GRIPA

Prof. Dr. Victoria Aram

Evoluia n timp a
pandemiilor & epidemiilor de grip

Pandemie

Pandemie

Inciden

Perioad interpandemic
Epidemie

Epidemie

Epidemie
1

10

11

Nivel mediu de anticorpi

n populaie

Incidena gripei (clinic patente)

Nivel mediu de anticorpi anti-A HxNx n populaie
Nivel mediu de anticorpi anti-A HyNy n populaie

12

Timp n ani

Drift antigenic

Populaie ne-imunizat

Shift antigenic

Pandemie

Epidemii sezoniere de grip

Virusuri gripale A i B
Cauzate de drift antigenic recunoatere
deficitar a virusului de ctre sistemul imun
Populatie parial imunizat
Survin la intervale de:
2 - 3 ani pt tipul A
4 - 5 ani pt tipul B

Localizate la o regiune / continent

Afecteaz 5-15 % din populaie
Afecteaz cu precdere vrstnicii / tarati
Mortalitate: 0,1 %

Pandemii de grip
Virus gripal de tip A cu o nou configuraie
antigenic
Cauzate de shift antigenic :
recombinare ntre 2 virusuri
transmiterea la om a unui sub-tip animal
Absena anticorpilor protectori n populaie
3 - 4 pandemii gripale ntr-un secol (10-40 ani)
Epidemie la scar mondial
Se extinde rapid pe ntreg globul
Afecteaz 25-50 % din populaia globului
Afecteaz adulii sntoi
Letalitate 1/1000 1/10.000
H5N1: virus cu potenial pandemic
H1N1: virus pandemic

A nu se confunda ...

Grip sezonier
(Boal uman)

Ateptat n sezonul rece

Caz uman de grip

aviar (Zoonoz)

Cazuri izolate n Asia

Pandemie de grip
(Zoonoz care
evolueaz ca boal
uman)

Ar putea apare n orice

moment

Pandemii de grip

1918: Spanish Flu

A (H1N1)
v. aviar mutant

20-40 milioane decese

1957: Asian Flu

A (H2N2)
v. aviar-uman recombinant

1-4 milioane decese

1968: Hong Kong Flu

A (H3N2)
v. aviar-uman recombinant

1-4 milioane decese

WHO Report on Global Surveillance of Epidemic-prone Infectious Disease. Influenza.

www.who.int/emc-documents/surveilscsrisr 200. html/Influenza/Influenza.htm.

VIRUSURI GRIPALE AVIARE & UMANE

Clasificare

RNA
virus

Familia:
Genul:

ORTHOMYXOVIRIDAE

Influenza virus Influenza C virus

Tip:

Tip A

Rezervor:

Om
Animal

Tip B

Om

Tip C

Om

Kingsbury D. W., Virology, IInd edition, New York, 1990, 1076

Structura viral (1)

Nucleocapsid:
Nucleoprotein
Matrix protein (M2)

Haemaglutinin (HA)
Neuraminidase (NA)

Antigene
interne

Antigene
de
suprafa

80 to 120 nm

Kingsbury D. W., Virology, IInd edition, New York, 1990, 10

Antigenele de suprafa
Glicoproteine antigenice de suprafa = spiculi
Clasificarea virusului gripal A n sub-tipuri virale
Genele care codific HA / NA = mare labilitate genetic:

mutaii
recombinri
deleii
inserii

Hemaglutinina (HA): 16 HA
Neuraminidaza (NA): 9 NA

Hemaglutinina (HA)
Asigur fixarea virusului la nivelul receptorilor
celulei gazd (acid sialic)
Permite aglutinarea hematiilor unor animale
16 HA
H5, H7, H9 v. gripale aviare nalt patogene (HPAI)

Neuraminidaza (NA)
Sialidaza
Permite eliberarea particulelor virale nou-formate
de la suprafaa celulele epiteliale respiratorii
Favorizeaz diseminarea infeciei n tract resp
9 NA

Virusul gripal A
Virusul gripal cel mai rspndit la om i animale
Mare variabilitate genetic:
Mutaii minore: grip sezonier (vaccin anual)
Mutaii majore (pandemii)

Numeroase subtipuri: 16 HA, 9 NA

Gazd:
Omul: H1N1, H2N2, H3N2
Psri: H5N1
Mamifere

Virulen mare
Responsabile de marile epidemii / pandemii
Afecteaz toate grupele de vrst

H1

N1

H2

N2

H3

N3

H4

N4

H5

N5

H6

N6

H7

N7

H8

N8

H9

N9

H10
H11
H12
H13
H14
H15

Distribuia
sub-tipurilor de virus
gripal A n natur

Transmiterea
inter-specii
a virusurilor
gripale A

Virusul gripal B
Afecteaz predominent omul
Variabilitate genetic redus
Nu exist subtipuri
Produce rareori epidemii
Forme clinice mai puin severe
Afecteaz predominent copiii
Vaccinul antigripal conine:
2 tulpini de virus gripal A
1 tulpin virus gripal B

Virusul gripal C
Rezervor:
Om
Porc

Nu exist subtipuri
Nu produce epidemii
Forme clinice uoare / asimptomatice
Dup vrsta de 15 ani, majoritatea populaiei are anticorpi

Nomenclatura OMS a tulpinilor de virus gripal

Ex: A / New Caledonia / 20 / 99 [H1N1]

A = Tipul de virus gripal (A,B,C)

New Caledonia = origine geografic
20 = numrul tulpinii
1999 = anul izolrii
H1N1 = Subtip (HA / NA)

Hay A.J., Belshe B. R., Anderson E.L., Gorse G.J., Ulf Westblom T. Textbook of human virology, IInd
ed., 1990:307-41

Antigenic drift
Variaii antigenice minore
Afecteaz virusurile gripale A i B
Survin n fiecare an / la civa ani
Mutaiile minore la nivelul genelor care codific NA /
HA
Modificari minore ale structurii NA sau HA (civa aa)
NU apare un nou subtip viral
Pot antrena epidemii anuale

Mutaii punctuale :

A/H3N2
Afecteaz
Populaie viral
1 sau mai muli aa

RNA segment

A/H3N2

Celule gazd
infectate

DRIFT

Betts FR, Douglas RG, Mandell G.L., Douglas R. G., Bennett J.E., Principles and practice of infectious diseases, 3rd ed., 1990;39:1

Antigenic shift = emergena unoi noi

subtipuri de virusuri gripale
Afecteaz numai virusul gripal A
Variaii genetice majore / brutale la nivelul genelor NA /
HA
La interval de 10-40 ani
Rezult noi subtipuri virale = pandemii

Recombinare genetic:
RNA de virus
gripal uman
RNA de
virus
gripal
aviar

Celula gazd
infectat

Hibrid genetic
de RNA viral

"New" virus

SHIFT

Rezult un nou subtip viral: o nou" HA i/sau o n

GRIPA UMANA SEZONIERA

Boal acut viral foarte contagioas
Evolutie benign la tineri i la persoanele fr comorbiditi
Morbiditate i mortalitate mare la vrstnici i la bolnavii cronici
Pandemia impact socioeconomic important
Prevenie - vaccinare

TABLOU CLINIC (Forma comun)

Incubaie: 24-72 ore
Invazie brutal:
Stare general alterat, frisoane, febr nalt, cefalee, mialgii

Faza de stare:
Semne generale i funcionale:
Sindrom infecios: febr 400C, tahicardie, frisoane,
astenie, anorexie
Sindromul respirator: rinoree, durere faringolaringian
cu disfagie i disfonie, arsur retrosternal, tuse seac,
dureroas
Sindromul algic: artralgii, mialgii, cefalee intens
frontal i retroorbitar, fotofobie, lombalgii

 Semne fizice:
srace vs bogia semnelor funcionale
hiperemie conjunctival
faringe eritematos difuz
limb sabural
raluri subcrepitante

 Evoluie:
n forma comun vindecarea spontana n 4-7 zile
Reascensiunea febril este rar
Tusea i astenia pot persista mai multe sptmni

ALTE FORME CLINICE

La gravid:
Vir. gripal traverseaz bariera placentar
Pt. mam: risc mare de deces (Detresa resp acuta)
Pt. ft: risc de avort spontan, prematuritate,
malformaii (neurologice) dac boala survine n
primul trimestru

 La copil:
Sub 1 an: forme asimpt, paucisimpt (45%) sau severe
3-5 ani: simptome minime, nespecifice
Somnolen
Semne gastro-intestinale: dureri abdominale, grea,
vrsturi, diaree
Febr nalt
Peste 5 ani: apare frecvent forma tipic

 La vrstnic
Morbiditate i mortalitate crescute
Simptomatologie similar cu cea de la adult
Simptomatologie agravat n caz de decompensare
cardiac sau tulburri neurologice
Suprainfecii bateriene respiratorii frecvente

COMPLICAII
Respiratorii
Pneumonia viral primar (Gripa malign)
Rar
Frecvent mortal
Apare la cteva zile de la debutul gripei
Tabloul este cel al unui edem pulmonar cu
insuficien respiratorie acut
La supravieuitori sechele : fibroza pulmonar
Manifestri extrarespiratorii:
miocardit, pericardit, hepatit, IR, meningoencefalit

 Pneumonia bacterian secundar

Apare frecvent la vrstnic
Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae,
Sreptococcus pneumoniae, BGN (Klebsiella pneumoniae,
Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa), anaerobi
Debut n ziua 5-7
Evoluie bifazic:
Prima faz dominat de simptomele de grip
A-2-a faz: reascensiune febril, tuse
productiv, dispnee

 Afectare bronic
Bronita acut este complicaia resp cea mai frecvent
Etiologia este n principal viral
Exacerbare BPCO, mucoviscidoz, astm
Otita medie acut
Apare n 20% din cazurile de grip A la copii
Etiologie viral / bact (S. pneumoniae) n 1-4% din cazuri

 Sinuzita acut
< 8%
Etiologie viral sau bacterian prin suprainfecie

Complicaii extrarespiratorii
Miozita (mai ales la copii)
Cardiace: miocardit, pericardit,
Neurologice:
meningit, meningoencefalit, poliradiculonevrit, S Reye

DIAGNOSTIC
Contact, incubaie, date epidemiologice
Elemente paraclinice:
Hemogram: N/ leuconeutropenie/ leucocitoz cu
granulocitoz (chiar n absena suprainfeciei)
Radiografia pulm: N/ pneumonie atipic/ infiltrate
limitate sau micronodulare, opaciti n band

- Diagnostic de certitudine:
- Examenul direct din prelevate:
- detectarea antigenelor virale prin ELISA sau IF
- Detectarea fragmentelor de genom prin RT-PCR
- Serologia:
- RFC, Reacia de inhibare a hemaglutinrii (se
practic cte 2 determinri la interval de 2 spt.
pentru a verifica creterea titrului de anticorpi n
dinamic: titru x 4)
- Cultura celular

Diagnostic diferenial
Cu alte infecii virale:

Virusul respirator sinciial

Adenovirus
Enterovirus
Mycoplasme, Chlamidia, Coxiella
SARS-CoV (sd respirator acut sever)

Virusuri gripale aviare

Virusuri gripale tip A
Afecteaz toate speciile de psri slbatice / domestice
Pot afecta mamifere acvatice / terestre / om
Nivelul de patogenitate este determinat genetic:
Low pathogenic aviar influenza (LPAI): H1 - H16
Highly pathogenic aviar influenza (HPAI): H5 i H7

LPAI # HPAI

H5N1 a depit n 2006 bariera de specie

Virusuri gripale aviare - rezervor natural

Psri slbatice acvatice
migratoare: rae, gte,
pescru:
Infecie asimptomatic
Surs de infecie pt psrile
domestice
2005: H5N1- infecie letal la
psrile slbatice din Asia
Rol esenial n propagarea
H5N1 ctre Europa, Afria i OM

Foyers dpizooties
Zones de contamination humaine H5N1
Sans transmission interhumaine

Virusuri gripale aviare gazde naturale

Psri domestice:
Ra, pui, curcan, fazan, prepeli, bibilic
Contagiozitate mare fecal-oral
Forme simptomatice: benigne / severe
Mamifere acvatice: foca, morsa
Mamifere terestre: porc, cal, tigru, leopard, pisica
Om

H5N1 - Istoria actual

Cea mai mare / extins epizootie H5N1
A nceput n 1997 Hong Kong
2003: Asia de SE 9 ri:
Coreea, Vietnam, Japonia, Thailanda,
Cambodgia, Iao, Indonezia, China, Malaezia
Decembrie 2005 extindere n afara Asiei:
Federaia Rus, Turcia, Romnia, Ukraina, Croaia
Februarie aprilie 2006 - extindere masiv:
Africa, Europa, Orientul Mijlociu

Extinderea gripei aviare pandemice ?

- Rapid : avion
- Lent : din aproape n aproape

H5N1- Transmitere ntre psri

Psrile excret virus prin: fecale/secreii resp
Cale: fecal - oral / aerosoli
Contact direct ntre psri
Indirect: ingestia de ap / alimente contaminate
Poart de intrare: conjunctiva / mucoasa respiratorie
Extinderea infeciei de la o cresctorie la alta:
Deplasarea psrilor
Personal : haine / nclminte contaminate cu dejecte
psri
Vehicule, echipamente, hran

H5N1 - Transmitere de la psri la

om
Omul se infecteaz accidental:
contact apropiat (< 1m) / prelungit / repetat cu psri
bolnave/moarte

Secreii respiratorii, materii fecale, pene

(aerosoli):
contaminare direct = manipularea psrilor infectate
contaminare indirect: suprafee / mini contaminate cu
dejecii de psri infectate

Carne / ou insuficient preparate termic

China de Sud: punctul de plecare al tuturor

pandemiilor

SRCIA, PROMISCUITATEA, COABITARE OM-PS

Grupe populaionale la risc

Profesii care presupun contact cu psri:

Psri slbatice: vntori, ornitologi

Psri de companie: piee de psri
Cresctorii de psri: personal avicol / veterinari
Abatoare / mcelrii / buctarii

Contact ne-profesional cu psri (risc redus)

Personal medical / laborator

Transmitere interuman
Posibil
Puin documentat
Risc minim (deocamdat)

H5N1 - TABLOU CLINIC LA OM

Gripa aviar la om
Incidena real = necunoscut = subestimat:
Numai cazurile spitalizate / confirmate
Cazuri subclinice / asimptomatice ?
Cazuri atipice: encefalopatie/diaree fr semne respiratorii ?

Afecteaz predominent copii/aduli sntoi

Intervalul mediu ntre debut - spitalizare = 3 - 8 zile

Incubaie

Incubaie medie: 2- 8 zile (OMS: 7 zile)

Incubaie maxim: 17 zile
Mai lung dect n gripa uman sezonier

Debut brutal

Febr nalt > 380C (94100% cazuri)

Cefalee / mialgii (3050% cazuri)
Pneumonie: tuse/dispnee/crepitante (67-100%)
Afectare ci aeriene superioare (50-60%)
Diaree apoas, vrsturi, colici abdominale (30-50%)
Epistaxix / gingivoragii
Foarte rar conjunctivita (# H7)
Excepii:
2 pacieni Vietnam: encefalit acut - fr semne respiratorii
1 pacient Thailanda: febr + diaree - fr semne respiratorii

Perioada de stare
Agravarea pneumoniei virale bilaterale
primare:
Sindrom detres respiratorie acut (ARDS) - 5 zile
Fr semne de suprainfecie bacterian - absena
rspunsului la AB

Insuficien multiorganic:

Insuficien renal
Citoliz hepatic (> 50% din cazuri)
Dilataie cardiac cu tahiaritmii supraventriculare
Leucopenie cu limfopenie (> 50% din cazuri)
Trombocitopenie (> 50% din cazuri)
CIVD

Radiologic
Modificarile Rx apar dup 7 zile (3-17 zile)
Infiltrate alveolare segmentare / lobare cu
bronhogram aeric

Difuze
Multifocale
Bilaterale
Aspect de sticl mat

Infiltrate interstiiale
Rareori: revrsat pleural

Aspecte radiologice

Evoluie
Mortalitate:
50% la pacienii spitalizai / confirmai
Mai mare la copii i aduli tineri
Thalilanda: mortalitate 90% la sub< 15 ani
Decesul survine:
Medie: 9 - 10 zile dup debut
Limite: 6 - 30 zile
Cauza de deces: insuficien respiratorie acut

Gripa pandemic cu virus

AH1N1

 H1N1

H5N1

GJD Smith et al. Nature 459, 1122-1125 (2009)

Epidemiologia epidemiei de grip 2009 cu noul

virus gripal A (H1N1)
Rezervorul de virus: omul
Agentul de transmitere , principalul
vector de rspndire a virusului a fost
reprezentat nu de animale sau psri, ci
de avioane (turism)
Sezonalitate: epidemia de grip din 2009
s-a declanat, conform comunicatului
mexican la OMS, in martie
Masa receptiv: populaia sub 40 de ani

rile care au raportat cazuri de infecie cu

noul virus gripal A (H1N1)

A 2009 H1N1 efecte la alte grupuri de risc

Alte grupuri de risc

Aduli cu comorbiditi

Femei gravide
Mai probabil s dezvolte boal
sever n urma infeciei cu H1N1

Boli cronice respiratorii

Boli metabolice1

Riscul este de 4 ori mai mare s

fac boal sever1

1. ECDC INTERIM RISK ASSESSMENT. Pandemic H1N1 2009 Update 25 September 2009.

Vaccin antigripal sezonier (1)

Virus inactivat
Preparat pe ou de gin embrionate
Compoziia este stabilit anual de OMS n funcie de datele
epidemiologice i virusologice mondiale
Rata de prevenie a bolii 70-90%
Mai puin eficient la vrstnici (totui scade rata complicaiilor)

Vaccin antigripal sezonier (2)

Posologie:
0,5 ml la aduli
0,25 ml la copiii < 10 ani
s.c. profund sau i.m. la copil
De administrat toamna, cu un eventual rapel n cursul iernii
Ac apar n 10-15 zile i persist 9 - 12 luni
Toleran bun
Reacii adverse:
Reacii locale
Curbatur febril (5 zile)
Alergii (n caz de hipersensibilizare la proteinele
din ou)

Vaccin mpotriva gripei sezoniere (3)

Efecte adverse ale vaccinului:
Frecvente (1-10%)

Locale : durere. edem., eritem

Generale : stare de ru, cefalee, febr, mialgii

Rare
Sindromul Guillain-Barr

Contra-indicaii :

Alergie la ou
Reacie alergic sever la o vaccinare anterioar

Sindromul Guillain - Barr = complicaie excepional a gripei

sezoniere :

Inciden obinuit : 2,8 cazuri la 100.000 locuitori

Dup gripa sezonier : 4 - 7 cazuri la 100.000 de persoane cu
grip
Excesul de risc atribuit vaccinrii mpotriva gripei sezoniere : 1
caz la un milion de persoane vaccinate

64