Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara

Facultatea de Medicin General

Specializarea Medicin General

LUCRARE DE LICEN

Coordonator tiinific:

Prof. Univ. Dr. Mihai Drgoi

Candidat:

Petra Alin Eugen

TIMIOARA

2015

Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara

Facultatea de Medicin General

Specializarea Medicin General

TERAPII MODERNE

N REUMATISMUL INFLAMATOR

Coordonator tiinific:

Prof. Univ. Dr. Mihai Drgoi

Candidat:

Petra Alin-Eugen

TIMIOARA

2015

Cuprins

Cuprins 3

List abrevieri 4

PARTEA GENERAL 6

I.

Date de anatomie i biomecanic

i.

Degetele i policele

ii. Articulaia radiocubitocarpian (RCC)

iii.

Articulaiile carpometacarpiene (CMC) 7

iv.

Articulaiile metacarpofalangiene (MCF)

v. Articulaiile interfalangiene proximale (IFP) i interfalangiene distale (IFD)

vi.

Vascularizaie i inervaie

II. Definiie i etiopatogenie

III.

Tablou clinic

IV.

Anatomie patologic

11

14

V. Manifestri extraarticulare 14

VI.

VII.

Diagnostic

19

Diagnostic diferenial

20

VIII. Tratamentul poliartritei reumatoide

IX

Evoluie i complicaii 24

PARTEA SPECIAL

Introducere

25

25

Stadializarea ACR a bolii

Motivaie i scop

28

Material i metod

29

Rezultate

41

Discuii 53

Concluzii

55

Bibliografie

57

27

21

List abrevieri

ACR American College of Rheumatology ADL

Activites of Daily Living

AINS Antiinflamator nesteroidian CRP Proteina C

Reactiv

CCR Centrul de Cercetare n Reumatologie CT

Computer Tomograf

COX - Ciclooxigenaza

CDAI Crohns Disease Activity Index DAS Disease

Activity Score

DMARD Disease Modifying Antireumatic Drug EQ5D Health Realted Quality of Life

EULAR The European League Against Rheumatism

FR Factor Reumatoid

HACA Human Anti-Chimeric Antibodies HAQ Health

Assesment Questionnare IFP Interfalangiene proximale

IFD Interfalangiene distale IL - Interleukin

LDA Low Disease Activity

LES Lupus Eritematos Sistemic

MAP kinaze Mitogen Activated Proteinkinaze MTX

- Methotrexat

MCF - Metacarpofalangiene

PEV Perfuzie Intravenoas

PR Poliartrit Reumatoid

RAA Reumatism Articular Acut

RCC - Radiocubitocarpian

RMN Rezonan Magnetic Nuclear

TACE TNF alpha Converting Enzyme TNF

Tumor Necrosis Factor

SMARD Simptom Modyfing Reumatic Anti Drugs

VAS Visual Analog Scale

VEGF Vascular Endotelial Growth Factor

PARTEA GENERAL

I.

Date de anatomie i biomecanic

Date anatomice (oase, muchi, tendoane)

Mna, principalul organ al manipulrii, reprezint o structur complex, mobil, adaptat

funcional pentru a realiza micri de prindere i apucare, unde partea radial a minii
realizeaz prinderea slab ntre degetul mare i arttor ,iar partea ulnar a minii,realizeaz
prinderea puternic ntre degete i palm [1][2].

Scheletul de baz al minii, este alctuit dintr-un numr de 27 de oase , dispuse in trei grupe:

Carpul: format din oasele carpiene, dispuse pe 2 rnduri

Primul rnd, de la police spre degetul mic se gasesc 4 oase: scafoidul, semilunarul,
piramidalul si pisiformul. Al 2-lea rnd cuprinde: trapezul, trapezoidul, capitalul i osul cu
crlig.

Metacarpul: alctuiete scheletul palmei i al dosului minii, format din cinci oase
metacarpiene, numerotarea lor fcndu-se n sens radio-ulnar de la I la V.

Oasele degetelor: sunt n numr de cinci: police (Pollex), indice (Index), mediu (Digitus
medius), inelar (Digitus anularis) i mic (Digitus minimus)(

Figura. 1) [3-5].

Fig.1. Vedere anterioar/posterioar a articulaiilor minii

Musculatura i tendoanele

Musculatura minii este mprit n dou grupe: intrinsec i extrinsec. Muchii intrinseci
sau flexori, sunt localizai n interiorul minii, iar cei extrinseci sau extensori sunt localizai
proximal la nivelul antebraului i se inser la nivelul scheletului minii prin tendoane lungi.

Tendoanele

Sunt structuri nobile ce fac legtura dintre muchi i oase, cu ajutorul crora contracia
muscular se transform n micarea segmentelor anatomice. Mna este segmentul anatomic
cu cele mai multe tendoane, ele fiind direct implicate n micarea degetelor [6]. Fiecare tendon
are anexat o teac, aceasta avnd rolul de a uura alunecarea.

Degetele i policele

Policele sau degetul mare, este situat pe partea extern a minii, acesta se poate roti la 90 pe
plan perpendicular cu palma, fa de celelalte degete , care se pot roti doar 45.El este acionat
de nou muchi, datorit crora reuete s se opun celorlalte degete, ceea ce permite o
micare de pensare, eseniala pentru prehensiune (apucare) [7].

Articulaia radiocubitocarpian (RCC)

Articulaia radiocubitocarpian sau articulaia pumnului, este o articulaie elipsoid care leag
radiusul de uln i rndul proximal de oase carpiene.

Micarea pumnului permite o flexie plantar de aproximativ 80 -90 , o extensie sau flexie
dorsal de 70-80,nclinare ulnar de 40-50 ,nclinare radial de 15-20 i circumducie [8].

Articulaiile carpometacarpiene (CMC)

Datorit poziiei anatomice diferite a articulaiei carpometacarpiene a policelui, n comparaie

cu cele ale degetelor II ,III,IV,V, vom trata separat [9-14] :

Articulaia carpometacarpian a policelui care este o articulaie sinovial selar, fiind

alctuit din suprafaa articular a trapezului i primul metacarpian.

Articulaiile carpometacarpiene ale celorlalte degete care sunt articulaii sinoviale plane,
avnd ca i suprafee articulare urmtoarele componente :

Metacarpianul II cu trapezul,trapezoidul i osul capitat

[18-19].

Metacarpianul III cu osul capitat

Metacarpianul IV cu osul capitat i osul cu crlig

Metacarpianul V cu osul cu crlig

Articulaiile metacarpofalangiene (MCF)

Articulaiile metacarpofalangiene sunt realizate de extremitaile distale ale metacarpienelor si

extremitaile proximale ale falangelor.

Acestea permit grade mari de flexie i extensie, dar grade variabile de abducie i adducie,
deviaie radial i deviaie ulnar. Astfel, ele realizeaz 90-100 de flexie i 30 de extensie

[15-17].

Articulaiile interfalangiene proximale (IFP) i interfalangiene distale (IFD)

Sunt articulaiile proprii ale degetelor. Degetele prezint cte dou articulaii: una proximal
(ntre capul primei falange i baza celei de-a doua) i una distal (ntre capul celei de-a doua
falange i baza falangei trei). De la aceast regul face excepie policele, care prezint doar o

singur articulaie

Articulaiile IFP permit 80 de flexie si 0 de extensie, iar articulaiile IFD permit numai 30
de flexie i 0 de extensie.

Vascularizaie i inervaie

Vascularizaia minii se realizeaz prin intermediul arterelor radiale si ulnare, ramuri din
artera brahial.

Venele se grupeaz n:

Vene superficiale: se afl subcutanat, nu nsoesc arterele i se anastomozeaz cu venele

profunde, avnd originea la nivelul degetelor n venele digitale palmare

Venele profunde: profunde sunt duble, nsoesc arterele, avnd traiecte i raporturi identice cu
venele pe care le nsoesc

Nervii acestei regiuni sunt n numr de trei, nervul median, nervul ulnar i nervul

radial, fiecare dintre acetia prezentnd componente sensitive i motorii (Figura 2) [20-24].

Figura 2. Inervaia cutanat a minii i carpului

II. Definiie i etiopatogenie

Poliartrit reumatoid este o boal inflamatorie sistemic cronic, de etiologie neelucidat i

patologie autoimun, cu caracter progresiv, distructiv i deformant, caracterizat clinic prin
artrit la mai multe articulaii dar i manifestri clinice sistemice [25].

Poliartrit reumatoid este cea mai frecvent suferint reumatic de tip inflamator,
reprezentnd aproximativ 10% din totalul bolilor reumatice, cu o inciden de 0,5/1000 la
sexul feminin si 0,2/1000 la sexul masculin [26].

Factorii care contribuie la existena bolii [27-29]:

predispoziie genetic

factori endocrini (femeile care au purtat o sarcin au o susceptibilitate mai mic de a face
boala, s-a observat ca n timpul purtrii sarcinii, semnele clinice ale bolii sunt mult reduse)

factorii de mediu (cei mai importani sunt cei infecioi: bacterii, virusuri, ntreinerea
procesului inflamator sinovial de ctre virusul Epstein-Barr).

colagenul i moleculele de IgG al cror rol major pare a fi cel de ntreinere a bolii i mult mai
putin de iniiere a ei. n serul bolnavilor cu poliartrit reumatoid se gsesc anticorpi
anticolagen de tip II (nativ sau denaturat) la titruri ridicate. Este posibil ca

distrugerea cartilajului de ctre sinovita proliferativ s determine apariia acestor anticorpi

defect in funcionalitatea aparatului imun

Procesul ncepe cu o sinovit inflamator-exudativ ce progreseaz spre o form proliferativ

si infiltrativ. La progresia bolii concureaz o serie de celule i de sisteme biologice umorale

[30-32]:

Celulele, localizate mai ales n sinovial, contribuie n mod principal la evenimentele

inflamatoare articulare acute i cronice i anume: celule sinoviale macrofagice; Celulele
sinoviale fibroblastice; Limfocite; Leucocite polimorfonucleare purttoare de enzime
proteolitice ce pot ajunge in cavitatea articular; Celule endoteliale vasculare care n timpul
inflamaiei se nmulesc i migreaz formnd o reea de neovascularizaie.

Sistemele biologice umorale angajate in diverse momente ale evoluiei bolii i au originea in
celulele prezente in articulaie in stare de activitate sau provin din snge prin exudare:
Sistemul complementului care poate fi activat intraarticular pe cale clasic sau de proteina C
reactiv care se gsete la titruri ridicate n lichidul sinovial;

Produii acidului arahidonic (leucotriene si prostaglandine); Elementele sistemului coagulrii

i fibrinolizei; Substane intracelulare eliberate n mediu de diverse celule; proteinaze,
imunoglobuline, diveri factori de stimulare a proliferrii si creterii

celulare.

n patogenia PR este greu de definit o succesiune riguroas a evenimentelor. Evenimentele se

desfasoar n dou planuri: n structura sinovialei si n cavitatea articular, ntre cele dou
compartimente existnd multiple influene reciproce.

Schematic n suferina articular din poliartrita reumatoida se deosebesc trei momente

evolutive: sinovita inflamatorie, distrucia cartilajului i fibroza.

n primele momente de sinovit inflamatorie se produce o lezare minimal a celulelor

endoteliale cu edem consecutiv i cu infiltrare de celule apoi au loc fie aglomerri foliculare,
fie difuzri celulare perivasculare mai ales in jurul venulelor postcapilare [33].

Se declaneaza un proces de angiogenez. Sinoviocitele ncep s se nmuleasca necontrolat.

n mod normal aceste celule sunt dispuse in 1-2 straturi. n PR apar n cel puin 3-5 straturi

10

care prin, proliferri ulterioare, dau natere la micro i macro-viloziti. Fenomenul se petrece
att la suprafaa ct i n grosimea sinovialei. Aceast nmulire necontrolat poate fi
favorizat i de faptul c sinoviala este lipsit de membrana bazal, structura histologic
dotat cu proprietatea de a controla proliferrile celulelor supraiacente. n plus lipsa
membranei bazale uureaz difuziunea produselor biologic active dar i a medicamentelor n
spaiul articular. esutul sinovial hipertrofiat, amplu vascularizat, poart numele de panus
articular, putnd cntri de 100 ori greutatea masei originare [36]. El invadeaz articulaia de
la periferie, primele leziuni aprnd la jonciunea osului cu cartilajul. Panusul articular, prin
creterea lui, afecteaz cartilajul i osul subcondral, capsula i ligamentele i mai rar tecile
tendinoase i bursele.

La distruciile cartilaginoase mai contribuie i enzimele de degradar, eliberate de condrocite

eliberate n cavitatea articular precum i secreiile tuturor celulelor implicate n PR.

n evoluia trzie a suferinei, se formeaz un esut fibros, urmare a activitii excesive a

fibroblatilor sub stimulare macrofagic. Micrile articulare sunt limitate din ce n ce mai
mult, ducnd la semianchiloza sau la anchiloza total, mai ales atunci cand s-au format
adeziuni fibroase ce au suferit calcificri [37].

III. Tablou clinic

Debutul poliartritei reumatoide se produce la vrste tinere (decadele 3-5), dar nu este exclus
debutul la orice vrst. n cazul n care PR ncepe dup 65 formele seronegative sunt mai
frecvente i manifestrile extra-articulare sunt rare [38].

PR poate debuta n mai multe feluri

Debut insidios la 60-65% din
cazuri, favorizat de stres
emoional, expundere la frig,
traumatisme, infecii

Debut acut sau subacut la

15-20% din cazuri,caracterizat
prin dureri i tumefacii
articulare, de obicei asimetrice

11

Afectarea articular (tip inflamator) [39-40]:

Durerea i redoarea matinal: este produs de acumulare de lichid sinovial din timpul
somnului i edem

Tumefacia i cldura local: datorat modifirilor anatomo-patologice: edem, infiltrat

inflamator, creterea cantitii de lichid sinovial, proliferare sinovial

Lezarea funcional apare treptat

Caracteristici importante ale afectrii articulare:

Simetria

Aditivitatea prezint o manier centriped (mini coate umeri)

Evolutivitatea evolueaz cronic spre eroziuni, deformri, anchiloze

Principalele articulaii afectate de PR sunt cele care au cel mai mare raport ntre suprafaa
sinovialei i cea a cartilajului articular - articulaiile metacarpofalangiene MCF,
interfalangiene proximale IFP (91%), radiocubitocarpiene RCC i carpiene (78%).
Articulaiile mari sunt afectate mai trziu fa de cele mici, iar cele fr sinovial (manubriosternal, simfiza pubian, disco-vertebrale) nu sunt interesate [41].

Minile sunt cele mai afectate n cadrul acestei boli, ducnd la manifestri precum tumefacii

i dureri la nivelul articulaiilor RCC, MCF, IFP, dureri la compresia stiloidei ulnar, slbiciune
muscular, afectarea funciei de prehensiune.

Modificri la nivelul minii:

Tumefacia articulaiei IFP i lipsa afectrii celei distale degete fuziforme

Tumefacia carpului chiste la nivelul tendoanelor muchilor extensori

Tumefacia articulaiei RCC i MCF + atrofia muchilor interosoi mn n spate de

cmil

Modificri la nivelul degetelor [42]: (figura 3)

n gt de lebd flexia IFD i hiperextensia IFP este dat de scurtarea muchilor

interosoi, exercitnd o traciune asupra tendoanelor extensorilor

12

n butonier tendonul extensorului comun al degetelor se rupe longitudinal ducnd la

hernierea articulaiei IFP, n timp ce articulia IFD se afl n hiperextensie

Afectarea policelui dat adducia exagerat a primului metacarpian, flexia MCF,

hiperextensia IF

Afectarea carpului este constant. Slbiciunea mu chului extensor ulnar al carpului duce la
rotarea oaselor carpiene, primul rnd n sens ulnar, iar al 2-lea n sens radial.

Aceast modificare produce o deviere ulnar a degetelor

Figura 3. Modificri la nivelul

degetelor

Alte zone afectate de PR [44]:

Cotul limitarea extensiei, bursite olecraniene

La nivelul umerilor articulaia gleno-humeral, acromioclavicular (rar), bursele, calota

rotatorilor

Coloana cervical singurul segment al coloanei vertebrale afectat n PR

Articulaia temporo-mandibular apar dureri la mastica ie, dificultate la nchiderea gurii,

crepitaii, apariia de eroziuni i geode eviden iate cu ajutorul CT sau RMN

Gleznele doar n formele severe de boal

Picioarele afectate la peste 1/3 din pacieni; cele mai afectate sunt articulaiile
metatarsofalangiene MTF

Genunchii frecvent afectai

13

oldul rar, n caz de afectare poate aprea coxita reumatoid sau bursita trohanterian

IV. Anatomie patologic

Modificrile histopatologice ale sinovialei reumatoide sunt reprezentate de procese intense de

neoangiogenez (date de dezechilibre ntre factorii angiogenetici i inhibitorii angiogenezei),
respectiv migrare/infiltrare celular. Acest proces de angiogenez este influenat de urmtorii
factori: VEGF (vascular endotelial growth factor), TNF-, IL-1, IL-8. Dup cteva luni de
evoluie, apare proliferarea sinovialei (faz granulomatoas), ca urmare a perturbrii reaciei
inflamatorii, a proliferrii sinoviocitelor, respectiv limfoplasmocitare. Rezultatul acestei
reacii este formarea unui esut de granulaie hepertrofiat i hipervascularizat numit panus
sinovial (figura 4). Apariia de fibroblaste duce la ankiloz i fibroz [45].

Figura 4. Panus articular. Eroziune. Hiperplazie.

Infiltrare celular

V. Manifestri extraarticulare

Manifestrile extra-articulare sunt foarte diferite ca i manifestare, respectiv severitate. Aceste

manifestri depind de durata i severitatea bolii. Ele sunt determinate de infiltratele
limfoplasmocitare sau procese vasculitice i apar la bolnavii cu titru mare de FR (factor

14

reumatoid), complement seric , complemente imune circulante , crioglobuline i factori

antunucleari prezeni.

Afectri extra-articulare [46-47]:

Noduli reumatoizi cea mai frecvent manifestare din cadrul acestei boli. Nodulii reumatoizi,
din punct de vedere histologic, sunt centrai de o arteriol i cuprind o zon central de
necroz, cu resturi celulare, fibre de colagen i reticulin, inconjurat de o coroan de
fibroblaste distribuite n palisade i la perfiferie o zon bogat n limfocite. Aceti noduli apar
n procent de 20-35% din pacienii cu PR i au o localizare preferenial pe suprafeele de
extensie (olecran, ulna proximal), burse, tendoane i n vecintatea articulaiilor afectate.
Sunt localizai subcutan, cu o consisten de la moale la elastic, mobili sau adereni la periost
sau tendoane. n ceea ce privete dimensiunea, variaz de la civa mm la civa cm. Pot avea
i alte localizri: la nivelul laringelui, sclerelor, cordului, plmnilor, pleurei, rinichilor.

Vasculita se poate exprima prin mai multe moduri:

Arterit distal cu eroziuni, ulceraii punctiforme sau gangrene

Ulceraii cutanate

Purpur palpabil

Neuropatie periferic (vasa nervorum)

Arterite viscerale (cardiace, pulmonare, digestive, renale, hepatice etc.)

Afectare pulmonar manifestat prin: pleurezie, fibroz interstiial, sindrom Caplan, noduli
pulmonari, pneumotorax, broniolit, arterit de vase pulmonare, obstrucie pulmonar

Afectare cardiac pericardit (50% din cazuri), miocardit, endocardit, vasculit

Afectare renal sindrom nefrotic

Afectare neurologic dat de vasculit de vasa nervorum (polinevrite senzitive i motorii

exprimate prin parestezii, pralizii, areflexie, amiotrofie)

Afectare digestiv

Sindrom Felty PR asociat cu splenomegalie, neutropenie ( anemie, trombopenie,

hepatomegalie, adenopatie)

15

Afectare osoas i muscular

Examenul radiologic este una dintre cele mai accesibile i des utilizat metod imagistic de
diagnostic n PR.Modificrile radiologice exprim leziunile anatomo-patologice ce
caracterizeaz poliartrita reumatoid, fiind diferite n funcie de stadiul bolii.n primele stadii
ale bolii, examenul radiologic al articulaiilor afectate poate fi unul normal.Se pot utiliza i
alte mijloace imagistice osteo-articulare, precum scintigrafia cu Tc99 i rezonana magnetic
nuclear (RMN).Acestea pot evidenia modificrile inflamatorii cele mai precoce care nu pot
fi evideniate prin radiografia standard [44].

n cazul diagnosticrii prin radigrafia standard,se vor urmri cteva elemente :

Tumefierea prilor moi periarticulare ale articulaiilor periferice, care este precoce i precede
modificrile cartilaginoase i osoase.

ngustarea spaiului articular n urma distrugerii cartilajului articular care se produce n

principal sub influena enzimelor din lichidul sinovial i mai puin ca urmare a eroziunii
directe prin panus.

Eroziunile marginale se produc la locul de inserie al sinovialei pe cartilaj, fiind urmarea

resorbiei osoase produs de influena de vecintate a panusului.

n stadiile avansate ale bolii, se poate observa deteriorarea n profunzime a conturului osului.

Apariia deformrilor articulare, sunt urmrile subluxaiilor i luxaiilor determinate de

distrucia cartilajului, capsulelor, tendoanelor, ligamentelor i nu n ultimul rnd a

oaselor.

Anchiloza este semnul ultimei faze a bolii, fiind consecina distrugerii totale osteo-articulare.

Cele mai sugestive semne apar ns la articulaiile mici ale minii i piciorului dar i la
genunchi. Articulaiile MCF ale degetelor II i III sunt de asemenea afectate n stadiile
incipiente ale bolii. La picioare cele mai evidente modificri apar la articulaiile MTF ale
degetelor IV i V. La articulaiile mari precum genunchii i articulaiile coxo-femurale,
modificrile radiologice apar mai trziu i const n ngustarea spaiului articular i mai rar n
eroziuni marginale. La nivelul coloanei cervicale, cea mai ntalnit modificare este subluxaia
anterioar la nivelul articulaiei atlanto-axiale [48].

16

Ecografia articular poate pune precoce n evidena lichidul sinovial dar i inflamaia de la
nivelul sinovialelor i a tecilor tendinoase dar i prezena chistelor sinoviale.

Figura 5. Ecografie la nivelul metacarpului (stnga, dreapta)

Figura 6. Ecografie articular falanga proximal; falanga distal

17

Rezonan magnetic nuclear (RMN), este o metod de imagistic performant ce poate

evidenia precoce eroziunile osoase, chistele osoase subcondrale, alterarea cartilajului
articular, starea structurilor periarticulare i modificri la nivelul unor localizri mai greu de
observat radiologic [50].

Figura 7. Articulaia Metacarpofalangian

Figura 8. Poliartrit Reumatoid

18

VI. Diagnostic

Diagnosticul poliartritei reumatoide se bazeaz pe date clinice i paraclinice. Colegiul

American de Reumatologie a eliberat un set de criterii clinice, biologice, respectiv radiologice

pentru diagnosticarea PR:

Redoare matinal cu durat de minim 1 or, cel puin 6 sptmni

Artrit simultan la minim 3 arii articulare

Artrita articulaiilor minii, MCF sau IFP

Artrit simetric, cel puin 6 sptmni

Prezena nodulilor reumatoizi

Prezena de FR (factor reumatoid), n condiiile unei reacii pozitive la < 5 % dintre normali)

Modificri radiologice tipice: eroziuni sau osteoporoz articular a minilor i picioarelor n

articultiile clinic afectate

La examenul clinic al articulaiilor putem decela urmtoarele elemente clinice [35]:

Tumefiere (vizual sau palpatoriu)

Cldur local la nivelul articulaiilor afectate

Durere la presiune a intregii articulaii sau numai a unor zone articulare

Deformare osteoarticular produsa prin distrucii ligamentare, mriri osoase, subluxaii,

contracturi musculare etc

Limitarea micrilor prin cauze intraarticulare i extraarticulare

Crepitaiile de obicei indic o patologie articular sau tenosinovial

Scderea forei musculare cu urmri pe fiziologia normala a fiecarei articulaii, de exemplu

scderea forei de prindere, cu scparea obiectelor din mn

n cadrul testelor de laborator apar urmtoarele modificri: leucocitoz / trombocitoz /

eozinofilie; n caz de neutropenie este necesar de exclus sindromul Felty; sindrom anemic;

VSH i proteina C reactiv prezint valori crescute; leucociturie, proteinurie, cilindrurie la

pacienii cu afectare renal. Reducerea concetraiei de albumin, creterea nivelului enzimelor

19

hepatice, creterea creatiniei sunt secundare tratamentului cu corticosteroizi sau activitii

inflamtorii a maladiei de baz [24].

Investigaii imunologice:

Anticorpii ctre peptida citrulinic ciclic ()

Factorul reumatoid (FR)

Anticorpii ctre vimentina citrulinat modificat (MCV)

VII.

Diagnostic diferenial

Poliartrita reumatoid poate fi confundat cu multe alte entiti, cele mai importante fiind [32]:

Lupus eritematos sistemic (LES): prezena de Ac anti ADN dublu catenar, anti Sm i
interesrile viscerale diferite orienteaz diagnosticul spre LES

Reumatismul articular acut (RAA): evideniera infeciei streptococice (creterea titrului

ASLO), manifestrile cardiace i neurologice, lipsa FR i evoluia simptomatologiei duc spre
RAA

Spondilartropatiile seronegative: diferena ntre PR i spondilartropatiile este efectarea

articulaiilor sacro-iliace i a coloanei vertebrale

Artroza: redoare scurt de 30 minute, accentuare dup efort, afectare asimetric a

articulaiilor, lipsa sindromului biologic inflamator i a FR, prezena osteofitelor, scleroz
subcondral

Guta: nivelul acidului uric n ser i urin, evidenierea cristalelor de acid uric n lichidul
sinovial, diferenierea bioptic a tofilor gutoi de nodulii reumatoizi contribuie la stabilirea
unui diagnostic corect

Artrita psoriazic: manifestrile cutanate i unghiale, afectarea articulaiilor IFD, prezena de

FR la doar 25 % din pacieni, lipsa interesrilor sistemice i a nodulilor reumatoizi

20

CLASIFICAREA POLIARTRITEI REUMATOIDE

Clasificarea clinico-funcional

Clasa I - capacitate nealterat de efectuare a tuturor activitilor zilnice.

Clasa II - activitile zilnice pot fi efectuate dar cu durere i cu reducerea mobilitii

articulare.

Clasa III - capacitatea de a se ngriji singur.

Clasa IV - imobilizare la pat sau n scaun cu rotile i incapacitate de autongrijire [27].

VIII. Tratamentul poliartritei reumatoide

Tratamente biologice n bolile reumatice

Modificatorii rspunsului biologic n terapia acestor boli sunt reprezenta i de proteinele

recombinate, care au drept tint moleculele specifice implicate n procesul inflamator.

Proteinele recombinate sunt clasificate n [46]:

Ageni ndreptai mpotriva limfocitelor T (anticorpi monoclonali anti CD4)

Ageni ndreptai mpotriva markerilor de activare ai limfocitelor T

Ageni ndreptai mpotriva limfocitelor B (anticorpi monoclonali anti CD20)

Antagoniti ai moleculelor costimulatoare (CTLA4-Ig, anti CD40, anti CD40 ligand)

Antagoniti ai citokinelor i citokine

Inhibitorii TNF- (inflixmab, etanercept, inhibitorii TACE)

Inhibitorii IL-1 (anakinara, prainacasan)

Inhibitorii IL-6

Inhibitorii IL-12

Inhibitorii IL-15

Inhibitorii IL-18

IL-10

IL-11

Interferoni

Agenii care interfer cascada de semnalizare intracelular (p38 MAPK, IkB)

21

[35-37].

Inhibitorii complementului (eculizumab)

Antagonitii moleculelor de adeziune (peptide ICAM antisens, anti aV3, efalizumab,

alefacept)

Agenii antichemokine/receptori (anti-CCL3, anti-CCL2, antagonistii receptorilor MCP-1 si

PF-4, anticorpi monoclonali anti CCR1)

Agenii antineovascularizaie (trombospondin, endostatin, angiostatin etc.)

Datorit faptului c TNF- este citokina cheie n poliartrita reumatoid este preferat n
tratamentul standard al PR i al spondilartritelor. Pe lng TNF-, se utilizeaz i antagonistul
receptorului IL-1 (IL-1Ra), anticopri anti-integrine, anticorpi monoclonali ndreptati
mpotriva limfocitelor T si B. Terapia biologic poate utiliza un singur agent sau combinaii
ale acestora [48].

A. Inhibitorii TNF-

INFLIXIMABUM

Este un anticorp monoclonal himeric care leag moleculele de TNF- libere i fixate de
celule, avnd i efect citotoxic. Se utilizeaz de regula asociat cu Methotrexatum n doze de 3
mg

Kgc, n PEV, administrat n ziua 0 i apoi la 2 respectiv 6 sptmni, ulterior la fiecare 8

sptmni. n caz de rspuns incomplet se poate cre te doza pn la 10 mg/kgc sau se reduce

treptat intervalul de administrri pn la 4-6 sptmni

Reacii adverse ale IMB sunt:

Reacii adverse ale perfuziei: febr, frison, cefalee, prurit, urticarie, hipotensiune, dispnee

Frecvena mai mare a infeciilor

Hipersensibilitate de tip ntrziat

Apariia anticorpilor anti molecul himeric HACA

Fenomene autoimune: prezena de anticorpi antinucleari, fenomene lupus-like reversibile

Fenomene cardiovasculare: aritmii, tromboflebite

Fenomene digestive: greaa, diaree, dureri abdominale

Sindroame demielinizante, fenomene hematologice, neoplazii

ETANERCEPT

Este o molecul himeric format din doua regiuni extracelulare de legare a receptorului p75
al TNF- de poriunea Ig G1 umane. Se adminstreaz in doze de 25 mg de 2 ori pe sptmn
sau 50 mg o data pe sptmn, subcutanat; se asociaz cu Methotrexat pentru eficacitate
maxim.

22

ADALIMUMAB

Este un anticorp monoclonal anti TNF- complet umanizat, cu un timp de njumtire

asemanator cu cel al IgG1 native (10-13,6 zile). Se administreaza o data la doua saptamani 40
mg, subcutanat; n caz de raspuns insuficient se poate adminstra doza de 40 mg o dat pe
sptmn. Pentru o eficacitate maxim se asociaz cu Methotrexat.

B. Inhibitorii IL-1

ANAKINRA

Este un antagonist neglicozilat al receptorului pentru IL-1 (IL-1 Ra) ob inut prin recombinare
genetic. Se adminstreaz n doza de 100 mg/zi sc., avnd un timp de njumt ire de 4-6 ore.
Combinaia cu DMARD (MTX i/sau altele) i cu cortizonice prezint efecte benefice.

Reacii adverse:

Infecii

Neutropenie

Reacii la locul injeciei

RECPTORUL SOLUBIL TIP 1 AL IL-1 (sIL-1R1) rezultate bune doar la doze mari de
adminstrare.

IL-1 TRAP - este o molecul de fuziune care leag domeniul extracelular al receptorului tip 1
al IL-1 i proteina accesorie a IL-1 de regiunea Fc a IgG1 [42].

C. Alte perspective terapeutice n PR

Inhibarea selectiv a activrii limfocitelor T prin proteina de fuziune CTLA4Ig

ABATACEPT

Tratamentul anti integrin V3 VITAXIN

Utilizarea proteinei de fixare a IL-18 (IL-18 BP)

Ac monoclonali anti receptor de IL6

Anticorpi monoclonali anti Tac

Anticorpi monoclonali anti CD20 RITUXIMAB

Antichemokine

Anticorpi monoclonali anti molecul de adeziune (ca VEGF)

Blocarea aciunii NF-kB

Inhibitorii MAP-kinazelor

Inhibitorii TACE

23

IX

Evoluie i complicaii

Puseele inflamatorii determin apariia si dezvoltarea unui picior static de evoluie rapid. Acest
tip de picior se aseamn frapant cu cel din hallux valgus avansat i complicat.

Deformrile se agraveaz datorit unor cauze de tip mecanic: efectul greutaii corporale asupra
leziunilor inflamatorii instabile, nclminte neadecvat, dezechilibru ntre grupele musculare.

Evoluia poate fi mono-ciclica (pusee inflamatorii alternnd cu perioade de remisiune),

progresiv sau cel mai adesea poli-ciclica (pusee fr veritabile perioade de remisiune).

Nu este posibil predicia evoluiei unei poliartrite reumatoide aflate n stadiu de debut.

Exist totui factori predictivi negativi: numrul mare de articulaii implicate la debut, prezenta
manifestrilor extra-articulare, prezena nodulilor reumatoizi, leziunile radiologice precoce,
prezena unui sindrom inflamator important biologic iniial (CRP crescut), factor reumatoid
prezent iniial i n concentraie ridicat n snge [48].

24

PARTEA SPECIAL

Introducere

Poliartrita reumatoid reprezint o boal inflamatorie articular care prin toate manifestrile
ei, durere i reducerea mobilitii articulare, apariia deviaiilor i a manifestrilor sistemice,
are drept urmare alterarea semnificativ a calitii vieii bolnavului. Totodata aceast boal
prezint i repercursiuni psihologice prin pierderea ntr-o anumit msur a rolului din viaa
social ct i prin dificultiile ntmpinate n viaa de zi de zi, n cadrul mediului familial.

Tratamentul medicamentos al poliartritei reumatoide a prezentat o evoluie spectaculoas n

ultimul deceniu, n urma cercetrilor i studiilor ample efectuate n acest domeniu, i are ca
scop reducerea inflamaiei i a durerilor articulare, ncetinirea evoluiei leziunilor distructive
la nivel osos i mentinerea funcionalitii i a mobilittii articulare. n tratamentul general, cel
mai frecvent se utilizeaz medicamente din clasele: antialgice, antiinflamatoare (nesteroidiene
i cortizonice), imunosupresive (azatioprina, ciclofosfamida, metotrexat), remisive (sruri de
aur, d-penicilamina, antipaludice de sintez).

Medicaia simptomatic face parte din Simptom Modifying Reumatic Anti Drugs
(SMARD), AINS acioneaz prin suprimarea sintezei de prostaglandinelor prin inhibarea
ciclooxigenazei 1 i 2. AINS neselective, asociate cu protecie gastric, substanele
antiinflamatoare nesteroidiene, prin blocarea ciclooxigenazei, deprim sinteza de
prostaglandine, prostacicline i tromboxani, fiind astfel analgetice, antipiretice i
antiinflamatoare. Din tratamentul simptomatic face parte corticoterapia care administrata pe
cale general, dei este foarte eficace n ameliorarea simptomatologiei clinice i biologice,
trebuie evitat pentru c nu influeneaz evoluia bolii (distruciile cartilajului i osului), iar
fenomenele secundare la cure prelungite sunt reductabile, mai ales cel de accelerare a
osteoporozei [50].

Terapiile de fond sau remisive(DMARD), dei rareori determin o remisiune real a bolii i au
fiecare o toxicitate specific care necesit o atent monitorizare, au adesea un efect benefic
care se instaleaz la peste 2/3 dintre bolnavi, n circa 1-6 luni, mpiedicnd progresia

25

leziunilor osteoarticulare i pierderea funciilor articulare, ce pot aprea destul de rapid la

pacienii cu forme active/agresive de PR [48].

Preparatele remisive clasice de prim intenie utilizate n tratamentul de fond al PR sunt

reprezentate de methotrexat, leflunomid, sulfasalazin, iar n caz de lipsa de rspuns se pot
introduce hidroxiclorochina, ciclosporina A, srurile de aur, D-penicilamina, azathioprina,
ciclofosfamida. Aceste medicamente se pot administra fie secvenial (switch) [49], fie ca i
combinaie din care se retrag progresiv unele produse, pe msur ce se obine controlul
bolii(step-down) sau n care se adaug progresiv alt agent terapeutic de aces tip la preparatul
administrat iniial singur(step-up) n caz de rspuns incomplet sau boala refractara la
tratament i, foarte important, nu se intrerup att timp ct se obine controlul satisfctor sau
remisiunea bolii, pentru a nu expune pacientul la riscul unei recderi care, foarte probabil, nu
va mai putea fi controlata prin reluarea tratamentului initial.

Terapia biologic cu blocani de TNF (Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Golimumab,

Certolizumab pegol), blocani IL-6 (Tocilizumab), anti CD-20 (Rituximab), sau modulatori ai
costimulrii celulei T (Abatacept), se poate administra doar cnd exist diagnosticul cert de
PR (dup criteriile ACR), n forma sever activ (Scor de activitate a bolii DAS > 5,1) n
ciuda tratamentului administrat, prezentnd cel puin 5 sau mai multe articulaii cu sinovit
activ (dureroase i tumefiate) + 2 din urmtoarele 3 criterii ( redoare matinal peste 60 de
minute, VSH > 28 mm la o or, proteina C reactiv > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normal determinat cantitativ). De asemenea, aceast terapie se poate iniia numai la cazurile de
poliartrit reumatoid care nu au rspuns la terapia remisiv standard a bolii, corect
administrat (ca doze i durat a terapiei), respectiv dup utilizarea a cel puin 2 soluii
terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 sptmni fiecare, dintre care una este
de obicei Methotrexatul. Un pacient este declarat ca fiind nonresponder la terapia standard
cnd prezint persistena criteriilor de activitate, dup 12 sptmni de tratament in mod
continuu, cu doza maxim uzual recomandat i tolerat din preparatul remisiv respectiv.
nainte de nceperea terapiei cu oricare dintre aceste produse, trebuie evaluat riscul pacientului
pentru activarea unei infecii cu bacil Koch sau cu virusurile hepatitice B sau C [50].

Managementul terapeutic n poliartrita reumatoid ncepe cu evaluarea factorilor prognostici,

a activitii bolii, a leziunilor prezente, a statusului funcional i a comorbiditilor asociate

26

iar tratamentul complex cuprinde mai multe etape, de la msuri generale,tratament cu AINS i
tratament simptomatic, terapie de fond (MTX, leflonomida, SSZ), corticoterapie, terapie
biologic cu blocani de TNF , blocanti IL-6, anti CD-20, la tratament de recuperare,
reeducare i reintegrare socio-profesional [47].

ALGORITM DE TRATAMENT AL POLIARTRITEI REUMATOIDE

Evaluarea activitii bolii necesit o monitorizare periodic care s stabileasc eficien i

toleran la tratament i totodat stadiul de remisiune al bolii.

Stadializarea ACR a bolii

American College of Reumathology (ACR) a realizat n anul 1987 o clasificare bazat pe

criterii clinice i funcionale, i o alta bazat pe criterii anatomice i radiologice [46].

Stadializare n funcie de starea anatomic:

Stadiu I, precoce: aspect radiologic normal osteoporoz

27

Stadiu II, moderat: osteoporoz vizibil radiologic distruc ii osoase, posibila deteriorare a
cartilajului articular; atrofie muscular; limitarea mi crii articulare; absen a deformrilor
articulare; leziuni de pri moi, noduli reumatoizi, tenosinovite

Stadiul III, sever: osteoporoz, distrucii osoase i ale cartilajului evideniabile radiologic;
deformare articular cu subluxaii, deviere ulnar sau hiperextensie, dar fr fibroz sau
ankiloz osoas; atrofie muscular marcat i extins; prezena de noduli reumatoizi i
tenosinovite

Stadiu IV, terminal: criterii stadiu III; fibroz articular i ankiloz

Tratamentul optim al bolii, necesit un diagnostic precoce precum i utilizarea la timp a agen ilor
care reduc probabilitatea apariiei leziunilor articulare ireversibile. Cercetarile n domeniu relev
c pacienii cu PR active poliarticular, au o probabilitate de 70% de a dezvolta eroziuni sau
leziuni articulare n primele 24 de luni de la debutul bolii, astfel c aplicarea ct mai precoce a
unui tratament agresiv, poate ameliora evolu ia n timp a bolii.

Evoluia cronica a poliartritei reumatoide, datorit potenialului ei invalidant, implic o

evaluare permanent, att pentru aprecierea evoluiei bolii ct i n vederea meninerii
remisiunii bolii i totodat a meninerii funcionalitii i mobilitii articulare. Stabilirea
formelor clinico-evolutive i a stadiilor de boal, a perioadelor active i de remisiune, a
gradului de activitate articular i sistemic, a factorilor de risc, prognosticului i
complicaiilor, necesit multiple investigaii i instrumente de lucru i o atent monitorizare
periodic.

Motivaie i scop

Motivaia alegerii acestei teme rezid n primul rnd din faptul c poliartrita reumatoid
reprezint o boal inflamatorie cronic, care n evoluia ei prezint un mare potenial
invalidant cu un mare impact psiho-social i cu alterarea semnificativ a calitaii vieii

pacientului, dar care printr-o conduit terapeutic adecvat, optim, complex i precoce,
urmreste att stoparea distruciilor osteo-cartilaginoase, prevenirea handicapului fizic ct i
ameliorarea semnificativ a calitii vieii pacienilor.

28

Din aceste motive, diagnosticarea i instituirea precoce a tratamentului acestei afeciuni este
foarte important i impune introducerea ct mai rapid a unui tratament remisiv.

Lucrarea de fat i propune s evidenieze eficiena crescut a terapiei biologice de linia a IIa asociat cu tratamentul de recuperare la pacienii cu poliartrit reumatoid stadiul I sau II
comparativ cu terapia cu medicaie DMARD asociat cu tratamentul de recuperare, precum i
evaluarea efectelor adverse asociate acestor terapii.

Material i metod

Studiul efectuat a inclus un numr total de 20 de pacieni mparii n dou loturi.Pentru

aprecierea eficienei i toleranei terapeutice a tratamentului medicamentos cu terapie
DMARD asociat cu terapie biologic de linia a II-a i cu tratamentul de recuperare n PR a
fost urmrit primul lot de 10 pacienti internai i diagnosticai cu poliartrita reumatoid stadiul
II sau III i al doilea lot de 10 pacieni care au urmat tratament DMARD asociat cu tratament
de recuperare. Pacienii au fost internai n Clinica de Recuperare Medical, Medicina Fizica,
Balneologie i Reumatologie a Spitalului Clinica de Urgent Timisoara n perioada ianuarie
2014 - ianuarie 2015 i care au fost diagnosticai conform criteriilor ARA revizuite n 1987,
aparinnd ambelor sexe i respectnd criteriile de includere i de excludere din lot. Studiul sa desfsurat pe o perioada de 1 an. Pacienii au fost evaluai la iniierea terapiei biologice sau
terapiei DMARD (evaluarea 1) i dupa 6 luni de tratament (evaluarea 2).

Criterii de includere n lot:

vrsta cuprins intre 18-75 ani,

diagnostic confirmat de PR,

PR aflat in stadiul I evolutiv (dup Steinbrocker) sau stadiul II, cu o vechime a bolii ntre 6
luni 3 ani,

PR activ la debutul tratamentului definit prin prezena a minim 2 criterii din 3: - numar de
articulaii tumefiate > de 6,

29

redoare matinal > 60 minute,

VSH > 30 mm/h,

pacieni fr tratament de fond i de recuperare sau la care acesta a fost ntrerupt de minim 6
luni,

pacieni fr corticoterapie,

compliana adecvat a pacientului faa de tratament,

consimmntul informat al pacientului.

Criterii de excludere din lot:

alcoolism,

boli hepatice i renale, boli psihice

sarcina sau neutilizarea unei metode contraceptive eficace la femei n perioada fertil

neoplazie

Criteriile clinice de evaluare a pacientului cu PR au inclus:

evaluarea semnelor subiective i obiective de boal activ:

durere articular

redoare matinal (exprimat n minute)

deficit funcional

astenie

numr de articulatii dureroase i tumefiate ( figura 9, figura 10)

30

Figura 9

Figura 10

evaluarea durerii (VAS)

evaluarea statusului funcional: HAQ, DAS 28, EQ5D

evaluarea global efectuat de ctre medic i de ctre pacient pe o scar

convenional 0-4,cu urmtoarea semnificaie:

0 = nici o ameliorare

31

1 = rezultate slabe

2 = rezultate mediocre

3 = rezultate bune

4 = rezultate foarte bune.

Pentru evaluare am folosit:

Scala VAS

Figura 11 Scala VAS

Scorul DAS

Pentru a evalua activitatea bolii n cazul pacienilor cu poliartrita reumatoid am folosit

Scorul DAS28-CRP (143,144). Acesta se calculeaz dup urmtoarele formule, toate fiind
validate:

DAS28- CRP (4) = 0.56*sqrt (TJC28) + 0.28*sqrt (SJC28) + 0.36*ln (CRP+1) + 0.014*GH +
0.96

DAS28- CRP (3) = [0.56*sqrt (TJC28) + 0.28*sqrt (SJC28) + 0.36*ln (CRP+1)] * 1.10 +
1.15, n care:
TJC reprezint numrul de articulaii dureroase,

SJC este numrul de articulaii tumefiate din cele 28 de articulaii luate n calcul,

CRP= valorile proteinei C reactive

GH= assessment of disease activity pe scala VAS

Rezultatul se interpreteaz astfel:

Perioada cronic activ la un scor >5.1, activitate sczut a bolii < 3.2 i remisiune

cnd scorul este < 2.6 (figura 12).

32

Figura 12

33

Figura 13 - Chestionarul HAQ

34

Figura 14 - Chestionarul HAQ

35

Figura 15 - Chestionarul EQ5D

36

Figura 16 - Chestionarul EQ5D

37

Analiza statistic a datelor s-a efectuat utiliznd : EPI 3.2.2, OpenEpi i SPSS 10. Aceast
analiz a constat n:

calcularea frecvenelor i a procentelor pentru variabilele calitative

calcularea mediilor aritmetice i a deviaiilor standard pentru variabilele cantitative

compararea statistic a mediilor de eantioane cu testele:

t- Student nepereche (unpaired t-test) i t-Student pereche (paired t-test) -dou eantioane;

ANOVA (analiza variaiei)- mai multe eantioane;

compararea statistic a procentelor cu testul chi ptrat (testul );

obinerea dreptei de regresie;

estimarea statistic a rezultatelor s-a efectuat folosind criteriul de decizie a testelor

statistice:

p>0.05- diferen nesemnificativ (NS)

p<0.05- diferen semnificativ (S)

p<0.01- diferen foarte semnificativ (FS)

p<0.001- diferen extrem de semnificativ (ES).

38

Lotul 1 a fost format din 10 pacieni 4 de sex masculin i 6 de sex feminin, 3 provenind din
mediul rural i 7 din mediul urban, diagnosticai cu PR stadiul II sau III, care au urmat
tratament simptomatic i DMARD asociat cu tratament complex de recuperare.

Grafic 1 Lot 1- Structura lotului n functie de sex

Grafic 2 Lot 1- Structura lotului in functie de mediul de provenienta

39

Lotul 2 a fost format din 10 pacieni 2 de sex masculin i 8 de sex feminin, 4 din mediul rural

i 6 din mediul urban, n stadiul II sau III cu PR, care au urmat terapie biologic de linia a II-a
asociat cu tratament complex de recuperare.

Grafic 3 - Distribuia lotului 2 pe sexe

Grafic 4 - Distribuia lotului 2 in functie de mediul de provenien

40

Rezultate

Dup 6 luni de tratament urmat am observat c pacienii inclui n lotul 2 au prezentat o

evoluie mai bun comparativ cu cei din lotul 1. Imbuntirile la pacienii din lotul 2 s-au
produs la toi parametrii evaluai:

reducerea durerii scderea VAS

reducerea activitii bolii scderea scorului DAS28

imbuntirea calitii vieii creterea scorului HAQ i EQ5D

Rezultate privind VAS

n cazul pacienilor din lotul 1 media scorului VAS la evaluarea iniial a fost 8 i dup 6 luni
de tratament la evaluarea final a sczut la 4. n figura i tabelul urmtoare sunt prezentate
rezultatele obinute.

Tabelul 1 - Evoluia VAS la lotul 1

Lot 1

VAS1

VAS2

41

Grafic 5 - Evoluia VAS la lotul 1

VAS 1 VAS 2

6 luni

n cazul pacienilor din lotul 2 media scorului VAS la evaluarea iniial a fost 8 i dupa 6 luni
de tratament la evaluarea final a sczut la 3. n figura i tabelul sunt prezentate rezultatele
obinute.

Tabelul 2 - Evoluia VAS la lotul 2

Lot 2

VAS1

VAS2

42

Grafic 6 - Evoluia VAS la lotul 2

VAS 1 VAS 2

6 luni

Din datele obinute se observ o evoluie mai bun n cazul pacienilor din lotul 2. n figura
este prezentat comparaia ntre evoluia VAS la cele dou loturi de la evaluarea iniiala pn
la evaluarea final dup cele 6 luni de tratament.

Grafic 7 - Comparaia VAS ntre cele 2 loturi

9
9

8
8

7
7

6
6

5
5

Lot 1

4
Lot 2

3
3

2
2

1
1

0
0

VAS 1
VAS 2

43

Rezultate privind DAS

n cazul pacienilor din lotul 1 media scorului DAS la evaluarea iniial a fost 5.1 i dup 6
luni de tratament la evaluarea final a sczut la 3.1. n figura i tabelul sunt prezentate
rezultatele obinute.

Tabelul 3 - Evoluia DAS la lotul 1

Lot 1

DAS1

5.1

DAS2

3.1

Grafic 8 - Evoluia DAS la lotul 1

DAS 1 DAS 2

6 luni

44

n cazul pacienilor din lotul 2 media scorului DAS la evaluarea iniial a fost 5.2 i dup 6
luni de tratament la evaluarea final a sczut la 2.7. n figura i tabelul sunt prezentate
rezultatele obinute.

Grafic 9 - Evoluia DAS la lotul 2

DAS 1 DAS 2

6 luni

Tabelul 4 - Evoluia VAS la lotul 1

Lot 2

DAS1

5.2

DAS2

2.7

Din datele obinute se observ o evoluie mai bun n cazul pacienilor din lotul 2. n figura
este prezentat comparaia ntre evoluia DAS la cele dou loturi de la evaluarea iniiala pn
la evaluarea final dupa cele 6 luni de tratament.

45

Grafic 10 - Comparaia DAS ntre cele 2 loturi

Rezultate privind HAQ

n cazul pacienilor din lotul 1 media scorului HAQ la evaluarea iniial a fost 2.12 si dup

6 luni de tratament la evaluarea final a crescut la 2.61. n figura i tabelul sunt prezentate
rezultatele obinute.

Tabelul 5 - Evoluia HAQ la lotul 1

Lot 1

HAQ1

2.12

HAQ2

2.61

46

Grafic 11 - Evoluia HAQ la lotul 1

2.5

1.5

0.5

HAQ 1 HAQ 2

6 luni

n cazul pacienilor din lotul 2 media scorului HAQ la evaluarea iniial a fost 2.14 i dup

6 luni de tratament la evaluarea final a crescut la 2.84. n figura i tabelul sunt prezentate
rezultatele obinute.

Tabelul 6 - Evoluia HAQ lotul 1

Lot 2

HAQ1
2.14

HAQ2
2.84

47

Grafic 12 - Evoluia HAQ lotul 2

2.5

1.5

0.5

HAQ 1 HAQ 2

6 luni

Din datele obinute se observ o evoluie mai bun n cazul pacienilor din lotul 2. n figura
este prezentat comparaia ntre evoluia HAQ la cele dou loturi de la evaluarea iniiala pn
la evaluarea final dup cele 6 luni de tratament.

48

Grafic 13 - Comparaia HAQ

ntre cele 2 loturi

2.5

2.5

Lot 2

1.5

1.5

Lot 1

0.5

0.5

HAQ 1
HAQ 2

Rezultate privind EQ5D

n cazul pacienilor din lotul 1 media scorului EQ5D la evaluarea iniiala a fost 2.12 i dup 6
luni de tratament la evaluarea final a crescut la 2.61. n figura i tabelul sunt prezentate
rezultatele obinute.

Tabelul 7 - Evoluia EQ5D lotul 1

Lot 1

EQ5D 1

3.2

EQ5D 2

7.3

49

Grafic 13 - Evoluia EQ5D lotul 1

EQ5D 1

EQ5D2

6 luni

n cazul pacienilor din lotul 2 media scorului EQ5D la evaluarea iniial a fost 2.14 i dup 6
luni de tratament la evaluarea final a crescut la 2.84. n figura i tabelul sunt prezentate
rezultatele obinute.

Tabelul 8 - Evoluia EQ5D lotul 1

Lot 2

EQ5D 1

3.15

EQ5D 2

8.1

50

Grafic 14 - Evoluia EQ5D la lotul 2

10

EQ5D 1

6 luni

EQ5D2

Din datele obinute se observ o evoluie mai bun n cazul pacienilor din lotul 2. n figura
este prezentat comparaia ntre evoluia HAQ la cele dou loturi de la evaluarea iniiala pn
la evaluarea final dup cele 6 luni de tratament.

51

Grafic 15 - Comparaia EQ5D ntre cele 2 loturi

La sfritul celor 6 luni de tratament pacienii lotului 2 au obinut mbuntiri semnificative

statistic comparativ cu cei din lotul 1 n cazul tuturor parametrilor evaluai pe timpul studiului
(VAS, DAS, HAQ, EQ5D).

Introducerea terapiei biologice ct mai precoce n schema terapeutic a pacientului cu

poliartrit reumatoid ofer acestuia ansa unei caliti mai bune a vieii.

52

Discuii

Datele din literatur arat c tratamentul optim al bolii necesit un diagnostic precoce, precum

i utilizarea la timp a agenilor care reduc probabilitatea leziunilor articulare ireversibile.

Este demonstrat c pacienii cu PR activ, poliarticular, au o probabilitate de peste 70% de a

dezvolta eroziuni sau leziuni articulare n primii doi ani de la debutul bolii.

Totodata studiile sustin ca aplicarea timpurie a unui tratament agresiv poate s amelioreze
evoluia n timp a bolii, motiv pentru care n prezent se recomand abordarea unei scheme
terapeutice precoce i agresiv.

Atunci cnd este comparat cu clasa anti TNF, terapia biologic de linia aII-a s-a dovedit a fi
mai eficient i implic costuri mai sczute. Studiile arat c switch-ul pe terapia biologic de
linia a II-a este benefic pacienilor care nu sunt n remisiune sau LDA sub terapia anti TNF,
indiferent de motiv sau care au reacie advers la terapia anti TNF

n total, 155 de pacieni tratai cu DMARD, au obinut o remisie susinut. Strategii specifice
de tratament au fost semnificativ asociate cu realizarea remisiei (p <0,001). Regresie Cox
ajustat pentru anticorpi anticitrullinated proteine / factor reumatoid, numrul de comun
umflate, rata de sedimentare a hematiilor, proteina C reactiva relevat HR pentru-DMARD
gratuit remisie susinut de 1,13 (95% CI 0.48-2.64) la pacienii diagnosticai n anii 19961998, 2,39 (1.07-5.32) la pacienii tratai cu metotrexat precoce (includerea 1999-2004) i

3,72 (1.60-8.62), n cei tratati precoce cu metotrexat i terapia DAS directoare (includerea

2005-2011). La momentul de remisie, Chestionarul de Evaluare a Sanatatii a fost la nivelul

populaiei generale (medie 0,13, IQR 0-0.63). De asemenea, activitatea de scala vizual
analoga pacient-evaluat (VAS) rigiditate dimineaa, oboseala, durere i boala au fost sczute

(medie (IQR) mm, 14 (2-27), 10 (0-47), 6 (0-20), 7 (0-20), respectiv) [48].

n alt studiu, un total de 4218 TCS pe bDMARDs la 3111 pacieni au fost inclui, dintre care
1136 TCS (27%) au fost iniiate ca monoterapie. bDMARD monoterapie a fost preferenial
prescris pacienilor n vrst, co-morbide cu o durat mai mare a bolii, IMC mai mic, boala
mai activ i mai bDMARDs anterioare. Dupa ajustarea pentru potenialii factori de confuzie,
retenie de droguri a fost semnificativ mai mic n monoterapie [rata riscului 1,15 (I 95%:

53

1,03, 1,30)]. Ali factori cum ar fi tipul de bDMARD i anul calendaristic de prescripie au
fost asociate cu un efect mai puternic asupra reteniei de droguri. Rspunsul la tratament n
ceea ce privete evoluia DAS28 fost, de asemenea uor, dar semnificativ mai puin favorabil

n monoterapie (p = 0,04) [46].

Pacienii (n = 265) au fost urmrii o perioada de 12 luni, cu o schimbare medie a CDAI de 8.1 (95% CI -9.8--6.4). Dintre cei 218 de pacieni cu boala moderat activitate / mare la
momentul iniial, pacienii cu 1 nainte anti-TNF (valoarea iniiala CDAI 25,0) a demonstrat o
modificare medie in CDAI de -10.1 (95% CI -13.2--7.0); pacienii cu 2 anterior anti-TNF
(valoarea initiala CDAI 30,0) a demonstrat o schimbare medie de -10.5 (95% CI -12.9-- 8.0).
Neajustat OR pentru realizarea LDA / remisiunii la pacienii cu activitatea bolii moderat /
mare la momentul iniial expuse la 2 versus 1 nainte anti-TNF a fost 0,40 (95% CI 0.220.73), care a fost robust pentru 4 modele ajustate diferite (sau gama 0.38 - 0.44) [50].

Dup o singur terapie cu RTX (cohorta 1) frecvena de pre-comutator (MZ-cum ar fi), celule
B au fost reduse semnificativ n follow-up de 7 ani i cifre absolute repopulat ncet la aproape
50% din valoarea iniial, fr normalizare numeric. Achiziia de mutaii n receptorii Ig de
pre-comutator (MZ-cum ar fi) celule B de memorie a fost, de asemenea, redus n mod
semnificativ la 10 ani dup un curs. n schimb, cifre absolute de celule (clasic) post-comutator

B au avut tendina de a normaliza la valorile iniiale dup 7 ani. Analiznd capacitile de

repopulare cu celule B dup mai multe cicluri revelate (cohort 2) un model de repopulare
comparabil dup fiecare ciclu cu nici un impact suplimentar substanial asupra celulelor B de
memorie [45].

54

Concluzii

1. Poliartrita reumatoid prin caracterul ei cronic, reprezint o problem important din punct
de vedere socio-economic, necesitnd periodic spitalizare n clinici de specialitate, o abordare
multidisciplinar, evaluri periodice clinico-paraclinice i medicaie adesea costisitoare.

2. Urmrind evoluia bolii la pacienii inclui n studiu, se poate spune c n faz acut
administrarea tratamentului medicamentos ( simptomatic, DMARD i biologic) are un rol
foarte important alturi de fizioterapia cu rol antalgic. n faza cronic, pacienii beneficiaz n
funcie de rezultatele examenului clinic i paraclinic , pe lng tratamentul medicamentos i
de recuperare fizioterapeutic pe care o efectueaz repetat n centre specializate.

n studiul de fa trebuie menionat faptul c ameliorarea simptomatologiei clinice descris de

majoritatea pacienilor n perioada studiului i consemnat n aceast lucrare este o expresie a
eficacitii tratamentului medicamentos urmat de acetia.

Utilizarea scorului DAS 28, este foarte util pentru o evaluare ct mai precis a strii de
sntate a pacienilor nainte i dup efectuarea tratamentului complex ( medicamentos i de

recuperare) i reprezint ntr-un procent ridicat eficacitatea acestuia.

5. Rezultatele favorabile obinute ne ndreptesc s afirmm prin ameliorarea semnificativ a

durerii, meninerea sau creterea amplitudinii de micare a articulaiilor, reeducarea i
meninerea funciei de prehensiune a minii i creterea statusului funcional al pacienilor,
protocolul terapeutic adaptat n funcie de stadiul bolii i de afeciunile asociate a avut
rezultate superioare privind majoritatea parametrilor clinici i funcionali.

6. Rezultate care le-am obinut la grupul de pacieni inclui n studiu au dovedit o complian
crescut la tratament, care le permite efectuarea unui program de terapie complex, pe durat
ndelungat, cu asocierea medicaiei simptomatice, DMARD i a terapiei biologice cu
programe de fiziokinetoterapie.

7. n urma tratamentelor aplicate ambelor loturi de pacieni s-a observat o evoluie favorabil
att din punct de vedere al strii de sntate ct i al psihicului. Astfel, un tratament complex,

55

medicamentos i de recuperare, bine documentat i individualizat este direct proporional cu

mbuntirea calitii vieii.

8. Deficitul funcional i durerea subiectiv (evaluat prin scala VAS) se afl n strns
legtur cu calitatea vieii bolnavului, influenndu-se reciproc. Ameliorarea funcionalitii
articulare este n relaie direct proportional cu calitatea vieii pacientului. Un deficit
funcional mediu / major care mpiedica performarea ADL-urilor, desfurarea muncii
profesionale genereaz mari dezechilibre n viata economic i social a bolnavului de
poliartrita reumatoid.

9. Iniierea terapiei convenionale cu medicamente de tip DMARD trebuie s se realizeze ct

mai precoce de la debutul bolii, n primele 3 luni. Algoritmul actual de tratament, prevzut de
majoritatea ghidurilor de terapie, este urmtorul: iniierea cu Metotrexat (medicament de tipul

DMARD), urmat fie de creterea dozelor, fie de adugarea unui alt medicament din grupa
celor DMARD convenionale la instalarea rspunsului insuficient. Dac boala pacientului nu
este n remisiune dup aceste dou cure de cte 12 sptmni fiecare, se trece n etapa
urmtoare, a introducerii medicamentelor biologice de prim linie urmnd c dac evoluia nu
este favorabil s se introduc terapia biologic de linia a II-a, conform protocolului.

10. Monitorizarea strict a activitii bolii se realizeaz la un interval de 3, maxim 6 luni

pentru surprinderea eventualelor acutizri i acionrii n consecin, cu ajustarea sau
schimbarea terapiei pn la atingerea obiectivului - remisiune sau activitate sczut de boal.

11. Evaluarea rezultatelor terapiei se face prin analiza factorilorinflamatori: proteina C

reactiv, viteza de sedimentare a sngelui (VSH) prin calcularea DAS28 i se clasific n
rspuns bun, moderat i lipsa rspunsului conform ghidului EULAR.

Managementul pacientului cu poliartrita reumatoid este un proces complex i care este

condiionat de o serie de factori ce in de pacient dar i de funcionalitatea sistemului de
sntate (momentul diagnosticrii, accesul la servicii de sntate, compliana la tratament,
afeciuni asociate).

Datele obinute n studiul de faa ar trebui completate n viitor cu alte informaii strnse n
decursul evoluiei ndelungate a bolii pentru a putea observa efectele tratamentului complex

medicamentos i de recuperare asupra poliartritei reumatoide.

56

Bibliografie

Balanescu A., Poliartita reumatoida. Esentialul in reumatologie, Ruxandra Ionescu, Ed. Amaltea
2006; 214-251

Bolosiu H., Poliartrita reumatoida. Tratat de Medicina Interna, coordonator prof. Dr. St. Suteanu,
sub redactia prof. dr.Radu Paun. Ed. Medicala 1999, vol.1: 688-773

Ghid de tratament al poliartritei reumatoide, Ministerul Sanatatii www.ms.ro

Suta M., Peste A.M., Matei L., Draghici C., Dificultati in diagnosticul precoce si evaluarea
pacientului cu poliartrita reumatoida, Rev Romana de Reumatol. 2002, Vol. X (1-2): 43-52

Codreanu C., Istoria naturala a poliartritei reumatoide: factori prognostici ai bolii Rev. Romana de
Reumatol.2005, Vol. XIV (3): 166-171

Hlsemann J.L., Mittendorf T., Merkesdal S. et al.: Direct costs related to rheumatoid arthritis: the
patient perspective, Ann. Rheuma. Dis. 2005;64:1456-1461

Paul Emery, Gerd-Rudiger Burmester, Ferdinand Breedveld, Ronald van Vollenhoven. Is

Remission the Mission in RA? New Information from the 2005 EULAR Conference (MedscapeCopyright 2005 Postgraduate Institute for Medicine (PIM).)

Andra Blnescu Poliartrita reumatoid. Din: Ruxandra Ionescu (coord.). Esenialul n

Reumatologie. Ediia a II-a revizuit. Bucureti: Ed. Amaltea; 2007. V(16):214-246

Suteanu S., Ivan D., Carina Mihai. Tratamentul remisiv (de fond) al poliartritei reumatoide

stadiul actual. Rev. Medicina Modern Vol. XIV Nr. 8. August 2007

Smolen. J.S. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendation of an international task

force. Ann Rheum Dis 2010; 69:631-637.Doi: 10.1136/ ard. 2009. 123919

Cohen S.B., Emery P., Maria W. Greenwald. Rituximab for Rheumatoid Arthritis Refractory to
Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy Results of a Multicenter, Randomized, Double-Blind,
Placebo-Controlled, Phase III Trial Evaluating Primary Effi cacy and Safety at Twenty-Four
Weeks. Ann Rheum Dis 2006 Sep; 54(9): 2793-2806

Maria J.H. Boumans, Thurlings R.M., Yeo L. Rituximab abrogates joint destruction in
rheumatoid arthritis by inhibiting osteoclastogenesis. AnnRheum Dis 2012; 71: 108 113 doi:
10.1136 / annrheumdis-2011- 200198

Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. The American Rheumatism Association 1987 revised
criteria for the classifi cation of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31: 315-324

Ministerul Sntii. Ghid de tratament al poliartritei reumatoide. Ordin nr. 1322 din 18/10/2010.
Monitorul Ofi cial nr. 784 din 24/11/ 2010

Maya H. Buch, Smolen J.S., Betteridge N. Updated consensus statement on the use of rituximab
in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis doi:10.1136/ard.2010.144998

Emery P., Deodhar A., Rigby W.F. Effi cacy and safety of different doses and retreatment of
rituximab: a randomised, placebo-controlled trial in patients who are biological nave with active
rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate (Study Evaluating

Rituximabs Effi cacy in MTX inadequate responders (SERENE)). Ann Rheum Dis doi:

10.1136/ ard. 2009. 119933

Jonathan C.W. Edwards, M.D., Leszek Szczepaski L. Effi cacy of B-CellTargeted Therapy
with Rituximab in Patients with Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2004; 350:2572-2581

57

Finckh A., Ciurea A., Brulhart L. B cell depletion may be more effective than switching to an
alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate
response to anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum 2007; 56:1417-1423

Venkatachalam S., Roskell S., Suchitra R. Rituximab may be more effective than switching to an
alternative TNF inhibitor in rheumatoid arthritis patients who have failed other TNF inhibitors.
RheumatologyOxford England 2008; 47 (suppl): ii 28

Blom M., Kievit W., den Broeder A. Comparison of the effectiveness of rituximab and a third
TNF blocking agent after failure of two TNF blocking agents in daily clinical practice. Arthritis
Rheum 2008; 58: S304

van Vollenhoven R., Carli C.C. The effi cacy of rituximab in patients with rheumatoid arthritis
(RA) who previously failed one or two anti-TNFs as compared to the effi cacy of switching
between anti-TNFs: a registry study. Arthritis Rheum 2008; 58:S899

Finckh A., Ciurea A., Brulhart L. Which subgroup of patients with rheumatoid arthritis benefi ts
from switching to rituximab versus alternative anti-tumour necrosis factor (TNF) agents after
previous failure of an anti-TNF agent?. Ann Rheum Dis 2010; 69:387-393 doi:10.1136/
ard.2008.105064

Keystone E et al. Safety and efficacy of additional courses of rituximab in patients with active
rheumatoid arthritis: An open-label extension analysis. Arthritis and Rheumatism
2007;56(12):3896- 908

National Institute for Health and Clinical Excellence. Adalimumab, etanercept, infliximab,
rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a aTNF. NICE
technology appraisal guidance 195 (August 2010). Available from
www.nice.org.uk/guidance/TA195 .

Buch MH, Smolen JS, Betteridge N et al. Updated consensus statement on the use of rituximab in
patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011; 70:909-20.

Scott DL, Wolfe F, Huizinga TW. Rheumatoid arthritis. Lancet 2010; 376:1094-108.

Lutt JR, Deodhar A. Rheumatoid arthritis: strategies in the management of patients showing an
inadequate response to TNFalpha antagonists. Drugs 2008; 68:591-606.

Fransen J, van Riel PL. Outcome measures in inflammatory rheumatic diseases. Arthritis Res Ther
2009; 11:244.

National Institute for Health and Clinical Excellence. Rheumatoid arthritis: The management of
rheumatoid arthritis in adults. NICE clinical guideline 79 (February 2009). Available from
www.nice.org.uk/guidance/CG79

National Institute for Health and Clinical Excellence. Adalimumab, etanercept and infliximab for
the treatment of rheumatoid arthritis. NICE technology appraisal guidance 130 (October 2007).
Available from www.nice.org.uk/guidance/TA130

National Institute for Health and Clinical Excellence. Certolizumab pegol for the treatment of
rheumatoid arthritis. NICE technology appraisal guidance 186 (February 2010). Available from
www.nice.org.uk/guidance/TA186

58

National Institute for Health and Clinical Excellence. Golimumab for the treatment of rheumatoid
arthritis after the failure of previous disease-modifying anti-rheumatic drugs. Nice technology
appraisal guidance 225 (June 2011). Available from http://guidance.nice.org.uk/TA225

Roche Products Ltd. Mabthera 100mg and 500mg concentrate for solution for infusion. Summary
of Product Characteristics. www.medicines.org.uk last updated 08/11/2010

National Institute for Health and Clinical Excellence. Tocilizumab for the treatment of rheumatoid
arthritis. NICE technology appraisal guidance 198 (August 2010). Available from
www.nice.org.uk/guidance/TA198

The School of Health and Related Research (ScHARR). Use of rituximab in patients with
rheumatoid arthritis with concomitant DMARDs, or as monotherapy, for patients who are
intolerant to methotrexate. September 2009.

Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab
in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572-81.

Strand V, Balbir-Gurman A, Pavelka K et al. Sustained benefit in rheumatoid arthritis following

one course of rituximab: improvements in physical function over 2 years. Rheumatology (Oxford)
2006;45:1505-13.

Finckh A, Ciurea A, Brulhart L et al. B cell depletion may be more effective than switching to an
alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate
response to anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum 2007;56:1417-23.

Jois RN, Masding A, Somerville M et al. Rituximab therapy in patients with resistant rheumatoid
arthritis: real-life experience. Rheumatology (Oxford) 2007;46:980-2.

McGonagle D, Tan AL, Madden J et al. Rituximab use in everyday clinical practice as a first-line
biologic therapy for the treatment of DMARD-resistant rheumatoid arthritis. Rheumatology
(Oxford) 2008;47:865-7.

Vital et al., Combination rituximab and leflunomide produces lasting responses in rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II): 901. Rituximab in RA (non-NICE) NETAG North
East Treatment Advisory Group, July 2011 18

Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A et al. The efficacy and safety of rituximab in

patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB
randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum 2006;54:1390400.

Emery P, Deodhar A, Rigby WF et al. Efficacy and safety of different doses and retreatment of
rituximab: a randomised, placebo-controlled trial in patients who are biological naive with active
rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate (Study Evaluating Rituximab's
Efficacy in methotrexate iNadequate rEsponders (SERENE)). Ann Rheum Dis 2010;69:1629-35.

Rubbert-Roth A, Tak PP, Zerbini C et al. Efficacy and safety of various repeat treatment dosing
regimens of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis: results of a Phase III
randomized study (MIRROR). Rheumatology (Oxford) 2010;49:1683-93.

59

Assous N, Gossec L, Dieude P et al. Rituximab therapy in rheumatoid arthritis in daily practice. J
Rheumatol 2008;35:31-4.

Renato GM. B cell depletion in early rheumatoid arthritis: a new concept in therapeutics. Ann N Y
Acad Sci 2009;1173:729-35.

Gabay et al., Effectiveness of Different DMARD Co-Therapies in Rituximab-Treated Rheumatoid

Arthritis (RA) PatientsResults of a One-Year Follow Up Study from the CERRERA Collaboration.
[abstract]. Arthritis Rheum 2010;62 Suppl 10 :1802.

Henes JC, Schedel J, Kanz L et al. Rituximab and concomitant leflunomide for the treatment of
rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2010;30:709-12.

Narvaez et al., Comparative effectiveness of rituximab in combination with either methotrexate or

leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis [abstract 1796]. ACR meeting 2010.

Bukhari M, Abernethy R, Deighton C et al. BSR and BHPR guidelines on the use of rituximab in
rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011.

60