde caracteristici variate: pseudoplastice, plastice,
dilatante.
Coloizii de asociaie n concentraie mic formeaz soluii omogene; la
concentraii mari, aranjamentul micelelor poate schimba comportarea reologic spre
sisteme cu o curgere pseudoplastic.
Coloizii sferici de natur macromolecular, prin forma lor, posed o
comportare newtonian, cu vscozitate mic.
Substanele macromoleculare cu form liniar confer vscozitate soluiei n
funcie de gradul de polimerizare a moleculei, de gradul de solvatare, concentraie i
temperatur.
Macromoleculele cu utilizri n tehnologia formelor farmaceutice sunt
caracterizate reologic n concentraiile n care pot fi incluse n diverse formulri:
siropul pentru diabetici, ca ageni de emulsionare, de suspendare, la hidrogeluri i la
unele forme solide (supozitoare, comprimate, capsule).
Mucilagiile de gum arabic i tragacanta prezint o curgere newtonian n
concentraie de 1%, iar la 2% tragacanta prezint o curgere pseudoplastic.
Vscozitatea mucilagiilor va fi micorat la asociere cu substane cu densiti mari, la
modificri de pH sub 4 sau peste 7. Poliolii i alcoolul etilic, n concentraii mici cresc
vscozitatea, iar n concentraii mari provoac flocularea. Glicerolul, propilenglicolul
menin vscozitatea de structur i la mucilagiile de alginai. n cazul alginatului de
sodiu se mbuntete vscozitatea prin adaus de calciu (lactat de calciu) n cantiti
mici.
Vscozitatea mucilagului de bentonit este n funcie de concentraie.
Caracterul tixotrop se evideniaz de la concentraia de 5% i se menine la pH de
peste 6.
Gelatinele formeaz soluii coloidale n concentraie de 1%, peste care se
obin geluri cu vscozitate dependent de tipul gelatinei, pH, asocieri cu electrolii
etc. n prezena tamponului citrat va crete vscozitatea soluiilor de gelatin, ca
urmare a reorganizrii moleculelor n structur de tip colagen.
Comportarea reologic a derivailor de celuloz este n strns dependen de
tipul de compus obinut prin semisintez. Carboximetilceluloza sodic - eterul
celulozei n care hidroxilii sunt substituii cu radicali carboxilici pentru a crete
solubilitatea - formeaz mucilagii cu vscozitate diferit n funcie de sort, condiii de
lucru. La concentraii mici se obine o curgere pseudoplastic i n concentraie de
5% prezint o comportare plastic i tixotrop. Sorturile de metilceluloz obinute, n
funcie de gradul de polimerizare i metoxilare, vor prezenta vscoziti diferite,
influenate favorabil de temperatur, care permite hidratarea macromoleculelor.
Alcoolul etilic, etanolamina, propilenglicolul, unele sruri mresc vscozitatea.
199

200

Coagularea este un proces n care particulele sunt nchise n agregate care


se redisperseaz foarte greu sau deloc. Coagularea este procesul de modificare
fizic a dispersiei coloidale cu apariia de flocoane, formaiuni agregate sau gelificate
de macromolecule, pn la starea de gel. Modificrile respective se produc la
intervenia unui electrolit, poliol, alt macromolecul, nesolvent, cu pierderea stratului
puternic liofil (hidrofil) din jurul moleculei, care confer stabilitate soluiilor coloidale.
Astfel, flocularea unei soluii coloidale, care este vizibil prin apariia de flocoane,
reprezint un proces de instabilitate. Acest fenomen se utilizeaz la obinerea
suspensiilor floculate ca proces de optimizare a acestei forme farmaceutice.
Efectul de gelificare produs de glicerol, sorbitol asupra unor macromolecule
poate fi utilizat n obinerea unor baze de unguent de tip hidrogel.
Coacervarea este separarea dintr-un sol liofil a unui strat bogat n coloid sub
aciunea deshidratant a altui compus macromolecular mai puternic solvatat sau n
prezena unor electrolii. Coacervarea reprezint o metod de baz n procesul de
microncapsulare, cnd substane insolubile dispersate n soluia unor
macromolecule vor fi izolate cu un nveli protector prin intervenia unui element
deshidratant. Tehnica microncapsulrii reprezint un mijloc de protejare a
substanelor medicamentoase de influena mediului extern. Microcapsulele pot fi
administrate intern, reprezentnd o modalitate de prelungire a aciunii
medicamentelor.

14.4. Coloizii liofobi


n sistemele coloidale liofobe particulele dispersate nu au afinitate fa de
mediul de dispersie, nu se dizolv n acest mediu i se menin dispersate numai n
anumite condiii.
Aceti coloizi se mai numesc i coloizi de dispersie, coloizi corpusculari,
suspenzoizi.
Metode de obinere de sisteme disperse coloidale liofobe. Dispersii de
coloizi liofobi se pot obine pe dou ci:
1. prin dispersare: care const n pulverizarea pn la dimensiuni coloidale a
substanelor grosier divizate n mediul de dispersie;
2. prin condensare cnd particulele dispersate molecular sau ionic (soluii
adevrate) sunt precipitate sau salefiate n aa fel ca s se formeze agregate
coloidale.
Dispersarea se poate realiza pe cale mecanic n mori coloidale sau prin
dispersare electric, metod folosit la obinerea unor hidrosoluri de metale (Cu, Ag,
Au): se trece un arc electric ntre doi electrozi formai din metalul respectiv, cufundai
n ap; n jurul electrozilor se formeaz o dispersie coloidal din metalul utilizat. Se
pot obine dispersii coloidale i cu ajutorul ultrasunetelor prin dispersarea substanei
respective n mediul de dispersie sub aciunea vibraiilor ultrasonore.
201

La obinerea dispersiilor coloidale prin condensare se pleac de la o soluie


adevrat i se realizeaz printr-un procedeu chimic o precipitare, oprindu-se ns
procesul cnd faza dispers atinge dimensiunile particulelor coloidale.
La fel se pot folosi i metode de condensare fizic care se aplic n special la
prepararea unor dispersii coloidale din substane organice. Metoda const n
schimbarea concentraiei solventului ce provoac precipitarea n stare coloidal a
substanei dizolvate. Astfel se pot obine prin tratarea unor soluii apoase cu alcool,
precipitarea sub form coloidal a substanelor dizolvate sau invers, din soluii
alcoolice, prin adugarea de ap, pot fi obinute dispersii coloidale (de exemplu: se
poate obine o dispersie coloidal tratnd cu ap soluii alcoolice de mastix, colofoniu
sau alte rezine).
Proprietile caracteristice ale coloizilor
9 nu au tendin de solvatare;
9 se transform ireversibil dup eliminarea solventului;
9 au stabilitate redus, de aceea n practica farmaceutic se gsesc de
multe ori combinaii cu substane coloidale liofile (coloizi de protecie);
9 sunt sensibili fa de electrolii;
9 vscozitatea lor este redus, difer puin de vscozitatea solventului;
9 tensiunea superficial se deosebete puin de cea a mediului de
dispersie.
Stabilitatea dispersiilor coloidale liofobe. Particulele coloidale, dispersate
ntr-un mediu apos, prin sarcina electric cu care sunt ncrcate, dispun de un
potenial manifestat prin energie cinetic, care este mai mare dect fora gravitaiei.
Acest potenial electrocinetic asigur stabilitatea sistemului lichid eterogen de tip sol.
Att timp ct potenialul se manifest, datorit respingerii reciproce a particulelor , se
sigur stabilitatea dispersiei. Dup un timp potenialul pierzdu-i din intensitate i
apropiindu-se de punctul zero (punct izoelectric) ncepe flocularea, urmat de
separarea particulelor din sistem. Deci stabilitatea coloizilor liofobi, fa de aceea a
soluiilor moleculare este relativ redus.
Particulele coloizilor liofobi pot rmne dispersate n faza dispersant, fa de
care nu au afinitate, numai n anumite condiii. Dispersarea i stabilitatea lor dup
cum s-a artat mai nainte este condiionat n primul rnd de sarcina electric de
acelai semn a particulelor. Apariia la suprafaa particulelor coloidale a unui nveli
electric se datorete fie disocierii n ioni a moleculelor, cnd ioni de un anumit semn
rmn fixai pe suprafaa particulei, iar ionii de semn contrar sau antionii trec n
stratul aderent al fazei lichide, fie prin adsorbie selectiv de ioni din faza lichid pe
suprafaa particulelor disperse.
Structura unei particule coloidale liofobe este deci urmtoarea:
nucleul particulei, format din atomi sau molecule;
stratul de ioni care ader de suprafaa particulei cu care formeaz un tot
unitar;
202

stratul de antiioni care se gsete n jurul particulelor.

203

Potenialul Zeta poate fi determinat n aparate de electroforez, pe baza


vitezei de migrare a particulelor.
n cazul n care sarcina electric a particulelor nu poate surveni n urma
disocierii grupelor funcionale care aparin particulelor, ncrctura electric poate fi
pozitiv sau negativ n funcie de preparare. De exemplu n cazul obinerii iodurii de
argint coloidale din azotatul de argint i iodura de potasiu, particulele vor avea
sarcin negativ sau pozitiv n funcie de ionul care a fost prezent n exces la
obinerea acestei halogenuri. Deci dac ntr-o soluie de azotat de argint se picur
soluie de iodur de potasiu, pe suprafaa iodurii de argint se vor adsorbi ioni de
argint conferind particulei sarcin pozitiv. Dac la soluia de iodur de potasiu se
adaug n picturi soluia de azotat de argint, ionii de iodur vor fi adsorbii pe iodur
de argint i particulele vor fi ncrcate negativ.
NO
3
NO
3

Ag+
Ag+

Ag+

NO
3
Ag+

AgI

Ag+
Ag+
NO
3

+
Ag
+
Ag

+
K I-

NO
3

K+

+
K

+
K
I

K+

AgI
I

NO
3

+
K
I

+
K

K+

Fig.nr.28. Sarcina electric a particulelor coloidale de iodur de argint n funcie de


obinere: A la soluia de azotat de argint se adaug soluie de iodur de potasiu;
B - la soluia de iodur de potasiu se adaug soluie de azotat de argint.
n unele cazuri pentru a asigura o stabilitate mai ndelungat se poate potena
sarcina electric a particulelor, prin adugarea de soluri a anumitor electrolii n
prezena crora particulele se ncarc electric i pot fi redistribuite omogenizndu-se.
Procedeul este cunoscut sub numele de peptizare.
Astfel dac soluia coloidal de Fe(OH)3 este floculat, prin adugarea de
FeCl3 particulele pot adsorbi ioni de Fe3+ formnd cu acetia particule coloidale
cationice care se redisperseaz:
xFe(OH)3.yFe3+
La fel putem reduce n soluie Fe(OH)3 floculat, prin adugarea de soluie
diluat de amoniac. Se formeaz particule coloidale anionice:
xFe(OH)3.yHOO atenie deosebit trebuie acordat cnd n soluri se asociaz electrolii de
semn contrar cu ncrctura particulelor solului, care neutraliznd potenialul

204

electrocinetic, duce la precipitare. Din acest motiv soluiile coloidale injectabile sau
cele folosite sub form de colire, nu se izotonizeaz cu electrolii.
Stabilitatea dispersiilor coloidale liofobe se poate mbunti n mare msur
prin asocierea lor cu un al doilea colid, puternic hidrofil, numit i coloid de protecie,
care face posibil realizarea unui strat de solvatare n jurul particulelor. Astfel scade
sensibilitatea lor fa de electrolii, sistemele devin reversibile.
Exemple de coloizi liofobi folosii n practica farmaceutic:
1. argentum colloidale (collargol) conine 70% argint coloidal, coloidul protector
este o albumin;
2. argentum vitelinicun (argyrol) conine 20% argint coloidal, asociat cu vitelin
(fosfoprotein din glbenuul de ou);
3. argenzul proteinicum (protargol) conine 8% argint coloidal, se obine prin
tratarea unei soluii de azotat de argint cu o soluie de protein;
4. liquer ferri albuminati saccharati soluie coloidal de albuminat de fier
stabilizat cu zaharoz;
5. sulful coloidal se obine prin tratarea unei soluii de polisulfur cu acid
clorhidric;
6. aurul coloidal este obinut n prezena unui coloid de protecie dintr-o soluie
de clorur auric, la care se adaug o substan reductoare.

14.5. Coloizi liofili


Coloizii liofili prezint o mare importan n tehnologia farmaceutic prin rolul
pe care l pot avea n formularea unor forme farmaceutice clasice sau altora noi:
microcapsule, microsfere, latexuri etc.
Caracteristica coloizilor liofili este afinitatea pentru mediul de dispersie, care
favorizeaz formarea spontan a dispersiei coloidale. Aceast categorie de coloizi
este grupat n coloizi de asociaie (micelari sau amfifili) i moleculari
(macromoleculari). Deosebirile ntre cele dou grupe permit i o clasificare n care
sunt delimitai coloizii liofili de cei de asociaie.
Coloizii liofili prezint faza dispersat format din molecule mari organice
(puine substane anorganice); coloizii de asociaie au ca faz intern formaiuni
micelare ale unor substane amfifile.
n ambele cazuri se produce un strat de solvatare cu moleculele mediului de
dispersie, att n jurul macromoleculelor, ct i a micelelor.
Proprieti caracteristice:
9 se disperseaz spontan la adugarea solventului;
9 particulele au tendin de solvatare (n cazul apei vorbim de hidratare), pot
atrage n jurul lor molecule de solvent. Prin solvatare (hidratare) se formeaz
un strat protector care mpiedic agregarea;
205

9 solurile coloizilor liofili au o stabilitate mai mare dect solurile coloizilor liofobi;
9 sunt mai puin sensibile fa de electrolii;
9 dup ndeprtarea solventului, se disperseaz spontan la adugarea unei noi
cantiti de solvent;
9 vscozitatea solurilor, n cazul coloizilor macromoleculari, este cu mult mai
mare dect cea a solventului;
9 tensiunea superficial a solurilor, mai ales n cazul coloizilor micelari, este mult
mai redus dect cea a mediului de dispersie.
Coloizii liofili pot fi clasificai n dou grupe distincte:
1. coloizi micelari;
2. coloizi macromoleculari.
14.5.1. Coloizii micelari (amfifili, de asociaie)
Coloizii micelari sunt substane cu dimensiuni moleculare mai mici (< 1 nm)
dect dimensiunile coloidale, ns datorit structurii lor moleculare, au caracter amfifil
(o parte a moleculei are afinitate fa de ap, iar cealalt parte fa de ulei) i n
mediul lichid se asociaz spontan, formnd agregate, numite micele, de dimensiuni
coloidale. Micelele pot avea form sferic, lamelar, tubular, n funcie de structura
molecular sau de concentraie.
Coloizilor micelari aparin urmtoarele tipuri de substane:
- agenii tensioactivi (tenside, substane active de suprafa). Tensidele au
proprietatea de a scdea tensiunea superficial chiar i n concentraii mici.
Structura unei astfel de molecule este reprezentat schematic printr-un cerc
gol sau haurat care reprezint gruparea hidrofil i o linie dreapt sau un
dreptunghi alungit reprezentnd partea hidrofob.

CH3- (CH2) - C H = CH- (CH2) - C


7
7

grupa hidrofob

O Na
O

grupa hidrofil

Dac la un amestec de ap i ulei se adaug o cantitate infim de tensid,


dup separarea fazelor moleculele tensidului se concentreaz la interfa i se
aranjeaz conform afinitii lor.
ULEI

AP
206

Datorit acestei concentrri la interfa ele scad tensiunea superficial. Deci,


dac cantitatea lor n amestecul ulei/ap este foarte mic, ele nc nu formeaz
micele. Dac concentraia crete, stratul monomolecular de la interfaz devine
saturat i moleculele se asociaz n particule (micele) de dimensiuni coloidale, n
faza fa de care au afinitate mai mare. De exemplu o soluie milimolar de stearat
de sodiu se comport ca o soluie obinuit, dar dac se mrete concentraia,
prezint proprietile sistemelor coloidale. Concentraia minim la care ncep s se
formeze micele, este numit concentraia micelar critic (C.M.C.). S-a observat c
la dizolvarea n ap a stearatului de sodiu n cantiti mici, tensiunea superficial a
soluiei scade brusc, presiunea osmotic se mrete, dar dup depirea C.M.C.,
tensiunea superficial precum i presiunea osmotic se schimb numai puin,
datorit formrii micelelor.
Agenii tensioactivi se folosesc pentru solubilizarea unor substane insolubile
n ap, cnd aceste substane, prin nlocuire cu micele, devin hidrodispersabile,
formnd dispersii coloidale. Numeroi ageni tensioactivi sunt emulgatori i ageni
hidratani valoroi, care se utilizeaz la prepararea mai multor forme farmaceutice
(emulsii, suspensii, unguente).
Coloizii de asociaie sunt constituii din molecule simple, care se grupeaz n
numr variabil, formnd asociaii numite micele. Legtura ntre moleculele micelei se
produce prin fore Van der Waals. Cristalele lichide sunt stri de ordonare a unor
astfel de asocieri, n domeniul coloidal.
n starea fluid cristalin, moleculele izolate prezint o mare mobilitate, n
comparaie cu starea cristalin.
Coloizii de asociaie pot fi grupai n dou categorii:
- cristale lichide termotrope;
- cristale lichide liotrope.
Cristalele lichide termotrope sunt modificate termic de la starea cristalin la
cea de topitur i prezint trei tipuri (nematice, smectice, colesterice) fr importan
farmaceutic.
Coloizii de asociaie liotropi se caracterizeaz prin structura molecular
amfifil, cu afinitate att fa de ap ct i fa de solvenii organici nepolari.
Substanele tensioactive prezint aceast amfifilie, ceea ce permite utilizarea lor n
rezolvarea unor probleme de tehnic farmaceutic. n aceeai categorie se afl
umectanii i coloranii, avnd caracteristici amfifile i posibilitatea de asociere n
formaiuni micelare.
Substanele tensioactive sunt reprezentate de substane chimice foarte
diferite, dar prezint n comun o structur amfifil. Substana tensioactiv posed o
component hidrocarbonat, nepolar, hidrofob i o grupare polar hidrofil, uneori
ionizat.
n funcie de ncrcarea ionului fixat pe micel, coloizii de asociaie se clasific
n anionici, cationici, amfoteri i neionici.

207

Tabel 11. Exemple de coloizi de asociaie


Denumirea substanei Formula
Laurilsulfat de sodiu
C12H25OSO3Na
Palmitat de sodiu
C15H31COONa
Oleat de amoniu
C17H33COONH4
Clorhidrat de
C16H35NH3Cl
heptadecilamin
Bromur de hexadecil
C16H35N+(CH3)3Br
trimetilamoniu
C17H35COOCH2
Lecitin
C17H35COOCH

Tipul
Anionic
Anionic
Anionic
Cationic
cationic

OH

CH2OPO(CH2)N+(CH3)3

Amfoter
n
funcie de pH,
anionic
sau
cationic

Esteri ai acizilor grai cu CH3(CH2)16CH2(OCH2CH2)nOH


PEG
CH2COOC17H33
Monooleat de
O
polioxietilen 80 sorbitan
(tween 80)
H(OH2CH2C)n1O

Neionic
Neionic

O(CH2CH2O)n2H
O(CH2CH2O)n1H

Concentraia n substan tensioactiv creia i corespunde formarea primelor


micele se numete concentraie micelar critic (C.M.C.) i este corespunztoare
unei concentraii sczute. n aceast situaie se modific diferitele proprieti fizicochimice ale soluiilor de tensioactivi: conductivitate, presiune osmotic, tensiune
superficial, indicele de refracie, scderea punctului de congelare etc.
Forma micelelor n soluii diluate este sferic sau elipsoidal, cu un numr de
30-35 de molecule. n concentraii mai ridicate, tensidele se organizeaz n structuri
mari, laminare. La concentraii mari de tenside, este influenat forma micelelor, care
devine compact pn la starea cristalin fluid, hexagonal.
Structurile lamelare prezint o periodicitate de-a lungul unei axe i vor
reprezenta o reea cristalin minidimensional de cristal lichid.
Coloizii de asociaie manifest o accentuat aciune de suprafa, scznd
tensiunea la interfee ntr-un sistem dispers eterogen. Substanele amfifile se
orienteaz la suprafaa de separaie dintre fazele nemiscibile, avnd gruprile
hidrofile dispuse spre faza hidrofil i cele lipofile spre faza cu caracter lipofil.
n formularea unor medicamente se ntrebuineaz coloizi de asociaie ca
ageni tensioactivi la dispersarea particulelor de lichid sau solid n lichid prin
reducerea tensiunii la interfee lichid/lichid sau solid/lichid. Coloizii de asociaie
ionogeni, pe lng faptul c reduc tensiunea la interfee, confer particulelor
dispersate sarcin electric i stratul de solvatare din jurul particulelor fazei
dispersate, contribuind la stabilitatea dispersiilor.

208

Coloizii de asociaie sunt utilizai ca ageni solubilizani, datorit posibilitii micelelor


de a trece n soluie apoas diferii compui greu solubili sau insolubili, fr
modificarea structurii lor chimice i fr modificarea, n general, a aciunii
farmacodinamice.
- colorani sintetici majoritatea coloranilor sintetici hidrosolubili, utilizai n
scopuri terapeutice sau de diagnostic, se dizolv coloidal formnd micele. Se
pot deosebi colorani cu caracter acid, deci anionici (fluorescein, rou de
congo, indigocarmin, benzopurpurin) i colorani cu caracter slab bazic,
cationic (albastru de metilen, violet de geniana, tripaflavin, rivanol).
Sub form de soluie, aceste substane se utilizeaz extern, unele i pe cale
parenteral (ex. injeciile de indigocarmin). Din cauz c n prezena electroliilor
puternici stabilitatea soluiilor coloidale este mai redus, izotonizarea preparatelor
parenterale se realizeaz (dac este cazul) cu glucoz, zaharoz sau sorbitol n loc
de clorur de sodiu sau ali electrolii.
14.5.2. Coloizi macromoleculari
Coloizii macromoleculari sau moleculari sunt substane cu molecule mari
organice sau anorganice, de provenien natural, n cele mai multe cazuri
semisintetice sau sintetice. Mrimea moleculelor aparine domeniului de mrime
coloidal, ceea ce a condus la denumirea de coloizi macromoleculari. Substanele
macromoleculare sunt formate din uniti structurale numite monomeri, cu greutate
molecular mic, legate prin valene principale. Glucoza, acidul manuronic, etilena,
clorura de vinil, acizii aminai sunt exemple de uniti structurale. Obinerea
macromoleculei este posibil prin legturi ntre monomeri, ca n cazul aminoacizilor
bifuncionali, care formeaz lanuri polipeptidice. n alte cazuri, monomerii, prin reacii
de polimerizare, policondensare sau poliadiie, conduc la macromolecule.
Clasificarea compuilor macromoleculari n funcie de mrimea lor, respectiv
numrul de monomeri prezeni n macromolecul i lungimea catenei principale,
cuprinde:
9 hemicoloizi - grad de polimerizare pn la 100 i lungimea catenei 50 250;
9 mezocoloizi - grad de polimerizare 100 - 1000 i lungimea catenei 250 2500;
9 eucoloizi - grad de polimerizare peste 1000 i lungimea catenei
aproximativ 1.
n funcie de configuraia steric, compuii macromoleculari pot fi:
- liniari - predomin o caten principal (pectina, gelatina, polietilenglicoli);
- ramificai - catena principal are ramificaii din monomeri diferii (agar);
- globulari (hemoglobina);
- reticulai (mase plastice).

209

Din punct de vedere farmaceutic, cei mai importani compui macromoleculari


sunt cei liniari, constituii dintr-o caten principal cu sau fr substitueni.
Compuii macromoleculari se gsesc n numeroase formulri de medicamente. Forme farmaceutice lichide, semisolide i solide includ aceste substane
pentru a conferi:
posibilitatea de refacere a volumului de lichid circulant (nlocuitori de plasm);
vscozitate i aderen soluiilor aplicate pe mucoasa oftalmic i nazal;
stabilitate ca ageni de ngroare sau pseudoemulgatori la suspensii i emulsii;
structur gelic - tixotrop n cazul bazelor de unguent de tip hidrogel;
diverse funcii la granulate, comprimate (aglutiuani, dezagregani, acoperire);
material de baz n obinerea latexurilor, microcapsulelor, capsulelor etc.;
substane necesare dispozitivelor cu cedare controlat a substanei
medicamentoase (implante, sisteme terapeutice transdermice etc.);
posibilitatea de formare a precursorilor medicamentoi.
Obinerea soluiilor coloidale din compui macromoleculari este consecina
dizolvrii spontane n solveni. Diferena dintre dimensiunile macromoleculelor i ale
solventului (apa) determin o dizolvare care este precedat de mbibare.
mbibarea, ca stadiu iniial al dizolvrii, decurge ca un proces spontan de
adsorbie a apei de ctre polimeri, cu creterea masei i a volumului (n cazul
gelatinei, de 14 ori).
n procesul de mbibare se petrec dou etape diferite ca timp. La nceput,
procesul de solvatare se petrece n timp scurt, caracterizat printr-o interaciune
energic ntre moleculele mediului de dispersie i macromoleculele polimerului,
rezultnd compui de solvatare stabili. n cea de a doua etap, care se petrece n
timp mai mare, are loc difuzia moleculelor solventului n interiorul polimerului, prin
procese de osmoz. Intervenia temperaturii n aceast etap favorizeaz ruperea
legturilor dintre molecule i se obine o dizolvare total.
mbibarea este nelimitat cnd are loc dizolvarea total a polimerului i este
limitat n cazul n care polimerul, trecut de faza de mbibare, rmne la starea final
de gel.
Temperatura poate face ca o mbibare limitat, prin reorganizarea elementelor
sistemului coloidal s treac n nelimitat dizolvarea total.
mbibarea i dizolvarea substanelor macromoleculare este dependent de
structura chimic, masa molecular, flexibilitatea catenelor macromoleculare, natura
solventului, temperatura, pH, electrolii etc.
Dizolvarea unui polimer este posibil cnd energia legturii ntre polimer solvent nvinge legtura ntre moleculele de solvent i ntre moleculele polimerului.
n soluii diluate, substanele macromoleculare pot forma o dispersie
molecular, fa de soluiile concentrate care, prin asocierile de molecule sau
mrimea acestora, determin caracterul coloidal.

210

Umectarea macromoleculelor n faza iniial cu glicerol, etanol, favorizeaz


dispersia omogen a particulelor solide de substane, evitnd grunjirea i dificultile
de mbibare.
Hidrosolurile obinute cu substane macromoleculare se numesc mucilagii.
F.R. X nscrie mucilagiile de: guma arabic n concentraie de 30%, guma tragacanta
2,5%, metilceluloza 2% i carboximetilceluloz sodic 2%.
n concentraii mai mari, unele macromolecule formeaz o structur gelic,
rigida de geluri (hidrogeluri).
Stabilitatea soluiilor de macromolecule se bazeaz pe un proces complex de
interacii ale stratului electric i ale solvatrii, din care nu trebuie s predomine forele
de atracie, pentru ca particulele s rmn n suspensie.
Coloizii hidrofili sunt rezisteni la concentraii mici de electrolii, dar la
concentraii mari, n special ionii puternic hidratai, vor pierde apa de solvatare i se
vor coagula. Componentele unui amestec de coloizi hidrofili pot fi separate la adaos
de concentraii diferite de electrolii, procedeu utilizat n purificarea antitoxinelor.
n general, particulele nu se apropie una de alta dect circa dou ori grosimea
stratului absorbit i de aici trecerea la minimumul primar este oprit.
n acest mod, este necesar s se introduc n potenialul de energie VT efectul
de stabilizare steric Vs, care demonstreaz ca polimerii adsorbii pe suprafaa
particulelor particip la repulsia ntre particule.
VT =VA +VR+VS
Macromoleculele pot stabiliza (uneori n asociere cu electrolii) coloizi liofili prin
adsorbie simultana de dou particule cu formare de flocoane.
Cantiti mai mari de polimeri pot acoperi toat suprafaa particulelor,
realiznd un efect de coloid protector sau stabilizare steric. Interacia steric este
explicat de polimerul hidrofil existent ntr-o suspensie care provoac apropiere a
doua particule pn cnd suprapunerea stratului electric duce la repulsie.
Coloizii macromoleculari sunt substane formate din molecule uriae, avnd
un numr de cel puin 1000 atomi, cu greutatea molecular peste 104. Moleculele pot
avea form sferic, lamelar sau filiform.
Substanele macromoleculare cu molecule n form de sfer sunt: glicogenul,
ovalbumina, hemoglobina; form filiform are celuloza, acidul alginic, pectina i
gelatina. Amidonul se situeaz ntre cele dou forme. Particulele de bentonit au
form lamelar. Solubilitatea macromoleculelor ntr-un anumit vehicul este
determinat de structura chimic a moleculei.
Solurile coloizilor filiformi au o larg utilizare n practica farmaceutic, fiind
oficinalizai sub denumirea de mucilagii.
Mucilagiile sunt preparate farmaceutice lichide, vscoase. n scop terapeutic
pot fi folosite ca preparate antidiareice (prin acoperirea mucoasei intestinale scad
iritabilitatea lor, diminu peristaltismul) sau extern, datorit aciunii lor emoliente.
Mucilagiile se utilizeaz i pentru corectarea gustului arztor al unor soluii
211

medicamentoase (ex. soluia de clorur de calciu), sau pentru a reduce aciunea


iritant a unor medicamente (soluiile de cloralhidrat). Mucilagiile obinute din
produse mai puin digerabile (agar-agar, carboximetilceluloz sodic) au aciune
laxativ (laxative de volum).
Ca ageni de viscozitate se folosesc la prepararea emulsiilor, suspensiilor,
colirelor vscoase. La prepararea comprimatelor, pilulelor se utilizeaz excipieni
aglutinani. n concentraii ceva mai mari substanele macromoleculare filiforme
formeaz geluri, care pot fi utilizate ca baze de unguente.
n funcie de provenien mucilagiile pot fi clasificate n mucilagii:
9 naturale,
9 semisintetice,
9 sintetice.
La rndul lor mucilagiile de origine natural pot fi:
9 organice,
9 anorganice.
FR X prevede patru monografii individuale de mucilagii :
1. Mucilag de gum arabic 30 %
2. Mucilag de gum tragacanta 2,5 %
3. Mucilag de metilceluloz 2 %
4. Mucilag de carboximetilceluloz sodic 2 %
n practic se utilizeaz mucilagul de alcool polivinilic 10%, mucilagul de alginat
de sodiu 1-2%, mucilagul de gelatin 4-5%, mucilagul de bentonit 5%, mucilagul de
etilceluloz 1-2%, etc.
n concentraii mai mari dect cele artate mai sus coloizii filiformi formeaz
hidrogeluri cu o structur reticular i care se utilizeaz ca baze de unguente.

212

Capitolul XV
EMULSII

15.1. Generaliti
Emulsiile, ca form farmaceutic, reprezint un sistem dispers format din faze
nemiscibile dispersate i stabilizate cu ajutorul emulgatorilor. Fazele emulsiilor sunt
lichide, cu proprieti net distincte; la suprafaa lor de contact se formeaz o tensiune
interfacial ce le mpiedic dispersarea. Agitarea energic a unui astfel de sistem
duce la amestecarea temporar a celor dou lichide. Uleiul de floarea soarelui i apa
sunt nemiscibile, dar la agitare, cantiti reduse din ulei devin temporar dispersate n
ap. Uleiul este faza dispersat, intern sau discontinu, iar apa este mediul de
dispersie, faza extern, continu, la care este adugat o a treia substan cu
proprietatea de a se concentra la interfaa de separare a fazelor, realiznd o
stabilizare a celor dou faze. Astfel, particulele de ulei vor rmne dispersate n
mediul apos evitndu-se separarea n faze distincte. Cea de a treia substan se
numete emulgator i este agentul care condiioneaz existena emulsiei.
Emulsiile sunt de tipul U/A cnd faza uleioas este dispersat n mediul apos
i A/U cnd faza apoasa este dispersata n ulei.
n scopul uniformizrii noiunii de faz uleioas i apoas se folosete pentru
faza cu proprieti lipofile simbolul L i pentru cea cu proprieti hidrofile H. Astfel:
- emulsie de tip U/A se poate scrie L/H,
- emulsia A/U - H/L.
Emulsiile multiple:
- ap n ulei n apa (A/U/A) vor deveni H/L/H,
- ulei-ap-ulei (U/A/U) - L/H/L.
F.R. X nscrie emulsiile ca preparate farmaceutice lichide, mai mult sau mai
puin vscoase, constituite dintr-un sistem dispers format din dou faze lichide
nemiscibile, realizat cu ajutorul emulgatorilor i destinate administrrii interne sau
externe.
F.R. X clasific emulsiile n funcie de faza intern i de faza extern n:
- emulsii ap n ulei (A/U),
- i emulsii ulei n ap (U/A).
Pentru administrarea intern se folosesc numai emulsiile tip ulei n ap.

213

Emulsiile n compoziia crora intr spunuri sau alte substane cu aciune


emolient, analgezic sau revulsiv, destinate aplicrii pe piele, se numesc
LINIMENTE.
Avantajele emulsiilor sunt legate de posibilitatea de rezolvare a unor probleme
de formulare a medicamentelor compuse din dou lichide nemiscibile sau a unei
substane active solubile ntr-un lichid nemiscibil cu un al doilea.
Emulsiile de uz intern U/A, prin faza continu apoas, pot masca gustul
neplcut al unor uleiuri (de parafin, de ricin, de pete) sau vitamine, nlesnind
administrarea lor. S-a remarcat biodisponibilitatea mrit a soluiei uleioase formulate
ca emulsie, fa de absorbia soluiei uleioase ca atare.
Emulsiile parenterale cu substane energetice (uleiuri nutritive) sunt
administrate i.v. la pacientii incapabili de a ingera hrana n mod normal. n afara
problemelor de sterilitate, apirogenitate, acestea ridic problema dimensiunilor
particulelor fazei grase, dispersate n mediul apos. Pentru a evita trombozele, alte
reacii, faza gras trebuie s fie dispersat n globule foarte fine, realizate printr-o
metod adecvat de emulsionare.
Emulsiile U/A prezint faza apoas continu, situaie similar mediului intern
al organismului, ce favorizeaz absorbia principiilor active. Trecerea principiului activ
ctre faza extern, n vederea absorbiei, depinde n mare msur i de mrimea
particulelor sale. Cu ct particulele sunt mai mici, dispersia mai fin, se realizeaz o
suprafa mare de contact ntre faze, ceea ce permite o difuziune mai rapid prin
suprafaa oferit absorbiei.
Metodele moderne de obinere a emulsiilor se orienteaz ctre formularea
microemulsiilor, n care picturile fazei dispersate ajung la dimensiunile
chilomicronilor (0,05 m). Astfel, la avantajul unei absorbii rapide se adaug i
posibilitatea integrrii directe a substanelor grase n chilomicroni (lipoproteina din
plasma sanguin cu rolul de a transporta lipidele ntre diferite organe).
Emulsiile reprezint o form farmaceutic ce se aplic frecvent pe piele n
scop terapeutic i cosmetic. Emulsiile de ambele tipuri U/A i A/U sunt utilizate n
cosmetic pentru calitile conferite de coninutul n ap i ulei.
Dezavantajul major al emulsiilor l constituie instabilitatea fizic, ce se
caracterizeaz prin diverse stadii de separare a celor dou faze.

15.2. Stabilitatea emulsiilor


15.2.1. Factori care influeneaz stabilitatea emulsiilor
Asocierea a dou lichide deosebite n ceea ce privete caracterul lor chimic
(ulei i ap), fr intervenie exterioar, va realiza o suprafa de separaie redus,
suprafa ce corespunde gradului de stabilitate maxim al acestui sistem.

214

Tensiunea de la interfaa celor dou lichide nemiscibile este numit tensiune


interfacial. n funcie de tensiunea interfacial se produce o atracie spre interior a
moleculelor de la suprafaa de separaie, pn se obine cea mai mic dimensiune,
care la lichide are forma sferic.
Aciunea mecanica de divizare a fazei interne provoac odat cu mrirea
suprafeei de separaie S i creterea tensiunii interfaciale . Condiia unei emulsii
presupune un lichid dispersat n alt lichid, dar creterea gradului de dispersie
determin o cretere a energiei libere superficiale F.
F = S
Energia liber de suprafa F este n strns dependen de suprafaa de
separaie dintre faze, dar i de tensiunea interfacial .
Meninerea sistemului ntr-o faz de dispersare omogen a fazei interne n
toat faza continu este posibil prin intervenia unui al treilea element - emulgatorul,
care, interpus ntre cele dou faze, va reduce tensiunea interfacial .
Reducerea tensiunii interfaciale prin prezena emulgatorului (substane
tensioactive) este un factor deosebit de important n stabilizarea emulsiilor (figura
urmtoare).
n funcie de structura chimic, emulgatorul este adsorbit la interfa, formnd
un film interfacial cu valori diferite ale tensiunii superficiale pe cele dou prti ale
filmului.
Gradul avansat de dispersie, cu meninerea unei energii superficiale libere
reduse (deci asigurarea stabilitii sistemului), se poate realiza pe seama reducerii
tensiunii interfaciale prin intervenia emulgatorului.
Pentru a analiza factorii care influeneaz stabilitatea relativ a unei emulsii se
recurge la relaia lui Stokes, care consider c o particul sferic cu raza r i
densitatea 1 cade ntr-un lichid de densitate 2 i vscozitate cu o viteza de
sedimentare V.
2r 2 ( 1 2 ) g
V =
9

unde: V = viteza de separare a picturilor fazei dispersate (cm.s-1);


r = raza particulei dispersate (cm);
1 = densitatea fazei interne (g.cm-3);

2 = densitatea fazei externe (g.cm-3);


g = fora gravitaional (981 cm.sec-2);
= vscozitatea fazei externe.

215

Fig.nr.29. Modaliti de stabilizare a emulsiilor: a) cu polisorbai; b) cu


macromolecule; c) cu pulberi insolubile
Diametrul particulelor fazei dispersate este principalul factor care influeneaz
stabilitatea i biodisponibilitatea emulsiei. Realizarea emulsiilor ca forme
farmaceutice se bazeaz pe obinerea unor sisteme cu un nalt grad de dispersie.
Obinerea unei emulsii cu particulele fazei dispersate cu raza ct mai mic
presupune suprafa mrit i favorizarea trecerii principiului activ din faza intern n
faza continu, n vederea absorbiei.
n formularea emulsiilor se urmrete obinerea dimensiunilor reduse ale
particulelor fazei interne ca o condiie esenial a unei biodisponibiliti eficiente.
Din punct de vedere tehnic, divizarea avansat ridic probleme de stabilitate.
Din formula lui Stokes rezult ca scderea diametrului particulei va produce o
ncetinire a vitezei de sedimentare. Cu ct pictura de lichid emulsionat este mai
mic, stabilitatea acesteia este data de forele la care este supus n mediul de
dispersie. Picturile de fluid dispersate n mediul extern sunt expuse aciunii a dou
fore verticale de sens contrar:
fora presiunii hidrostatice care mpinge, susine particula n sus, i
fora gravitaiei, care atrage n jos.
Cele dou fore vor aciona cu intensiti cu att mai reduse cu ct raza
particulelor va fi mai mic.
Vscozitatea mediului influeneaz stabilitatea particulelor; va fi mai mare la
emulsiile cu particule mici fa de emulsiile cu particule mari, care au posibilitatea s
se contopeasc mai uor. Viteza de separare a fazelor este direct proporional cu

216

diferena dintre densitatea fazei interne i a celei externe. Cu ct aceast diferen


este mai mic, cu att emulsia este mai stabil.
Emulsia este caracterizat de prezena a dou faze deosebite ca proprieti
fizico-chimice i cu densiti diferite. Egalarea densitilor nu reprezint, de cele mai
multe ori, o posibilitate practic. Emulsiile ale cror componente au densiti diferite
pot fi uleiul de floarea soarelui cu apa, sau apa cu bromoformul. Bromoformul, lichid
nemiscibil cu apa i cu soluiile apoase, cu densitate mai mare ca a apei (d = 2,81),
sedimenteaz rapid. Formulele magistrale cu bromoform se prepar sub form de
emulsie numai atunci cnd cantitatea de bromoform depete coeficientul de
solubilitate n apa 1:250. Rezolvarea formulei prin emulsionare necesit o apropiere
a densitii bromoformului de densitatea apei, prin diluarea cu ulei de floarea soarelui, care are o densitate de 0,93 (un gram de bromoform se dilueaz cu 5 g de ulei de
floarea soarelui).
n funcie de densitile celor dou faze, de semnul diferenei dintre ele, se pot
trage concluzii asupra comportamentului ulterior al sistemului.
Pentru 1 = 2 , sistemul este stabil;

1 2 determin fenomenul de cremare, iar


1 2 produce sedimentarea fazei interne.
Viteza de separare a fazelor este direct proporional cu vscozitatea mediului
de dispersie ( ).
Pentru realizarea stabilitii unei emulsii se folosesc ageni de vscozitate bariere mecanice create n jurul particulelor fazei dispersate cu rolul de a mpiedica
sau de a ncetini fenomenul de coalescen al picturilor ce aparin aceleiai faze
(figura urmtoare). Aceste substane sunt polimeri naturali sau semisintetici (guma
arabic, metilceluloza) care, prin mbibare, formeaz straturi multimoleculare nchise.
Substanele solide insolubile n cele dou faze, sub form de pulbere fiind, vor
stabiliza o emulsie de tip U/A dac manifest caracter hidrofil (bentonita, trisilicat de
magneziu) sau emulsii A/U dac pulberea este hidrofob (crbune animal, grafit).
Vscozitatea este influenat i de concentraia fazei interne. n condiiile n
care particulele fazei dispersate ar reprezenta sfere cu diametre egale, concentraia
maxim a fazei interne poate fi 74,02. Cantitatea de substan care depete
concentraia maxim teoretic poate determina destructurarea emulsiei.
n realitate, se pot realiza emulsii mai concentrate datorit diversitii n
mrime, form i elasticitii particulelor. Vscozitatea determin stabilitatea
sistemului eterogen, ca fiind cea care influeneaz i proprietile reologice ale
emulsiei. Emulsiile de uz intern trebuie s aib curgerea convenabil pentru a putea
fi administrate n doze corespunztoare.
Raportul dintre concentraiile celor dou faze va influena viteza de
sedimentare, n cazul emulsiilor U/A, concentraia fazei interne variaz de la 10%
pentru emulsia uleioas la 30% pentru emulsia de ulei de ricin, 28 - 50% pentru uleiul
de parafin, 75% pentru linimentul amoniacal.

217

Emulsia este cu att mai stabil cu ct concentraia fazei interne este mai
mic. Cu ct numrul particulelor dispersate este mai mic n unitatea de volum,
probabilitatea ciocnirilor este mai mic; ansele ca particulele s-i pstreze
individualitatea sunt mai mari.
15.2.2. Fenomenele de instabilitate fizic a emulsiilor
Emulsia stabil se caracterizeaz prin meninerea constant a mrimii
particulelor fazei dispersate i distribuia uniform a particulelor n mediul de
dispersie. Mrimea particulelor este definit n procesul de formare a emulsiei, apoi
este meninut cu ajutorul agenilor tensioactivi i al celor ce mresc vscozitatea
mediului. n timp, emulsia, sistem caracterizat de energie, tinde spre stabilitate prin
modificarea mrimii particulelor (floculare i apoi coalescen). ntr-o prim faz are
loc separarea a dou faze, dou emulsii de concentraii diferite (se deosebesc prin
concentraia n faza dispersat).
Fenomenele de instabilitate a emulsiilor sunt fenomene spontane, determinate
de ageni fizici, chimii i de ageni biologici. Numeroase substane reacioneaz cu
emulgatorul, determinnd desfacerea emulsiei. Sub aciunea acizilor, emulgatorul,
reprezentat de spunuri alcaline, se descompune n acizi grai i sarea alcalin a
acidului adugat. Aceste dou componente nu au proprieti emulgatoare. Intervenia
unui electrolit ntr-o anumit concentraie asupra unei emulsii stabilizate cu un spun
alcalin determin precipitarea agentului emulsiv i ruperea emulsiei respective.
Emulgatorii anionici sunt incompatibili cu substanele cu cationi voluminoi i
invers.
Emulgatorii neionici sunt incompatibili cu fenolul. Adugarea alcoolului la
emulsiile stabilizate cu gum arabic, tragacanta, gelatin duce la precipitarea lor i
astfel la distrugerea emulsiei. Microorganismele pot contribui la descompunerea
emulgatorilor de tip hidrai de carbon, care constituie mediu de cultur.
Cremarea sau ecremarea este un fenomen de separare a emulsiei n dou
straturi, dintre care unul este mai concentrat n faza dispersat, denumit crem.
Termenul cremare provine, prin analogie, de la stratul de crem a laptelui,
strat ce conine mai mult faz dispersat - grsime - dect laptele iniial (laptele este
o emulsie natural U/A).
Fenomenul de cremare cu separare ascendent este o form de instabilitate
mai puin drastic dect ruperea emulsiei, deoarece cremarea reprezint faza
premergtoare a distrugerii emulsiei, iar apropierea treptat a particulelor ntre ele
favorizeaz ruperea suprafeei i producerea coalescentei globulelor.

218

Fig.nr.30. Fenomenele de instabilitate a emulsiilor


Fenomenul poate fi ntrziat prin reducerea mrimii particulelor, mrirea
vscozitii fazei continue, fr a influena prea mult densitatea. Parafina este
utilizat pentru mrirea vscozitii emulsiilor de tip A/U. Siropul i glicerina sunt
folosite n emulsiile orale ca ageni edulcorani ce mresc vscozitatea mediului
apos.
Sedimentarea are loc n cazul emulsiilor a cror faz intern prezint o
densitate mai mare dect densitatea fazei externe, cu separarea fazelor n direcie
descendent.
Procesul cremrii sau al sedimentarii poate fi redus prin formulri corecte ale
emulsiilor i tehnologii corespunztoare de preparare.
Flocularea este un proces care se produce lent i const din gruparea
globulelor n agregate. La agitare, globulele se desfac i emulsia devine omogen.
Coalescena are loc ca o continuare a floculrii, cnd picaturile se contopesc
i n final se produce o separare complet a celor dou faze. Viteza de separare a
fazelor este dependent de procesul floculrii i este caracteristic emulsiilor diluate.
Factorii care angreneaz coalescena sunt specifici emulsiilor concentrate.
Dezemulsionarea, desfacerea, ruperea unei emulsii este fenomenul de
separare a celor dou componente ale emulsiei i prezint ca faze intermediare
cremarea, coalescena, sedimentarea. Aceste fenomene se pot influena reciproc
sau pot coexista.
Inversarea fazelor const n schimbarea unei emulsii de tip U/A n emulsie de
tip A/U, unde emulgatorul este un spun monovalent; prin asocierea cu un ion
bivalent va rezulta spunul corespunztor, emulgator tip A/U.
Modificarea raportului dintre cele dou faze poate fi o cauz a inversrii
fazelor. Exemplul l reprezint emulsia uleioas, care la nivelul de emulsie primar
este de tip A/U, avnd cantitate mic (7,5 g) de ap i prin adugarea apei se
transform n emulsie de tip U/A.

219

Cea mai important caracteristic a emulsiilor farmaceutice este stabilitatea


fizic reprezentat prin aspect omogen, lipsa fenomenelor de coalescen, cremare,
sedimentare sau separare n fazele componente.

15.3. Componentele emulsiilor


15.3.1. Lichide nemiscibile
n scop farmaceutic se utilizeaz ca lichide nemiscibile hidrofile: apa, soluii
apoase i lipofile: uleiuri vegetale, grsimi, uleiuri minerale, bromoform. n apa se pot
dizolva substane medicamentoase diverse, i uleiurile se folosesc ca atare (ulei de
floarea soarelui, de soia, de msline, arahide) sau soluii uleioase.
Emulsiile administrate intern sunt de tip U/A pentru a masca gustul neplcut al
uleiurilor de pete, ricin, parafin.
Emulsia uleioas din F.R. X este un exemplu de vehicul de uz intern n care
cele dou lichide nemiscibile - apa i uleiul de floarea soarelui - pot include substane
cu solubilitate preferenial pentru unul sau altul. Proporia de 10% faz uleioas va
cuprinde i substan solubil n uleiul de floarea soarelui (uleiuri volatile, mentol)
pentru a rezulta o emulsie stabil de tip U/A.
Emulsiile parenterale care conin cantiti mici de uleiuri (soia) n scop nutritiv
sunt emulsii U/A i se administreaz pe cale intravenoas.
Emulsiile administrate pe piele sunt de ambele tipuri (U/A i A/U), dup cum
este necesar prin formulare: predominana componentei lipofile sau hidrofile.
Emulsiile s-au dezvoltat foarte mult n domeniul cosmetic, fiind abordate att
tiinific ct i practic, pentru a proteja pielea sau a favoriza absorbia unor substane
necesare n meninerea troficitii esutului cutanat.
15.3.2. Emulgatori
Clasificarea emulgatorilor
1.
Dup tipul de emulsie pe care l realizeaz:
- emulgatori pentru emulsii U/A;
- emulgatori pentru emulsii A/U.
2. Un alt criteriu de grupare a emulgatorilor l constituie comportarea la
disocierea electrolitic. Dup partea activ care particip la formarea
emulsiei, sunt emulgatori:
- anionactivi;
- cationactivi;
- neionogeni;
- amfoteri.

220

2.

Emulgatorii se clasific dup structura chimic n:


- hidrai de carbon (guma arabic, tragacanta, agar-agar);
- alcooli (colesterol, alcool cetilic, stearilic);
- esteri
(compui
sulfurai
i
sulfonai,
esteri
ai
propilenglicolului);
- compui cuaternari de amoniu (clorura de benzalconiu,
bromura de cetilmetilamoniu) etc.
4. Corelarea structurii chimice cu cea fizic sistematizeaz emulgatorii n
trei grupe:
- tensioactivii, care scad tensiunea la interfaa lichid-lichid;
- coloizii hidrofili, care formeaz filme multimoleculare i
mresc vscozitatea mediului, scznd posibilitatea de
contopire a picturilor dispersate;
- substanele solide fin pulverizate, ce se adsorb la interfaa i
produce un strat rezistent n jurul picturilor. Pulberi fine
hidrofile ca argila, bentonita permit stabilizarea emulsiilor de
tipul U/A i pulberile hidrofobe (crbune, grafit) pentru tipul
A/U.
5. O deosebit important n formularea unei emulsii o prezint calea de
administrare, care grupeaz emulgatorii dup acest criteriu n emulgatori:
- de uz intern (guma arabica, tragacanta, derivai de celuloz
etc.);
- de uz extern (spunuri alcaline, compui sulfonai, carbopoli,
spunuri inverse, spanuri, tweenuri).
n cazul emulsiilor administrate intern, trebuie s se cunoasc cantitatea de
emulgator care se poate utiliza n compoziia unei emulsii pentru a nu provoca efecte
secundare.
Emulgatorul, ca o a treia component a unei emulsii, cu rol n stabilizarea
fazei disperse n mediul de dispersie, poate aciona prin mai multe mecanisme.
Emulgatorii care se orienteaz la interfaa celor dou lichide i produc o reducere a
tensiunii interfaciale cu formarea unei pelicule n jurul particulei fazei interne se
numesc emulgatori adevrai sau propriu-zii. n aceast grupa sunt incluse
substanele tensioactive (anionice, cationactive, neionogene i amfotere).
Emulgatorii care contribuie la mrirea vscozitii fazei externe se numesc
pseudoemulgatori sau emulgatori secundari.
Numeroase produse naturale acioneaz ca ageni de vscozitate pentru
soluii apoase (guma arabic, tragacanta, agar-agar, pectina, alginaii, derivaii de
celuloz, saponine, gelatina) sau uleioase (lecitina, ceara, lanolina).
Mecanismul de aciune al emulgatorilor tensioactivi. Emulgatorii adevrai
sunt substane caracterizate prin structura amfifil polar-nepolar, cu afinitate att
pentru faza uleioas, ct i apoas. Ele se orienteaz la interfaa celor dou lichide
221

n timpul preparrii unguentelor trebuie s se regleze temperatura. n afara


amestectoarelor tip mixer se folosesc amestectoare cu elice, care asigur
obinerea de unguente omogene.
Sunt folosite dispozitive mai perfecionate omogenizatoare tip filier pentru
unguentele-emulsii. Acestea au un dispozitiv cu un piston care lucreaz sub presiune
i foreaz unguentul s treac prin orificii fine, mori coloidale pentru unguentelesuspensii, care dau randament mare, dar se nclzesc. Se mai folosesc mori cu
valuri dar dau randament mic.
Ambalarea unguentelor n cutii de material plastic, uoare, ieftine, care
asigur o pstrare satisfctoare. Conservarea este mai bun n borcane de sticl
sau de porelan, de form cilindric, cu deschidere larg, pentru a favoriza
prelevarea i capac nchis prin nurubare. Unguentul trebuie introdus uniform, fr
goluri de aer, netezit la suprafa, recipientele trebuie s fie ct mai bine umplute,
bine nchise i acoperite cu un disc de hrtie impermeabil pentru grsimi.
Materiile plastice sunt indicate pentru pstrarea limitat cteva sptmni.
Unele substane active reacioneaz cu materiile plastice ex: salicilatul de metil,
uleiurile eseniale, gudroanele, precipitatul alb de mercur.
Cutiile de bachelit reacioneaz cu unele componente sau pot ceda unele
componente n preparat.. n industrie se folosesc tuburi din metale sau material
plastic, care sunt prevzute cu o canul i un orificiu, prin care iese unguentul prin
apsare. Peretele tubului nu este elastic, rmne deformat i nu permite retracia
unguentului i intrarea aerului. Tuburile din materiale plastice revin la forma iniial
dup presare, permind intrarea aerului, fiind greu de prelevat ultimele doze.
Tuburile metalice sunt confecionate din aluminiu sau staniu i sunt lcuite la
interior; mai rar se folosete plumbul cptuit cu staniu sau aluminiu; cel mai ieftin
este aluminiu; staniu este cel mai scump.
Umplerea tuburilor se face cu maini speciale, pe la partea inferioar, pn se
elimin tot aerul, apoi se pliaz terminaia bazal, urmat apoi de sudare, astuparea
orificiului cu capac plat urmat de etichetare. Uneori la baz se taneaz arja.
Tuburile sunt introduse n cutii de carton.

18.5. Controlul unguentelor


Organoleptic, determinarea pH-ului, probe reologice, capacitatea de
ncorporare a apei, control chimic, determinarea toleranei cutanate, controlul
variaiei n greutate, controlul sterilizrii pentru preparatele care trebuie s fie sterile.
Controlul organoleptic: omogenitate, culoare i miros caracteristic
componentelor. Omogenitatea se controleaz prin ntinderea unguentului pe o plac
i observarea cu lupa. Se determin mrimea particulelor pentru unguentele
suspensii (obinuite i oftalmice).
Determinarea pH-ului se realizeaz poteniometric, n faz apoas i trebuie
s fie cuprins ntre 4,5-8,5.
321

n cazul unguentelor-emulsii se separ fazele, se agit la cald faza gras cu o


poriune de ap, se filtreaz i apoi se face determinarea. n cazul celor hidrosolubile
se dizolv i se determin.
pH-ul este important pentru stabilitatea sistemului dispers al emulsiei,
stabilitatea substanelor active, vscozitatea gelurilor influennd activitatea
conservanilor, pH-ul pielii pe care-l poate modifica.
Probele reologice care determin consistena unguentelor sunt greu de
apreciat, pentru c deriv dintr-un complex de proprieti ale componentelor:
compoziie chimic, forma i mrimea moleculelor, forele de adeziune
intermoleculare, elasticitatea.
Pentru a aprecia consistena unguentelor sunt patru tipuri de probe reologice:
- probe de viscozitate,
- probe de penetraie,
- probe de ntindere,
- probe de elasticitate.
Determinarea vscozitii. Unguentele sunt corpuri plastice i tixotrope,
vscozitatea modificndu-se dependent de temperatur i forele de forfecare
aplicate. Se folosesc vscozimetre rotaionale, cu cilindri concentrici. Cilindrul interior
se rotete cu viteze variate, supunnd materialul la diverse fore de forfecare.
Fiecare vscozimetru este dotat cu mai muli cilindrii, corespunztor diverselor
vscoziti.
Determinarea penetraiei stabilete duritatea preparatului. Msurtorile
penetrometrice stabilesc gradul de consisten a unguentului dup adncimea la
care ptrunde un corp cu greutate determinat. Se citete pe cadran distana la care
a ptruns conul n unguent, dup o anumit perioad de timp.
Probe pentru determinarea capacitii de ntindere produsul testat este
supus unor fore asemntoare celor aplicate n momentul ntinderii unguentului pe
piele.
Determinarea plasticitii care uneori se confund cu capacitatea de ntindere.
Se folosete dispozitivul Ofeda i Arbussa, alctuit din 2 plci de sticl de anumite
dimensiuni, aplicnd pe placa inferioar o anumit cantitate de unguent, peste care
se suprapune placa superioar, i se msoar suprafaa de ntindere. Se pun apoi
diverse greuti i se fac citirile dup fiecare greutate, determinndu-se suprafeele
de ntindere. Se obin date numerice, care permit aprecierea valorilor orientative ale
plasticitii unguentelor.
Pentru bazele de unguent-emulsii de determin capacitatea de absorbie a
apei.
Pentru aceasta se determin indicele de ap reprezint cantitatea cea mai
mare de ap exprimat n grame, care este reinut de 100 g baz de unguent
anhidr la 200C.

322

Capacitatea de reinere a apei n timpul pstrrii impune un repaus de 24 de


ore, excesul de ap fiind ndeprtat, determinndu-se astfel capacitatea de reinere
la stocare.
Unguentele rein mai uor apa, mai greu soluiile apoase.
Controlul chimic privete identificarea i dozarea substanelor active, erorile +
sunt n funcie de concentraia n preparat.
Caracterizarea bazelor de unguent grase se face prin determinarea indicelui
de aciditate, de saponificare i peroxid.
Variaiile n greutate fa de valoarea declarat sunt n funcie de cantitatea de
preparat. Sunt admise variaii mai mari pentru preparatele obinute n farmacie, fa
de cele industriale.
Pentru preparatele industriale o prob aparte privind:
- controlul capacitii de extrudere capacitatea de expulzare din tub prin
presare, dependent de consisten i omogenitate;
- includerea de aer n preparat;
- controlul nchiderii tuburilor.
Determinarea toleranei cutanate n special n faza de experimentare a unor
baze de unguente noi sau noi unguente medicamentoase prin testul de acantoz.
La anumite solicitri externe sau prin frecare, epidermul se lete prin mrirea
stratului de celule n form de spini. Se folosesc cobai pe pilea crora se aplic prin
masare zilnic, timp de 10 zile, preparatul testat. Pe partea opus se maseaz pielea
fr unguent.
Dup 10 zile se preleveaz pielea i se urmrete la microscop, observnduse modificrile histologice ale acesteia.
Testul de acantoz reprezint raportul ntre grosimea pielii tratate i grosimea
pielii netratate. Ideal acest raport are valoarea 1; ntre 2-4 indic o acantoz
pronunat, cu toleran mic, iar peste 5 o acantoz puternic.
Este bine ca acest factor de acantoz s aib valoarea pn la 1,5.
Sterilitatea unguentelor trebuie controlat pentru unguentele care urmeaz a fi
aplicate pe plgi deschise, arsuri, pielea sugarilor i pentru unguentele oftalmice.

18.6. Conservarea unguentelor


Conservarea unguentelor se face n recipiente bine nchise, la 200C. n timpul
pstrrii se pot produce fie modificri fizice, desfacerea unguentelor-emulsii,
desfacerea unguentelor-geluri, formarea de grunji n unguentele-suspensii,
modificarea pH-ului, impurificarea cu particule strine din materialul de ambalaj sau
modificri chimcie prin oxidarea bazelor de unguent grase rncezire, fiind mai
accentuat cnd unguentele conin i ap, deoarece n timpul emulsionrii se
introduce i aer care mpreun cu apa grbete rncezirea.

323

Se adaug antioxidani: substane lipofile -tocferol, esterii acidului galic


nipaesterii B.H.A., B.H.T.
Acetia trebuie s fie:
eficieni la concentraii mici,
neiritani, nesensibilizani,
lipsii de aciune farmacologic proprie,
eficieni la valori mari de pH,
ineri chimic,
nevolatili.
Pot grbi descompunerea substanelor active din unguente afectnd aciunea
terapeutic sau revenind iritante.
Invadarea cu microorganisme cnd bazele de unguent conin produi naturali
carbohidrai sau proteine, sau chiar rncezirea creeaz condiii favorabile unor
microorganisme saprofite, care devin patogene n cazul n care organismul este
slbit.
Chiar i pentru unguentele nesterile, nu trebuie s aib o ncrctur
microbian peste anumite limite (Pseudomonas), care poate proveni de la materia
prim, ap, echipamentul de la preparare, materialul de ambalaj, condiii de lucru i
lipsa de igien a personalului.
Trebuie s se respecte regulile de bun practic de fabricaie (GMP).
Nu exist conservant antimicrobian universal, trebuie ales cel compatibil cu
componentele: stabil la nclzire, s asigure pstrare ndelungat i tolerabilitate, s
fie neiritant, netoxic, nesensibilizant.

324

Capitolul XIX
SUPOZITOARE
19.1. Generaliti
Potrivit F.R. X, supozitoarele sunt definite ca preparate farmaceutice solide,
care conin doze unitare din una sau mai multe substane active, destinate
administrrii pe cale rectal, vaginal sau uretral. Sunt incluse n aceeai
monografie.
Tendina de a le trata mpreun a aprut n literatur datorit modului de
preparare asemntor i faptului c la obinerea lor sunt folosii aceeai excipieni, cu
diferenieri nete din punctul de vedere al utilizrii i modului de aciune (sistemic local) atrgnd modificri n formulare, mod de dozare i forma acestor preparate.

Fig.nr. 49. Tipuri de supozitoare


Supozitoare rectale
Supozitoare vaginale
form
ovul
globul
conic
cilindric de torpil

325

Fig.nr.50. Supozitoare uretrale

Dup unii autori sunt considerate supozitoare toate preparatele de form,


consisten i dimensiuni potrivite, destinate a fi introduse n cavitile organismului,
excluznd pe cea bucal, pentru a exercita o aciune terapeutic (n aceast
categorie intr i preparatele pentru nas, urechi i comprimatele administrate
intravaginal i care mpreun cu ovulele se numesc pesarii).
Denumirea folosit, mai ales pentru supozitoarele rectale, provine de la
cuvntul supponere a pune n loc, a nlocui amintind de utilizarea supozitoarele n
locul clismelor pentru aciunea purgativ.
Supozitoarele rectale sunt forme farmaceutice solide, cilindrice, conice sau
form de torpil cu lungime, diametru i greutate variabil: 1-2 g pentru copii, 2-3 g
pentru aduli, limita maxim fiind de 4 g.
Istoric. Sunt forme farmaceutice vechi, folosite din antichitate, n prescripiile
medicilor greci i evrei (Hipocrate). Iniial au fost formate dintr-un corp inert
confecionat din metale, corn, rdcin sau tulpina, acoperit cu substan activ
folosite pentru aciunea purgativ.
ncepnd din secolul XIX apar sub forma actual, fiind nscrise n farmacopee
ca amestecuri de substane active i excipient.
n F.R. ed. I apar supozitoare din unt de cacao numite cepoare,
folosite n constipaie, acionnd mecanic ca lubrifiant;
n F.R. IV apare monografie de generaliti privind supozitoarele i
globulele;
n ediia V sunt introduse bujiurile;
n ediia VI apar separat;
ediia VII elimin monografia de bujiuri;
ncepnd cu ediia VIII toate trei formele sunt incluse ntr-o singur
monografie.

326

Au fost folosite mult timp numai pentru aciunea local, n prezent sunt folosite
i pentru aciunea general, calea rectal fiind o cale la fel de important ca i cea
oral sau parenteral.
Pentru aciunea local sunt folosite n principal pentru reducerea durerii i
strii de iritare provocat de hemoroizi sau pentru combaterea infeciilor locale.
Conin substane:
9 astringente,
9 antiseptice locale,
9 vaso-constrictoare,
9 antiinflamatoare,
9 precum i ageni de calmare i protecie; n aceast categorie
sunt incluse i cele cu aciune laxativ.
Avantaje - administrarea rectal pentru o aciune sistemic este indicat cnd
pacientul nu poate lua medicamente pe cale oral:
- datorit strii de vom sau a unor tulburri gastro-intestinale,
- dup intervenii chirurgicale la nivelul tubului digestiv,
- pacientul nu poate nghii (este n com),
- substanele active au aciune iritant asupra mucoasei gastrice,
- substanele active administrate oral sunt inactivate fie de
sucurile gastro-intestinale (enzime, pH gastric) sau la trecerea
prin ficat (efectul primului pasaj hepatic),
- cnd pacienii au tulburri de deglutiie (de nghiire): copii i
btrnii,
- bolnavii cu sensibilitate deosebit pentru gustul neplcut al unor
medicamente,
- pentru medicamentele care sub form de comprimate ar tenta la
sinucideri barbiturice.
Dezavantaje
- tendina de repulsie pentru acest mod de administrare, dependent de
tradiia, astfel America respinge acest mod de administrare n timp ce Europa admite
administrarea rectal,
- adsorbia este uneori lent i incomplet, dnd variaii n efectul terapeutic,
- pacientul trebuie s stea culcat la administrare,
- la administrarea repetat pot apare efecte secundare nedorite iritaii ale
rectului,
- din punct de vedere tehnologic apar probleme la realizarea pe cale
industrial,
- conservarea este mai dificil, n special la variaii de temperatur.
Dei aceast cale de administrare nu este de elecie, sunt situaii cnd poate
prezenta avantaje pentru pacient.
327

Biodisponibilitatea substanelor active administrate pe aceast cale depinde de


factorii fiziologici care influeneaz absorbia din rect, precum i de factorii tehnologici
legai de formulare i preparare: substane active, excipieni, adjuvani.
Pentru a nelege cum are loc absorbia medicamentelor, deci
biodisponibilitatea este necesar s cunoatem cteva date despre anatomia i
fiziologia rectului.
Supozitoarele rectale sunt introduse prin anus i ajung n partea cea mai de jos
a intestinului gros, n rect.
Din punct de vedere anatomic rectul este partea terminal a colonului formnd
ultimii 10-15 cm din tubul intestinal.
Rectul este format din: canal rectal i ampula rectal.
Ampula formeaz 80% din rect, 20% rectul fiind desprit de mediul extern prin
muchiul circular, fr viloziti, peretele rectal fiind format dintr-un epiteliu
unistratificat, alctuit din celule cilindrice i celule n form de cup, care secret
mucus. Volumul total de mucus este estimat la aproximativ 3 ml i este rspndit pe
toat suprafaa peretelui rectal 300 cm2 deci stratul de mucus pe suprafaa
mucoasei rectale are o grosime de 100 m. Mucusul rectal are capacitate de
tamponare mic i un pH de aproximativ 7,5. n condiii normale rectul este gol i
umplerea lui provoac efectul de defecaie aflat normal sub control.

Fig.nr.51. Drumul parcurs de substana medicamentoas dup administrarea


rectal

328

Absorbia substanelor medicamentoase din rect pentru realizarea efectului


general este influenat de irigarea acestui organ, n special de drenarea venoas.
La nivelul rectului ajung trei vene separate:
vena hemoroidal inferioar,
vena hemoroidal median,
vena hemoroidal superioar.
Venele hemoroidale inferioar i median se scurg n venele iliace, apoi n
vena cav inferioar, trecnd apoi n circuitul sistemic. Vena hemoroidal superioar
se vars n vena port i ajunge n ficat.
La nivelul ficatului medicamentele sunt parial metabolizate inactivate, deci
biodisponibilitatea medicamentelor nu este de 100% ci mai mic.
Se poate evita efectul primului pasaj hepatic prin introducerea supozitoarelor
n partea cea mai de jos a rectului, pe ultimii 5-6 cm, dar acest lucru nu poate fi
garantat, deoarece medicamentul nu rmne n zona sfincterului anal, fiind propulsat
n intestin, pe baza activitii sfincterului.
Cam 80% din substanele active trec n circuitul sistemic i 20% ajung la
nivelul ficatului.
Comparativ cu rezorbia pe cale oral, biodisponibilitatea este mai mare pe
care rectal, deoarece substanele active administrate oral trec prin ficat.
Dup administrare pe cale rectal, dependent de caracteristicile excipientului,
supozitoarele:
- fie se dizolv n fluidul rectal, dac excipientul este hidrosolubil,
- fie se vor topi pe mucoasa rectal la 370C dac excipientul este liposolubil.
Deoarece volumul de mucus este mic, dizolvarea este dificil, necesitnd un
exces de ap.
Datorit efectului osmotic al excipientului, apa este atras din vasele sanguine
sau lichidul interstiial dnd o senzaie de jen, fiind preferai de excipienii care
elibereaz substanele active dup topire excipieni grai.
Indiferent de tipul de excipient substana activ dizolvat n supozitor, dup
topire sau dizolvare, va difuza spre mucoasa rectal prin stratul mucos, urmnd s
fie absorbit.
Substana activ suspendat, va trebui, dup topire sau dizolvare s fie
eliberat, fie datorit gravitaiei, fie motilitii intestinale, urmnd faza de dizolvare n
fluidul rectal, moleculele vor difuza prin stratul mucos, apoi prin mucoasa rectal i va
fi apoi absorbit n circuitul sanguin.
Absorbia este un proces de difuziune pasiv ca la toate nivelele tubului
digestiv.
Factorii fiziologici care influeneaz absorbia rectal:
1. cantitatea de lichid disponibil la nivelul rectului,
2. proprietile mucusului rectal,
3. coninutul rectal,
4. motilitatea peretelui intestinal.
329

n condiii nefiziologice se poate mri cantitatea de lichid, fie prin atracie


osmotic a excipientului, fie n stare de diaree.
1. cantitatea de lichid disponibil la nivelul rectului 3 ml mucus ridic
probleme pentru substanele care au o foarte mic solubilitate ex.: fenitoina,
2. proprietile mucusului rectal compoziia, vscozitatea, tensiunea
superficial sunt necunoscute, fiind estimate din datele obinute asupra fluidului de la
alte nivele ale tubului digestiv pot avea o influen asupra absorbiei.
3. coninutul rectal - rectul este de obicei gol, materiile fecale fiind expulzate
sau transportate napoi n colon, dependent de controlul voluntar al sfincterului rectal.
Rectul poate exercita o presiune asupra supozitorului cu 2 feluri de consecine
prin 2 mecanisme diferite:
- organele abdominale preseaz pe rect, cnd organismul este n poziie
vertical, stimulnd rspndirea mase dizolvate sau topite a supozitorului i
absorbia.
- motilitatea muchiului rectal prin unde de contracie din peretele colonului n
direcie caudal spre exterior, care mpreun cu rezidiile alimentare din colon, duce
la expulzare.
Biodisponibilitatea depinde i de particularitile individuale de gradul de
anastomozare a venelor hemoroidale.
Circulaia limfatic de la acest nivel este mai lent i mai mic, i joac rol n
abrobia pe cale limfatic.
Starea membranei rectale, intact acioneaz ca o pelicul, fiind o barier la
trecerea liber a substanelor.
Factorii tehnologici care influeneaz absorbia.
Un rol important n cedarea substanelor active l are solubilitatea substanelor
active n excipieni.
Dac substana are afinitate pentru excipient deci se va afla n proporie mare,
sau total dizolvat n excipient, cedarea n fluidul rectal va fi lent.
O oarecare solubilitate este necesar pentru penetrarea prin membrana
rectal. Pentru a grbi viteza de eliberare (cedare) care este pasul hotrtor n
absorbia substanelor solubile n excipient, se recomand ca pentru substanele
hidrosolubile s se aleag un excipient liposolubil, iar pentru cele solubile n grsimi
un excipient hidrosolubil. Dac substanele active au solubilitate mic n ap sau
grsimi se recomand utilizarea substanelor active aduse la grad de diviziune ct
mai mic micronizarea lor, grbind astfel viteza de dizolvare, n cantitatea mic de
fluid rectal, deoarece pentru acestea viteza de dizolvare este pasul hotrtor n
viteza de absorbie.
Dac substana activ este solubil n ap o ncorporm n excipient gras i
invers - pasul hotrtor n viteza de cedare din excipient.
Cea mai lent vitez de cedare apare la supozitoarele n care substanele
active sunt ncorporate sub form de soluie n faza intern a unei emulsii A/U.

330

Transferul moleculelor de substan activ va fi lent, acestea trebuind s


strbat nveliul lipidic
Pentru o cedare rapid se prefer dispersarea substanelor solubile n ap
sub form de suspensie n excipient gras.
Dimensiunea particulelor de substan solid dispersat are importan din
punct de vedere tehnologic, pentru realizarea de supozitoare omogene i din punct
de vedere al biodisponibilitii dar i tehnologic.
Pentru evitarea sedimentrii particulelor solide n excipientul fluid particulele
trebuie s fie sub 150 m.
Cel mai uor suportate sunt particulele sub 50 m, care nu dau iritaii i au
viteza de dizolvare mai mare se recomand deci micronizarea.
Trebuie evitat tendina de aglomerare a particulelor datorit creterii forei de
atracie Van der Waals, produs n timpul mrunirii.
Nu necesit mrunire substanele solubile n ap. Particulele cu dimensiuni
mai mari au dat nivele sanguine mai nalte dect cele cu dimensiuni mai mici (s fie
ntre 50-100 m).
Particulele mai mici de 5 m nu asigur transportul prin vehicul topic, iar cele
mai mari de 100 m risc s sedimenteze.
Densitatea particulelor dispersate n excipient influeneaz capacitatea de
etalare a excipientului topit pe o suprafa mai mare. Cnd densitatea depete o
anumit valoare pentru pulberi grele, dense la cele organice sub 150 m,
densitatea influeneaz puin capacitatea de cedare.
Concentraia substanelor active n excipient influeneaz viteza de absorbie,
depinznd de doza necesar pentru efectul terapeutic, fiind egal sau o dat i
jumtate fa de cea oral.
Cu ct concentraia este mai mare cu att rezorbia este mai crescut.
Cantitatea prea mare influeneaz omogenitatea preparatului prin tendina de
aglomerare, depinznd de dimensiunea particulelor i adjuvanii folosii. De
asemenea concentraia crescut poate mri vscozitatea masei de supozitor care
poate ngreuna turnarea n forme i ntrzia etalarea excipientului pe mucoasa
rectal.
Agenii de ngroare mresc vscozitatea: dioxidul de siliciu coloidal,
monostearatul de aluminiu n concentraie 1-2% n masa de excipient creeaz un
sistem asemntor unui gel i micoreaz viteza de cedare a substanelor active.
Alte substane adugate micoreaz vscozitatea ex.: lecitina favorizeaz
etalarea, ca urmare a micorrii vscozitii.
Substanele tensioactive utilizate ca ageni de umectare pot influena cedarea.
Astfel, favoriznd capacitatea de ntindere a masei topite pe mucoasa rectal,
favorizeaz rezorbia legat i de motilitatea intestinal.
Dac substanele tensioactive favorizeaz formarea emulsiilor A/U ele
micoreaz biodisponibilitatea pentru c micoreaz viteza de cedare din excipient.

331

19.2. Formularea supozitoarelor


Supozitoarele sunt alctuite dintr-un vehicul sau excipient n care este
ncorporat substana activ (una sau mai multe) alturi de care se afl uneori
substane auxiliare.
Coninutul n substane active variaz n limite largi 0,1-40%.
Cea mai mare parte este constituit din excipient care d forma supozitorului
i asigur eliberarea substanelor active.
Excipienii se mpart n 2 mari clase:
1. grai de obicei gliceride ale acizilor grai superiori;
2. hidrosolubili geluri de macromolecule, geluri de P.E.G.,
mai exist i o a treia grup important:
3. excipieni autoemulsionabili sau hidrodispersabili.
Caracteristicile excipienilor:
- s se dizolve sau s se topeasc dup inserie n cavitatea respectiv pentru
eliberarea rapid i integral a substanelor active ncorporate;
- excipienii grai s aib p.t. sub 36-370C noaptea temperatura corpului este
de 360C;
- n timpul solidificrii s aib o contracie de volum corespunztoare, care s
permit scoaterea din forme, neimpunndu-se lubrifierea acestora; n caz contrar
formele vor trebui gresate cu un lichid nemiscibil cu excipientul;
- vscozitatea masei topite trebuie s fie corespunztoare pentru a se asigura
n timpul preparrii o curgere uniform n tipare, omogenitatea masei i etalarea pe
mucoasa rectal;
- s fie stabili din punct de vedere fizic, chimic i microbiologic, att n timpul
pstrrii ca materii prime, precum i dup preparare;
- s nu prezinte incompatibiliti cu substanele active sau alte substane
asociate;
- inocuitatea i buna toleran pe mucoasa rectal;
- s se preteze la ct mai multe metode de preparare: modelare manual,
presare, topire i turnare n forme;
- s confere preparatelor o rezisten mecanic satisfctoare.
19.2.1. Excipienii grai
Sunt, de regul, trigliceride naturale sau derivai ai acizilor modificai prin
sintez parial sau produse de sintez.
Untul de cacao (oleum cacao, butirum cacao) este cel mai cunoscut. Se
obine prin presarea la cald a seminelor decorticate i torefiate de Theobroma
cacao.

332

Mult timp untul de cacao a fost singurul excipient utilizat pentru supozitoare. Abia
dup al II-lea rzboi mondial au aprut produse de semisintez sau sintez ca
urmare a aprovizionrii deficitare cu unt de cacao.
Din punct de vedere chimic untul de cacao, conine trigliceride ale acidului
palmitic, stearic i oleic palmitooleostearina 39% i oleodistearina 27%.
Se prezint sub form de bloc sau calup rectangular, de consisten dur, cu
sprtur ceroas, alb-glbui, cu miros plcut i gust dulceag.
Trebuie s corespund prevederilor din F.R. X: p.t., indice de refracie, indice
de aciditate, indice de iod, indice de saponificare.

Avantaje:
- duritate satisfctoare la temperatura camerei, care permite
manipularea uoar,
- zona de ramolisment destul de scurt, care permite prelucrarea uoar,
- p.t. apropiat de temperatura corpului care asigur fluidificarea n rect i
eliberarea substanelor active (sub 350C),
- inert din punct de vedere fiziologic,
- ncorporeaz multe substane active cu care este compatibil,
- se preteaz la cele 3 metode de preparare, dar evitnd supranclzirea
la topire i turnare.
Dezavantaje:
9

gliceridele pot exista n cele trei forme cristaline: , , ' , . Forma

este forma stabil care se topete la 32-350C. Formele ' i se obin atunci
cnd untul de cacao este nclzit peste 370C cnd apare fenomenul de supratopire.
Pentru evitarea acestor forme metastabile, nu trebuie s depim temperatura de
370C la nclzirea amestecului. Formele metastabile au puncte de solidificare mai
sczute. Aceste forme dup un repaus de 2-3 zile trec n forma ;
9
are contracie mic de volum la rcire, supozitoarele se lipesc de
matri, fiind necesar gresarea formelor;
9
datorit cantitii mari de acid oleic, cu duble legturi, conservarea este
dificil, la aer i la lumin devine alb, rncezete lent, autooxidarea fiind mai rapid
cnd este mrunit, de aceea se pstreaz n bloc;
9
nu se pot ncorpora soluii apoase, neavnd capacitate de emulsionare,
necesitnd ageni de emulsionare;
9
se poate micora punctul de solidificare , prin asociere cu diverse
substane solubile: cloral hidrat, fenol, camfor. n astfel de cazuri se adaug untului
de cacao diverse proporii de cear, cetaceu, alcool cetilic, care mresc p.t.;
9
pre de cost ridicat astzi este nlocuit de produse de semisintez sau
sintez utiliznd uleiuri sau grsimi comestibile, n special uleiuri vegetale.

333

Uleiurile hidrogenate se obin din uleiuri naturale, dirijnd gradul de


hidrogenare pentru a rezulta produse de consisten ceroas, cu p.t. 33-370C.
Prezint n mare avantajele untului de caca, avnd o sensibilitate mai mic la
oxidare, fiind eliminate dublele legturi ale acidului oleic. Nu au capacitate de
emulsionare.
Provin din uleiul de arahide hidrogenat i uleiul din smburi de palmier, Lipex
cremao obinute prin fracionare selectiv cu solveni corespunztori i hidrogenare.
Gliceridele de semisintez reprezint un alt grup de excipieni utilizai la
prepararea supozitoarelor. Sunt amestecuri de trigliceride ale acizilor grai saturai,
cu 12-18 atomi de carbon (chiar 10-18 atomi de carbon), alturi de proporii variabile
de mono i digliceride ale acizilor grai, cunoscute sub denumirea de Adeps solidus.
Se obin prin dou procedee:
a. gliceroliza unui ulei hidrogenat, tratat la cald cu un catalizator alcalin metilat
de sodiu, plus 2-3% glicerin. O parte din gliceride sunt alcoolizate de ctre glicerin,
dnd mono i digliceride:
CH2 O COR CH2 OH
CH2 OH
CH2 OH
CH

COR + CH

OH

CH

OH

CH2

COR

OH

CH2

COR

CH2

CH

COR

CH2

COR

b. are loc hidroliza uleiului vegetal, apoi hidrogenarea acizilor grai rezultai i
reesterificarea dirijat cu glicerin la cald. Prin modificri controlate ale procesului
tehnologic, realizm amestecuri de mono-, di- i trigliceride ale acizilor grai saturai.
Aceste produse sunt cunoscute sub diverse nume depuse (denumiri
comerciale): masa Estarinum Estaram, baze de supozitoare Witepsol, Suppocire,
Suppoweis, Lassupol.
Fabricile realizeaz tipuri diferite, grupate n serii, difereniate prin anumite
proprieti care le fac recomandbile pentru realizarea anumitor formulri de
supozitoare.
Avantaje:
- au procent foarte mic de acizi grai nesaturai,
- sunt greu oxidabili,
- au mai puini acizi grai cu greutate molecular mic,
- sunt lipsii de aldehide, cetone i peroxizi,
- sunt conservabile pe o perioad de mai muli ani, chiar la temperatur
ridicat,
- cele care au p.t. sczute se folosesc pentru supozitoare cu aciune
local, iar cele cu p.t. ridicate se utilizeaz pentru ncorporarea substanelor
care micoreaz p.t. al excipientului sau supozitoarele produse pentru rile
calde.

334

Se fac asocieri de gliceride cu indice de hidroxil:


mare monogliceride i digliceride cu capacitate are de
emulsionare a soluiilor apoase.
mic pentru substanele sensibile la hidroliz, ex. aspirin.
Anumite sorturi se folosesc pentru ncorporarea unor cantiti mari de pulberi.
Amestecurile de mono-, di- i trigliceride plus o fraciune de suport
microcristalin sau amestecuri cu proprieti tixotrope, folosite pentru rile calde.
Se pot asocia n diverse proporii i se pot ncorpora n ele diverse substane
liposolubile, emulsionate, stabile n absena gruprii hidroxil.
Excipieni grai
1. Lassupol amestec de esteri ai acidului ftalic cu alcooli grai superiori,
alturi de o mica proporie de alcooli grai liberi, pentru corectare; p.t. 34-350C; este
folosit ca nlocuitor al untului de cacao, fiind indiferent din punct de vedere
farmacodinamic.
2. Masa de supozitoare G este un produs de condensare al alcoolilor grai
cu 10-18 atomi de carbon, obinut prin reacie Guebert. Pentru a emulsiona soluii
apoase se asociaz cu emulgatori neionici, cear, obinndu-se o mas de
supozitoare cu p.t. convenabil, pentru a se topi n cavitatea n care se introduce.
3. Buthyrum Tego nume depus, reprezint un amestec de esteri ai monoi dipropilenglicolului cu acizii grai saturai cu 10-18 atomi de carbon, predominani
fiind acidul palmitic i stearic, alturi de mici cantiti de mono- i digliceride ale
acelorai acizi grai.
4. Suppostal nume depus o serie de produse cu o compoziie complex,
coninnd grsimi vegetale hidrogenate, hidrocarburi, acizi grai nesaturai,
oxicolesterol. Alcool miristic.
5. Uleiuri hidrogenate polioxietilenate reprezint o clas de compui
formai din uleiuri hidrogenate cu o oarecare proporie de mono- i diesteri de
polioxietilenglicoli. Se obine prin tratarea uleiurilor vegetale hidrogenate cu o
anumit cantitate de PEG 200-400 (sorturi fluide), la cald, n prezen de catalizatori
alcalini; o parte din trigliceride este alcoolizat de PEG formnd o cantitate mic de
glicerin, acizi grai i PEG. Se formeaz mono- i diesteri.

HO

CH2

( CH2

CH2)n CH2OH

Aceste uleiuri hidrogenate i polioxetilenate sunt produse so9lide, ceroase,


insolubile n ap, dar uor dispersabile, folosite ca atare sau intr n compoziia unor
produse mai complexe.
Neosupostal sau Supostal plus o serie de uleiuri hidrogenate sau
polioxietilenate. Favorizeaz ncorporarea substanelor hidrosolubile i liposolubile.

335

19.2.2. Excipieni hidrosolubili


Sunt geluri de macromolecule care la temperatura camerei au consisten
solid: mas gelatinoas, glicerogelul de agar-agar i glicerogelul de stearat de
sodiu, precum i PEG-uri, folosite de obicei n amestec.
Din aceti excipieni, cedarea substanelor active se face dup dizolvarea
excipientului n fluidul apos din cavitatea n care se introduce.
ncorporeaz un numr mare de substane active, cnd urmrim o aciune
local sau uneori pentru o absorbie lent.
Masa gelatinoas este folosit pentru supozitoarele vaginale, conform
compoziiei din F.R. X. Gelatina este folosit datorit proprietii ei de a forma n
anumite concentraii un gel solid la temperatura camerei, o reea tridimensional, n
ochiurile creia este dispersat glicerina. Masa gelatinoas conine o cantitate mare
de glicerin , care este higroscopic i aa se explic aciunea laxativ a
supozitoarelor rectale preparate numai din mas gelatinoas, folosite pentru copii.
Glicerina provoac un aflux de ap n lumenul intestinal i favorizeaz purgaia.
La supozitoarele vaginale glicerina din masa gelatinoas favorizeaz
creterea secreiei vaginale, permind dizolvarea gelatinei i eliberarea substanelor
active care acioneaz local.
Glicerina poate fi nlocuit parial sau total cu propilenglicol, P.E.G.,
butilenglicol sau soluie de sorbitol pentru a evita hipertonia provocat de glicerin
sau pentru a mri solubilitatea substanelor active.
Masa gelatinoas ridic probleme de conservare, astfel, n mediu umed
absoarbe ap nmuindu-se iar n mediu prea uscat cedeaz din ap i se usuc.
Masa gelatinoas poate fi invadat de ctre microorganisme, bacterii i
mucegaiuri, de aceea se adaug conservani nipaesteri.
Ambalarea supozitoarelor se face individual, n foi de staniol sau hrtie
pergaminat, ferite de umiditate i locuri prea uscate.
Supozitoarele se prepar prin topire i turnare n forme. Substanele active
sunt ncorporate sub form de soluie, suspensie sau emulsie, dac sunt soluii
uleioase. Emulsionarea are loc datorit proprietilor emulgatoare ale gelatinei.
Trebuie s se in seama de capacitatea formelor, de factorul de dislocuire i
gresarea formelor cu ulei de parafin.
n masa gelatinoas pot fi ncorporate un numr destul de mare de substane
active. Prezint totui i unele incompatibiliti cu substane care modific structura
de gel fie coagulnd gelatina (taninul, srurile solubile de metale grele, acizii sau
bazele tari). Datorit conservrii dificile nu se prepar supozitoare cu mas
gelatinoas n industrie, ci numai n farmacie.
Gelul de agar-agar 3% - mai puin folosit.
Masa de glicerin cu stearin glicerogelul de stearat de sodiu care are n
locul gelatinei spun de sodiu, ce rezult la preparare n urma reaciei dintre acidul
stearic i carbonatul de sodiu anhidru, n mediu glicerinat.
336

Poate rezulta i direct prin dizolvarea spunului de sodiu la cald n glicerin (la
120 C) n proporie de 10-30% turnndu-se n forme nclzite n prealabil la 800C
lsndu-se s se solidifice.
n reeaua stearatului de sodiu este reinut glicerina.
Aciunea se datoreaz glicerinei care este higroscopic i spunului de sodiu
care are aciune iritant i intensific aciunea glicerinei.
Spunelele sunt preparate n farmacie dup F.R. X precum i n industrie,
att pentru copii ct i pentru aduli, diferind prin greutate 1,5 sau 2,5 g.
Conservarea ridic probleme adsorbind umiditate, de aceea dup preparare
fiecare se nvelete n staniol i se introduce n parafin topit.
Supozitoarele trebuie s fie translucide, incolore, dac sunt opalescente sau
moi nseamn c saponificarea nu este complet.
P.E.G. uri, Macrogoli, carbowax-uri, polioxietilen, polietilenoxizi, poliglicoli.
Sunt folosii ca excipieni pentru supozitoare, sub nume depuse ca: Postonal,
Supofarm, Cremolan, Supobazin. Cel mai folosit este Postonalul polimer de
condensare al oxidului de etilen cu apa, variind gradul de polimerizare. n funcie de
acesta variaz i greutatea molecular: pot fi fluide, semisolide sau solide. Cei cu
greutatea molecular pn la 1000 sunt produse fluide, peste 1000 sau 1500 sunt
solide.
Folosirea lor este datorat hidrosolubilitii, P.E.G.-urile fiind miscibile cu
lichidele apoase din cavitatea respectiv i prin dizolvare elibereaz substanele
active.
Formularea optim a supozitoarelor cu P.E.G.-uri se realizeaz folosind
combinaii de sorturi cu greuti moleculare diferite, mbinndu-se avantajele celor cu
greutate molecular mic cu avantajele celor cu greutate molecular mare, scznd
higroscopicitatea i indicele de hidroxil.
Astfel P.E.G. 1000 este asociat cu P.E.G. 4000 n diverse proporii plus o
cantitate mic de ap care micoreaz duritatea amestecului. n timp prin evaporarea
apei masa se fisureaz. Prin asociere de P.E.G. solid i fluid se obine o consisten
corespunztoare, conservare mai bun i nu se mai fisureaz.
O proporie de 6-12% hexantiol permite prelucrarea la rece prin presare,
favoriznd plasticitatea P.E.G.-urilor.
O solubilitate crescut n cavitatea respectiv se asigur asociindu-se
emulgatori neionogeni-tween 80 plus o proporie mic de lactoz.
Postonal P.E.G. cu greutate molecular de 4500, care conine o mic
proporie de ulei de ricin care micoreaz friabilitatea. Este un excipient solid la
temperatura camerei, solubil n ap, miscibil cu faza gras uleiuri, lanolin i acizi
grai.
Se dizolv lent n lichidul din cavitatea respectiv, asigurnd o rezorbie bun
a substanelor active. Se conserv bine i este inactiv din punct de vedere
farmacodinamic. P.E.G.-urile sunt lipsite de toxicitate i folosite att pentru
0

337

supozitoare rectale ct i vaginale. Pot ncorpora ap n anumite proporii, fr a-i


modifica consistena.
Pot ncorpora grsimi sau hidrocarburi n anumite limite, formnd
pseudoemulsii.
Nu au tendina de a se scurge din cavitatea n care au fost introduse, de
aceea sunt folosite pentru supozitoarele vaginale i uretrale (spre deosebire de butir
cacao, care se scurge cu uurin).
Datorit capacitii, osmotice administrate rectal produc o cretere n volum a
lichidului rectal, crendu-se la nivelul mucoasei un flux osmotic n sens invers
circulaiei medicamentelor (deci din organism ctre exterior). Acesta poate fi un
avantaj mrindu-se cantitatea de lichid n care supozitoarele se dizolv, dar poate fi
i un dezavantaj producnd o senzaie de jen, putndu-se elimina supozitorul
nainte de dizolvarea complet.
Avantaje:
- sunt sterilizabili,
- nu sunt invadai de ctre microorganisme, avnd proprieti antimicrobiene
intrinseci,
- ncorporeaz un numr mare de substane active, pe unele dizolvndu-le (i
sunt ncorporate sub form de soluie),
- sunt solide la temperatura camerei i nu ridic probleme la manipulare.
Dezavantaje:
- senzaie de jen, datorit capacitii osmotice mari. Se recomand
cufundarea lor n ap nainte de administrare, sau acoperirea cu un strat din
materiale grase: alcool cetilic sau stearilic, sau se pot aduga anestezice
administrndu-se cu pruden pe mucoasa inflamat,
- conservarea limitat datorit higroscopicitii: n atmosfer uscat se pot
ntri, dac au ap n compoziia lor pierznd-o;
- dac rcirea este brusc se pot produce fisuri n masa supozitoarelor;
- sunt incompatibili cu unele substane active sau adjuvani datorit
impuritilor din compoziia lor resturi de oxid de etilen sau peroxizi, de aceea
trebuie s aib o puritate avansat. Aceste incompatibiliti se manifest prin
recristalizri de fenobarbital sodic, camfor, acid salicilic.
- acidul saliclic prescris n cantitate mare nmoaie amestecul;
- dau compleci mai puin activi prin legtur ntre gruprile eterice ale P.E.G.urilor i gruprile enolice sau acide ale substanelor cu care se asociaz;
- sunt incompatibili cu unele antibiotice, unii conservani sruri cuaternare
de amoniu.

338

19.2.3. Excipieni autoemulsionabili


Sunt o categorie aparte, numii i hidrodispersabili. n unele monografii sunt
inclui n categoria mare a excipienilor hidrosolubili.
Aceti excipieni au capacitate emulgatoare i se disperseaz n ap, ducnd
la obinerea emulsiilor U/A. La contactul dintre excipient i lichidul din organism
favorizeaz mprtierea sau etalarea excipientului pe mucoas i cedarea rapid a
substanei dispersate.
Cedarea rapid realizat cnd substana este hidrosolubil i se afl n faza
extern a emulsiilor U/A.
Nu sunt un simplu suport ci au rol dinamic n cedarea medicamentelor prin
acest fenomen de emulsionare.
Tween 61 polisorbat 61, polioxietilensorbitanmonostearat este un produs
solid cu p.t. 35-390C care nu este toxic i iritant. Este neutru i stabil, plastic cu
tendin de a se deforma. Se poate asocia cu tween 60, laurat de gliceril, uleiuri
hidrogenate, lanolin, alcool stearilic cnd se obine un excipient care ncorporaez
soluii apoase i uleioase.
Mirj 52 stearat de polioxietilen 40, substan solid, ceroas, cu H.L.B. mai
mare ca tween 61 (H.L.B. 16). Asociat cu proporie mic de dioctilsulfosuccinat d
esodiu aerosol O.T. care i mrete capacitatea de dispersare sau cu cear i ap.
Pluronici asociere de polimeri de oxid de etilen i oxid de propilen. Sunt
tensioactivi neionici. Solubilitatea n ap scade cu proporia de propilen.
Calitatea excipientului este mbuntit cu ajutorul substanelor auxiliare:
- ageni de mrire a vscozitii: aerosil, stearat de aluminiu, bentonit;
- substane care mresc punctul de topire: cear, colesterol, alcool cetilic, acid
stearic;
- substane care scad punctul de topire cnd este cazul: uleiuri vegetale;
- emulgatori;
- substane care favorizeaz rezorbia substanelor active: vasodilatatoare sau
hialuronidaza;
- ageni de conservare: bacteriostatice pentru geluri;
- ageni antioxidani pentru excipienii grai.

19.3. Prepararea supozitoarelor


19.3.1. Metode de preparare
Prepararea supozitoarelor se poate face prin trei metode:
1. modelare manual,
2. presare,
3. topire i turnare n forme.
1., 2. sunt metode de preparare la rece; 3. metod de preparare la cald.
339

Modelarea manual se ntlnete la excipienii grai butir cacao i grsimi


de semisintez.
Cantitatea de excipient variaz n funcie de forma farmaceutic, natura
i cantitatea substanelor active pe supozitor:
- pentru supozitoarele rectale:
1-2 g pentru copii;
2-3 g pentru aduli;
- pentru supozitoarele vaginale:
2-4 g (grsimi semisintetice sau unt de cacao) sau 5-12 g (masa
gelatinoas);
- pentru supozitoarele rectale:
cantitatea se deduce n funcie de diametru i lungimea
supozitorului.
Pentru uurina administrrii supozitoarele trebuie s fir ct mai mici, dar
pentru rezorbie uneori nu-i aa de eficace, posibilitatea de etalare pe mucoasa
rectal fiind mai mic (greutatea optim pentru supozitoarele rectale este de 2,5 g).
Etapele preparrii:
Metoda modelrii manuale este cea mai folosit metod de obinere a
supozitoarelor i ovulelor n farmacie i are mai multe etape:
1. amestecarea substanelor active cu excipientul, care trebuie s fie mrunit n
prealabil. De regul mrunirea se realizeaz prin rzuire pe ochiurile cele mai
mici ale rztoarei. Amestecarea substanelor active cu excipientul se realizeaz
ntr-un mojar prin triturare uoar pentru obinerea unui amestec omogen. Se
tritureaz apoi energic (se malaxeaz) pn la obinerea unei mase plastice uor
de modelat.
2. obinerea magdaleonului din masa plastic realizat anterior prin rularea sub
forma unui cilindru de anumite dimensiuni cu o grosime uniform pe toat
lungimea sa. Magdaleonul are o anumit lungime i un anumit diametru n funcie
de mrimea i numrul supozitoarelor care trebuie obinute.
3. divizarea magdaleonului cu ajutorul cuitelor pilularului sau cu o rigl;
4. modelarea supozitoarelor, fiecrui fragment dndu-i-se forma dorit;
5. conspergarea supozitoarelor.
Substanele active sunt ncorporate, majoritatea, sub form suspendat, sau
dac sunt soluii apoase vor fi ncorporate ca faz intern a unei emulsii de tip A/U
folosind ca emulgator, n cazul untului de cacao, lanolina.
Dezavantaje:
- lipsa de igien,
- neuniformitatea supozitoarelor, neomogenitatea masei,
- forma i mrimea diferit,
- durata mare de lucru.

340

Avantaje:
- nu necesit aparatur special,
- n procesul de obinere nu intervine cldura care poate descompune
anumite substane active,
- se aplic la obinerea unui numr mic de supozitoare, n oficin.
Pentru presarea n forme sunt folosii aceeai excipieni: unt de cacao i
grsimi semisolide.
Fa de modelarea manual diferena const n aducerea masei dup
obinere, ntr-o pres pentru divizarea i formarea supozitoarelor.
Presa este un cilindru metalic, cu suprafaa intern lefuit, n care acioneaz
un piston etan, prevzut cu una sau mai multe tane - negative, matrie care dau
forma supozitoarelor. Dup ataarea tanei ponsonul este acionat, preseaz masa
care trece n matri se deschide capacul i prin mpingere foreaz supozitorul s
ias. Se obin supozitoare conice.

Fig.nr.52. Pres pentru supozitoare


Dezavantaj: se poate include aer n amestec i n timp apar procese de
oxidare.
n aceste supozitoare nu se poate include dect o cantitate mic de lichid,
deoarece la presare lichidul este scos din amestec. Datorit presiunii masa se
nmoaie i este necesar ca masa i presa s fie rcite n prealabil.
Se obin supozitoare uniforme ca mrime, randament mai mare, ns
omogenitatea n seciune este mai mic dect la modelarea manual. Trebuie s se
ia un surplus pentru acoperirea pierderilor. Se obin supozitoare conice.
Prin aceast metod se pot obine numai magdaleoane, care apoi pot fi
prelucrate ca i la modelarea manual.
Metoda de topire i turnare n forme este folosit n industrie i farmacie. Se
aplic la toi excipienii i const n turnarea amestecului de substane active i
excipient, fluidificat la cald, n forme corespunztoare i rcirea supozitoarelor.

341

Fig.nr.53. Forme pentru obinerea supozitoarelor rectale

Trebuie cunoscut capacitatea formelor i valoarea factorului de dislocuire,


deci cantitatea de excipient dislocuit de 1 g de substan activ, dispersat mecanic
n excipient:

f =

excipient
sub.activa

Cantitatea de excipient care se utilizeaz se calculeaz conform formulei


urmtoare:
M = F ( f s)
Pentru a compensa pierderile se va lua un exces, n funcie de numrul de
supozitoare care trebuie preparat.
Etapele preparrii:
1. formarea amestecului topit din excipient i substane active;
2. turnarea n forme;
3. rcirea formelor;
4. scoaterea supozitoarelor din forme i ambalarea.
Substanele active vor fi ncorporate sub form de soluie, suspensie sau
emulsie deci prin dizolvare, suspendare i emulsionare.
Prepararea depinde i de proprietile substanelor active.
Dizolvarea la cald se practic pentru substanele hidrofile n excipieni hidrofili
i pentru cele lipofile n excipieni grai. n cazul untului de cacao exist posibilitatea
de nmuiere, datorit unor substane active care micoreaz p.t.. n astfel de situaii
se impune asocierea cu cear, cetaceu, alcool cetilic. Grsimile de semisintez nu
au acest inconvenient existnd numeroase sorturi al cror punct de topire nu este
micorat. Substanele dizolvate la cald pot recristaliza la rece.
Suspendarea substanelor active se ntlnete pentru majoritatea
substanelor active n excipieni grai sau hidrofili fiind necesar pulverizarea

342

substanelor active, recomandndu-se dimensiuni ntre 50-100 m, sau chiar


micronizarea.
Se recomand atenie la omogenitatea amestecului la turnarea n forme
pentru a evita tendina de sedimentare. La turnare amestecul trebuie s fie mai puin
fluid, agitnd continuu n timpul turnrii pentru o dozare corect.
Pentru a nu se obine supozitoare sfrmicioase se recomand adugarea
lanolinei sau uleiului de ricin ca plastifiani.
Cnd cantitatea de substan activ este prea mic pentru o dozare corect
se folosesc pulberi titrate: se asociaz o pulbere inert nainte de ncorporare.
Emulsionarea substanelor active sub form de emulsii A/U cnd substana
activ este emulsionat ca faz intern n excipieni grai sau emulsii U/A cnd
substana activ este emulsionat ca faz intern n excipieni hidrofili.
Emulsiile A/U se ntlnesc cnd excipientul este liposolubil sau
autoemulsionabil i se obin n special prin modelare manual. Asigur o mai bun
dispersare a substanelor active dar n schimb rezorbia este mai mic. Cea mai bun
rezorbie o au substanele active dizolvate.
Prepararea industrial a supozitoarelor se realizeaz prin topire i turnare n
forme, foarte rar prin metode de presare folosind prese de capacitate mare, cu
piston, sau cu un sistem hidraulic de presare.
Presele industriale au un randament de 250-100 supozitoare pe or, fiind
prevzute cu matrie care permit obinerea a 3-6-15 supozitoare odat. Sunt de
asemenea prevzute cu dispozitive de rcire cu ap, pentru a evita nmuierea n
timpul lucrului sub aciunea forei de presare.
Dezavantaj: se poate ncorpora aer, permind o oxidare uoar deci
conservare limitat.
La metoda de topire i turnare n forme topirea excipientului i amestecarea
cu substanele active se face n recipiente nclzite cu vapori de ap fiind prevzute
cu o manta cu vapori de ap la temperatur controlat pentru evitarea supranclzirii.
Substanele active urmeaz a fi ncorporate prin dizolvare, suspendare sau
emulsionare.
Cele care se dizolv sau suspend vor fi n prealabil pulverizate iar
amestecarea se face cu agitatoare cu vitez reglabil, pentru a asigura
omogenizarea perfect n amestecul topic, cu vscozitate convenabil pentru a
menine o suspensie omogen a substanelor active ncorporate. Trebuie s se
asigure curgerea uniform n matrie.
19.3.2. Alte tipuri de supozitoare
n afara supozitoarelor clasice, n ultimul timp au fost realizate tipuri speciale,
pentru a asigura conservarea n condiii de temperatur ridicat, sau pentru a evita
interaciile posibile ntre componente.
343

Supozitoarele acoperite sunt realizate pentru a avea o stabilitate crescut la


cldur. De aceea nveliurile trebuie s reziste i s nu se deformeze la temperaturi
de pn la 500C i s cedeze n timp util substanele active.
La nceput s-a folosit zahr sub form de sirop, dar nveliul se obine greu i
este sensibil la umiditate.
Rezultate mai bune se obin folosind tween 61, monostearat de gliceril asociai
cu substane grase.
nveliul se aplic sub form de soluie, n solvent potrivit, n mai multe straturi.
Supozitoarele n straturi se utilizeaz pentru a separa componentele
incompatibile. Se fac amestecuri separate de excipient i substane active i se
toarn pe rnd n form, ntre amestecuri turnndu-se excipient topit.
Supozitoare cu smbure sau manta sunt utilizate pentru a izola
substanele sensibile la aciunea factorilor externi. Acestea au un strat extern, format
numai din excipient iar n interior sunt coninute substanele active fie ca atare, fie
amestecate cu un excipient cu care sunt compatibile, sub form de bujiu.
Aceste supozitoare se obin prin procedeul inclavrii se prepar, prin
topire i turnare n forme, supozitoare suport din butir cacao, P.E.G. sau grsimi de
semisintez i n masa semisolidificat se introduce substana activ prelucrat sub
form de bujiu prin presare.

Fig.nr.54. Reprezentarea schematica a supozitoarelor n straturi concentrice

344

19.3.3. Prepararea supozitoarelor prin inclavare


Acest nucleu trebuie plasat centrat, cu dispozitive speciale care nu trebuie s
disloce smburele. Un alt procedeu este urmtorul: se introduce n supozitorul suport
o vergea metalic nainte de a se solidifica, apoi dup solidificare, se scoate i n
lumenul format se introduce substana activ, sub form de suspensie sau ca atare,
i se astup cu excipientul din manta.
n astfel de supozitoare substana activ este protejat de mediul extern. De
exemplu: supozitoare cu antibiotice sau cu pulbere de foi de digital.
Supozitoare obinute prin liofilizare: se folosesc pentru:
- a mri biodisponibilitatea,
- a mri viteza de dispersare la locul de aplicare,
- i a mri conservabilitatea substanelor termolabile i a celor instabile n
mediu apos.
Se realizeaz supozitoare prin topire i turnare, lucrndu-se repede pentru a
evita sedimentarea i dup scoaterea din forme se supun n continuare liofilizrii
apa este ngheat i sublimeaz n vid naintat obinndu-se supozitoare poroase,
dar rezistente, cu un volum egal cu al supozitoarelor supuse liofilizrii.
Excipienii utilizai sunt: polimeri hidrofili naturali sau de semisintez (gelatin,
alginai, derivai de celuloz). Se obin rezultate bune cu gelatina care formeaz o
structur de reea prin liofilizare, asociindu-se cu material de umplutur: glucoz,
aerosil, lactoz, etc.
Se mai asociaz cu:
- substane care mresc rezorbia: - tensioactivi: laurilsulfatul de sodiu, tweenul;
- sau cu compui care mresc elasticitatea i rezistena scheletului poros:
P.E.G. sau ulei de ricin.
Supozitoare colorate tendina de colorare a aprut datorit faptului c n
industrie se prepar un numr mare de supozitoare i pentru:
a mri securitatea, deci a evita confuziile n timpul produciei, la
ambalare sau la folosirea de ctre bolnav;
a permite urmrirea omogenitii masei utilizate la obinerea
supozitoarelor;
din punct de vedere estetic i psihologic, bolnavul acceptnd mai uor
preparatele cu aspect corespunztor care devin mai atractive.
Se folosesc colorani alimentari, solubili n excipieni, lipsii de toxicitate i de
aciune: clorofila, carotenul, iozina, eritrofina.
Folosirea coloranilor este interzis pentru supozitoarele cu substane
instabile, a cror descompunere poate fi mascat prin colorare.

345

19.3.4. Alte preparate rectale


Sunt folosite datorit avantajelor oferite:
- se evit aciunea iritant a supozitoarelor asupra mucoasei rectale;
- se asigur o cedare mai rapid a substanelor active;
- se asigur stabilitatea la variaii de temperatur.
Capsule gelatinoase rectale: constau dintr-un nveli continuu de gelatin,
de form aproape conic, care conin substane:
- lichide sub form de soluii, emulsii sau suspensii ntr-un lichid nemiscibil i
care s nu influeneze nveliul de gelatin

346

Sunt acoperite la exterior cu un nveli solubil de macromolecule: de exemplu


alginat de sodiu. nainte de folosire se nmoaie nveliul de alginat, se mbib cu ap
i se introduce la nivelul anusului unde se menine o jumtate de or pn la dou
ore. Se administreaz substane antiinflamatoare, antiinfecioase, decongestive
pentru aciune local.
Clisme clistere, enemas sunt preparate lichide introduse n ampula rectal
cu un irigator cu canul rectal. Se utilizeaz soluii apoase, soluii extractive sau
chiar suspensii cu substane purgative, substane nutritive, substane radioopace. Se
administreaz n volume mari de 100 ml sau chiar mai mari nclzite la temperatura
corpului.
Sunt 2 tipuri de clisme:
- clisme evacuatoare cu efect de curire, datorit aciunii de splare la care
se asociaz i o uoar aciune laxativ. Sunt folosite substane emoliente,
purgative, sruri minerale n concentraii hipertonice, zaharuri de asemenea n
concentraii hipertonice, substane tensioactive cu aciune de nmuiere i
mrire a peristaltismului favoriznd evacuarea coninutului;
- clisme de retenie sau de nutriie sau medicamentoase folosite pentru
tratament local, cu volume mai mici, de maxim 100 ml. Pentru a nu fi evacuate
se adaug alcool benzilic sau tinctur de opiu, evitndu-se contraciile
intestinale. Aceste clisme au aciune emolient, antiinflamatoare asupra
mucoasei, precum i pentru aciune sistemic: clisme cu cloralhidrat. Datorit
faptului c rezorbia este total prin contact direct atenie la dozele maxime
precum i la clismele cu substane antihelmintice.
Unguente rectale se folosesc pentru tratament local. Au un timp de aciune
mai ndelungat, fiind folosite baze grase. Se folosesc pentru aciunea
antihemoroidal.

19.3.5. Supozitoare vaginale


Se numesc ovule sau globule i sunt incluse n F.R. X, n aceeai monografie
cu supozitoarele rectale i uretrale, deosebindu-se prin form, greutate i loc de
administrare. Se indic forma sferic sau ovoidal, unele farmacopei, avnd n
vedere posibilitatea de a realiza i alte forme, indic o form potrivit pentru a putea
fi introduse n vagin.

347

Fig.nr.55. Forma i mrimea supozitoarelor vaginale obinute prin turnare


Se folosesc de asemenea i alte preparate lichide, moi sau solide.
Administrarea pe cale vaginal este cunoscut din antichitate Hipocrat,
folosindu-se aa-numitele pesarii n evul mediu. Substanele active erau ncorporate
n forme farmaceutice fie sub form de comprimate, fie sub form de bastona

348

La natere, vaginul fetielor este steril, bacilul Doderlein instalndu-se n prima


zi, datorit hormonilor materni, pn n ziua a 14-a fiind neutru.
La pubertate, datorit hormonilor estrogeni pH-ul devine acid. La menstruaie
pH-ul este neutru spre alcalin ca la natere.
pH-ul vaginal este influenat de unele stri patologice: infeciile cu levuri i
Trichomonas vaginalis mresc tendina spre alcalinitate, dezvoltndu-se cu uurin:
piococi, streptococi, stafilococi, bacili Coli la pH=8. n cazul infeciilor, n afara
medicaiei tipic antiinfecioas este necesar s modifice pH-ul pentru refacerea florei
microbiene normale, pentru un coninut nalt de bacil Doderlein care asigur pH-ul
acid al vaginului.
Medicaia acioneaz local, dar poate aciona i sistemic, unele antibiotice, dar
mai ales hormoni i preparate cu aciune prelungit vagininserte fiind ocolit
bariera hepatic.
Excipienii pentru supozitoarele vaginale sunt masa gelatinoas i mai rar
P.E.G.-urile, iar din cei grai butir cacao i grsimile de semisintez.
Masa gelatinoas este cea mai folosit deoarece corespunde din punct de
vedere al consistenei i elasticitii.
Dezavantaje:
- supozitoarele sunt mari 5-12 g;
- dup dizolvare dau cantitate mare de lichid, care se scurge i d senzaie
neplcut;
- interacioneaz cu o serie de substane active.
Prepararea se face prin topire i turnare n forme.
Supozitoarele vaginale preparate cu butir cacao au greutatea de 2-4 g, form
sferic sau ovoidal i se pot prepara prin modelare manual.

349

Capitolul XX
PULBERI
20.1. Generaliti
Definiie FR X: Pulberile sunt preparate farmaceutice solide alctuite din
particule uniforme ale uneia sau mai multor substane active asociate sau nu cu
substane auxiliare i folosite ca atare sau divizate n doze unitare.
USP XXII. Pulberile (Powders) sunt amestecuri intime de substane
medicamentoase i/sau chimice uscate, fin divizate, care sunt destinate administrrii
interne (pulberi orale) ori externe (pulberi topice).
Pulberile orale pot fi divizate sau nedivizate i conin substane active anodine
precum laxative, antiacide, suplimente alimentare, analgezice.
Alte pulberi nedivizate includ:
- pudre pentru du;
- pudre pentru dini;
- pudre (dustinp power) sunt pulberi impalpabile destinate aplicrii topice (trec prin
sita cu diametrul 100 mesh pentru a nu irita esutul).
Farmacopeea European III. Powder orales, pulveres per oralia
Pulberile orale sunt preparate constituite din particule solide, uscate, libere, mai
mult sau mai puin fine.
Conin una sau mai multe substane active la care se adaug sau nu excipieni,
i dac este necesar, materii colorante autorizate de Autoritatea competent i
aromatizani.
Sunt n general administrate n sau cu ap sau alte lichide adecvate. n unele
cazuri pot fi administrate ca atare.
Se prezint sub form de pudre unidoz sau multidoz.
Pudre pentru aplicare local. Pulveres ad usum dermic. Sunt preparate
constituite din particule solide uscate libere. Mai mult sau mai puin fine.
Conin una sau mau multe substane active i/sau nu excipieni i, dac este
necesar materii colorante autorizate.
Se prezint sub form de pudre unidoze i multidoze. Nu conin aglomerri
palpabile.
Cele destinate a fi aplicate pe plgi ori pe pielea grav atins sunt sterile.

350

Pulberile sunt sisteme disperse eterogene de solid/gaz (dup unii solid/solid),


faza intern (n concentraie mai mare 74%) fiind alctuit din particule solide ale
cror dimensiuni sunt de obicei mai mici de 1 mm (de la civa m la 1 mm).
Conform FR X pulberile au particule cu diametrul cuprins ntre 0,8 mm (sita IV) i
0,08 mm (80 m sita IX).
Istoric. Pulberile medicamentoase reprezint una dintre cele mai vechi forme
farmaceutice, dar, n prezent importana lor s-a diminuat fiind nlocuite de alte forme
farmaceutice solide, mai evoluate comprimate, comprimate acoperite, capsule.
Sunt utilizate mai ales pulberile dozate cele nedivizate, n vrac nu mai sunt
recomandate de tehnica modern, ca urmare a subiectivismului care survine la
prelucrarea dozelor, n momentul administrrii, de ctre bolnavul nsui.
Cunoaterea problemelor legate de pulberi este totui necesar deoarece, ele
reprezint faza intermediar la prepararea a numeroase forme farmaceutice,
ncepnd cu soluiile, suspensiile, ajungnd la comprimate i capsule.
Pe tot parcursul obinerii acestor forme farmaceutice pulberile sunt manipulate
(mnuite) i procesate, iar proprietile lor le influeneaz (determin)
comportamentul n timpul acestor manevre, de aceea este important s cunoatem
aceste proprieti.
Avantajele i dezavantajele pulberilor ca forme farmaceutice
Avantaje:
- sub aceast form pot fi asociate diverse substane active, asigurndu-se o bun
dozare a acestora;
- se asigur o stabilitate superioar a substanelor medicamentoase n comparaie
cu preparatele lichide (n absena mediului apos, reaciile chimice sunt mult mai
lente);
- fiind constituite din particule de dimensiuni mici (suprafaa specific mare), se
disperseaz i/sau se dizolv rapid n fluidele digestive, fapt ce faciliteaz
absorbia i aciunea apare mai repede dect n cazul preparatelor solide,
precum comprimatele, care trebuie mai nti s se desfac/dezagrege n tractul
gastro-intestinal; deci biodisponibilitate superioar;
- prin trecerea rapid n soluie a unor substane medicamentoase hidrosolubile se
micoreaz riscul apariiei unor iritaii gastrice, comparativ cu alte preparate orale
(exemplu comprimatele de KCl se localizeaz n anumite zone unde mucoasa
vine n contact cu o aglomerare mai mare de particule de substane
medicamentoase i excipieni, ducnd la apariia iritaiilor);
- se pot administra uor, amestecate cu ap sau alte lichide (limonade, lapte,
sucuri) sau alimente;
- pot fi ndulcite i aromatizate pentru administrarea oral;

351

forma farmaceutic potrivit n pediatrie (ndulcit i aromatizat) i pentru


persoane cu dificulti de nghiire (vrstnici) se evit riscul obstrucionrii CRS;
se pot satisface anumite cerine doctorului, adaptate la nevoile pacientului,
tratament individualizat.

Dezavantaje:
- prin mrirea suprafeei de contact cu agenii atmosferici (aer, lumin) este redus
stabilitatea substanei medicamentoase; se impune deci conservarea n flacoane
bine nchise. Inconvenientele legate de stabilitatea pulberii farmaceutice
(degradarea
chimic,
absorbia/pierderea
umiditii,
contaminarea
microbiologic) explic numrul mic de pulberi industriale, comparativ cu alte
forme farmaceutice;
- unii bolnavi accept (suport) mai greu pulberile datorit gustului neplcut care
se accentueaz prin pulverizare (mrirea suprafeei de contact solid/papile
gustative) sau aciunii iritante asupra mucoasei stomacale;
- unele substane medicamentoase se descompun n mediul acid stomacal; pentru
asemenea substane se prefer acoperirea enteric, pentru dezagregare n
intestin;
- prepararea n receptur a unui numr mare de pulberi divizate, necesit un timp
lung, dac nu exist dispozitive speciale (geluliere);
- administrarea pulberilor nedivizate cu lingura i linguria, vrful de cuit, conduce
la o dozare necorespunztoare; aspect important pentru pulberi cu substane
puternic active extractul de Beladona. Greutatea acestor doze poate varia n
funci
- e de densitatea pulberii.

Sare fr sodiu

Sruri pentru
rehidratare oral
Septovag
Neobasept

Tabel 17. Compoziia unor pulberi industriale


Clorur de potasiu
Clorur de amoniu
Clorur de calciu
Citrat de magneziu
Acid citric
Amidon
Clorur de sodiu
Clorur de potasiu
Carbonat acid de sodiu
Glucoz
Urotropin,
Antiseptic-astringent
clorur de zinc
local
ulei de pin
Splturi vaginale
Sulfat de neomicin
Bacitracin
Stearat de magneziu
Sulfat de sodiu
Lactoz
352

Fenosept

Saprosan
PAPS

Fenosept
Alantoina
Hidrolizat de colagen
Talc
Saprosan (clorchinaldol)
Amidon
Talc
Sulf
Undecilinat de zinc
Dermatol
Mentol
Camfor
Acid salicilic
Oxid de zinc
Acid boric
Esen labiatae
Talc

Antiinflamator
Cicatrizant
epitelizant

Dermatoze microbiene
i micotice
Intertrego
Eczeme uscate
Prurit

20.2. Clasificarea pulberilor


a) dup compoziie conform definiiei din F.R. X.:
- pulberi simple (cu o singur substan activ);
- pulberi compuse (cel puin dou substane active).
b) dup modul de dozare conform definiiei din F.R. X.:
- pulberi nedivizate (n vrac) nsoite de dispozitive de msurare gradate;
- pulberi divizate: caete (capsule amilacee), capsule gelatinoase tari
(gelule), sculei, capsule de hrtie (capsule papiracee) numite i pachete, pungi
(pugillum).
c) dup modul de formulare:
pulberi oficinale 3 exemple n F.R. X.;
pulberi magistrale;
pulberi tipizate (industriale).
d) dup gradul de finee:
sita IV - pulbere groscioar (grossus) 0,8 mm
sita V - pulbere mijlocie 0,135 mm
sita VI - pulbere semifin 0,25 mm
sita VII - pulbere fin (subtilis) 0,16 mm
sita VIII - pulbere foarte fin (subtillissimus) 0,12 mm
sita IX - pulbere extrafin 0,08 mm
pulbere coloidal (micronizat) (pulvis impalpabilis, site de mtase).
e) dup natura (originea) componentelor din pulbere:
pulberi obinute din produse naturale de origine vegetal (rdcin de
ipeca, corn de secar, vanilina), animal (din glandele endocrine, crbune
animal), mineral (caolin, talc, etc);
pulberi obinute prin semisintez dextrani i derivai celulozici;
353

pulberi obinute prin sintez cele mai multe.


f) dup modul de utilizare:
pulberi pentru administrare oral (de uz intern);
pulberi pentru administrare topic (de uz extern), pe piele sau pe
mucoase (pudre);
- pudre medicamentoase: antiseptice sau dezinfectante, absorbante sau sicative,
dezodorizante;
- pudre pentru aplicaii speciale: insuflaii auriculare, cataplasme, dentrifice,
depilatoare;
- pudre cosmetice: protecie (fa de agenii atmosferici, UV), decongestive,
rcoritoare, absorbante.

20.3. Proprietile (caracteristicile) pulberilor


Din punct de vedere fizic, pulberile sunt, aa cum am menionat dispersii de
solid/gaz, faza solid fiind att de concentrat (74%) nct practic particulele se ating
reciproc; contactul este destul de relativ, depinznd de structura particulelor
substanei respective i de stratul de aer adsorbit la suprafaa particulelor pulberii.
Suprafaa de contact dintre particule este mai mic dect suprafaa total a
acestora, astfel nct ntre acestea rmn spaii libere, aa numiii pori. Se formeaz
astfel o reea capilar (24%).
Din punct de vedere cinetic particulele componente pot fi destul de uor
deplasate vorbindu-se despre curgerea pulberii; prin curgere, pulberile au
capacitatea de a forma grmezi (nu se mprtie) spre deosebire de lichide.
Componentele unui sistem pulverulent. O pulbere este constituit din:
Particule individuale (primare) solide, fine neaderente, care-i pstreaz
caracteristicile individuale (proprii).
Prin particul se nelege unitatea (entitatea) cea mai mic a unei pulberi.
n sens general, termenul de particul desemneaz orice unitate de materie
cu dimensiuni fizice bine definite.
Particulele au dimensiuni care nu mai pot fi micorate dect prin ruperea
legturilor cristaline sau moleculare fapt care necesit un consum mare de energie;
particulele se ncarc energetic, devenind instabile (metastabile) din punct de vedere
energetic i prezint tendina de reunire.
Aceste particule sunt denumite particule primare. Alturi de particulele primare
ntr-o pulbere se gsesc i agregate de particule constituite din particule individuale
(primare), asociate (reunite) prin diverse procedee:
- sinterizare: const n aglomerarea la cald (temperatur) sub presiune i este
ntlnit la metale i produse ceramice;
- creterea cristalelor: are loc n soluii suprasaturate.

354

Agregatele sunt mai stabile la solicitrile mecanice comparativ cu particulele


primare.
Aglomeratele sunt constituite din asocieri de mai multe particule legate ntre
ele prin fore de legtur (fore de frecare, sarcini electrice).
Spre deosebire de agregate, aglomeratele pot fi uor desfcute prin cernere,
agitare sau triturare la mojar.
ntre componentele unui sistem pulverulent (particule primare, agregate i
aglomerate) exist spaii capilare (pori cca. 26%).
Pulberile sunt caracterizate printr-o serie de proprieti (dimensionale,
superficiale, reologice, farmaceutice) care au implicaii n tehnologia lor i a formelor
farmaceutice n care pulberile intervin ca faz intermediar, precum i n eficacitatea
terapeutic.
Cele patru categorii de proprieti ale pulberilor includ proprietile:
- particulelor individuale;
- aglomeratelor;
- materialului n stare solid (patului de pulbere);
Unele dintre aceste proprieti se intercondiioneaz; de exemplu dimensiunile
particulelor influeneaz caracteristicile de mpachetare i deci proprietile
mecanice.
1. proprietile dimensionale
Se refer la:
mrimea
forma
structura
suprafaa
particulelor individuale. (forma + structura = morfologia).
Aceste proprieti sunt importante pentru stabilitatea, tehnologia de prelucrare
a pulberii, biodisponibilitatea.
2. proprietile superficiale (de suprafa)
Caracterizeaz:
1. adsorbia (puterea de adsorbie) a diferitelor faze sau vapori de ap de ctre
pulberi;
2. capacitatea de comprimare (compresibilitatea, compactibilitatea).
Ele sunt importante din punct de vedere:
- farmaceutic;
- tehnologic.
3. proprietile reologice (de curgere)
Privesc comportarea la curgerea pulberii; desemneaz caracterul mobil al
pulberilor i sunt importante pentru:
- tehnologia pulberilor (amestecare, transvazare, divizare, ambalare);
- n cazul pudrelor: aderena la segmente.
355

Se refer la:
- fluiditate i
- adezivitate
4. proprietile farmaceutice
- se refer la relaia dintre mrimea particulelor solubilitatea eficacitatea
terapeutic (biodisponibilitatea)
20.3.1. Proprietile dimensionale
Reprezint proprietile eseniale ale pulberilor care le influeneaz pe toate
celelalte, inclusiv calitatea farmaceutic a produsului finit.
1. Mrimea particulelor variaz de la 1-2 m pn la 1000 m (1 mm) dup
alii de la 50 m la 80 m.
Mrimea particulelor este determinat de:
- procesul tehnologic de obinere a pulberilor; se pot obine particule cristaline (mai
mari) sau amorfe (mai mici). Pulverizare n mori coloidale pulberi micronizate.
Prin precipitare se obin pulberi foarte fine.
- forele de coeziune intramoleculare.
n general substanele cristaline sunt constituite din particule mai mari dect
cele amorfe, care sunt pulberi mai fine.
Dimensiunea particulelor unei pulberi este variat; de regul ntr-un sistem
pulverulent particulele nu sunt monodisperse (homodisperse), ci au grade de mrime
diferit, adic sunt polidisperse. Trebuie menionat c ntr-o pulbere particulele nu
sunt monodiperse ci polidisperse.
2. Structura particulelor poate fi amorf sau cristalin, depinznd de
originea lor i de modul de obinere (tehnologia de obinere).
Pulberile amorfe au o structur neregulat. Pulberile cristaline pot conine
particule monocristaline sau policristaline (formate din gruni cristalini individuali).
Exist ase sisteme de cristalizare: cubic, hexagonal, ortorombic, monoclinic,
triclinic, tetragonal care au structuri interne i aranjamente spaiale diferite ale
moleculelor sau atomilor.
Structura particulelor influeneaz:
solubilitatea i implicit biodisponibilitatea: substanele amorfe sunt mai
solubile dect cele cu structur cristalin;
capacitatea de comprimare: de exemplu n comprimarea direct
particulele trebuie s aib muchii n unghi drept.
3. Forma particulelor este determinat de structura extern a particulelor.
n general cu excepia particulelor sferice, celelalte particule au forme
neregulate (forma regulat se ntlnete la particulele sferice dar foarte rar.)
Cristalele pot adopta diferite structuri externe (morfologia cristalelor):
- tabular: prin expansiunea moderat 2 fee paralele;
- plac: o dezvoltare excesiv asemntoare unei plci;
356

prismatic: forma de tipul unei coloane;


acicular: prism asemntoare unui ac;
lamelar: structur acicular dar fee aplatizate.
Aceste structuri exterioare pot apare la toate cele ase sisteme cristaline.
Forma este dat de raportul dintre lungime (L), lime (l) i grosimea (g)
particulelor.
De exemplu:
- forma acicular L > l i g ;
- forma plat (lamele, discuri) L i l > g;
- forma sferic (particule izodiametrice, echidistante) L = l = g.
4. Suprafaa particulelor poate fi:
- regulat i neted, la particulele de form sferic ;
- neregulat, cu asperiti (rugoas) la majoritatea particulelor ;
Suprafaa este determinat de modul de preparare a pulberii :
pulberile obinute prin pulverizare mecanic au particulele plate sau
aciculare ;
pulberile obinute prin procedee chimice (precipitare) conin particule
mai fine, poliedrice, care au tendina de aglomerare.

20.3.2. Proprietile de suprafa (superficiale)


Sunt acele proprieti care influeneaz adsorbia i capacitatea de
comprimare a pulberii.
Proprietile superficiale sunt legate de cele dimensionale, n special de
suprafaa particulelor, dar i de mrimea lor. Aa cum am menionat suprafaa
particulelor poate fi neted, dar mai adesea spongioas, cu sisteme capilare nchise
de particule solide.
1. Adsorbia. Adsorbia este interacia dintre particulele a dou faze (dintre
care una este reprezentat de faza solid iar a doua de vaporii de ap sau de gaze),
cnd particulele unei faze sunt reinute pe suprafaa celeilalte.
Adsorbia poate fi :
- fizic : cnd ntre particule se formeaz legturi Van der Waals ;
- chimic (chemosorbie) : cnd substana adsorbit reacioneaz cu substana
adsorbant ;
- de natur electric : datorit ncrcrii electrice a particulelor.
La suprafaa particulelor acioneaz un cmp de fore (conferit de procesul de
pulverizare: sarcini electrice, electricitate static sau magnetic), capabil s atrag
moleculele de gaz (aer) sau vaporii de ap cu care vin n contact, deci s le
adsoarb.
In acest mod este redus adsorbia la suprafa sau n porii deschii ai
pulberii.

357

Cu ct particulele sunt mai fine (porozitatea mai mare, suprafaa specific mai
mare) cu att adsorb o cantitate mai mare de gaze sau de vapori de ap.
De exemplu : caolin, carbonat de magneziu, oxid de magneziu, hidroxid de
aluminiu, amidon, lactoz, etc.
Importan prezint adsorbia vaporilor de ap din atmosfera cu umiditate
crescut, de ctre pulberile higroscopice i delicvescente.
Adsorbia apei are efecte negative asupra stabilitii unor asemenea
substane.
Datorit capacitii lor de adsorbie pulberile sunt folosite intern (cele
menionate anterior) ca adsorbante ale gazelor i sucurilor gastrice iritante, sau
extern ca pudre sicative.
2. Capacitatea de comprimare. Reprezint capacitatea pulberii de a-i
micora volumul sub influena unei presiuni externe (prin comprimare) cnd se obin
agregate stabile, care nu se desfac dect prin sfrmare sau umectare
(dezagregare).
Depinde de:
- suprafaa particulelor;
- porozitatea, respectiv contactul reciproc incomplet dintre particule.
Pulberile cu suprafa neregulat au o capacitate de comprimare mai bun
dect cele cu suprafa regulat.
Rin simpla tasare, la o curgere liber, se mrete suprafaa de contact dintre
particule, dar aglomeratele formate n acest fel sunt instabile.
Dac pulberea este supus comprimrii (unei presiuni) se mrete suprafaa
de contact dintre particule, formndu-se aglomerate care rmn stabile; particulele
componente ale aglomeratelor rezultate nu se mai desfac dect dup aplicarea unei
fore exterioare (sfrmare) sau prin umectare (ca n procesul de dezagregare).
20.3.3. Proprieti reologice
Pulberile au proprietatea de a curge, similar lichidelor, formnd grmezi, spre
deosebire de lichide.
Pulberile se comport ca nite corpuri/fluide nenewtoniene (la care curgerea
este influenat de fora de forfecare) care prezint capacitate de deformare plastic
(se refer la variaiile de form pe care le pot suferi corpurile sub aciunea unei
anumite fore).
Curgerea este influenat de:
1. dimensiunea particulelor;
2. forma particulelor;
3. coeziunea dintre particule;
4. adsorbia umiditii i formarea unei pelicule superficiale pe particule.
Principalele proprieti reologice sunt:
- fluiditatea (capacitatea de curgere);
- adezivitatea.
358

1. Fluiditatea (motilitatea, capacitatea de curgere). Se exprim prin


cantitatea de pulbere (n grame) care curge n anumite condiii, printr-un orificiu
calibrat n funcie de timp. Legat de fluiditate se constat c:
- cu ct particulele au o dimensiune mai mic (sunt mai fine) cu att fluiditatea
este mai mic, deoarece frecarea i coeziunea dintre ele sunt mai mari; pulberea
are tendin de aglomerare.
- Particulele de form sferic curg mai uor dect cele de form neregulat;
- Umiditatea adsorbit de pulbere dezavantajeaz curgerea; aadar starea
higrometric a mediului influeneaz reologia pulberilor.
2. Adezivitatea reprezint capacitatea particulelor de a se ataa de
suprafeele de contact, formnd grmezi (nu se mprtie).
Se exprim prin unghiul de nclinare format de pulbere la curgerea ei dintr-o
plnie pe o suprafa plan.
Comportarea la curgere a pulberilor este dependent de proprietile
volumetrice ale acesteia, respectiv de densitatea real (efectiv) a substanei.
Aceasta reprezint densitatea materialului solid din care provine pulberea. Se obine
reducnd particulele de pulbere la dimensiuni att de mici nct s nu mai existe pori
interni ntre particulele pulberii (prin operaia de micronizare).
Densitii reale i corespunde un volum real, volumul ocupat de pulbere fr
pori interni i o densitate aparent care reprezint raportul dintre masa pulberii i
volumul ocupat de aceasta.
Se disting:
- o densitate aparent nainte de tasare;
- o densitate aparent dup tasarea pulberii.
Densitii aparente i corespunde un volum specific aparent format din volumul
particulelor solide plus volumul porilor.
Densitatea i volumul aparent nainte i dup tasare au valori diferite.
Densitatea relativ reprezint raportul dintre densitatea aparent i densitatea
real. Acesteia i corespunde un volum relativ care arat de cte ori volumul ocupat
de masa pulberii este mai mare dect volumul materialului solid (fr pori) de la care
provine pulberea respectiv. Porozitatea reprezint fraciunea din volumul aparent
ocupat de pori.
Exist o porozitate de suprafa i o porozitate de total care reprezint
volumul porilor de la suprafaa i interiorul pulberii.
volumul.aparent volumul.real
porozitatea =
volumul.aparent 100
Cunoaterea proprietilor volumetrice ale pulberilor este important pentru
determinarea proprietilor de curgere i compresibilitate ale acestora.

359

Ele sunt importante, n mod practic, pentru:


a determina masa (greutatea) unei doze, n cazul pulberilor nedivizate;
pentru a stabili dimensiunea optim a particulelor pulberii care urmeaz a
determina o umplere uniform necesar a matrielor n cursul operaiei de
comprimare sau la umplerea capsulelor gelatinoase tari.
20.3.4. Proprietile farmaceutice

Sunt legate direct de proprietile dimensionale, n particular de mrimea


particulelor.
Dimensiunea
particulelor
influeneaz
solubilitatea
substanei
medicamentoase de care depinde viteza de absorbie a substanei medicamentoase
i eficacitatea clinic (biodisponibilitatea).
Iniial n practica farmaceutic se urmrea obinerea unei pulberi cu particule
ct mai mici i mai uniforme ca mrime, pentru a se obine preparate omogene,
riguros dozate.
S-a observat c pe lng acest avantaj, particulele de dimensiuni mai mici
sunt mai rapid cedate din formele farmaceutice, apoi dizolvate mai repede,absorbia
i efectul terapeutic realizndu-se n consecin cu o vitez mai mare. Acest lucru
este benefic pentru majoritatea substanelor medicamentoase.

De exemplu:
griseofulvina administrat extern sub form de pulbere micronizat determin
vindecarea micozelor cutanate la jumtate din doza standard (dublarea aciunii);
fenotiazina: particulele cu diametru 1-2 m experimentate pe oi au aciune
antihelmintic superioar fa de particulele cu diametre obinuite;
sulfamidele fin pulverizate sunt mai active;
cortizonul sub form de pulbere fin este de 20 ori mai activ fa de cel grosier;
acetatul de medroxiprogesteron i spironolactona se absorb mai rapid.

Dar micronizarea poate produce, n anumite cazuri, neajunsuri:


- nitrofurantoina cu particule de 10 m produce dup administrare oral
vomismente, ameeli; eficacitate optim la un diametru de 75-180 m;
- sulfatul de bariu sub form de pulbere foarte fin produce iritaii stomacale
(ptrunde n pliuri i apare senzaia de corp strin);
De aceea cunoaterea proprietilor dimensionale ale pulberilor este foarte
important pentru biodisponibilitate.
Antisepticele intestinale nu trebuie s se absoarb din tractul gastro-intestinal,
ci s acioneze local (diametre foarte mici, absorbie crescut).
n concluzie, cunoaterea proprietilor pulberilor este foarte important att
din punct de vedere tehnologic, farmaceutic ct i fizico-chimic (legat de stabilitatea
pulberii). Legat de determinarea lor se apeleaz la o serie de metode specifice.
360

20.4. Operaii implicate n obinerea pulberilor tehnologia pulberilor


Operaii preliminare. Aceste operaii preliminare se refer la uscarea i
mrunirea substanelor medicamentoase i auxiliare.
2.4.1. Uscarea
Reprezint operaia de ndeprtare total sau parial a umiditii dintr-o
substan medicamentoas sau produs vegetal.
Ea nu este o operaie obligatorie, aplicndu-se atunci cnd materialul
respectiv depete limitele de umiditate admise de farmacopee (acele procente
care nu determin schimbri n structura materialului).
Coninutul n umiditate al unui solid este umiditatea exprimat n Kg, a unui
kilogram de produs solid uscat (fr umiditate).
De exemplu: un coninut n umiditate de 0,4 nseamn c 0,4 kilograme de
ap se pierd prin uscarea complet a unui kilogram din solidul respectiv.
Cu alte cuvinte, umiditatea unui material solid reprezint cantitatea de ap
care poate fi ndeprtat prin uscare complet.
Uneori, ea se exprim prin coninutul n umiditate % (CU) care se exprim
procentual).
greutatea.apei.din. proba
CU % =
100
greutatea. probei.uscate
Limita de umiditate reprezint procentul de umiditate care nu determin
schimbri n structura materialului.
n F.R. X se ntlnete monografia intitulat Pierdere prin uscare.
Prin procedeele prevzute n monografie se stabilete masa compuilor volatili
de orice natur din substanele farmaceutice, produsele vegetale sau preparatele
farmaceutice, pierdute n anumite condiii de temperatur, presiune i timp,
specificate n monografiile respective.
Limitele admise se exprim n grame i se calculeaz procentual (PPU
pierdere prin uscare).
greutatea.apei.din. proba
PPU % =
100
greutatea.totala.a. probei.umede

CU % =

PPU
100
100 PPU

Astfel F.R.X prevede:


Argintul coloidal cel mult 3,0%;
Sulfatul de atropin 2,5 4,0%
Sulfatul de sodiu 53,0 56,0%
Florile de glbenele cel mult 13,0%.
361

Frunza de izm bun cel mult 13,0%


Fructul de anason dulce cel mult 9,0%
Conform F.R. X pierderea prin uscare se determin (se face) la:
1. exicator n prezena unor substane deshidratante (acid sulfuric,
pentoxid de fosfor, clorur de calciu anhidr, silicagel anhidru); operaia
se efectueaz la temperatura camerei timp de 24 de ore, dac nu se
prevede altfel.
2. etuv la 1050C, timp de 3-4 ore, dac nu se prevede altfel.
3. vid n etuv sau n exicatoare speciale, la o presiune de cel mult 2,7
kPa (20,3 mmHg), dac nu se prevede altfel.

Scopurile uscrii:
uureaz pulverizarea. Umiditatea imprim o oarecare elasticitate materialelor
fapt care ngreuneaz pulverizarea i n plus, se nltur aglomerarea pulberilor
care devin mai uor de sfrmat.
uureaz manipularea, transportul i depozitarea, ca urmare a reducerii volumului
i greutii probei.
asigur o mai bun conservare. n absena microorganismelor, multe reacii
chimice, fizice i enzimatice sunt oprite sau ntrziate.
Uscarea permite totodat:
obinerea unor preparate farmaceutice de exemplu: extracte uscate.
prelucrarea unor substane medicamentoase cu ap de cristalizare n forme
farmaceutice (sulfatul de sodiu cristalizat cu 10 molecule de ap este transformat
n sulfat de sodiu anhidru);
prelucrarea granulatelor uscate n comprimate;
transformarea unor produse lichide n pulberi (soluii extractive,
liofilizate/antibiotice, vaccinuri etc.).

Produsele lichide care prin uscare se transform n pulberi sunt:


- soluii extractive obinute din produse vegetale, animale sau din culturi n urma
biosintezei sau bioconversiei;
- plasma uman;
- seruri;
- vaccinuri;
- suspensii din tulpini microbiene;
Se aplic uscarea pentru plasm, seruri, vaccinuri i suspensii microbiene
care trebuie pstrate mai mult timp.
Apa, dintr-un material, se poate gsi legat de acesta sub diverse moduri:

362

- apa de cristalizare (apa de constituie) este apa legat chimic de moleculele de


substan activ.
Acest tip de ap este greu de ndeprtat fr deteriorarea materialului,
deoarece temperatura necesar evaporrii trebuie s fie suficient de mare, astfel
nct, s asigure ca tensiunea de saturaie a capilarelor s depeasc tensiunea de
vapori a aerului ambiant. Nu se ndeprteaz complet.
- apa legat prin procese fizco-chimice.
- apa de adsorbie chimic, prin fore Van der Waals, prin fore electrostatice;
- apa legat osmotic de produse cu caracter coloidal (care au proprieti de
gelificare);
Acest tip de ap se ndeprteaz parial i mai uor dect apa de constituie.
- apa liber. Legat prin procese mecanice; este format din apa condensat n
capilarele de la suprafaa porilor. Se ndeprteaz cel mai uor.
Mecanismele uscrii. Teoria uscrii. n general, n timpul uscrii are loc
transferul apei din stare lichid n stare gazoas (vapori), cu excepia liofilizrii, unde
transformarea (trecerea) apei se face iniial n solid (prin ngheare la presiune
redus) i apoi, transformarea gheii n vapori.
Uscarea presupune deci un transfer de mas, ca i un transfer de cldur
(energie), n cazul uscrii prin metode termice.
Viteza de uscare a materialelor depinde de doi factori importani, n cazul n
care transferul cldurii se face prin convecie.
1.
Viteza de evaporare a apei de la suprafaa solidului,
2.
Viteza de migrare a apei (viteza de difuziune) din interiorul solidului
ctre suprafaa sa.
Pentru ca uscarea s fie corect este necesar ca iniial, viteza de difuziune s
fie mai mare dect viteza de evaporare a apei de la suprafa, adic uscarea s se
fac rapid.
n acest mod se evit pierderea umiditii doar de la exterior i formarea unei
cruste care mpiedic pierderea apei din interior.
Conform legii lui Dalton:
S (F f )
v=k
p
n care:
v viteza de vaporizare (numrul de molecule gazoase volatilizate n unitatea de
timp Kg/h)
k constanta depinznd de natura substanei de uscat i de condiiile de lucru;
S suprafaa supus uscrii (m2)
F tensiunea maxim de vapori (tensiunea vaporilor saturai) de la suprafaa
produsului supus uscrii (mmHg)
f tensiunea (presiunea) vaporilor atmosferici aflai la suprafaa solidului (mmHg)
p presiunea atmosferic
363

De aici decurg i msurile practice care se pot lua pentru a grbi uscarea (a
mri viteza de uscare):
1. pulverizarea nainte de uscare; ntinderea solidului n strat subire.
2. temperatura. La evaporarea apei se absorb calorii (de la agentul termic, aer
ambiant, aerul din etuv). Prin nclzire se mrete valoarea TwF.

364

a). uscarea n aer liber: este o metod de uscare natural, simpl, care
const n expunerea la aer la o temperatur de 20-300C i care se aplic
substanelor termolabile i care nu sunt influenate de agenii atmosferici (aer,
lumin).
Se utilizeaz pentru:
- produsele vegetale ale cror principii active sunt relativ stabile la agenii
atmosferici;
- pentru uscarea preliminar a unor substane medicamentoase eflorescente
(MgSO4 .7H2O, Na2SO4 .12H2O);
- substane termostabile dar care la o temperatur de aproximativ 300C se dizolv
n apa de cristalizare formnd cruste.
O serie de metode se bazeaz pe uscarea artificial.
b). uscarea n camere cu aer cald (sau dulapuri usctoare). Necesit un
timp de uscare mai scurt dect metoda precedent i utilizeaz o cantitate mai mare
de material. Operaia are loc n incinte prevzute cu rafturi pe care se dispune
materialul de uscat, sau tvi din esturi metalice iar aerul cald generat de un radiator
aflat la partea inferioar circul printre rafturi, antrennd umiditatea la partea
superioar a incintei, pe unde se face evacuarea acesteia.
c). uscarea n etuv (F.R. X). Se efectueaz n etuve termostatate, nclzite
electric, pe rafturile creia este aezat materialul de uscat (pe tvi). Se utilizeaz
pentru cantiti mici de material. Conform F.R. X probele se menin la 1050C, timp de
3-4 ore dac nu se prevede altfel n monografia respectiv. Proba se rcete, se
cntrete i se usuc din nou cte o or pn la mas constant. Se aplic
substanelor termostabile.
Metodele descrise mai sus sunt metode de uscare statice.
Urmtoarele metode fac parte din categoria metodelor de uscare dinamice.
d). usctoare n pat fluidizat. Folosesc micarea turbionar a materialului de
uscat. Pulberea este introdus ntr-o incint care este strbtut (traversat) de jos
n sus de un curent de aer cald (ascendent) introdus pe la partea inferioar prin
perforaiile unei plci nclinate pe care este dispus materialul de uscat.
Curentul de aer ascendent provoac o ridicare i o amestecare a pulberii (ntro micare turbionar/turbulent care seamn cu un lichid n fierbere) care permite o
uscare complet, rapid i uniform a materialului (datorit suprafeei mari de
contact i posibilitii de rennoire continu a acesteia). Aceast metod are
dezavantajul c turbulena materialului poate produce pulverizarea (frecarea) unor
materiale obinndu-se particule fine care pot nfunda filtrele i pot conduce la
pierderea particulelor fine. Este un procedeu modern n care randamentul este
maxim.
Au capacitate diferit, mergnd pn la 200 Kg; durata de uscare este de
circa 20-40 minute.

365

Fig.nr.56. Usctor n pat fluidizat: 1 ptrunderea aerului cald; 2 sita inferioar a


containerului; 3 produsul supus uscrii; 4 filtrul final; 5 - exhaustor
Toate dispozitivele menionate (aer, dulapuri usctoare, etuve, pat fluidizat)
funcioneaz discontinuu.
Exist i usctoare cu funcionare continu:
- tunele de uscare (usctoare cu band);
- usctoarele n contracurent (tobe de uscare rotative).
e). tunele de uscare (usctoare cu band). n tunelele de uscare (de
exemplu: tunelul usctor), substana este introdus n flux continuu pe la una din
extremitile usctorului, strbate tunelul i iese uscat pe la cealalt extremitate.
Substana este dispus n strat subire pe platouri sau pe vagonete purttoare
aezate pe o band transportoare fr sfrit (antrenat de nite role ntr-o micare
continu). Micarea aerului cald fcndu-se n acelai sens sau n contracurent cu
cea a benzii care strbate tunelul.
Tunelele de uscare pot avea mrimi diferite i pot fi prevzute cu dispozitive
automate de control a temperaturii i umiditii relative. Uscarea are loc pe masa
(pat) static a solidului. Sunt potrivite pentru uscarea pe sacr industrial. Timpul este
de 20 minute 5 ore.
f). usctoarele n contracurent. Usctorul rotativ (Rotary dryer). Sunt
alctuite dintr-un cilindru nclinat ce se nvrtete n jurul axei sale (cilindru rotativ).
Materialul de uscat se introduce pe la partea superioar a cilindrului (10 m
lungime), iar aerul cald pe la partea inferioar, n contracurent cu materialul supus
uscrii.
Datorit rotaiei cilindrului materialul este rsturnat, facilitnd uscarea
particulelor individuale ale pulberii (care nu mai formeaz un pat static ca n
procedeul anterior).

366

Pentru a mri contactul produsului cu aparatul de uscare, n interiorul


cilindrului sunt dispuse, eventual, nite plci helicoidale (icane).
Uscarea se face progresiv; aproape de ieirea din cilindru produsul srac n
umiditate ntlnete aer uscat (cu putere de uscare mai mare, n timp ce la intrare n
cilindru ntlnete un aer umed incapabil s realizeze o uscare brusc la suprafa;
se evit astfel formarea de cruste. Se folosete pentru cantiti mari. Uscarea este
rapid (4 tone pe or).
g). usctoare prin pulverizare (prin dispersie, prin nebulizare, Spray
dryers). Uscare din soluii diluate sau suspensii.
Este improprie denumirea de usctoare prin atomizare. n aceast metod
substana de uscat se transform ntr-o soluie sau o suspensie care se disperseaz
apoi n picturi foarte fine (cu ajutorul unui dispozitiv de pulverizare - injectori, cu aer
comprimat, centrifugare, cu discuri) ntr-un curent de aer foarte cald 1000C sub
presiune, care transform instantaneu picturile n particule foarte fine ( 100m ) de
pudr (prin evaporarea apei) i echidimensionale (sferice, poroase, cu densitate
mare, care se dizolv uor i au o curgere foarte bun).

Fig.nr.57. Schema unui usctor prin aerosolizare

Prin aceast metod:


se mrete suprafaa de contact dintre materialul de uscat (transformat n picturi
foarte fine) cu aerul cald;
uscarea se execut ntr-un timp foarte scurt;
se aplic produselor cu principii active termolabile, oxidarea fiind minim. Se
poate opera n incinte cu gaze inerte. Solvenii volatili utilizai pot fi recuperai.
367

Se aplic:
la microncapsularea vitaminelor A i D;
pulberilor direct compresibile;
extractelor uscate;
preparatelor enzimatice;
preparatelor hormonale;
n alte industrii, la obinerea laptelui praf, a spunului, a detergenilor.

2. Uscarea prin conducie. Const n transferul cldurii prin contactul direct


al materialului de uscat cu o suprafa nclzit.
n acest procedeu se utilizeaz:
Usctoare cu cilindrii sau cu valuri (drum dryer) toba de uscare. Uscare
din soluii diluate sau suspensii.
Dispozitivul are doi sau mai muli cilindri (care se rotesc n jurul axului lor
orizontal), nclzii n interior cu vapori de ap (aburi) sau cu aer cald. Acetia au
diametrul 0,75-1,5 m i lungimea 2-4 m.
Aplicarea materialului de uscat se face:
- prin imersia lor ntr-o cuv care conine soluia sau suspensia substanei de
uscat;
- sau prin stropirea direct a cilindrilor cu soluia sau suspensia respectiv
(seamn cu uscarea prin spray, aerul cald sub presiune fiind nclzit de cilindrii).
n timpul unei rotaii a cilindrilor, pe suprafaa lor se antreneaz un strat subire
(asemntor unui film) de material (aflat sub form lichid, soluie sau suspensie)
care se usuc ntr-un timp scurt (5-30 de secunde), fiind apoi detaat cu ajutorul unei
rachete (cuit, bisturiu) i ulterior pulverizat.
Produsul obinut se prezint sub form de fulgi, convenabil diferitelor scopuri.
Parametrii critici care trebuie controlai se refer la:
- viteza de alimentare cu soluie au suspensie de uscat;
- viteza de rotaie a cilindrilor;
- temperatura;
- grosimea filmului.
Uscarea este suficient de rapid, evitndu-se ridicarea temperaturii i deci o
alterare termic.
Se aplic pentru:
- produsele din lapte;
- produsele din amidon;
- sruri de zinc;
- suspensii de caolin i oxid de zinc;
- uscarea extractelor.
Etuve cu vid. F.R. X: uscarea n vid: se efectueaz n etuve sau exicatoare
speciale, conform prevederilor din monografia respectiv. Presiunea este de cel mult
2,7 KPa (20,3 mmHg).
368

Se folosesc etuve special construite dintr-un material rezistent, nchise


ermetic, legate cu o pomp de vid i un condensator dispus la partea superioar, ce
elimin vaporii de ap din circuit.
Produsul este aezat pe platouri, pe etajele etuvei, care sunt construite din
tuburi sau plci nclzite electric sau prin circulaia unui fluid nclzit (aer cald, aburi).
Aparatul rotativ de uscare n vid. Roaevaporator. Este alctuit dintr-un:
- cilindru rotativ. Axa de rotaie nefiind obligatoriu axa cilindrului.
- sau un cilindru fix cu palete rotative ce ridic produsul.
Cilindrul este legat de o pomp de vid i un condensator. El are perei dubli
prin are circul vapori de ap sau aer cald.
3. Uscarea prin iradiere termic. Folosete energia caloric a unor radiaii
care pot traversa spaiul ori se pot propaga prin atmosfer, fr pierderi.
Dac radiaiile cad pe un corp care le poate absoarbe, ele apar sub form de
cldur, cu excepie prii reflectate sau transmise.
Cele mai folosite radiaii sunt:
- radiaiile I.R.;
- radiaiile de nalt frecven (microunde).
Radiaiile I.R. Acioneaz ca surs de cldur latent. Cele mai eficace sub
aspect caloric au lungimea de und 10 000 12 000 (12 000 16 000 dup ali
autori), care au capacitate de penetrare n materialul de uscat.
Ele au dezavantajul c sunt absorbite foarte rapid, determinnd uscarea
stratului de la suprafaa materialului, i nu pot penetra n interiorul masei umede, de
acea se folosesc relativ rar.
Ca surs de iradiere se folosete lampa cu incandescen cu filament de
wolfram la care s-a fcut ecranarea interioar a prii superioare a becului (pentru ca
radiaiile s fie orientate ntr-o singur direcie spre materialul de uscat).
Sursa de iradiere se fixeaz la 30 cm de produs, n camere, tunele, sau etuve,
n are se face uscarea.
Microundele (radiaia electric). Microunele cu lungimea de und 10 mm -1
m penetreaz mult mai bine materialul dect radiaiile I.R.
Radiaiile sunt produse de un dispozitiv electronic (magnetron, megatron) cu o
frecven de 90 25 000 MHz n banda de unde ultrascurte.
Produsul de uscat este plasat ntr-un cmp electric alternativ de nalt
frecven (2500 MHz).
Cnd microundele cad pe o substan cu o structur electronic potrivit (de
exemplu apa din materialul de uscat) electronii din molecula respectiv intr n
rezonan cu radiaia i friciunea molecular (dintre molecule) rezultat duce la
generarea cldurii (care evapor apa). Penetrarea este bun i nclzirea solidului
este uniform. Metoda este rapid. D rezultate bune mai ales la uscarea
granulatelor.
Dei este simpl, este foarte costisitoare.
369

II. Metode de uscare n absena cldurii. Tehnicile de uscare precedente au


dezavantajul de a folosi cldura care influeneaz negativ stabilitatea unor substane
medicamentoase i necesit sisteme de uscare perfecionate.
Liofilizarea (uscarea prin ngheare sau congelare).Criodesicarea.
Criosublimarea. Metoda const n transformarea apei, prin congelare, n ghea,
urmat de evaporarea sa direct, ca vapori, la temperatur i presiune sczut, fr
a mai trece prin stare lichid.
Prin acest procedeu se elimin posibila descompunere a substanelor sub
influena temperaturii i a oxigenului. Metoda este mai puin folosit pentru uscarea
pulberilor, ci mai ales pentru ndeprtarea apei din soluii sau suspensii (ce conin
vitamine, hormoni, antibiotice), esuturi animale sau vegetale (produse biologice,
plasma uman), extracte, corpuri solide care conin ap. Acestea sunt supuse
congelrii i sublimrii gheii formate care se realizeaz n vid naintat. Dup uscare
produsele au o structur uscat, friabil, au caracter liofil (cu afinitate pentru ap, de
unde i denumirea de liofilizare), sunt stabile i de aceeai mrime i form ca ale
masei iniiale.
Principiul pe care se bazeaz acest procedeu modern de uscare reiese din
examinarea celor trei stri de agregare ale apei: transformarea gheii rezultat
din congelarea apei din produse, n vapori este posibil fr a trece prin starea
lichid. Curba trasat n funcie de presiune i temperatur i care delimiteaz
domeniul fiecruia din cele trei stri de agregare ale apei arat c este suficient
de a reduce presiunea sub o valoare minim, pentru a evita trecerea gheii n
stare lichid n urma unei ridicri de temperatur, cu alte cuvinte, gheaa se
poate volatiliza. Curba sublimrii gheii pune n eviden temperaturile de
vaporizare ale gheii, n funcie de presiunea ambiant, din care se vede c
operaia de sublimare a acesteia poate fi practic relativ uor de realizat.
Schematic, o instalaie de criodesicare este format dintr-o camera de
uscare A (sau de vaporizare), n legtur cu un condensator B, la rndul su n
legtura cu o surs de vid (figura de mai jos). n ambele spaii se introduc
sisteme refrigerente, care determin temperatura din aceste camere. n camera
A se introduce produsul de uscat, care este congelat. Dac presiunea realizat
de pompa de vid este inferioar tensiunii de vapori ai apei congelate, ghiaa
sublim i vaporii de ap sunt aspirai spre s u r s a d e vid, evacundu-se din
camera de uscare. n drumul lor, vaporii ntlnesc suprafaa condensatorului B, a
crei temperatura este net inferioar i determin recondensarea vaporilor, a
cror tensiune este inferioar tensiunii camerei. n acest fel, condensatorul joac
rolul de captare a vaporilor de apa, pentru a nu duna instalaiei de vid. Dup
principiul general al distilrii, simplul dezechilibru al tensiunilor de vapori dintre
camera A i B este suficient pentru a determina sublimarea i transferul acestor
vapori, sursa de vid avnd rolul de accelerator.

370

Fig.nr.58. Schema principiului criodesicrii


n realizarea practic a operaiei de criodesicare, trebuie s se in seama
de cele trei faze eseniale ale procedeului, i anume: congelarea, sublimarea i
conservarea materialului uscat.
Temperatura camerei de uscare trebuie asigurat suficient de sczut,
pentru a se evita orice topire parial, dar s fie inferioar condensatorului,
pentru a se asigura o diferen suficient distilrii; n general se utilizeaz
temperatura de 35 - 400C. Cnd produsul ajunge la a umiditate rezidual de
5%, el poate suporta o cretere a temperaturii chiar pn la +25 +300C,
ajungndu-se la un coninut n umiditate de cel mult 1%.
Temperatura condensatorului trebuie s fie meninut la valori foarte
reduse pentru a reine toi vaporii de ap; ea se fixeaz de obicei la 500 C.
Sursa de vid trebuie s fie foarte energic, pentru a se realiza o presiune
ambiant inferioar tensiunii de vapori din camera de uscare. n general se
lucreaz la un vid de 10-310-5 torri.
Conservarea produsului uscat se face prin condiionarea n fiole, flacoane
de sticl, care se nchid prin topire la flacr, sau cu dopuri, care asigur o
nchidere ermetic. n timpul condiionrii aerul ncperii trebuie s fie perfect
deshidratat, sau se face n prezena unui gaz inert, de asemenea, deshidratat.
Aparatura utilizat la liofilizare, n general, este compus din:
Camera de uscare, n care se face congelarea i sublimarea. Aparatele
folosite iniial aveau un congelator separat de camera de uscare. Trecerea
materialului din camera de congelare n cea de uscare, respectiv sublimare,
comport riscul unei topiri pariale a gheii prin nclzire. n aparatele actuale,
congelarea se face pe nite platouri ale camerei de uscare.
Condensatorul dispus n imediata apropiere a camerei de uscare prezint o
mare suprafa, pentru a reine ntr-un timp scurt toi vaporii formai. Pereii
condensatorului sunt refrigerai cu ajutorul unui amestec de alcool i zpad
carbonic sau cu freoni.
Sisteme refrigerente, care asigur rcirea la temperaturile menionate,
constituite din amestecuri n diferite proporii de alcool i zpad carbonic,
371

ntrebuinate n aparatele experimentale sau semiindustriale, amestecuri introduse


n bacuri n care se plaseaz camera de uscare i condensatorul.
n cazul instalaiilor industriale, refrigerarea este obinut cu ajutorul unor
compresoare frigorifice; rcirea survine prin detena de fluide frigorigene n
interiorul unor platouri care constituie elementele reci i care transmit temperatura
sczut mediului ambiant. Ca ageni de refrigerare se utilizeaz derivaii clorurai
i fluorurai ai metanului, cunoscuii sub numele de freoni, frigon, arcton, genetron
etc.
Pompele de vid i dispozitivele de reglare automat a parametrilor de
funcionare a instalaiilor completeaz piesele eseniale ale oricrui dispozitiv
modern de criodesicare.
Uscarea n exicator (F.R. X). Se efectueaz n prezena unor substane
deshidratante (conform F.R. X: acid sulfuric, pentoxid de fosfor, clorur de calciu
anhidr, silicagel), la temperatur normal, sub vid, 24 de ore, apoi cte 6 ore pn
la mas constant.
Substanele deshidratante (vide de ap) acioneaz prin micorarea tensiunii
de vapori din spaiul de uscare (f), accelernd uscarea. Totui, metoda este mai puin
recomandat (datorit capacitii limitate de uscare) pentru uscare i mai mult pentru
pstrarea produselor, cnd silicagelul se introduce n capacul recipientelor pentru a
evita rehidratarea produsului n timpul pstrrii. Silicagelul se asociaz cu o sare de
cobalt, cnd forma anhidr are culoarea albastr, iar cea hidratat are culoarea
roie.
20.4.2. Mrunirea i pulverizarea

Mrunirea (sfrmarea - concasarea).

Sfrmarea este o operaie preliminar, care se ntlnete n procesul


tehnologia de obinere a pulberilor.
Mrunirea este operaia de divizare grosier, prin care un corp solid (sub
form de buci mai mari) este adus n fragmente de dimensiuni cuprinse de la civa
cm la 1 mm.
Se ntlnete n cazul produselor vegetale.
Conform F.R. X:
sita I fragmente mari
sita II fragmente mijlocii
sita III fragmente mici

Pulverizarea (mcinarea)

Este o operaie de reducere a dimensiunilor particulelor unei substane solide,


sub aciunea unei fore mecanice care intervine asupra forelor de coeziune dintre
particulele materialului de pulverizat.

372

n domeniul farmaceutic, pulverizarea urmrete transformarea materiilor


solide n particule cu dimensiuni mai mici de 1mm (conform F.R. X mai mici de 0,8
mm, corespunztor sitei IV, pn la dimensiuni de ordin coloidal, produsul obinut
fiind o pulbere).
n general n cazul substanelor solide nu se poate face o delimitare net ntre
mrunire i pulverizare, pulverizarea fiind precedat de mrunire, de obicei
mrunirea are un rol secundar, putnd lipsi.
Scopul (obiectivele) pulverizrii
1. asigurarea omogenitii pulberilor compuse. Omogenitatea i dozarea
corect sunt asigurate prin folosirea unor substane cu dimensiuni ct mai apropiate
i fin pulverizate; prin reducerea diferenei de mrime a particulelor se evit
separarea (segregarea) lor.
2. manipularea mai uoar a materialelor voluminoase.
3. accelerarea unor operaii fizice de prelucrare a substanelor (devin mai
mici): uscarea, extracia, dizolvarea, etc.
4. asigurarea unei resorbii mai bune a substanelor medicamentoase n
organism.
Se execut la nevoie, deoarece prin aceast operaie crete suprafaa
specific a pulberii.
Pentru caracterizarea modului de pulverizare se utilizeaz termenul de grad
de diviziune (de mrunire).
Gradul de mrunire n (de diviziune, de finee) reprezint raportul dintre:
- dimensiunea medie iniial D a particulelor produsului (nainte de mrunire);
- dimensiunea medie d a particulelor la sfritul operaiei.
D
n=
d
Pulverizarea necesit un consum important de energie mecanic, care
depinde de:
- cantitatea de material de prelucrat;
- natura materialului: duritatea suprafeei (friabil, elastic, plastic), inclusiv natura
principiilor active din produsul vegetal; ex. sita V pentru produsele vegetale ce
conin substane puternic active;
- coninutul n umiditate;
- gradul de finee dorit;
- tipul de utilaj folosit;
Pulverizarea se poate realiza, n funcie de structura materialului, prin:
- tiere i mcinare: produsele vegetale;
- despicare: produsele friabile;
- strivire i lovire: produsele dure;
- forfecare: produsele moi.
n aceste cazuri forele mecanice acioneaz diferit.
373

Mecanismele pulverizrii solidelor (mecanismele fragmentrii solidelor.


Pulverizarea are loc prin intermediul unui proces de fisurare sau spargere,
care se propag discontinuu n material i determin ruperea legturilor n masa
acesteia.
De obicei, la pulverizare acioneaz simultan mai multe fore, aa cum am
menionat mai sus, iar comportamentul la pulverizare este determinat nu numai de
fora aplicat ci i de natura materialului. Operaia de pulverizare decurge diferit n
farmacie i industrie.
n farmacie, operaia se execut cu ajutorul urmtoarelor instrumente: mojar,
piuli, rni, mori de construcie special, foarfece, cuite (pentru produsele
vegetale friabile.)
Reguli practice la pulverizarea n farmacie
- proprietile substanei imprim modul de pulverizare;
- fiecare component se pulverizeaz separat;
- pulverizarea se execut n loc uscat;
- se pulverizeaz deodat cantiti mici;
- sensul de triturare este de la dreapta la stnga;
- substanele care se descompun nu se tritureaz energic: sruri de mercur, clorat
de potasiu, azotat de argint, sruri de argint coloidal, etc.;
- substanele toxice, iritante se pulverizeaz n mojar acoperit sau la ni; ex.:
rdcina de ipeca, frunzele de digital, clorura mercuric;
- substanele volatile, mirositoare, colorante se pulverizeaz n mojare folosite
exclusiv n acest scop;
- substanele toxice i puternic active se prelucreaz n mojare cu perei lucioi sau
cu porii acoperii de o substan inert, triturat anterior.
Aspecte particulare, legate de pulverizare, prezint unele substane
medicamentoase.
Substanele solide sau cele care sunt elastice se pulverizeaz prin intermediu:
- fix: zahr (secar cornut, semine de dovleac, vanilin);
- volatil (efemer): alcool, eter, cloroform (iod, mentol, acid boric, anestezin);
Unele pulberi necesit metode particulare de pulverizare:
- pulverizare prin radere, pentru substanele care se nclzesc i se nmoaie:
cetaceu, parafina solid, ceara, stearina, untul de cacao, nlocuitorii untului de
cacao;
- pulverizare prin frecare pe sit: se ntlnete n cazul substanelor cu densitate
mic, care se aglomereaz prin pstrare; ex. oxid de magneziu, carbonat de
magneziu;
- pulverizare pin porfirizare. Se execut pe plci de porfir (o roc vulcanic cu
feldspat, foarte dur, lefuit/lustruit) sau pe plci de sticl cu granulaie fin.
Pistilul de porfir are o extremitate plat, uor concav la baz.
Se utilizeaz mai rar bagheta sau spatula.
Prin aceste procedee se pulverizeaz:
374

- substane uscate, solubile n ap, dar care se altereaz n prezena ei:


sruri de bismut, mercur, fier metalic,
- substane insolubile, care sunt umezite cu o cantitate mic de ap:
carbonat de calciu, fosfat de calciu.
Porfirizarea se aplic pentru pulberile utilizate n stomatologie (foarte fine).
Conform F.R. X: pulverizarea se realizeaz integral, fr reziduu. Un eventual
reziduu la cernere se pulverizeaz din nou i se ncorporeaz n amestec.
Pulverizarea cu reziduu este admis pentru rdcina de Ipeca, la care
principiile active sunt localizate n esuturile dure (lemnoase).
Pulverizarea n industrie. Un criteriu important n alegerea metodei sau
dispozitivului de pulverizare este cel privind consumul raional de energie, deoarece
o mare parte din energia mecanic utilizat se transform n energie caloric, se
micoreaz vscozitatea unor produse, iar creterea temperaturii poate fi duntoare
unor substane medicamentoase.
Alegerea morii se face n funcie de gradul de pulverizare dorit i natura
materialului.
Echipamentul folosit n industrie conduce la obinerea unor pulberi cu grade
diferite de finee.
Tabel 18. caracteristici ale concasoarelor i morilor industriale
0.1mm
Concasoare grosiere
5 10 mm
Concasoare fine
0,1 5 mm
Mori cu bile
Mori cu planetare
0.1mm
Mori centrifugale
0,1 mm
Mori coloidale i micronizatoare
20 m
(100 m)

Tipuri de concasoare. Concasoarele difer n funcie de construcia lor.


Concasor cu filtru (Tvlugul Colergan. Moara cu pietre verticale). Este
asemntor celui folosit pentru cereale. Mrunirea se realizeaz prin zdrobirea
materialului ntre suprafeele de mcinare ale pietrelor (doi cilindrii de piatr, grei) i
ale albiei (n care ei se rotesc). Tvlugul Colergan nu este identic cu concasorul.
S. Leucua l trateaz la mori.
Concasor cu flci. Are dou plci masive din oel care sunt dispuse n forma
literei V una fa de alta. La acest concasor micarea este reglat de un ax excentric,
care mrete sau micoreaz spaiul ce separ flcile (o falc este fix i un mobil)
ntre care este sfrmat materialul.

375

Fig.nr.59. Concasorul cu flci


Concasoare cu cilindrii netezi sau crenelai. Aceste concasoare sunt alctuite
din doi cilindrii dispui orizontal i paralel, care se rotesc n sens contrar, ntre care
este frecat materialul de mrunit; gradul de mrunire este determinat (reglat) prin
apropierea sau distanarea cilindrilor.
Concasoare cu valuri. Unele concasoare au, n loc de cilindrii, perechi de
valuri care funcioneaz pe aceleai principii.

Fig.nr.60. Concasorul cu cilindri


Concasorul cu ciocane (mori centrifugale). Este constituit din una sau dou
camere cilindrice, dispuse orizontal, blindate cu oel dur, n care se rotete un arbore
pe care sunt articulate nite lame de oel dreptunghiulare (sau ciocane).
n timpul funcionrii, datorit forei centrifuge, ciocanele iau o poziie radial,
iar materialul este mrunit prin lovire i frecare de ctre ciocane i pereii camerelor.
Lucreaz continuu, cu vitez mare, cu randamente superioare.
Este folosit pentru pulverizarea substanelor elastice i fibroase, nu pentru
substane cu duritate mare. Funcioneaz prin lovire i strivire.

376

Mori cu bile. Se folosesc pentru mcinare (pulverizare) grosier, fin, foarte


fin.
Acioneaz prin lovire, strivire i triturare (frecare).
n farmacie se pot folosi cele de mici dimensiuni.

Fig.nr.61. Moara cu bile cu cilindru rotativ


Sunt alctuite dintr-o tob (tambur) cilindric sau sferic, confecionate din oel
sau porelan (sau metale); bilele sunt din acelai material ca toba i au mrimi
diferite.
Produsul se aduce n tob, se nchide etan apoi, se nvrtete n jurul axului
orizontal (longitudinal).
n timpul rotirii bilele se ridic pn a o anumit nlime, antrennd i
materialul de pulverizat. Printr-o turaie optim, bilele ajunse la jumtatea drumului
cad n cascad lovind particulele de produs i acionnd prin lovire i strivire, cele
mari, i cele mici prin frecare i triturare.
Bilele au un anumit diametru (care poate fi diferit, pentru o pulverizare mai
bun), corelat cu diametrul tobei (maxim 1/24).
Toba trebuie ncrcat pn la o anumit valoare din capacitatea ei (40%) i
trebuie s aib o anumit vitez de rotaie
La o turaie prea mare bilele se lipesc de perei datorit forei centrifuge; dac
turaia este prea mic, bilele nu se ridic.
Turaia optim este de 40 120 turaii/minut, reprezentnd 2/3 din turaia
critic (fiind turaia minim la care bilele nu mai cad i rmn lipite de peretele tobei).
Are dezavantajul c lucreaz discontinuu, cu randament mic, produc zgomot.
Avantaje:
- operaia se face n spaiu nchis, deci se evit formarea prafului n atmosfer
(pericol n cazul substanelor iritante i toxice);
- se obin particule foarte fine;
- nu necesit consum mare de energie;
- odat cu pulverizarea se realizeaz i amestecarea, obinndu-se direct i pulberi
compuse.

377

Dezavantaje:
- lucreaz discontinuu;
- au randament mic;
- produc zgomot.
Pentru a mri fora de pulverizare se folosesc mori cu bile i planetare, la care
la fora de gravitaie a bilelor se adaug fora centrifug a tobei care se rotete n
jurul unui ax vertical.
Mori cu jet. Sau mori cu energie fluid, micronizatoare (fiind lipsite de organe
n micare cteva valuri cu muchii).
n aceste mori, particulele de pulverizat sunt antrenate printr-un curent de aer,
gaz inert sau vapori, sub presiune, ntr-o incint astfel conceput, nct, particulele
sufer un numr mare de ocuri (se lovesc unele de altele i de peretele morii).
Se pulverizeaz materiale care se sfrm uor prin lovire, la impact violent
cu vitez mare.
Un tip special l reprezint moara tubular cu jet care funcioneaz pe acelai
principiu, conducnd la pulberi constituite din particule regulate, sferice, poroase
(datorit pierderii umiditii) care au tendina s-i rectige aceast umiditate n
timpul pstrrii.
Sunt scumpe.

Fig.nr.62. Micronizator cu jet de aer


Alte procedee de pulverizare
1. deshidratarea (uscarea) prin nebulizare la rece sau la cald
vezi cursul anterior
uscarea prin spray

378

2. precipitarea fizic (prin precipitare)


metoda este bazat pe concentrarea i evaporarea solventului, cnd se obin
particule cu diametre ce depind de:
viteza de precipitare (lent sau rapid);
concentraia soluiei (diluat sau concentrat);
temperatur;
frecvena agitrii n timpul operaiei.
De exemplu:
- prin precipitarea rapid din soluii calde i concentrate se obin particule cu
granulometrie variat i care au tendina de a se aglomera;
- prin precipitarea lent a sluiilor reci i mai diluate se obin precipitate fine,
uoare, formate din particule cu dimensiuni apropiate;
Se obin precipitate amorfe sau cristaline.
Se pot obine i polimorfi: substane cristalizate n diverse forme cristaline, cu
solubiliti diferite i implicit, cu biodisponibiliti diferite.
n industrie pentru realizarea pulverizrii prin precipitare, se folosesc cuve mari
n care se introduc soluiile concentrate, i care sunt prevzute cu un agitator care
mpiedic prinderea n mas a precipitatului, n timpul concentrrii solventului.
Se folosesc de asemenea instalaii cu vid prevzute cu sisteme de rcire, n
care se produce cristalizarea mai rapid a soluiei calde.
De exemplu sulful precipitat.
3. pulverizarea prin hidratare. Se ntlnete la oxidul de calciu, care tratat
este menajat cu ap. n urma hidratrii crete temperatura (reacia este exoterm),
se evapor o parte din ap i se formeaz hidroxid de calciu sub form de pulbere
foarte fin.
4. pulverizarea prin sublimare. Sublimarea este trecerea din stare de vapori
n stare solid.
Se ntlnete la: carbonat de amoniu, clorur de amoniu, anhidrid
arsenioas, iod, camfor, clorur mercuric, calomel, sulf sublimat floare de sulf.
5. pulverizarea prin reacii chimice. Prin reacii de dublu schimb.
1. Glicerofosfat de calciu, clorur de calciu sau orice sare solubil de calciu + sruri
ale acidului fosforic, acidului salicilic / + carbonat alcalin carbonat de calciu
care precipit.
2. Nitratul de bismut la o hidratare menajat nitrat bazic de bismut (dermatol)
2.4.3. Amestecarea (omogenizarea)
Este operaia prin care se urmrete realizarea unei distribuii uniforme
(ntreptrundere) a particulelor a dou sau mai multor componente ale unui amestec
de pulberi, fr ca aceasta s sufere vreo modificare fizic sau chimic.

379

n sens mai larg, amestecarea este o operaie fundamental care const n


obinerea unei asocieri, pe ct posibil omogen, din dou sau mai multe produse
solide, moi, lichide sau gazoase.
Rezultatul acestei operaii este un amestec statistic omogen, adic orice
fraciune sau doz din amestecul respectiv, luat la ntmplare, conine aceeai
constitueni, n aceleai proporii ca n totalitatea amestecului.
Un amestec perfect omogen (ideal) este practic irealizabil.
Amestecarea are drept scop diminuarea heterogenitii din interiorul unui
produs, alctuit din dou sau mai multe faze (solid, semisolid, lichid, gaz).
Condiioneaz asigurarea unui dozaj corect a substanelor medicamentoase
n forma farmaceutic (pulberi compuse, capsule).
Mecanismul de amestecare a pulberilor. Amestecarea implic, datorit
aportului de energie mecanic, micarea particulelor solide aflate ntr-o anumit stare
de diviziune, dintr-o parte n alta a sistemului (n interiorul pulberii).
Exist trei tipuri de amestecare, care se asociaz:
1. Amestecarea prin convecie (convective mixing) realizat prin micarea n mas a
grupelor mai mari sau mai mici de particule n interiorul pulberii, asemntoare
conveciei turbulente de la fluide (fierbere).
2. Amestecarea prin forfecare, sau alunecare (shear mixing) care se produce prin
alunecarea straturilor de pulbere, unele peste altele, n interiorul masei de pulbere
(patului de pulbere), cnd, se formeaz planuri de alunecare care antreneaz
acest fenomen de forfecare;
3. Amestecarea prin difuziune (diffusive mixing) cnd micrile particulelor sunt
individuale i ntmpltoare n interiorul (unui strat de) pulberii, micri care
modific poziia unora fa de celelalte, asemntor difuziunii lichidelor.
n procesul de amestecare acioneaz trei tipuri de fore:
fore de gravitaie;
fore de centrifugare;
fore de frecare.
Aceste fore depind de un numr mare de parametrii, legai de:
- materialul supus amestecrii (substanele de amestecat);
- aparatura folosit;
- condiiile de realizare a amestecrii.
Factorii (parametrii) care influeneaz amestecarea depind de:
substanele medicamentoase;
echipamente;
condiiile de lucru.

380

1. Factori legai de substanele de amestecat


- caracteristicile granulometrice: dimensiunea i forma particulelor.
Particulele echidimensionale (cu form sferic) se amestec mai uor
comparativ cu cele de forme variate.
Particulele plate sau aciculare, datorit tendinei lor de aglomerare n
fascicule, se omogenizeaz mai greu prin amestecare.
n pulberile cu particule polidisperse, particulele mai mari formeaz ntre ele
goluri, n care se interpun (strecoar) particulele mai mici, nct acestea, la sfrit se
pot gsi la fundul amestecului. Din aceast cauz sunt necesare pulverizarea,
cernerea, analiza granulometric prealabil, pentru a obine pulberi cu aceeai
mrime.
- densitatea particulelor
Particulele mai dense (grele) vor avea tendin de a cdea la fundul amestecului.
Conform F.R. X particulele (pulberile) cu densitate mai mare se adaug la nceput,
sau altfel spus, pulberile cu densitate mic se adaug la sfrit.
-

umiditatea (higroscopicitatea)
Umiditatea pulberilor determin tendina de aglomerare a acestora, de aceea,
amestecarea pulberilor este precedat de uscarea lor.,
- sarcina electrostatic
Micrile violente din timpul amestecrii pot desprinde electroni de la suprafaa
particulelor, care astfel, capt sarcini pozitive sau negative, respingndu-se sau
atrgndu-se.
Pentru a evita acest lucru:
- n pulbere se adaug aerosil 200 (o pulbere cu o suprafa specific foarte mare)
care micoreaz desprinderea electronilor de la suprafaa particulelor;
- sau la dispozitivul de amestecare, pentru evitarea fenomenului de electrizare
nedorit se introduc vrfuri metalice legate cu pmntul, pentru a permite sarcinilor
s se elimine.
- proporia componentelor (raportul cantitativ)
Cnd proporiile celor dou componente ale unui amestec sunt egale se
obine un amestec omogen. Dac, ns, n amestec, unul dintre componente este n
proporie mic, atunci el poate fi inegal repartizat, cu apariia unor zone mai
concentrate i a altora mai diluate.
Acest aspect este semnificativ n cazul pulberilor cu substane toxice. De
aceea, la prepararea pulberilor titrate cu substane toxice, diluarea acesteia cu
lactoz (excipient diluant) se face n progresie geometric (diluare geometric 1:1,
2:2, 4:4, etc).
- separarea
Este antrenat de diferenele ntre dimensiunile, formele i densitile
particulelor. Separarea se produce n diverse moduri:
- separarea prin densitate: particulele mari, cu densitate mare, se deplaseaz
ascendent;
381

- separarea prin percolare: presupune micarea particulelor mici prin golurile


create n patul static al pulberii, de particulele mai mari;
- separarea prin traiectorie: particulele n micare primesc n timpul
amestecrii energie cinetic. Particulele mai mari au energie mai mare i au
tendina de a se deplasa pe o distan mai mare n masa pulberii, fa de
celelalte particule; apare o separare preferenial att n plan vertical ct i
orizontal.
2. Factori legai de echipamentul folosit (tipul de amestector)
3. Factori legai de condiiile de lucru (condiiile operatorii)
- tipul de amestector;
- volumul de pulbere de amestecat (la nceput se adaug pulberea cu volum mic);
- micarea particulelor n amestec s fie precedat de expansiunea volumului
pulberii, pentru ca particulele s poat circula.
Reguli privind reuita amestecrii
- amestectorul nu se ncarc dect 40-60% din volumul su. Spaiul gol permite
patului de pulbere s creasc, pulberea i mrete volumul prin afnare,
expansiune.
- viteza de rotaie a amestecului sau a organelor sale n micare este determinat
de densitatea particulelor.
- timpul de amestecare depinde de natura materiilor prime i de tipul (sistemul) de
agitare al amestectorului (brzdar, panglic, etc.). Un timp optim nu trebuie
depit pentru c pot separa componentele.
Legat de condiiile de mediu. Dintre condiiile de mediu umiditatea
influeneaz amestecarea, n corelaie cu viteza de rotaie a amestectorului.
La umiditate sczut apar sarcini electrice (sarcini electrostatice) care
influeneaz viteza de difuzie a particulelor n amestecul de pulbere.
Umiditatea prea mare duce la aglomerarea particulelor, rezultnd o pulbere
neomogen.
n farmacie amestecarea se face cu metode manuale:
- amestecare n mojare prin triturare;
- amestecare cu spatula sau cu cartela;
- cutii cu bile;
- aparate acionate mecanic: mori cu bile sau amestectoare cubice, din plexiglas,
de mici dimensiuni.
Dac substanele sunt n cantitate mic i au o granulometrie apropiat,
amestecarea se face odat cu pulverizarea, prin triturare la mojar.

382

1. n acest caz, factorul cel mai important este reprezentat de gradul de


diviziune al particulelor fiecrui component; fiecare component trebuie s fie de
aceea pulverizat, cernut i apoi amestecat.
2. aceast operaie este influenat de proporia componentelor, de aceea se
adaug la nceput cele n cantitate mai mic, apoi progresiv celelalte componente n
ordinea crescnd a cantitii, iar cele cu cantiti mai mari se adaug fracionat.
La pulberile titrate diluatul se adaug fracionat.
3. alt factor care influeneaz amestecarea este densitatea pulberilor
componente, aceasta influeneaz mai puin omogenitatea, ct mai ales stabilitatea
n timp a pulberii. Substanele cu densitate diferit se amestec mai greu, de aceea
cele cu densitate mare se adaug la nceput, indiferent de cantitate (F.R. X).
Timpul de amestecare (1-8 minute este scurt i dispersarea componentelor nu
este atins dect n procent de 85-90%), modul sau felul cum se face amestecarea,
aducnd n mojar pulberea care ader de pereii acestuia cu o cartel (raclare
curare de pe pereii mojarului).
n industrie exist 2 categorii de amestectoare:
1. amestectoare cu cuva mobil (amestectoare rotative sau tambururi
tumbling mixers)
Sunt recipiente nchise etan (dup introducerea materialului), incinta rotinduse n jurul axei sale, n plan orizontal.
Au forme diverse: cilindrice, paralelipipedice (sunt n plan orizontal); cubice,
conice, dublu con unite prin baza lor n form de Y sau V (care furnizeaz o micare
mai bun) i se rotesc n jurul axului vertical (centrifugare).
La rotirea vertical se asigur o micare mai complex dect la rotirea
orizontal.
Rotaia aparatului antreneaz produsul pn ce unghiul (dinamic) de repaus
este depit, moment n care pulberea de deasupra alunec n jos de-a lungul
suprafeei libere.
Are loc o micare prin alunecare (forfecare) i o micare prin difuzie.
Viteza de rotaie trebuie s fie inferioar vitezei de centrifugare (este de obicei
15-20 ture /minut).
Amestecarea particulelor este ameliorat prin intermediul unor icane aflate n
interiorul dispozitivului, care amplific amestecarea.
2. amestectoare cu cuva fix, cu agitator (agitator mixer)
Agitatorul este un dispozitiv sub form de lame (helicoidale, form sigma),
palete, icane sau alte forme (brzdar, urub, palete).
Amestecarea depinde de rotirea acestor dispozitive n interiorul incintei;
amestecarea se face prin convecie (micarea n mas a particulelor).
Exemple de amestectoare cu cuva fix i agitator:
- amestector cu panglici. Au o lam helicoidal sau dou lame helicoidale
concentrice care se rotesc ntr-o cuv orizontal, semicilindric.

383

amestector cu lam n form de sigma. Are dou lame ce se rotesc lent, n


sens invers, n interiorul cuvei; dau rezultate bune pentru pulberile ce se
umecteaz (pentru granulare);
- amestector cu brzdar.
Are o incint cilindric n care se rotete un arbore i un rotor cu palete n
form de brzdar, aezate n spiral.
- amestector cu urub. Acioneaz de obicei vertical; cuva are form de con, iar
urubul este perpendicular de-a lungul peretelui. Se mic prin rotaie
transportnd pulberea de jos n sus (micare ascendent), apoi aceasta cade
datorit gravitaiei.
urubul se poate roti n interiorul incintei.
- amestector cu palete cu turbin
- granulatoare cu vitez nalt (high speed granulators)
incinta poate fi sferic, cilindric, biconic i este prevzut cu diametrul
apropiat de baza incintei. Prin rotire imprim particulelor o micare helicoidal
ascendent i ajunse la o anumit nlime, acestea cad.
20.4.4. Cernerea i clasarea pulberilor sortarea
Deoarece n urma operaiei de pulverizare a unui material se obin particule de
mrimi diferite (polidisperse), operaia de pulverizare este urmat de operaia de
cernere.

Cernerea

Reprezint operaia de separare a particulelor de diferite mrimi, rezultate n


urma pulverizrii, cu ajutorul unei site, cnd rezult dou fraciuni:
una care conine particule mai mici dect dimensiunile ochiurilor sitei i
care se numete cernut;
i alta care are particule de dimensiuni egale sau mai mari dect
dimensiunile ochiurilor unei anumite site i se numete refuz.
Cernerea se aplic:
- dup pulverizare, dac echipamentul folosit la aceast operaie nu este prevzut
cu sit;
- dup obinerea unei pulberi compuse (conform F.R. X), n cazul n care
cantitatea obinut este mai mare de 20,00 g, pentru obinerea unui amestec
uniform;
- atunci cnd exist indicaia expres n acest sens. De exemplu pulberile care
intr n compoziia pulberii alcaline pentru soluia Bourget se trec prin sita V sulfatul de sodiu anhidru (2 g), fosfatul disodic cristalizat cu 2 molecule de ap (4
g) i carbonatul acid de sodiu (6 g).

384

n cazuri speciale cernerea are ca scop:


- desfacerea aglomeratelor de pulbere sau a granulatelor dup uscare;
- ndeprtarea excesului de pulbere (n cazul granulatelor folosite la
comprimate care trebuie separate de o cantitate prea mare de pulbere).
Pentru cernere se utilizeaz o singur sit.
Clasarea (sortarea). Reprezint operaia de separare a unei pulberi n
fraciuni (grupe) cu domenii nguste ale mrimii particulelor, fiecare grup coninnd
(sau avnd) particule cu dimensiuni apropiate (avnd limitele superioar i inferioar
diferite).
Clasarea se efectueaz cu mai multe site aezate unele sub altele n ordinea
descresctoare a dimensiunii ochiurilor.

Fig.nr.63. Analiza granulometric prin sortare


Clasarea pulberilor este folosit n analiza granulometric, deci n controlul
calitii pulberilor.
O sit este alctuit din:
9
corpul sitei (cadru sau montur).
Poate avea diverse forme rotund sau ptrat avnd nlimea mai mic
dect diametrul/latura. Corpul este confecionat din lemn, metal, material plastic sau
ebonit. Poate fi prevzut de capac.
Corpul este antrenat n micare prin diferite mecanisme i angrenaje (electric,
sonic).

385

fundul sitei (suprafaa de cernere)


Este format dintr-o estur de fire care las ntre ele spaii denumite ochiuri
(mesh).
Reeaua (mpletirea sitei) este confecionat din fire de alam, aluminiu, fier
galvanizat sau oel inoxidabil. Poate fi confecionat i din fire de pr, din mtase sau
fibre sintetice.
Ciururile (sitele I, II, III) au suprafaa de cernere confecionat din plci
metalice sau plci din tabl perforat sau grtare (gril).
Forma ochiurilor ciururilor poate fi variat: circular, ptrat sau poligonal.
Diametrul orificiilor circulare ale unei plci este de 1,25 fa de lungimea
ochiurilor ptrate corespunztoare.
La esturile care alctuiesc suprafaa de cernere a sitei forma orificiilor este
ptrat (rectangular).
n F.R. X la monografia PULVERES exist 9 site standardizate, numerotarea
lor fcndu-se n funcie de:
dimensiunea laturii interioare a ochiurilor (mm);
numrul de ochiuri pe cm2;
grosimea firului.
Alte farmacopei omit s treac grosimea firului deoarece este logic c latura
interioar a unui ochi, la acelai numr de ochiuri/cm2, difer n funcie de grosimea
firului.
n rile europene pentru dimensiunea laturii ochiului este folosit sistemul
metric: mm sau m.
n Anglia i S.U.A. numerotarea sitelor se face dup numrul de ochiuri
(mesh) sau de inch pe deget linear (ol = 2,54 cm); de exemplu: 60/80 mesh, 20/40
mesh.
Farmacopeea Internaional Francez a adoptat (ncepnd cu anul 1932)
numerotarea sitelor n funcie de modul.
Modulul este un numr convenional care se obine prin adugarea
(nsumarea) unei uniti (1) la cifra obinut nmulind cu 10 logaritmul zecimal al
deschiderii ochiurilor sitei exprimat n m i rotunjit la unitate.
Astfel, la sita IV, la care, latura interioar a ochiurilor este de 800 m:
log800 = 2,90319
2,90319 x 10 = 29,03 29
29 + 1 = 30 modulul
Sita IX, cu latura interioar a ochiurilor de 80 m:
log80 = 1,90319
1,90319 x 10 = 19,03 19
19 + 1 = 20 modulul
Sitele la care dimensiunea ochiurilor este mai mare de 1 mm se numesc,
conform F.R. IX ciururi.
9

386

Factorii care influeneaz randamentul cernerii (productivitatea). Factorii


care influeneaz randamentul cernerii sunt reprezentai de:
1. caracteristicile suprafeei de cernere, n special forma ochiurilor.
n general prin ochiurile circulare trec mai uor particulele sferice. Alte
caracteristici: mrimea ochiurilor, natura materialului din care este confecionat.
2. suprafaa util de cernere
Suprafaa util de cernere reprezint procentul de spaii libere de cernere din
suprafaa total sitei. La cernere se pot obine pulberi groscioare sau fine n funcie
de diametrul ochiurilor.

S=

l2
x100
(l + d ) 2

n care:
l latura ochiului
d diametrul sau grosimea firului.
3. parametrii de micare, care sunt reprezentai de:
a. viteza i acceleraia particulelor (sunt funcie de viteza de cernere);
b. traiectoria particulelor (micarea materialului pe sit rectilinie,
oscilatorie, etc.);
c. lungimea drumului parcurs de pulbere;
d. grosimea stratului de pulbere de pe suprafaa sitei;
e. sistemul de decolmatare a ochiurilor.
Parametrii a, b, c depind de d i e.
O alunecare linitit a materialului pe sit i un strat gros de pulbere, pot face
ca particulele mai fine s nu ajung la partea inferioar a stratului de pulbere i deci
la nivelul ochiurilor sitei, mpiedicnd cernerea.
Cu ct:
- stratul de pulbere este mai subire,
- materialul parcurge un drum ct mai lung pe suprafaa de cernere,
- se execut mai multe micri n unitatea de timp (micarea este oscilatorie, are
amplitudine mai mare i este nsoit de ocuri, din timp n timp, pentru a nu se
nfunda ochiurile sitei colmatarea),
cu att viteza cernerii este mai mare, randamentul este mai bun i calitatea mai
corespunztoare.
Nu se recomand forarea trecerii pulberii (prin apsare cu pistilul) deoarece
se deformeaz ochiurile sitei.
4. proprietile produsului (materialului) de cernut
Materialul care trebuie cernut influeneaz randamentul cernerii n funcie de:
natura i forma particulelor;
volumul aparent;
387

friabilitatea;
abrazivitatea
caracterul higroscopic;
coninutul n umiditate;
capacitatea de a se electriza (prin frecarea materialului).

5. modul de nclinare a sitei


Modul de nclinare a sitei influeneaz debitul de cernere i mrimea
particulelor care trec. nclinarea sitei micoreaz deschiderea ochiurilor i o pulbere
care trece printr-o sit orizontal nu mai trece atunci cnd sita este nclinat
deoarece se micoreaz deschiderea ochiurilor sitei.
6. mediul ambiant
Sau condiiile ambientale sunt reprezentate de:
starea higrometric i umiditatea relativ, care determin aglomerarea
particulelor i cernerea devine dificil;
sarcinile electrice exogene cu care sunt ncrcate particulele (din timpul
pulverizrii).
Pentru cernere se folosesc:
9 n farmacie: site - acionate manual, mecanic (electromecanic), sonic;
- fixe sau mobile;
- cu suprafaa plan, circular sau band;
- cu ochiurile din estur sau plci perforate (ciururi).
La sitele acionate mecanic se combin micrile oscilante cu cele rectilinii i
circulare, micrile eliptice, perpendiculare pe sit sau circulare, micrile vibratorii.
Toate aceste micri mresc randamentul de cernere.
Sitele sunt folosite i pentru controlul calitii pulberilor:
1. pentru determinarea gradului de mrunire (gradului de finee) a pulberii, cnd
1
se folosesc 2 site. Gradul de mrunire este reprezentat de .
d
2. pentru analiza granulometric. Se folosete un set de site (cel puin 5), cu
care se face clasarea.
Gradul de finee, care este indicat prin cifre romane n paranteze, este o prob
de control ce apreciaz uniformitatea fineii unei pulberi.
Gradul de finee se procedeaz conform descrierii din F.R. X, folosind:
- 20 g material;
- o sit corespunztoare prevzut cu capac i recipient;
- agitare timp de 20 minute, dac nu se prevede altfel;
Reziduul obinut la cernere cu sita respectiv trebuie s fie mai mic de 5% (s
treac prin sit 95% din pulberea respectiv). Utiliznd sita urmtoare (sita
superioar) reziduul trebuie s fie de minim 60% fa de cantitatea iniial, dac nu
se prevede altfel.
388

Analiza granulometric. Necesit un set de site (8-10), aezate n ordine


descresctoare a ochiurilor sitei.
Se aduc 100 g produs pe prima sit care se acoper cu un capac, iar sub
ultima sit se pune un recipient de colectare.
Se agit tot ansamblul, un anumit timp (5 sau 20 minute). La sfrit pulberea
este separat, dup mrime, n fraciuni.
Fraciunile se cntresc, se exprim procentual i se reprezint grafic funcie
de mrimea particulelor cuprins ntre cele dou limite:
- pe abscis mrimea ochiurilor sitei;
- pe ordonat procentele de pulbere.
Se obine o histogram, dup alura creia se pot face aprecieri:
- dac este sub form de clopot particulele au aceeai dimensiune;
- cnd histograma are alt configuraie particulele au dimensiuni foarte variate.

Fig.nr. 64. Frecvena distribuiei mrimii particulelor unor pulberi: a- distribuie


normal; b- distribuie cu asimetrie pozitiv; c- distribuie bimodal
Reguli practice de cernere a pulberilor
- operaia de cernere se face prin micri oscilatorii, fr a fora trecerea pulberii
prin apsare cu pistilul;
- cernerea se efectueaz rapid;
- substanele iritante sau toxice se cern utiliznd site acoperite;
- substanele higroscopice i eflorescente se usuc nainte de cernere, pentru a
evita conglomerarea pulberilor;
- cernerea se efectueaz cu cantiti convenabile de pulberi n raport cu mrimea
sitei. Se lucreaz cu poriuni mici;
- pentru pulberile care se dizolv sau se disperseaz nainte de administrarea
oral se indic un grad de dispersie mediu, corespunztor sitelor IV sau V;
- pentru pudrele i pulberile adsorbante, precum i pentru pansamentele gastrice
se recomand un grad avansat de finee corespunztor sitelor VII, VIII i IX;
- pulberile care conin particule mai mici de 0,08 mm (sita IX) sau pulberile pentru
care se prevede o anumit form cristalin, determinarea gradului de mrunire
se efectueaz prin metodele indicate n monografia respectiv. Cu site se

389

determin particule cu diametrul maxim de 40m. Metodele de finee mai mare


sunt cele care folosesc microscopul sau numrtorul Coult.

20.4. Formularea pudrelor


Tabel 19. Compoziia pudrelor
Pudre medicamentoase
Pudre cosmetice
Astringente, sicative, absorbante,
Substane
antiinflamatoare, antiseptice-dezinfectante,
medicamentoase
antipruriginoase, rcoritoare
Excipieni + aditivi:
Excipieni formeaz
- colorani cosmetici
ponderea cea mai mare
- parfumuri
- conservani antimicrobieni
Excipienii utilizai la obinerea pudrelor trebuie s ndeplineasc urmtoarele
condiii:
- s fie uor pulverizabili, pentru a conferi o suprafa mare de contact cu pielea;
- s nu formeze cruste;
- s nu fie medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor;
- s fie ineri din punct de vedere chimic;
- s fie stabili;
- s fie sterilizabili;
- s aib o bun toleran.
Clasificarea excipienilor
Se poate face dup origine sau dup compoziia chimic.
Excipieni anorganici
Talcul este un silicat de magneziu hidratat, purificat i pulverizat. Este o
pulbere alb, foarte fin, onctuoas la pipit, fr gust i fr miros, aderent, fr
granulaii nisipoase.
Se utilizeaz singur sau n asociere cu ali excipieni pentru aciunea de catifelare
a pielii, prevenirea i reducerea secreiilor i transpiraiei.
Poate fi sterilizat n prealabil i este folosit la pudrarea mnuilor chirurgicale i
n cazul pudrelor care se aplic pe pielea sugarilor.
Nu se aplic pe plgi deschise deoarece se formeaz talcoame.
Au fot obinute unele sorturi cu proprieti superioare produsului original i
anume:
Talc micronizat cu particule de 30 m, care are n amestec i un antibiotic de
sintez cu aciune antiseptic.
Talc acoperit cu macromolecule acrilat, metacrilat sau alcool polivinilic, care:
390

are putere de acoperire superioar talcului;


are aciune de rcorire superioar;
este i antiseptic, pentru c fiind puternic hidrofob nu permite dezvoltarea
microorganismelor;
- este steril din fabricaie (se obine la o temperatur foarte mare);
- este sterilizabil.
Caolinul purificat sinonim Bolus alba. Este un silicat de aluminiu hidratat.
Este o pulbere cu o capacitate de absorbia a apei superioar talcului, dar cu o
capacitate de absorbie a grsimilor mai redus.
Are capacitate mare de acoperire i aderare.
Ca dezavantaj menionm tendina de aglomerare n prezena umiditii.
Trebuie sterilizat nainte de ntrebuinare.
Bentonita. Este un silicat de aluminiu coloidal din grupa montmoriloniilor.
Este folosit n pudrele antisudorifice datorit puterii mari de absorbie.
Trebuie sterilizat n prealabil.
Carbonatul de magneziu. Este o pulbere fin, alb, cu capacitate mare de
absorbie a apei, uleiurilor volatile. Are putere de acoperire i aderare reduse.
Se folosete n proporie mic ntruct cedeaz alcalinitate, modificnd pH-ul
n prezena umiditii.
Carbonat de calciu. Se obine prin precipitare din reacia clorurii de calciu cu
carbonatul de sodiu.
Este o pulbere alb folosit n special pentru tenul gras, avnd tendina de a
usca pielea.
Silicagelul. Este gel de acid silicic coloidal sau gel de dioxid de siliciu.
Are o bun capacitate de curgere i etalare precum i o putere mare de
absorbie pentru ap i substane grase.
Oxidul de zinc. Se mai numete i alb de zinc, i este o pulbere amorf cu
putere mare de absorbie a apei i grsimilor. Nu este oclusiv, are o capacitate de
curgere moderat. Are proprieti astringente i sicative, este decongestiv, calmant i
uor antiseptic.
Ca dezavantaje: astup porii i n prezena umiditii imprim un pH alcalin
pulberii.
Dioxidul de titan. Ara caracteristici superioare fa de oxidul de zinc, ca
putere de acoperire i adezivitate.
Este indiferent chimic, nu cedeaz alcalinitate. Este folosit n pudrele pentru
copii. Asigur un ecran U.V.

Oxidul de magneziu. Prezint o bun adezivitate i are capacitate de


absorbie a apei, fr a avea i proprieti de curgere.

391

Excipieni organici
a. Excipieni de origine vegetal
Amidonul. Este un excipient de origine natural (vegetal). Cel mai mult se
folosete amidonul de orez, care are particule foarte mici. Se mai pot folosi i
amidonurile de gru sau de porumb. Cel mai puin recomandat este amidonul de
cartof.
Avantaje:
- are o bun capacitate de absorbie a apei i a substanelor grase;
- confer pudrei o aderen bun;
- are capacitate de curgere corespunztoare;
- are aciune rcoritoare i calmant;
- este inert din punct de vedere fiziologic.
Dezavantaje:
- n prezena umiditii fermenteaz i este uor invadat de ctre microorganisme
(chiar n caz de transpiraie i la temperatura corpului);
- nu se sterilizeaz uor.
Pentru a i se ameliora proprietile s-au obinut prin sintez amidonurile
modificate.
Amylum nonmucilaginosum (ANM) se obine prin eterificarea amidonului cu
tetrametilol-acetilen diuree.
Este o pulbere alb, care nu se umfl n ap rece, rezistent la sterilizare. Are
o degradare fermentativ inferioar amidonului natural.
b. Excipieni de origine animal
Albumina din lapte. Acest excipient este utilizat ca absorbant i aderent n
pudre pentru nou-nscui.
Poate provoca ns sensibilizri cutanate i alergii. Este mediu prielnic pentru
dezvoltarea microorganismelor.
Pudra de mtase. Se obine prin degresarea i hidroliza parial a fibrinei
(partea interioar a fibrelor de mtase).
Se prezint ca o pulbere foarte fin, onctuoas i mtsoas cu putere de
absorbie egal cu a crbunelui activ.
Este folosit n pudrele cosmetice pentru a le colora, fiind un pigment foarte
fin.
Excipieni organici de sintez
Stearatul de zinc. Este o pulbere alb sidefoas, uoar, voluminoas, care
sporete capacitatea de aderare a pudrelor i aciunea rcoritoare a acestora.
392

Are aciune lubrefiant, astringent i uor dezinfectant.


Undecilatul de zinc. Este o pulbere alb, onctuoas, cu capacitate de
acoperire egal cu a stearatului de zinc.
Stearatul de magneziu. Este un amestec de stearat i palmitat de magneziu.
Se prezint ca o pulbere fin, uoar, onctuoas. Are aceleai aciuni ca stearatul de
zinc.
Stearatul de litiu. Are proprieti aderente remarcabile. Are putere mare de
absorbie pentru ap i uleiuri. Ca dezavantaj menionm imprimarea unui pH alcalin.
Aditivi
Colorani. Nu trebuie folosii coloranii solubili.
Se prefer:
9 argilele,
9 oxidul de fier;
9 lacurile insolubile obinute din colorani naturali sau sintetici.
Parfumuri. Se folosesc esene naturale uleiuri volatile (de roze, de lavand,
de iasomie), debarasate de substanele toxice i iritante.

20.5. Prepararea pudrelor


Se face dup regulile generale de preparare a pulberilor compuse, cu cteva
particulariti:
componentele trebuie aduse la un grad de finee foarte avansat
(pulvis subtillissimus, corespunztor sitelor VIII i IX);
este obligatorie sterilizarea pentru pudrele care se aplic pe pielea
sugarilor, pe rni (plgi) sau arsuri, conform F.R. X.
Excipienii termostabili se sterilizeaz la etuv la 1600C - 3 ore, 1700C - 1 or,
1800C - 30 minute, n funcie de natura excipienilor.
Se pot folosi i alte temperaturi cu condiia ca metoda s fie eficient: 1400C 3 ore, 1600C 2 ore, 1700C - 1800C o or, pentru substane termostabile: talc, aerosil,
caolin, amidon, grsimi, sulfamide, acid boric.
Substanele termolabile se ncorporeaz aseptic n amestecul de excipieni
sterilizai n prealabil, i condiionarea se realizeaz n recipiente sterilizate n
prealabil.

393

20.6. Caracteristicile fizico-chimice ale pudrelor care influeneaz


biodisponibilitatea
Pudrele, spre deosebire de pulberi, au unele proprieti specifice, precum:
modul de administrare;
sterilitatea;
capacitatea de adsorbie sau absorbie;
capacitatea de cedare a substanelor active;
porozitatea;
mrimea particulelor: maxim 120m (sita VIII).
Prin pulverizare avansat se mrete suprafaa de contact dintre particulele
pudrei i esuturile lezate, deci crete rezorbia i biodisponibilitatea.
Pudrele care se administreaz pe plgi deschise trebuie s aib un grad de
diviziune ct mai mare.
Pudrele administrate n cavitile naturale trebuie aduse la un grad de
diviziune coloidal.
Pudrele trebuie s aib capacitate mare de absorbie a umiditii i grsimilor.
Trebuie s:
- adere de tegumente;
- aib densitate mic;
- aib pH neutru;
- nu conin componente iritante;
- nu aib proprieti abrazive;
Exemple de pudre
Pudre sicative. Aceste pudre absorb secreiile, mpiedicnd frecarea i
macerarea pielii.
Conin:
ca excipieni: talc, amidon, carbonat de magneziu, oxid de magneziu;
substane active cu diverse aciuni terapeutice.
Pudre sicative antipruriginoase. Conin mentol, ulei de ment, camfor,
anestezin.
Cele care conin mentol au i aciune rcoritoare. De exemplu talcul mentolat
1-2% produce la aplicare pe piele senzaie de rcorire.
Pudre sicative astringente. Conin tanin, sruri de bismut, oxid de zinc.
Pudre sicative fotoprotectoare. Conin tanin, sruri de bismut, carbonat de
magneziu, carbonat de calciu, oxid de magneziu.
Pudre sicative antisudorifice. Conin acid salicilic (astringent, cheratolitic,
antiseptic), carbonat de magneziu, alaun. Prin capacitatea de absorbie crescut
absorb toxinele i mirosul neplcut al transpiraiei.
Pudre sicative acide. Refac mantaua acid a pielii. Acidul boric are efecte
toxice pe pielea erodat, deci nu se administreaz pe pielea sugarilor.
394

gradul de finee, conform F.R. X,


analiza granulometric,
suprafaa specific,
uniformitatea (variaia) masei, conform F.R. X,
coninutul n substane active, conform F.R. X,
capacitatea de cedare a substanelor active,
capacitatea de absorbie,sterilitatea, conform F.R. X.
Omogenitatea. Pulberile trebuie s aib un aspect omogen. n strat subire i
privite cu o lup (4,5 x) nu trebuie s prezinte aglomerri de particule.
Gradul de finee. Se exprim prin numrul sitei (V sau VIII) sau calificativ
(pulbere groscioar, mijlocie).
Pentru aceste determinri se folosesc 2 site, 20 g de produs, timpul necesare
este de 20 de minute. Reziduul la cernere obinut cu sita specificat nu trebuie s fie
mai mare de 5% i nu trebuie s depeasc 60% cu sita superioar.
Masa total pe recipient. Pentru pulberile nedivizate sunt anumite limite
admise fa de valoarea declarat.
Uniformitatea masei. Pentru pulberile divizate sunt anumite limite admise fa
de valoarea declarat.
Sterilitate. Pentru pudrele care se aplic pe pielea sugarilor, arsuri sau plgi.
Dozarea substanelor active. Se realizuie fac.p0 T.r2867 Tw[(M)8.5(a)-3.3(sa total)]TJ/

396

Se recomand ca pulberea s fie bine tasat n recipientul de condiionare


pentru a elimina golurile de aer.
Recipientul trebuie s fie umplut perfect pentru a limita spaiul liber de deasupra.
Se recomand ermetizarea nchiderii.
Lumina favorizeaz reaciile de oxido-reducere, de hidroliz, de polimerizare,
schimburile alotropice, reaciile de izomerizare.
Lumina poate duce la schimbarea culorii:
srurile de argint, mercur, bismut care se nnegresc;
acidul tanic, crisarobina, adrenalina.
Pentru a evita aceste modificri:
- substanele fotosensibile se pstreaz n recipiente de sticl sau de porelan
colorate;
- recipiente nvelite n hrtie de culoare neagr sau pstrate n dulapuri bine
nchise.
- recipiente metalice s nu influeneze coninutul. Metale precum cuprul,
fierul, zincul, aluminiul sunt interzise pentru pulberi cu iod, derivai
halogenai, cianuri.
Insectele i microorganismele atac pulberile vegetale (cu mucilagii), animale i
unele substane (zahr, amidon).
Adugarea de conservani este permis numai pentru cei aprobai de M.S. i
acetia trebuie specificai pe etichet (natura i concentraia acestora).

20.8. Pudre medicamentoase


Pudrele medicamentoase alturi de pudrele cosmetice formeaz categoria mare
a pudrelor, care sunt pulberi nedivizate de uz extern, caracterizate printr-un grad
foarte avansat de finee (Mntzel)
Sunt pulvis subtillissimus, corespunztoare sitelor VIII i IX.
Pudrele medicamentoase conin una sau mai multe substane medicamentoase
i excipieni (uneori acetia pot lipsi). Se aplic n scop curativ sau profilactic pe piele
sau pe mucoase.
Pudrele cosmetice (propriu-zise n accepiunea general) sunt alctuite din
substane anodine sau excipieni i parfumuri, colorani i conservani i se utilizeaz
n scop cosmetice, timp ndelungat pentru aprarea sau protecia pielii i
nfrumuseare.
Condiii de calitate:
1. s fie omogene;
2. s se ntind uor;
3. s adere de tegumente;
4. s fie onctuoase;
5. s nu fie toxice sau iritante;
397

6. s nu fie higroscopice;
7. s aib o densitate mic i un pH aproape neutru;
8. s nu aib proprieti abrazive.
n plus cele cosmetice:
1. s nu se tearg prea repede;
2. s aib proprieti absorbante (sicative pentru sebum);
3. s fie uor astringente (rni, pori deschii);
4. s aib o coloraie omogen (nu trebuie s conin colorani solubili);
5. s nu pteze n prezena umiditii.
Pulberi divizate. Divizarea pulberilor se aplic pulberilor divizate fiind o
operaie care urmeaz amestecrii. Este precedat uneori de o nou cernere (pentru
reomogenizarea pulberii).
Eliberarea pulberii n doze unitare prezint urmtoarele avantaje:
asigurarea unui dozaj corect;
ameliorarea conservrii;
mascarea gustului i mirosului neplcut al unor componente, dac pulberea
este divizat n caete sau capsule gelatinoase.
Pulberile compuse se divid prin:
1. cntrirea fiecrei doze (divizare dup greutate). Este metoda cea mai
corect, care asigur cea mai mare exactitate, fiind obligatorie la pulberile care
conin substane toxice sau puternic active (pentru a nu se depi dozele maxime
admise). Se recomand i pentru cazul cnd o doz este reprezentat de o cantitate
mare de pulbere (Bourget). Dup cernere, nainte de divizare trebuie ca pulberea s
fie recntrit, pentru ti exact mrimea dozei de divizat (se vd pierderile de pulbere
produse prin manipulare).
2. cntrirea unei doze (etalon) care este adus pe o hrtie, carton sau
cartel (cartelele utilizate se aeaz n cerc - concentric) i celelalte doze se mpart
prin comparaie vizual cu doza cntrit.
3. divizare dup volum. Se folosesc dispozitive, n prealabil reglate, la un
volum egal cu doza unitar de administrat. Se folosesc lingurie de divizat pulberi cu
volum reglabil.
Fiecare poriune se mparte n 5 maxim 10 doze pentru ca eroarea s fie ct
mai mic.
Dup divizare n farmacie, fiecare doz este introdus n nveliul respectiv,
care poate fi reprezentat de:
9 capsule de hrtie (capsule papiracee) simpl sau pergaminat,
parafinat, siliconat, cerat. Aceasta se ndeprteaz nainte de
administrarea preparatului;
9 capsule amilacee (caete, buline) care se administreaz
mpreun cu pulberea;
398

9 capsule de gelatin tari (capsule gelatinoase), capsule


operculate, gelule, capsule cu capac, care se nghit odat cu coninutul.
Condiionarea
n industrie divizarea i condiionarea se fac automat, cu maini specializate,
ca ambalaje folosindu-se plicuri termosudate, sau sudate prin intermediul unor lacuri,
din material plastic sau de aluminiu, sau o combinaie a acestora, care se pun n cutii
de carton.
Mainile automate realizeaz succesiv operaiile:
- de confecionare a ambalajului,
- de sudare a trei laturi;
- de introducere a pulberii care este divizat cu ajutorul unor dispozitive
(dozatoare ponderale sau volumetrice),
- de sudare a ultimei laturi.
Avantajul const n faptul c printr-o sudare median pot fi introduse
componente incompatibile la asociere, care sunt astfel separate i care se amestec
la ruperea pliculeelor.
Alegerea ambalajului se face n funcie de:
- cantitatea de pulbere de ambalat;
- stabilitatea acesteia.
Pulberi nedivizate. Pulberile nedivizate sau n vrac sunt mai rar pulberi de uz
intern i sunt mai ales pulberi de uz extern.
La pulberile nedivizate de uz intern (pentru administrare oral) dozarea se
face subiectiv, de ctre pacient (este aproximativ). Deci aceste pulberi nu trebuie s
conin substane puternic active sau n cazul n care conin astfel de substane
acestea trebuie s fie numai n doze foarte mici. Dozele maxim admise se verific
ntocmai ca la soluii. De exemplu extractul uscat de Belladonna.
Majoritatea pulberilor nedivizate sunt pansamente gastrice, cu substane
neutralizante, adsorbante, carminative, anestezice, antispastice, administrarea
fcndu-se dup prealabila dispersare sau dizolvare ntr-un lichid (ap sau
limonad).

399

Capitolul XXI
COMPRIMATE
21.1. Generaliti
Sunt denumite i compressi sau tabulattae. Sunt preparate farmaceutice
solide, care conin doze unitare din una sau mai multe substane active asociate sau
nu cu substane auxiliare, destinate administrrii pe cale oral. F.R. X face
urmtoarea adnotare: n afar de comprimatele administrate pe cale oral, sunt i
comprimate administrate pe alte ci, calea vaginal, implante sau pentru inhalaii,
necesitnd condiii speciale de formulare, preparare i prezentare. Condiiile de
calitate ale acestora fiind prezentate n normele de calitate respective.
Prin comprimate se neleg toate preparatele farmaceutice solide, n form de
discuri sau alte forme, obinute prin comprimarea substanelor active singure, sau
asociate cu substane auxiliare, coninnd doze unitare de medicamente.
Denumirea de comprimate provine de la operaia de comprimare, n timp ce
denumirea de tablet, de la cuvntul tabulet, care nseamn plcu, deci de la
forma lor.
Istoric. Comprimate sunt o form relativ recent. Obinerea lor a fost posibil
datorit unei prese inventate n 1843 de Brockedon, alctuit dintr-o matri, 2
ponsoane i o plnie de alimentare, pres care a stat la baza primelor maini
automate. Ulterior, prepararea comprimatelor s-a extins foarte mult, n prezent, ele
reprezentnd 50% din totalul formelor farmaceutice datorit numeroaselor avantaje
pe care le prezint:
1. n aceast form farmaceutic pot fi prelucrate majoritatea substanelor active
solide, moi sau lichide n anumite limite;
2. realizarea unei dozri corecte a substanelor active pe fiecare comprimat;
3. procesul de producie fiind mecanizat, deci ca urmare a productivitii crescute,
comprimatele au un pre de cost sczut;
4. substanele active din comprimate au o stabilitate mai mare, fa de substanele
active din soluii, suspensii i pulberi, datorit dimensiunii reduse, realizndu-se o
suprafa de contact mic cu agenii externi, precum i posibilitii acoperirii
comprimatelor cu nveliuri protectoare;
5. gustul i mirosul neplcut al unor componente este mai puin perceput, datorit
volumului mic al comprimatelor, iar prin acoperire gustul i mirosul neplcut sunt
total nlturate;
400

6. sunt uor acceptate de bolnavi, deci un mod convenabil de administrare (cu unele
excepii);
7. prin acoperirea comprimatelor, pe lng protejarea substanelor active i
mascarea gustului i mirosului neplcute, se poate dirija eliberarea substanelor
active n stomac sau intestin;
8. se pot realiza diverse doze ale aceleiai substane active;
9. pot fi asociate substane incompatibile prin prelucrarea lor n granulate separate,
care se amestec apoi, sau prin realizarea de comprimate cu mai multe straturi;
10. substanele active pot fi cedate diferit, n funcie de formulare:
- cedare instantanee din comprimate efervescente sau din comprimate dizolvate
n ap, nainte de administrare;
- cedare imediat din comprimatele ce se nghit (15 minute 1 or);
- cedare ntrziat din comprimatele acoperite cu nveliuri gastrorezisstente
(comprimate enterosolubile);
- cedare susinut sau prelungit din care substanele active sunt cedate treptat.
11. datorit volumului mic i rezistenei lor, sunt uor de manipulat la condiionare,
transport, depozitare i eliberare.
Dezavantaje:
- unii bolnavi nghit foarte greu, fiind contraindicate copiilor, care se pot sufoca;
- dezagregarea poate fi ntrziat, deci nu se asigur efectul terapeutic optim,
biodisponibilitatea fiind mai mic;
- ntruct se realizeaz industrial, formularea i prepararea este dificil,
necesitnd studii ndelungate, ncepndu-se cu studii de preformulare;
- excipienii pot influena calitatea comprimatelor, stabilitatea lor fizic, chimic,
biologic i biodisponibilitatea;
- probele de control sunt dificile i trebuiesc fcute n toate fazele de lucru,
precum i pe preparatul final;
- testele de stabilitate sunt mai greoaie ca la preparatele lichide;
- unele substane sunt prelucrate greu n comprimate: delicvescente, volatile sau
substane lichide peste anumite limite;
Clasificarea comprimatelor se face dup diverse criterii:
- dup calea i modul de administrare;
- dup locul n care are loc desfacerea comprimatelor i eliberarea substanelor
active.
n F.R. X clasificarea este fcut nc din definiie: comprimate administrate pe
cale oral i pe alte ci: vaginale, inhalaii, oftalmologice, implante.
I.
comprimatele administrate pe cale oral pot fi:
1. comprimate neacoperite compressi;
2. comprimate acoperite (ca atare sau cu nveli);
A). n funcie de modul de administrare i locul desfacerii:
401

a. comprimate ce se nghit ca atare sau dup dizolvare sau dispersare n ap,


cu sau fr efervescen, substanele active eliberate n stomac sau intestin
b. comprimate care se menin n gur, desfacerea se face la nivelul cavitii
bucale.
B). o clasificare mai larg, mparte comprimatele n urmtoarele categorii:
1. comprimate neacoperite, care se nghit ca atare (majoritatea);
2. comprimate acoperite cu nveli gastrosolubil sau enterosolubil;
3. comprimate efervescente, care se nghit dup dizolvarea n ap;
4. comprimate sublinguale sub limb;
5. comprimate bucale ntre maxilare i obraz. Comprimatele 4 i 5 sunt cu
cedare lent sau rapid, intrnd direct n circulaia sistemic.
6. comprimate de supt;
7. comprimate de mestecat;
8. comprimate multistrat cu 2-3 straturi, fiind ncorporate substane
incompatibile;
9. comprimate cu aciune prelungit sau cedare ntrziat.

II.
comprimate administrate pe alte ci, dect cea oral:
comprimate vaginale;
comprimate rectale;
comprimate oftalmologice;
comprimate pentru implante;
comprimate pentru soluii injectabile - hipodermice;
comprimate pentru inhalaii sau late soluii;
comprimate pentru reactivi.

21.2. Formularea comprimatelor


Pentru ca operaia de comprimare s se desfoare n condiii bune, trebuie
ca materialul supus comprimrii s aib:
- o curgere liber bun;
- proprieti de compactare, de legare, corespunztoare;
- s se separe uor de piesele mainii dup comprimare;
deci:
- s umple uniform matria;
- s se comprime bine;
- s se evacueze uor din matri.
Pentru a corespunde acestor cerine, substanele active se asociaz cu
substane auxiliare, excipienii introducndu-se n faza de granulare tratament
preliminar.
Substanele active sunt de obicei solide, solubile sau insolubile, i cantiti
limitate de substane moi sau lichide.
402

La preparare pot surveni dificulti la substanele:


higroscopice sau delicvescente;
sau produsele volatile;
care sublimeaz;
alterabile la factorii externi.
Prepararea devine dificil cnd la formulare sunt asociate substane active
incompatibile.
Cunoscnd proprietile fizico-chimice ale substanelor active se aleg cei mai
buni excipieni i cele mai bune procedee tehnologice.
Excipienii sau substanele auxiliare sau adjuvanii sunt necesari pentru c
foarte puine substane au proprieti bune la comprimare. n funcie de rolul jucat la
obinerea comprimatelor, acetia se clasific n urmtoarele categorii:
1. excipieni diluani, numii i ageni de umplere;
2. excipieni liani sau ageni de legare, adezivi sau excipieni aglutinani;
3. excipieni dezagregani;
4. excipieni lubrifiani;
5. excipieni absorbani;
6. excipieni colorani;
7. excipieni aromatizani;
8. excipieni edulcorani;
9. excipieni umectani;
10. excipieni stabilizani.
Primele patru categorii sunt cu rol major n obinerea comprimatelor, ceilali
fiind adjuvani diveri, inclui n unele formulri. Muli excipieni, pe lng rolul
principal, pot avea i funcii secundare, unele benefice pentru comprimate, altele cu
efect nedorit.
Exemplu: unii diluani favorizeaz desfacerea dezagregarea, alii o ntrzie.
De asemenea cei mai eficieni lubrifiani fiind hidrofobi ntrzie dezagregarea
comprimatelor, fiind selecionai cu mare atenie.
n general, caracteristicile de compresibilitate sunt determinate de excipienii
diluani i lubrifiani. Proprietile de biodisponibilitate, de stabilitate i calitile de
promovare ale produsului sunt influenate de dezagregani, colorani, aromatizani,
edulcorani, stabilizani, absorbani.
21.2.1. Excipieni solubili
1. excipieni diluani, ageni de umplere sunt folosii cnd cantitatea de
substane active este insuficient pentru a realiza un comprimat de mrime
convenabil. n general cantitatea de substan activ s fie de 0,05 g. dac doza
este mai mic de 0,05 g va necesita un diluant pn la aceast limit.
Ca diluani sunt folosite pulberi inerte, albe, alegerea fcndu-se n funcie de
proprietile substanelor active:
403

solubile sau insolubile n ap;


puterea absorbant;
pH-ul imprimat materialului;
natura substanelor active cu care se asociaz.
Dei ineri, acetia pot influena proprietile fizice, chimice i biofarmaceutice
ale comprimatelor.
Lactoza este cel mai folosit excipient diluant. Este o pulbere alb, cu gust
plcut, uor solubil n ap, puin higroscopic i cu reacie neutr. Se deformeaz
uor prin presare i datorit ductilitii d comprimate corespunztoare, favoriznd
legarea materialului, dei nu-i liant ca atare.
Dezavantaje: nu are curgere uoar i uniform, deci nu are proprieti de
curgere corespunztoare.
Au fost realizate sorturi de lactoz cu curgere liber, astfel:
- lactoza uscat prin spray, cu particule sferice, cu curgere uoar, folosit ca
diluant la comprimatele obinute prin comprimare direct;
- lactoza anhidr cu proprieti superioare, dnd comprimate ce se dezagreg
rapid i sunt rezistente la frecare abraziune.
Lactoza obinuit este lactoza hidratat cu 5% umiditate, folosit n formulrile
la care comprimarea se face prin granulare umed, celelalte sorturi folosindu-se la
comprimarea direct sau comprimarea prin granulare uscat.
Lactoza este folosit ca diluant la comprimatele vaginale, influeneaz
favorabil pH-ul (acid) i flora vaginal.
Dezavantajele lactozei:
- poate ntrzia dezagregarea comprimatelor (dezagregarea fiind ameliorat
asociind lactoza cu amidonul);
- reacia de colorare cu substanele cu grupri amino, datorit funciei sale
aldehidice, reacie favorizat de umiditate i pH alcalin. Lactoza anhidr nu are
aceste inconveniente.
Amidonul de porumb, cartof sau gru folosit n proporie de 30%. O
proporie mai mare d comprimate moi i friabile. Amidonul are i rol de liant i de
dezagregant.
Amidonul comercial are un procent de umiditate de 11-14% iar pentru
comprimare prin granulare uscat folosim un amidon uscat n prealabil, sortul
respectiv avnd 2-4% umiditate.
La comprimarea prin granulare umed uscarea amidonului ar fi o operaie
inutil. Trebuie s se cunoasc coninutul n umiditate, altminteri se obine o mas
prea moale
Uscarea amidonului se face la etuv la 45-500C pn la maxim 900C.
Se asociaz adesea cu lactoza asigurnd o mai bun dezagregare, lactoza
mrind rezistena mecanic, iar amidonul asigur o dezagregare mai uoar. Se
folosete un amestec de lactoz-amidon fie ca atare, fie sub forma unui granulat

404

simplu din 7 pri amidon i 3 pri lactoz (7:3), care se prepar, umectndu-l cu
lichid de umectare, se granuleaz i se usuc.
Granulatul simplu se asociaz cu substane sensibile la aciunea umiditii.
Deci amidonul este folosit ca diluant, liant, dezagregant.
Alt sort de amidon amidon direct compresibil care este obinut din amidon de
porumb, tratat special, avnd proprieti de curgere superioare, folosit la
comprimarea direct.
Zahrul folosit n special la:
- comprimatele de supt, care se dezagreg lent n gur;
- la comprimatele de mestecat,
sau alte tipuri, de obicei asociat cu lactoza.
Este o substan higroscopic, producnd dificultate la comprimarea
materialului, adernd de piesele mainii.
Se dezagreg greu, avnd efect negativ la comprimatele ce se nghit,
ntrziind absorbia. D gust dulce, plcut, nu trebuie adugat alt edulcorant.
i la zahr au fost realizate sorturi cu proprieti superioare, folosite i ca liant
pentru comprimare direct: Sugartab i Nu-Tab, cu o granulometrie special.
Glucoza are un gust dulce. Este folosit n comprimate de mestecat sau
supt. Se folosete glucoza hidratat sau cea anhidr pentru a evita umiditatea. Poate
nlocui lactoza uscat prin spray.
Glucoza prezint avantaj fa de lactoz, brunificndu-se mai puin dect aceasta
(brunificarea este datorat reaciei ntre gruparea aldehidic i cea aminic).
Ca dezavantaj necesit o cantitate mare de lubrifiant.
Se mai folosesc: manitol, sorbitol, inozitol.
Manitolul este folosit pentru comprimate de mestecat, avnd un gust dulce,
plcut, rcoritor (are cldur de dizolvare negativ) i o solubilizare (dizolvare) lent.
Are 72% din puterea edulcorant a zahrului. Este stabil la umiditate i
cldur, compatibil cu majoritatea substanelor active.
Ca dezavantaj menionm faptul c este un produs scump.
Sorbitolul spre deosebire de manitol, este higroscopic, mai solubil n ap ca
manitolul. Este folosit pentru comprimate de supt, la diabetici. Are coninut nutritiv i
caloric mic.
Inozitolul nlocuiete manitolul sau lactoza n comprimatele de supt.
Clorura de sodiu se poate folosi ca diluant solubil pentru comprimatele din
care se obin soluii de uz extern sau soluii injectabile.
21.2.2. Excipieni insolubili
Dintre excipienii insolubili:
Celuloza microcristalin, avicel ca excipient la comprimarea direct. Nu
este indicat ca diluant fiind foarte scump i nu se folosete singur, dect cnd
preparatul are nevoie de proprietile sale liante (avnd putere liant mare),
405

ncorpornd 50% substane active. Ca diluant asigur o cedare lent i controlat a


substanelor active, asociindu-se cu lactoz, amidon i fosfat bibazic de calciu.
Acioneaz i ca dezagregant, n special n formulrile care cer o rezisten
mecanic satisfctoare, dar trebuie s se dezagrege repede.
Comprimatele sunt sensibile la umiditate sczut, avnd tendina de a se
nmuia.
Fosfatul de calciu dibazic dihidratat Emcompress este folosit ca diluant i
liant n comprimarea direct , n care substanele active ocup mai puin de 50% din
masa total. Are o anumit granulometrie, este nehigroscopic. Are 0,5% umiditate i
necesit pentru lubrifiere o proporie de 0,75%.
21.2.3. Excipieni aglutinani
Sau excipieni liani sau excipieni de legare.
Au rolul de a mri adezivitatea particulelor, favoriznd legarea lor n granulate,
care sub aciunea forei de compresiune formeaz comprimatele.
Prezena lianilor:
- micoreaz fora de compresiune;
- duce la obinerea de granulate care au capacitate de curgere superioar
pulberilor de la care provin, umplnd uniform matria.
Alegerea aglutinanilor ine seama de:
- compatibilitatea cu substanele active i celelalte componente;
- proprietile adezive.
Trebuie s aib proprieti adezive suficiente, dar nu excesive pentru a nu
compromite dezagregarea comprimatelor.
Ca liani sunt folosii majoritatea excipienilor hidrofili ce dau soluii vscoase:
gume, derivai de celuloz, gelatin, amidonuri, P.V.P., P.E.G., soluie de zaharoz,
glucoz sau sorbitol.
Sunt inclui n formulare:
- fie n stare uscat, dnd n prezena agenilor de umectare soluii de legare;
- sub form de soluii sau pseudosoluii (gel), fiind astfel mai uniform repartizate n
pulbere, dnd o legare mai bun.
Solvenii (apa, alcoolul de diverse concentraii, acetona, alcoolul izopropilic) nu
pot fi considerai liani dar pot conferi amestecului de pulbere, printr-o aciune de
dizolvare coloidal sau mbibare, proprieti adezive.
Exemplu: apa este favorabil cnd n pulbere este o proporie mare de zahr
sau gum tragacanta.
Cei mai utilizai adezivi sunt:
- mucilagul de amidon,
- soluia de gelatin.

406

Mucilagul de amidon este folosit n concentraie de 5-15%, optim 10%, iar


proporia de mucilag n amestecul de pulbere este de 2%.
Dei comprimatele nu sunt prea rezistente mecanic, utilizarea acestuia prezint
urmtoarele avantaje:
- nu influeneaz negativ dezagregarea,
- este ieftin,
- este uor de manipulat.
Puterea aglutinant poate fi mrit prin asociere cu soluie de gelatin (5-20%
concentraia soluiei de gelatin).
Soluia se adaug cald peste amestecul de pulberi.
Este un bun liant, comprimatele fiind rezistente, dar au dezagregare nceat, cu
att mai lent cu ct cantitatea de gelatin este mai mare. Folosit pentru
comprimatele de supt.
Se poate folosi i ca spirt de gelatin.
Zahrul sub form de sirop 50-65%, adugat cu atenie cnd avem substane
uor solubile n ap. Comprimatele se ntresc; pentru comprimate de supt.
Soluia de glucoz 25-50% - folosit n aceleai condiii i scopuri cu siropul de
zaharoz.
Derivaii de celuloz M.C. i C.M.C.Na ca soluii apoase mucilagii,
concentraii depinznd de sortul de M.C. sau C.M.C. Na variind i vscozitatea. Pot fi
folosii i ca atare ca pulberi umectate, dar au capacitate de legare mai mic.
H.P.M.C. i H.P.C. sunt folosite ca soluii apoase sau soluii n solveni organici,
sau sisteme de cosolveni cu putere mare de legare.
Etilceluloza n soluie alcoolic 0,5-2% pentru substanele sensibile la umiditate
i preparatele cu aciune prelungit.
P.V.P. ca soluie apoas sau alcoolic, preferat fiind soluia alcoolic,
granulatele uscndu-se mai uor. Se asociaz substane instabile n mediu apos,
pentru comprimate de supt sau de mestecat, cu vitamine.
Alginaii dintre excipienii naturali, sunt folosii ca mucilagii.
Guma arabic i tragacanta mai puin folosite fiind substane naturale care
conin impuriti sau bacterii.
Silicaii veegum, bentonita pentru granularea pe cale umed
Lianii pentru comprimarea direct i prin granulare uscat.
Comprimarea direct folosete ca diluani: Avicel, Emcompress, lactoza uscat
prin spray, lactoza anhidr, amidon direct compresibil, Sugartab i Nu-Tab, P.E.G.
solizi cu greutate molecular mare.
21.2.4. Dezagregani
O condiie hotrtoare pentru absorbia substanelor active din comprimate o
reprezint desfacerea comprimatelor n particule primare, ntr-un timp corespunztor,
cnd sunt aduse ntr-un mediu apos.
407

Teoretic, comprimatele cu medicamente solubile sunt considerate dezagregate cnd substanele active s-au dizolvat (n ap sau suc gastric artificial). La
comprimatele cu substane hidrofobe i insolubile dezagregarea const n
desfacerea n granulate sau n pulberea iniial.
Dezagreganii sau dezintegranii sunt substane sau amestecuri de substane
care au rolul de a anula eficacitatea lianilor i efectele forelor fizice care au acionat
la comprimare. Se consider c dezagregarea reprezint un proces invers celui
ntlnit la comprimare (figura urmtoare).
O eliberare ct mai rapid a substanelor active din comprimate asigur un
ritm de resorbie corespunztor i comprimatele i pot exercita funcia terapeutic n
organism. Timpul de dezagregare depinde de compoziia comprimatelor i de
duritatea acestora care rezult n urma aplicrii forei de compresiune.
Deoarece structura comprimatului este un agregat de granulate, dezagregarea comprimatelor cu substane insolubile trebuie s realizeze n prima faz
descompunerea comprimatului n granulate i apoi a acestora n pulberea iniial. n
mod teoretic ar fi deci recomandabil s se adauge ageni dezagregani att n
amestecul de pulbere ct i la granulate. n practic, cel mai adesea agenii de
dezagregare se adaug numai dup obinerea granulatelor.
Schema procesului de comprimare i de dezagregare. Efectul
dezagreganilor depinde de: natura i cantitatea de substan activ, metoda de
granulare, caracteristicile celorlali adjuvani, presiunea i viteza de comprimare,
mbtrnirea comprimatelor dup stocare.
n procesul dezagregrii intervine solubilitatea substanei i natura agentului
de dezagregare, porozitatea comprimatului, umiditatea acestuia, hidrofilia substanei
active.
S-a propus c dezagregarea se datoreaz mririi volumului agenilor de
dezagregare n contact cu apa. Un factor important este capilaritatea care
favorizeaz ptrunderea apei n interiorul comprimatului, exercitarea unei presiuni
hidrostatice i dizolvarea legturilor interparticulare de liant.
Mrirea volumului coloizilor hidrofili nu este suficient pentru dezagregare.
Studierea amidonului ca dezagregant a dus la concluzia cu umflarea ncepe de fapt
la 40C temperatur care nu se ntlnete nici n condiiile din organism nici n
probele de laborator. O importan deosebit n procesul de dezagregare o are
penetrarea lichidului prin reeaua de capilare i pori existente n comprimat. Lichidul
ptrunde n interiorul comprimatului i dizolv punile de agent liant iar dezagregarea
este terminat cnd liantul este dizolvat n ntregime. De aici rezult c viteza de
dizolvare a aglutinantului este determinant pentru procesul de dezagregare.
Timpul de dezagregare necorespunztor constatat la comprimatele cu
substane medicamentoase uor solubile se aplic tot datorit capilaritii. n aceste
cazuri lichidul penetrat dizolv rapid mari cantiti de substan activ i prin aceasta
se astup capilarele de transport i dezagregarea este prelungit.
408

Amidonul - cel mai folosit dezagregant. Se adaug n concentraie de 5 -10%


din greutatea comprimatului la granulatul uscat odat cu lubrifiantul. Adugarea
amidonului n amestecul de pulberi nainte de granulare d rezultate slabe.
Carboximetilceluloza - se folosete n concentraii de 2-3% adugat sub
form de pulbere n amestecul care urmeaz s fie comprimat direct.
Alginaii - acidul alginic i alginatul de calciu sunt substane insolubile care
ns se mbib cu apa i-i mresc volumul determinnd dezagregarea
comprimatelor n particule fine. Se adaug att n masa pulberii ct i uneori n
granulat sau se prepar un granulat din alginat cu ap care dup uscare se
amestec cu granulatele de substane active indiferent de agentul de aglutinare.
Pentru a mri viteza de mbibare se recomand asocierea acidului alginic cu aerosil
sau CMC-Na. Acolo unde acidul alginic ar putea duce la incompatibiliti se poate
folosi alginatul de calciu. Srurile solubile ale acidului alginic i carboximetilcelulozei
se folosesc numai n cazuri speciale deoarece n contact cu acidul clorhidric din
stomac dau acizi liberi corespunztori care formeaz n jurul comprimatului un strat
mucilaginos care mpiedic dezagregarea.
Celuloza microcristalin - este un dezagregant eficace pentru aproape toate
substanele medicamentoase, dar efectul apare la concentraii destul de mari ca
circa 25%.
Aerosil - se folosete ca agent de dezagregare sub form de granulat livrat
de productor; acest granulat se poate comprima cu pulberea de substan activ cu
diferii aglutinani.
Se mai folosesc pectina, bentonita, veegum, agar-agar, ultraamilopectina,
polivinilpirolidona, derivai de carboxivinil, amidonuri.
Amestecuri efervescente - n prezena unor amestecuri efervescente,
dezagregarea se produce ca urmare a formrii unui gaz, de obicei bioxid de carbon,
n prezena apei. Se folosesc asocieri de bicarbonat de sodiu cu acid tartric sau citric.
Astfel de comprimate se utilizeaz de obicei pentru obinerea soluiilor i de aceea
ele trebuie s se dizolve complet n ap. n unele cazuri prezena bicarbonatului de
sodiu n comprimat produce dezagregarea datorit faptului c n contact cu sucul
gastric acid se formeaz bioxid de carbon. Prepararea comprimatelor de acest fel
trebuie s in seama de condiiile i precauiile necesare preparrii i ambalrii
produselor efervescente.
Se folosesc cnd dezagreganii obinuii nu au eficacitate sau cnd se dorete
o dezagregare rapid.
Enzime - anumite enzime sunt dezagregani foarte eficace datorit aciunii lor
asupra agentului de aglutinare pe care l descompun n mediu umed. Se adaug n
concentraii foarte mici la granulat naintea comprimrii. Cnd s-a folosit amidon ca
liant sunt necesare amilaze, pentru derivai de celuloz se adaug celulaze, pentru
gelatin proteaze, pentru gume hemicelulaze, pentru zaharoz invertaze. Folosirea
enzimelor determin o dezagregare a aglutinatului care are ca rezultat desfacerea
comprimatului.
409

Substane tensioactive - au rol de hidrofilizator i acioneaz indirect ca


dezagregani favoriznd desfacerea unor comprimate cu substane hidrofobe
deoarece nlesnesc ptrunderea apei n comprimat. Se folosesc laurilsulfatul de
sodiu, tween-uri, pluronici, stearat de trietanolamin, dietilsulfosuccinat de sodiu i
altele. Sunt necesare cantiti foarte mici de substane active pentru favorizarea
umectrii.
Modul de ncorporare a substanelor tensioactive poate fi diferit. Acestea se
pot aduga direct n lichidul cu care se face granularea sau se adaug sub form de
soluie alcoolic peste amidonul prezent ca dezagregant i se usuc sau se
atomizeaz soluia de substan tensioactiv peste materialul de comprimat i se
usuc. Ultima metod d rezultate mai bune.
O asociere de 10% amidon i 0,2% substan tensioactiv asigur o dezagregare rapid chiar n formulele n care sunt incluse substane puternic hidrofobe.
n tehnologia comprimrii trebuie s se acorde o atenie deosebit cantitii de
tensioactiv. Cantiti prea mari pot duce la formarea unor compleci stabili cu
substanele active care nu mai au aciune terapeutic. Astfel de reacii sau alte
incompatibiliti posibile dintre tensioactivi i substanele active trebuie evitate.
21.2.5. Lubrifiani
Lubrifianii folosii n procesul de comprimare sunt substane care adugate
granulatelor asigur umplerea regulat i uniform a matriei, evit aderarea i lipirea
materialului de poansoane i matri n timpul comprimrii i favorizeaz evacuarea
comprimatului.
n tehnic, prin lubrifiere se nelege o aciune de ungere iar un lubrifiant este
un material lichid, semifluid sau lichid care se interpune ntre suprafeele a dou
solide aflate n contact de frecare.
Lubrifianii sunt adjuvani preioi care fac posibil i uureaz operaia de
comprimare. Prin prezena lor uureaz efortul mainii i diminueaz uzarea
poansoanelor i matrielor, n special cnd se lucreaz cu substane abrazive.
Lubrifianii formeaz la suprafaa granulatelor un film uniform care diminueaz
frecarea. Prezena lubrifianilor duce la comprimate cu aspect mai elegant, cu
suprafee mai netede i asigur o imprimare mai net pe comprimat a unor inscripii
practicate sub forma de incizii sau reliefuri.
S-a cutat s se stabileasc o legtur ntre aciunea lubrifiantului i structura
chimic i modul de aciune.
Din acest punct de vedere se pot deosebi:
- lubrifiani de tip hidrodinamic sau fluid, care acioneaz pe baza vscozitii cnd suprafeele n frecare sunt separate de un film de lubrifiant fluid. n
acest mod acioneaz hidrocarburile, acidul stearic;
- lubrifiani de tip bipolar, care au molecul amfifil, a cror aciune se
datoreaz catenei de atomi de carbon;
410

- lubrifiani solizi de tip laminar, la care aciunea rezult datorit orientrii


cristaline n timpul presiunii (talc).
La lubrifianii de tip lichid exist o dependen ntre eficacitate i vscozitate, o vscozitate mai mare fiind avantajoas. Au dezavantajul c se prelucreaz
greu, fiind ncorporai prin intermediul unor solveni organici. Au fost de asemenea
observate incompatibiliti cu unele substane active. Sunt folosii rar.
La substanele amfifile, comportarea este n funcie de lungimea lanului de
atomi de carbon; lubrifianii de acest tip sunt superiori celor de tip fluid; srurile
metalice ale acizilor grai sunt lubrifiani superiori, dar au proprieti lubrifiante
satisfctoare i acizii grai, alcoolii grai, alchilsulfonaii.
Dintre lubrifianii laminari cel mai mult se folosete talcul. Lubrifianii pot fi
grupai dup funcia pe care o ndeplinesc n:
1. lubrifiani propriu-zii, care diminueaz frecarea suprafeei laterale a comprimatului
de matri i favorizeaz expulzarea;
2. glisani, care mbuntesc curgerea granulatelor din pilnia de alimentare n
matri i permit o umplere uniform a acesteia;
3. antiadereni sau antiadezivi, care micoreaz aderarea (lipirea) materialului de
matri i poansoane.
O aciune avantajoas se poate obine folosind o asociere dintre un lubrifiant
propriu-zis, un antiadeziv i un glisant, cum este de exemplu amestecul de: stearat
de magneziu, amidon i talc.
n general, lubrifianii trebuie s fie folosii sub form de pulbere foarte fin,
care s treac prin sita 80-100 ochiuri/cm. O astfel de pulbere se asociaz intim cu
materialul imediat nainte de comprimare; amestecnd cu precauie astfel ca
granulatele s nu se sfrme.
Cantitatea de lubrifiant care trebuie folosit variaz cu tipul de lubrifiant i
substanele medicamentoase cu care se lucreaz. n general, se folosesc cantiti
mici de circa 1% dar proporia poate crete pn la 5% sau chiar mai mult. Prezena
lubrifianilor n cantitate mare poate s determine mrimea timpului de dezagregare
deoarece majoritatea lor au pronunate proprieti hidrofile.
Talcul este substana cea mai folosit deoarece are un bun efect antiaderent
i n parte uureaz curgerea granulatului n plnie. Pentru a se obine o bun
lubrifiere cu talc este necesar o proporie de circa 3%. Uneori pentru a se obine o
eficacitate corespunztoare este necesar o cantitate de 5-10% talc. Farmacopeea
romn ediia a X-a limiteaz adaosul de talc la 3% n afar de unele cazuri speciale.
Calitatea de lubrifiant a talcului este o urmare a caracteristicilor cristalelor
care, datorit onctuozitii, alunec ntre ele. Supuse unor forte de frecare
tangeniale, cristalele de talc se desfac lamelar. Aceast comportare este favorizat
de apa absorbit ntre straturile cristalului. Duritatea sczut a talcului contribuie de
asemenea la efectul de lubrifiere. Mrimea particulelor determin efectul de
lubrifiere. Un talc obinuit realizeaz acelai efect n concentraia de 8%, ca i un talc

411

fin n concentraie de 3% iar dup pulverizarea avansat de 5 ore n moara cu bile,


necesarul de tale se reduce la 1%.
Un inconvenient posibil al utilizrii talcului l constituie prezena proprietilor
absorbante datorit crora pot fi reinute unele medicamente (fenotiazin, alcaloizi
din corn de secar, baze cuaternare de amoniu).
'I'alcul nu este totdeauna bine suportat de mucoase i s-a semnalat nocivitatea fiziologic a talcului, dar n cantiti obinuite talcul poate fi acceptat. Se
utilizeaz i diferite amestecuri de: talc, aerosil i stearat de magneziu n proporie de
8:1:1, talc cu alcool cetilic (9:1), talc cu stearat de magneziu (9:1), talc cu emulsie de
silicon, aerosil (8:9:1). Aceste amestecuri se folosesc n concentraie de 3%.
Amidonul - este o substan care regleaz curgerea granulatului n plnie.
Din acest punct de vedere amidonul este de dou ori mai activ dect talcul i polietilenglicolul 6000. Amidonul contribuie i la diminuarea lipirii materialului, dar nu
reduce fora necesar evacurii comprimatului.
Proprietatea de glisare a amidonului crete cu cantitatea adugat, n practic
folosindu-se proporii de 10-20% amidon care se adaug granulatelor uscate nainte
de comprimare. n aceste condiii amidonul ndeplinete att funcia de agent de
curgere favoriznd totodat capacitatea dozrii ct i cea de agent dezagregant. Se
utilizeaz mai ales amidonul de cartofi, dei i celelalte sorturi naturale au o
comportare apropiat.
Acidul stearic - este un lubrifiant bun, folosit n proporie de 1-2%, dar
prezint dezavantajul c mrete timpul de dezagregare al comprimatelor. Se poate
aduga sub form de pulbere foarte fin sau sub form de soluie eteric care se disperseaz peste granulat. Este recomandat pentru lubrifierea granulatelor care conin
o cantitate mare de zahr.
Stearatul de magneziu - este foarte des folosit pentru efectul de lubrifiere; se
gsete sub form de pulbere foarte fin, avnd densitate aparent 0,25. Se
recomand adugarea n proporie de 0,5%, cantiti peste 2% nefiind indicate.
Datorit caracterului hidrofob i proprietilor mecanice stearatul de magneziu n
proporii ridicate inhib dizolvarea, mrete timpul de dezagregare i reduce
rezistena mecanic a comprimatelor. Forma fizic, mrimea particulelor i coninutul
n umiditate influeneaz comportarea stearatului de magneziu. Se folosete cu
rezultate bune n amestec constituit din stearat de magneziu 1 p i talc 9 p. Uneori
pot s survin incompatibiliti datorit alcalinitii stearatului de magneziu care
influeneaz stabilitatea substanelor medicamentoase (acid acetilsalicilic i alte
substane cu caracter acid).
Uleiuri minerale - uleiul de vaselin este un aditiv de tip fluid care se
folosete n cantiti mici 1-2%. Pentru a se asigura o repartiie uniform la suprafaa
granulatelor se pulverizeaz peste material sub form de soluie eteric. Cantitatea
de ulei nu trebuie s depeasc limitele indicate deoarece comprimatele au aspect
neuniform, putnd elibera picturi de ulei. Se pare c aciunea uleiului mineral este n
strns legtur cu presiunea exercitat. Uleiul fluid de parafin este eficace n cazul
412

unei presiuni moderate. La presiuni mai nalte este convenabil s se recurg la


uleiuri minerale mai vscoase sau la parafin.
Grsimi, uleiuri, ceruri - lubrifianii grai dau, n general, rezultate bune, dar
adugarea lor necesit dizolvarea n eter, operaie greoaie i costisitoare. Astfel de
substane prezint dezavantajul c pot determina o prelungire a timpului de
dezagregare deoarece au tendina s ptrund n interiorul granulatelor. Se folosesc
numai n anumite cazuri speciale: unt de cacao, unt de cocos, tristearat de gliceril,
cear de albine, ceara carnauba etc.
Siliconii - se folosesc sub form de uleiuri sau emulsii. Uleiurile de siliconi n
proporie de 1-2% asigur o bun curgere a granulatelor, iar dezagregarea este
corespunztoare. Emulsiile de uleiuri siliconice n concentraii de 2,% n prezen de
talc nltur complet aderarea materialului la poansane. Efectul lubrifiant al siliconilor
este practic nul, de aceea trebuie s se asocieze cu un bun lubrifiant cum ar fi
stearatul de magneziu. Cel mai important avantaj al siliconilor este ineria chimic,
fiind indicai la prepararea comprimatelor n care pot s apar diverse reacii chimice
(comprimate de acid acetilsalicilic).
Aerosilul - plus varietile sale i n special tipul R-972 care este hidrofob, a
fost propus ca agent de reglare a curgerii.
Lubrifiani solubili. Pentru comprimatele care trebuie s se dizolve n ap
este necesar s se foloseasc substane solubile. n general, substanele solubile au
o aciune lubrifiant mai puin eficace dect cele insolubile. Pentru comprimate de uz
extern se recomand uneori acid boric n concentraie de 2%.
Polietilenglicolii cu greutate molecular mare au dat rezultate bune.
Polietilenglicolul 14000 n proporie de 4% adugat sub form de pulbere foarte fin
asigur o bun lubrifiere granulatelor. Se pot aduga i sub form de soluii 2 -10%,
n dizolvani organici. Prezena polietilenglicolilor poate influena defavorabil
dezagregarea i duritatea comprimatelor.
Antistatici. Pulberile foarte fine acumuleaz la suprafaa particulelor o
cantitate mare de energie. Aceste fore electrostatice sunt mai numeroase la
particulele sub 100 m. Unii electroni sunt ndeprtai de la suprafaa cristalelor i
trecui n alt parte. Aceast separare de sarcin poate avea 1oc ntre materialul
mcinat i prile metalice ale morii. Particulele rezultate au sarcini electrice de
acelai semn, se resping ntre ele i de aceea pulberea respectiv devine
voluminoas. Dac particulele sunt ncrcate cu sarcini de semn contrar se produce
o aglomerare intens a materialului.
Pentru nlturarea sau micorarea efectului sarcinilor electrostatice se pot
aduga substane antistatice. Adugarea unor astfel de substane produce mrirea
conductibilitii i distrugerea cmpului electric.
Substane adugate la comprimate pentru efectul lor antistatic: stearat de
magneziu, talc, lactoz, fosfat dicalcic, aerosil, derivai de amoniu cuaternar.
413

21.4.6. Alte componente ale comprimatelor


n anumite cazuri, la prepararea comprimatelor se adaug i alte substane
care ndeplinesc diferite roluri: adsorbani, colorani, aromatizani, ndulcitori,
stabilizani.
Adsorbani: La prelucrarea comprimatelor care conin tincturi, extracte fluide,
uleiuri, esene, vitamine liposolubile, produse fluide, amestecuri eutectice, este
necesar adugarea de substane care s adsoarb umiditatea i s asigure
amestecului caracteristicile necesare comprimrii.
Astfel de substane se folosesc i atunci cnd medicamentele au tendina de a
adsorbi apa sau sunt alterabile n prezena umiditii.
Amidonul poate fi folosit pentru a adsorbi cantiti limitate de umiditate sau de
esene. n general, cantiti mici de lichid pot fi adsorbite de amidonul adugat ca
diluant. n acelai scop au fost recomandate pulberi anorganice cum sunt caolinul,
fosfatul tricalcic, bentonita sau talcul.
n ultimul timp au fost introdui n practic derivai de acid salicilic coloidal sau
celuloz microcristalin. Acestea se prezint sub form de pulberi foarte fine, uoare
care pot fi conservate n stare uscat fr s se aglomereze graie structurii poroase
a particulelor microscopice.
Acidul silicic coloidal. Diferite produse comerciale care sunt constituite din
acid silicic coloidal au fost folosite ca adsorbani cu rezultate dintre cele mai bune.
Aerosilul sau un produs similar Cab-O-Sil-ul este format din bioxid de siliciu pur, care
datorit fineii particulelor prezint o suprafa activ de 200 m2/g. Particulele au
dimensiuni de 0,015-0,20 m. Pulberea de Aerosil poate adsorbi cantiti foarte mari
de lichid; amestecul de 40% ap continu s se scurg liber ca o pulbere.
Fixarea moleculelor de ap sau a altor lichide are loc ca urmare a unei reacii
de chemosorbie, cu att mai activ cu ct substana adsorbit este capabil s
formeze puni de hidrogen.
Dat fiind capacitatea mare de adsorbie exist riscul ca la prelucrarea
comprimatelor n care se afl Aerosil, unele substane active s fie adsorbite
ireversibil sau s fie cedate greu.
Adsorbani pentru substane solide. n unele formule de comprimate substana
activ este prescris n cantiti foarte mici de ordinul miligramelor. Obinerea unei
dispersri omogene a medicamentului n toat masa de material este foarte dificil
datorit concentraiei foarte reduse de 1:10000 sau mai mici. Adsorbia substanei
medicamentoase pe un suport sau agent de vehiculare permite o uniformizare
corespunztoare. Medicamentul dizolvat ntr-un solvent adecvat este amestecat cu o
substan solid dup care urmeaz evaporarea solventului iar substana activ
rmne depus pe particulele solide.
Produsele folosite n acest scop sunt: lactoza, amidonul, celuloza microcristalin, acidul silicic coloidal.
414

Adsorbia care nglobeaz substana activ n spaiile goale ale unei substane
gazd poate fi util pentru ncorporarea cantitilor mici de substan activ, pentru
protejarea unor medicamente sensibile sau pentru intensificarea adsorbiei.
Colorani. Marea majoritate a comprimatelor sunt de culoare alb sau
aproape alb. Anumite comprimate pot fi colorate n funcie de culoarea
componentelor active. Exist ns cazuri cnd, din motive speciale se adaug un
colorant. Astfel se poarte recurge la colorarea artificial pentru a atrage atenia
asupra activitii, a evita accidente, pentru a indica o concentraie diferit de substan medicamentoas sau. din considerente de ordin estetic sau comercial.
Culorile pastel sunt preferate deoarece nu produc ptarea comprimatelor.
Unele farmacopei prevd colorarea unor comprimate care conin substane
toxice.
n general, se folosesc substane admise la colorarea alimentelor: rou de
amarant, indigotin, portocaliu GCN, galben tartrazin, albastru de metilen, violet de
geniana.
Colorantul se poate ncorpora sub form de pulbere adugat la celelalte
componente :astfel nct s se realizeze un amestec omogen care se uniformizeaz
i prin cernere. Un alt procedeu este de a dizolva colorantul n alcool sau n lichidu1
de aglutinare.
Aromatizani i edulcorani. Aromatizarea este indicat pentru comprimatele
care trebuie s se desfac treptat n gur, sau la cele efervescente. Substanele
aromatizante se adaug n cantiti minime dizolvate n alcool sau eter. Uneori se
folosesc produse din comer constituite din esene adsorbite stabil pe un suport
pulverulent. Aceste pulberi sunt avantajoase deoarece se nltur adaosul de substane uleioase care pot influena negativ asupra stabilitii comprimatelor i asupra
timpului de dezagregare.
ndulcitorii se folosesc, n special, pentru comprimate de supt sau sublinguale
sau pentru comprimate per orale efervescente. n afar de zahr, care este folosit
curent, se recomand o serie de ali produi (glucoz, lactoz, manit etc.) sau
substane din alte grupe chimice care nu se metabolizeaz la glucoz sau au o mare
capacitate de ndulcire cum sunt zaharina, ciclamaii etc. Acestea sunt destinate a
ndulci produsele dietetice pentru diabetici i produsele insipide sau amare deoarece
aceste substane au o remanen mai mare pe papilele gustative dect celelalte
substane.
Zahrul. Este ndulcitorul cel mai cunoscut, folosit i la prepararea comprimatelor, n special, a celor destinate s se dizolve n gur. Prezint unele
dezavantaje care i limiteaz aplicarea, cum sunt puterea de ndulcire relativ
moderat ceea ce duce la cantiti apreciabile ntr-un amestec dat, ntrzierea
dezagregrii. Capacitatea de ndulcire relativ a edulcoranilor n comparaie cu
zahrul variaz astfel: zaharoza 1, ciclamat de sodiu sau de calciu 30, zaharina 550,
415

dulcina 250, sorbitelul 0,5, glicerina 0,5, levuloza 1,73, glucoza 0,74, maltoza 0,32,
galactoza 0,32, lactoza 0,15.
Zaharina este utilizat mai ales sub form de sare de sodiu care este uor
solubil. n cazuri speciale pentru pacieni cu regim hiposodic se folosete sare de
calciu sau forma activ. Prezint avantajul c se adaug n cantiti foarte mici i
poate fi administrat la diabetici. Este mai greu acceptat lsnd o senzaie de gust
neplcut.
Ciclamatul de sodiu. Este utilizat ca ndulcitor, avnd un gust plcut i
putnd fi aplicat i la produsele destinate diabeticilor.
Se folosesc adesea asocieri de zaharin i ciclamat n care este prezent
capacitatea mare de ndulcire a zaharinei i gustul plcut al ciclamatului.
Stabilizani. La prepararea comprimatelor se adaug destul de rar substane
stabilizante. Se poate meniona adugarea unor substane tampon pentru unele
medicamente care sunt stabile la un anumit pH, adugarea de substane absorbante
pentru medicamente sensibile la umiditate etc.

21.5. Prepararea comprimatelor


Principiul preparrii comprimatelor este foarte simplu, dar punerea lui n
practic este destul de complicat. Pentru a avea un comprimat corespunztor
materialul de comprimat (pulberea sau granulatul) trebuie s aib proprieti
mecanice i forme particulare:
o anumit granulometrie;
o anumit capacitate de curgere, care s asigure umplerea uniform i rapid
a matriei;
s aib o anumit capacitate de legare, de comprimare corespunztoare;
capacitate de expulzare uoar;
iar comprimatele obinute trebuie s aib:
o rezisten corespunztoare;
o dezagregare eficient n sucurile digestive, excepie fcnd comprimatele
care se desfac n gur sau n alte caviti.
Pentru realizarea acestor caracteristici, la prelucrarea substanelor
medicamentoase n comprimate, pe lng adugarea de excipieni este necesar i
un tratament special, respectiv granularea.
Scopul granulrii este:
modificarea structurii materialului,
mrirea densitii,
care duce la
ameliorarea proprietilor de curgere,
reducerea proporiei de aer dintre particule, aer care mpiedic n bun
msur comprimarea.
416

Prin granulare se obine de asemenea un material mai uor de legat (cnd se


folosete lichid de granulare cu substane cu proprieti adezive) i fora necesar
comprimrii este mai mic.
Granularea se realizeaz fie pe cale umed, fie pe cale uscat.
n ultima vreme s-a pus la punct o metod de comprimare direct, realizat
fr a transforma pulberea n granulate.
n mare exist trei procedee de comprimare:
1. comprimarea dup granulare umed (sau pe cale umed)
2. comprimare dup granulare uscat (pe cale uscat)
3. comprimare direct
n primul procedeu se intervine cu umiditate, n procedeele 2 i 3 se evit
umiditatea. Deci le putem reduce la dou procedee:
a. pe cale uscat,
b. pe cale umed.
Obinerea comprimatelor prin granulare pe cale umed. Este cel mai
rspndit procedeu, fiind o granulare clasic; s-au fcut modificri care au dus la
procedee speciale.
Principalele etape de lucru n procedeul clasic:
1. obinerea unei pulberi compuse din substanele active i excipieni.
Excipienii care se adaug au rol diluant (cnd este cazul), dezagregant
(adugai n parte sau n totalitate), stabilizani, edulcorani, adsorbani. La
rndul ei aceast faz se mparte n mai multe subfaze
2.
cntrirea,
pulverizarea,
cernerea,
obinerea puberii compuse.
2. umectarea amestecului de pulbere cu soluii de liani;
3. formarea granulatelor sau granularea propriu-zis;
4. uscarea granulatelor;
5. uniformizarea granulatelor;
6. amestecarea granulatelor cu lubrifianii i agenii de dezagregare (n
proporie de 1/3, i care se aduc n 2 etape - nainte i dup granulare; au rolul de a
desface comprimatele n granulate);
7. comprimarea propriu-zis.
1. obinerea unei pulberi compuse. Se face prin procedee obinuite, dup
regulile de obinere a unei pulberi compuse; deci componentele se aduc la gradul de
diviziune corespunztor prin mcinare i cernere, apoi se amestec.
Amestecarea componentelor se face n amestectoare de capacitate
corespunztoare cantitii de pulbere, respectiv:
tamburi rotativi;
417

tobe de amestecare;
amestectoare malaxoare.
Toate acestea trebuie s fie bine nchise.
Tot n aceast faz se pregtete i soluia de liant, cu toate ca nu este
trecut ca o faz distinct.
2. umectarea amestecului de pulbere cu soluia de liant deja preparat.
Lichidul de umectare este adugat peste pulbere n acelai aparat folosit i pentru
amestecare. Alegerea agentului de umectare se face n funcie de compoziia
amestecului de pulbere i de tipul de comprimat, respectiv timpul de dezagregare al
comprimatului.
Lichidul de umectare se poate turna direct peste pulbere, sau se poate
pulveriza.
Cantitatea de lichid de granulare sau de umectare se determin prin ncercri
preliminare, fiind adugat treptat, urmrind ca distribuia sa n masa de pulbere s fie
ct mai uniform.
Se poate folosi numai un solvent, care dizolv parial componentele din
amestec, favoriznd obinerea aglomerrilor de pulbere, deci formarea granulatelor.
Se folosesc: apa, alcoolul de diverse concentraii, alcoolul izopropilic, siropul
de zahr, soluia de macromolecule, soluia de gelatin, soluia de P.V.P., coca de
amidon.
Liantul se adaug pn se obine o mas umezit, coerent (adic s se
adune), dar s nu fie excesiv de umed, cnd devine lipicioas sau prea moale.
Acest lucru se constat prin strngerea masei n mn: aceasta trebuie s se
aglomereze i s rmn cu suprafaa neted, dar s nu fie lipicioas.
3. granularea propriu-zis reprezint transformarea masei umede n
granulate, masa fiind forat s treac prin ochiurile unei reele de sit sau orificiile
unei plci perforate, obinndu-se particule cu forme i dimensiuni diferite, n funcie
de orificiile prin care au trecut.
n mic operaia se face manual, presnd i frecnd masa cu podul palmei,
obinnd granulate de form cilindric.
n industrie, granularea se face cu mijloace mecanizate, cu granulatoare
rotative i oscilante. Granulatoarele oscilante sunt constituite dintr-un dispozitiv cu
bare metalice, paralele, care au micare de du-te vino i oblig masa umed s
treac printr-o gril semicircular, aezat orizontal. Se obin astfel granulate mai
scurte i poroase (sunt mai uniforme).
Calitatea granulatelor depinde de formularea lor i de caracteristicile
aparatului de granulare:
- dimensiunea orificiilor;
- presiunea exercitat;
- viteza de rotaie;
- viteza de oscilaie.

418

Dimensiunea granulatelor este legat de mrimea comprimatelor, pentru


comprimate mai mici se folosesc granulate mai mici.
4. uscarea granulatelor se face imediat dup obinere i cel mai frecvent se
folosesc:
etuve;
dulapuri usctoare, pe platouri;
usctoare n pat fluidizat
Uscarea n etuve sau dulapuri usctoare se efectueaz aducnd granulatul pe
tvi de lemn sau metal perforat, aezate n straturi de 1 cm, care trebuie s fie ct
mai uniforme.
Uscarea este grbit n ncperi prevzute cu ventilatoare, cu un curent de
aer cald i temperatur reglat. Uscarea dureaz 6 12 ore. Pentru un randament
mare se folosesc usctoare n pat fluidizat, introducnd granulatele ntr-un recipient
cu fund perforat, strbtut de jos n sus de un curent de aer cald, care le ridic i le
agit, crend un pat fluidizat de granulat. Este un procedeu rapid, dar dac nu este
bine reglat, granulatele se mrunesc peste limita admis, deci are loc desfacerea
acestora.
Uscarea se face pn la un anumit grad de umiditate. Prin eliminarea
complet a umiditii se obin granulate sfrmicioase, comprimatele obinute se
desfac, fenomenul fiind cunoscut sub numele de copping comprimatelor le sar
capacele.
Uscarea se face pn la o umiditate de 3-5%, numit umiditate rezidual.
Aceast umiditate favorizeaz comprimarea, reducnd sarcinile electrostatice
ale materialului. Uscarea are loc la 500C, dar i la temperaturi mai mari, n funcie de
sensibilitatea materialului la 80-900C.
5. uniformizarea granulatelor;
Dup uscare n material exist granulate aglomerate, fiind necesar operaia
de trecere a acestora prin sit, pentru:
a obine particule de dimensiuni bine determinate;
a obine particule cu o curgere corespunztoare;
a separa granulatele lipite.
De obicei pentru uniformizare se folosete o sit cu ochiuri mai mici dect la
obinerea granulatelor.
Mrunirea aglomeratelor de granulate se face cu diferite echipamente de
mrunire, granulatoare oscilante prevzute cu o sit, care realizeaz simultan
operaiile de mrunire i uniformizare.
Mrimea granulatelor variaz ntre 350-700 m.
n amestecul respectiv, trebuie s fie i o cantitate de pulbere, sub 20%, care
s asigure umplerea uniform a matriei. n aceast pulbere intr i lubrifiani i o
parte din dezagregani. n cazul n care avem o proporie mai mare de pulbere,
aceasta se ndeprteaz.

419

6. amestecarea granulatelor cu lubrifianii i agenii de dezagregare.


Granulatele uniformizate se amestec cu lubrifianii, dezagreganii,
aromatizanii, acei excipieni care nu pot fi inclui nainte, deoarece s-ar pierde prin
volatilizare, i cu unii colorani adui n soluie peste granulat.
Lubrifianii i dezagreganii adugai n pulbere foarte fin, cernut peste
granulate, sau adugat treptat n granulat, n continu agitare. n industrie, aceast
operaie se face n amestectoare bine nchise.
Lubrifianii pot fi adui i sub form de soluie n solveni volatili.
Procedee speciale de granulare pe cale umed. Granularea clasic este o
operaie complicat, care dureaz mult, avnd nevoie de mai multe dispozitive de
lucru. Transferul materialului produce pierderi de material i printr-o expunere
prelungit la factorii externi degradeaz unele substane active.
Avantaje:
se poate observa, printr-un simplu control, momentul completei
umectri;
de asemenea, dac apar mici diferene n proprietile unor excipieni,
cum ar fi gradul de pulverizare, acestea nu influeneaz prea mult
calitatea granulatului, deci nici comprimarea.
Metodele speciale de granulare umed, folosesc aparate care efectueaz
succesiv toate operaiile granulrii umede:
1. obinerea unei pulberi compuse,
2. umectarea,
3. granularea propriu-zis,
4. uscarea,
5. uniformizarea granulatului cnd este cazul.
A. Granularea n pat fluidizat sau granularea prin fluidizare este procedeul
cel mai folosit. Pentru aceasta folosim un usctor cu pat fluidizat, adaptat pentru
granulare. Peste pulberea din recipientul cu fund perforat se pulverizeaz soluia de
liant, cu o anumit vitez.
Pulberea este agitat la o anumit nlime i peste ea se stropete o soluie
de liant, cnd particulele umezite se aglomereaz. Dup ce granulatul se formeaz
se ntrerupe pulverizarea soluiei de liant, se introduce aer cald pn la uscarea
granulatelor. Operaia trebuie bine condus, fiind necesar reglarea debitului de aer
cald, a debitului de pulverizare a lichidului de legare i timpului de lucru, pentru a
obine granulate uniforme, de dimensiuni corespunztoare, care au o comprimare
bun. Toate operaiile au loc n spaiu nchis, evitnd contactul cu mediul extern.
Excipienii se aleg cu mare atenie, variaiile n caracteristicile lor duc la variaii
ale granulatelor.

420

Prin acest procedeu de granulare se obin granulate mai friabile dect prin
granularea clasic, datorit repartiiei neuniforme a soluiei de liant peste pulbere, n
pat fluidizat.
B. alt procedeu de granulare este granularea n turbin sau amestector.
Pulberea de granulat este tasat, n turbina de drajefiere sau amestector cu
proiecie turbulent. Peste pulbere se adaug, n cantitate bine determinat, se
pulverizeaz, pulberea fiind n agitare. Se obin granulate bine calibrate, care
urmeaz s fie uscate, n aceeai turbin printr-un curent de aer cald, cnd se
nclzete coninutul i se usuc.
Procedeul este mai puin folosit n indusria farmaceutic i mai mult folosit n
industria alimentar.
C. alt procedeu folosit este uscarea prin spray (sau deshidratarea). n acest
caz o suspensie format din substane active i excipieni dispersate n soluia
adeziv de liant, este uscat prin spray sau pulverizare ntr-un curent de aer cald,
picturile se usuc (deshidrateaz rapid) transformndu-se n granulate de anumite
dimensiuni, cu o curgere liber i capacitate de comprimare superioar.
Timpul de uscare i formarea granulatelor este scurt, expunerea la cldur
este minim, procedeul fiind recomandat pentru substanele care se pot oxida sau
hidroliza.
D. un alt procedeu de granulare este extruderea, ce reprezint un procedeu
n care masa de pulbere este umectat, dar adus la un grad de umectare mai mare,
este mai moale i este forat s treac prin orificiile unei plci de oel, fiind mpins
de un urub spiralat, helicoidal, fr sfrit (asemntor obinerii crnii tocate).
Granulatele se obin sub forma unor nururi, culese pe o plac, cu o band
rotativ, cu suprafa crenelat cu striuri sau neted. Datorit rotirii nururile sunt
mrunite i transformate n particule aproape sferice, apoi transferate n usctoare
cu pat fluidizat pentru uscarea propriu-zis.
Dispozitivul de formare a granulatelor numit EXTRUDER servete i ca
amestector pentru umectarea pulberii (este i o faz intermediar la obinerea
paletelor).
Se pot obine granulate de mrimi variabile, n funcie de orificiile prin care
materialul este mpins.
Pentru a mri randamentul au fost realizate, n industrie amestectoare high
shearer, granulatoare de mare vitez, care efectueaz n acelai aparat amestecarea
pulberii, umectarea prin pulverizarea soluiei de liant i granularea propriu-zis prin
agitarea masei umezite, n anumite condiii. Viteza granulatorului este de cteva sute
pn la 1000 rotaii/minut. Cele mai perfecionate aparate au perei dubli, permind
uscarea granulatelor. Au dispozitive de evacuare a solventului, din soluia de liant,
care este absorbit i reciclat.

421

Granularea pe cale uscat. Metoda granulrii pe cale uscat este folosit


cnd substanele active nu suport aciunea umiditii i cldurii, care intervine n
granularea pe cale umed, sau substanele active sunt prea solubile n lichidul de
umectare, obinndu-se o mas prea lipicioas. Aglutinarea particulelor de pulbere
are loc sub aciunea presiunii nalte. Pentru a asigura o coeziune corespunztoare
ntre particule, substanelor active li se adaug excipieni liani, sub form de pulbere
uscat.
Se adaug i excipieni diluani (dac este cazul) i lubrifiani.
naintea comprimrii propriu-zise sunt trei faze:
1.
obinerea pulberii compuse, asemntor granulrii pe cale umed;
2.
comprimarea amestecului de pulbere;
3.
uniformizarea, mrunirea i cernerea.
1. prima faz este asemntoare cu granularea umed.
2. comprimarea se poate realiza n dou moduri:
- comprimarea sub form de brichete, comprimate mari, dure, realizate cu maini de
comprimat puternice, maini cu excentric, cu un singur poanson, sau prese hidraulice
sau maini rotative cu un dispozitiv de alimentare forat. Se obin brichete, de unde
i numele operaiei de brichetare, precomprimare sau dubl comprimare.
- obinerea comprimatului prin procedeul de compactare amestecul de pulberi fiind
trecut printre doi cilindrii orizontali, din oel, acionai de un motor puternic, cilindrii
rotindu-se n sens invers, unul fa de cellalt ; pulberea este forat cu un urub. Se
realizeaz prin presare , o form de plac dur. Aparatul se numete compactor cu
role sau chilsonator.
3. uniformizarea, mrunirea i cernerea.
Brichetele i placa compactat n a treia faz sunt mrunite i uniformizate,
cu dispozitive numite granulatoare cu ciocane sau tip oscilant, care mrunesc i apoi
trec prin sit. Mrunirea se face pn se obine o pulbere groscioar. Uneori
brichetarea se poate repeta de 2 sau mai multe ori, pn se obine un amestec
suficient de coeziv.
Granulatele obinute prin compactare nu au tendin de separare i o curgere
bun. Metoda este puin utilizat fiind costisitoare, necesit o energie mare. Este
aplicat doar pentru:
substane foarte sensibile la umiditate,
comprimate efervescente,
pulberi uoare, cu o coeziune mic, reprezentate mai ales de pulberile
vegetale.
Comprimatele obinute doar prin granulare uscat se dezagreg mai uor ca cele
obinute prin granulare umed.

422

Comprimarea direct. Termenul de comprimare direct a fost folosit mult timp,


pentru a desemna comprimarea unui singur compus cristalin, de obicei o substan
anorganic, cristalizat n sistemul cubic: clorur de sodiu, bromur de sodiu,
bromur de potasiu, ntr-un produs compact fr alt adugare de excipient.
Un numr foarte mic de substane au caracteristicile necesare comprimrii:
curgere liber,
coeziune satisfctoare,
lubrefiere.
Ele fiind substane solubile desfacerea lor n organism i implicit
biodisponibilitatea se face dup dizolvarea comprimatului.
Aceast dizolvare cere un timp ndelungat, pentru c n organism cantitatea
de lichid pentru dizolvare este mic sau se formeaz o soluie concentrat de
substane active care este iritant, precum clorura de potasiu.
n prezent termenul de comprimare direct are semnificaie mai larg, definind
procesul prin care comprimatele se obin direct din amestecul de pulberi de
substane active i excipieni corespunztori (diluani, liani, dezagregani, lubrifiani).
Aceast pulbere compus nu sufer ns nici un tratament prealabil, ca la cele dou
granulri, cu excepia substanelor puternic active care se pot dizolva i ncorpora
prin pulverizarea soluiei obinute pe unul din excipieni. Aceste substane se pot
transforma i n pulberi titrate dup care se ncorporeaz n amestec.
Fazele comprimrii directe:
1. amestecarea componentelor n vederea obinerii pulberii compuse;
2. comprimarea propriu-zis.
Extinderea acestei metode de comprimare s-a datorat introducerii de
excipieni direct compresibili, primul fiind lactoza uscat prin spray. Din 1960 au fost
introdui i ali excipieni:
celuloza microcristalin (MCC, Avicel);
amidonul 1500 (Starch 1500) pregelatinizat, solubil n ap la rece,
direct compresibil;
fosfatul bibazic de calciu dihidrat Emcompress;
sorturile de zaharoz: Nu-Tab, Sugartab;
sorturi de glucoz direct compresibil;
precum i variaii ale sorbitolului i manitolului.
De asemenea se aduc modificri mainii de comprimat, adaptndu-se
mainilor rotative un sistem de alimentare forat i un dispozitiv ce realizeaz
precomprimarea.
Avantajele comprimrii directe:
- este economic,
- echipament de lucru i faze de fabricare mai puine,
- un consum mai mic de materii prime,
- un numr mai mic de probe de control,
- un numr de operaii mai mic.
423

Comprimatele care se obin se dezagreg uor, desfacerea se face direct n


particulele primare, lipsind faza de desfacere n granulate.
Stabilitatea substanelor active este superioar datorit absenei umiditii i
cldurii la preparare i n timpul conservrii (care se ntlnesc n procesul de
granulare pe cale umed).
n timp aceste comprimate i pstreaz caracteristicile de dezagregare.
Totui metoda este folosit limitat, materialul de comprimat trebuind s aib
aceste caracteristici necesare realizrii comprimatului, substanele active s aib o
biodisponibilitate superioar, trebuind s fie micronizate. Micronizarea ns, mrete
friciunea ntre particule, deci curgerea mai proast; trebuie s se asocieze cu
excipieni care mresc capacitatea de curgere, sau s se granuleze pulberea
micronizat.
Trebuie fcute studii pentru a evidenia ce este mai avantajos.
Dei are un numr mic de faze, fiecare materie prim folosit trebuie bine
studiat n prealabil, n multe cazuri costul depete avantajele.
Amestecarea componentelor se face mai greu, comprimatele nu asigur un
dozaj corect a substanelor active, lipsind apa (din granularea umed) care reduce
sarcinile electrostatice; lubrifierea ridic probleme.
Foarte puine substane se comprim direct; cele cristalizate n sistemul cubic,
cristale cu muchii tiate n unghi drept care se adun n pachete mai mari. Particulele
de form sferic se comprim mai greu, neavnd planuri distincte care s permit
lipirea. Materialele trebuie s aib tendina de a se rupe pentru a produce noi spaii
de contact.
Este necesar apa de cristalizare sau incluziune, care uureaz repartizarea
forei de presiune exercitat asupra masei de pulbere, apa acionnd asemntor
excipienilor lubrifiani.
Materialul trebuie s aib caractere de plasticitate proprietatea substanelor
de a suferi o deformare remanent sub aciunea presiunii, a forei de comprimare.
Este necesar, de asemenea, o aparatur corespunztoare, maini rotative
prevzute cu dispozitiv de alimentare forat i ponsoane cu fee plane.
Este foarte important ca s fie alei cei mai potrivii excipieni.
Substanele active sunt folosite n varietatea cristalin corespunztoare,
aduse la un anumit grad de mrunire. Pentru majoritatea substanelor se adaug
excipieni care nlesnesc comprimarea direct.

21.6. Comprimatele sublinguale i bucale


Sunt comprimate care localizate sub limb sau ntre obraz i gingia superioar
pot produce un efect sistemic prin cedarea substanelor medicamentoase i
preluarea n reeaua capilar bogat existent n mucoasa bucal. Acestea trec apoi
n vena jugular, vena cav i ajung direct n circulaia sanguin; acest lucru evit

424

aciunea sucurilor digestive i/sau o inactivare hepatic asupra substanelor


medicamentoase, ca n cazul ingerri comprimatelor.
Pentru asigurarea unei absorbii optime, este necesar ca preparatele
farmaceutice s fie formulate i preparate n mod corespunztor, asigurndu-se
meninerea lor un timp suficient, la locul de absorbie.
Eficiena acestor comprimate presupune ca substanele medicamentoase:
- s aib o bun absorbie;
- s aib doze terapeutice mici 10-15 mg;
- s nu aib gust neplcut, deoarece ar stimula secreia salivar i ar
micora timpul de reinere a preparatului la locul administrrii.
Pe cale sublingual se administreaz n special substane vasodilatatoare
coronariene, precum:
nitroglicerina;
izosorbid dinitrat;
pentaeritrol;
sulfat de izoprenalin;
tartrat de ergotamin.
Pe cale bucal se administreaz mai ales hormoni sexuali.
Pe toat perioada ct dureaz cedarea substanei medicamentoase din
comprimate, pacientul trebuie s respecte anumite reguli:
9 s nu se mnnce, bea sau fumeze;
9 s nu se mestece sau chiar s nu se vorbeasc pentru a nu deplasa
medicamentele de la locul de resorbie;
9 s se evite nghiirea salivei care poate micora doza absorbit bucal.
Resorbia sublingual este mai rapid dect cea bucal.
Comprimatele sublinguale trebuie s fie mici, lenticulare sau plane, cu
suprafaa neted i ct mai mare comparativ cu volumul, pentru a avea o suprafa
de contact ct mai mare cu locul de absorbie.
Au aciune instantanee, n maxim 5 minute (dup unele farmacopeei aciunea
instantanee se instaleaz n 1-2-3 minute).
Comprimatele bucale, la care trebuie s se produc o absorbie mai lent, au
o form care s asigure meninerea lor la locul de aplicare: plat, elipsoidal, de
capsul operculat alungit.
Sunt relativ mici, cu suprafaa neted i ct mai mare comparativ cu volumul.
Au un timp de desfacere de 30-60 minute, deci absorbia trebuie s fie lent.
Aceste comprimate se pot prepara:
- prin granulare umed;
- prin comprimare direct.
Ca diluani se folosesc:
- amestecul de zahr i lactoz;
- manitol;
- alte substane solubile.
425

Este contraindicat folosirea zahrului singur deoarece confer comprimatelor


o suprafa aspr care poate stimula (ca un stimul mecanic) secreia salivar.
n granularea umed se folosesc ca liani:
soluii de macromolecule naturale, semisintetice, sintetice, ca de
exemplu gumele, metilceluloza, polivinilpirolidona;
Natura i cantitatea lor este dependent de timpul de dezagregare dorit.
Pentru a fi uor acceptate li se adaug edulcorani (sunt preferate zaharurile
naturale, care sunt i diluani) i aromatizani.
Se pot realiza i preparate cu aciune prelungit (8 ore) folosind gume
naturale sau de sintez, amestecuri de gume, polimeri, cu proprieti adezive
puternice, care permit meninerea comprimatelor n poziia dorit timp suficient
pentru a se realiza o absorbie lent. De exemplu: carbopol, guma tragacanta,
C.M.C.Na, alginat de sodiu.

21.7. Comprimate vaginale


Sunt destinate tratamentului infeciilor locale dar i pentru absorbia la nivelul
esutului vaginal sau n circulaia general.
Peretele vaginului este constituit dintr-un esut puternic vascularizat,
favoriznd o bun absorbia prin mucoas.
Circulaia venoas din aceast zon ocolete bariera hepatic, vasele
periferice vrsndu-se prin vena hipogastric direct n vena cav inferioar.
n general, prin administrarea vaginal, pentru o aciune sistemic, se
urmrete aplicarea unor compui specifici pentru tratamentul sistemului de
reproducere al femeii, respectiv hormoni.
Pentru aciunea local se folosesc substane eficiente n combaterea celor
mai frecvente infecii cauzate da Candida albicans i Hemophilus vaginalis; se
folosete nistatin, clotrimazol, sulfonamide.
Comprimatele vaginale sunt, de regul, mai mari dect cele convenionale (11,5 g) i au forme diferite: plate, orale, n form de par, cilindri ascuii la un capt
sau la ambele capete, cu marginile rotunjite, fr muchii pentru a nu produce lezarea
mucoasei.
Formularea i prepararea comprimatelor vaginale urmresc asigurarea
dizolvrii sau desfacerii sau eroziunii comprimatelor n secreiile vaginale, cu o vitez
care s asigure o concentraie eficient de substane medicamentoase ct mai mult
timp posibil.
Dezagregarea acestor comprimate trebuie s se realizeze ntr-un volum mic
de lichid, n condiii statice (deoarece la nivelul vaginului nu se mai ntlnesc
micrile peristaltice specifice intestinului), trebuind s se asigure penetrarea la
nivelul tuturor vilozitilor mucoasei vaginale (se adaug substane tensioactive,
spumogene, comprimate efervescente).

426

De obicei ele se introduc cu ajutorul unui aplicator (dispozitiv) furniza de


productor.
Tratamentul se face de obicei cu 1-2 comprimate care se administreaz de 12 ori/zi, timp de 14 zile.
Concomitent cu administrarea comprimatelor trebuie s se realizeze i
acidularea mediului vaginal. De aceea n compoziia comprimatelor vaginale se
introduc: acid lactic, boric, citric, tartric, alginic.
Lubrifianii sunt: stearat de magneziu, de calciu, acid stearic, benzoat de
sodiu, PEG, laurilsulfat de sodiu.
Aceste comprimate au feele rotunjite fr muchii pentru a nu produce iritaii
sau leziuni ale mucoasei.
Tehnica de preparare a comprimatelor ginecologice variaz dup cum
produsele sunt comprimate obinuite, normale, efervescente sau spumogene.
Lactoza care se adaug ca diluant are particularitatea c este transformat de
bacilul Dderlein n acid lactic ceea ce oprete dezvoltarea micozelor vaginale.
Lactoza poate fi considerat chiar ca principiu activ deoarece contribuie la
reducerea pH-ului vaginal la pH-ul fiziologic normal i favorizeaz dezvoltarea
bacilului Dderlein. Alturi de lactoza se pot cita ca diluani: zaharoza, glucoza i
galactoza. Amidonul este folosit fie ca diluant fie ca dezintegrant. Aglutinanii i
lubrifianii sunt n general aceiai care sunt folosii la comprimatele obinuite.
Pentru micorarea pH-ului comprimatelor se adaug acizii: adipic, succinic,
piruvic, glicolic, glicerofosforic, citric, ascorbic, glutamic, sorbic, tartric, boric.
Comprimatele efervescente sunt preferate uneori celorlalte obinuite cci
ele se dezagreg mai repede i mai sigur. Efervescena acestor comprimate poate
fi amplificat prin adugarea de peroxid de magneziu care degaj oxigen n
prezena acizilor care se afl n comprimat, ct i n contact cu aciditatea mucoasei
vaginale.
Comprimatele spumogene produc o spuma abundenta n prezena unor
mici cantiti de lichid. Aceasta se obine prin adugarea de ageni tensioactivi.
Formarea de spuma este indispensabila n special n cazul comprimatelor
anticoncepionale, cnd se asigur penetrarea rapid a ingredientelor n toate
vilozitile vaginului.
Cel mai bun agent spumogen este laurilsulfatul de sodiu care prezint alturi
de calitile sale de detergent i proprieti antiseptice specifice.
Probele de dezagregare a comprimatelor vaginale trebuie s in seama de
condiiile fiziologice gsindu-se n condiii deosebite fa de comprimatele obinuite,
deoarece umiditatea vaginului este foarte redus, iar pe de alt parte comprimatul
aplicat este imobil.
O prob simpl este urmtoarea: comprimatele sunt aezate n ap la
temperatura ambiant sau la temperatura de 37C; trebuie s se dezagrege fr
agitare ntr-un timp cuprins ntre 15-40 minute.

427

F.R. X prevede ca dezagregarea comprimatelor vaginale s se fac n cel


mult 2 minute n soluie de acid lactic lactat de calciu.
Dup modul de formulare se disting mai multe tipuri de comprimate vaginale:
- convenionale, cu dezagregare obinuit;
- efervescente;
- spumogene;
- cu aciune prelungit.
Efervescena este realizat de obicei de amestecul carbonat acid de sodiu i
un acid organic, fiind amplificat prin administrarea de peroxid de magneziu care
degaj oxigen n prezena aciditii din comprimate, ct i n contact cu aciditatea
normal a vaginului.
Comprimatele spumogene produc o spum abundent, n prezena unei mici
cantiti de lichid datorit substanelor tensioactive prezente n compoziie. Se
folosesc laurilsulfat de sodiu care are i proprieti antiseptice.
Spuma este indispensabil n comprimatele anticoncepionale asigurnd
penetrarea rapid a ingredientelor (spermicide) n toate vilozitile vaginului.

21.8. Comprimate rectale


Se administreaz n locul supozitoarelor rectale, ca o alternativ, n cazul
bolnavilor care sunt operai sau care nu suport calea digestiv.
Aceste comprimate trebuie s se desfac repede ntr-un volum mic de lichid,
formnd o past. Ele pot conine cantiti de substane medicamentoase similare cu
supozitoarele, pe care le pot elibera i care pot fi absorbite, cu condiia ca baza
gras de supozitor s nu favorizeze absorbia.
Fa de supozitoarele rectale sunt forme farmaceutice mai stabile, care pot fi
pstrate i la temperatura normal.
Comprimatele rectale cu Penicilin G i aspirin au o stabilitate satisfctoare
comparativ cu supozitoarele cu aceleai principii active.
Pentru a facilita administrarea, comprimatele trebuie s prezinte o suprafa
alunecoas; aceasta se realizeaz cu ajutorul unui film pe baz de HPMC sau se
recomand lubrifierea comprimatului naintea administrrii, cu ajutorul unui gel.
Pentru a favoriza o desfacere rapid a comprimatelor, n formula lor se
introduce un superdezagregant: crosscarmeloza (CMCNa cu legturi ncruciate) sau
poliplasdona (PVP cu legturi ncruciate).

21.9. Comprimatele pentru implant


Sunt comprimate mici constituite din substane medicamentoase, fr
excipient.
U un diametru de 2-3 mm.
Unele sunt numite pelete.
428

Sunt preparate aseptic pentru a fi sterile deoarece se insereaz n esuturile


organismului (s.c.) prin tehnici chirurgicale.
Se absorb lent, sptmni sau luni de zile.
Se ntrebuineaz pentru administrarea hormonilor: stilbestrol, testosteron,
acetat de dioxicorton.
Comprimarea se face cu maini cu o singur pereche de ponsoane, care se
sterilizeaz uor.

21.10. Comprimate efervescente


Comprimatele efervescente au evoluat pornind de la pulberi din care se
prepar limonadele efervescente, cunoscnd o rspndire din ce n ce mai mare n
ultimii ani. O serie de medicamente se administreaz curent n acest mod: acid
acetilsalicilic, vitamina C, polivitamine, calciu gluconic etc.
Comprimatele efervescente conin carbonai alcalini sau alcalino-teroi i
acizi organici ca acidul citric i tartric, care n contact cu apa reacioneaz cu
degajare de bioxid de carbon, care produce desfacerea, mprtierea i deseori
dizolvarea particulelor care constituie comprimatul. Comprimatele efervescente
trebuie s dea o soluie clar, din acest motiv este necesar s se utilizeze numai
substane complet solubile.
Efervescena poate fi util n cazul comprimatelor din diferite motive:
- pentru a ajuta dezagregarea unor anumite comprimate care fr
dezvoltarea gazului (bioxid de carbon sau oxigen) ar reclama un timp deosebit
de lung pentru dezagregare (n cazul comprimatelor ce se administreaz per os);
- pentru a masca gustul neplcut (n cazul comprimatelor care se dizolv n
prealabil n ap i care sunt destinate uzului intern);
- pentru a obine n timp scurt o soluie sau o dispersie n ap a
medicamentului n aa fel nct acesta s poat avea o aciune terapeutic
rapid dup ingerare;
- pentru a produce spum, care are rolul sa vehiculeze substana activ.
Mai rar se obine efervescena prin includerea n comprimate a peroxidului
de magneziu care dezvolt oxigenul n prezenta acidului clorhidric coninut n
sucul gastric. Peroxidul de magneziu se utilizeaz foarte rar, att pentru
eficacitatea sa mai redus, ct i pentru faptul c nu este complet inert din punct
de vedere fiziologic.
n general, se utilizeaz bicarbonat de sodiu i acid tartric care corespund
foarte bine scopului cerut i au un pre sczut.
Se pot utiliza i ali carbonai (de potasiu, de calciu, de magneziu, etc.)
sau ali acizi (citric, alginic, fumaric).
Acidul citric fiind mai solubil dect cel tartric, d comprimate cu
dezagregare ceva mai rapid dar este mai higroscopic dect acidul tartric.

429

Higroscopicitatea unui component din formula comprimatelor efervescente este


o proprietate complet nefavorabil pentru buna conservare a acestora.
Acidul alginic nu este higroscopic i comprimatul se conserv bine: se
poate utiliza alturi de carbonatul de calciu n proporie de 4 pri acid i o parte
carbonat. De asemenea se poate realiza efervescena folosind acidul alginic n
proporie de 10% fa de greutatea total a componentelor alturi de 2,5%
carbonat de calciu.
Sucrona sub form acid (acidul ciclohexilsulfamie) poate fi utilizat
pentru obinerea efervescenei fiind un acid relativ tare.
Din substanele care pot degaja bioxid de carbon, cea mai utilizat este
bicarbonatul de sodiu. Se prezint sub forma unei pulberi fine, care trece uor
prin sit. Reine puin ap i se umecteaz greu (3%); granulatul obinut se
comprim uor n cazul granulatelor separate. Stabilitatea sa la cldura este
satisfctoare pn la 60 sau 65, cu condiia ca timpul de uscare s nu fie
prelungit. Prezint totui un anumit inconvenient, solubilitatea sa relativ sczut
n ap rece (1:12) fapt care reduce efervescena.
Chiar i singur bicarbonatul de sodiu poate produce efervescen n
stomac n prezena acidului clorhidric coninut n sucul gastric, dar neutralizarea
acidului clorhidric poate fi considerat ca o contraindicaie fiziologic la pacienii
cu hipoaciditate.
Bicarbonatul de potasiu este mai solubil i d o degajare de gaz mai rapid. Carbonatul de magneziu d cu acidul tartric soluii tulburi; cu acidul citric
soluiile sunt mai clare mai ales dac pH-ul final este aproximativ 5.
Pentru a se putea obine maximum de efervescen util se introduc n
comprimate cantiti de acid i carbonat stoechiometrice.
Metoda dublei granulri: acest procedeu const n prepararea de granule
de carbonat sau bicarbonai alcalini prin umectarea amestecului cu o soluie de
agent liant, zahr, gum arabic, gelatin sau lactoz, apoi trecerea prin sit a
amestecului umed pentru a obine granulatele. O granulare separat se face n
mod asemntor n cazul amestecului de substane cu caracter acid.
Ingredientele active sau aromatizante sunt ncorporate fie n granulatele acide fie
n cele alcaline, dup caracteristicile proprii.
Se obin astfel dou granulate care se amestec n proporii
corespunztoare.
n timpul lucrului trebuie s se evite contactul cu aerul nconjurtor. Este
indicat ca operaiile s se execute n spatii cu grad higrometric redus. Umiditatea
tolerat este de 25-28% dar uneori este obligatoriu s se lucreze n umiditate i
mai redus de 12-15%.
Astfel de condiii necesit sli riguros etane, un echipament pentru
absorbia umiditii i condiionarea aerului.

430

n afara metodelor convenionale se folosesc i metode speciale cum sunt


fuziunea la cald sau granularea prin injectare de vapori de app.
Metoda fuziunii la cald. Aceast metod const n folosirea unui amestec
de carbonai sau bicarbonai alcalini sau a amestecului acestora cu un acid
organic sau o combinaie de acizi, care trebuie s includ 5-13% acid citric
monohidrat fa de totalul poriunii acide prezente.
Se plaseaz amestecul ntr-un recipient convenabil, eventual n turbina de
drajefiere aflat n micare i se nclzete pn cnd apa de cristalizare a
acidului citric este cedat i se formeaz o masa pstoas. Se amesteca cu grij
pentru uniformizare, se granuleaz rapid prin sit i se usuc cu atenie de
preferin la vid.
Metoda de granulare ca vapori de ap prin injectare. Este similara celei
prin fuziune exceptnd faptul c se utilizeaz acid citric anhidru. Umiditatea
necesar este adugat fie sub forma de vapori prin injectare n timp ce
amestecul este agitat.
Indiferent de procedeul aplicat dup obinerea granulatelor se adaug
lubrifiani solubili cum ar fi benzoatul de sodiu sau polietilenglicoli solizi sub form
de pulbere fin.
Se practic i lubrifierea special a matriei. Comprimarea se face n
atmosfer controlat cu o umiditate relativ de circa 25%. nclzirea uoara a
granulatului cu un curent de aer cald uscat, folosirea de poansoane cromate sau
de teflon, faciliteaz operaia.
Comprimatele efervescente trebuie s fie condiionate n tuburi de aluminiu
sau de material plastic ai cror perei sunt impermeabili pentru aer. Aceste tuburi
se nchid etan cu dopuri prevzute eventual cu capsule deshidratante care conin
silicagel.

21.11. Comprimate care se desfac la nivelul cavitii bucale


Comprimate pentru supt. Se dizolv sau se dezagreg lent n gur, n
contact cu secreia salivar, acionnd la nivelul mucoasei bucale sau faringiene.
Aceste comprimate conin:
9 vitamine;
9 antibiotice;
9 antiseptice;
9 anestezice locale;
9 analgezice;
9 demulcente;
9 aromatizante;
431

9 decongestive;
9 corticosteroizi (antiinflamatoare);
9 astringente,
9 sau asocieri ale acestora .
Sunt folosite pentru:
- tratamentul infeciilor locale de la nivelul bucofaringian;
- combaterea alergiilor sau a tendinelor de uscare a gtului.
Au o aciune similar trochitilor.
n unele tratate aceste comprimate sunt incluse n pastilele medicinale
Lozenges.
Este posibil apariia i a unui efect sistemic ca urmare a prelurii n circulaia
sanguin a unei pri din substana activ.
Sunt comprimate mai mari, cu greutatea 1,5-4 grame i cu diametrul de 1,51,9 cm.
Au forme diferite: cilindri plai, subiri cu marginile rotunjite pentru a nu leza
mucoasa.
Au o rezisten mecanic mare i un timp de dezagregare crescut.
Ele trebuie s se dizolve ncet i uniform, s-i menin suprafaa neted fr
a se eroda, exercitnd o aciune local cel puin 5-15 minute.
Aceste comprimate nu trebuie sfrmate n gur sau nghiite.
Trebuie s conin aromatizani i corectori de gust pentru a da o senzaie ct
mai plcut n timpul meninerii n gur (acceptate).
Excipienii diluani: zahrul mrete timpul de dezagregare, formnd n jurul
comprimatului o soluie concentrat care mpiedic ptrunderea apei n interiori
crete vscozitatea salivei, permind cedarea treptat a substanei
medicamentoase.
n comprimarea direct se folosesc sorturi de zahr direct compresibil, glucoz
direct compresibil, manitol i sorbitol asociate cu PEG 6000 sau 8000, emcompress,
avicel, sau pulbere de cacao!!!!!!!!!!!!!!
degresat, n comprimatele pentru copii.
Lianii sunt soluii de macromolecule cu putere adeziv mare, deci cu aciune
liant puternic.
Se folosesc guma arabic, guma tragacanta, gelatina, polivinilpirolidona,
siropul de zahr, mucilagul de amidon.
Nu se adaug dezagregani.
Ca lubrifiani se folosesc substane hidrofobe, care acioneaz i ca
antidezagregani: ceara, acidul stearic, parafina, grsimile hidrogenate.
Lubrifianii se adaug fie sub form de pulbere fin, fie ca soluie eteric
pulverizat peste granulate.
Edulcoranii sunt diluanii n grupa zaharurilor.
Aromatizanii se folosesc fie sub form de soluie absorbit pe un diluant
corespunztor Cab-O-Sil, fie sub form de arome uscate prin spray.
432

Coloranii sunt substane solubile n ap. Se adaug la pubere nainte de


granulare sau sub form de soluie n lichidul de granulare.
Comprimarea se face cu maini rotative puternice, cu ponsoane cu fee plane,
pentru a mri fora de comprimare, avnd n vedere faptul c trebuie comprimat un
volum mare de pulbere, comprimatele care se obin fiind de dimensiuni mari.
Comprimate de mestecat. Se folosesc la pacienii cu greutate la nghiire:
btrni i copii.
Prin mestecare i nghiire se asigur o biodisponibilitate superioar,
eliminndu-se faza de dezagregare n stomac. n acest caz comprimatele se pot
administra i fr ap.
Gustul neplcut al unor substane active poate fi mascat cu excipieni corect
alei, comprimatele fiind uor acceptate de ctre copii.
Cele mai utilizate comprimate de acest tip sunt comprimatele cu substane
antiacide, de exemplu compui de aluminiu i magneziu.
Prin mestecare n gur se realizeaz umectarea compuilor insolubili obinnd
o suspensie concentrat, care prin nghiire calmeaz mai uor arsurile i durerile de
la nivelul esofagului i stomacului (deci avem un efect mai prompt).
n pediatrie, astfel de comprimate conin:
- vitamine;
- substane antitermice, utilizate n rceli.
Pentru persoanele n vrst aceste comprimate conin:
- substane analgezice.
La formulare se folosesc aromatizani i edulcorani, cei mai utilizai fiind cei
obinui din miere, prin uscare, sau din melas.
Zahrul direct compresibil, glucoza, lactoza i manitolul sunt ali edulcorani
ntrebuinai n asemenea comprimate.
Manitolul este cel mai utilizat, avnd un gust rcoritor datorit cldurii de
dizolvare negative. Are dezavantajul de a fi costisitor.
Dintre edulcoranii sintetici se folosesc:
aspartamul;
ciclamatul;
zaharina.
Dintre edulcoranii semisintetici:
derivaii de licviriie.
Aromatizanii naturali sau artificiali se folosesc sub form de soluii apoase sau
alcoolice, emulsii, pulberi uscate, pulberi uscate prin spray.
Coloranii se folosesc pentru a mbunti aspectul estetic al comprimatelor dar
i cu scopul identificrii lor.
Nu se adaug dezagregani.
Ca diluant se poate folosi i pulbere de cacao.

433

Capitolul XXII
CAPSULE MEDICINALE
22.1. Generaliti
Sunt nveliuri destinate s acopere medicamentele solide, moi sau lichide,
divizate n doze unitare.
Rolul lor este de a uura administrarea, de a masca gustul i mirosul neplcut,
de a crete stabilitatea preparatelor, de a dirija aciunea substanelor
medicamentoase ntr-o anumit poriune a tubului digestiv.
Capsula este un medicament format din nveli i preparatul farmaceutic
coninut care se ingereaz mpreun. F.R.X are o monografie care se refer la
preparatele farmaceutice formate din nvelisuri cu doze unitare de substane active
asociate sau nu cu substane auxiliare, destinate administrrii pe cale oral.
Exist i capsule cu administrare rectal, vaginale sau topic, ce corespund
altor condiii de calitate.
Termenul de capsul se folosete i numai pentru nveli.
Capsulele medicinale se clasific n amilacee i gelatinoase i se nghit odat
cu substana medicamentoas. Cea de-a III-a categorie, capsulele de hrtie se
refer doar la ambalaj. La acestea ambalajul se arunc.

22.2. Capsulele amilacee


Sunt prevzute n F.R.X, avnd o importan diminuat prin nlocuirea cu cele
gelatinoase. Se folosesc n farmacie la realizarea pulberilor divizate magistrale.
Se constituie din coc de amidon. Au form cilindric, plat constituit din
dou capace de cutie puin diferite ca diametru ce se nchid prin suprapunere.
Se
mai numesc caete sau buline sau hostia.
Avantaje:
- prin nvelire substanele active mascheaz gustul i mirosul neplcut al
componentelor
- nu au aciune terapeutic chiar dac este digerat n tubul digestiv dup
ingerare
- elibereaz coninutul rapid
- se preteaz la realizarea n farmacie de pulberi divizate
- au mai multe mrimi, nvelind cantiti diferite de pulberi (pn la 2 g)

434

- prin introducerea rondelei din acelai material ntre componente


incompatibile, ele se pot asocia n acelai preparat.
Dezavantaje:
- folosirea doar pentru substanele uscate (pulberi i granulate)
- nghiirea dificil dac au volum mare, pentru aceasta trebuie s se nmoaie
n prealabil
- materialul este fragil, se poate deforma uor, se rupe sal cele dou
semicapsule se pot detaa i pot mprtia coninutul
- nveliul este sensibil la umiditate, este permeabil pentru era i
componentele volatile, pierzdu-se astfel din compoziie
- substanele higroscopice, delicvescente i amestecurile eutectice se
condiioneaz prin msuri speciale (amestec cu lactoz sal disc hostia)
- amidonul poate raciona cu unele componete (Iodul).
Obinerea
Se prepar industrial. Se folosete amidon de gru n amestec cu cel de
porumb, din care se obine o past n care se adaug o cantitate mic de ulei. Pasta
se aeaz ntre dou plci circulare din bronz ce conin alveole asemntoare
fagurelui de albine. Plcile metalice se nclzesc electic i n timp foarte scurt, foile
se coc, se scot de pe plcile unse cu ulei n prealabil, rezultnd nite foi albe, se las
24-48 de ore la rece n atmosfer umed, pentru a rectiga o mic cantitate de ap
(sczndu-se astfel fragilitatea). Se decupeaz, se separ cutiile de capace. Cele
necorespunztoare se ndeprteaz. Se ambaleaz n cutii de carton cu dou
compartimente (pentru cutii i pentru capace).
Dimensiuni: 00, 0, 1 i 2 n funcie de cantitatea de pulbere care se divizeaz.
Exist i un tip de capsule aminacee cu form saturnin care se lipesc pe
margine dup umplere.
Control i subcontrol de calitate
F.R.X prevede normele:
1) culoarea alb
2) s fie uniforme
3) s aib marginile ntregi
4) s aib suprafaa lucioas
5) s fie rezistente la manipulare
6) s nu aib gust i miros neplcut
7) n ap s dea past moale n 30 de secunde
8) s nu conin metale grele
9) reziduul la calcinare s fie mai mic dect 1%
Se umplu manual. Se ambaleaz n cutii de material plastic, nu n pungi de
hrtie.

435

22.3. Capsule gelatinoase


Sunt nveliuri de gelatin n care se includ doze unitare de medicamente
solide, moi sau fluide, administrate oral, cu un coninut constituit din substane active
cu sau fr unul sau mai muli excipieni ce nu trebuie s deterioreze nveliul.
Tipuri: 1) capsule gelatinoase moi
2) capsule gelatinoase tari
1) Capsulele gelatinoase moi au un nveli continuu, moale, cu elasticitate,
de form sferic, ovoid sau alungit, conin produse fluide sau sub form de paste.
Capsulele sferice sunt mai mici cu pereii mai rigizi numite perle. F.R.X denumete
perlele ca fiind toate capsulele gelatinoase moi.
2) Capsulele gelatinoase tari se mai numesc capsule cu capac, operculate
sau gelule.
Au form de cilindri alungii cu capete rotunjite, se nchid prin mbucare, conin
perei tari, au nveli discontinuu, conin amestecuri de substane sub form de
pulberi i granule.
Avantaje:
1) mascheaz gustul i mirosul neplcut
2) dozare corect
3) se asigur stabilitate corespunztoare
4) se asigur uurin la administrare prin ingerare la umectarea uoar i prin
forma lor
5) o bun toleran digestiv datorat nveliului i datorat nvelirii substanei
iritante coninute
6) o biodisponibilitate superioar formelor farmaceutice solide (comprimate,
pilule), pentru c gelatina se dizolv uor
7) se realizeaz preparate enterosolubile i cu aciune prelungit, prin nveliul
rezistent i prin prelucrare corespunztoare coninutului
8) se prepar rapid, se asigur precizia mare a dozri, cu tehnologie avansat
9) forma de capsul gelatinoas se folosete i la administrarea pe alte ci
(rectal, vaginal, topic).
Se prepar n industrie iar n farmacie unde se pot umple
Materia de baz n formulare este gelatina.
Gelatina netoxic, bun formatoare de film, se dizolv uor la temperaturi de
50-60 C n amestec de ap i glicerin fiind fluid, la temperatur mai joas se
ntrete uor. Este de origine animal, se obine prin hidroliza parial a colagenului
rezultnd dou tipuri: A i B. Se prefer tipul B la capsule.
Proprieti:
1) putere gelifiant = fora Bloom
2) vscozitatea
1) = rigiditatea unui gel de gelatin
- se determin cu gelometrul Bloom
436

- se apreciaz prin determinarea forei necesare sau presiunii la care este


supus un piston pentru a ptrunde la o adncime de 4 mm n gel de gelatin de
concentraia 6,66% la temperatura camerei de 21 C.
- exist trei sorturi de gelatin; cu putere gelifiant mic (50-100 Bloom),
medie(100-200), mare (200-300Bloom). Pentru capsulele tari se folosete sortul cu
pulbere gelifiant mare.
2) vscozitatea determin grosimea i uniformitatea nveliului
- se determin asupra unui gel de 6,66% la 60C.
- se folosesc pipete Bloom, se msoar cantitatea de gel ce se scurge prin
tubul capilar, determinndu-se astfel vscozitatea msurat n cPo. Variaia
vscozitii determin variaia grosimii filmului i neuniformitate.
Gelatina trebuie s corespund la un anumit grad de puritate, s aib o
anumit granulaie, s nu conin germeni patogeni i pentru cei patogeni se admite
maxim 1000 microorganisme pe gram de produs. Nu trebuie s conin anhidrid
arsenioas care ar reaciona cu coloranii.
n nveli intr i apa n procent de 30-60%, dar se elimin n mare parte dup
uscarea capsulelor.
Capsulele moi au i plastifiant-glicerina 20-30%. Ea lipsete din capsulele tari
sau exist n procente foarte mici (maxim 3%).
Se folosesc i ali plastifiani: soluie de sorbitol, propilen glicol, sirop de zahr,
mucilag de gum arabic.
Se pot folosi i colorani-pntru capsulele gelatinoase tari dar i moi,
conservani (sorbat de sodiu i potasiu, nipaesteri), stabilizani chimici (Na2SO3),
ageni tensioactivi (capsulele tari-nveli): lauril sulfat de sodiu 0,02%.
22.3.1. Capsule gelatinoase moi
Au form alungit sau oblong. Au dimensiuni variate, cele mai mci sunt
perlele, se administreaz oral, se pot include i medicamente administrate rectal
atunci cnd au form alungit, sau vaginal cnd au form oval. Pentru administrare
topic capsulele au form alungit cu o prelungire. Prepararea se face industrial, prin
metoda imersiei (scufundrii) manual: cufundare n masa gelatinoas fluid la 50C
a unor forme metalice unse cu ulei de parafin, se ridic apoi, se rotesc pn cnd
excesul de nveli se scurge de-a lungul prelungirii i se ntrete, apoi se scot de pe
form prin traciune brusc i se obine nveliul gol care se umple cu substan
medicamentoas. nchiderea se face cu soluie de gelatin cald adus n picturi.
Exist i alte metode care permit obinerea automat a nveliului, capsulei
propriu-zise: metoda tanrii (presrii) i metoda picurrii.
Metoda tanrii - const n folosirea unui aparat numit capsulier care conine
plci metalice cu alveole, pe care se aeaz o foaie de gelatin prelucrat care ia
forma alveolelor (semicapsul) datorit cldurii sau datorit vidului (procedeul
Goldon) (procedeul Upyohu); se introduce produsul farmaceutic pn se umplu
437

semicapsulele i se aduce o nou folie de gelatin mai turtit, rezultnd capsule


neuniforme deci avnd un randament mic. Se introduc produse lichide sau moi,
umplerea fiind doar pe jumtate.
Procedeul acogel -folosete vidul pentru mularea foliei de gelatin pe
alveole, pot introduce pulberi n capsule, capsulele sunt perfect sferice; exist un
tambur rotativ cu alveole pe care se pune foaia de gelatin, se umple cu substan i
imediat se aduce o alt foaie de gelatin ce acoper capsula, apoi se ntrerupe vidul
i se libereaz capsula care ia form sferic ; se pot nchide i pulberi.
Cel mai folosit este procedeul Scherer-procedeu prin injectare i sudur
simultan. Este un procedeu prin presare (tanare) ; produsul medicamentos
ncapsulat este injectat n doze precise cu o pomp volumetric n momentul formrii
capsulei ; cele dou folii de gelatin vin simultan pe tambururi ce se rotesc n sensuri
opuse i se unesc formnd capsulele sferice, sudate, apoi se usuc; este un sistem
automat, are randamente foarte mari, dar necesit condiii speciale de calitate a
materialului pentru nveli i produs care se ncapsuleaz; se face n spaiu
climatizat, la 22C i umiditate 40-50% ; se obin capsule de diferite forme, se pot
colora la fel sau diferit (dou culori) au pe linia median o linie de sudur.
Prepararea prin picurare (Progedeu Glober) este automatizat, bazat pe
principiu diferit de cele ale metodelor anterioare. Permite realizarea capsulelor
sferice, care nu mai au linie median.
Aparatul este format din dou rezervoare: unul cu lichid de ncapsulat i altul
cu soluie de gelatin (nveliul); se scurg n injector, format din dou tuburi
concentrice, cel interior primete lichidul de ncapsulare, n soluia de gelatin prin
tubul exterior, la partea inferioar cad n coloan de ulei de parafin de 4-5C. Se
bazeaz pe fenomenul de tensiune superficial; cele dou soluii trebuie s aib o
anumit vscozitate i tensiune superficial pentru a forma capsulele. Perlele
obinute au un perete mai rigid dect capsulele moi obinuite. La partea inferioar se
poate aeza un pulsor care permite reglarea debitului de curgere a lichidelor i
influeneaz diametrul capsulelor. Se scot, se scurg, se degreseaz cu solveni
organici, se usuc la 30C.
Se aplic prin ncapsularea soluiilor uleioase (n uleiuri vegetale sau animale)
exemplu: capsulele cu vitamina A, E, F.
Cantitatea de lichid ncapsulat este de maxim 0,3 ml. Au randament mare de
5 mii de capsule pe or. Eroarea la dozare este mic, 3-5% satisfctoare fa de
cantitatea mic de lichid ncapsulat.
Capsulele gelatinoase moi se folosesc i la administrare rectal, cu form
alungit, mai puin sensibile la cldur i umiditate dect supozitoarele.
Capsulele vaginale-au form oval, volume mai mari de 1,5-2,25 ml de lichid.
Capsulele moi cu form de tub-pentru administrarea picturilor nazale i pe
cale auricular. Sunt tuburi ovoide, prelungite, cu un cioc care se taie la folosire i se
evacueaz coninutul.
n cosmetic-pentru uleiuri de baie i antisolare.
438

Exist i capsule gelatinoase moi pentru supt, cu interior gol, perete de trei ori
mai gros dect cele obinuite i substane active n nveli, precum i capsule
gelatinoase moi pentru mestecat (cu nitroglicerin) pentru absorbie direct prin
mucoasa bucal.
Capsulele cu form de tub n care se includ doze unitare de unguent cu
nitroglicerin sunt aplicate pe piele (absorbie transdermal).
22.3.2. Capsule gelatinoase tari (operculate, cu capac, gelule)
Conform F.R.X-sunt nveliuri din gelatin, cu form de cilindri alungii rotunjii
la capete, cu amestecuri de substane sub form de pulberi sau granulate, care se
nchid prin nbucare.
La cele moi, procesul de fabricaie este fr ntrerupere, obinndu-se n
acelai timp i cu aceleai instalaii, succesiv sau concomitent, nveliul, umplerea i
nchiderea capsulelor, la cele gelatinoase tari-se fabric separat ca nveli ce se
livreaz fabricilor care realizeaz preparatele farmaceutice propriu-zise. Exist
diferene i n tria peretelui datorat compoziiei diferite: la cele moi-au nveli
continuu, iar cele tari-discontinuu, uneori sigilat. Diferene de form: cele moi-sferice,
ovale, alungite, cele tari-cilindri alungii rotunjii la capete; exist un raport ntre
diametru i lungime (L = 3 x ). Diferene n consistena coninutului: moi-lichide, moi,
rar pulberi, cele tari-amestecuri solide, corp gras iniial topit care apoi se rcete,
amestec fluid ce se solidific n repaos.
Capsulele tari se livreaz n diferite mrimi existnd astfel dou dimensiuni
numerotate (000, 00, 0, 1, 2, 3, 4, 5), cu volume diferite: de la 1,36 ml la 0,12 ml.
Se folosesc cele ntre 0 i 4 cu volume ntre 0,75 - 0,20 ml.
Cantitatea de pulbere inclus n capsule depinde de volum: exemplu 0,4 g
pulbere n capsule de tip 0, cu cantitate mare de lactoz, sau 0,15 g pulbere n
capsulele de tip 4.
Fabricile productoare dau capaciti diferite capsulelor. Cele mai importante
firme sunt: ELY LILLY, PARK DAVIS i SCHERER. Ele au reprezentane i n
alte ri.
Capsulele gelatinoase tari se obin prin procedeul imersiei. Ca materie prim
este folosit gelatina, cu putere de gelificare mare (mai mare de 200 Bloom), foarte
pur, de o anumit granulomeie, fr anhidrid arsenioas. Se folosete soluia
apoas de gelatin cu 40% gelatin i 60% ap, la care se adaug procente mici de
alte componente: plastifiani (gelatin, soluie de sorbitol ntre 0,1% i maxim 3-5%)
pentru a da suplee pereilor sau pentru a uura suspendarea coloranilor insolubili
sau a opacifianilor; se mai adaug colorani hidrosolubili sau pigmeni i opacifiani
(exemplu TiO2, pulbere alb, cu proprieti de a precipita coloranii hidrosolubili sub
form de sruri insolubile pe suport de gelatin rezultnd lacuri; oxizi de fier-colorani
i opacifiani). Coloranii de baz, naturali sau de sintez, fr toxicitate, neinfluenai
de lumin sunt puini: rou amarant, galben de tartrazin, idigotina, negru de briliant
439

i amestecurile lor (galben cu albastru). Prin amestecarea coloranilor se obin toate


nuanele curcubeului, se folosesc 44 de nuane cu care se obin diferite categorii de
capsule: unicolore, bicolore sau cu capete transparente, translucide sau opace.
Colorarea ajut la distingerea produselor, se protejaz coninutul de lumin. Se pot
aduga stabilizani chimici (Na2SO3 0,1%), substane tensioactive (lauril sulfat de Na
0,02%).
Prepararea masei gelatinoase se face n condiiile de la capsulele moi: cuve
de oel inoxidabil nclzite, cu agitator i de zaerare sub vid. Soluiile obinute se
clarific, se dezaereaz, se adaug colorani, conservani, substane tensioactive, iar
masa obinut clar, se pstreaz la 50-57C pn la realizarea capsulelor.
nveliul se obine i prin metoda imersiei-n masa gelatinoas fluid se
introduc bare metalice cu degete, se menin un timp, apoi se ridic, se imprim
barelor o micare de rotaie n funcie de axa orizontal de mai multe ori i n funcie
de axa vertical astfel nct nveliul s se repartizeze uniform pe matri. Degetele
se aeaz n sus i sunt transportate n tunel de uscare cu aer cald, dup care ies i
au 12% ap. Se coboar barele, cu pense speciale se scot capsulele, se plaseaz n
alveole i sunt tiate la un anumit nivel rezult semicapsula.
Mainile sunt formate din dou jumti simetrice. Cele dou semicapsule se
unesc i se elimin rezultnd capsul goal nchis. Spaiul este climatizat, cu
umiditate maxim 40-50%. Capsulele se triaz cu un selector care le ltur pe cele
cu deficiene pentru ca apoi capsulele s poat trece prin dispozitive de umplere.
Variaia n grosimea peretelui trebuie s nu fie mai mare de 10 m, diferena
diametrelor cutiei i capacului trebuie s nu fie mai mare de 25 m iar variaia nlimi
cutiilor s nu fie mai mare de 400 m.
Capsulele se ambaleaz n materiale pentru lumin, gaze, vapori de ap, cu
rezisten mecanic bun. Se pstreaz 24C, umiditate 35-50%. Randamentul este
foarte mare, se lucreaz, cu pauze pentru ntreinerea maini, obinndu-se astfel
1000000 de capsule pe zi. O capsul se obine n apsoximativ 25-35 min.
Umplerea-pentru o dozare corect a coninutului capsulei este important ca
materialul de umplere s aib curgerea corespunztoare pentru operaia rapid i
regulat. Mrimea particulelor se alege n funcie de natura instalaiei cu care se face
umplerea i de dimensiunea capsulelor. Particulele trebuie s fie apropiate ca
mrime ntre ele. Fluiditatea se ameliorez cu: talc, stearat de magneziu sau calciu,
aerosil, sau prin glanulare. Capsulele operculate se pot umple i n frmacie, folosind
un dispozitiv numit gelulier format din suport sau plac fix, ptrat i un set de plci
mobile, ptrate perforate c 100 de orificii avnd fiecare un numr de orificii cu
diametru corespunztor unei anumite talii a capsulelor. Plcile mobile se pot schimba
ntre ele. Se cunoate densitatea apartent a materialului cu care se umplu capsulele
pentru a realiza o dozare corect, se asociaz cu un diluant (lactoz). Cunoscnd
cantitatea de substan activ pentru o doz i volumul capsulelor se adaug
diluantul i se alege placa mobil corespunztoare care se deplaseaz pe plan
vertical n funcie de suport, se aeaz la nivele diferite i se poate roti n jurul unui
440

ax sau a unui sistem de polie. Placa mobil se aeaz la poziia cea mai de sus n
funcie de suport, se suprapune perfect i se introduc n orificii corpurile capsulelor,
care intr perfect. Se adaug cantitatea total de pulbere pentru cele 100 de
capsule, prin curgere i nivelare cu o cartel.
Toat pulberea trebuie s intre n orificii (capsule). Dup umplere se d o
micare de rotaie orizontal i placa mobil se coboar puin, pn la un nivel ce
permite nchiderea cu capace, care se preseaz uor. Se d o nou micare de
rotaie, placa mobil coboar de tot i capsulele ies din orificii.
Umplerea n industrie-se face automat, cu probleme tehnologice importante.
Atenie mare se confer reologiei pulberilor pentru uniformitatea dozrii. Se face cu
dispozitive de dozare automat, volumetric. Operaia de umplere se realizeaz n
condiii de temperatur i umiditate care s sigure bunul mers (20-22C, 45-50%
umiditate). Indiferent de sistemul de dozare i de natura materialului de umplere, se
suscced operaiile:
1) alimentarea maini cu capsulele goale nchise
2) orientarea (cu capacul nainte)
3) poziionarea capsulei (corp capsul n suport)
4) deschiderea capsulei
5) umplerea corpului
6) nchiderea
7) descrcarea capsulelor cu aer comprimat.
Exist diferite sisteme de dozare:
A) sisteme de umplere i dozare prin nivelare-corpul capsulei este plasat pe
platouri cu alveole iar acesta trece pe sub o plnie i se ncarc, apoi rotaia platoului
asigur nivelarea, apoi se nchide i se ndeprteaz
B) umplere prin nivelare i presare (sistem cu pistol) nivelarea este urmat de
presare n corpul capsulei cu pistoane care taseaz produsul aducndu-l la acelai
nivel, pistoanele acionnd prin greutatea proprie sau au resort
C) umplere i dozare cu urub-un urub dozator la partea inferioar a plniei
de dozare care antreneaz un volum determinat de material n capsul
D) umplere cu compresodozator-un tub de dozare n interior cu piston cu arc;
tubul este npins n patul de pulbere, materialul este aspirat spre piston rezultnd un
dop de pulbere, care se compacteaz, ansamblul se ridic i se aduce pe corpul
capsulei, se mpinge pistonul rezultnd pulberea n capsul
E) sistem compresodepresor-cnd cantitatea de pulbere nu este comprimat
cu piston ci cu vid, apoi prin suprapresiune se umple capsula
F) umplere cu disc de dozare (dozare n alveole)-seamn cu umplerea prin
presare i nivelare, cu diferena c presarea nu se face n corpul capsulei, ci n
alveolele de pe discul dozator, apoi acest disc se rotete, i schimb poziia i se
aeaz peste capsulele de pe disc fixiar pulberea este mpins cu un piston n corpul
capsulei; umplerea se poate face i cu vid i suprapresiune.

441

n afara pulberilor i granulatelor, se pot introduce i microgranule, granule,


comprimate mici singure sau asociate cu pulberi, capsule mai mici n una mai mare
rezultnd asocieri pentru a separa componentele incompatibile sau pentru eliberarea
programat (aciune prelungit).
Se pot introduce i amestecuri fluide n stare topit care se solidific rapid la
rece sau amestecuri fluide tixotrope.
Dup umplere, se nchid capsulele prin aplicarea capacului, uneori mpins cu
aer comprimat. Simpla mbucare a celor dou jumti prezint un risc de deschidere
la numrare, divizare, ambalare, administrare, se evit deschiderea prin procedee de
blocare.
Sigilarea capsulelor se face dup nchiderea prin topirea gelatinei n anumite
puncte n care capacul vine peste corp, sau prin nmuierea nveliului la locul de
mbucare, sau cu o soluie colodiu pulverizat. Se poate aplica cu maini speciale o
folie de gelatin de alt culoare la locul de mbucare-originalizare. Asigurarea
nchiderii se face i cu capsule cu sistem propriu de blocaj, concepute astfel s aib
la nchidere dou poziii: de preblocare-cnd se separ uor cele dou pri prin
traciune simpl, i de blocaj, cnd nu se mai desfac uor.
Sistemele de blocaj difer de la form la form rezultnd mai multe denumiri:
- form de capsul snap-fit = coni-snap
- form lock-caps
- form star-lop
Controlul capsulelor gelatinoase. Probele de control din F.R.X includ proba
de dezagregare, uniformitatea masei i dozarea.
- testul de dezagregare-determin timpul necesar eliberrii coninutului din
capsul, n mediul lichid, n condiiile de lucru specificate.
Conform F.R. capsulele gastrosolubile se dezagreg n ap n maxim 30 min.
dac nu se prevede altfel. Conform F.R. capsulele enterosolubile s nu se
dezagrege n soluie de pepsin acid n 120 min., dar s se desfac n maxim 60
min. n soluie alcalin de pancreatin.
- uniformitatea masei-se determin pe 20 de capsule
- dozarea coninutului n substane active-conform F.R.-se admit abateri mai
mari sau mai mici n funcie de coninutul pe capsul.
F.R. nu prevede determinarea limitelor de excipieni din coninutul capsulelor,
dar se specific la formulare c talcul trebuie s fie de maxim 3%, acidul stearic i
stearatu de Mg sau Ca maxim 1%, aerosilul maxim 10% (sunt ageni de curgele).
Uneori se determin i testul de dizolvare-cantitatea de substan activ dizolvat
ntr-un anumit timp dup introducerea capsulei n mediul de dizolvare.
Conservarea. F.R. prevede c se pstreaz n recipiente bine nchise.
Capsulele moi sunt sensibile la aciunea lumini i clduri datorit coninutului n

442

glicerin ca urmare conservarea trebuie s se fac ntr-o atmosfer uscat, la 20C,


cu o umiditate maxim de 40%.
Capsulele se elibereaz n flacoane de sticl cu deschidere larg, cu dop de
polietilen sau flacoane din material plastic. Condiionarea unitar se face n blistere,
pentru capsule operculate, rar pentru perle, pentru c nu ofer protecie superioar
sticlei. Ambalarea unitar a capsulelor moi este mai bun n ri cu atmosfer umed
i cald (tropical), cnd nveliul se poate nmuia rezultnd o condiionare n folii de
aluminiu i polietilen.
22.3.3. Microcapsulele
Sunt produse solide, pulverulente, constituite din nveli continuu format din
film de macromolecule care conine n interior o substan solid, moale sau lichid.
Se obin prin microncapsulare.
- este un procedeu modern de acoperire, care permite obinerea particulelor
nvelite cu dimensiuni ntre 1 i 5000 de microni. Permite realizarea formei pornind
de la substane solide suspendate n lichid sau de la picturi de lichid dispersate
micelar sau cu emulsie.
Acoperirea particulelor se face cu film continuu de macromolecule naturale
sau de semisintez sau sintez, din unu sau mai muli polimeri netoxici, alturi de
alte substane.
Microcapsulele au form de pulberi, coninutul nveliului variaz ntre 2% i
40%.
Scopul: pentru asigurarea stabiliti unor substane (acid ascorbic), pentru
mascarea gustului i mirosului neplcut al componentelor, pentru o manipulare
uoar a substanelor lichide (uleiuri volatile, soluii uleioase vitamine), pentru
evitarea incompatibilitilor, pentru evitarea aciuni iritante pe mucoasa digestiv
(KCl), pentru asigurarea efectului ntrziat, pentru eliberarea prelungit a substanei
active, pentru eliberarea dirijat sau la int a principiilor active.
Microcapsulele pot intra n pulberi compuse, comprimate, capsule operculate.
Microcapeslele se obin prin coacervare, polimerizare la interfa i suspendare n
curent de aer.
Metoda de coacervare-proces care se produce prin descrcarea electric a
macromoleculelor aflate n producie; aceste macromolecule nu sunt complet
deshidratate. n stare de solid, prile hidratate ale moleculei au sarcin electric, la
coacervare perd sarcina electric, dar rmn hidratate. Moleculele se pot apropia
mai puternic i astfel pierd o parte din nveliul de hidratare ceea ce duce la formarea
unui coacervat bogat n coloizi cu particule dense care se pot ntreptrunde una n
funcie de alta, iar nveliul de solvatare ce rmne menine o stare lichid.
n starea de coacervare exist un amestec de dou faze lichide, dintre care
una include multe componente coloide, iar cealalt puine componente coloide. Se
produce coacervarea simpl, atunci cnd: obinerea celor dou faze se realizeaz
443

prin adaos de sruri ((NH4)2SO4), prin adaos de alcool atunci cnd se modific
suprafaa tensioactiv, sau prin modificarea pH-ului sau temperaturi.
Coacervare complex -se folosesc polimeri cu sarcini (gelatin + gum
arabic).
Coavervarea se folosete pentru obinerea microcapsulelor cnd se asociaz
picturi de lichid nemiscibil cu apa. Exist 4 faze:
1) substanele se disperseaz sun form de dispersie fin sau ca emulsie n
soluia coloidal a materialului de acoperire (gelatin) rezult un sistem bifazic
2) insolubilizarea parial (coacervare) a polimerului prin modificarea pH-ului,
temperaturi, adaos de alcool sau electrolii sau complex atunci cnd se formeaz
picturi concentratede coloid sau coacervat rezult sistem trifazic (soluie diluat,
picturi de coacervat, particule)
3) adsorbia picturilor de coacervat pe substana dispersat cnd se
formeaz un nveli care ncorporeaz individual particulele dispersate; se agit
amestecul i se evit alipirea lor. Rezult un sistem difazic (mediu de dispersie i
picturi nvelite n coacervate).
4) ntrirea filmului format dup separare prin uscare, chimic sau prin
polimerizare.
-gelatina
-cazeina
-guma arabic
-derivai de celuloz
-polimeri sintetici
Polimerizarea interfacial (la interfa)
Este o variant a coacervri, folosit la ncapsularea substanelor solubile n
ap; lichidul de dispersie este solvent organic. La formarea nveliului se folosesc
monomeri solubilizai n mediu i care la adoas de catalizatori se adsorb pe particule
de nvelit rezultnd peretele microcapsulei.
Se aplic pentru obinerea particulelor nvelite de dimensiuni foarte mici
(nanoparticule). Nanoparticulele au dimensiuni de 20, 30-500 nm, coloidale. Se obin
prin ncapsulare soluii micelare apoase de substan medicamentoas. Nanosferele
i nanocapsulele sunt surse farmaceutice poteniale destinate pentru realizarea
preparatelor parentelare (se administreaz citostatice, adjuvani imunologici,
preparate cu aciune prelungit i sisteme cu eliberare la int).
Microncapsulare prin suspendare n curent de aer. Peste pulberea
suspendat n curent de aer se injecteaz suspensia fin de material de nvelit cnd
rezult particule cu anumite dimensiuni ce se depun. Microcapsulele au dimensiuni
diferite, depinde de gradul de finee a pulberi, natura i cantitatea materialului de
acoperire, vscozitate, viteza i temperatura curentului de aer.
Obinerea microcapsulelor necesit aparatur special, parametri de lucru
respectai cu strictee.

444

Capitolul XXIII
PREPARATE FARMACEUTICE ORALE CU ACIUNE PRELUNGIT

23.1. Generaliti
Aceste preparate fac parte din marea grup a preparatelor cu eliberare
controlat-modificat, denumite cel mai recent preparate cu aciune prelungit.
Aceste forme farmaceutice au fost concepute cu scopul de a se asigura, dup
administrare eliberarea substanelor medicamentoase n organism n mod continuu,
n cantitate constant, un timp determinat. Cu alte cuvinte se asigur meninerea
nivelului plasmatic (concentraiei plasmatice) al substanei medicamentoase la valori
aflate n domeniul terapeutic, fr oscilaii semnificative ntre concentraia minim i
cea maxim, atinse ca la preparatele obinuite, o perioad de timp determinat.
Prin administrarea medicamentelor clasice (convenionale) n doze terapeutice
unitare, repetate la anumite intervale de timp, conform unor regimuri de dozare
prestabilite, alctuite pe principii farmacocinetice, se realizeaz n snge concentraia
terapeutic eficient, dar, nivelul sanguin al acesteia fluctueaz i este influenat de
numeroi factori.
Pentru a menine constant concentraia medicamentului n plasm, fr
variaii ntre concentraia minim i maxim, este necesar ca substana
medicamentoas s ptrund n organism cu o vitez constant, caracteristic unei
cinetici de ordin zero.
O asemenea concentraie este realizat n special prin administrarea de
medicamente sub form de perfuzie (metronidazol, ampicilin, etc.), dar, n practic,
acest lucru este imposibil de realizat n mod curent, cu excepia unor cazuri speciale,
n care bolnavii sunt internai, cnd practicarea acestui procedeu se face oricum un
timp limitat.
De aceea, au fost concepute forme farmaceutice din care substana
medicamentoas, aa cum am menionat anterior, este cedat cu vitez controlat,
pentru asigurarea unui nivel sanguin constant, eficace pentru o perioad de timp
suficient i determinat, realizrii efectului terapeutic.
Un preparat cu aciune prelungit conine o cantitate de substan activ
echivalent cu mai multe doze. O cantitate corespunztoare unei doze acioneaz
imediat dup administrare, celelalte fiind eliberate treptat i producnd efectul
terapeutic pe o perioad de timp cunoscut.

445

Istoric. Primele preparate de acest fel, au fost implantate n esuturi animale,


urmrind suplinirea deficitului funcional al unor glande endocrine.
Pe msura evoluiei farmacocineticii, studiile privind obinerea unor preparate
farmaceutice cu aciune prelungit au nregistrat progrese, elaborndu-se n prezent
preparate cu aciune prelungit pentru administrarea oral, dar i intraocular,
intravaginal, intrareactal, intradermic, parenteral preparate din care
substanele active sunt eliberate cu o vitez prestabilit.
Exist astfel diverse denumiri, care semnific aproximativ acelai lucru:
9 preparate farmaceutice cu cedare controlat modificat;
9 preparate farmaceutice cu aciune retardat susinut, programat;
9 preparate farmaceutice cu cedare lent continu.
Termenul de cedare controlat (modificat) este ceva mai larg, incluznd mai
multe tipuri de preparate:
cu cedare susinut;
cu cedare ntrziat;
cu cedare repetat.
Clasificare
1. dup intervalul de timp n care se instaleaz efectul terapeutic, din
momentul administrrii, preparatele orale se mpart n:
preparate farmaceutice cu aciune instantanee
Cedarea (eliberarea) substanelor medicamentoase se realizeaz aproape n
momentul administrrii.
n aceast grup sunt cuprinse:
- comprimatele sublinguale;
- comprimatele efervescente;
Comprimatele efervescente se administreaz dup dizolvare sau dispersare n
ap, cu condiia ca substanele medicamentoase s nu precipite n sucul gastric.
preparate farmaceutice cu aciune imediat
Cedarea substanelor medicamentoase se realizeaz n maxim o or de la
administrare.
Din aceast grup fac parte:
- majoritatea comprimatelor neacoperite (cu dezagregare conform F.R. X. n
cel mult 15 minute);
- comprimatele acoperite gastrosolubile care se dezagreg n cel mult o or
n soluie acid de pepsin;
preparate farmaceutice cu aciune ntrziat (delated action)
Efectul terapeutic se instaleaz la cteva ore (2-3-4 ore) de la administrare.
Din aceast grup fac parte:
- comprimatele enterosolubile neacoperite.
preparate farmaceutice cu aciune prelungit, susinut, cu
cedare lent, ncetinit
446

Prolonged / sustained / slow


Dup administrarea acestor preparate efectul apare imediat (maxim o or) i
se menine constant mai multe ore (8-12 ore). Se includ n aceast grup:
- preparate cu aciune prelungit sau capsule operculate cu aciune
prelungit, care conin granulate retardate diferit;
- sisteme terapeutice orale, cu efect timp de mai multe zile;
Preparatele farmaceutice cu cedare controlat (modificat) se pot mpri n:
preparate farmaceutice cu aciune ntrziat (delayed)
substanele medicamentoase sunt eliberate dup ce nveliul s-a dezagregat
n intestin (exemplu: comprimatele enterice);
preparate farmaceutice cu aciune repetat (repeted action)
conin 2 sau 3 doze de substane active separate ntre ele. Prima doz
reprezint doza de atac, iar celelalte sunt doze de ntreinere, care sunt
eliberate ealonat, la anumite intervale de timp. Aici se includ comprimatele cu
nucleu i nveli gastrorezistent peste care se aduce un strat de material cu
doza iniial.
preparate farmaceutice cu aciune prelungit (cu eliberare
susinut). Sunt realizate astfel nct, dup administrare ating prompt
concentraia plasmatic eficient, care apoi se menine la aceast valoare 12
ore. Concentraia plasmatic poate s scad treptat, dar meninndu-se totui
n domeniul terapeutic.
conc
plasm.

8-12 ore
C
B

domeniul terapeutic

timp

Fig.nr.66. Comportarea formei farmaceutice dup administrare: A eliberare


imediat; B aciune repetat; C aciune prelungit

447

Efectul prelungit al preparatelor farmaceutice orale se obine prin:


9 mijloace fiziologice
De exemplu prin reducerea vitezei de eliminare a substanelor active. Este un
procedeu greu de realizat i nu lipsit de pericole.
9 mijloace chimice
Se folosesc derivai mai puin solubili ai substanei active, sau se modific
molecula substanei active nct biotransformarea sa n organism s fie ntrziat.
Este cazul sulfamidelor sau derivailor fenotizinici. i acest procedeu este greu de
realizat i ine de sinteza chimic.
9 mijloace tehnologice
Printr-o formulare i preparare prin care substana activ s fie eliberat cu o
vitez controlat, care s se fac n acelai ritm cu metabolizarea ei i eliminarea din
organism.
Preparatele cu aciune prelungit sunt realizate n special prin mijloace
galenice, urmrindu-se o micorare a vitezei de cedare a substanelor active din
forma farmaceutic, deci diminuarea constant a vitezei de absorbie n organism,
deci diminuarea timpului de aciune.
Avantajele preparatelor cu aciune prelungit
1. se evit fluctuaiile n concentraie a substanelor active (ntlnite la
preparatele obinuite, administrate de mai multe ori pe zi);
2. se reduce numrul i frecvena administrrii dozelor de obicei la 1-2
administrri pe zi (dimineaa i seara);
3. comoditate de administrare, prin mrirea intervalului dintre administrri i
eliminarea administrrii n timpul nopii; deci mbuntirea cooperrii la
tratament a pacientului, a compleanei;
4. se micoreaz riscul de a omite anumite administrri sau de a depi
momentul n care trebuie ingerat medicamentul;
5. se micoreaz incidena apariiei unor efecte secundare nedorite, prin
reducerea numrului de administrri i controlului vitezei de cedare i al
concentraiei plasmatice a substanei medicamentoase i al metaboliilor si.
Dezavantaje
1. formularea, prepararea, echipamentele tehnologice sunt costisitoare;
2. tractul digestiv nefiind uniform din punct de vedere al alctuirii i fiziologiei, se
pot produce dereglri de absorbie, care poate fi prea rapid i o cantitate
prea mare de substan medicamentoas poate trece n snge, cu apariia
efectelor toxice; este posibil ca absorbia s fie prea lent i apare
nerealizarea rspunsului dorit; mai ales la btrnii care au tranzitul intestinal
mai lent apare pericol de acumulare a substanei medicamentoase, cu un
nivel sanguin prea ridicat ceea ce duce la apariia efectelor toxice.

448

Preparatele cu aciune prelungit se obin din substane medicamentoase:


9 cu timp de njumtire cuprins ntre 4-6 ore;
9 cu indice terapeutic relativ mare (diferena dintre doza util i doza
maxim este mare);
Realizarea preparatelor cu aciune prelungit se recomand atunci cnd se
administreaz n afeciuni care necesit pentru vindecare, o durat mare de timp:
- antihistaminice;
- sedative;
- antispastice;
- antiaritmice;
- hipotensive;
- antitusive.
Nu sunt recomandate aceste preparate pentru:
substane cu timp de njumtire mai mic de o or sau mai mare de
12 ore;
substane cu indice terapeutic mic;
substane care se acumuleaz sau elimin greu din organism.
Preparatele cu aciune prelungit se realizeaz sub form de:
comprimate;
granulate;
minigranulate;
sisteme terapeutice.
Procedee de obinere
- granulare umed folosind ca liani:
soluii de substane puin solubile sau insolubile;
substane cu p.t. sczut, n care, n stare topit se
ncorporeaz substana medicamentoas;
alte materiale care permit: granularea, acoperirea,
includerea, legarea sau orice alt cale care permite limitarea
solubilizrii sau dizolvrii substanelor active, cu cedare lent.
Procedeele se clasific n dou categorii:
1. procedee care constau n separarea particulelor de substan activ n mai
multe fraciuni i prelucrarea lor n granulate (acestea se trateaz diferit) cu viteze de
cedare sau dizolvare diferite.
Granulatele:
a. se amestec i se comprim;
b. se comprim separat n nveli i nucleu;
c. se obin comprimate cu mai multe straturi;

449

2. procedee n care substanele active sunt reinute pe un suport din care se


elibereaz apoi, progresiv.
Se pot utiliza fie:
9 matrie sisteme matriceale, din care substanele active sunt
eliberate lent prin diverse procese (difuziune, osmoz);
9 rini schimbtoare de ioni, care formeaz cu substanele active
compleci din care acestea sunt eluate (splate) la traversarea tractului
gastro-intestinal de ctre sucurile digestive (n funcie de pH-ul i coninutul
ionic al acestora).

23.2. Tipuri de preparate cu aciune prelungit


a). preparate obinute pe principiul separrii particulelor n mai multe
fraciuni acoperite diferit
- comprimate obinute din granulate retardate diferit
- capsule operculate cu granule sau microgranule retardate diferit (spansule)
Retardarea se realizeaz prin folosirea de:
9 substane lipofile: grsimi, ceruri, alcooli grai superiori, acizi
grai superiori;
9 derivai de celuloz insolubili: EC, acetoftalat de celuloz cu
adaos de plastifiani;
9 rezine vinilice;
9 rezine acrilice;
Se obin preparate cu cedare controlat prin dizolvarea substanelor active
solubile n ap, se folosesc excipieni greu solubili n ap pentru a ncetini dizolvarea.
Aceste substane se folosesc pentru a acoperi granulatele cu nveliuri de
diferite grosimi.
Pentru a obine comprimate se amestec grupe de granulate diferit acoperite
i o grup de granulate neacoperite i se aglutineaz cu liani care asigur
desfacerea imediat a comprimatelor.
Prima grup (granulatele neacoperite) reprezint doza de atac, iar celelalte
grupe reprezint dozele de ntreinere, din care substanele medicamentoase sunt
cedate lent.
De obicei, granulatele se coloreaz diferit rezultnd granulate marmorate.
Exemple:
Spacetab (Sandoz) granulate cu alcaloizii din beladona i luminal sau tartrat
de ergotamin.
Prepararea comprimatelor se realizeaz pe principiul acoperirii (nvelirii) sau
ncorporrii n masa de excipient.
Se prepar capsule operculate care conin granule acoperite diferit.

450

Se pot obine i granule sau microgranule care se condiioneaz n capsule


operculate. O prim grup de granulate sunt netratate i cedeaz imediat
substanele active, constituind doza iniial, celelalte grupe, cele acoperite cu
nveliuri de compoziie i grosimi diferite elibereaz progresiv substanele
medicamentoase, i reprezint dozele de ntreinere.
n mod obinuit prin utilizarea unor nveliuri cu grosimi diferite se obine un
efect de dozare pulsator.
Granulele se pot obine:
- fie pornind de la un smbure inert, foarte mic (un cristal de zahr), pe care se
aplic nveliuri continue de substane active i excipient sau substane active i
material de retardare. Acestea se adaug sub form de soluii, fin pulverizare n
turbin.
- fie pornind de la particule de substane active de o anumit mrime, dintre
care unele se adaug ca atare, iar altele se acoper cu nveliuri de retardare n
solveni volatili.
Operaia de acoperire dureaz pn la obinerea de granule sferice, de
aceeai mrime.
Aa cum am menionat, desfacerea diferit a granulelor se realizeaz prin:
9 varierea concentraiei soluiei agentului de acoperire;
9 varierea numrului de aplicaii (deci grosimea nveliului);
9 folosirea de compoziii diferite pentru acoperire (difer natura
agentului de acoperire).
Granulele tratate diferit sunt i colorate diferit, i se introduc n capsule
operculate n numr de 50-400, sub forma a 2-8 fraciuni.
Se ntlnesc sub diverse denumiri:
Spansule, Duro-cap, Granu-cap, Prolong-sule.
b).comprimate cu nucleu care cedeaz lent substana activ
aceste preparate sunt constituite dintr-un nucleu care conine o cantitate de
substane active, reprezentnd o singur fraciune, sau dou sau mai multe fraciuni
(granulate). Substana medicamentoas din nucleu este cedat lent fiind retardat
diferit. Peste nucleu se aplic un nveli, care conine doza de atac, cu particule
neacoperite, cu dezagregare imediat.
Acest tip de preparat se obin prin:
- dubl comprimare;
- drajefiere.
Se ntlnesc sub diverse denumiri:
Exten-tab, Long-tab, Dura-tab.
c). comprimate cu aciune repetat
Sunt comprimatele care conin dou doze de substane medicamentoase.

451

Nucleul, de fapt un comprimat, conine substane medicamentoase ce


constituie a doua doz de substan medicamentoas, iar la exterior nucleul este
acoperit de un film gastro-rezistent. Peste film se aduce un strat de material care
conine prima doz de substan medicamentoas.
Acest gen de preparate sunt greu de realizat.

23.3. Procedee bazate pe sisteme matriceale


Comprimate cu matri (sisteme matriceale). Sunt comprimatele n care
substana medicamentoas este inclus ntr-o reea de canalicule foarte fine,
denumit matri (matrice), care de regul este inert i are forma unui comprimat.
Matria formeaz un suport (schelet), care-i menine structura n tractul
gastro-intestinal, iar substana activ difuzeaz lent i n mod regulat, n decurs de
cteva ore.
Efectul imediat este realizat prin cedarea mai rapid a substanei
medicamentoase din exteriorul matriei.
Exist trei tipuri de matrie, n funcie de natura acestora, de fapt n funcie de
natura materialelor componente:
1. matrie inerte, hidrofobe (lipidice, insolubile, ceroase, erodabile)
Sunt constituite din:
mono, di i trigliceride;
ceruri (de albine, Carnauba);
acizi grai;
alcooli grai (cetilic, cetilstearilic);
esteri (monostearat de propilenglicol, monostearat de zaharoz,
distearat de zaharoz).
Se obin prin:
9 granulare umed;
9 granulare uscat;
9 comprimare direct.
Conin pn la 60% substane active.
Eliberarea substanelor active din aceste matrie se face prin:
- difuziune lent n sucul gastric;
- difuziune lent nsoit de eroziune sub aciunea lipazelor i a variaiilor de
pH din mediul intestinal (cnd n compoziia matriei se gsesc substane
care se dezagreg sub aciunea enzimelor: gliceride sau acizi grai);
2. matrie inerte hidrofile
Acestea sunt constituite din polimeri hidrofili care, n contact cu apa se mbib,
i mresc volumul i dau o mas vscoas, un gel, prin care migrarea substanei
medicamentoase se face lent.
452

Ca materiale se folosesc:
- derivai de celuloz: HPMC, MC, HEC, CMCNa;
- alginai;
- agar-agar;
- carbopol.
3. matrie plastice (inerte, insolubile).
Reprezint de fapt adevratele matrie. Sunt constituite dintr-un suport
polimeric poros i inert, neerodabil, insolubil. Nu-i mrete volumul n mediu apos i
nu prezint interaciune chimic sau de alt natur cu substanele active i cu sucul
intestinal.
Eliberarea substanei medicamentoase este controlat de structura poroas a
matriei i se produce prin difuziune dup ce, fluidul din exterior a ptruns prin
capilaritate n interiorul matriei i a dizolvat substanele active.
Cedarea este independent de pH i de aciunea enzimelor.
Materialele folosite pentru realizarea acestor tipuri de matrie sunt:
9 polietilena;
9 clorura de polivinil;
9 copolimeri de acetat i clorur de vinil;
9 copolimeri acrilici;
9 poliamide;
9 siliconi;
9 etilceluloz.

23.4. Preparate obinute prin formare de compleci


n aceste preparate substana activ este reinut prin fixare pe rini
schimbtoare de ioni, insolubile. De aici substanele medicamentoase sunt eluate
treptat de sucurile digestive. Rinile au grupri cu capacitate de a forma sruri
(compleci) cu substanele medicamentoase.
Se folosesc rezine sulfonice sau carboxilice pentru substane active cu
caracter bazic, de exemplu alcaloizi. Deplasarea substanelor bazice din complex de
ctre sucurile digestive se face datorit H+ sau altor cation.
Dac substana activ este acid, se va lega de rini schimbtoare de ioni i
deplasarea ei se face de ctre Cl- sau ali anioni.
Metoda este aplicabil pentru substane active ionizabile i care se
administreaz n doze mici, datrit puterii de fixare limitat a rinii.
Eliberarea depinde de variaiile de pH din tractul digestiv.

453

Precauii legate de preparatele orale cu aciune prelungit


- procedeul utilizat pentru realizarea reparatelor nu trebuie s diminueze sau
s anuleze efectul urmrit;
- preparatele obinute pe principiul nvelirii cu substane grase sau cele cu
matrie hidrofobe, nu se administreaz cu buturi cade, care pot distruge
sistemul de cedare lent a substanei medicamentoase;
- dac excipienii de retardare sunt solubili n solveni organici, aceste
preparate nu trebuie asociate cu buturi alcoolice;
- nu se recomand fracionarea acestor preparate; prin rupere comprimatele
cu matri i modific geometria i caracteristicile de cedare calculate
pentru forma iniial;
- la Spansule (capsule operculate), fragmentarea dozelor modific echilibrul
de repartiie al granulelor.

23.5. Sisteme terapeutice orale


Ca form de prezentare sunt:
- comprimate (forme convenionale);
- dispozitive, mecanisme (devices) care se aplic la locul de aciune, cednd
substana medicamentoas cu vitez prestabilit.
Sistemele terapeutice de uz intern cedeaz substanele active pe baza
diferenei de presiune osmotic dintre soluia obinut prin dizolvarea substanei
medicamentoase n interiorul sistemului i cea din mediul biologic unde este introdus
sistemul respectiv. Eliberarea soluiei medicamentoase se face printr-un orificiu astfel
conceput nct s se regleze debitul de cedare.
S.T.O. sisteme terapeutice orale bazate pe osmoz, denumite OROS, au
form de comprimate i sunt constituite dintr-un nucleu cu substan
medicamentoas solubil n ap i un nveli format dintr-o membran
semipermeabil prevzut cu un orificiu.
Prin nveli este permis ptrunderea apei n interiorul sistemului, spre centrul
comprimatului, cnd se obine o soluie saturat de substan medicamentoas i ca
rezultat al mririi presiunii interne, soluia saturat este pompat prin orificiul de
cedare, cu o vitez reglat.
Viteza de eliberare este constant, cu condiia ca s existe un exces de
substan medicamentoas n comprimat (n rezervor) pentru a forma o soluie
saturat (cinetic de ordin zero).
Viteza de eliberare descrete rapid cnd concentraia soluiei din interior scade
sub cea de saturaie.
Mecanismul cedrii este bazat pe presiunea osmotic diferit ntre cele dou
compartimente separate, reprezentate de rezervorul sistemului, care conine
substana medicamentoas i mediul exterior.
454

Sistemele elibereaz substanele medicamentoase independent de:


- motilitatea intestinal;
- pH-ul mediului,
De acea sunt pretabile pentru cedarea prelungit a substanelor
medicamentoase n tractul digestiv.
Aceste preparate sunt denumite sisteme OROS.
Se folosesc pentru administrarea teofilinei, clorurii de potasiu, etc.
Formularea i fabricarea acestor preparate, cu aciune prelungit, trebuie
foarte bine pus la punct, i n prezent, aceste tipuri de preparate sunt destul de
limitate ca numr fa de cele convenionale.

455

Bibliografie
1. Aiache J.M., Aiache S., Rennoux R. Initiation a la connaissane du medicament,
Ed. Masson, 2eme ed., Paris, 1995;
2. Ashford M. - The gastrointestinal tract physiology and drug absoption,in Aulton
M. E.: Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone,
2002;
3. Bauer KH, Fromming KH, Fuhrer C. Pharmazeutiche Technologie, 4 Auflage,
G.Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1993;
4. Buri P. Formes nasale, Ecole Romande de Pharmacie, Universite de Geneve,
1995;
5. Buri P., Puisieaux Fr., Doelker E., Benoit J.P. Formes pharmaceutiques
nouvelles, Ed. Technique et Documentation, Paris, 1986;
6. Chien Y.W. Novel Drug Delivery System, ch.3, 2nd, Ed.M.Dekker Inc., New York,
1992;
7. Chien Y.W. Biopharmaceutics basis for transmucosal delivery, STP Pharma,
5(4), 1995;
8. Collett M.Diana, Aulton E.Michale Pharmaceutical Practice, Churchill
Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne, New York, 1990;
9. Collett J., Moreton C. - Modified release per-oral dosage forms, n Aulton M. E.:
Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, 2002;
10. Dumitrescu Ana Maria, Lupuleasa D., Hrju Victoria, Petcovici Paula-Tehnic
Farmaceutic, Lucrri Practice, Ed. Tehnoplast Company SRL,
Bucureti, 1995;
11. Dumitrescu Ana Maria, Lupuleasa D., Hrju Victoria Curs de tehnic
farmaceutica, vol.I, Ed.Tehnoplast Company SRL, Bucureti, 1995;
12. Fica Cornelia ndreptar practic pentru prepararea medicamentelor,
Ed.Medical, Bucureti, 1983;
13. Garlen D. Pharmaceutical Dosage Forms. Disperse systems: Toothpastes,
Ed.by lieberman A.H., Riegler M.S., Banker G.S., Ed. M.Dekker Inc., Philadelphia,
Vol.2, 1991;
14. Grecu I., Curea Elena Stabilitatea medicamentelor, Ed. Medical, Bucuresti,
1987;
15. Grecu I., Popovici V. Substane farmaceutice auxiliare, Ed.Facla, Timioara,
1988;
16. Hrju Victoria Forme farmaceutice cu eliberare modificat, Ed. Universitii din
Oradea, 2003;
17. Hogan J. - Coating of tablets and multiparticulates, n Aulton M. E.:
Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, 2002;
18. Jantzen G. M., Robinson J. R. - Sustained- and controlled-release drug delivery
systems, n Modern Pharmaceutics, ed. Banker G. S., Rhodes C. T., vol. 121, 4th
ed., M. Dekker Inc., New York, 2002;
19. Jung Y. J., Jeoung S. L., Young M. K.: J. Pharm. Sci., 89 (5), 549 556 (2000);
20. Le Hir A. Pharmacie Galenique, 7eme ed., Ed. Masson, Paris, 1995;
21. Leucua S.E. Tehnologia formelor farmaceutice, Ed.Dacia, Cluj-Napoca,
1995;

456

22. Leucua S.E. Tehnologie farmaceutic industrial, Ed.Dacia, Cluj, 2001;


23. Leucua S.E. Introducere n biofarmacie, Ed.Dacia, Cluj Napoca, 1975;
24. Leucua S.E. Farmacocinetica n terapia medicamentoas, Ed.Medical,
Bucureti, 1989;
25. Leucua S.E. Biofarmacie i farmacocinetic, Ed.Dacia, Cluj Napoca, 2002;
26. Lupuliasa D., Vica Laura, Moisa Corina Prepararea medicamentelor. Dispersii
moleculare, Ed.Universitii din Oradea, 2003;
27. Lupuliasa D., Vica Laura, Moisa Corina Prepararea medicamentelor. Forme
farmaceutice solide, Ed.Universitii din Oradea, 2004;
28. Lupuliasa D., Vica Laura, Moisa Corina Prepararea medicamentelor. Forme
farmaceutice sterile, Ed. Universitii din Oradea, 2006;
29. Muranishi S. Characteristics of drug absorbtion via the rectal route, Meth.
Find.Exp.Clin Pharmacol., 6 , pag. 763 766, 1984;
30. Rolland M. Pharmacie Galenique, Ecole de Pharmacie, Louvain Le Neuve,
Bruxelles, 1990;
31. Rudnic M. E. Kottke M. - Tablet dosage forms n Modern Pharmaceutics Dosage
Forms, 4 th ed., (ed. Banker S.G. Rhodes C.T. Marcel Dekker Inc. New York, 2003;
32. Popovici Adriana i colab. Bazele teoretice ale tehnologiei farmaceutice, Ed.
Mirton, Timioara, 1998;
33. Popovici Adriana, Ban I. Supozitoare, Ed.Medical, Bucureti, 1988;
34. Popovici Adriana, Gafiianu Eliza, Suciu Gh., Motocescu Raisa Preparate
farmaceutice, Ed.Medical, Bucureti, 1987;
35. Popovici Adriana Reologia formelor farmaceutice, Ed.Medical, Bucureti,
1985;
36. Popovici Iuliana, Lupuleasa D.- Tehnologie farmaceutic, vol.I, Ed.Polirom,
Iai, 1997;
37. Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Edition, Lippincott
Williams & Wilkins, 2005;
38. Stnescu V.- Tehnic farmaceutic, Ed.Medical, Bucureti, 1983;
39. Swarbrick J.,Boyla N.J.C. Dental Products, in: Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology, ed.M.Dekker Inc, New York, Basel, vol.3, 1990;
40. Voigt R. - Pharmazeutische Technologie fur Studium und Beruf, Ullstein Mosby,
Berlin, 1995;
41. Vica Laura Graiela Tehnic Farmaceutic, Ed.Universitii din Oradea,
Oradea, 2003;
42. * * * - Farmacopeea Romn, ed.a X a, Ed.Medical, 2005;
43. * * * - Farmacopee Romn, ed.a IX a, ed.Medical, 1976;
44. * * * - Pharmacopee Francaise, Xeme ed., Paris, 1989;
45. * * * - U.S.P. ed. 26, 2005;
46. * * * - Farmacopeea European, ed.5.0, 2006;
47. * * * - Reguli de Bun Practic Farmaceutic stabilite de Federaia Internaional
Farmaceutic, 1993.

457