NO- sintetaza face parte din familia

enzimelor ce realizeaz sinteza oxidului

nitric.
n prezent este acceptat faptul c sinteza
de NO se realizeaz prin oxidarea gruprii
terminale guanidil-nitrogen al L-argininei
(L-ARG) pe calea untat a ciclului ornitinic
al L-citrulinei.

 Sistemul enzimatic, care duce la

formarea de NO din L-ARG, este
nitric-oxid sintaz (NOS), cunoscut
sub 3 forme: endotelial
(constituitiv), neuronal i
macrofagal (inductibil) .
eNOS (endothelial NOS)
nNOS (neuronal NOS)
iNOS(inducible isoform)

 NO sintetizat n celulele endoteliale, ptrunde n

fibrele musculare netede unde acioneaz ca un
hormon local cu aciune paracrin cu formarea a
GMP-ului, care provoac relaxarea muscular.

 NO-sintetaza endotelial i neuronal sunt enzime

Ca++/calmodulin dependente, n timp ce izoforma
inductibil este Ca++/calmodulin independent.
Activarea formei inductibile a NO-sintetazei este
un element fiziopatologic extrem de important,
chiar i n ocul circulator. Activarea iNO se
realizeaz de ctre macrofage care ntlnesc
endotoxine, IL1, TNF sau IFN-gama.
Odat activat, forma inductibil duce la formarea
NO continu i ndelungat.
Disfunciile formrii NO de ctre endoteliu sunt un
mecanism
patogenetic
al
hipertensiunii,
hipercolesterolemiei,
diabetului,
hemoragiilor
subarahnoidiene.

Aciunea NOS n patogenia

durerii
Studiile aciunii NO n generarea durerii inflamatorii au
artat:
iNOS afecteaz profund proprietile nociceptorilor i
abilitatea acestora de a transmite semnalul dureros.
NO
contribuie
la
generarea
i
meninerea
hiperalgeziei
indus de PGE2 (mediator al
inflamatiei). PGE2 la rndul ei acioneaz direct asupra
nociceptorilor, sensibilizndu-i.
Un ir de observaii demonstreaz c nsui NO
acioneaz ca un mediator pronociceptiv.
- nNOS este expresat n neuronii ramului posterior ai
ganglionilor senzitivi. (maimue i oareci)

Derivaii izotioureici
- Remedii antihipotensive, cu aciune
sistemic, ce determin creterea
tonusului vascular.
- Reprezentanii acestei clase de
compui:
1. Metiferon (S-metilizotiuroniu)
2. Izoturon (S-etilizotiuroniu)
3. Difetur (Raviten, dietilfosfat-Setilizotiuroniu)
4. Profetur (izopropilfosfit-S-

- Posed proprieti antihipotensive,

cu durat lung de aciune (la adm.
i/v > 60 min
i/m i
s/c: 2-4 h)
- Izoturonul se administreaz i/v i i/m
n form diluat:
a. 1 ml sol. 10 % n 10- 15 ml sol.
izoton, care poate fi repetat la 3-5
h (de 2-3 h/zi)
b. Perfuzie i/v 1-3 ml n 400 ml sol.

Mecanismul de aciune
S-Ethylisothiouronium
diethylphosphate (Difetur) , la fel ca i
Izoturonul, sunt inhibitori foarte puternici ai
NO-sintetazei.
Diminuarea concentraiei NO contribuie la
influxul ionilor de Ca2+ n musculatura
neted, cu producerea unei vasoconstricii
pronunate.
Substanele sunt nrudite dup gruparea
amidinic sau guanidinic cu L-Arginina

 Efectele derivailor izotioureici pot fi

anihilate prin concuren de ctre
excesul de L-arginin.
Prin urmare, s-a observat c n
absena izoturonului sinteza NO din
L-arginina se restabilete.
Derivaii izotiureici pot aciona ca
antagoniti ai 2-adrenergici, blocnd
canalele de K+ ATP dependente.
!!! Derivaii izotiureici- cei mai poteni
inhibitori ai NOSi descoperii la
moment.

Efectele derivailor
izotiureici

Izoturonul poteneaz semnificativ efectele

vasoconstrictoare ale adrenomimeticului,
posibil, prin sensibilizare sau modularea
adrenoreceptorilor.
Izoturonul
antagonizeaz
efectele
vasodilatatoare ale carbocolului la nivelul
endoteliului vascular.
Derivaii izotiureici inhib efectele relaxante
ale L-argininei prin intermediul blocrii nitricoxid-sintetazei, element indispensabil n
sinteza NO.

 Posed
selectivitate
nalt
i
diapazon terapeutic mare
Nu provoac tahifilaxie
Derivaii izotiureici cresc rezisistena
vascular periferic, volumul sngelui
circulant i debitul cardiac.
Intensific peristaltismul, tonusul
intestinal i capacitatea contractil a
uterului
Scad consumul O2 de ctre esuturi
Deprim
activitatea
sistemului
hipotalamosuprarenal,
inhib

 Scad temperatura corpului

Posed
aciune
sedativ,
anticonvulsivant,
poteneaz
aciunea deprimant asupra SNC a
barbituricelor i aciunea analgezic
a morfinei.
Posed
aciune
radioi
oxigenobaroprotectoare
n
boala
actinic i intoxicaiile cu O2 la
oxigenobarie.

Indicaiile
1. Hipotensiune acut de diferit genez:
posttraumatic,
postoperatorie,
posthemotagic, din intoxicaii acute
2. Hipotensiune
ortostatic
provocat
de
ganglioblocante,
neuroplegice,
anestezice
generale, adreno- i simpatolitice
3. Pentru stabilizarea TA n anestezie peridural,
rahianestezie,
n
condiii
de
circulaie
extracorporal
4. Stri hipotensive, cnd adrenomimeticele sunt
contraindicate sau ineficiente.

Contraindicaii
1.
2.
3.
4.
5.

Hipertensiune arterial
Feocromocitom
Precauie la vrstnici
Tireotoxicoz
Hipersensibilitate la preparat

Efecte adverse
6. Bradicardie
7. Dureri n locul administrrii
8. Somnolen (difetur)

Difetur- Indicaii
Este folosit pentru creterea presiunii
arteriale n hipotensiune acut datorit
interveniilor
chirurgicale,
traume,
intoxicaii,
hemoragii,
anestezie
epidural,
supradozare
cu
ganglioblocante,
neuroleptice,
anestezice.
S-au
demonstrat
proprietile proctective fa de oxigen,
ceea ce poate fi util n stri de
hiperoxie.
La fel are efect pozitiv n tratamentul
migrenei i prevenirea emezei asociate
acesteia.

 Difeturul modific indicii hemodinamicicrete rezistena vascular periferic i

volumul
sistolic.
Alte
efecte
sunt
analgezic, uterotonic, decongestiv i
antiinflamator.
Efectul
antihipotensiv
nu
este
simpatomimetic, de aceea, prin evitarea
stimulrii simpatice, nu se produce
tahicardie, nu se deregleaz echilibrul
acido-bazic i nu apare hipotensiunea
secundar.
n plus, posed aciune sedativ, scade
consumul de oxigen i temperatura
corporal.

Interaciuni cu alte
medicamente
Soluia de raviten este incompatibil
cu substanele medicamentoase, ce
au reacie alcalin (tiopental sodic,
hidrocarbonat de sodiu)

 Un studiu recent a fost efectuat cu scopul

demonstrrii efectului analgezic la obolani pe
modelul osteoartritei. Acesta a fost produs prin
transecionarea ligamentului cruciform anterior
i meniscectomia medial. Timp de 42 de zile se
administreaz S-Ethylisothiouree, s-a provocat
hiperalgezie mecanic, termic, hiperflexie a
membrului. S-au evaluat nivelurile plasmatice IL1, TNF- la obolanul martor i caz-control, la
fel i coninutul tisular de glucozaminoglicani i
colagen la nivel histologic. Testele au demonstrat
o diferen considerabil ntre cele dou modele,
ceea ce denot c prepartul dat posed un efect
regenerativ i analgezic marcat.