Manual Digestivo 2010

MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA – LOPEZ GASTON – LOPEZ DE LUISE
FISIOLOGIA DIGESTIVA
DE LA FUNCION A LA MOLECULA
INTRODUCCION A LA FISIOPATOLOGIA
Dr. LOPEZ GASTON, Alberto R.
Dr. LOPEZ DE LUISE, Gustavo A.

EDICION 2010 – 2ª. EDICION
1
FISIOLOGIA DIGESTIVA
EDITOR-AUTOR: Dr. LOPEZ GASTON, Alberto R.
Dr. En Medicina. Gastroenterólogo.

DOCENTE LIBRE CATEDRA DE FISIOLOGIA, FACULTAD DE MEDICINA, U.B.A.
Docente Semiología, UDH, UBA.
Docente Medicina B, UDH, UBA.
Docente Semiología, UDH, USAL.
Docente Medicina II, UDH, USAL.
Docente Medicina III, UDH, USAL
Docente Postgrado Escuela gastroenterología, USAL
Co-AUTOR: Dr. LOPEZ DE LUISE, Gustavo A.
Médico. Gastroenterólogo
Docente Fisiologia CATEDRA DE FISIOLOGIA, FACULTAD DE MEDICINA, U.B.A.
Médico Htal B. Rivadavia. Serv. Gastroenterología.
Docente Coordinador Curso Postgrado en Gastroenterología, USAL.
Dirección: glopez@intramed.net.ar
galopez@fibertel.com.ar
BUENOS AIRES - ARGENTINA
©Registro Propiedad Intelectual 823.486

Febrero 2010. Según marca la Ley.
2
MANUAL DE FISIOLOGIA DIGETIVA

MANUAL DE FISIOLOGIA DIGESTIVA
Quiero dedicar este pequeño esfuerzo a los seres que más quiero: mi
esposa, mis hijos y mis nietitas
La presente es una recopilación y reescritura de muchos temas de Fisiología y

Fisiopatología que considero son de fundamental importancia para nuestra profesión,
tanto a nivel de grado como de post-grado y especialización. He tratado de mantener un
hilo conductor en su desarrollo que siguiera las pautas de un marco teórico referencial:
la Fisiología digestiva no es más que la expresión de una estructura universal
representada por el concepto de sistemas, especialmente basado en la informática y en
el manejo de información que hace posible la integración de funciones desde el nivel
molecular hasta las supraestructuras. En el caso particular del aparato digestivo, no es
posible concebir esta universalidad sin tener en cuenta (y muchas veces de manera
prioritaria) las relaciones con los sistemas que manejan e integran información: el
sistema Nervioso, el Sistema Endócrino, el Sistema Inmunitario, el mundo de las
emociones y los afectos, los hechos históricos y la ineludible interacción con el entorno
socio-cultural. Visto de manera genérica, implica el enfrentamiento con las cuatro
opciones del hombre como especie: el querer ser, el deber ser, el poder ser, y el ser.
Todo ello dado en una situación inescapable que es la vida. Y Nada de ello le es ajeno al
aparato digestivo que, al decir de las viejas escuelas psicoanalíticas, por ser el sistema
más antiguo onto y filogénico, posee una relación tan estrecha con el campo de los
sentimientos, vivencias y las expresiones emocionales, y tal vez el más vulnerable.
Hago esto en la seguridad de que es muy probable nunca aparecerá como un texto
impreso que pueda mostrarse en el anaquel de una Biblioteca. No es mi objetivo. Sí, en
cambio, que me otorgue la posibilidad de poder acercarme a mis alumnos cuando ellos
lo necesiten, y me daré por más que satisfecho si entre líneas logran ver que lo escrito
refleja las vivencias, experiencias, el trabajo, la dedicación, en fin, la vocación que ha
sido faro y norte de mi vida luego de la familia: el conocimiento y la enseñanza. Si no
tuviera errores dejaría de ser humano. Pero tengo la soberbia suficiente como para
afirmar que cuanto más penetro la selva más oscuridad encuentro.
Puedo asegurarles que aquí no termina todo. Porque nunca he podido olvidar la vieja
canción del Chacho Leguizamón: "Cuando la muerte me encuentre, quiero que me
encuentre vivo".
A. LOPEZ GASTON
(Estudiante por necesidad intelectual, docente por vocación)
Buenos Aires, 2007.
3
PROLOGO A LA SEGUNDA EDICION.
La velocidad en el avance de los conocimientos y la necesidad de volcarlos con el fin de

ponerlos al alcance del estudioso nos ha llevado a realizar esta nueva Edición con la
esperanza de que se puedan cubrir no sólo las necesidades sino las expectativas de los
estudiantes..
Se ha modificado la distribución de los capítulos conel fin de hacerlo más operativo

respecto de los programas vigentes en la Cátedra de Fisiología de la UBA.
Se han introducido nuevos conocimientos acerca de muchas de las funciones con la

máxima actualización posible.
Se han adicionado elementos complementarios que se presentarán en letra cursiva y en

menor tamaño, lo que indica su lectura no obligatoria por el estudiante genérico, pero
que pueden resultar de sumo interés para el mismo o para el postgrado.
Como siempre, en espera de que realmente signifique un mejoramiento y con la

convicción que se debe continuar andando el camino con la certeza de que todo es
perfectible.
A. LOPEZ GASTON
(Estudiante por necesidad intelectual, docente por vocación)
Buenos Aires, 2010.
4
INDICE
CAPITULO 0 : INTRODUCCION- PROLOGO. Pág. 3
CAPITULO 1: Funciones del Aparato Digestivo- Pág 7.
CAPITULO 2: Concepto de Sistemas operativos y programas de trabajo fisiológico. Pág.

13
CAPITULO 3: Sistemas Servocontrolados o Feedback. Pág 18.
CAPITULO 4: Sistema Autonomo Digestivo. Pág 21
CAPITULO 5: Modelo General de motilidad digestiva. Pág 48.
CAPITULO 6: Motilidad general del tubo digestivo- Miofibroblastos . Pág. 62.
CAPITULO 7: Deglución. Pág 68
CAPITULO 8: Fenómenos electro-mecánicos en tubo digestivo- Pág 89
CAPITULO 9: Defecación y Continencia anal. Pag.102
CAPITULO 10: Clearance ácido de Esófago y Reflujo gastroesofágico. Pag. 116
CAPITULO 11: Llenado y Vaciamiento Gástricos. Pag 126
CAPITULO 12: Modelo General de Secreción de agua y electrolitos. Pag. 135
CAPITULO 13: Secreción Salival. Pag. 150
CAPITULO 14: Secreción Gástrica. Pag. 156
CAPITULO 15: Fisiología y Secreción Pancreática. Secretina y CCK. Pag. 184
CAPITULO 16: Fisiología y Secreción de Hígado y Vías Biliares. Sales Biliares. Ictericias.
Pag 196
CAPITULO 17: Sensado periférico de nutrientes. Pág. 229
CAPITULO 18: Digestión y αbsorción de nutrientes. Pág. 247
CAPITULO 19: Unidad funcional Cripto-Vellositaria. Pág. 269

Refejo Secretorio Intestinal Pag. 273
CAPITULO 20: Secreción y absorción de Agua y electrolitos en intestino. Pag. 276
CAPITULO 21: Barrera defensiva mucosa gastroduodenal. Pag. 292
CAPITULO 22: Fisiología del Duodeno. Pásg. 323
CAPITULO 23: Inmunidad Digestiva. Pág. 334
CAPITULO 24: Náuseas, Arcadas y Vómitos. Fisiología. Pág. 394
5
CAPITULO 25: Stress. Pág. 399
CAPITULO 26: Factores Hematológicos y aparato digestivo. Hierro, Vit. B12 y Acido
Fólico. Pág. 417
6
CAPITULO 1
FUNCIONES DEL APARATO DIGESTIVO
El aparato digestivo puede ser considerado como un largo tubo muscular que se
extiende desde la boca hasta el ano, en el cual descargan sus secreciones un cierto
número de estructuras glandulares con funciones e importancia diferentes.
El papel más notorio y sobresaliente del aparato digestivo es el de permitir la
degradación y absorción adecuada de los nutrientes que se incorporan obligadamente
desde el mundo exterior. Además, un hecho importante es que el hombre pertenece a
una especie heterótrofa, es decir, es incapaz de sintetizar y almacenar energía a partir de
la energía fotónica (como ocurre en las especies con clorofila), por lo que
inexorablemente debe obtenerla a partir de la energía acumulada en los alimentos que
ingiere.
Podríamos adelantar una definición general sobre las funciones del aparato digestivo
diciendo:
“La función más importante es la de producir una transformación física y

química de los nutrientes tal como se los toma del mundo exterior con
el fin de llevarlos al estado de partículas primarias (monosacáridos, ácidos
grasos, glicerol, aminoácidos, etc), dado que ésta es la única manera en que
los mismos pueden atravesar la monocapa de células epiteliales del intestino que separa
el exterior (luz del tubo) de nuestra interioridad.”
Otras funciones importantes son:
1) Inmunitarias:
El tubo digestivo se encuentra intensa y permanentemente agredido por
sustancias antigénicas y no antigénicas. Entre los antígenos cabe mencionar
a las proteínas dietarias y los microorganismos que ingresan con los
alimentos y la deglución de saliva (bacterias, hongos, parásitos, virus,
elementos orgánicos medioambientales, etc). Para hacer frente a estos
agresores se ha desarrollado un complejo sistema defensivo con
características diferentes a las de la reacción inmune clásica. La reacción
más importante (pero no la única) es la expresada por la IgAs
(Inmuoglobulina dimérica A secretoria, 2IgAs). La presencia señales
luminales para l-glutamato a través de receptors que activan aferentes
nerviosos y ciclooxigenasa en el duodeno, sugiere la presencia de sensors
luminales. Estos quimiosensores ayudan a activar los mecanismos de
defense mucosos con el fin de activar los mecanismos defensivos de la
mucosa y las respuestas fisiológicas del tracto digestive alto. Dado que las
vías nerviosas son components del sistema quimiosensorial luminal, las
investigaciones en este campo puede ayudar a identificar nuevas moléculas
blanco en el tratamiento y prevención de la injuria mucosa y la sensibilidad
visceral.
2) Defensivas no inmunitarias: Los mecanismos agresivos no antigénicos y

algunos antigénicos comprenden una amplia variedad de fenómenos tales como
los efectos mecánicos, la abrasión, alcohol, aspirinas, microorganismos, los
7
mismos alimentos, etc. Para controlarlos existen numerosos mecanismos

defensivos tales no inmunológicos como las barreras mucosas epiteliales, las
propias secreciones glandulares (salival, gástrica, pancreáticas, biliar, intestinal,
etc), la motilidad (¡muy importante en el caso de los microorganismos!) y la
propia flora intestinal colónica y bucal “indígena”, muy abundante, que se
desarrolla como un proceso de adaptación post-nacimiento genéticamente
predeterminado.
3) Regulación del flujo sanguíneo:

La circulación abdominal representa alrededor del 30 % de la descarga
sistólica cardíaca. Mecanismos locales, loco-regionales y centrales pueden
producir un desplazamiento de hasta un tercio de ese volumen hacia y desde
el aparato digestivo como ocurre luego de las comidas, Stress, actividad
física o en circunstancias de hipovolemia sistémica, respectivamente.
4) Regulación hidro-electrolítica:
A lo largo del tubo digestivo se movilizan diariamente alrededor de 15 litros
de fluídos y electrolitos si se suma lo que se ingiere con lo que se secreta.
Cada sector tiene particularidades en el manejo de estos elementos. Como
concepto general puede establecerse que los sectores distales completan la
recuperación (ya iniciada por los sectores proximales) del 99 % del agua y los
electrolitos. El resto es eliminado por las materias fecales. Por lo tanto, en
condiciones fisiológicas el aparato digestivo no juega un rol significativo en
la regulación del medio interno, pero toma relevancia en situaciones
anormales (vómitos, diarreas, formación de un tercer espacio). Desde el
píloro hasta el ano se puede establecer una estrecha analogía entre el tubo
digestivo y los túbulos renales: el intestino delgado posee epitelios
“abiertos” o “leaky”, mientras que el colon posee epitelios “cerrados” o
“tight”, lo que permite modificar la concentración de electrolitos por
mecanismos hormono-dependientes (sistema renina-angiotensina-
aldosterona). Al carecer de sistemas de contracorriente y a diferencia del
túbulo renal distal, no puede modificar la osmolaridad de los contenidos
colónicos y, por lo tanto, de las materias fecales. Por esta razón, cuando
aumenta la carga osmolar a eliminar por el ano debe aumentar el contenido
de agua, y este fenómeno constituye uno de los mecanismos de producción
de diarrea.
5) Control del apetito y la saciedad:

Señales mecánicas provenientes principalmente del estómago proximal
(fundus motor), neurales y señales químicas mediadas (en gran medida, pero
no exclusivamente) por la Leptina regulan la saciedad en condiciones
fisiológicas.
El estómago y el intestino delgado son fuente y reservorio de la hormona del

tejido graso, la Leptina, liberada en el tubo digestivo principalmente por la
C.C.K. Leptina actuará sobre ciertos núcleos del hipotálamo (en particular el
núcleo ventromedial, centro de la saciedad) que, a su vez, inhibirán a los
centros laterales (núcleos) del hipotálamo relacionados con la saciedad.
Algunos de estos conocimientos aún se encuentran en vías de investigación
o en el campo de las hipótesis.
Recientemente se ha demostrado la acción importante de la expresión,

síntesis y liberación de la apolipoproteína Apo-IV relacionada con la
formación de quilomicrones, con acciones centrales directas y regulatorias
del control de la ingesta, al menos a corto plazo. El péptido PYY sería un
importante controlador de esta síntesis además de un regulador directo de la
ingesta por vía humoral y neural (Vago).
Otro péptido involucrado es la Enterostatina, oligopéptido formado por

clivaje de la pro-colipasa y con acciones centrales.
8
Muy recientemente se ha demostrado el rol preponderante que jugaría el

Péptido tirosina tirosina (PYY) liberado en el intestino delgado y grueso con
acciones estimulatorias sobre el centro hipotalámico de la saciedad
(ventromedial).
A los mencionados como anorexígenos debe sumarse la importante

acción del GLP-1 (Glucgon like peptide, o Entero-Glucago), liberado por las
células L del ileon y colon por estímulo alimentario (azúcares, lípidos y
proteínas, en ese orden de importancia), que además de estimular la
secreción de Insulina, inhibir al Glucagon y la apoptosis de células beta,
posee acciones directas e indirectas sobre los centros de la saciedad
hipotalámicos.
La misma Insulina tiene efectos anorexígenos. Los efectos aparentes

opuestos (aumento del apetito) son consecuencia de la hipoglucemia
insulínica.
Junto con a Insulina se libera Amilina, con funciones similares sobre la

ingesta (asociada con la obesidad).
Pero no quedan dudas de que la hormona más importante en la regulación de

la ingesta (anorexia) es la CCK, que actúa también directamente en
Hipotálamo, pero fundamentalmete a través del Vago luego de integrarse en
el Núcleo del Tracto Solitario, desde donde parten vóas directas hacia el
estriado ventral (ganglios de la base, centro de las motivaciones, adicciones
y de las coductas placenteras) y el propio Hipotálamo (Núcleo
Paraventricular, principalmente)
Finalmente, se acaba de descubrir una hormona producida por el epitelio

gástrico (células A), la Ghrelin, que llamativamente sería el agonista de los
receptores R2 de la Hormona de crecimiento (GH), y que sería liberada en
situaciones anticipatorias expresadas por el apetito. Su aumento evoca el
deseo de comer, y la ingesta disminuye su secreción hasta el nivel de
saciedad, todo ello actuando a nivel de receptores neurales centrales. En el
momento actual tiene aplicaciones terapéuticas importantes en la obesidad
mórbida. (gran parte de los resultados de la cirugía bariátrica se deben a la
anulación de la secreción de esta hormona)
6) Regulación térmica:
En esta función los sectores altos (boca, faringe, esófago) intervienen de dos
maneras: a) los elementos ingeridos son isotermizados antes de llegar al
estómago. Los mencionados sectores poseen una alta capacidad de
enfriamiento o de calentamiento, siempre por vasodilatación y cambios en el
volumen y velocidad del flujo submucoso y mucoso; b) a través del sistema
circulatorio perinasal se comunica con centros del hipotálamo que regulan la
temperatura corporal por mecanismos musculares y autonómicos.
7) Organo blanco de actitudes y conductas emocionales:

En condiciones fisiológicas es un fenómeno que cualquier persona
experimenta frecuentemente. En condiciones patológicas puede establecerse
que más de un tercio de la población presenta síntomas continuos o
intermitentes determinados por enfermedades llamadas “funcionales” (no se
detecta lesión orgánica que los justifique) u “orgánicas” (lesión detectable)
que oscilan desde la úlcera gastroduodenal (13 % de las personas, en algún
momento de su vida) hasta ciertos tipos de cáncer. El tubo digestivo es un
efector muy importante en la respuesta de Stress agudo y crónico como se
verá en otro apartado.
8) Control del crecimiento:
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Las hormonas digestivas actúan como factores tróficos generales hasta el tercer
mes de embarazo. En ese primer período es posible encontrar células endócrinas
digestivas desde el esófago hasta el ano y contribuyen al crecimiento general
rápido del embrión-feto. A partir de ese momento se produce un retroceso de
dichas células para ocupar las regiones definitivas que caracterizarán al feto
maduro y, luego del nacimiento, al individuo en general.
Luego del tercer mes (embrión) las células endócrinas digestivas con
propiedades tróficas actúan regulando el crecimiento y diferenciación de los
sectores que se encuentran bajo la influencia de cada una de ellas (en un sector
actúan, generalmente, varias hormonas tróficas).
9) Funciones metabólicas:
Son muy amplias. Sólo mencionaremos a modo indicativo las funciones
endócrinas del Páncreas que, a través de sus principales hormonas (Insulina,
Glucagon, Somatostatina, Polipéptido Pancreático) ejercen funciones
regulatorias no sólo sobre el Páncreas exócrino sino sobre todo el tubo
digestivo; Las amplias y variadas funciones del Hígado que, además de sus
acciones metabólicas generales actúa en la regulación de la secreción de lípidos
(en especial colesterol), fosfolípidos, Sales biliares, elementos catabólicos a ser
excretados como los pigmentos biliares, las fosfatasas alcalinas, etc; la
estimulación de la secreción de Insulina por factores tales como la liberación
intestinal de Enteroglucagon (GLP-1) que, además de sus acciones sobre el
propio tubo digestivo, actúa en el control mrtabólico de la glucosa en el Hígado y
otros órganos, como el crecimiento óseo, la producción de gran número de
Factores tróficos y de crecimiento, los factores Insulino-like (Insulino-like growth
Factor I, IGF-I), la regulación cronorítmica de nutrientes, en particular de la
glucosa, la absorción, regulación y síntesis de factores regulatorios críticos
como las vitaminas, por mencionar a los más sobresalientes. Pero dos hormonas
merecen una mención especial como reguladores metabólicos homeostáticos: el
GIP (Glucosa-dependient Insulinotropic Peptide) y el ya descripto GLP-1: ambos
constituyen los factores “Incretina” más importantes con acciones sobre el
páncreas, el Hígado, todo el tubo digestivo y con acciones centrales.
10) Existe una interacción muy estrecha en muchas funciones digetivas,

respiratorias y cardiovasculares. Ello se comprende si se tiene en cuenta que los
tres sectores viajan por los mismos nervios (Glosofaríngeo y Vago), hacen
sinapsis en el Tracto Solitario, y los respectivos centros se encuentran
intrincados e interactuantes entre el mencionado núcleo, el Núcleo Dorsal del
Vago y el Núcleo ambiguo, vía de salida de los circuitos.
Para poder llevar a cabo las diferentes funciones enumeradas, el aparato digestivo
cuenta con una serie de “herramientas”, “propiedades” o “funciones” que solamente por
razones didácticas se estudian por separado. No se pueden imaginar actuando de
manera independiente. Estas funciones o "herramientas" comprenden, principalmente, a
la motilidad, la secreción, la absorción, la regulación de la micro y macrocirculación, los
tejidos inmunitarios, los sistemas defensivos no inmunitarios, etc.
Cada sector del aparato digestivo tiene asignadas funciones específicas. Puede
establecerse que cada uno de ellos, región o función, trabaja como un “sistema
integrativo”. Como esquema conceptual se puede afirmar que las funciones se
encuentran coordinadas en tiempo y espacio por un gran sistema controlador: el
sistema neuro-endócrino, el que a su vez comprende dos subsistemas interactuantes: el
sistema nervioso (central y periférico visceral) y el sistema endócrino (general y propio
del aparato digestivo). Hoy día es necesario adicionar otros dos sistemas regulatorios: el
Inmunitario (general y local) y el psicosocial (sobre bases genéticas, históricas, de
personalidad, culturales, del entorno, etc), teniendo en cuenta en este último caso, las
estrechas interrelaciones entre la corteza cerebral y el sistema límbico con el aparato
digestivo a través, principalmente, del sistema autonómico y de los ejes neuro-hipófiso-
suprarrenales.
10
BIBLIOGRAFIA ACONSEJADA:
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Gastrointestinal and Liver Disease. Edit- Sleisenger B.F. and Fordtran R. Editorial
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12
CAPITULO 2
CONCEPTO DE “SISTEMAS”, “PROGRAMAS” Y
“CONDUCTAS”
INTRODUCCION AL CONCEPTO DE HOMEOSTASIS
Podría decirse que el concepto de sistemas es una astuta abstracción realizada a partir
del análisis del entorno complejo pero eficiente que nos rodea. Tal vez la razón de mayor
peso para el planteo y estudio de este concepto en el área informática sea la necesidad
de representar y emular por medios artificiales el comportamiento de una máquina
natural altamente evolucionada: el hombre.
Ya en los años 50 los programas (hoy llamados genéricamente software) de las

máquinas tejedoras imitaban la actividad rudimentaria de realizar dibujos mezclando
hilos distintos bajo patrones codificados previamente. De allí en adelante el proceso de
imitación fue cada vez más ambicioso y genérico, exigiendo en ese proceso evolutivo la
especialización de los programadores y el desarrollo de técnicas y herramientas
invariablemente más complejas con el tiempo. De las rudimentarias máquinas de cálculo
con base electromecánica se pasó a potentes ordenadores mejorados con la
incorporación de tecnologías adecuadas. Fue así que el logro de cierta independencia de
trabajo obligó a los especialistas a chocar con la realidad: de millones de líneas de
programa realizados durante los años 50 a 70, difícilmente se llegaba a obtener resultado
realmente útil. De hecho, en los casos en que los programas funcionaban, éstos
adolecían de muchos problemas y, en el mejor de los casos no cumplían con la tarea
designada de la forma esperada. Autocrítica mediante, los Ingenieros de Software
hallaron técnicas para planificar la construcción de programas mejorando en cierto
grado los resultados. Pero la panacea esperada nunca llegó y la problemática arribó a un
nuevo punto de estancamiento mientras la tecnología continuaba avanzando en todos
los ámbitos de la vida diaria, pretendiendo ocupar lugares para los cuales aún no estaba
completamente preparada. Los resultados no se hicieron esperar: frustración, tecnofobia
y grandes pérdidas económicas entre otros. Una vez más se replanteó la solución
propuesta. Esta vez se reconoció la necesidad de ampliar la visión original ya que se
sospechó que las fallas no sólo debían hallarse en los programas y su método de
construcción sino también en el entorno que los utilizaba. Se comprendió por primera
vez que la inserción contextual del software es crítico y que su interacción con el medio
no es estática: complejas reglas le establecen un dinamismo invisible. A partir de esto se
supo que el problema central no se hallaba en el software sino en la información que
maneja. Como consecuencia de esta nueva visión, la ampliación del enfoque implicó la
incorporación de otros ámbitos del conocimiento además de la matemática, la lógica y la
electrónica: estadística, leyes, arte, sociología y dirección de empresas son algunos
ejemplos. Este enriquecimiento conceptual, ahora denominado enfoque de sistemas,
trajo muchas ventajas y permitió mejorar la interacción entre dos mundos: el real y el
informático. Actualmente podemos decir que la evolución sobre estos conceptos
continúa bajo nuevos y distintos nombres, permitiendo reconocer las causas aparentes
y ocultas en los fracasos del software del pasado y presente. En este camino que se está
cursando se produjo un estrechamiento entre distintas disciplinas y la mutua
alimentación de técnicas y conceptos que resultaron extrapolables en ámbitos bastante
disímiles. Sirva como ejemplo citar la incorporación del concepto de neurona por parte
de la informática.
Todo organismo vivo en estado de reposo mantiene una gran cantidad de funciones en
condiciones mínimas necesarias para la conservación de la vida. El conjunto representa
13
una sumatoria de conductas locales que se integran en una conducta global del individuo.
Se trata de un estado estacionario ("steady state"). Toda vez que actúa un factor externo o
interno (como los factores psicológicos o una enfermedad) se hace necesario un cambio
de conducta con el fin de adaptar las respuestas locales, regionales y globales a la nueva
situación, circunstancia que durará tanto como dure el factor que ha obligado al cambio de
conducta (Es decir, "cambiar para mantener la estabilidad", lo que en términos modernos
se traduce más adecuadamente como "cambiar para adaptarse"; este principio se conoce
genéricamente como HOMEOSTASIS). Todas las conductas están basadas en el concepto
de "sistemas" y de "programas". Comencemos definiendo cada uno de estos dos
conceptos:
SISTEMA:
"Es un conjunto organizado de entes o estructuras, interrelacionados según una ley o

regla de formación, con el fin de cumplir un objetivo que no podría ser alcanzado por
ninguno de los entes funcionando aisladamente"
Todo sistema posee una serie de propiedades inseparables de sus objetivos tales como:
1) Alcanzar los fines y objetivos propuestos. Constituye la eficiencia del sistema.
2) Adaptarse al medio y a las situaciones en que ha de desenvolverse. Ello

implica una estrecha relación con el medio interno y externo. El sistema se
encuentra capacitado para comunicarse con el medio externo.
3) Responder inequívocamente al modelo sobre el que ha sido constituído. Cada

vez que ocurre algo, el sistema responde de una misma forma y de manera
inequívoca. (unívoca e inequívoca)
4) Permanecer integrado. Pase lo que pase, no se puede fragmentar el sistema

sin que el mismo tienda a recomponerse, y se modifique hasta que no exista
nada que justifique tal recomposición.
Al menos cuatro elementos caracterizan a un Sistema:
1) Estabilidad: "Es la capacidad que tiene el sistema para conservarse

estructuralmente apto para alcanzar el objetivo frente a factores o acciones
externas al mismo."
2) Adaptabilidad: "Es la capacidad que tiene un sistema para evolucionar

dinámicamente en función de su entorno".
3) Eficiencia: "Es la cualidad por la cual el sistema arriba al objetivo con

economía de medios y recursos". No obstante, es frecuente en los sistema
biológicos la existencia de circuitos redundantes, es decir, estructuras
variadas que por diferentes vías y conexiones llegan al mismo objetivo. Implica
una medida de seguridad.
4) Sinergia: "Es la cualidad de un sistema por la cual la capacidad de ejecutar una

acción o producir un efecto es mayor a la de sus componentes sumados
individualmente".
Los elementos que constituyen el sistema están interrelacionados por una ley, y cada
uno de los elementos forman un SUB-SISTEMA, que a su vez puede componerse de
subsistemas, y así hasta llegar al átomo. En un sistema el límite puede variar según el
conjunto de sub-sistemas que tome (para ejercer una acción determinada). De esta manera
se crean niveles de jerarquía de un sistema.
14
Existen sistemas que informan a otros sistemas, y existen sistemas que piden
información.
La existencia de sub-niveles tiene ventajas y desventajas:
Ventajas de los sub-niveles:
Resuelven problemas con economía, y tienen la posibilidad de conectarse con

niveles más superiores si las necesidades en la resolución del problema así lo
exigen.
Desventajas de los sub-niveles:
Absorben "ruído" al pasar al nivel superior. No existe comunicación directa con el

nivel superior máximo. Pero permiten interrelaciones que organizan circuitos
("reflejos") que cumplen funciones per se sin sobrecargar de información
irrelevante a los circuitos mayores, con roles de integración más global. Se
establece de esta manera un "procesamiento jerárquico de la información".
Dentro del concepto general de sistema (y como un ejemplo de él) se encuentra el de

“sistema integrativo” cuya característica básica es la de recibir información, analizarla,
elaborar una respuesta y enviarla para modificar el estado de los efectores. Volveremos
sobre el tema.
Como se puede observar, el concepto es universal, válido y aplicable en

cualquier campo del conocimiento (biológico, social, político, educacional,
etc.). Una de las primeras ramas del conocimiento que la adoptó fue la
Lingüística. Hoy día, prácticamente todas las ramas de las ciencias lo utilizan,
aunque no de manera explícita. Analice cualquier trabajo y verá que el
enfoque se basa sobre la mencionada teoría de las comunicaciones. Analice
un circuito neural o una función neural cualquiera. Analice un circuito
hormonal. Analice la respuesta de una célula secretoria ante un estímulo.
Analice las respuestas conductales de un individuo ante su entorno social.
PROGRAMA:
“Es un conjunto de acciones organizadas en tiempo y espacio con el fin de cumplir un

objetivo predeterminado. Es llevado a cabo por un sistema. Veamos el significado de cada
término:”
1) "conjunto de acciones": se refiere a una determinada cantidad de hechos

fisiológicos o, lo que es lo mismo, a la sumatoria de una serie de funciones puestas en
marcha para lograr el objetivo.
2) "organizadas": Debe existir un sistema que integre adecuadamente a las

funciones que se ponen en marcha, es decir, un "director de orquesta", con el fin de lograr
con eficiencia el objetivo.
3) "en tiempo y espacio": Organizar en tiempo implica el concepto de "sincronía"

(hechos que se producen al mismo tiempo) y "metacronía" o secuencia (indica el orden en
que se sucederán las funciones). La organización espacial define y determina el o las
áreas-sistemas que intervendrán en la realización de la función.
4) "lograr un objetivo": alcanzar el fin para el cual está diseñado el sistema.
Por lo dicho hasta aquí puede establecerse que "homeostasis", "programas de trabajo" y
"conductas" significan prácticamente lo mismo si se tiene en cuenta el objetivo final.
Todas ellas están genéticamente predeterminadas pero es posible distinguir dos tipos
diferentes de homeostasis, programas o conductas:
15
1) REACTIVAS:
Las respuestas tienen como finalidad adaptar al sistema ante cualquier cambio que
modifique el estado estacionario. Se las denomina "a lazo cerrado" porque duran
tanto como dura el estímulo (excitatorio o inhibitorio). Se trata, como su nombre lo
indica, de una reacción ante dicho estímulo. Su eficiencia se basa en el principio
de la retroalimentación o feedback.
2) PREDICTIVAS:
Son conductas o programas que están preprogramados como en un circuito

electrónico, y que se diferencian de las conductas reactivas porque, una vez que
se ponen en marcha, no se detienen hasta haber completado el programa (o algún
hecho lo hace fracasar o cambiar). Se llaman predictivas, precisamente, porque es
posible "predecir" con antelación cuál será el estado de una variable en un
momento determinado. Se las denomina por ello "respuestas a lazo abierto". Su
eficiencia se basa en el concepto de "cronoritmos", "marcapasos" o "relojes
biológicos". En estos programas prefijados las conductas reactivas colaboran en
el desarrollo del programa produciendo las adaptaciones necesarias para que el
objetivo se logre.
Destaquemos los conceptos más importantes desarrollados hasta ahora: (Trate de

definirlas conceptualmente)
* sistema.
* sistema integrativo.
* programa.
* organización témporo-espacial.
* sistemas de control.
* conducta.
* homeostasis.
* estado estacionario.
* conductas u homeostasis reactivas.
* retroalimentación o feedback.
* conductas u homeostasis predictivas.
* cronoritmos, marcapasos o relojes biológicos.
Para que sea posible la integración de funciones es imprescindible que sus componentes
se comuniquen. Esto es posible gracias a que, desde las organizaciones más simples
(como un canal) hasta las más complejas y superiores (diencéfalo, corteza cerebral) existe
un permanente, variado e interactuante sistema de señales y de receptores de esas
señales. Una señal es un mensaje, un código de comunicación, a través del cual se
establece una "conversación" entre los componentes de un sub-sistema o entre sistemas.
Ante cualquier conocimiento nuestra estructura mental debe estar preparada para
enfrentarlo con el esquema básico de sistema, señalización, comunicación, interpretación,
análisis, síntesis, integración, respuesta adecuada. Tal debe ser el objetivo básico en la
formación de un médico. Y tal debe ser la forma en que se aborda el estudio de cualquier
disciplina. De allí nuestra insistencia inicial sobre estos mecanismos fundamentales antes
de introducirnos en los aspectos individuales de la fisiología digestiva.
Volvamos al concepto de "sistema integrativo". Hemos adelantado que tiene 3
componentes fundamentales: 1) polo aferencial, 2) centro integrador, 3) polo eferencial.
1) El polo aferencial es el responsable de llevar información, un mensaje en código, de las

variaciones que han actuado sobre el sistema. Se trata simplemente de la "rama sensorial"
del mismo. La sensorialidad, repetimos, tiene por objeto transmitir información codificada
hacia los centros de procesamiento. ¿Cuál es la función más importante del polo
aferencial?. Como se dijo, se están manejando mensajes en código. Pongamos un
ejemplo: apoyamos el pulpejo de un dedo sobre un punto de la piel del antebrazo. Al
16
ejercer presión se está codificando un mensaje con abundante información: sitio donde se
ejerce la fuerza, intensidad de la misma, área comprimida, duración de la fuerza,
variaciones en el tiempo. El mensaje está organizado, sin embargo, en un código que “no
entiende” el sistema nervioso que actuará como sistema integrador. Por lo tanto, el código
mecánico deberá transformarse en un código que reconozca el sistema nervioso. Es la
función que cumplen los mecanoreceptores. Transforman cada una de las características
del mensaje en código eléctrico (topía, código de intensidad, código de frecuencia,
adaptación rápida, adaptación lenta, etc) y de esta manera el mensaje es llevado al centro
integrador.
2) Los centros de procesamiento o centros integradores, realizan la abstracción de las

propiedades del mensaje, lo interpretan, lo integran en su significado y elaboran una
respuesta de adaptación a la nueva situación. Es lo que realizan, por ejemplo, las llamadas
interneuronas.
3) La rama eferencial será la encargada de conducir la respuesta en código eléctrico

(estimulatoria o inhibitoria) hacia los efectores. Pero con muy pocas excepciones, los
efectores no “comprenden” el mensaje. El polo eferencial, por lo tanto, debe realizar la
transformación del mensaje en un código que pueda comprender el efector. En el ejemplo
que estamos utilizando, la señal eléctrica codificada llegará al sector pre-sináptico, liberará
uno o varios mensajeros químicos cuya interacción constituye el mensaje, y este nuevo
código actuará sobre otra sinapsis o sobre el efector desencadenando la respuesta.
En los programas predictivos, los centros (más específicamente los relojes biológicos)
tienen "grabadas" las acciones y su secuencia. Desde allí se activan las estructuras que
organizarán el programa y lo enviarán a los efectores por el polo eferencial. Las conductas
reactivas, como se adelantara, en esa situación sirven para que el programa predictivo se
realice con eficiencia.
En todos los casos los programas están prefijados. En muchos de ellos puede que no
exista en apariencia un factor desencadenante externo. Un ejemplo típico es el programa
"sueño". En este caso existen factores externos. Es la luz y hace que el hombre sea una
especie fotoperiódica. En otros existe un factor iniciador franco (miedo, hambre, deseo
sexual, ayuno) pero en todos los casos, una vez puestos en marcha los programas no se
detienen hasta el final, o bien cuando actúa algún factor que lo detiene (por ejemplo,
fracaso en la caza de la presa, huída ante un agresor, ingesta de alimentos).
Existen tres grandes sistemas que manejan información. Cada uno de ellos
de manera distinta según el "qué" tienen que informar y el "cómo" lo deben
hacer. Obviamente, las respuestas serán diferentes en calidad y cantidad. No
obstante, los tres sistemas interactúan permanentemente. Este concepto es
fundamental. Los sistemas de procesamiento de información son: 1) Sistema
nervioso; 2) Sistema endócrino; 3) sistema inmunitario.
De lo dicho se destacan dos conceptos:
1) importancia de la transmisión correcta de los mensajes (SENSORIALIDAD),

2) importancia de los cronoritmos o relojes biológicos.
"si el mensaje es incorrecto o sufre interferencias, el procesamiento será erróneo y la

respuesta, incorrecta"
Tener en cuenta este concepto para cuando se enfoque la fisiopatología de las llamadas
“enfermedades funcionales del tubo digestivo
17
CAPITULO 3
Antes de continuar con otros temas, sería importante desarrollar

sintéticamente el concepto de feedbak o sistemas servocontrolados. Este
concepto regirá el desarrollo de los conceptos de cualquier naturaleza.
SISTEMAS SERVOCONTROLADOS
Cuando determinamos el nivel de glucemia en sangre, o la concentración de una

hormona, o cualquier otra expresión de una conducta, estamos determinando lo que en
un sistema se denomina “variable de salida”. Ejemplo, 1 gr. de glucosa por litro de suero
sanguíneo.
Si por cualquier circunstancia este aporte de glucosa a los tejidos resultara insuficiente
(por ejemplo, porque aumenta la actividad física), la variable de salida, como expresión
de la cantidad global de glucosa que llega a los tejidos para satisfacer sus demandas
metabólicas, resultaría inadecuada y los niveles sanguíneos descenderán. Nos
enfrentamos a lo que en Teoría de Sistemas se llama “error en la variable de salida”.
Inmediatamente se pondrán en marcha una serie de mecanismos cuyo objetivo será el
de mantener el nivel de glucemia (que habrá descendido por la mayor demanda) y
compensar el aumento del consumo.
La existencia de Sistemas autocontrolados, feedback, retroalimentados o

servocontrolados permite estos ajustes de manera rápida y eficiente, y la finalidad será
la de mantener una “variable de salida adecuada” o correcta (glicemia).
En el esquema adjunto se detallan los componentes de un sistema servocontrolado.

Describiremos de qué manera trabajan.
Existe un “set point” o nivel de ajuste de la variable de salida, que en caso de la

glucemia se encuentra en los tejidos y el diencéfalo. Este es el que determina el nivel
correcto, en todo momento, del nivel adecuado de glucemia. Lo chequea mediante
sensores. El “set point” informa tanto al comparador como al controlador de los niveles
correctos. Si el sensor detecta un cambio en la variable de salida respecto del punto de
ajuste a través del comparador (compara la variable de salida con el set point), éste
informa inmediatamente al controlador. La misión del controlador será la de actuar sobre
los sistemas controlados bajo su dependencia con el fin de poner en marcha los
mecanismos necesarios para que la variable de salida (ahora errónea) se ajuste
nuevamente al set point normal pre-establecido. En el caso de la glucemia, los sistemas
controlados regularán la liberación de insulina, SST, glucagon, lipólisis,
gluconeogénesis, glucogenólisis, etc. con lo cual aumentará la cantidad de glucosa
disponible, lo que se manifestará por los niveles sanguíneos de la misma. El disturbio en
la variable de salida es corregido, y la consecuencia será una “variable de salida”
adecuada a las circunstancias.
18
Este accionar del sistema es permanente, ya que las variaciones son constantes en los
seres vivos, variando la velocidad de cambio y la intensidad-duración de acuerdo con el
fenómeno que esté actuando.
En el ejemplo particular que hemos presentado, el organismo se encuentra "seteado"

para una glucemia promedio, variable dentro de estrechos márgenes, en alrededor de 1
gr. por litro.
Los sensores centrales y periféricos comparan de manera permanente el valor seteado
con la variable "de salida", que corresponde al nivel de glucemia (1). Este valor sensado
es comparado (Comparador, 2) con el valor de seteo pre-establecido: ¿coinciden?, SI,
luego la variable de salida (nivel de glucemia) es la adecuada para el momento. El
comparador, a su vez, es informado por el "set point" o valor seteado deseable para las
condiciones fisiológicas.
El "comparador" informa al "controlador" (4, que en este caso corresponde
especialmente a los centros diencefálicos) (5). La variable de salida es correcta? En ese
caso se mantienen los mecanismos necesarios sin variantes. ("steady state"). ¿La
variable de salida es incorrecta? (por ejemplo, realizamos un ejercicio o acabamos de
ingerir un alimento). En ese caso la "variable de salida" es incorrecta, hay un error que
debe corregirse. En tal caso, el "controlador", que posee el manejo de una gran cantidad
de mecanismos capaces de modificar el consumo, producción, gluconeogénesis,
glucogenólisis, etc, pone en marcha a todos los sistemas controlados (7) cuyo objetivo
es el de volver el nivel de glucemia a 1 gramo: si se consume en demasía, aumentando
19
su producción y frenando los sistemas hipoglucemiantes. Si existen valores en exceso,

los mecanismos inversos. La consecuencia será que el nuevo equilibrio se alcanzará
durante la actuación del factor "disturbio", adecuando los niveles de glucemia (8). La
consecuencia final será el mantenimiento de la variable de salida en condiciones
adecuadas. Si la alteración no produce adecuación, la variable de salida será errónea.
Caso contrario, la variable de salida será la "corregida y correcta".
Este principio de feedback que sostiene la teoría de los sistemas retroalimentados es un

concepto universal y aplicable a la inmensa mayoría de los sistemas. Como ejercicio de
aplicación, tratemos de aplicarlo a un sistema hormonal, a una señal nerviosa o a
cualquier sistema preparado para reaccionar por medio de una "homeostasis reactiva".
Por ejemplo, los cambios que se producen durante el ejercicio a nivel cardiovascular,
respiratorio, neurológico, hormonal, metabólico, etc.
20
CAPITULO 4
EL SISTEMA AUTONOMO DIGESTIVO
Tomando como base los conceptos de Programas y de Sistemas Servocontrolados
haremos una breve reseña sobre la estructura y organización del Sisitema Nervioso
Autónomo que tiene bajo su control la mayor parte del control regulatorio de las
funciones del Tubo Digestivo. Si bien una de las características únicaas y sobresalientes
de este sistema es una gran autonomía respecto del SNC, no es posible concebirlo como
un ente aislado sin dejar de tener en cuenta las íntimas conexiones con el SNC, los
estratos intermedios de procesamiento, el Sistema Endócrino y las funciones
emocionales y cognitivas que influyen permanentemente sobre el mismo, más aún
teniendo en cuenta las implicancias en la fisiopatología de muchas afecciones
sumamente comunes. Encararemos el estudio del Sistema Nervioso Autónomo (SNA)
siguiendo un plan: conceptos generales, estructura de los plexos periféricos, receptores,
neuronas aferenciales, aferencias neurales, niveles de procesamiento, centros y vías
centrales, interconexión con otros sistemas, eferencias cerebroespinales, efectores y
principales circuitos involucrados.
A modo introductorio podríamos adelantar:
Receptores: salvo para los sentidos especiales (extero-propioceptivos) y hasta hace
poco tiempo, no se conocían en el tubo digestivo receptores especializados. En el primer
caso ello implica generalmente percepción (conciencia): gusto, visión, audición, tacto,
termoalgesia, husos musculares, aparato tendinoso, posición de los ojos, cabeza y
cuerpo (propiocepción), etc. No obstante, en los últimos años se han descubierto células
del tipo brush cells a lo largo del tubo digestivo iguales a las gustativas, con proteínas
receptoras especiales capaces de sensar dulces, amargos, ácidos y umami
(savorizantes)
El tubo digestivo es sensible al estiramiento, la isquemia y la estimulación eléctrica, y
son mayoritariamente inconcientes. Sólo tres funciones reflejas son parcialmente
concientes (en parte o exclusivamente somatosensoriales) tales como Deglución,
sensaciones gástricas de saciedad o plenitud y la Defecación, hecho explicable por su
complejidad estructural (deglución), por su importancia regulatoria (saciedad) o socio-
cultural (defecación) similar a la micción, y siempre dentro de ciertos límites
(compliance).
El SNA tiene bajo su control:

músculo liso,
glándulas,
miocardio.
La jerarquía más alta del sistema es el Hipotálamo, sector clave que interconecta, a su
vez, con el Sistema Límbico, el Sistema Endócrino, los cronoritmos y los programas
conductales.
El SNA es un sistema sensitivo y motor, pero estrictamente visceral. Casi todos los
reflejos viscerales están mediados por circuitos locales del tronco encefálico y la médula
espinal. A su vez, tales circuitos están controlados por una red de núcleos y centros
superiores de control autónomo ubicados en el tronco, el Hipotálamo y el prosencéfalo,
pese a lo cual son mayoritariamente involuntarios.
El SNA tiene tres divisiones (o subsistemas) fundamentales:
1) Sistema Simpático,
2) Sistema Parasimpático,
3) Sistema Nervioso Entérico. Tiene mayor autonomía en comparación con los otros
dos sistemas respecto del SNC, y sus conexiones con el mismo son relativamente
mínimas. Consta de neuronas motoras y sensitivas del tubo digestivo que median los
reflejos digestivos.
21
La relación entre las vías simpáticas y parasimpáticas no es tan simple o independiente

como primitivamente sugiriera Cannon hacia 1932. Ambas divisiones están tónicamente
activas y operan conjuntamente entre sí y con el sistema motor con el fin de actuar
coordinadamente regulando parte del comportamiento, tanto normal como de
emergencia.
Sobre estas bases Cannon propuso el concepto de homeostasis y de retroalimentación,
la importancia del Hipotálamo, la interconexión con las emociones (Sistema Límbico) y
las respuestas endócrinas. Centró su hipótesis en la respuesta simpática y en las
conductas reactivas (Diferencia con Hans Selye 50 años después).
ORGANIZACIÓN ANATOMICA DIFERENTE DE LOS TRES SUBSISTEMAS
Básicamente puede esquematizarse que los 3 subsistemas poseen una estructura
anátomo-funcional con 4 elementos sobresalientes:
a) Neuronas sensoriales (polo aferencial del Sistema),
b) Neuronas motoras (canalizadoras de los efectos, o polo eferencial del
Sistema),
c) Interneuronas: las que con sus numerosas fibras interconectan ambos polos
con importantes funciones regulatorias y de procesamiento de la
información.
d) Organización témporo-espacial, en estructuras que actúan como unidades
procesadoras-efectoras. Por ejemplo, en el tubo digestivo unas 60-80
neuronas forman una unidad de procesamiento (denominada Ganglión). La
interconexión entre ellas asegura la organización temporal y espacial de las
diferentes funciones reflejas.
Un aspecto adicional que diferencia al SNA del Sistema Somático es que las neuronas
motoras (efectoras) se encuentran fuera del SNC (en los ganglios autónomos).
Las fibras axónicas y dendríticas no poseen sitios postsinápticos especializados como
las fibras autónomas (“sitios activos” con una concentración alta de receptores y
vesículas con neurotransmisores) pero poseen “varicosidades” con las mismas
propiedades (por lo tanto, se trata también de una transmisión postsináptica multitópica)
ubicadas a lo largo de axones muy ramificados. Tampoco existe un contacto “punto a
punto” como en el neuro-somático y el efector, lo que asegura un control más difuso de
las aferencias y eferencias. (8). Dividiremos al SNA en dos grandes sectores (9)
SNA periférico,
SNA central,
Y describiremos las características más importantes de los 3 subsistemas.
SISTEMA AUTONOMO PERIFERICO

1) SISTEMA SIMPATICO PERIFÉRICO:
Comprende los 8 segmentos cervicales, los 12 dorsales y los 5 lumbares.
Las aferencias parten de 3 puntos principales (principio general del SNA)
• terminales nerviosas libres, amielínicas, que reaccionan o se inhiben por
variaciones en la longitud muscular, por cambios de pH o isquemia tisular y por
activación o inhibición de las células endócrinas,
• vías aferenciales acompañando a los nervios intercostales (de vasos arteriales,
músculos lisos, glándulas no digestivas) y a los nervios esplácnicos,
• neurona sensorial en la que realizan sinapsis, es decir, “hacen escala” en los
ganglios de la raíz dorsal (células seudounipolares). Lo llamativo en tubo
digestivo es que, a diferencia de otras vísceras, estas neuronas no constituyen la
primera neurona sensorial. En el sistema gastrointestinal la primera neurona
sensorial se encuentra en las paredes de las propias vísceras.
Los aferentes viscerales espinales constituyen entre el 5 y el 10% de todas las fibras
aferentes en las vías nerviosas dorsales torácicas y lumbares. La mayoría de los
aferentes viscerales pasan por los ganglios prevertebrales y paravertebrales en camino
hacia la médula espinal. Colaterales que viajan hacia los ganglios prevertebrales
provenientes de las vísceras participan en la mediación de reflejos autonómicos locales.
Los aferentes espinales tienen sus cuerpos celulares en los ganglios de la raíz dorsal a
nivel de la médula cervical, torácica y lumbar superior. Esos aferentes son
22
predominantemente fibras C no mielinizadas y fibras A delta. Muestran sensibilidad a

estímulos tanto mecánicos como químicos. Los aferentes espinales mecanoreceptores
se encuentran presentes predominantemente en las capas musculares, la capa serosa y
el mesenterio del tubo digestivo. La inervación de las diferentes vísceras muestra una
considerable superposición segmentaria en la médula espinal, lo que probablemente
explica la pobre localización viscerotópica de las sensaciones en el tracto digestivo. La
convergencia de aferentes viscerales y espinales en el cuerno posterior de la médula se
piensa que es la base de la sensación visceral referida hacia las estructuras somáticas.
La información visceral aferente especialmente en lo referido al dolor es transmitida
proximalmente a lo largo de la médula espinal por vía de numerosos tractos, de los
cuales el tracto espinotalámico y las columnas dorsales son las más importantes. Las
neuronas espinotalámicas laterales mediatizan los aspectos sensorio-discriminativos del
dolor, mientras que las neuronas espinotalámicas mediales mediatizan los aspectos
motivacionales-afectivos del dolor.
Los segmentos medulares dorsal y lumbar (C8 a L2) presentan un engrosamiento en las
astas posteriores constituyendo la columna Intermedio Lateral, relacionada con la
función autonómica simpática (FIGURA 2)
FIGURA 2: Corte medular mostrando el asta intermediolateral

En la siguiente figura es posible observar las variaciones de los segmentos medulares
según la altura considerada.(FIGURA 3)
FIGURA 3: variaciones de los segmentos medulares a diferentes niveles.

sensoriales de las raíces dorsales (FIGURA 4)
23
FIGURA 4: Organización anatómica de los axones simpáticos pre y

postganglionares
Asta Posterior: Sus neuronas se encuentran relacionadas con la función sensorial.
Se identificaban 3 núcleos: a) N. posteromarginal, b) N gelatinoso de Rolando, c) N.
propio.
Asta Intermedio-lateral: conteniendo neuronas preganglionares del sistema
simpático. Sus axones forman las fibras preganglionares que abandonan la médula
por la raíz ventral. En la médula sacra no existe el asta intermediolateral, pero sí una
evaginación dorsal del asta anterior o ventral en los segmentos S2 a S4 conteniendo
neuronas preganglionares parasimpáticos. (FIGURA 2)
Asta Ventral: contiene neuronas motoras multipolares y constituye el principal
componente de la raíz ventral.
Zona intermedia: contiene el N. dorsal de Clarke y un gran número de
interneuronas. (FIGURA 5)
FIGURA 5: Estructura clásica de un corte medular. Asta Intermediolateral.
En los segmentos S1, S2-S4 aparece en la Lámina IX una columna suplementaria de

neuronas α, denominada Núcleo de ONUF, en el borde más ventral del asta. Este núcleo
se divide en dos grupos neuronales:
• dorsomedial: inerva a los músculos bulbo e isquiocavernosos.
• ventrolateral: inerva los esfínteres anal externo y uretral externo.
Las neuronas motoras de la Lámina IX (área motora medular) reciben aferencias directas
de las raíces dorsales (para reflejos espinales) y de las vías descendentes relacionadas
con el control motor. Contiene además a las interneuronas conocidas como células de
Renshaw (moduladoras del reflejo miotático).
Dentro de la organización neuronal de la sustancia gris cabe destacar a los fines, a las
neuronas autónomas en el asta intermediolateral (simpático) y las de los segmentos S2-
S4 (parasimpático)
TRANSMISION DEL DOLOR: (Haz Espino-Talámico lateral): luego de penetrar por la raíz
dorsal las fibras hacen sinapsis en las Láminas I-VI. Ascienden luego de entrecruzarse,
al N. Ventral Postero-lateral del Tálamo, y desde allí, por la cola de la Cápsula Interna a la
zona somatosensorial primaria. (FIGURA 6)
24
FIGURA 6: Formación, trayecto y terminación del haz Espino-talámico lateral.

Información visceral aferente adicional también es llevada por los tractos
espinoreticular, espinomesencefálico y espinosolitario, los cuales hacen relay en la
corriente cerebral para proyectarse en el bulbo (por ejemplo, núcleos del Tracto
Solitario) y en el cerebro medio. Estas vías son responsables de la integración del input
sensorial y somático proveniente de amplias áreas del cuerpo, y permiten también que la
información aferente sea codificada en los aferentes vagales con el fin de modular la
información aferente codificada en los aferentes espinales. Desde el tálamo, la
información sensorial pasa a la corteza insular, la corteza primaria somatosensorial y las
áreas prelímbica, límbica e infralímbica de la corteza prefrontal mediana.
Aunque se piensa que los aferentes espinales son sólo vías de transmisión de la
información nociceptiva hacia el SNC, la mayoría de los aferentes tienen funciones de
respuesta a estímulos que cubren tanto los rangos fisiológicos como nociceptivos de
estimulación. Este hecho sugiere que la cualidad de la sensación visceral puede
depender de la intensidad de la descarga en las fibras aferentes viscerales espinales.
Existen varias revisiones extensas sobre el rol de los aferentes viscerales en la
mediación de las sensaciones GI, tanto en salud como en la enfermedad. (10-12)
Es de interés destacar que algunas fibras aferenciales pueden “desviarse” hacia los
ganglios motores eferenciales, permitiendo la integración de circuitos reflejos “cortos”.
(Por ejemplo, reflejos duodeno-gástricos, gastro-colónicos, etc)
Desde el ganglio de la raíz dorsal las fibras penetran con el nervio intercostal
correspondiente en la médula.
Pueden hacer sinapsis en el asta posterior, (FIGURA 4)
Todo lo que implique dolor o disconfort asciende por los cordones posteriores o,
entrecruzándose, por el haz espinotalámico.
Luego de su entrada en médula las vías pueden seguir varios caminos:
*ascender a centros superiores,
*descender a centros inferiores (ambas por vías propioespinales),
*cruzarse hacia las astas anteriores para hacer sinapsis con neuronas que forman
la columna intermediolateral, muy desarrollada en los sectores torácicos y lumbares
pero apenas esbozada en los sectores sacro-coxígeos parasimpáticos.
Las fibras que hacen sinapsis en la columna intermediolateral pueden provenir también
de centros superiores (Bulbo, protuberancia, mesencéfalo, Hipotálamo y cortezas).
En cualquier caso, esta sinapsis marca la división entre sensorial y motor. Origina
axones que saldrán de la médula por los ramos comunicantes blancos, y harán una
nueva sinapsis en los ganglios autonómicos simpáticos. (FIGURA 4)
Esta nueva sinapsis marca la división entre pre- y postsinápticas (ver imágenes). Por lo
tanto, en el Sistema Simpático los ganglios simpáticos motores se ubican en la cadena
simpática prevertebral. Numerosas interconexiones verticales cierran circuitos de
procesamiento regionales o locoregionales. Cada fibra simpática preganglionar hace
sinapsis con varias neuronas postganglionares (relación aproximada 1:10) lo cual
permite la actividad coordinada de varios segmentos medulares.
Los axones postganglionares dejan los ganglios por los ramos comunicantes grises.
Acompañan a los nervios intercostales un cierto trayecto a los nervios intercostales
correspondientes para luego separarse y formar vías propias (o compartidas) hacia los
órganos efectores.
CARCTERISTICA ESTRUCTURAL BASICA DE LAS VIAS SIMPATICAS:

• las fibras preganglionares (presinápticas) son cortas,
• los ganglios simpáticos se ubican lejos de los órganos efectores,
• las fibras (axones) postsinápticas son largas.
EXCEPCIONES:
Las fibras preganglionares que llegan a los ganglios paravertebrales pueden seguir
varios destinos:
• Pueden terminar, como hemos visto, haciendo sinapsis en el ganglio simpático
con una neurona excitatoria. Estas fibras postganglionares pasan a los nervios
25
raquídeos por los rami comunicantes grises. Por esta vía llega a los efectores
periféricos: músculo liso de los vasos sanguíneos, glándulas sudoríparas y
músculos piloerectores.
* En el caso particular de las fibras que penetran en ganglios de la cadena

simpática ubicados en la parte superior del tórax, las mismas no hacen sinapsis en
estos ganglios torácicos. Pueden subir hacia los ganglios cervicales en donde hacen
la sinapsis con neuronas excitatorias de dichos ganglios cervicales. El más
importante es el ganglio cervical superior, y desde allí parte toda la inervación
simpática para cara, cráneo y Sistema Nervioso Central. Las fibras postganglionares
cervicales salen de los ganglios simpáticos por los rami comunicantes grises y se
incorporan a los nervios raquídeos cervicales.
Por su parte, muchas fibras preganglionares que entran en los ganglios de la cadena
simpática, parte inferior, desde el segmento dorsal inferior y los dos segmentos
lumbares superiores de la médula espinal siguen de largo sin hacer escala en los
ganglios paravertebrales, hacia los ganglios de la cadena lumbar inferior y sacra, en
donde hacen la sinapsis con neuronas excitatorias. Las fibras postganglionares salen de
estos ganglios como rami comunicantes grises y se unen a los nervios raquídeos
lumbares, sacros y coxígeos.
*Una tercera posibilidad de fibras preganglionares que no hacen sinapsis en la cadena
paravertebral dorsal es la de fibras que, formando los nervio esplácnico mayor, menor e
inferior harán la sinapsis en los ganglios del plexo celíaco (ganglio Celíaco, ganglio
Mesentérico Superior y Ganglio Mesentérico Inferior). Desde el décimo y undécimo
segmento las fibras que atraviesan los ganglios homónimos como preganglionares
forman el nervio esplácnico menor que hará la sinapsis en neuronas de la parte inferior
del plexo celíaco. Finalmente, cuando existe el nervio esplácnico inferior, las fibras del
duodécimo segmento dorsal atraviesan el ganglio simpático respectivo sin hacer
sinapsis formando el mencionado nervio, atraviesan el diafragma y hacen la sinapsis
con neuronas excitatorias del plexo renal. Por lo tanto, todos los nervios esplácnicos
están formados por fibras preganglionares. Las fibras postganglionares respectivas se
distribuyen en los músculos lisos y las glándulas secretoras viscerales. Algunas fibras
preganglionares que viajan por el esplácnico mayor terminan directamente en la médula
suprarrenal, por lo que estas células pueden ser consideradas como neuronas
excitatorias simpáticas modificadas, y a la médula suprarrenal como una estructura
ganglionar.
2) SISTEMA PARASIMPATICO PERIFERICO:

Comprende el sector craneal y el segmento sacrocoxígeo medular. Los núcleos neurales
preganglionares están ubicados en varios núcleos del tronco (diferencia con el
simpático, que no tiene núcleos centrales primarios) y en los segmentos sacros.
Las características identificatorias y diferenciales con el Sistema Simpático son:
• axones preganglionares largos,
• las sinapsis ganglionares se realizan muy cerca del órgano a inervar o se
encuentra dentro del mismo,
• las fibras postganglionares, por ende, son muy cortas
Los Núcleos PS del tronco encefálico comprenden:

• N. de Edinger-Westphal (asociado al III Par): músculo del iris.
• N. Salival superior, a glándula submaxilar y sublingual,
• N. Salival Inferior: a parótidas. (asociado a IX Par o Glosofaríngeo)
• N. Dorsal del Vago y N. Ambiguo (asociados a Facial, Glosofaríngeo y
Neumogástrico)
Las fibras preganglionares hacen sinapsis en el ganglio correspondiente e inervan a sus

respectivos efectores.
En el caso particular del Vago (80% de sus fibras son sensoriales) sigue al X Par hasta
los plexos ganglionares torácicos y abdominales, Hígado, Vesícula y Páncreas. Algunas
26
pocas fibras pueden desviarse hacia ganglios simpáticos cerrando circuitos de

procesamiento. Lo inverso no se ha podido demostrar. En cambio, las neuronas del
Glosofaríngeo preganglionares hacen sinapsis en los plexos cardíacos, respiratorios y
de esófago superior.
En médula Sacra las neuronas preganglionares PS ocupan el asta intermediolateral.
Abandonan la médula por las raíces ventrales y viajan con el Nervio Pélvico, haciendo
sinapsis en el plexo ganglionar pélvico. Desde allí se proyectan inervando al colon
izquierdo, las vías urinarias y los genitales.
En general la distribución PS es más limitada y las divergencias menores que en el
Simpático (1:1 a 1:3)
SISTEMA NERVIOSO ENTERICO.

Tiene a su cargo la inervación motora, secretora, absortiva y vascular del Tubo
Digestivo, la Vesícula y el Páncreas. (6,7)
Algunas particularidades le han otorgado la independencia que defienden la mayoría de
los autores:
• es remarcable el número de neuronas que lo forman (unos 2.000 millones, similar
a la médula espinal),
• posee una variedad amplia de tipos neuronales (más de 100), similar al SNC,
• además de los Neurotransmisores clásicos, se han identificado al menos 12
familias de neuropéptidos (además del Oxido Nítrico, ON) similares al SNC,
• forma unidades estructurales-funcionales de procesamiento ya precondicionadas,
conocidas como “gangliones”,
• forma circuitos de procesamiento de información cuya complejidad oscila desde
reflejos monosinápticos hasta programas tan complejos como el Complejo Motor
Migrante (CMM).
• Pueden interrumpirse todas las comunicaciones con el SNC y las funciones se
siguen cumpliendo (aunque algunos órganos y Sistemas son algo más
dependientes, tales como la secreción gástrica y pancreática) o bien funciones
con regulación central importante (defección, micción, deglución).
• Como el SNC puede presentar dos tipos de conductas:
* reactivas: la respuesta está condicionada por los fenómenos intraluminales,

como por ejemplo el Modelo Post-Ingesta.
* predictivas: es decir, manejadas por programas de trabajo (motores, secretores,
vasculares, etc) que se encuentran “impresos” en los circuitos neuronales (como
el Reflejo Peristáltico o el CMM (motor-secretor) del mismo modo en que el SNC
maneja programas como el sueño, la secreción hormonal circadiana o pulsátil,
etc.
El SNE está formado básicamente por dos plexos neuronales importantes y sus fibras: el
plexo Mientérico o de Auerbach (entre ambas capas musculares) y el plexo submucoso
de Meissner. La excepción es el esófago (tanto el liso como el estriado) donde sólo es
posible identificar agrupaciones neuronales sin organización aparente en las capas
musculares, que a diferencia del resto del tubo digestivo en general, no se organizan en
dos capas salvo en los sectores medio-inferiores. Pero tanto por el tipo de neuronas
como por la organización funcional son estrictamente equivalentes con los dos plexos
identificables en los sectores más bajos.
La gran población de gangliones nerviosos intramurales representa un set heterogéneo
de neuronas. La mayoría de los otros ganglios autonómicos pertenecientes a otras
vísceras son considerablemente más simples en el sentido que se encuentran
constituídos por poblaciones más homogéneas de neuronas que difieren en las
proyecciones de sus largos axones, pero que están organizados de una manera más
simple y uniforme.
En términos de tamaño, las neuronas entéricas varían en un rango muy amplio (como
ocurre con las células granulares cerebelosos y las células de Purkinje). (Figura 9)
27
FIGURA 7: Ejemplo de célula neural del SNE. Múltiples prolongaciones de apariencia

axonal (multipolares tipo Dogiel II)
Entre ambos plexos neurofibrilares se han identificado, al menos, otros cuatro plexos
constituidos por organizaciones de fibras que se intercomunican por “varicosidades”,
sin cuerpos celulares, que actuarían igualmente como centros intermedios de
procesamiento de información cerrando y organizando circuitos locales.
Ambos plexos neuronales principales poseen, en principio, funciones diferentes pero se
encuentran íntimamente intercomunicados. Ambos plexos contienen neuronas motoras
que controlan al músculo liso y a las glándulas secretoras, y neuronas sensoriales que
responden a la distensión y a los cambios químicos, además de numerosas
interneuronas que procesan la información.
Las fibras preganglionares PS se proyectan a los ganglios autónomos del estómago, el
delgado, el colon y el recto por los nervios Vago, Esplácnicos y Pélvicos.
Excepcionalmente pueden terminar en los efectores.
Las fibras simpáticas se originan principalmente, como se adelantara, en los ganglios
paravertebrales (algunas pocas en los prevertebrales) y se proyectan a los plexos
mientéricos y submucosos (con las excepciones identificadas, en particular los nervios
esplácnicos).
La inervación del esófago (y por ende la función deglutoria) es ampliamente dependiente

del SNC. En la función deglutoria intervienen, al menos, 4 Pares craneales: Facial,
Glosofaríngeo, Neumogástrico e Hipogloso Mayor. Estos pares controlan el programa
Deglución integrado en el Bulbo, y los mecanismos de seguridad relacionados
principalmente con la respiración. El equivalente mientérico del esófago cumple
funciones más limitadas a procesos locales, como la intensidad de la contracción según
el tamaño del bolo, la frecuencia de las contracciones en función del intervalo entre
degluciones y todos los fenómenos relacionados con la adaptación del programa central
a los fenómenos locales. No obstante, las propiedades bioeléctricas de las membranas
musculares estriadas, el contenido en isoformas de actina y miosina y la similitud en las
estructuras neurofisiológicas permiten una perfecta integración funcional con los
sectores de músculo liso, como una verdadera unidad funcional. Otro órgano bastante
dependiente del SNC es el estómago, aunque en medida mucho menor que el esófago.
Las consecuencias de la interrupción de las comunicaciones con el SNC se observan
claramente luego de la vagotomía troncular.
La Homeostasis requiere de información hacia los centros superiores acerca del estado
interno del cuerpo. Por ejemplo, gran parte de la información tóraco-abdominal alcanza
niveles superiores por el Par X, en tanto que cabeza y cuello lo hacen en gran medida
por el Glosofaríngeo (IX Par). Por lo tanto, los Pares VII, IX y X transmiten información
sensorial visceral y del gusto (función química sensitiva). Todas estas aferencias llegan
al Núcleo del Tracto Solitario con su tropismo característico. (FIGURA 11)
28
FIGURA 8: Componentes del nervio Vago y las áreas inervadas.

N. del Tracto solitario sobresaltado.
El gusto confluye a la parte anterior del Núcleo, la información gastrointestinal a la parte
media, las cardiovasculares a la zona caudomedial y las respiratorias a la caudolateral.
(Figura 12)
FIGURA 9: Principales aferencias y eferencias del N del Tracto Solitario.

Desde el N del Tracto Solitario se desprenden 3 vías principales de comunicación:
1) algunas fibras constituyen directamente fibras preganglionares

bulbares y de la médula espinal, cerrando circuitos con los centros
interpósitos (deglución, cardiovascular y respiratorio) y con el
Complejo Vagal Dorsal, A través de ellas se realiza gran parte del
control esofágico y gástrico.
2) otras fibras se proyectan a la Formación Reticular bulbar lateral, y de

allí se proyectan a neuronas preganglionares. Por ejemplo, algunos de
estos circuitos controlan el Vómito y el ritmo respiratorio (respuesta
motora somática con un importante componente autonómico y que
depende de manera crucial de la información sensorial),
3) fibras eferenciales del N. del Tracto Solitario se dirigen a una amplia
red de grupos neuronales cerebrales que se extienden desde la
protuberancia y el mesencéfalo hasta el Hipotálamo, la Amígdala y la
corteza cerebral. Esta red coordina las respuestas autonómicas y las
integra en los patrones de conducta en ejecución. (FIGURA 9)
Existen respuestas viscerales rápids y lentas. En términos generales, todo el SNA

controla respuestas viscerales y oculares. Algunas de las respuestas son rápidas, como
las oculares. Otras, como las secreciones glandulares o las respuestas
gastrointestinales en general a una comida, son mucho más lentas. Tal como se
anticipara algunas funciones están sometidas a un doble control: autónomo y somático
(por ejemplo, deglución, defección y micción).
REFLEJOS GLANDULARES: las glándulas nasales, lacrimales, salivales y muchas
gastrointestinales se encuentran bajo control autonómico. El PS estimula con mayor
potencia a las glándulas ubicadas en el tracto digestivo alto (boca, estómago, páncreas).
29
Las secreciones glandulares de las porciones inferiores se encuentran en gran parte

bajo control del Sistema Nervioso Entérico.
En términos generales puede establecerse que la actividad simpática disminuye las
secreciones, y estimula algunas motoras (vasoconstricción) e inhibe otras (estómago)
dependiendo del receptor adrenérgico involucrado. Un ejemplo estimulatorio secretorio
es el salival: el estímulo simpático produce una secreción salival muy rica en proteínas
(enzimas) y pobre en agua. De allí la sensación de “boca seca” bajo situación de stress.
REFLEJOS GASTROINTESTINALES: La función gastrointestinal está controlada por
muchos reflejos autónomos. Algunos difunden de aferencias de los sistemas Simpático
y Parasimpático (secreción gástrica) mientras que otros están fundamentalmente bajo
control local del SNE. Un ejemplo de ello es el peristaltismo (Reflejo Peristáltico)
Precisamente, pondremos como ejemplo organizativo el Reflejo Peristáltico, que permite
además sentar el concepto de lo que podemos denominar “unidad funcional”.
SISTEMA AUTONOMICO CENTRAL

Las vías autonómicas descendentes se originan principalmente en Hipotálamo. Siguen
una vía polisináptica y están dispersas de manera difusa en el funículo anterolateral de
la médula. Se proyectan en neuronas de la columna intermediolateral. La lesión a nivel
medular T1 o por encima produce el Sindrome de Bernard-Horner.
La función más importante del Sistema Autónomo Central es la de coordinar la función
autónoma. En definitiva, las funciones autónomas deben coordinarse entre sí y con las
necesidades conductales generales en cada momento. Esta coordinación depende de un
conjunto de estructuras finamente interconectadas, ubicadas en tronco y procencéfalo
formando una red autónoma central. Un componente clave, como se ha descripto, es el
Núcleo del Tracto Solitario (NTS), que recibe a los Pares VII, IX y X. Como se ha visto
también forma circuitos directos en tronco y médula (por ejemplo, regulación de la
secreción gástrica y la frecuencia cardíaca), y circuitos con la formación reticular
ventrolateral bulbar a través del cual controla la presión sanguínea. Finalmente, la
conexión con centros superiores permite el control de la respuesta endócrina y
conductal (importancia del Hipotálamo).
El flujo sensitivo de salida visceral desde el NTS (Núcleo del Tracto Solitario) es
transmitido al procencéfalo por el Núcleo Parabraquial (importante en las respuestas al
sabor y otras sensaciones viscerales) Se ubica por delante del Pedúnculo Cerebeloso
superior, entre la sustancia nigra y el núcleo interpeduncular del mesencéfalo y envía
afrencias al Hipotálamo y la Sustancia Gris Periacueductal, al complejo del Núcleo
Amigdalino, al Tálamo Sensitivo Visceral y a las cortezas. A su vez, recibe conexiones
desde las mismas zonas. (Figura 14)
FIGURA 10: Ubicación del Núcleo Parabraquial en Mesencéfalo.

Corte a nivel del Tubérculo Cuadrigémino Posterior (o Colículo Inferior)
La Sustancia Gris Periacueductal rodea al acueducto de Silvio en el Mesencéfalo. Recibe

aferencias del N. Parabraquial, del N. del Tracto Solitario y del Hipotálamo, Se proyecta
hacia la formación reticular bulbar donde coordina respuestas conductales (por ejemplo
lucha, huída, redirecciona flujos sanguíneos y es modulador del dolor) (Figura 15)
30
FIGURA 11: Sust. Gris Periacueductal en Mesencéfalo a nivel de los Tubérculos

Cuadrigéminos Superiores
El Complejo Amigdalino desempeña una función especial en la regulación de los
componentes autónomos de las respuestas conductales condicionadas. Aferencias
provenientes de cortezas y del Tálamo al Núcleo lateral basal de la Amígdala (vía de
entrada) reciben información autonómica general, en tanto que el Núcleo central
amigdalino recibe aferencias del Sistema autónomo central. El N. Amigdalino constituye
el punto de integración de respuestas conductales con las autónomas. Esta importante
función ha llevado a algunos investigadores a considerar a la Amígdala como el nivel
jerárquico más alto del Sistema autónomo (en lugar del Hipotálamo). Un ejemplo de este
papel integrador lo constituye el condicionamiento clásico al miedo. Las fibras
amigdalinas se proyectan principalmente al Hipotálamo y al Bulbo.
Zonas viscerales del Tálamo y la Corteza sensitiva visceral (Lóbulo de la Insula) reciben
aferencias viscerales directas del N. Parabraquial.
Las áreas viscerales Talámicas se ubican en un núcleo de células pequeñas adyacentes
al complejo ventral posterior (sensitivo somático) llamado “Núcleo ventral posterior
parvocelular”. Desde aquí envía fibras hacia la corteza del Lóbulo de la Insula donde
existe un mapa representativo de los órganos internos (homúnculo visceral sensorial).
Las sensaciones gastrointestinales se sitúan hacia la porción posterior. Desarrollaremos
el tópico más adelante.
Es de destacar que existe una corteza autonómica representada en el Lóbulo de la
Insula. Se proyecta sobre la corteza temporal vecina constituyendo el sector sensorial
con representación tópica (“homúnculo sensorial visceral”, en general no bien definido
estructuralmente). La porción posterior se extiende sobre la corteza temporal posterior y
la occipital; Interacciona con una porción del extremo anterior del cuerpo calloso (Area
Infralímbica): es la región motora visceral, con representación tópica configurando
también un homúnculo (motor visceral). Ambas zonas se proyectan hacia el N.
Amigdalino, el Hipotálamo, la Sustancia Gris Periacueductal, el N. Parabraquial, el N. del
Tracto Solitario y la formación reticular del Bulbo.
Hemos visto que desde la corteza cingulata anterior se generan cambios fisiológicos
periféricos. Este estado emocional corporal, se sostenía, es "leído" por la corteza
somatosensorial para generar la actividad neural subyacente a los sentimientos. Sin
embargo, hoy sabemos que este esquema hay que modificarlo, porque no es la corteza
somatosensorial la que "lee" las emociones corporales, sino una zona aledaña a la
corteza somatosensorial: la región parietotemporal, denominada ínsula dorsal o corteza
insular dorsal. Esta región cortical genera en el hombre la actividad neural subyacente a
los sentimientos activando, a su vez, a la ínsula anterior derecha. Es decir, la ínsula
anterior del hemisferio no dominante. Este es el concepto moderno que nos permite
saber que la lectura del estado emocional corporal es realizada por la corteza
interoceptiva localizada en esa ínsula dorsal (vía de entrada) y, a su vez, una re-
presentación o meta-representación en la ínsula anterior (vía de salida), que es la que
genera el feeling, esa sensación de felicidad o desagrado, de sufrimiento o de goce que
acompaña a las emociones. Todo ello puede ser también generado por la evocación.
Este procesamiento, que puede también pasar por el cuerpo o no, se llama
"procesamiento as if" ("como si"). Gracias a él, el individuo evoca lo que le produjo la
emoción a través de un proceso de memoria y vuelve a tener el sufrimiento o goce que
corresponde al sentimiento primario, aquél que hizo la impronta, lo que fijó el
sentimiento primordialmente. (Figura 12)
31
FIGURA 12: Vista lateral del hemisferio cerebral derecho disecado para mostrar el lóbulo
de la Insula. (de Snell)
La re-presentación interoceptiva que se lateraliza a la ínsula anterior derecha se

corresponde con la habilidad de percibirnos como una entidad física separada. El rol
integral de la ínsula anterior derecha en los sentimientos que percibimos es la base de
las percepciones de nosotros mismos que forman parte de la conciencia reflexiva. Esta
lectura de las emociones es más que la conciencia sensorial básica del entorno en otros
animales. Es fundamental para generar una imagen física sentida de nuestro propio
cuerpo. Los hombres somos, entonces, seres "sintientes" y pensantes y, por ende,
somos capaces de leer los sentidos y los pensamientos. Y esto posee una extensa
continuidad tanto autobiográfica como cognitiva. Esta memoria histórica autobiográfica
es fundamental para sentirnos a nosotros mismos como personas individuales, para
percibir lo que incluyen los distintos aspectos que conforman nuestras respectivas
subjetividades.
La emoción (proceso homeostático o adaptativo), por lo tanto, impulsa o induce

conductas en relación a estímulos cognitivos o sensoriales tales como la temperatura,
la sed, el hambre, el dolor, la conducta sexual y muchas otras situaciones más. Los
aferentes homeostáticos generan tanto la sensación como la conducta apropiada para
restaurar la condición de equilibrio.
¿De dónde provienen los estímulos no cognitivos?

Los somatosensoriales y somatomotores son bien conocidos. Los que no se conocían
bien eran los circuitos autonómicos.
Las proyecciones de las neuronas de la lámina I del asta posterior de la médula son las
vías aferentes de la homeostasis. Estas células pueden proyectar fibras, en la médula o
en el tallo cerebral, a los grupos de neuronas catecolaminérgicas, al núcleo parabraquial,
a la sustancia gris periacueductal (vía catecolaminérgica dorsal, descripta en el epígrafe
referido a la amígdala), al núcleo del tracto solitario (que recibe la actividad aferente
parasimpática) y se conectan fuertemente con el hipotálamo y la amígdala (en el caso del
parasimpático a través de una vía directa tracto solitario-hipotálamo). Estas
proyecciones son las vías aferentes del sistema autónomo que nunca se habían
descubierto sino hasta hace poco tiempo. Se conocían bien los circuitos de salida pero
¿cómo entraba entonces la información? Se sabe ahora que la información entra por la
fibra C y la lámina I. Esto constituye la rama aferente largamente buscada del sistema
autónomo. La lámina I recibe también modulaciones descendentes que provienen del
tallo cerebral y de la corteza, y que no sólo funcionan en situaciones de emergencia sino
de manera continua. Aquí también se comprueba, como en muchas otras
neuroactividades, que el proceso es continuo.
32
CORTEZA CINGULATA ANTERIOR (C.C.A.): (Figura 13)
Corresponde a la porción anterior de la circunvolución supracallosa. Envuelve por

delante a la rodilla del cuerpo calloso y porción dorsal anterior de la misma. Es una zona
con amplia heterogeneidad funcional según se constata en los estudios de mapeo con
fMRI. La CCA posee una complicada y variada respuesta de activación a los estímulos
experimentales a través de muestras clínicas y no clínicas. La CCA es de gran
importancia en el dolor visceral. Existe convergencia de vías nociceptivas, afectivas y
viscero-motoras, todo lo cual
convierte a esta corteza en el sitio principal del eje cerebro-digestivo en la generación de
los síntomas, por ejemplo, del SII (Sindrome de Intestino Irritable). Estas funciones se
encuentran alteradas en la mayoría de tales pacientes.
Hemos visto que la amígdala descarga respuestas sobre la corteza cingulata. A su vez, la
descarga de la corteza cingulata anterior impacta sobre los núcleos autonómicos
simpáticos y parasimpáticos, ya que la amígdala se conecta a través de dicho núcleo
para generar estados emocionales corporales. Es lo que va a determinar la aparición de
hipertensión, taquicardia, sudoración, palidez, rubor y todas las otras respuestas
neurovegetativas.
Figura 13: En verde, resaltada la corteza cingulata. En amarillo, el resto

de la circunvolución supracallosa y la circunvolución del hipocampo. (de
Snell)
También actuará sobre el sistema motor para inducir las facies de miedo, de alegría, de
amor, de odio, etc., o sea, las expresiones faciales de los sentimientos. Y activa el
sistema neuroendócrino-péptido, esencialmente el eje HHS, que genera un estado
emocional corporal.
La CCA ha sido dividida en 4 zonas o subregiones que poseen citoarquitectura,

conexiones y funciones propias.
1) área infralímbica o área infragenual (área 25 de Brodman)

2) áreas perigenuales: áreas de Brodman 24 y 32.
3) áreas mediocinguladas: áreas 24´ y 32´ de Brodman
4) área cingulata medioanterior
Queda por determinar si esta región mediocingulada y perigenual, que muestra

activación en algunos estudios de dolor en pacientes, corresponde a una región
33
funcionalmente diferente, ubicada en la porción rostral de la CCA (áreas 24 y 32 de

Brodman)
1) Área infralímbica o 25 de Brodman (o área infragenual): es primariamente una
corteza de control visceromotor con proyección a los núcleos pontinos y a los
núcleos autonómicos medulares. Los cambios visceromotores son evocados
mediante estimulación eléctrica de las áreas 24 y 25 e incluye:
• aumento en la frecuencia cardíaca,

• aumento de la frecuencia respiratoria,
• incrementos en la presión arterial.
• Outputs hacia centros de modulación del dolor,
• En general: outpus hacia los centros autonómicos
2) Las áreas perigenuales 24 y 32 se identifican con las respuestas afectivas a una

amplia variedad de estímulos. Estas regiones tienen elevados flujos sanguíneos
cuando las mujeres sanas pasan por experiencias de tristeza, en tanto que la
estimulación eléctrica de estas zonas en monos y en humanos produce miedo,
placer o agitación. También se ha comprobado una disminución del metabolismo
basal de las cortezas perigenuales y prefrontal en pacientes con depresión, se ha
demostrado también una disminución en la activación perigenual en pacientes
con Stress post-traumático y en pacientes con historia de abuso. Al igual que la
región infralímbica o infragenual, las áreas perigenuales tienen inputs hacia la
modulación del dolor y a los centros autonómicos. Recientemente se ha
demostrado la activación de este área con la estimulación del esófago distal. En
los pacientes con SII, Mayer y col. han demostrado una mayor activación de esta
región.
3) La corteza mediocingulata (o dorsal) tiene outputs hacia el sistema esqueleto-
motor. Es la parte de la CCA que se activa repetidamente en los estudios de
mapeo en el dolor somático. Además de los estímulos nocivos, la corteza
mediocingulata ha sido activada por medio de muchas tareas de estimulación
cognitiva, las que son consideradas mejor como selección de respuestas.
4) Región cingulata medioanterior: es la región rostral de la CCA. Se encuentra
localizada entre las regiones perigenuales y mediocingulada. Se ha comprobado
que los cambios en la actividad en estas regiones cerebrales se correlacionan
con las tasas subjetivas de displacer a estímulos somáticos dolorosos.
Recientemente se ha demostrado una activación de esta zona con la
estimulación del esófago proximal.
NUCLEO DEL TRACTO SOLITARIO:

Ya hemos visto su ubicación. Se trata de una columna celular que se extiende paralela
por dentro del Núcleo Motor Dorsal del Vago llegando hasta la porción inferior de la
protuberancia. Posee dos divisiones (ya consideradas): a) Rostral (relacionada con el
gusto, principalmente), y b) Caudal: en relación con la sensorialidad cardiovascular,
respiratoria y digestiva. La mayor parte de la información llega con el X par desde las
paredes de las vísceras digestivas hasta la mitad del colon transverso. (figuras 12 y 16)
Las neuronas de origen del Vago que transportan información desde las vísceras se
encuentran en el ganglión inferior (plexos intramurales), penetran en el Bulbo como
Fascículo Solitario y hacen sinapsis en el N del Tracto Solitario. Las neuronas de la
porción caudal emiten axones que informan sobre el estado de las vísceras a muchas
áreas del cerebro, y están involucradas en el control reflejo de las vísceras. Una de las
comunicaciones más importantes la hace con el N. Motor Dorsal del Vago (parasimpático
preganglionar, que incrementa por ejemplo la motilidad digestiva), y con las columna de
células laterales de la Médula (Columna Intermediolateral; simpático preganglionar que,
por ejemplo, inhibe a la motilidad digestiva),
34
N TRACTO SOLITARIO
N AMBIGUO
FIGURA 14: ESTRUCTURA BULBAR A NIVEL 3 (CORTE OLIVAR)
NIVELES JERARQUICOS DE PROCESAMIENTO.

La información simpática y parasimpática está sujeta a procesamiento en diferentes
niveles de las respectivas vías. Estos niveles incluyen el procesamiento a nivel de los
propios ganglios, circuitos medulares, estructuras superiores del SNC como el tronco
cerebral, tálamo, diencéfalo-hipotálamo, sistema límbico, corteza insular. De esta manera
no solamente se modula la información aferencial y las respuestas, sino que son la base
para la organización de circuitos reflejos y de integración cortos y largos, y posibilita la
integración con otros sistemas con estructuras similares tales como el somático
sensorial y motor, y el sistema neuroendócrino.
1) NIVEL 1; Procesado de información a nivel de ganglios autonómicos:
Como se adelantara, en los ganglios simpáticos y parasimpáticos existe un importante
procesado de la información neural. Tener en cuenta, también, que varias hormonas
(esteroides, trofinas hipofisarias, hormonas tiroideas) afectan la actividad de los
ganglios simpáticos. Por ello deben considerarse a los ganglios como “pequeños
cerebros autonómicos”. Las sinapsis ganglionares no son simples estaciones de relevo
sino verdaderos centros de procesamiento. Por ejemplo, en los ganglios cervicales
superiores simpáticos es posible observar 4 tipos de potenciales luego de la
estimulación preganglionar.
En el caso que estamos considerando como ejemplo, los ganglios cervicales superiores,
los eferentes postganglionares simpáticos desde la cadena paravertebral (primer
segmento de la cadena) inervan además a la glándula pineal, eminencia media, neuro- y
adenohipófisis y glándulas tiroides y paratiroides afectando la secreción hormonal de
esas regiones. Se constituyen así en centros de integración de información neural y
endócrina ubicados fuera del SNC, es decir, verdaderos “pequeños cerebros
neuroendócrinos”.
Se sabe que la sección de fibras nerviosas motoras de un músculo esquelético hace que
las fibras se tornen supersensibles luego de completarse la degeneración walleriana.
El mismo efecto se observa en los efectores autonómicos. Existen causas tanto pre-
como postsinápticas: a) presinapsis: la sinapsis desnervada pierda la capacidad de
recaptar al neurotransmisor, con lo que aumenta el efecto (supersensibilidad
presináptica); b) postsinapsis: aumenta la síntesis de receptores, los que se dislocan y
dispersan por toda la superficie (supersensibilidad postsináptica. Ver placa neural y
desnervación).
El efecto opuesto se llama subsensibilidad, y se observa por administración de
agonistas (fosforilación de las moléculas del receptor).
NIVEL 2: Procesamiento de información a nivel de la médula (reflejos autonómicos
espinales):
En analogía con el sistema motor (motoneurona α), las neuronas de los ganglios
eferenciales simpáticas y parasimpáticas constituyen en principio la vía final común del
35
SNA. Pero la homología no es tan estricta (por ejemplo, poca información

intermetamérica). En realidad la interconexión principal se hace en las neuronas
preganglionares de la columna intermedio lateral de la médula. Es allí en donde se
realiza la integración de las aferencias segmentarias espinales con las influencias
descendentes de niveles superiores.
Las conexiones entre aferentes y eferentes autonómicos en la médula, asta
intermediolateral, se denominan “Arco reflejo autonómico”, y constituye la base
estructural-funcional de los reflejos segmentarios (cutáneo-viscerales, víscero-cutáneos,
viscero-somáticos, víscero-viscerales).
No existe comunicación directa entre aferente y eferente (monosinapsis). Se interpone
una sinapsis intermedia (interneurona) o el ganglio, con lo cual se facilitan los efectos
modulatorios de los reflejos autonómicos.
La organización espinal del sistema simpático (tomado como ejemplo) tiende a ser
segmentaria o metamérica (reflejos intestino-intestinales, cardio-cardíacos, de
evacuación vesical, etc.). Un ejemplo típico de organización segmentaria: la inflamación
de la vesícula biliar o la apendicitis: contractura muscular (activación de motoneurona α,
es un reflejo de defensa), enrojecimiento de la piel del dermatoma (vasodilatación
cutánea).
3) NIVEL 3: Procesamiento de información en el Tronco cerebral:
El principal centro de control autonómico en el tronco del encéfalo es el núcleo del
Tracto Solitario. Es la vía de entrada de aferencias que viajan por los pares craneales IX
y X. (Los aferentes y eferentes de los otros pares craneales involucrados con la visión,
secreción lagrimal, secreción salival, se organizan en los núcleos protuberanciales y
mesencefálicos correspondientes).
Alrededor de este núcleo se encuentran numerosas estructuras neuronales que no
constituyen núcleos verdaderos, por lo que se los denomina “centros”: vasomotor,
respiratorio, cardiorregulatorio, vasopresor, etc. (recordar que por el Vago viajan
también fibras aferenciales provenientes de los corpúsculos carotídeos vasopresores y
de otros receptores de alta y baja presión, de receptores bronquiales y viscerales en
general). Las eferencias se realizan principalmente por el Núcleo dorsal del Vago y por el
Núcleo Ambiguo. La eficacia del mecanismo regulatorio bulbar es notoria si se la
compara con los reflejos espinales. En el animal descerebrado (sección a nivel de los
tubérculos cuadrigéminos anteriores del mesencéfalo) se conserva el control de la
perfusión de manera normal, por ejemplo con los cambios de posición del cuerpo.
Existe una organización viscerotópica en todos los núcleos mencionados.
Desde esta zona clave bulbar se proyectan eferencias hacia el núcleo comisural, desde
donde parten eferencias que conectan con centros superiores e inferiores. Toda esta
organización tiene como objetivo desarrollar programas homeostáticos.
Muchos de los conocimietos actuales en este tópico se han logrado a través de las
investigciones realizadas en Stress. Incluiremos en algunos pasajes circuitos y
respuestas en tales situaciones, ya que si bien esta respuesta es en gran parte
neurohormonal, la participación autonómica central es muy evidente y crucial.
El grupo de células neuronales preganglionares constituyen la salida (output) en la rama

efectora de las respuestas autonómicas. Estas neuronas colinérgicas ubicadas en el
bulbo y en la médula espinal se activan, por ejemplo, durante casi todos los tipos de
respuestas que tienen influencia en los flujos de salida simpáticos o parasimpáticos.
Las neuronas preganglionares parasimpáticas se encuentran localizadas en el bulbo y

(en una menor proporción) en la médula espinal sacra. En el bulbo forman los grupos
celulares del núcleo dorsal motor del Vago y los núcleos salivatorios superior (VI par) e
inferior (IX par). Además, las células se distribuyen difusamente en la porción caudal del
bulbo y forman un arco celular entre el núcleo dorsal del Vago y el núcleo Ambiguo.
Las neuronas simpáticas forman una línea celular longitudinal en la médula torácica y
primeras lumbares, en la porción lateral de la sustancia gris, conocida como columna
intermediolateral (IML).
Las señales hacia ambos tipos de neuronas preganglionares (simpáticas y
parasimpáticas) llegan a través de dos proyecciones neuronales estrictamente
organizadas: circuitos cortos (reflejos) y circuitos largos (modulatorias).
36
1)Circuitos cortos parasimpáticos:
Los circuitos cortos aferentes a las neuronas preganglionares parasimpáticas del núcleo
dorsal del Vago se originan en neuronas medulares o sensoriales craneales (tanto
somato- como viscerosensoriales)
Algunas de estas señales (como las respiratorias) alcanzan directamente a las células
preganglionares (reflejos monosinápticos), pero la gran mayoría de los inputs están
interconectados con neuronas sensoriales en el núcleo del Tracto Solitario (NTS).
Las fibras eferentes de los circuitos cortos parasimpáticos alcanzan a las células
ganglionares (en los ganglia vegetativos o intramurales) a través del nervio Vago.
2) Circuitos largos parasimpáticos:
Además de los inputs al núcleo motor dorsal del Vago, las señales sensoriales
ascienden desde el núcleo del Tracto Solitario hacia la corriente cerebral (núcleo
parabraquial), las áreas hipotalámica y límbica, constituyendo la rama ascendente del
circuito largo. También se activan neuronas noradrenérgicas y adrenérgicas ubicadas en
y alrededor del NTS. Los circuitos aferentes largos al núcleo dorsal motor del Vago
(rama descendente del circuito) se originan en núcleos de las áreas límbicas,
hipotalámicas y de la corriente cerebral, en parte de manera directa, y en parte a través
de relays con neuronas ubicadas en regiones cerebrales tales como el hipotálamo
lateral, núcleos de la base de la estría terminalis, núcleos parabraquiales y la sustancia
gris periacueductal.
3) Circuitos cortos simpáticos:
Las fibras aferentes de los circuitos cortos hacia las neuronas preganglionares
simpáticas medulares, ubicadas en el asta intermediolateral, se originan en las células
ganglionares de la raíz posterior, con un relay en las interneuronas de las astas
posteriores. Los eferentes preganglionares dejan la médula espinal a través de las vías
ventrales y terminan sobre las células ganglionares simpáticas localizadas en los
ganglios simpáticos periféricos o en los órganos inervados (células ganglionares
intramurales).
4) Circuitos largos simpáticos:
Las fibras descendentes que se dirigen al asta intermediolateral (eferentes de los arcos
largos) se originan en los núcleos límbicos, hipotalámicos y de la corriente cerebral.
Desde un punto de vista funcional, las neuronas que contienen aminas biógenas pueden
ser consideradas como parte del sistema autónomo central. En tanto que las aminas
biógenas se encuentran presentes en el sistema autónomo periférico, las neuronas
aminérgicas centrales representan un sistema regulatorio "one way" (unidireccional)
muy específico. Recibiendo inputs neuronales a través de fibras tanto somato- como
viscerosensoriales, y retroalimentando señales provenientes de las áreas hipotalámicas,
límbicas y corticales, las neuronas aminérgicas son únicas en la proyección de neuronas
con centenares de axones colaterales y decenas de cientos de axones terminales. Todas
sus proyecciones terminan en el SNC, y ninguna de ellas se proyecta hacia la periferia.
Por ello sus características son resumidas brevemente en la siguiente subsección
separada.
SISTEMAS AMINERGICOS CENTRALES.
Las neuronas cerebrales adrenérgicas, noradrenérgicas y serotoninérgicas se

encuentran involucradas en el procesamiento central de las respuestas autonómicas,
siendo la respuesta Stress en donde mejor se puede apreciar su participación. El rol de
las neuronas dopaminérgicas es controvertido en este aspecto.
Las neuronas catecolaminérgicas de la corriente cerebral reciben inputs
somatosensoriales directamente desde la médula espinal y de las neuronas sensoriales
37
trigeminales, así como también inputs viscerosensoriales provenientes del NTS. Su

activación es estresor-específica: ciertos estresores tales como la inmovilización o los
estímulos dolorosos las activan rápidamente y de manera sustancial, mientras que otros
estresores pueden tener sólo una influencia menor.
1) Neuronas que sintetizan norepinefrina: Las neuronas ubicadas en las porciones

ventrolateral y dorsomedial del bulbo son las principales fuentes de terminales
nerviosos noradrenérgicos dirigidos al hipotálamo y al sistema límbico. Además
de éstas, células noradrenérgicas ubicadas en el Locus Coeruleus contribuyen
también a la organización central de la respuesta autonómica, especialmente en
el Stress. La lesión de grupos celulares catecolaminérgicos de la corriente
cerebral o de sus fibras ascendentes bloquean o reducen los cambios inducidos
por el Stress en el eje HPA.
a) El grupo celular noradrenérgico A1 constituyen las células

noradrenérgicas más caudales en el bulbo ventromedial. Se encuentran
organizadas topográficamente desde el nivel de unión médula-bulbo
hasta el nivel del área postrema. Los axones de estas células, formando
la banda noradrenérgica ventral, ascienden hacia el cerebro anterior e
inervan principalmente a las estructuras hipotalámicas y límbicas. La más
alta densidad de terminales noradrenérgicos se encuentra en la
subdivisión parvocelular del Núcleo Paraventricular, que contiene la
mayoría de las neuronas sintetizadoras de CRH.
b) Las células noradrenérgicas A2 se encuentran presentes en el bulbo
dorsomedial, parcialmente en el núcleo del Tracto Solitario, pero un cierto
número de células noradrenérgicas se encuentran dispersas en los
núcleos vecinos. Las fibras noradrenérgicas ascendentes provenientes
de estos grupos celulares se unen con la banda NA ventral y participan
en la inervación noradrenérgica del hipotálamo neuroendócrino.
c) Las neuronas del Locus Coeruleus aumentan dramáticamente su
actividad en respuesta a ciertos estímulos estresantes. La corteza
cerebral, el cerebelo y los núcleos de la base son los principales destinos
de estas neuronas, pero participan también en la inervación
noradrenérgica del hipotálamo y de la médula espinal. El Locus
Coeruleus se encuentra involucrado en: 1) la conducción de las señales
de Stress hacia las áreas anteriores del cerebro, y 2) en la organización
de las respuestas de Stress. (FIGURA 19 )
Figura 15: Sistema noradrenérgico de proyección difusa originado en el locus coeruleus.

Alcanza áreas muy extensas y distantes del SNC.
El Locus Coeruleus es, probablemente, el núcleo que con mayor rigor cumple el
requisito para ser considerado el origen de un sistema de modulación difusa, ya que un
38
número relativamente escaso de neuronas proyecta de manera muy amplia a un gran

número de áreas corticales y subcorticales. Interviene en el alerta y la vigilancia, dirigido
a mantener el estado de atención filtrando al mismo tiempo información sensorial que
puede ser distractora. También inteviene en actividades fásicas englobadas en
respuestas intensas ante estímulos con un alto contenido personal; emociones de
diverso tono, tanto aversivo (ira o agresión) como gratificante (afecto), estímulos
estresantes, etc. En estas respuestas se implican núcleos encefálicos que regulan
respuestas del Sisitema Nervioso Autónomo. Una de las conexiones más relevantes es
la establecida con el N. Paraventricular del Hipotálamo: factores particularmente
estresantes estimulan las vías que parten del Locus Coeruleus (LC) por el haz
telencefálico ventral hacia amígdala, de allí y por Hipotálamo lateral al N Paraventricular,
donde se produce la liberación de CRH. Este péptido pertenece a la categoría de
“péptido comando”, denominación que implica que puede actuar como hormona o como
neurotransmisor. Como hormona libera ACTH. Como neurotransmisor se conecta
especialmente con el Locus Coeruleus aumentando la liberación de catecolaminas
cerrando un círculo de alimentación mutua. CRH además, puede ser liberado como NT
en bulbo, en los núcleos del complejo vagal dorsal iniciando respuestas autonómicas, y
aún puede seguir de largo por el asta intermediolateral hasta médula sacra, poniendo en
marcha determinados reflejos. Del mismo modo, la liberación de catecolaminas en el LC
o fibras descendentes pueden tener un recorrido similar, activando centros bulbares
(principalmente cardiovasculares), respiratorios y digestivos, y/o descender por médula
a distintos niveles. (Ver Sistema Límbico)
2) Neuronas que sintetizan Epinefrina: Las neuronas adrenérgicas se encuentran en

la porción media del bulbo ventrolateral. Una población separada de neuronas
dan origen a una proyección larga ascendente dirigida hacia el hipotálamo
endócrino, mientras que otras se proyectan hacia la médula espinal para inervar
neuronas simpáticas preganglionares en la columna intermediolateral. Las fibras
ascendentes se unen a la banda noradrenérgica ventral. Los axones
provenientes de estas neuronas adrenérgicas se unen también a la banda
noradrenérgica ventral y participan en la inervación adrenérgica del hipotálamo y
del sistema límbico. (Figura 20)
FIGURA 16: Núcleos bulbares adrenalínicos y noradrenalínicos.
39
3) Neuronas serotoninérigicas: Se encuentran en la corriente cerebral inferior

(núcleos del rafe) y en los núcleos dorsomediales del hipotálamo. Los núcleos
del rafe rostral se proyectan al hipotálamo y a las regiones límbicas, mientras
que las neuronas dorsomediales participan en la inervación de la glándula
pituitaria. Las neuronas serotoninérgicas en el rafe magnus y en el rafe pállidus
(bulbo rostral ventromedial) se proyectan hacia la médula espinal. Las células
que sintetizan TRH, Sustancia P y Serotonina en el rafe oscuro (y probablemente
en el rafe pálido) inervan al bulbo dorsomedial, incluyendo al núcleo motor
dorsal del Vago y a los núcleos del Tracto Solitario. Las neuronas
serotoninérgicas reaccionan sensiblemente a ciertos estímulos (restraint o
inmovilización, frío, dolor), tal como se ha podido demostrar observando el
aumento de la activación del c-fos
4) Neuronas no catecolaminérgicas en la corriente cerebral.
a) Bulbo: El bulbo ventromedial contiene neuronas Stress-sensibles tirosina hidroxilasa

negativas. Están presentes en los núcleos reticulares laterales y peritrigeminales. Estas
últimas neuronas constituyen el área termosensible bulbar, y responde al Stress por frío
mediante la rápida activación del c-fos. En el bulbo dorsomedial, las neuronas del NTS
son los receptores principales de primer orden de aferentes vagales y glosofaríngeos,
las que transportan señales viscerosensoriales (baroreceptores, respiratorias,
gastrointestinales, gustativas, etc.) hacia el SNC. Además de neuronas
catecolaminérgicas, el NTS contiene una variedad de neuronas peptidérgicas con
proyecciones hipotalámicas y límbicas. Estas fibras ascendentes forman la rama
ascendente de los "circuitos largos". Algunas de las neuronas del NTS funcionan como
relay que transfiere señales viscerosensoriales directamente hacia neuronas
preganglionares autonómicas ("circuito corto") y catecolaminérgicas.
Las células en el bulbo ventromedial (neuronas conteniendo serotonina, TRH y

Sustancia P en el rafe magnusparagigantocelular y núcleos reticulares
magnocelulares) se proyectan hacia la médula espinal, tanto a las astas
posteriores como a la columna intermediolateral. Pueden no recibir de manera
directa señales nociceptivas. Los estímulos dolorosos son transportados desde
la médula espinal por el tracto espinomesencefálico, inicialmente a la sustancia
gris periacueductal. Desde aquí, las neuronas sintetizadoras de enkefalinas y
dinorfinas se proyectan hacia abajo, al bulbo ventromedial y desinhiben
interneuronas GABAérgicas ("Sistema Inhibidor Descendente") Las neuronas
que contienen serotonina, TRH y Sustancia P, activadas, inervan a las
interneuronas inhibitorias del asta posterior (conteniendo principalmente
enkefalinas), las que pueden bloquear o reducir la modulación del dolor agudo.
(Figura 17)
40
FIGURA 17: Sistema serotoninérgico originado en los núcleos del Rafe, se

proyectan extensamente a todo el SNC y a la Médula espinal.
b) Región pontina: Las neuronas en el núcleo parabraquial (medial, lateral y

Kolliker-Fuse) pueden jugar importantes roles como estaciones intermedias que
son moduladas tanto por fibras ascendentes como descendentes. Los núcleos
parabraquiales laterales son el sitio principal para el relay de información
viscerosensorial proveniente del NTS hacia el cerebro. El núcleo parabraquial
recibe también información neuronal directa proveniente de la médula espinal y
del núcleo espinal del trigémino.
c) Cerebro medio: Las columnas celulares de la sustancia gris periacueductal se

encuentran involucradas en los cambios conductales, autonómicos y
antinociceptivos. Estas neuronas responden a varios estímulos (principalmente
estresores) con la activación del c-fos. Se han acumulado considerable cantidad
de datos que resaltan la inhibición central de la sustancia gris para el dolor a
través de la activación de neuronas en el bulbo ventromedial rostral. Las
neuronas en las columnas lateral y ventrolateral de la sustancia gris
periacueductal se proyectan a las neuronas preganglionares bulbares simpáticas
(Núcleo ambiguo y núcleo dorsal motor del Vago) así como a las neuronas
viscerosensoriales del NTS. Otras estructuras mediocerebrales como el culliculo
(tubérculos cuadrigéminos) y los cuerpos geniculados pueden participar en la
organización de respuestas para estímulos específicos estresantes (ópticas,
audiogénicas).
d) Tálamo. Los núcleos de la línea media y los núcleos intralaminares del tálamo
se encuentran fuertemente involucrados, especialmente en los mamíferos, en los
mecanismos nociceptivos y sus respuestas autonómicas. Las fibras del tracto
espinoreticulotalámico terminan allí, desde donde las señales nociceptivas son
transferidas a las áreas de la corteza límbica (cingulata, piriforme, corteza
entorinal). Esas neuronas influyen sobre las respuestas conductales ante ciertos
estímulos estresantes. Los otros núcleos sensoriales talámicos (núcleos
talámicos ventrales posteriores), que reciben señales nociceptivas a través de
las fibras espinotalámicas, trigéminotalámicas y del lemnisco medial,
representan el relay subcortical para el reconocimiento discriminativo y
topográfico de las señales sensoriales que terminan en la corteza
somatosensorial.
Las neuronas de los núcleos talámicos de la línea media responden al Stress con
una rápida activación del c-fos. En varias condiciones experimentales, aún las
intervenciones más suaves como el manipuleo y las inyecciones de solución
salina pueden estimular la activación del c-fos en los núcleos talámicos de la
línea media.
41
e) Hipotálamo Neuro-endócrino. Casi todos los núcleos hipotalámicos mediales

participan en la organización de respuestas a algunos estímulos y estresores.
Los núcleos paraventricular, arcuato y preóptico medial se proyectan tanto a la
eminencia media (output neurohumoral) como a los centros autonómicos de la
corriente cerebral y de la médula. (Output neuronal). Las fibras descendentes
pueden terminar sobre neuronas preganglionares autonómicas de manera
directa, o bien pueden ejercer sus efectos a través de la corriente cerebral por
neuronas catecolaminérgicas. Otros núcleos, como el ventromedial, dorsomedial,
perifornical y supramamilar, contienen neuronas que responden a los estresores
con proyecciones intrahipotalámicas en especial. Las neuronas neurosecretorias
magnocelulares en los núcleos paraventricular, supraóptico y magnocelular
accesorio son sensibles a los estresores que influyen sobre la homeostasis
acuosa y electrolítica.
Varios inputs que mediatizan Stress convergen sobre neuronas de las
subdivisiones parvocelulares del núcleo Paraventricular. Estas neuronas, que
sintetizan y liberan CRH y Vasopresina (ADH), representan el origen de una vía
final común para la regulación neurohormonal de la liberación de ACTH-
corticoesterona.
El hipotálamo lateral puede ser considerado como formado por una combinación de
fibras ascendentes y descendentes entre el hipotálamo medial, el sistema límbico y el
Sistema Nervioso Autónomo, con centenares de interneuronas. Casi todas las fibras
conductoras de Stress penetran en el hipotálamo por esta área lateral. Estas fibras y un
porcentaje importante de fibras mediales hipotalámicas aferentes y eferentes hacen relay
en este punto.
HIPOTALAMO
FIGURA 18: Ubicación del Hipotálamo
FIGURA 19: Vista frontal de los núcleos del Hipotálamo
42
Figura 20: Vista lateral del los núcleos del Hipotálamo
f) Sistema límbico: Tanto las estructuras corticales como subcorticales límbicas

se encuentran involucradas en las respuestas a muchos estímulos y al Stress.
Las áreas subcorticales incluyen a la amígdala, el septum, habénula y estructuras
relacionadas, mientras que la corteza límbica está formada por la formación
hipocámpica (hipocampo, girus dentado, subiculum) y las cortezas entorinales,
piriforme, prelímbica, intralímbica y cingulata.
Una gran variedad de respuestas conductales están organizadas por el sistema
límbico. De acuerdo con ello, las áreas límibicas reciben input neuronal
proveniente de la corriente cerebral y de neuronas espinales víscero- y
somatosensoriales (rama ascendente de los "circuitos largos"), y desde allí se
proyectan hacia la corriente cerebral y a las neuronas preganglionares espinales
autonómicas (rama descendente en los "circuitos largos"). Por las proyecciones
hacia el hipotálamo, las áreas límbicas pueden influír la actividad del sistema
neuroendócrino hipotálamo-pituitaria.
Los núcleos centrales de la amígdala ocupan una posición especial en la
organización de las respuestas de Stress. Estos núcleos, con sus 4
subdivisiones, contienen varios tipos de neuronas peptidérgicas (CRH, SST,
neurotensina, enkefalina, galanina) y respectivos receptores. Reciben inputs de
la corriente cerebral y del hipotálamo, y se proyectan desde esas regiones
directamente a través de los núcleos de la base de la estría terminalis. Los
targets hipotalámicos son el núcleo Paraventricular y las células en y entre los
núcleos arcuato y ventromedial. Una porción significativa de las proyecciones a
la corriente cerebral-médula espinal de la amígdala central y de los núcleos de la
base de la estría terminalis hacen relay en el núcleo parabraquial.
El septum constituye una interface entre el hipocampo y el hipotálamo. Entre
otras conexiones neuronales hipocámpicas, las proyecciones aferentes
supramamilares-septum medial-hipocampo y las proyecciones eferentes
hipocampo-septum lateral-NPV son activadas con frecuencia por diferentes
estímulos especiales.
Las regiones de la corteza límbica son sensibles al Stress, especialmente si el
estresor excede el umbral nocivo. Esas regiones están conectadas neuralmente
(directamente o a través de las neuronas entorinales) con el hipocampo, y son
responsables de las respuestas motivacionales y conductales relacionadas con
el Stress.
NIVELES JERARQUICOS DE PROCESAMIENTO

AUTONOMICO.
La información simpática y parasimpática está sujeta a procesamiento en diferentes
niveles de las respectivas vías. Estos niveles incluyen el procesamiento a nivel de los
propios ganglios, circuitos medulares, estructuras superiores del SNC como el tronco
cerebral, tálamo, diencéfalo-hipotálamo, sistema límbico, corteza insular. De esta manera
no solamente se modula la información aferencial y las respuestas, sino que son la base
para la organización de circuitos reflejos y de integración cortos y largos, y posibilita la
43
integración con otros sistemas con estructuras similares tales como el somático
sensorial y motor, y el sistema neuroendócrino.
1) Procesado de información a nivel de ganglios autonómicos:

Como se adelantara, en los ganglios simpáticos y parasimpáticos existe un importante
procesado de la información neural. Tener en cuenta, también, que varias hormonas
(esteroides, trofinas hipofisarias, hormonas tiroideas) afectan la actividad de los
ganglios simpáticos. Por ello deben considerarse a los ganglios como "pequeños
cerebros autonómicos". Las sinapsis ganglionares no son simples estaciones de relevo
sino verdaderos centros de procesamiento. Por ejemplo, en los ganglios cervicales
superiores simpáticos es posible observar 4 tipos de potenciales luego de la
estimulación preganglionar:
a) Poptencial Exitatorio postsináptico rápido (PEPS rápido): es el que genera el

potencial de acción en las neuronas ganglionares. El neurotransmisor es la
Ach actuando sobre receptores nicotínicos.
b) Hiperpolarización lenta o Potencial Inhibitorio Postsináptico lento (PIPS
lento): unos 2 segundos de duración, inducidos por Dopamina desde
interneuronas catecolaminérgicas.
c) Despolarización lenta (PEPS lento): 30 segundos de duración, producido por
Ach sobre receptores M1,
d) Hiperpolarización lenta tardía: por liberación de neuropéptidos del tipo LHRH,
GABA y otros presentes en los ganglios simpáticos.
En el caso que estamos considerando como ejemplo, los ganglios cervicales superiores,
los eferentes postganglionares simpáticos desde la cadena paravertebral (primer
segmento de la cadena) inervan además a la glándula pineal, eminencia media, neuro- y
adenohipófisis y glándulas tiroides y paratiroides afectando la secreción hormonal de
esas regiones. Se constituyen así en centros de integración de información neural y
endócrina ubicados fuera del SNC, es decir, verdaderos "pequeños cerebros
neuroendócrinos".
Se sabe que la sección de fibras nerviosas motoras de un músculo esquelético hace que
las fibras se tornen supersensibles luego de completarse la degeneración walleriana.
El mismo efecto se observa en los efectores autonómicos. Existen causas tanto pre-
como postsinápticas: a) presinapsis: la sinapsis desnervada pierde la capacidad de
recaptar al neurotransmisor, con lo que aumenta el efecto (supersensibilidad
presináptica); b) postsinapsis: aumenta la síntesis de receptores, los que se dislocan y
dispersan por toda la superficie (supersensibilidad postsináptica. Ver placa neural y
desnervación).
El efecto opuesto se llama subsensibilidad, y se observa por administración de
agonistas (fosforilación de las moléculas del receptor).
2)Procesamiento de información a nivel de la médula (reflejos autonómicos espinales):
En analogía con el sistema motor (motoneurona α), las neuronas de los ganglios
eferenciales simpáticas y parasimpáticas constituyen en principio la vía final común del
SNA. Pero la homología no es tan estricta (por ejemplo, poca información
intermetamérica). En realidad la interconexión principal se hace en las neuronas
preganglionares de la columna intermedio lateral de la médula. Es allí en donde se
realiza la integración de las aferencias segmentarias espinales con las influencias
descendentes de niveles superiores.
Las conexiones entre aferentes y eferentes autonómicos en la médula, asta

intermediolateral, se denominan "Arco reflejo autonómico", y constituye la base
estructural-funcional de los reflejos segmentarios (cutáneo-viscerales, víscero-cutáneos,
viscero-somáticos, víscero-viscerales).
No existe comunicación directa entre aferente y eferente (monosinapsis). Se interpone
una sinapsis intermedia (interneurona) o el ganglio, con lo cual se facilitan los efectos
modulatorios de los reflejos autonómicos.
44
La organización espinal del sistema simpático (tomado como ejemplo) tiende a ser
segmentaria o metamérica (reflejos intestino-intestinales, cardio-cardíacos, de
evacuación vesical, etc.). Un ejemplo típico de organización segmentaria: la inflamación
de la vesícula biliar o la apendicitis: contractura muscular (activación de motoneurona α,
es un reflejo de defensa), enrojecimiento de la piel del dermatoma (vasodilatación
cutánea). A diferencia de las motoneuronas somática, como se adelantara, las células
ganglionares autónomas sólo reciben una restringida proyección intermetamérica.
Aunque en el caso de la cadena medular simpática las neuronas ganglionares pueden
recibir influencias ascendentes y descendentes de otras metámeras (a través del tronco
simpático), es en la columna intermediolateral de la médula, localización de las neuronas
preganglionares autónomas, y no en los ganglios simpáticos, donde se realiza la
integración de las aferencias espinales segmentarias con las influencias superiores
descendentes. Los somas de las neuronas autónomas preganglionares de la columna
intermediolateral son más pequeños y numerosos que los de las motoneuronas α.
Las conexiones aferentes y eferentes espinales reciben el nombre de genérico de “arco
reflejo autónomo” como ya se ha visto. En el reflejo cutáneo-visceral el aferernte
primario proviene de la piel, y el eferente es el sistema simpático que inerva a una
víscera determinada. Cuando los aferentes provienen de una víscera (reflejos víscero-
cutáneos) la salida eferente puede ser tanto simpática como como somática. Por lo
tanto, existen al menos tres sinapsis entre las neuronas aferentes y eferentes
autónomas, ya que no hay conexión directa entre la neurona visceroceptiva aferente y la
neurona preganglionar de la columna intermediolateral. Además existe una sinapsis
ganglionar. La presencia de sinapsis interpuestas facilita las influencias moduladoras
sobre los reflejos autónomos.
La organización espinal del sistema simpático tiende, de este modo, a ser segmentaria o
metamérica. Las neuronas preganglionares de un segmento medular determinado
establecen contacto con los aferentes viscerales aferentes que entran a la médula a ese
nivel. En cietos órganos esta particularidad está muy acentuada: aferentes del corazón o
de los órganos de exceción establecen contactos sinápticos a nivel segmentario con
neuronas preganglionares simpáticas y parasimpáticas que inervan a los mismos
órganos (reflejos intestino-intestinales, cardio-crdíacos, de evacuación vesical,
defecación, etc). Así como la inflamación de una víscera (apendicitis) produce
enrojecimiento y calentmiento de la piel, la inversa, es decir, la estimuación de
termoreceptores cutáneos produce una inhibición refleja de la motilidad en las vísceras
inervadas por el mismo segmento espinal a través de las neuronas espinales
correspondientes. Esto explica el efecto anti cólico de la aplicación de una bolsa de agua
caliente sobre la piel del abdomen.
La médula espinal aislada es capaz, luego de la recuperación del shock espinal, de
mantener una serie de reflejos autónomos simples. Por ejemplo, la estimulación de las
metámeras correspondientes desencadena la micción o la defecación.
3) Procesamiento de información en el Tronco cerebral:
El principal centro de control autonómico en el tronco del encéfalo (Bulbo) es el núcleo

del Tracto Solitario (Ver Pág. 24). Es la vía de entrada de aferencias que viajan por IX y X
par. (Los aferentes y eferentes de los otros pares craneales involucrados con la visión,
secreción lagrimal, secreción salival, se organizan en los núcleos protuberanciales y
mesencefálicos correspondientes).
Alrededor de este núcleo se encuentran numerosas estructuras neuronales que no
constituyen núcleos verdaderos, por lo que se los denomina "centros": vasomotor,
respiratorio, cardiorregulatorio, vasopresor, etc. (recordar que por el Vago viajan
también fibras aferenciales provenientes de los corpúsculos carotídeos vasopresores y
de otros receptores de alta y baja presión, de receptores bronquiales y viscerales en
general). Los diferentes “centros” autónomos que participan en la regulación de órganos
y sistemas (cardiovascular, respiración, función gstrointestinal, icción, defecación) no
están definidos con precisión. Los arcos reflejos medulares (simpáticos y
parasimpáticos) están sujetos a influencias inhibitorias y excitatorias del tronco
encefálico. Un ejemplo es la participación de los centros bulbares en el control
circulatorio. La formación reticular de la porción más caudal del bulbo es el lugar de
origen de la actividad basal de las fibras simpáticas periféricas vasomotoras y cardíacas.
45
La eficacia del mecanismo regulador es notable, si se lo compara con con el espinal. El

ejemplo se observa en el animal descerebrado, en que se mantienen, por ejemplo, los
mecanismos adaptativos circulatorios. Es la diferencia con las secciones medulares
altas (por ejemplo, T1). La adaptación vascular es muy débil, y sólo el corazón mantiene
su función gracias a las conexiones por vía del Vago. Como se ha dicho, el principal
centro de control autonómico en el tronco del encéfalo es el Núcleo del Tracto Solitario.
Este núcleo es el sitio de relevo para las aferencias provenientes del gusto y las vísceras
generales del aparato digestivo, y recibe las aferencias del cuerpo carotídeo y las
viscerales generales de bronquios y pulmones. La forma en que el N. de Tracto Solitario
modula la función autónoma es doble: a) por circuitos reflejos originados en aferentes
vagales (viscerales (corazón, pulmón, tracto digestivo), que terminan
víscerotópicamente en distintas regiones del núcleo, donde se hayan las neuronas que
proyectan descendentemente a la porción motora del sistema autónomo; b) a través de
programas homeostáticos que comprenden la transmisión autónoma a niveles
superiores e inferiores del sisterma. Por ejemplo, numerosos aferentes viscerales
terminan en el núcleo comisural (Ver Nervio Vago), que proyectan tanto a porciones
inferiores del tronco encefálico como a la amígdala, núcleo Paraventricular del
Hipotálamo y núcleo de la Stría Terminalis. Desde esto núcleos existen conexiones
recíprocas hacia el Tracto Solitario y hacia los sitios motores del sistema nervioso
autónomo (columna intermedio lateral, N. Dorsal del Vago). Las eferencias bulbares
hacia la periferia se realizan principalmente por el Núcleo dorsal del Vago y por el Núcleo
Ambiguo. La eficacia del mecanismo regulatorio bulbar es notoria si se la compara con
los reflejos espinales. En el animal descerebrado (sección a nivel de los tubérculos
cuadrigéminos anteriores del mesencéfalo) se conserva el control de la perfusión de
manera normal, por ejemplo con los cambios de posición del cuerpo.
Existe una organización viscerotópica en todos los núcleos mencionados.
Desde esta zona clave bulbar (N. del Tracto Solitario) se proyectan eferencias hacia el
núcleo comisural, desde donde parten eferencias que conectan con centros superiores e
inferiores. Toda esta organización tiene como objetivo desarrollar programas
homeostáticos.
El procesamiento a niveles superiores ya se ha descripto al tratar Sistema Autónomo

Central.
NERVIO VAGO (X Par)
Es un nevio mixto que contiene fibras aferetnes y eferentes, se vincula con cuatro
núcleos bulbares. Los componentes eferentes lo hacen con dos núcleos bulbares.
1) NUCLEO DORSAL DEL VAGO: es una columna de células dorsolaterales o
laterales respecto del N del Hipogloso, se extiende en sentido rostral y caudal un
poco más allá del N del Hipogloso. Los axones de las neuronas de esta colmna
siguen una dirección ventrolateral en el bulbo y surgen de la superficie lateral de
éste entre la oliva inferior y el pedúnculo cerebeloso inferior. Los axones que
provienen de este núcleo son fibras parasimpáticas preganglionares que
conducen impulsos efeentes viscerales generales a las vísceras del tórx y el
abdomen. Las fibras postganglionares surgen de los ganglios terminales
situados en las vísceras del tórax y el abdomen. El N. Dorsal del Vago recibe
fibras de los núcleos vestibulares por lo quela estimulación vestibular excesiva
(cinetosis) produce náuseas, vómitos y un cambio de la frecuencia cardíaca,
2) NUCLEO AMBIGUO: se lo conoce tambiéncomo núcleo ventral del Vago. Es una
columna de células situada casi a la mitad entre la oliva inferior y el núcleo del
fascículo espinal del trigémino. Los axones de este núcleo siguen un curso
dorsomedial, giran y surgen por la supeficie lateral entre la oliva inferior y el
pedúnculo cerebeloso inferior. Estos axones transportan impulsos viscerales
eferentes especi8ales a los músculos bronquioméricos de la faringe y laringe.
Además del Vago, el N Ambiguo contribuye con fibras eferentes a los nervios
glosofaríngeo y accesorio (XI par)
Los componentes aferentes del Vago se relacionan con dos núcleos bulbares:
46
a) Núcleo del Fascículo espinal del Trigémino. Este núcleo recibe aferentes
somáticos generales del oido externo, el meato auditivo externo y la superficie
externa de la membrana timpánica. Las neuronas de origen de estas fibras se
hallan en el ganglio suerior (yugular) del Vago. El componente aferente general
somático del Vago es pequeño y su ganglio posee pocas neuronas.
b) Núcleo Solitario: Recibe dos tipos de fibras viscerales aferentes:
1) Fibras aferentes viscerales generales, que conducen sensaciones
generales de faringe, laringe, tráquea y esófago, además de torácicas y
abdominales.
2) Fibras viscerales aferentes especiales: estas fibras conducen sensciones
gustativas de la región de la epiglotis.
Las neuronas que originan estos dos grupos de fibras se localizan en el ganglio inferior
o Ganglio Nodoso. Los axones centrales de estas neuronas penetran en la superficie
laeral del Bulbo y se proyectan en el Tracto Solitario. Ya hemos visto que existe una
organización tópica de las aferencias en este núcleo.
Hacia atrás, ambos núcleos solitarios se unen para formar el Núcleo comisural del Vago.
El Tracto Solitario recibe también fibras del Glosofaríngeo (en particular las relacionadas
con el gusto) y del Facial. (Figura 25)
FIGURA 21: Componentes del Nevio Vago y estructuras y estructuras inervadas.
BIBLIOGRAFIA PARCIAL
Afifi AK, Bergman RA. Neuroanatomia Funcional. Edit. McGraw Hill. 2a. Edición. México.
2005
Pacák Karel, Palkovits M. Estresor specificity of central neuroendocrine responses:
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Tresguerres J.A.F. Fisiología Humana. 3ª. Edición. Edit. McGraw-Hill-Interamericana.
Madrid. 2008.
Blackshaw LA, Brookes SJ, Gruñid, Shemann M. Sensory Transmission in the
gastrointestinal tract.
2007, Neurogastroenterol Motil. Jan 19 (1 Suppl):1-19.
47
CAPITULO 5
MODELO GENERAL DE MOTILIDAD
LA UNIDAD FUNCIONAL MOTORA
Si bien la unidad contráctil es la fibra muscular, las actividades musculares digestivas se

encuentran regidas por un fenómeno complejo que constituye la verdadera unidad
funcional motora: el "REFLEJO PERISTALTICO". Esta unidad funcional tiene tres
componentes estructurales:
1) El músculo liso.
2) El Sistema Nervioso Entérico (SNE)
3) Células intersticiales de Cajal
Cuando un estímulo (luminal, parietal, neural, humoral) actúa sobre un sector

muscular, éste se contrae al mismo tiempo que se relaja el segmento que se encuentra por
delante. En el instante siguiente el sector contraído se relaja, y el sector relajado se
contrae. Si la excitación queda limitada a un pequeño sector, se produce una contracción
única. Si la propagación ordenada se extiende por trayectos más o menos largos, se pro-
duce propulsión o peristalsis. Si son excitados varios puntos separados se producen
contracciones múltiples no coordinadas, típico de la motilidad de mezcla.
El reflejo peristáltico es algo más que un reflejo (Es un programa de trabajo): se
basa en la interacción entre tres elementos: 1) las células intersticiales de Cajal
(marcapasos); 2) el músculo liso; 3) El S.N.E.
EL CAMINO HACIA LAS CELULAS DE CAJAL COMO MARCAPASOS.

MIOFIBROBLASTOS SUBEPITELIALES INTESTINALES
Uno de los principales desafíos en la inmunofisiología gastrointestinal es el de definir las

células mucosas y los mediadores solubles cuya acción integrada modula la absorción,
secreción, motilidad y flujo sanguíneo digestivos.
Este conocimiento tiene una inmensa significación no sólo para el conocimiento
profundo de la fisiología digestiva sino también para la comprensión de la etiología
molecular de la inflamación.
El tema a desarrollar se refiere al conocimiento de las características y funciones de las

células generalmente conocidas como fibroblastos pericrípticos o miofibroblastos
subepiteliales.
Los miofibroblastos son miembros de una familia de células fenotípicamente polimórficas que poseen
características estructurales, biosintéticas, antigénicas y funcionales comunes tanto con los fibroblastos del
tejido conectivo como con las células musculares lisas. Ambos tipos celulares mencionados en último lugar,
además de los macrófagos, son postulados como progenitores de los miofibroblastos. Los miofibroblastos
representarían, probablemente, sólo un punto en una continuidad de posibles fenotipos que dichas células
pueden tomar en diferentes estados fisiológicos o patológicos. La injuria celular, la inflamación y las
neoplasias se encuentran frecuentemente asociadas con la activación de miofibroblastos. Las citokinas y los
48
factores de crecimiento, componentes de la matriz extracelular, moléculas de adhesión (adhesinas),

mediadores lipídicos, neurotransmisores y el estiramiento físico pueden promover las transiciones fenotípicas.
Por lo tanto, los autores se refieren a todos los miembros de estas familias celulares, de manera colectiva,
como “células yuxtaparenquimatosas” (JPC, juxtaparenchymal cells), independientemente de su estado
fenotípico prevalente, y en reconocimiento de su proximidad física y sus interacciones conocidas o putativas
con las células parenquimatosas.
Los datos provenientes de investigaciones empleando cultivos de células de Ito, células mesangiales y
fibroblastos intersticiales de pulmón han proporcionados luz acerca de los mecanismos moleculares a través
de los cuales las JPC pueden actuar sobre la inmunofisiología mucosa intestinal. Las células mencionadas son
componentes de una trama o red de señalamiento autócrinos, parácrinos y yuxtácrinos que ejercen efectos
profundos sobre la fisiología tisular y sobre la fisiopatología. Las citokinas, los factores de crecimiento, los
péptidos hormonales, las moléculas matriciales extracelulares, los mediadores lipídicos, los radicales de
oxígeno y el Oxido Nítrico son importantes efectores moleculares en esas tramas informacionales. Dado que la
activación de las JPC in vivo se correlaciona con la infiltración de leucocitos y con la iniciación y progresión
de la fibrosis hepática, glomerular y pulmonar, es posible que las JPC jueguen también funciones efectoras
similares.
Estos miofibroblastos subepiteliales son miembros de una familia de células

relacionadas fenotípicamente y que los autores han llamado “células
yuxtaparenquimatosas” (JPC). Conocidas y reconocidas desde hace unos 30 años, el rol
de las células yuxtaparenquimatosas en la función de la mucosa aún sigue siendo un
enigma. Dada su ubicación estratégica en la interfase entre el epitelio y la lámina propria,
las células yuxtaparenquimatosas pueden modular la transferencia de información entre
estos compartimentos tisulares y jugar un rol pivotal en la inmunofisiología. La
potencialidad como stem cells muestra dos propiedades importantes; a) la posibilidad
de originar varias líneas celulares diferentes incluyendo a las células de Cajal; b) ante
determinados estímulos pueden modificar rápidamente su fenotipo hacia otros tipos
celulares. La información disponible en este momento conduce al concepto de la
existencia de una unidad integrada epitelial-mesenquimal que muestra una proliferación
celular coordinada y una diferenciación desde la base hacia la superficie (en las criptas
colónicas del conejo, al menos). Estos hallazgos no han sido confirmados en el colon de
la rata y el ratón, y en el intestino delgado del ratón. En ellos podría existir una relación
más compleja entre las JPC y las células epiteliales. Los últimos datos indican que las
kinéticas de proliferación de las JPC y las epiteliales son independientes, y que
responden de manera diferente a los ritmos ayuno-ingesta y a los ritmos circadianos. Sin
embargo son probables las interacciones entre epitelio y el mesénquima en la mucosa
intestinal adulta.
Las capas organizadas de CIC (Células Intersticiales de Cajal, o Interstitial CAJAL’s

Cells, ICC) se encuentran asociadas con plexos neuronales en la interfase entre las
capas longitudinales y circulares, y en la superficie submucosa de la capa muscular
circular del intestino. Al igual que las JPC, las ICC son células altamente pleomórficas.
Muestran una extensa morfología estrellada ramificada y, por la vía de las Gap Junctions
con las células vecinas forman una trama sincicial integrada. Las ICC desarrollan
también Gap Junctions con los músculos lisos, y presentan contactos sinápticos con
varicosidades neuronales en los plexos submucosos y mientéricos. Las ICC muestran
oscilaciones en los potenciales de membrana y en los niveles intracitosólicos de calcio,
y jugarían un papel en la generación de la ritmicidad eléctrica intestinal. También podrían
servir como mecanoreceptores sensoriales al estiramiento, respondiendo a la distensión
de la pared del intestino, o participar en la neurotransmisión no adrenérgica-no
colinérgica inhibitoria (No A – No C).
Los estudios morfológicos e inmunocitoquímicos demostraron que las CIC muestran
numerosas similitudes con las JPC. Tal identidad sugiere que las mencionadas células
forman una unión bidireccional que mediatiza flujos de información e integración de
información entre las capas mucosas, submucosas y musculares del intestino. Resulta
interesante, en estos estudios originales, que Cajal también describió las propiedades
tintoriales de las CIC en la lámina propria. (alrededor del año 1893).
La JPC y las CIC pueden formar parte de una vía de comunicación crucial para la coordinación del transporte
de iones y la motilidad en el intestino. Las interconexiones entre las células de Cajal en las capas musculares
intestinales longitudinales y circulares apoyan su compromiso en la comunicación vertical no-neuronal a
través de la pared intestinal, operando tal vez en paralelo con las fibras nerviosas que se proyectan desde los
ganglios mientéricos hacia los ganglios de la submucosa y dentro de la mucosa.
La anafilaxis intestinal se acompaña de una excitabilidad modificada y una alteración en la transmisión
sináptica en las neuronas mientéricas, y de patterns alterados de motilidad en los músculos lisos. El impacto
49
de la inflamación intestinal sobre la función de las Células Intersticiales de Cajal aún no ha sido
completamente investigado, aunque es mucho lo que se ha avanzado en los últimos años.
Desde 1998 con el descubrimiento del c-KIT se ha podido avanzar significtivamente en la comprensión de las
células subepiteliales. Hoy se sabe que los miofibroblastos derivan de una stem cell (célula madre) que bajo la
ación de sustancis químicas y genes inmediatos tempranos tienen la capacidad de modificr rápidamente su
fenotipo. Dentro del complejo problema que significa el tema, dos puntos nos intersan por el momento: la
evolución a las células de Cajal (CIC) y la producción de los Tumores estromales digestivos (TED). La
prevalencia de estos tumores es relativamente baja (1 a 2 %) pero ha despertado interés no sólo por su
mecanismo de producción, sino por la posibilidad de su tratamiento con ciertas drogas de alta eficacia. Como
se adelantara, 1998 significó un hito, partiendo de la observación de que estas neoplasias mostraban
semejanzas histopatológicas con las células de Cajal. Estas células, como se sabe, actúan de enlace entre las
fibras musculares y los procesos neuronales.
El c-Kit es un receptor de membrana que constituye una Tirosin kinasa (RKT, Receptor de Proteinkinasa).
Intrviene en el crecimiento y desarrollo celulares. La expresión de RTK se puede evidenciar determinando el
antígeno CD117 (marcador de la proteina c-Kit) Durante la señalización celular normal Kit se une a su ligando,
conocido como Factor de Célula Troncal (SCF) o conocido tambien como factor Steel. La unión al ligando
agrupa a dos molécula de Kit, a partir de lo cual se produce una cascada de activación. Se forma un
homodímero con estos dos receptores KIT, lo cual determina una fosforilación cruzada de residuos críticos de
tirosina ubicados en los dominios intracelulares de KIT (Figura 26)
FIGURA 22: Esquema estructural de Steel, c-KIT y Tirosin-Kinasa
Se activan así las vías de transducción de las señales post-KIT. El efecto fisiológico de la activación normal de
KIT inducida por el ligando es la estimulación controlada de la proliferación celular y el aumento de la
supervivencia celular (antiapoptosis). De esta forma, la activación descontrolada podría conducir al desarrollo
de tumores estromales. Hirota y col. reconocieron este mecanismo potencial, los que con su trabajo
reforzaron las semejanzas biológicas esenciales entre los TED y las CIC. Ambos tipos celulares expresan la
RKT de KIT. Se postula que ambos tipos celulares comparten una célula precursora común. La RKT y el SCF
contribuyen decididamente al desarrollo y mantenimiento de las células normales de Cajal y de otras, tales
como melanocitos, eritrocitos, células germinales y los mastocitos. Aunque se sigue investigando el origen,
todo apunta a las células madre que expresan el antígeno CD-34, a partir de las cuales se desarrollan no sólo
los tumores, sino las CIC. Los TED muestran antígeno CD-117 positivo en más del 95% de los tumores
1) CÉLULAS INTERSTICIALES DE CAJAL

Las funciones principales reconocidas actualmente para las CIC son:
1) Generadoras del R.E.B. (Ritmo Eléctrico Básico)
2) Mecanoreceptores sensoriales,
3) Neurotransmisión No A- No C inhibitoria.
En 1893, Año del la muerte de Charcot y de la publicación del primer trabajo de S. Freud
(en honor a su maestro, y el trabajo preliminar sobre la Histeria en colaborción con P.
Breuer) la genialidad e incontrastable capacidad científica de Ramón y Cajal utilizando
una simple técnica de tinción y estudiando la musculatura del intestino delgado
identificó un conjunto de células en varias localizaciones de la pared, generalmente
monocapas, que tomaban la coloración argentafin. Su intuición (como en muchas otras
áreas) y en base a solamente estudios histológicos, postuló que se trataba de neuronas
modificadas, y que con seguridad debían jugar algún rol controlador de las funciones
intestinales, a las que llamó “células intersticiales”. El desarrolo tecnológico permitió
demostrar muchos de los aciertos del investigador español. A partir de las décadas del
´70 se identificaron histológicamente y neurofisiológicamente a estas células, que
pasaron a llamarse “Células intersticiales de Cajal” (CIC). No se trataba de neuronas
50
modificadas (aunque tiene ciertos elementos estructurales neurales) sino células

musculares especializadas derivadas de una célula madre común, los miofibroblastos
(que ya hemos tratado). Identificadas, como se dijo, por coloraciones no específicas, el
gran adelanto fue la electrofisiología y la microscopía ultraestructural. Pero reafirmemos
que el avance más sobresaliente fue la identificación en 1998 del anticuerpo c-KIT
(receptor tirosinkinasa) que permitió no sólo el desarrollo sino identificar varios
fenotipos con funciones aparentemente diferentes.
Se sabe ahora que la actividad marcapaso nace en un tipo celular especial llamado
"CELULAS INTERSTICIALES DE CAJAL". Estas células forman monocapas que se
organizan en varias capas: entre ambas capas musculares, sobre la capa de fibras
circulares y en los sectores más externos de la capa circular. Es muy difícil diferenciarlas
de otras células vecinas musculares por las técnicas histológicas, pero toman las
coloraciones de plata al igual que las neuronas. Por esta razón Ramón y Cajal (su
descubridor en 1893) las consideró como neuronas modificadas y supuso que debían
jugar algún papel en la regulación de la función motora. Sólo recientemente se ha
confirmado esta hipótesis. No se trata de neuronas modificadas sino de fibras musculares
modificadas derivadas de los miofibroblastos. Sus propiedades electrofisiológicas
particulares le permiten actuar como "marcapaso". Estas mismas propiedades determinan
la frecuencia máxima de ciclación en un determinado sector: 3 en estómago, 12 en
duodeno, 7 en ileon, (siempre por minuto: son fenómenos eléctricos lentos) etc. Se han
demostrado a todo lo largo del tubo digestivo. Recientemente se ha descubierto que
existen, al menos, dos tipos de células de Cajal: 1) las que actúan como los marcapasos;
2) las que distribuyen hacia las células musculares la estimulación o la inhibición.
Se trata de células con múltiples prolongaciones protoplasmáticas, lo que le permite

cumplir su función. En el caso de las células Marcapaso, reciben inervación inhibitoria del
SNE y a través de las prolongaciones se comunican especialmente con el otro tipo de
células de Cajal: las que distribuyen la señal eléctrica a un cierto número de fibras
musculares lisas. El resto de las células musculares lisas no alcanzadas de manera directa
por las células de Cajal, son estimuladas (o inhibidas) por conducción efáptica, es decir,
por movilización de calcio entre células por los conexones (Ver "Medios de comunicación
entre las células").
(Cajal, al referirse a las células intersticiales por él descubiertas decía: ".......En fin, la
periferia de los ganglios de Auerbach, así como los intersticios entre los paquetes de fibro-
células, contienen infinidad de corpúsculos fusiformes o estrellados descubiertos por
nosotros merced al Azul de Metileno. Tales elementos..... constituyen plexos de hebras
varicosas cuyas relaciones con las fibras musculares no hemos podido establecer.... ")
La JPC y las CIC pueden formar parte de una vía de comunicación crucial para la
coordinación del transporte de iones y la motilidad en el intestino. Las interconexiones
entre las células de Cajal en las capas musculares intestinales longitudinales y
circulares apoyan su compromiso en la comunicación vertical no-neuronal a través de la
pared intestinal, operando tal vez en paralelo con las fibras nerviosas que se proyectan
desde los ganglios mientéricos hacia los ganglios de la submucosa y dentro de la
mucosa. La anafilaxis intestinal se acompaña de una excitabilidad modificada y una
alteración en la transmisión sináptica en las neuronas mientéricas, y de patterns
alterados de motilidad en los músculos lisos. El impacto de la inflamación intestinal
sobre la función de las Células Intersticiales de Cajal aún no ha sido completamente
investigado, aunque es mucho lo que se ha avanzado en los últimos años.
La pérdida de las CIC puede contribuír a muchas patologías motoras observadas. La identificación del c-KIT
ha permitido identificar no solo el desarrollo sino también la proliferación desordenada que conduce a los
tumores estromales. Actualmente, las CIC han sido identificadas en una amplia variedad de tejidos musculares
lisos; el desafío es si estas células cumplen funciones equivalentes o nuevas funciones en órganos fuera del
tubo digestivo. (Vesícula, aparato urinario). Keith (descubridor del nódulo sinusal) las reconoció como una
trama de células musculares marcapasos. Hasta 1960 fueron sumamente discutidas. En ese año, la
ultramicroscopía pudo identificar rasgos característicos, pero además, la posibilidad de evolucionar a
fibroblastos o células de Schwann. Hoy se piensa en la potencialidad (demostrada) de plasticidad,
transdiferenciación y su importancia en la apoptosis, circuntancias que explicarían ciertas patologías.
Las celulas de Cajal varín en su forma y ordenamiento según la localización, lo que ha permitido identificar
varios subtipos o fenotipos. Se sabe que son necesarios varios factores para el desarrollo y mantenimiento.
Tienen un origen común con las fibras musculares (mesenquimatoso, células fibromesenquimales), El destino
fenotípico depende del protooncogen c-KIT que codifica a la Tirosinkinasa, fenómenos que ya se desarrolla
antes del nacimiento. En estómago, por ejemplo, varían de cardias a píloro. La misma distribución se observa
51
en delgado y colon. Varían en la inervación de los esfínteres, y para mejor expresarlo, en cualquier Zona de
Alta Presión (ZAP) que actúa como tal aún cuando carezcan de representación anatómica. Todas las CIC, pese
a sus diferencias zonales, poseen una serie de características comunes ultraestructurales: a) abundantes
mitocondrias, b) filamentos intermedios, c) según la localización y la especie, presenta rasgos de músculo liso
tales como membrana basal, caveolas, cisternas superficiales y cuerpos densos. Un rasgo muy importante es
la relación entre los rasgos ultraestructurales y la dependencia del receptor c-KIT. El desarrollo y
diferenciación de las CIC dependen del comportamiento de este antígeno receptor, a tal punto que determina
acciones fisiológicas y fenotipos, y cuya alteración conduce, probablemente, a enfermedes motoras
(Gastroparesia, Hipertrofia de Píloro, SOCI, Enfermedad de Hirschprung, ileo postoperatorio, Acalasia, Ciertas
formas de constipación crónica, etc) La pérdida de las CIC (generalmente por desdiferenciación) produce
disfunción motora. En la DBT, por ejemplo, faltan factores que condicionan al c-KIT. La disminución de la
Insulina o del IGF-1 produce alteraciones de factores que expresan a las Stem Cells y la alteración en los
factores de crecimiento y los mediadores de la inflamación disminuyen o anulan el desarrollo de las CIC. La
producción de Oxido Nítrico en estas circunstancias producen la muerte o la desdiferenciación de las CIC.
Básicamente se trata de una célula alargada con la característica de poseer numerosas prolongaciones
citoplasmáticas que hacen contacto con las fibras musculares. Como se adelantara, estas células forman parte
de la unidad estructural-funcional motora. Posee en su membrana receptores para Ach, con forma de 7
dominios transmembrana, que al interactuar con el agonista activa a la Fosfolipasa C y desencadena la
cascada de segundos mensajeros formados principalmente por el 3PI, el DAG y el calcio liberado de la propia
membrana durante la activación. La activación del receptor permite la entrada de calcio extracelular, y el todo
en conjunto modifica una serie de genes inmediatos tempranos cuya consecuencia es el cambio de potencial
de membrana y la generación de una señal eléctrica.
Se ha discutido acerca de que las terminales nerviosas del SNE se ponen en contacto con las CIC. La primera
hipótesis fue la que sostenía que las fibras nerviosas no hacen un contacto sináptico típico como en el SNC.
Las prolongaciones axonales contienen nódulos periódicos en donde se concentran los mecanismos celulares
de la transmisión (canales de sodio, potasio, calcio, ATP, etc) y que al contactarse con los receptores de las
CIC liberan neurotransmisores (Ach, Vip, Oxido Nítrico de acuerdo a las circunstancias) produciendo una
reacción de tipo sináptico. El impulso generado por esta interacción (Potenciales post sinápticos excitatorios o
inhibitorios) determina la transmisión del impulso hacia células vecinas a través de las gap junction (uniones
de hendidura), las que al abrirse permiten el pasaje de calcio y la estimulación consecuente. Se ha demostrado
la existencia de una proteína específica que permite esta transmisión (llamada transmisión efáptica): la
Conexina 43, que por la acción en cascada del calcio ingresado activa proteínas fosforilantes como la CAM A.
Un hecho controvertido es la manera en que el neurotransmisor interactúa con los receptores de las CIC.
Actualmente existen evidencias de que las uniones neuroefectoras son mucho más complicadas que la simple
terminación del nervio sobre las fibras musculares. Las CIC llenan ese vacío, y se sabe que la inervación
colinérgica y nitrérgica son la consecuencia de la activación de receptores específicos que al fosforilarse
desencadenan una cascada de señales a través de las CIC. No existe neurotransmisión funcional en ausencia
de esas células. Recientemente se ha establecido que los terminales nerviosos en el esófago, el intestino
delgado y el estómago contienen miembros de receptores, proteínas de fusión, de la familia de N-etilmaleimide
o conocidos también como SNARESs, los que se encuentran involucrados en la liberación de
neurotransmisores desde estos terminales nerviosos. SNAREs están involucrados en el almacenamiento de
vesículas en la membrana presináptica, en la fusión de las neurovesículas y en la liberción de
neurotransmisores en el espacio sináptico Algunas de las SNAREs identificadas incluyen a la sinaptotagmina,
sintaxina y a SNAP-25. Cada una de estas proteínas tiene un rol específico en la neurotransmisión.
En lo referido al mecanismo de la neurotransmisión existen dos hipótesis cuyo eje gira en torno de la pregunta
de cómo la liberación del NT interactúa con el receptor activando extensiones de decenas de micrones en la
célula efectora: a) la teoría de la liberación tipo sinapsis, que no explicaría la extensión de la excitación; b) la
teoría de la “Transmisión por volumen”, en la que el neurotransmisor es liberado desde la nudosiad al espacio
intersticial, actuando de manera parácrina sobre numerosos receptores de CIC. (Figura 23 )
FIGURA 26: tipos de transmisión propuestos
Hasta el momento se han atribuído 4 funciones básicas a las CIC en las zonas de
contracciones fásicas:
a) actúa como marcapaso, generando potenciales rítmicos periódos
cuya frecuencia varía según la región, dentro de un órgano, entre
52
diferentes órganos y aún en un mismo nivel, en las dos capas

musculares (colon),
b) origina y controla la transmisión neural por impulsos desde el SNE y
hacia el músculo liso,
c) controla la excitabilidad muscular lisa subyacente a través de
modificaciones en los potenciales de membrana mediate cambios en
las ondas lentas,
d) actúa como sensor, sensible al estiramiento (mecanoreceptor) a
través de cambios en los potenciales de membrana que son
transmitidos a las vías autonómics aferenciales. (vagales y sacros)
2) MÚSCULO LISO
La faringe y el 1/3 superior del esófago contienen músculo estriado. En el resto del
tubo digestivo el músculo liso se organiza, en general, en dos capas: longitudinal externa
y circular interna. Las capas musculares circulares y longitudinales difieren entre sí tanto
en la ultraestructura como en los mecanismos de control neural.
a) CAPA LONGITUDINAL:
* Es pobre en nexos de unión intercelulares.

* Las respuestas contráctiles están mediadas casi exclusivamente por la
liberación neural de acetilcolina (Ach).
* Contiene 10 veces más receptores colinérgicos muscarínicos que el resto
del tubo digestivo.
* No presenta potenciales post-sinápticos inhibitorios.
* Recibe muy escasa inervación inhibitoria.
b) CAPA CIRCULAR:
* Es muy rica en nexos de unión.

* Posee escasos receptores colinérgicos muscarínicos.
* Es relativamente poco sensible a la Ach.
* El aporte nervioso principal proviene de neuronas intrínsecas (plexos
submucosos y mientéricos) inhibitorias.
La capa circular posee dos propiedades fisiológicas fundamentales que deben

tenerse en consideración para comprender y explicar su control neural: 1) es un sincicio
eléctrico; 2) posee mecanismos marcapasos miogénicos.
1) La musculatura lisa circular, desde el esófago hasta el esfínter anal interno, se

comporta como un sincicio eléctrico (NO es un sincicio histológico). Las propiedades
sinciciales son conferidas por los nexus intercelulares a través de las membranas
plasmáticas de las fibras musculares contiguas. Los nexus funcionan como vías
intercelulares para la conducción de la excitación entre las células adyacentes. El nexus
es la base de los 4 niveles de organización sincicial en el músculo:
a) las fibras individuales,

b) los fascículos musculares,
c) las bandas musculares,
d) el músculo en su totalidad.
a) Las fibras musculares individuales están eléctricamente acopladas por los

nexus.
b) Fascículos. Varios centenares de fibras musculares individuales se encuentran

particionadas por el perimisio en fascículos de aproximadamente 100 micrones de
diámetro. Estos fascículos se ramifican y anastomosan con otros fascículos
musculares. Representan la unidad eléctricamente excitable más pequeña de la
capa muscular.
53
c) Bandas musculares: se forman por unión de varios fascículos. A-

proximadamente 1200 micras de diámetro, se encuentran separadas de otras
bandas por tejido conectivo. Serían las unidades contráctiles que pueden ser con-
troladas neuralmente. (Por lo tanto: el fascículo es la unidad mínima de
excitabilidad eléctrica, y las bandas musculares la unidad contráctil mínima que
puede ser controlada por el S.N.E. y realizar un programa de trabajo: el reflejo
peristáltico).
c) Músculo: El músculo en su totalidad muestra propiedades sinciciales

eléctricas como resultado del acoplamiento eléctrico entre las bandas
musculares. En ausencia de todo control nervioso, las propiedades sinciciales
permiten la dispersión en todas direcciones de la excitación. Este fenómeno
hace que cuando se aplica un estímulo en cualquier punto de un segmento
intestinal, por ejemplo, se produzca una contracción a todo lo lardo de dicho
segmento.
Gracias a la organización sincicial eléctrica, el S.N.E. puede coordinar las descargas de

espigas eléctricas que se generan en una gran población de fibras musculares. Con ello se
produce una contracción muscular coordinada.
2) Mecanismos marcapasos miogénicos: La segunda propiedad funcional fundamental de

la capa circular es que la excitación organizada de las células musculares (acopladas
eléctricamente) se origina en mecanismos marcapasos miogénicos (Células Intersticiales
de Cajal). Las ondas lentas (ver más adelante) se originan en un grupo de fibras
especializadas de alta excitabilidad (marcapaso) desde donde se propagan en sentido
circunferencial en un mismo instante (propagación "en fase"), y en el eje longitudinal (de
manera sucesiva, es decir, "fuera de fase"). En ausencia de control neural el músculo
circular es altamente excitable y reactivo al marcapaso, por lo que cada onda lenta es
reemplazada por un potencial de acción o espiga que produce una contracción sincrónica,
multidireccional, no organizada.
3) SISTEMA NERVIOSO ENTERICO (S.N.E.)(Ver AUTONOMO DIGESTIVO)
El S.N.E. (especialmente el plexo mientérico) está organizado como un sistema

integrativo en tres sectores: a) el sistema aferencial; b) el centro integrador; y c) el sistema
eferencial.
a) El sistema aferencial es el polo sensorial, es decir, el que capta las señales

generadas por estímulos intrínsecos o extrínsecos.
b) El sistema integrador: formado principalmente por las neuronas internunciales
(interneuronas) de los plexos intramurales.
c) El sistema eferencial: o "neurona motora" (por ser la efectora de la respuesta),
que conduce la respuesta organizada hacia los efectores musculares, modificando
la conducta de los mismos.
La interacción muscular-neural se puede resumir diciendo que las acciones motoras

coordinadas en tiempo y espacio son la consecuencia de MODELOS DE TRABAJO
impuestos por el S.N.E., a través de la activación y/o inhibición de circuitos neuro-
funcionales prefijados (es decir, programas de trabajo "grabados" en el S.N.E.).
El S.N.E. funciona con el objeto de controlar el sincicio eléctrico muscular, de por sí
altamente excitable. Las propiedades funcionales del músculo circular presuponen un
mecanismo de control neural que vigila permanentemente al mismo con el fin de lograr la
coordinación del modelo de trabajo. Los nervios excitatorios no pueden controlar la
dispersión de la excitación generada en el sincicio muscular. Cuando se destruye al S.N.E.
la excitabilidad del músculo se incrementa enormemente, lo que indica que los nervios
excitatorios no pueden controlar la reactividad del músculo a los mecanismos marcapaso.
Por lo tanto, la capacidad de respuesta del músculo a un marcapaso y la dispersión de la
excitación en el sincicio se basan en la INHIBICION NEURONAL del músculo (recordar que
54
la capa circular recibe mayoritariamente inervación inhibitoria). El mecanismo de control

neural inhibitorio explica:
a) por qué razón cada onda lenta que, como veremos, es el momento de máxima
excitabilidad de la fibra muscular, no gatilla siempre una espiga (el músculo
desnervado se contrae permanentemente y de manera incoordinada, pero
siempre que se conserven las células de Cajal),
b) por qué una onda lenta, cuando se dan las condiciones, no genera una espiga
o potencial de acción de máxima intensidad, con máxima contracción
muscular (es decir que, por a) y b) no responde a la "ley del todo o nada"),
c) por qué razón se puede controlar la dirección y la longitud de la propagación

eléctrica y motora dentro del sincicio, según el modelo de trabajo que se esté
ejecutando (mezcla, propulsión, vómito, etc.)
d) por qué diferentes órganos pueden regular el vaciamiento de los contenidos en

otro órgano contiguo, modificando el grado de coordinación entre ambos. El
ejemplo más típico es el vaciamiento gástrico en el duodeno (ver "Coordinación
antro-píloro-duodenal").
El tipo de transmisión neuro-muscular que se encuentra en el tubo digestivo es especial

para el control neural de un sincicio muscular:
a) no existen uniones neuromusculares especializadas como en la musculatura

estriada. La liberación no puntual de los neurotransmisores en zonas donde
existen muchos axones pertenecientes a un número relativamente pequeño de
neuronas produce una acción difusa sobre gran número de fibras musculares.
b) Dado que las fibras musculares están eléctricamente acopladas, las corrientes
eléctricas inducidas por los neurotransmisores al actuar sobre una fibra
inervada pueden propagarse a fibras vecinas, que no reciben inervación
directa ("transmisión efáptica")
Los nervios entéricos tienen una función modulatoria difusa, a diferencia de lo que
ocurre en la musculatura esquelética.
En resumen: ¿cómo interactúan los tres componentes del sistema?: Las fibras
musculares lisas no generan actividad eléctrica por sí, pero son altamente reactivas a las
señales del marcapaso (Células de Cajal). Estos dos elementos, sin la influencia del S.N.E.
se encuentran altamente excitados y son incapaces de coordinar funciones motoras en
tiempo y espacio (es decir: no pueden generar trabajo útil o lo que es lo mismo, un modelo
de trabajo o programa motor). El S.N.E. es el centro coordinador (centro integrativo) que a
través de la inhibición de las Células de Cajal en mayor o menor medida y de la regulación
del acople eléctrico genera los programas reactivos y predictivos según las necesidades.
Cuando la inhibición es máxima se observan sólo ondas lentas. Cuando la inhibición es
mínima se observan espigas. Cuando el acople es máximo se genera peristalsis. Cuando
el acople es mínimo se observan ondas de mezcla o incoordinación motora entre sectores.
CIRCUITOS INTEGRATIVOS INTERNUNCIALES:

En algunas partes del cerebro, tales como el cerebelo, se ha logrado establecer un
esquema claro de las conexiones sinápticas entre distintos tipos celulares. El esquema se
relaciona con los mecanismos de procesamiento de la información. En cambio, es poco lo
que se conoce acerca del S.N.E. Por tal razón, sólo es posible trazar líneas generales
sobre los mecanismos que tienen lugar en los circuitos integradores del tubo digestivo. Es
lo que haremos con el modelo general de motilidad (el "reflejo peristáltico").
55
Con la descripción previa estamos en condiciones de definir operativamente al MODELO

GENERAL DE MOTILIDAD (“REFLEJO PERISTALTICO”).
Puede ser definido como “el programa motor más elemental que es capaz de ejecutar un
trabajo con sentido fisiológico”. Para ello se necesita una cantidad de fibras musculares
(el equivalente a las bandas musculares, aproximadamente 1 mm de músculo liso) y una
cantidad de neuronas de diferentes categorías que actúan como una unidad de
procesamiento de información (el “ganglión”, que contiene alrededor de 70-80 neuronas).
Estos elementos constituyen una “unidad motora” considerada desde el punto de vista
funcional.
Los circuitos de las unidades motoras pueden activarse por estímulos que actúan: 1)
desde la luz; 2) desde las propias neuronas del S.N.E.; 3) desde fuera del tubo digestivo.
Pongamos por ejemplo un bolo alimenticio en la luz y veamos la interacción neuro-muscu-
lar en la "unidad funcional motora": el estímulo luminal activa sensores mucosos,
submucosos, musculares y neuronales poniendo en marcha varios circuitos organizados:
1) Por delante del estímulo:
a) contracción colinérgica (muscarínica) del músculo longitudinal. Como

consecuencia, el tubo se acorta y aumenta el diámetro.
b) activación simultánea de un circuito inhibitorio sobre el músculo
circular, con liberación de neurotransmisores inhibitorios (como VIP, NPY,
GABA, enkefalinas, Galanina, Oxido Nítrico, etc.) que tienen como
neurotransmisor final común al óxido nítrico.
CONSECUENCIA: creación de una cámara de baja presión, "relajación
receptiva" del segmento distal al estímulo.
2) Por detrás del estímulo:
a) relajación del músculo longitudinal, por un mecanismo inhibitorio en el

que interviene también el óxido nítrico.
c) contracción del músculo circular por la acción de la Ach potenciada

por otros péptidos reguladores tales como la CCK, Sustancia P,
Motilina, etc.
CONSECUENCIA: contracción propulsiva del segmento proximal al

estímulo (creación de una cámara de alta presión por detrás del bolo). (Figura 24)
FIGURA 24: Esquema del Modelo General de Motilidad Peristáltica.

RESULTADO FINAL: el bolo se desplaza en sentido céfalo-caudal, hecho que suprime la
estimulación de los sensores correspondientes a dicha unidad motora. La unidad queda
56
desactivada. Lo que ocurra en el momento siguiente dependerá del sector (ejemplo el

esófago) o del programa que esté desarrollándose en ese momento.
Si se activan muchas unidades motoras de manera secuencial (deglución, peristalsis en
general) se producirá una motilidad peristáltica o propulsiva con movilización del bolo por
trayectos de longitud variable. La activación eléctrica siempre se hace en sentido distal,
pero la dirección en que se mueve el bolo dependerá del interjuego de las cámaras de
presión creadas. Lo dicho significa que el reflejo peristáltico siempre tiene dirección
céfalo-caudal en condiciones fisiológicas. El número de unidades activadas su-
cesivamente, la activación simultánea de unidades separadas, o la activación no
simultánea de unidades separadas generarán motilidad propulsiva, de mezcla o de
retropulsión, respectivamente. En estos dos últimos casos la intensidad de las
contracciones son diferentes (recordar que las respuestas no responden a la ley del todo o
nada, tanto desde el punto de vista motor como eléctrico).
La movilización peristáltica de un bolo se produce aún en ausencia de inervación
extrínseca. Ello indica que la actividad contráctil durante la peristalsis depende de la
presencia de circuitos integradores intactos en el S.N.E., y que se produce
independientemente de señales provenientes del S.N.C. Durante la ejecución del reflejo
peristáltico los receptores sensoriales intramurales alimentan a los circuitos integradores
con información de parámetros tales como el tamaño del bolo, la tasa y dirección del movi-
miento del bolo, etc. Los circuitos integradores procesan la información sensorial y
generan la salida de flujos de información organizados, tanto excitatorios como
inhibitorios, dirigidos a la musculatura. El S.N.E. y la musculatura, repetimos, constituyen
la unidad funcional requerida para la actividad motora fisiológica. El tubo digestivo se
caracteriza por presentar modelos estereotipados de actividad motora. La conducta
motora de un sector determinado puede ser iniciada y modulada por la información senso-
rial, pero la secuencia estereotipada de eventos motores puede continuar sin la señal
sensorial. La motilidad se organiza en base a "programas de trabajo". No es una conducta
basada en arcos reflejos. Con las excepciones de la deglución, el vómito y la defecación,
todos los programas motores son manejados por el plexo mientérico. Las tres funciones
exceptuadas se manejan con programas integrados en centros especiales ubicados en el
S.N.C. En estos casos el S.N.E. cumple funciones modulatorias. Por ejemplo, durante la
deglución los circuitos locales adaptan la fuerza y la velocidad de la propulsión según la
característica de lo deglutido. Como ejemplos de programas integrados en el propio tubo
digestivo se pueden citar: el reflejo peristáltico, la motilidad de mezcla, la motilidad pro-
pulsiva, la función de reservorio del fundus gástrico, la coordinación antro-píloro-
duodenal, etc. Como se ve, existen programas que funcionan dentro de otros programas
más complejos. El caso más típico es la actividad motora gastro-intestinal, y en particular
del intestino delgado. En este sector la actividad motora se desarrolla sobre la base de dos
grandes modelos o programas motores, condicionados por el estado digestivo intralumi-
nal: el MODELO POSTPRANDIAL, donde predominan los movimientos de mezcla o
segmentación, y el MODELO DE AYUNO o INTERDIGESTIVO. La característica de este
último modelo es la repetición cíclica de ciertos fenómenos eléctricos y motores, y que ca-
racterizan al Complejo Motor Migrante (C.M.M.). Las señales sensoriales provenientes del
propio tubo digestivo, las hormonas circulantes y ciertos comandos provenientes del
S.N.C. son los mecanismos por los cuales pueden ser seleccionados los programas de
motilidad.
57
FIGURA 25: Ejemplo de célula neural del SNE. Múltiples

prolongaciones de apariencia Axonal (multipolares tipo Dogiel II)
FIGURA 26: Otro ejemplo de neurona del SNE y sus

prolongaciones. Las flechas Indican plexos secundarios (centros de
procesamiento), las bandas indican Plexos terciarios (centros de
procesamiento) y los asteriscos indican con flechas Tractos sinápticos
con células Intersticiales marcapasos o células de Cajal.
FIGURA 27: Célula de Cajal con múltiples

prolongaciones (Tipo Dogiel II). La flecha indica el soma. Los asteriscos
el contacto con las fibras musculares lisas.
58
FIGURA 28: Otra imagen de célula de Cajal. Las flechas indican sus
Prolongaciones protoplasmáticas haciendo sinapsis con las
fibras musculares lisas.
SIEMPRE que se considere una función o propiedad del tubo digestivo, se debe partir
de una premisa fundamental: ¿en qué momento de su actividad se encuentra? ¿PERIODO
DE REPOSO (Ayuno) o PERIODO POST-INGESTA?
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
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Textos de la guía de auxiliares docentes de Fisiología, área aparato

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61
CAPITULO 6
MOTILIDAD DEL TUBO
DIGESTIVO
GENERALIDADES
La motilidad es una propiedad funcional del músculo. Las fibras musculares pertenecen
a la categoría de tejido excitable, entendiéndose por tal a cualquier tejido que, bajo
condiciones de estimulación, es capaz de producir trabajo. A esta categoría pertenecen
tres tipos de tejidos:
1) el tejido nervioso,
2) las células secretorias de cualquier naturaleza,
3) el tejido muscular.
Conceptualmente el aparato digestivo puede considerarse como un largo tubo muscular

que se extiende desde la boca hasta el ano en el cual desembocan varios tipos
glandulares: salivales, gástricas, Hígado, Páncreas, glándulas intestinales. Este tubo
muscular se encuentra formado por dos capas de músculo que se diferencian no sólo
por la dirección de sus fibras sino por sus diferentes propiedades electrofisiológicas y
por ende, de su funcionalidad. Estas dos capas conceptuales son:
1) capa longitudinal externa,

2) capa circular interna
Establecidas las bases generales, indiquemos ahora las excepciones:
1) la boca, faringe y tercio superior de esófago, formadas por músculo estriado,

somático,
2) los dos tercios proximales del cuerpo del estómago, región en la que aparece
una tercera capa muscular: la capa oblicua, que se ubica profundamente y le
otorga propiedades particulares a esta zona (reservorio con actividad tónica)
3) la capa longitudinal del colon, que a diferencia del resto del tubo, no ocupa
toda la circunferencia del mismo sino que se agrupa en las tres cintillas coli.
Esta disminución aparente morfológica no le quita, en absoluto, importancia
funcional,
4) los esfínteres anatómicos, caracterizados por una ordenación particular de
las fibras circulares y propiedades electrofuncionales particulares que les
permiten cumplir con sus funciones específicas: controlar la comunicación
entre dos cavidades contiguas.
Cualquier sector muscular del tubo digestivo puede encontrarse en dos situaciones de
actividad diferentes, incluyendo a todos los estados intermedios:
a) contraído,
b) relajado.
Ambos estados, a su vez, pueden estar condicionados por dos tipos de control neuro-
muscular:
a) contracción:
• activa (recibe inervación tónica que lo mantiene en tal
estado, como ocurre por ejemplo en el Esfínter
Esofágico Superior ( EES) por acción de motoneuronas
del Núcleo Dorsal de Vago y del Núcleo ambiguo),
62
• pasiva: la contracción es mantenida por propiedades

electrofisiológicas del músculo en cuestión, como
ocurre con el Esfínter Esofágico Inferior.
b) relajación:
• activa: el músculo se relaja por estimulación neural
directa, como ocurre con el Esfínter Esofágico Inferior
(EEI) y el Esfínter anal interno (EAI),
• pasiva: la relajación es producto de la suspensión de la
estimulación neural activa, como ocurre en el EES.
Pero debe tenerse en cuenta que este esquema simplista contracción-relajación es

mucho más complejo desde el momento en que no se pueden dejar de lado otros
factores interactuantes o condicionantes tales como la acción de péptidos reguladores
("hormonas"), secreciones parácrinas, interleukinas, secreciones inmunocompetentes,
propiedades tensioelásticas del propio músculo, etc. El estado final depende,
básicamente, de 3 elementos: contenido (o ausencia) de estímulos químicos
intraluminales, función del Sistema Nervioso Entérico (SNE), y acciones modulatorias
neuro-endócrino-inmunitarias del Sistema Nervioso Central (SNC) y periférico no
entérico.
¿Cómo se puede medir la actividad de un músculo que rodea a una cavidad?
Existen varios métodos, de los cuales mencionaremos por ahora solamente dos:
1) Registrando las variaciones de presión que se producen en la luz de la

cavidad en estudio por efecto de las contracciones y relajaciones del
músculo. Se realiza colocando uno o más sensores separados por distancias
prefijables en la luz. El procedimiento se llama Manometría. Según la
ubicación de los sensores, si los mismos se encuentran a un mismo nivel
orientados de manera axial permite estudiar las presiones en cuatro
direcciones opuestas que se producen, por ejemplo, en un esfínter. Si los
sensores están fijos a una determinada altura, se miden las presiones
respectivas en ese punto. Si los sensores se desplazan se puede medir,
además, la longitud y forma ("Pull trought"). Si los sensores se encuentran
separados entre sí por una distancia predeterminada (por ejemplo, 5 cm), es
posible medir variaciones simultáneas en diferentes puntos, o el
desplazamiento de una onda de contracción.
2) Colocando electrodos que registran la actividad eléctrica de una fibra o grupo

de fibras en uno o más puntos, utilizando un electrodo de referencia en otro
lugar del organismo. Se trata de la Electromiografía (intra o extracelular,
según el sitio en que se coloque el electrodo activo). Permite medir las
variaciones en las diferencias de voltaje transmembrana. La señal intracelular
es más "pura", en tanto que la extracelular es más "sucia" y registra señales
("ruído") provenientes de otras fibras o de otras estructuras vecinas,
cercanas (por ejemplo neuronas) o alejadas (por ejemplo, movimientos
respiratorios, actividad cardíaca).
Mediante la Manometría y la Electromiografía se pueden detectar dos tipos principales

de actividad muscular:
1) actividad tónica: manométricamente se registra una presión intraluminal

superior a la tomada como cero de referencia (atmósfera). Se observa en los
órganos que actúan como reservorios (estómago proximal, colon
descendente, sigmoide y ampolla rectal), y en la zona de los esfínteres
cuando los mismos están contraídos. Está condicionada por un estado de
contracción semipermanente de las fibras musculares. Por electromiografía
veríamos que las fibras contraídas presentan una diferencia de potencial
transmembrana cercana o por encima de -25 mV. Cuando la fibra se relaja
63
para recuperarse (período refractario absoluto y relativo) la diferencia de

potencial se hace máximamente negativo, luego comienza a ascender pero, al
llegar a un cierto nivel de potencial se encuentra con su "umbral mecánico"
por lo que nuevamente se contrae. El hecho de que no todas las fibras lo
hagan de manera simultánea determinan ese estado de contracción
semipermanente. Este fenómeno produce los incrementos intraluminales de
presión que, por supuesto, es máximo en los esfínteres contraídos.
2) Actividad fásica: Manométricamente se observa que la onda de presión parte

de una línea de base, se eleva hasta un máximo y luego desciende hasta la
línea de base. Electromiográficamente corresponde a un potencial de acción.
Dentro de este tipo de actividad, a su vez, se pueden distinguir dos variantes:
a) Con sensores colocados a diferentes distancias, se detectan ondas

que se producen simultáneamente o casi simultáneamente. En tubo
digestivo estas ondas no responden a la ley del "todo o nada" por lo
que es posible detectar al mismo tiempo ondas de diferentes
intensidades. Si se piensa que cada una de ellas está generando una
zona de alta presión variable, los gradientes de presiones variarán
según dichas intensidades. Por lo tanto, la resultante es una actividad
de mezcla. Corresponde, precisamente, a la llamada "motilidad de
mezcla".(Salvo durante las náuseas, las arcadas y el vómito en los
que se invierte la propagación eléctrica, siempre existe una
propagación céfalo-caudal de las señales, cualquiera sea el tipo de
motilidad fásica generado)
b) Con la misma disposición de sensores, una segunda posibilidad es
que se detecten ondas de presión que son registradas de manera
secuencial por cada sensor, generalmente en sentido céfalo-caudal.
Corresponde a una onda propagada o propulsiva; su objetivo es,
precisamente, crear un gradiente continuo de presiones en sentido
distal, continuo y progresivo, cuya consecuencia será la propulsión
del contenido. Corresponde a la "motilidad propulsiva o peristáltica".
¿Qué tipo de motilidad caracteriza a cada sector del tubo digestivo?
Es indudable que el tipo de motilidad característico de cada sector debe adecuarse, en

condiciones normales, a la función que cumple el mismo. Veamos a grandes rasgos y en
sentido proximal-distal esta afirmación:
1) Boca: El tiempo bucal de la ingesta cumple una doble función: producir una
transformación física de los nutrientes por acción mecánica de las piezas
dentarias (cortar por los incisivos, desgarrar por los caninos, triturar por los
molares) al tiempo que se humecta o insaliva el bolo por la secreción salival con
el fin de otorgar una determinada consistencia al mismo para ser deglutido,
actuando la lengua como "paleta" movilizadora y mezcladora. Si prestamos
atención a los movimientos que efectuamos durante esta tarea, veremos con
claridad que se trata de motilidad de mezcla. Cuando las condiciones están
dadas en mayor o menor medida, pero suficientes, se toma la decisión de
deglutir. En realidad, y salvo excepciones, si bien esta toma de decisión es
conciente y voluntaria, se transforma en un acto automático. Toda la estructura
bucal cambia su actitud e inicia los movimientos preparatorios para la deglución.
La lengua juega un rol fundamental al actuar como pala impulsora del bolo
comprimiendo su punta sobre el paladar duro y formando una "cuchara"
receptora y conductora en su dorso. El movimiento en secuencia de este
esquema operacional empuja al alimento hacia las fauces iniciando el tiempo
orofaríngeo de la deglución. Por consecuencia, la boca ha cambiado su motilidad
de mezcla por motilidad propulsiva, y constituye en primer paso (voluntario y
reversible) de la deglución. En su lugar, la motilidad se ha convertido en
motilidad propulsiva. Este tipo de motilidad bucal es el predominante a lo largo
64
del día si se tiene en cuenta que cada 50 segundos en promedio se deglute

alrededor de 1 ml. de saliva y aire, situación que se interrumpe solamente de
manera voluntaria (y por cortos períodos) y, en particular, durante la fase No
REM del sueño (sueño delta). Esta situación se debe tener muy en cuenta cuando
nos referimos a la presencia de reflujo gastroesofágico (Ver "Clearance ácido y
Reflujo").
2) Faringe: Es una zona clave compartida por la vía respiratoria y la vía digestiva.
Se comunica con varias cavidades con funciones comunes a ambas vías en
muchos casos: la nariz, boca, laringe y esófago. La mayor parte del tiempo
funciona para la vía respiratoria. En la vía digestiva forma parte del programa
"Deglución". Por lo tanto, si bien todavía es una región somática, voluntaria y
conciente con posibilidades de reversibilidad de la dirección de los elementos
deglutidos, es una función automatizada y su motilidad predominante es la
propulsiva, eventualmente retrógrada, pero nunca de mezcla.
3) Esófago: Su función es la de transportar los elementos deglutidos desde la boca

hasta el estómago. Por lo tanto, sólo puede tener motilidad propulsiva. Hasta el
sexto mes de vida pueden encontrarse contracciones simultáneas (es decir, de
mezcla) por lo que la presión hidrostática de los alimentos predominantemente
líquidos resulta el mecanismo clave en el traslado. En algunos gerontes puede
encontrarse también de manera permanente o intermitente esta motilidad de
mezcla por involución muscular predominantemente (Presbiesófago). Los
radiólogos llaman "ondas terciarias" a este tipo de motilidad. Fuera de estas dos
situaciones (infancia y senescencia) siempre son patológicas (como en el
"Espasmo Esofágico Difuso" y en ciertos trastornos inespecíficos funcionales u
orgánicos de la motilidad esofágica). Su consecuencia, salvo en la infancia y por
las razones descriptas, la resultante es la sensación de "atascamiento"
(Disfagia), aunque ello está condicionado por la frecuencia y la intensidad de las
ondas simultáneas.
4) Estómago: Como ocurre con otras funciones, desde el punto de vista motor el
estómago se divide en dos grandes zonas:
a) Zona proximal: comprende el fundus anatómico y la mayor parte del

cuerpo gástrico. Coincide con la presencia de la capa oblicua y es el
sector de reservorio de los elementos ingeridos. Por lo tanto sólo tiene
motilidad tónica aunque sufre variaciones que acompañan a las fases del
C.M.M..
b) Zona distal o antro-pilórica: comprende la región antral y el píloro
(vertiente gástrica). Comienza en la zona ocupada por el marcapaso
gástrico (descubierto por Hinder en 1977), unos 5 cm por debajo de la
unión gastroesofágica, cara posterior, al que le sigue una zona de
transición electromecánica de varios centímetros hasta la zona antral. Si
bien es una zona importante de mezcla, el único tipo de motilidad que
tiene es propulsiva. Su intensidad es de tal magnitud que genera un gran
flujo turbulento en la luz. La función más importante es la de trituración.
La intensidad de las contracciones es función del tamaño y consistencia
de los contenidos, lo que significa que los alimentos blandos o líquidos
se acompañan de escasa o nula motilidad. La onda propulsiva nacida en
la parte media se propaga en sentido distal disminuyendo
progresivamente el diámetrode la luz hasta llegar a unos 2 mm en el
píloro. Este es el fenómeno que, en el período digestivo, determina el
tamaño de las partículas que pasarán al duodeno.
5) Intestino Delgado: Si bien existen diferencias cuali y cuantitativas entre los

sectores proximales y distales, en términos generales puede establecerse que
este sector, digestivo y absortivo nutricional por excelencia, presenta motilidad
de mezcla y motilidad propulsiva. Las características y el predominio de uno de
ellos, en un momento determinado y en un sector dado dependerá, como
65
veremos, de la naturaleza de los contenidos (lo que significa estar en ayunas o

en período post-ingesta y, dentro de éste, de la característica química de los
nutrientes)
6) Colon: Desde un punto de vista funcional es posible dividir al intestino grueso en

dos sectores y una zona de transición entre ambas:
a) colon derecho: comprende en particular al ciego y el colon ascendente.

Físico-químicamente se comporta como una gran cámara de
fermentación. La motilidad predominante es la de mezcla, junto con
movimientos propulsivos que la mayor parte del tiempo son de corta
extensión Haustra-haustra, interhaustras).
b) Colon izquierdo: formado por una parte variable del colon transverso, el
colon descendente y el colon sigmoideo. Dado que es en gran medida el
órgano de reservorio de las materias fecales fuera del reflejo defecatorio,
muestra motilidad tónica, pero a diferencia del estómago, se asocia con
motilidad de mezcla y motilidad propulsiva. Es más quieto que el colon
derecho. La mayor actividad coordinada (propulsiva) se observa al
ponerse en marcha la dinámica defecatoria. Dos o tres veces al día se
organizan movimientos de propulsión de larga extensión y que ocupan
más de la mitad del intestino grueso. Son llamadas "contracciones en
masa", permiten la comunicación de los sectores derechos con los
izquierdos, y no necesariamente culminan en la defecación.
La motilidad del colon tiene una serie de características que se irán

viendo durante el desarrollo de otros tópicos. Pero se dejan claramente
establecidos algunos concepto fundamentales:
a) El colon no participa en el CMM (Complejo Motor Migrante, ver

"Fenómenos electromecánicos"). Si participaría sería necesario
defecar cada 90 minutos (Fase III) mientras estemos en ayunas, o lo
evitaríamos comiendo de manera permanente con el fin de mantener
el Modelo de Ayuno.
b) Varios factores afectan el grado de actividad del colon y, con ello, la
frecuencia y característica de las defecaciones: sedentarismo o
actividad física, alimentación pobre en fibras, factores psicológicos
(en particular en las mujeres, que por razones de educación evitan
baños extraños, etc.). Pero hay 2 ciclos que son predominantes:
A1) CICLO INGESTA-AYUNO: Durante los ayunos prolongados la

actividad colónica va disminuyendo hasta desaparecer. Si es muy
prolongado pueden llegar a desaparecer las ondas lentas también (Lo
que nunca ocurre en estómago distal y en intestino delgado). Pero a
los pocos minutos de comer alimentos digeribles se activa
significativamente la actividad y puede culminar en defecación (hábito
de evacuar el intestino 15 a 30 minutos después de las comidas)
A2) CICLO SUEÑO-VIGILIA: A medida que se entra en el programa

sueño disminuye la actividad colónica hasta desaparecer, incluyendo
las ondas lentas si el sueño es prolongado. En pocos minutos luego
del despertar la actividad colónica se incrementa notoriamente.
(Hábito de evacuar al despertar o poco después). Por ello, toda
evacuación que se produce durante el sueño, en particular en la
primera parte del mismo, es patológica. Puede decirse que "el colon
duerme con nosotros", lo que no ocurre con el resto del tubo, que
continuarán con sus programas de ayuno o postingesta según la
situación (con la excepción lógica del esófago).
c) Recto: contrariamente a lo pensado en general, el área rectal no es

reservorio de materias fecales. Permanece vacía la mayor parte del
66
tiempo, y se llena al ponerse en marcha de dinámica defecatoria. En ocho

de cada 10 veces en que se hace un tacto rectal, el sector se encuentra
vacío o con restos muy escasos de materias fecales. Se transforma en
reservorio cuando se toma la decisión de postergar la evacuación
intestinal. La motilidad predominante es la propulsiva y se manifiesta
durante la dinámica defecatoria (o la expulsión de gases).
La alteración o la ausencia de los modelos motores descriptos genéricamente implica,

en la mayoría de los casos, el condicionamiento de una situación patológica. Estos
cambios pueden deberse a numerosas causas que pueden sintetizarse en dos grandes
grupos: a) orgánicas, es decir, con lesiones evidenciables (por ejemplo una obstrucción
o una peritonitis); b) funcionales, es decir, en ausencia de lesiones evidenciables por los
métodos convencionales de estudio (las llamadas "enfermedades funcionales" como la
parálisis gástrica o el Sindrome de Intestino Irritable). La constipación puede pertenecer
a una de las dos categorías, y será desarrollada en un apartado especial (Ver
"Fenómenos electro-mecánicos").
BIBLIOGRAFIA PARCIAL RECOMENDADA.

immunophysiology.
Scacchi Pablo y col. Manual de Fisiología Digestiva. 8ª. Edición. Buenos Aires.
Argentina. 2009
Madrid. 2008.
Wingate D.L. Backwards and forwards with the migrating complex.
Dig Dis Sci 1981; 26:641-66.
Hinder R; Kelly K. Human gastric pacesetter potential.

Am J Surg 1977; 133:29-33.
67
CAPITULO 7
DEGLUCION
"La deglución es el proceso por el cual el alimento pasa de la boca al

estómago, pasando por el esófago".
Consideraciones generales:
La deglución constituye un programa de trabajo motor, perfectamente coordinado en
tiempo y espacio, llevado a cabo por el sector superior del tubo digestivo, incluyendo a
la boca. Es realizado, sin embargo, por estructuras de diverso origen y naturaleza:
sistema nervioso central y periférico (este último equivalente en esófago al Sistema
Nervioso Entérico), músculos, cartílagos, etc. integrado y controlado principalmente en
el centro rombencefálico o bulbar de la deglución, con múltiples aferencias y eferencias.
Este centro se ubica, groseramente, entre el Núcleo del Tracto Solitario y el Núcleo
dorsal del vago. Se superpone, al menos, con otros centros importantes: el centro
respiratorio y los centros cardiovasculares. Junto al vómito y la defecación, es uno de
los tres programas ejecutados por el tubo digestivo con la dirección del nivel III (S.N.C.).
Clásicamente, la deglución ha sido separada en tres fases:
1) Oral o automática (voluntaria, consciente y automática);
2) Oro-faríngea y
3) Esofago-gástrica (Estas dos últimas son involuntarias y reflejas). Dado que la

deglución es un proceso fisiológico que tiene por objeto el transporte de los
alimentos desde un sitio a otro, desde un punto de vista motor siempre se
trata de de motilidad propulsiva (en condiciones normales).
El hecho fisiológico de la co-utilización de segmentos iniciales del tubo digestivo por

parte del aparato respiratorio en los animales superiores, hace que tengan crucial
importancia los mecanismos de seguridad para evitar la broncoaspiración o la salida de
los elementos deglutidos por la nariz.
Un individuo normal deglute, durante las horas de vigilia unas 70 veces por hora
(aproximadamente una cada 50 segundos); durante el sueño esta cifra desciende a 7 por
hora, y durante una comida puede alcanzar las 190-200 degluciones por hora, lo cual
implica que continuamente estamos deglutiendo. Las razones más importantes para este
hecho es mantener húmeda la faringe, las vías respiratorias altas (en especial las
cuerdas vocales) y asegurar permanentemente un buen clearance ácido de esófago.
Durante la ingesta, la propulsión de los nutrientes deglutidos.
68
FIGURA 29: Estructura anatómica del esófago y sus

relaciones con la vía respiratoria (nasofaringe y hipofaringe)
FIGURA 30: Imagen endoscópica normal del esófago inferior
DESCRIPCIÓN DEL PROCESO DE LA DEGLUCIÓN:
ORGANIZACIÓN NEURAL PERIFÉRICA: Las porciones superiores hasta la unión del

tercio superior con el tercio media (aproximadamente) están constituídas por músculo
estriado y responden a las inervaciones centrales que veremos más adelante. El esófago
superior contiene neuronas no organizadas pero que son equivalentes del plexo
mientérico de los sectores lisos. El resto, músculo liso, con sus dos capas típicas,
presenta los dos plexos clásicos: el plexo mientérico (entre capa longitudinal y circular)
y el plexo submucoso aunque con una organización menos precisa que en los sectores
distales..
FIGURA 31: Representación de los dos plexos neurales

Intraparietales. La imagen corresponde a Intestino delgado,
pero es totalmente aplicable al esófago, tanto estructural
como funcionalmente (al menos en parte)
1) Fase oral o voluntaria.
69
La etapa voluntaria de la deglución tiene lugar en la boca, donde el alimento es

masticado y mezclado con la saliva. El objetivo es disminuír físicamente el tamaño
particulado (cuando es necesario), mezclar los alimentos con la Amilasa salival y la
Lipasa lingual (que actuarán realmente en el estómago), y humedecer el bolo para su
mejor deglución. Cuando se toma la "decisión" (recordar que es un movimiento
voluntario, conciente, pero automatizado), la boca cambia el tipo de actividad motora: de
una motilidad de mezcla durante la masticación, pasa a motilidad propulsiva gracias a la
participación de una serie de estructuras altas entre las que sobresale la propia acción
de la lengua. El bolo es transportado hacia la hendidura de la mitad de la lengua que
forma una "cuchara" en su porción posterior. La boca se cierra por aproximación de los
labias, y la parte anterior de la lengua es desplazada suavemente hacia atrás y hacia
arriba, comprimiendo el bolo contra la parte anterior del paladar duro primero, y la
pared posterior de la faringe a continuación, lo que se lleva a cabo, como se dijo, por la
decisión voluntaria de deglutir y a través de la contracción de los músculos estilogloso e
hiogloso. El paladar blando se eleva por acción de los músculos palatinos del velo,
cerrándose así la nasofaringe (mecanismo de seguridad). Los músculos constrictor
faríngeo medio e inferior estrechan la hipofaringe a medida que la epiglotis cierra la
faringe. Debe dejarse constancia que la epiglotis no es esencial en esta maniobra, como
se comprueba en los operados por cáncer de esa zona.
A partir de entonces el proceso de la deglución deja de ser voluntario y se convierte en

reflejo.
2) Fase faríngea.
La etapa faríngea es un acto complejo que necesita de la acción de varios músculos. Una
vez que el bolo se encuentra en la faringe, se produce la estimulación de los
mecanoreceptores aferentes (conocidos como Corpúsculos de Pomerenke) situados
alrededor de la abertura de la faringe y de los pilares de las fauces, enviando impulsos
hacia el centro bulbar de la deglución. También participan segmentos superiores de la
médula espinal.
Esta estimulación controla la secuencia involuntaria de la deglución, inhibiendo al

mismo tiempo el centro respiratorio medular, por lo que se interrumpe la respiración. La
integración de estas funciones excluyentes estarían comandadas e integradas en el
núcleo Parabraquial (ubicado bilateralmente por delante de los pedúnculos cerebelosos
superiores). Del mismo modo se produce una inhibición de los centros de la tos y del
vómito, interrumpiéndose también la masticación. Los pliegues palatofaríngeos quedan
tirantes en su cara interna, impidiendo el paso de bolos grandes. Las cuerdas vocales se
cierran, se cierra el vestíbulo laríngeo como veremos, y la epiglotis gira hacia atrás y
hacia abajo, cerrando la laringe a medida que el bolo desciende (como se dijo, la
epiglotis no es esencial como mecanismo de seguridad). Es normal que pese a todo, una
muy pequeña cantidad de líquido o alimento penetre en la laringe, elementos que son
eliminados, luego del paso del bolo, por una onda propulsiva del vestíbulo laríngeo. El
músculo genihioideo desplaza al hueso hioides y la laringe hacia arriba y adelante (¡Muy
importante! pues hace que la entrada del vestíbulo laríngeo, de una forma circular, se
"aplaste" transformándose en una hendidura horizontal (mecanismo de seguridad). Este
movimiento puede comprobarse palpando el cartílago cricoideo durante la deglución.
Una vez que la vía respiratoria está protegida, se inicia una contracción peristáltica (que
en realidad comenzó en la boca) a nivel del músculo constrictor superior de la faringe
con lo cual se acerca hacia el paladar blando y termina cerrando y aislando a la vía nasal
y contribuye al cierre de la nasofaringe (mecanismo de seguridad). Esta onda peristáltica
es conducida hacia abajo a una velocidad de 9 a 25 cm/s.
Durante estos sucesos y desde el inicio de la degluciónel el esfínter esofágico superior
se relaja, permitiendo el paso del bolo y cerrándose después que pasa la onda
peristáltica, que progresa hacia el esófago superior a una velocidad mucho más lenta de
3 a 4 cm/s. Todas estas ondas, coordinadas en tiempo y espacio, repiten el "modelo
general de motilidad": contracción por detrás del bolo y relajación receptiva por delante.
El alimento es empujado hacia el esófago superior.
70
La zona del esófago superior, la faringe y la laringe, involucradas en los fenómenos de

deglución y otros reflejos, es sumamente compleja tanto anatómica como
funcionalmente. Se han identificado 3 tipos de receptores:
1) de tensión mucosa,
2) de superficie mucosa,
3) de fuerza muscular.
Al menos teóricamente, se encuentran involucrados 4 nervios: el Laríngeo superior, el

nervio Recurrente, el Glosofaríngeo y el Vago, pero todas las experiencias indican que
los numerosos reflejos faríngeo-esofágicos desaparecen con la vagotomía. Sobre bases
experimentales se han identificado, al menos, 7 reflejos principales:
Reflejo de cierre del EES (Esfínter Esofágico Superior) (EUCR),
Peristalsis secundaria (2P),
Reflejo de relajación del EES (EURR),
Reflejo de cierre de Glotis (EGCR),
Reflejo de elevación del Hioides (EHDH),
Reflejos esófago-esofágicos (EECR).
Reflejo de eructo (EB)
además del reflejo de la deglución primaria, integrativo de la mayoría de los reflejos
parciales enumerados. Si bien el tipo de receptor de inicio del reflejo en particular puede
variar, existe una combinación variable entre ellos, y el todo se encuentra coordinado
témporo-espacialmente en el centro de la Deglución bulbar. Es interesante observar que
diferentes agrupaciones de reflejos pueden trabajar independientemente de los otros,
como veremos. Ya DUTY en la década de los ’50 había establecido que el centro de la
deglución presentaba agrupaciones neuronales que formaban subsistemas del
programa en tres estadíos que podían independizarse: a) estadío voluntario o
bucofaríngeo; b) estadío faringe-esofágico; c) estadío esófago-gástrico.
FIGURA 32: Relación temporal FIGURA 33: Fenómenos motores durante

entre deglución y EES. la deglución normal.
Todos los reflejos esofágicos mencionados pueden ser activados por la distensión. Pero los efectos dependen
de la tasa o velocidad de distensión y no del volumen. (que sí determina la intensidad de la contracción
esofágica y la extensión activada del mismo). La distensión rápida activa a receptores mucosos, en tanto que
la distensión lenta activa receptores musculares. Un rasgo fundamental es la activación ordenada, secuencial,
en tiempo y espacio, de los diferentes reflejos. En el caso de la deglución, la secuencia es conocida. En ciertos
casos, cuando la distensión es muy rápida, la activación de los receptores mucosos produce la relajación del
EES, la peristalsis secundaria del esófago y el cierre de la glotis junto con la elevación del Hioides: es el reflejo
típico del eructo. En el vómito la secuencia es parecida, formando parte de una extensa y compleja
organización somato-autonómica típica del programa Vómito. En este tipo de reacciones actúan los receptores
de adaptación rápida. Las distensiones lentas originan el cierre del EES y la peristalsis secundaria. Pese a que
se ha controvertido frecuentemente, se acepta que tanto la peristalsis primaria como secundaria necesitan de
la presencia luminal de un bolo, aunque sea pequeño (como la deglución de aire y saliva). Son mediadas por
71
receptores de adaptación lenta. Las alteraciones en la dinámica motora condiciona los síndromes funcionales
conocidos: Acalasia, Esófago en cascanueces, Espasmo esofágico difuso, Trastornos inespecíficos.
Entre todos los nreflejos deglutorios altos mencionados, 3 son los esenciales: a) el movimiento de la lengua
contra el paladar (“efecto pistón”);b) la elevación del hioides y la laringe (el primero y muy importante); c) la
relajación receptiva de la faringe al inicio del reflejo. Siempre se insistía en la importancia de la contracción
faríngea, pero los estudios radiocinegráficos han resaltado el rol secundario de este fenómeno y la importancia
crucial de los 3 primeros. La alteración de alguno de ellos produce una forma particular de Disfagia, llamada
Disglucia (Disfagia alta)
3) Fase esofágica.
La etapa esofágica comprende el transporte del bolo a través de todo el esófago por
acción de la peristalsis normal (continuación coordinada que comenzó en la boca y
siguió por la faringe), hecho que dura entre siete y diez segundos.
Cuando las ondas contráctiles se inician después de una deglución y progresan por todo
el esófago (llegan al estómago), se habla de peristalsis primaria efectiva. Si la peristalsis
se agota en el esófago superior se llama "peristalsis primaria inefectiva".
Si las ondas se inician sin deglución previa o más de 10 segundos después de la

deglución, como consecuencia de la distensión del esófago por el bolo alimentario, se
producen las "ondas peristálticas secundarias" (generalmente entre el tercio superior y
medio del esófago). Constituye un mecanismo importante para desalojar por completo
los alimentos tragados o el material del reflujo gastroesofágico.
Las contracciones terciarias son ondas contráctiles no peristálticas que aparecen de

forma espontánea o después de una deglución. Son siempre patológicas, pues
representan una motilidad de mezcla en un órgano de tránsito. Este tipo de ondas son
muy poco frecuentes en el sujeto normal (sano).
EL SUSTRATO ANATÓMICO Y FUNCIONAL:

Músculos estriados:
En la deglución están implicados más de 28 músculos estriados, pero si se tiene en

cuenta la opinión de algunos autores, y se incluye a la masticación, este número
aumenta. El nombre e inervación de estos músculos se cita más adelante.
Faringe y esfínter esofágico superior:
El esfínter faringo-esofágico ó esfínter esofágico superior (EES) está compuesto en su

parte posterior por las fibras transversas del músculo cricofaríngeo, y en la porción
anterior por el cartílago cricoides. Es asimétrico como todos los esfínteres. Participan
también en su formación fibras circulares del esófago. Las principales funciones del EES
consisten en:
• impedir el paso de aire al esófago durante la inspiración;

• facilitar el paso de los alimentos al cuerpo esofágico,
• impedir el paso de material regurgitado o refluído desde el estómago (o del
mismo cuerpo esofágico) a las vías respiratorias.
Durante el reposo el EES se mantiene en estado de contracción tónica como

consecuencia de la descarga constante de potenciales de acción motores
(Glosofaríngeo y Vago), que se anulan por inhibición neural en el curso de la deglución
(fibras No-adrenérgicas No-colinérgicas que liberan, principalmente, Oxido Nítrico y VIP),
produciéndose entonces la relajación (Es decir, contracción o cierre neural, y apertura
neural). La presión de reposo del EES es asimétrica (de acuerdo a su forma),
presentando los mayores valores en el eje antero-posterior. La porción más fina de los
esfínteres es la que mayor presión intraluminal genera, como ocurre, por ejemplo, con el
EEI y los esfínteres anales.
72
En la deglución el EES se relaja brevemente (menos de un segundo) antes de la llegada

de la onda faríngea peristáltica, permitiendo al bolo alimenticio (o simplemente saliva y
aire) penetrar en el esófago, y luego participar de la onda peristáltica que viene de la
faringe. La relajación dura de dos a cuatro segundos, volviendo posteriormente el
esfínter a su presión de reposo. Se postula que tanto la apertura tardía o el cierre precoz
son condicionantes de la formación de divertículos por pulsión en la hipofaringe
(Divertículo de Zenker). El cierre del esfínter se asocia con una serie de impulsos
nerviosos y potenciales de acción en el músculo cricofaríngeo.
Cuerpo esofágico
En términos sencillos, visto al esófago en sentido anatómicofuncional, el tercio superior
es músculo estriado, el tercio medio una mezcla de estriado y liso, y el distal, sólo
músculo liso. Su inervación y control se describen en conjunto más adelante (aunque ya
se han adelantado algunos aspectos).
La onda de contracción del EES se continúa en el cuerpo esofágico y se propaga en

sentido distal hasta el esfínter esofágico inferior (EEI). En estado de reposo la
musculatura del esófago carece del tono, siendo la presión intraesofágica similar a la
intratorácica. El músculo estriado solo se contrae durante la deglución (salvo una o dos
veces por hora) permaneciendo inactivo en el estado de reposo. Está inervado por
nervios motores que proceden de los núcleos vagales, con acción colinérgica
excitatoria, actuando a través de receptores nicotínicos en los ganglios intramurales,
igual que los músculos somáticos, y muscarínicos en el músculo efector. La peristalsis
en este tramo superior está condicionada por una serie de impulsos procedentes de
neuronas motoras cuyos cuerpos celulares están en el Núcleo dorsal del Vago (décimo
par craneal) y cuyos axones (fibras presinápticas) inervan directamente las células del
músculo esquelético en la boca, y desde los plexos intramurales en el resto.
La actividad peristáltica primaria implica al músculo esquelético y liso del esófago

trabajando en forma coordinada, con contracciones secuenciales del músculo
longitudinal y circular (existe un perfecto acople entre la musculatura estriada del tercio
superior, monocapa, y los dos tercios inferiores con sus dos capas) Ello gracias a las
propiedades mioeléctricas del estriado que funciona al mismo ritmo que el músculo liso
medio e inferior). El control de la peristalsis en el músculo liso del esófago es complejo y
no se conoce completamente. Pero se sabe que las neuronas cuyo soma se encuentra
en el núcleo dorsal del vago, terminan estableciendo conexiones sinápticas con las
células ganglionares del plexo mientérico, entre la capa muscular circular y la
longitudinal.
La velocidad de propagación de las ondas peristálticas en el cuerpo esofágico proximal

es de 3 a 3,5 cm /s, aumentando distalmente a 5 cm /s y reduciéndose posteriormente a 2
cm /s en los 2-3 últimos centímetros. Esta velocidad de propagación se afecta por la
temperatura de los líquidos, en el sentido de hacerse más lenta con los fríos y de
aumentar con los calientes. Por otra parte, la peristalsis esofágica se altera e incluso
desaparece si los intervalos entre degluciones son inferiores a 10 s, lo que sugiere la
existencia de un período refractario en la respuesta muscular, habién. En esta situación
el esófago se transforma en un tubo en toda su extensión y la fuerza propulsiva es la
presión hidrostática y la gravedad. (Ejemplo, tomar agua con tragos seguidos). Es el
mecanismo de deglución de un lactante en quien todavía no se ha consolidado la
peristalsis normal (importancia de la posición del bebe durante la mamada).
Las ondas reaparecen al finalizar el último trago, y aumentan de amplitud si los períodos
entre degluciones aumentan de 5 a 15 s.
Esfínter Esofágico Inferior (EEI):

Constituye una región especializada del músculo liso esofágico.
Funciona como un verdadero esfínter funcional, aunque no anatómico. Se mantiene
cerrado con una contracción tónica autogenerada (miogénica) para abrirse o relajarse en
73
la deglución de manera activa por inervación colinérgica, que termina liberando Oxido
Nítrico y VIP como inhibidores de la contracción del esfínter. Lo mismo ocurre durante el
vómito para permitir el paso del bolo, durante el eructo o espontáneamente. Es la base
del Reflujo Gastroesofágico (Fisiológico y Patológico).
A pesar de tener una presión menor que el EES (20 a 50 mmHg, contra los 80 del
superior), constituye en condiciones normales una eficiente barrera antireflujo.
Se abre a los dos a tres segundos de iniciada la deglución. Permanece abierto por unos
6 segundos y luego vuelve a su presión inicial. La presión de reposo del EEI es
asimétrica (como ya se ha visto anteriormente al hablar de los esfínteres en general),
presentando mayores presiones en la región posterior e izquierda que en el resto.
(Comienza en esófago y se continúa con las fibras circulares del estómago). La porción
más alta llega a la curvatura mayor del estómago.
CONTROL NERVIOSO DE LA DEGLUCIÓN
Las diferentes fases de la deglución y la coordinación entre las contracciones faríngeas,

esofágicas y el fundus gástrico (como veremos) están controladas por el centro de la
deglución. Este área, situada en la Formación reticular del bulbo y parte de la
protuberancia, entre el polo anterior del núcleo del nervio facial y el polo posterior de la
oliva inferior, constituye el centro rombencefálico de la deglución. Está formado por dos
mitades, una en cada lado del tronco, e integra y coordina los estímulos aferentes
procedentes de otras áreas tales como los núcleos de los nervio trigémino (V), facial
(VII), glosofaríngeo (IX), vago (X) e hipogloso mayor (XII), así como del núcleo ambiguo y
córtex cerebral. La vía de entrada al sistema es el núcleo del tracto solitario. Los centros
integradores son los centros y núcleos mencionados. De allí parten vías descendentes
(médula) y ascendentes. Son de gran interés las conexiones ascendentes: el núcleo
parabraquial, el sistema límbico, el Hipotálamo y la corteza cerebral, especialmente el
lóbulo frontal, la corteza parietal, el lóbulo de la Insula (corteza autonómica visceral), la
corteza cingulata (parte anterior de la circunvolución del cuerpo calloso). Por otra parte
interacciona con otras áreas cerebrales y medulares que intervienen en la respiración,
masticación, tos, estornudo, vómito, arcada y eructo, que deben ser inhibidos durante la
deglución. El esquema siguiente ilustra el sistema integrativo (reflejo) de la deglución.
74
CENTROS CORTICALES RECETORES PERIFERICOS

DE LA DEGLUCION
N. Trigémino, rama maxilar superior

N. Glosofaríngeo
N. Vago (Laríngeo superior, ramas
esofágicas.
CENTRO ROMBENCEFALICO
DE LA DEGLUCION
ORGANIZACIÓN BULBAR
• Masticación
• Arcada
• Náuseas
• Vómitos
• Tos
• Eructos
• RESPIRACION
NUCLEOS MOTORES
V VII IX X XII
MUSCULOS
Una vez que el centro rombencefálico de la deglución se activa, se lleva a cabo todo el
programa de la deglución por entero o sólo en parte. La activación se lleva a cabo por
impulsos aferentes que proceden del córtex cerebral (deglución voluntaria) y de los
receptores periféricos de la boca y de la faringe (deglución refleja). El centro cortical de
la deglución recibe información del área contralateral y de los receptores periféricos de
la orofaringe y de la laringe. Estos receptores periféricos están conectados por una parte
con el centro cortical ipsilateral (conciencia de la acción) a través de la protuberancia y
el tálamo (el Tálamo medial es el centro autonómico), y por otra con el centro
rombencefálico de la deglución en el bulbo mediante sinapsis inteneuronales. Los
impulsos del córtex al centro bulbar de la deglución siguen una vía ipsilateral a través de
la cápsula interna y el área subtalámica. De este modo, en condiciones normales, la
existencia de un bolo en la orofaringe estimula los receptores táctiles periféricos de la
base de la lengua, amígdalas, pilares anteriores y posteriores, paladar y pared posterior
de la faringe, que a través del nervio glosofaríngeo (IX) y la segunda rama del nervio
trigémino (V), alcanzan el córtex ipsilateral y el centro rombencefálico de la deglución. El
nervio laríngeo superior sigue las mismas vías, pero su papel en el mecanismo de la
75
deglución es secundario. Asimismo, de la pared esofágica pueden partir estímulos hacia

el centro rombencefálico y activar las últimas fases de la deglución, lo que constituye la
peristalsis secundaria.
RESUMAMOS LOS PUNTOS MÁS IMPORTANTES:
1) La deglución tiene por objeto llevar los alimentos desde la boca al estómago.
2) Se divide en 3 fases según donde esté ubicado el bolo.
3) La primera fase (orofaringea) es voluntaria, generalmente automatizada,
reversible, y conciente.
4) Durnte la ejecución del programa se debe organizar la onda peristáltica
(incluyendo a la boca) y deben desaparecer todos los sistemas valvulares
(EES, EEI)
5) Se deben poner en marcha los mecanismos de seguridad que impiden el
reflujo hacia la laringe y las fosas nasales.
6) Si la onda peristáltica sigue a una deglución y llega al estómago, se habla de
peristalsis primaria efectiva.
7) Si la onda que sigue a una deglución se agota en mitad del esófago
(generalmente por el tamaño pequeño del bolo) se habla de peristalsis
primaria incompleta.
8) Si la onda se origina en el propio esófago (espontáneamente o por
estancamiento del bolo) se habla de peristalsis secundaria.
9) Las ondas terciarias son siempre patológicas, y representa una motilidad
de mezcla en un órgano propulsivo.
10) La integración principal se realiza en el centro de la deglución, ubicado en
bulbo.
11) Pero el estímulo inicial puede partir de la pared del mismo esófago
(receptores polimodales). No obstante, la señal es llevada al bulbo y la acción
es controlada por el centro de la deglución.
12) El equivalente del plexo mientérico en el esófago se limita a adaptar la fuerza
de contracción y la velocidad de conducción, de acuerdo al tamaño y
consistencia del bolo.
13) Veremos a continuación, al describir la manometría esofágica y la
deglutografía, la secuencia de eventos y la importante participación del
estómago.
¿Cómo podemos estudiar la motilidad del esófago?
Numerosos procedimientos permiten estudiar algunos fenómenos relacionados con la

deglución. Por ejemplo, Potenciales evocados y, en particular, la Resonanacia Magnética
Funcional y el PET. Estos dos últimos, especialmente la Resonancia, son de reciente
aplicación. (a partir del año 2000 aparecen los primeros trabajos). La utilidad más
importante es la de poder estudiar los circuitos de activación en el Sistema Nervioso
Central.
Sin embrgo, los dos métodos que se utilizan habitualmente son:
1) La Video Deglutografía minutada.

2) La Manometría esofágica.
1) La Video Deglutografía es un procedimiento que, mediante la ingesta de una

sustancia radiopaca y un equipo de Rayos que graba por Video de manera
continua, permite estudiar los tiempo oral, orofaringeo y los sistemas de
seguridad. Tiene indicación formal en la disglucia (alteraciones en la primera fase
de la deglución) y luego de haber descartado enfermedades locales que puedan
producirla.
76
2) La Manometria esofágica. Permite estudiar todo el resto de la deglución. Se puede

realizar con electrodos de estado sólido o con sistema perfundido de 4, 6 u 8
canales. (Por razones de costo de los sensores se utiliza el sistema perfundido).
El estudio manométrico comprende dos fases o tipos de registros, según se tome en

reposo absoluto en ausencia de toda actividad deglutoria (MANOMETRIA PASIVA o
ESTATICA) o durante el transcurso de los fenómenos motores que acompañan a la
deglución (MANOMETRIA DINAMICA). Por razones didácticas serán descriptas
separadamente.
ELECTROMANOMETRIA PASIVA.
El objetivo es graficar las presiones intraluminales y sus variaciones espontáneas

durante el reposo, de los distintos segmentos. Registra los siguientes fenómenos:
1- Presión de reposo del fundus gástrico.

2- Presión de reposo del Esfínter Esofágico Inferior.
3- Longitud de la ZAP inferior. Zona de Alta Presión. En Fisiología se demonia ZAP
a una zona que genera alta presión durante el reposo. Es el esfínter fisiológico,
para diferenciarlo de los esfínteres anatómicos. La distinción entre esfínter
anatomico y fisiológico es puramente funcional. Coincide en general con los
esfínteres anatómicos, pero existen zonas de alta presión en ausencia de
estructuras específicas como el píloro, salvo sus propiedades electrofisiológicas
que le permiten actuar coordinadamente con las estructuras que separa)
4- Longitud del segmento intra-abdominal de la ZAP inferior.
5- Ubicación de la distancia a la Arcada Dentaria Superior (A.D.S.) del P.I.R. (punto
de inversión respiratoria).
6- Longitud del segmento intratorácico de la ZAP inferior.
7- Aumento reflejo de la presión de reposo de la ZAP luego de la compresión
graduada abdominal.
8- Variaciones de las presiones del cuerpo del esófago producidas por los
movimientos respiratorios.
9- Presencia de peristalsis secundaria o de ondas terciarias.
10- Ubicación de la ZAP superior (EES) respecto de la Arcada Dentaria Superior.
11- Longitud de la ZAP superior.
El ensamble de catéteres se introduce por la boca hasta que los extremos se encuentran
en el estómago. Se determina la presión de reposo del fundus gástrico. A continuación se
comienza a retirar lentamente el conjunto mientras se registran los trazados. Para estos
tipos de registro pasivos sería suficiente con un sólo catéter de registro.
Podrán observarse una serie de oscilaciones sincrónicas con los movimientos
respiratorios sobre y por debajo de una línea de presión imaginaria que corresponde a la
presión del fundus. Estas ondas son positivas en la inspiración y producidas por los
aumentos de presión intra-abdominal con cada descenso del diafragma; y negativa
durante la espiración, por el mecanismo inverso. Al llegar a los 40 cm. contando desde la
A.D.S. se detecta una elevación brusca de la presión que se mantiene en valores medios
constantes, pero con oscilaciones respiratorias de igual naturaleza que las mencionadas
en el fundus (Es la ZAP que identifica al EEI), y representa la porción del esfínter ubicada
por debajo del diafragma (Sector intra-abdominal del esfínter).
La presión normal de la ZAP en reposo varía según el momento del ayuno en que se
registra (en correspondencia con las fases del CMM). En general se encuentra por encima
de los l0 mm Hg. (rango normal: 10 a 50 mm Hg.).
La ZAP inferior tiene una extensión promedio de 3 cm. De ellos, 2 cm se encuentran en
el abdomen, y el resto en la cavidad torácica (mediastino posterior).
Si se continúa retirando lentamente el catéter a lo largo de la ZAP llegará un momento
en que las ondas respiratorias se invierten: en concordancia con cada inspiración se
producirá una onda negativa en lugar de la positiva. Se denomina PUNTO DE INVERSION
RESPIRATORIA (PIR) y corresponde al nivel en que se atraviesa el hiatus diafragmático,
77
separando la porción del esfínter ubicada dentro del abdomen de la ubicada en el tórax. La
onda negativa periódica es la expresión de las presiones negativas intratorácicas durante
la inspiración.
Se continúa retirando el catéter. Una vez sobrepasada la ZAP, las presiones
intraluminales caen bruscamente: se ha penetrado en el cuerpo del esófago. El gráfico
muestra oscilaciones alrededor de la línea del "0": positivas en la espiración (+5 mmHg.) y
negativas en la inspiración (-5 mm Hg.). Pueden registrarse ondas peristálticas
espontáneas "secundarias", y ondas terciarias aisladas.
Al llegar a los 20 cm. de la arcada se registra otra ZAP: es el EES, cuya longitud es de
alrededor de 2 a 2.5 cm. La presión de reposo varía entre 40 y 80 mm Hg. Cuando el catéter
supera la ZAP superior se penetra en la hipofaringe, cuyas presiones corresponden a la
atmosférica, difíciles de determinar, y que no se toman en cuenta.
ELECTROMANOMETRIA ACTIVA.
El objetivo es graficar de manera simultánea y a diferentes alturas del esófago, las

variaciones de las presiones condicionadas por la deglución. El número de sectores
estudiados varía con la capacidad del polígrafo (3 a 8 canales). Esta capacidad es la que
determina a priori los posibles lugares a estudiar. Supóngase el caso de contar con un
polígrafo de 8 canales (con sus respectivos catéteres). Los orificios terminales podrán ser
colocados, entonces, en el EES, cuerpo (3 catéteres), EEI y fundus gástrico. Los dos
canales restantes se utilizan para registrar las degluciones (sensor del cuello) y los
movimientos respiratorios (neumotacógrafo). El ensamble de catéteres se fija en la
posición deseada.
FIGURA 34: Comparación entre la radiografía de esófago con

sustancia de contraste, y la manometría, para mostrar las coincidencias y
los tiempos de tránsito.
Se instruye al paciente para que degluta 5 ml. de agua, lo que crea las condiciones de
actividad motora que caracterizan al estudio y asegura una peristalsis primaria efectiva..
Mediante esta metodología es posible analizar los siguientes fenómenos:
1: Comienzo de la onda faríngea.

2: Momento y grado de relajación del EES.
3: Intensidad y duración de la onda peristáltica en el esófago.
4: Velocidad de propagación de la onda peristáltica.
5: Momento y grado de relajación del EEI.
6: Momento de la relajación del fundus gástrico.
7: Presencia de ondas peristálticas secundarias.
78
8: Presencia de ondas patológicas.
Al comenzar la deglución (señal tomada por el sensor del cuello) se observará que se
relajan ambos esfínteres y el fundus.
FIGURA 35: trazado mostrando la onda faríngea y el

comportamiento del EES luego de una deglución.
A medida que el bolo progresa se van registrando las ondas peristálticas en el catéter
esofágico superior, medio e inferior en forma secuencial, pudiéndose calcular la velocidad
de propagación de la onda conociendo la distancia entre los orificios de los catéteres y la
velocidad de corrida del papel inscriptor. La velocidad de propagación normal de la onda
es de 3 a 4 cm. por segundo. Las ondas peristálticas del esófago poseen una presión
máxima que oscila alrededor de los 40 a 60 mm Hg. Se considera que por encima de 80
mm Hg son probablemente patológicas, y por encima de 120 casi seguramente
patológicas.
La compresión del abdomen, mientras se registran los trazados manométricos del EEI,
produce una elevación paralela de la presión del mismo. La relación de incrementos entre
la presión abdominal y el EEI debe ser 1:1. La presión del abdomen se eleva mediante un
manguito similar al utilizado en la toma de la presión arterial en el brazo. Se rodea el
abdomen con un mango ancho y se insufla progresivamente hasta presiones de 120 mm
Hg mientras se observa el comportamiento manométrico del EEI.
Cuando el bolo líquido llega al estómago, la ZAP inferior retoma valores normales de
reposo. Por su parte, la ZAP superior debe haber vuelto a las condiciones de reposo
inmediatamente después de que ha pasado la cola del bolo.
A continuación se hace un listado de valores normales aproximados correspondientes a
una manometría de esófago (Combinada, ACTIVA y PASIVA).
FUNDUS GASTRICO:
- Presión de reposo: 6 a 12 mm Hg.

Debe caer a "0" durante la R.R.R.
ESFINTER ESOFAGICO INFERIOR:
- Extensión de la ZAP inferior: 3 cm.

- Extensión de la ZAP inferior intra-abdominal: 1.5 a 2 cm.
- P.I.R.: 38 a 40 cm. de la arcada dentaria superior.
- Extremo distal de la ZAP: 40 cm de la A.D.S.
- Presión de la ZAP en reposo: 10 a 40 mm Hg.
- Relajación de la ZAP en la deglución: mayor del 95% de la presión de reposo.
- Compresión abdominal: Relación de incrementos de la presión abdo-
minal-ZAP=1:1.
79
CUERPO DEL ESOFAGO:

- Presión de las ondas peristálticas: 40 a 80 mm Hg.
- Velocidad de propagación de la onda: 3.5 cm/seg.
- Presencia de ondas secundarias o simultáneas: No superior al 10-15%
ESFINTER ESOFAGICO SUPERIOR:

- Presión de reposo de la ZAP superior: 50 a 80 mm Hg.
- Relajación con la deglución: 100%
En los esquemas siguientes se muestran ejemplos de registros manométricos normales.
RECORDAR MUY ESPECIALMENTE:

Cuando se inicia el programa deglución y el bolo estimula a los
mecanoreceptores o corpúsculos de Pommerenke, en el trazado manométrico se
observan los siguientes fenómenos, casi simultáneos (el bolo recién está comenzando a
salir de la boca para ingresar a la faringe). Se ha activado el programa en el centro
bulbar. Estos fenómenos son:
1) Relajación del EES,

2) Organización de la peristalsis propulsiva,
3) Relajación del EEI,
4) Relajación del Fundus gástrico. Este ultimo tiene por objeto impedir que al
ingresar el bolo (y no interesa su tamaño) aumente la presión intraluminal del
estómago. Este fenómeno se llama "Relajación Receptiva Refleja"
FIGURA 36: trazado manométrico y onda peristáltica

mostrando la propagación normal luego de
una deglución, y la relajación del EEI.
FIGURA 37: trazado

mostrando la onda
esofágica
luego de una
deglución, la
relajación del EEI
y la relajación de
fundus gástrico
(RRR)
80
FIGURA 38: Trazados manométricos en ciertas enfermedades del

esófago, comparándolas con lo normal: Acalasia, Espasmo Esofágico
Difuso y Esófago en "cascanueces" o "nutcraker"
FIGURA 39 : imagen endoscópica de un trastorno

Motor primario de esófago: se observan
contracciones esofágicas simultáneas.
ESFINTER ESOFAGICO INFERIOR – REFLUJO GASTROESOFAGICO

Hemos dicho que la función fundamental de los esfínteres es la de controlar la
comunicación entre dos cavidades contiguas. Teóricamente sólo deberían abrirse
cuando reciben señales de la necesidad de su apertura, por lo cual están integrados en
circuitos de control funcional con los sectores vecinos y con centros superiores. La
mayoría, sin embargo, pueden relajarse “fuera de tiempo” permitiendo un cierto grado
de reflujo cuyos limites, en general, estan fijados convencionalmente. Ello ocurre con la
coordinacion antro-piloro-duodenal y, en particular, con el EEI. Este esfinter es un
ejemplo de escasa representacion anatómica y gran representación funcional. Durante
muchos años se discutió su existencia como unidad anatómica, hasta 1976 en que una
patóloga sueca, Silvermann-Mefert demostró fehacientemente su existencia y
configuración, confirmada luego por los estudios manométricos. Está formado por un
sector especializado de las fibras circulares del esófago y por parte de la musculatura
gástrica, constituyendo una unidad funcional. Como todos los esfínteres, tiene una
estructura anatómica y funcional asimétrica: la porción más amplia se encuentra sobre
el borde derecho, curvatura menor, y se estrecha sobre el borde izquierdo y la curvatura
mayor del fundus. Las zonas más anchas tienen menor presión. Se encuentra fijado por
un manguito (membrana de Laimer-Bertelli), formado por la fascian transversalis en el
abdomen y por la fascia endotorácica en Tórax. Como el amortiguaor de un coche,
permite desplazamientos del esófago hacia la cavidad torácica hasta unos dos cm. ante
los aumentos de presión intraabdominal (o en arcadas-vómitos) evitando las efracciones
de la mucosa contra el hiatus. Tiene una longitud total aproximada de 3 cm, de los
81
cuales al menos la mitad se encuentra en la cavidad Torácica. El otro elemento de

contención muy importante es el pilar izquierdo del diafragma, que lo cruza por delante.
En condiciones normales presenta un cierre tónico de origen miogénico, y se relaja por
inervación activa (inervación presináptica por Gaba, inhibición activa con ON como
producto final). Varios factores humorales y neurales pueden aumentar su tono (por
ejemplo, Gastrina, Cannabinoides), al igual que inhibirlo (distensión del fundus gástrico,
CCK, estrógenos, progesterona, etc). Es normal que en ciertos momentos del día se
relaje espontáneamente fuera del programa Deglución (en particular luego de las
comidas). Se ha fijado pH 4 como el límite convencional por debajo del cual se dan las
condiciones para la lesión histológica del epitelio esofágico. La suma de tiempo normal
con pH menor de 4 no debe superar el 6 a 7% en 24 horas. Por encima de esa cifra se
habla de reflujo patológico, en contraposición con el reflujo fisiológico. Los reflujos
normales más frecuentes suelen asociarse con el eructo, acompañado o no por líquido
ácido (salvo en la primera hora postprandial, en el que el buffer alimentario hace que el
pH del refluído se encuntre en alrededor de 5). La presencia de ácido en esófago inferior
despierta un reflejo que aumenta la secreción de bicarbonatos salivales y el número de
degluciones, hecho que se suma al mecanismo normal de clearance ácido. Para ello es
necesario que exista peristalsis primaria completa, ya que la peristalsis secundaria
realiza un clearance de volumen pero sin capacidad de neutralizar a los protones
adheridos al epitelio.
Aunque no existen cifras fehacientes, se calcula que un 35% de la población general
presenta reflujo en algún momento de su vida, con síntomas por períodos mayores de 3
meses, y más de 3 veces por semana (Pirosis o manifestaciones extraesofágicas del
mismo). Además de su potencialidad patogénica produce mala calidad de vida. La alta
demanda y la potencialidad patogénica sigue siendo una preocupación permanente en
invetigadores y médicos en general. El reflujo potencialmente más peligroso es el
nocturno (ausencia de degluciones en las primeras 2 a 4 horas de sueño delta o
profundo), y las complicaciones más sobresalientes son las broncopulmonares (por
reflejo o por broncoaspiración) y las lesiones de faringe, laringe, boca y dentadura.
Aunque no es tenido aún muy en cuenta, son importantes las alteraciones en la
circulación coronaria (cuando existe patología previa). Los factores más frecuentes de
reflujo son los excesos alimentarios de cualquier naturaleza, las grasas, la obesidad o
sobrepeso (no demostrado fehacientemente), el embarazo, la ingesta de café, el tabaco
entre los factores más importantes a tener en cuenta. El reflujo se determina por la pH-
metría ambulatoria de 24 horas. El reflujo detectado por radiología carece de valor
diagnóstico. La impedancimetría esofágica permite difernciar el reflujo líquido y el
gaseoso, pero no determina el pH del refluído. La manometría sólo permite determinar la
presión del EEI, las relajaciones inadecuadas, la determinación del fenómeno conocido
como “Cavidaded Común”, que se manifiesta como un aumento de la presión
intraesofágica en el momento del reflujo, y los cambios en la motilidad secundarios a las
alteraciones de las neuronas parietales por el refluído. Es posible medir el tiempo de
clearance ácido (tiempo de modificación del pH esofágico luego de una carga ácida
hasta superar pH5).
La enfermedad por reflujo gastroesofágico es producida por un control desordenado de la barrera antireflujo
gastroesofágica. Esta barrera está formada principalmente por el esfínter Esofágico Inferior y por la crura
diafragmática (pilar izquierdo) como ya se adelantara. Ambas estructuras se relajan transitoriamente para
permitir el pasaje del bolo o la saliva deglutida y ello durante la peristalsis esofágica (Ver Deglución). Del
mismo modo, se producen breves relajaciones antecediendo a los episodios de reflujo (fuera de un programa
deglutorio), situación conocida como Relajación Transitoria Inapropiada del EEI (TELSR, Transitory
Esophageal Lower Sphincter Relaxation, por las siglas en inglés). En condiciones normales estas relajaciones
breves y fuera de tiempo permiten la salida de gases, con o sin el acompañamiento de cierta cantidad de
contenido gástrico que, no superando el nivel preestablecido convencionalmente de un tiempo no mayor del
5.5% en 24 Hs con pH menor de 4, se considera fisiológico. Por ahora se podría adelantar que la enfermedad
por reflujo está condicionada por la frecuencia de las relajaciones inadecuadas y de la naturaleza del refluído.
Las relajaciones transitorias son mediadas por una vía vago-vagal cuyo circuito es iniciado por los receptores
de tensión de la musculatura gástrica. Las aferencias vagales son procesadas en el bulbo principalmente
donde se procesa el programa central generador de la relajación. Este programa tiene tres salidas principales:
1) activación breve de neuronas vagales hacia el EEI, donde se activan motoneuronas entéricas
inhibitorias y producen la relajación del esfínter,
2) supresión de la peristalsis esofágica,
3) supresión de la estimulación de los pilares del diafragma.
El origen del reflejo se encontraría en los terminales de los receptores de tensión ubicados en el fundus
gástrico actuando como neurotransmisor presináptico el Gaba B. Estos fenómenos, según Blackshaw, han
82
sido demostrados tanto en experimentos animales como en humanos. Si se agregan los efectos similares de
los antagonistas metabotrópicos de Glutamato tipo 5 (mGluR5), agonistas Gaba y antagonistas mGlu se
explica la razón por la cual estas moléculas son actualmente blanco de investigaciones en búsqueda de un
tratamiento que impida las relajaciones transitorias inadecuadas del EEI y la concomitante enfermedad por
reflujo.
Así presentado suscintamente el mecanismo básico de la enfermedad por reflujo, no obstante persisten aún en
la actualidad algunas contradicciones y propuestas de hipótesis que pasan fundamentalmente por tres puntos
básicos: a) factores condicionantes; b) problemas relacionados con: 1) fisiopatología, 2) daño eventual del
esófago y síntomas extraesofágicos, 3) frecuencia y mecanismo de producción de síntomas.
De Giorgi y col. afirman que la enfermedad por reflujo es un proceso multifactorial en el cual pueden intervenir
no sólo la Relajación transitoria inadecuada del EEI (TELSR) sino otras anormalidades relacionadas con
cambios en la presión del EEI, situación que permite la llegada en primera instancia del refluído gástrico
conteniendo pepsinas, ácidos biliares, enzimas pancreáticas y protones. Por ello enumera como factores
fisiopatológicos: a) Hernia Hiatal, b) retardo del Vaciamiento gástrico, c) alteraciones en el clearance ácido de
esófago y, por supuesto, d) la TELSR.
Mucho es lo que se ha publicado y dicho acerca de la Hernia Hiatal (HH) como condicionante de reflujo. Se
acepta que la Hernia como causal debe reunir, al menos, dos condiciones: a) ser de tamaño suficiente (en
general hablamos de Hernias mayores de 5 cm) teniendo en cuenta lo demostrado ya a principios de la década
de los ´80 (pruebas de banco y pruebas clínicas) demostrando que la altura del esfínter per se no es un
condicionante de reflujo en tanto se mantenga normal la estructura cardio-esofágica de la membrana de
Laimer-Bertelli con una inserción mínima de 1.5 cm intraabdominal (físicamente trasductor de la presión
intraabdominal que actuará como complemento en el control de la presión del EEI); b) desestructurar la
anatomía de la unión cardioesofágica (generalmente por los procesos inflamatorios sobreagregados). En
general se acepta que no es un factor a tener en cuenta salvo situaciones especiales (Fermín Mearin,
comunicación personal, 2008). En esta situación, la HH condiciona una serie de alteraciones autonómicas
agregadas tales como cambios en la presión del fundus gástrico, tironeamiento del esfínter y alteraciones del
clearance ácido de esófago con el consecuente aumento del tiempo de contacto ácido del esófago con el
refluído gástrico.
El retardo del Vaciamiento Gástrico ha sido extensamente estudiado, y es motivo frecuente de medicación
prokinética en la enfermedad por reflujo. Las cifras de alteración son sumamente variables. Por ejemplo,
Emerenziani y Sifrim lo encuentran en un 33%. En nuestra experiencia con alimentos sólidos llega al 67 %. Una
escuela francesa demostró por scintigrafia que la alteración en la distribución intragástrica se produciría
especialmente en el fundus, hecho confirmado en estudios recientes, situación que aumentaría la presión por
distensión en esa zona con la consecuente relajación inadecuada refleja del EEI. Existe una correlación entre la
relajación postprandial del fundus, adecuación por aumento de los contenidos, con aumento de la tensión) y
el número de TELSR, y entre el vaciamiento gástrico proximal y la exposición ácida del esófago, aunque hay
estudios que demuestran lo contrario, es decir, TELSR en vaciamientos gástricos rápidos, y que aún la
retención gástrica proximal disminuye el número de episodios de reflujo. Emerenziani y Sifrim demuestran que
cuanto más lento es el vaciamiento gástrico más alto es el pH y la extensión proximal del reflujo.
Trataremos de analizar algunos aspectos clínicos y fisiopatológicos que han acompañado a estos últimos
cambios.
Uno de los grandes adelantos ha sido la identificación mediante técnicas de estudio de genes inmediatos
tempranos (c-fos) de los circuitos centrales y periféricos en los cuales se encuentra involucrado el Gaba-B
(inhibidor neural presináptico por excelencia). BLACKSHAW y col. han determinado las sinapsis en las cuales
se identifican los receptores para este neurotransmisor (Ver Complejo Dorsal del Vago). Como puede
apreciarse en la Figura 44, el GABA es liberado en la comunicación con el Núcleo del Tracto Solitario y al N.
Dorsal del Vago, desde donde viaja su información inhibitoria hacia las neuronas intramurales del esófago y el
techo gástrico. Sería responsable finalmente de los episodios de relajación inadecuada del EEI condicionante
del reflujo (FIGURA 44). Los TLESR son coordinados por un programa central en respuesta a inputs
aumentados provenientes de los mecanoreceptores gástricos vagales, y se exteriorizan por la activación
intensa y abrupta de neuronas preganglionares que conectan con neuronas entéricas inhibitorias en el EEI.
Viene a cuenta recordar que este esfínter se encuentra tónicamente cerrado en situación de reposo por
contracciones miogénicas, y que su relajación final (aún en las inadecuadas) se realiza por la liberación de Vip
y Oxido Nítrico (ON), este último como inhibidor neurotransmisor final. Por lo tanto, GABA.B actúa como
neurotransmisor presináptico. El ON deriva del aminoácido arginina por acción de la ON-sintetasa, con 3
ubicaciones principales: a) sinapsis neurales como neurotransmisor, sobre receptores NMDA; b) sobre
músculo liso, como inhibidor; c) en el sistema Inmune. Un dato interesante es que es inhibido por la
hemoglobina y el azul de Metileno (actuado sobre la ON sintetasa) lo cual permite explicar, por ejemplo, la
rápida llegada de sangre desde el estómago al recto (frecuentemente en unos 20 minutos) luego de una
hemorragia digestiva alta. En la Figura 45 se muestran los caminos metabólicos en la síntesis y acción del ON.
83
FIGURA 40: Esquema simplificado que muestra la proyección

Vagal mecanoreceptora al SNC y núcleos involucrados en la
coordinación central de las relajaciones inadecuadas del EEI.
OXIDO NITRICO:
L- Arginina
ONS RELAJACION MUSCULAR

Guanidina VASODILATACION
Citrulina ACTIVACION DEL SIST.
INMUNE
N + O (Previo O2 y OH-)
Salida de K+
Salida de Ca++
ON
Guanilato ciclasa GMPc
ACCIONES BIOLOGICAS
FIGURA 41: Vía de síntesis y acciones del Oxido Nítrico.
Durante muchos años se pensó que los aumentos de presión intraesofágica durante las relajaciones
transitorias del EEI, denominados Cavidad Común, constituían un marcador de reflujo y eran condicionadas
por la entrada del refluído en el esófago. TIPNIS y col. han tratado de investigar la génesis de los mencionados
aumentos de presión utilizando simultáneamente manometría multicanal de estado sólido, pHmetría,
impedanciometría y ecografía intraluminal; demuestran tres hechos relevantes: a) los cambios en la
impedanciometría se correlacionaron con los episodios de reflujo en el esófago inferior (15 cm de la unión) en
el 89% de los casos, b) los cambios de presión atribuíbles a la Cavidad Común (CC) en todos los casos se
registraron a los 15 cm de la unión, c) mientras la expansión del reflujo por impedancia se hizo de manera
retrógrada, los cambios de presión fueron simultáneos durante la manometría. La Cavidad Común precedió en
todos los casos a los episodios de reflujo, y la ecografía detectó una estrecha correlación entre la misma y una
contracción de la capa longitudinal del esófago. Esta disociación entre impedanciometría y ecografía durante
la CC hacen proponer a los autores la hipótesis de que la CC no estaría condicionada por el reflujo sino por
una contracción anormal de la capa longitudinal, y aún lo precedería. PANDOLFINO y col. utilizando
impedancia y radioscopía con marcadores fijos intraesofágicos encontraron, luego de una comida, 79% de
reflujos asociados con TLESR y 84% asociado a CC. Interesante el hecho observado de un acortamiento del
esófago durante el reflujo (coincidente con Tipnis). Pero este trabajo comprobaba observaciones de otros
autores: la relajación del EEI podía o no acompañarse de la llegada del reflujo y las presiones a los sensores.
Además, comprobaron que una proporción significativa de relajaciones no se asociaron con TLERS sino con
microeructos (reflujos aéreos), y que las relajaciones generalmente eran anticipatorios del reflujo. Encontraron
otro hecho llamativo que confirmaría la observación de TIPNIS: 88% de los reflujos mostraron CC, pero sólo
algunos fueron detectados por la pHmetría, hecho sobre el cual llaman especialmente la atención
(acortamiento de la capa longitudinal). ( FIGURA 42)
84
FIGURA 42: Trazado múltiple comparando los hallazgos de

la manometría y la impedancimetría. Obsérvese la simultaneidad
de las ondas de presión (CC, contracción de la longitudinal) con
respecto a la progresión retrógrada de la impedancimetría (flecha ascendente
oblicua).
Pero más llamativo es aún lo observado por otros autores que comprueban que aún en condiciones normales
el EEI puede fallar en su apertura, producirse reflujo y ocurrir en situaciones incluyendo a la Acalasia. Por su
parte, BRADENOORD y col. encuentran también que no todas las relajaciones transitorias se acompañan de
reflujo (en controles sanos) y no encuentran diferencias entre reflujo líquido o gases y no reflujo en cuanto a la
duración de los episodios de TLERS, siempre más frecuentes luego de las comidas. Otra comprobación
llamativa ha sido la de IWAKIRI y col, quienes no encontraron diferencias significativas en el número de TLERS
entre controles y pacientes. La diferencia se encontraría en la altura a la que llegaría el refluído (generalmente
faringe) y las alteraciones secundarias en el clearance ácido del esófago. El aumento de contracciones
secundarias aumentaría el defecto en el clearance, el tiempo de contacto ácido y el daño consecuente. En
definitiva parecen refutar la teoría ampliamente aceptada de los TLERS como alteración autonómica causal.
Un fenómeno asociado a los episodios de RGE es el aumento del número de degluciones en la unidad de
tiempo. Este hecho fue observado a principios de la década de los ’70 y confirmado por nosotros en el mismo
período. Se interpretó en su momento como un mecanismo de defensa: la retrodifusión del protones en
esófago activa los circuitos de la deglución primaria con intervención de quimioreceptores polimodales cuyo
objetivo es doble: a) producir el clearance de volumen (pero el pH permanece bajo por los protones adheridos
a la superficie del epitelio más los protones ya retrodifundidos al estrato espinoso); b) llegada del buffer
alcalino (80% bicarbonatos) que es el que realmente neutraliza a los protones residuales (procesamiento
central, clearance ácido de esófago). Recientemente ha sido confirmado por varios autores. Hemmink, demás,
comprueba que el aumento en las degluciones primarias incrementa los episodios de apertura del EEI (como
parte del reflejo deglutorio, pero que en general condiciona la salida de aire desde el fundus. Otra
investigación de estos mismos autores observa que los reflujos de aire son más frecuentes en pacientes que
en sujetos control.
Pese a aceptarse mayoritariamente que el factor condicionante del RGE son los TLESR por distensión gástrica
y procesamiento anormal en los centros bulbares, resulta indudable que el mismo se acompaña de otros
fenómenos motores y sensoriales que harían más compleja la interpretación de los eventos autonómicos y las
posibilidades de lesión. Veremos suscintamente lo que no hemos visto y analizado hasta ahora.
Se sabe desde hace 30 años que la esofagopatía por reflujo produce alteraciones en el clearance ácido. Los
avances tecnológicos han permitido el hallazgo de fenómenos motores asociados al RGE. Así, por ejemplo:
a) La apertura del EEI puede comenzar después que se ha iniciado el reflujo.
b) La presencia de refluído en esófago inferior aumenta no sólo las ondas primarias sino las
secundarias. Estas son consideradas infrecuentes e insuficientes como mecanismo defensivo
(sólo realizan clearance volumétrico) y se las interpreta como una alteración del clearance
favorecedor del daño epitelial (o de los síntomas).
c) Schneider y col aceptan que la causa más frecuente de RGE son los TLERS en sujetos normales,
y mayoritariamente en pacientes, pero llaman la atención sobre la producción de ondas motoras
esofágicas anormales de tipo retrógrado (a las que denominan EMRs). Se manifiestan en la
manometría como contracciones simultáneas, pero no serían diferentes que en los controles,
con la diferencia que los pacientes presentan mayor número de TLERS, y desarrollan un modelo
animal de experimentación. No obstante, dejan el tema abierto acerca de la interpretación
fisiopatológica y sus posibles consecuencias.
d) Varios autores encuentran que daño y síntomas dependerían más de la altura que alcanza el
refluído (faringe) y de las alteraciones del clearance.
e) No todos los TLERS se acompañan de reflujo. El tipo de relajación es el mismo en reflujo líquido,
de gas o no reflujo. A ello agregamos que el reflujo puede no superar los 2 cm de la unión aún
cuando la CC se detecte a 15 cm de la misma ( ya comentado).
f) Algunos investigadores estudian el comportamiento del EES: el 84% de las relajaciones
coinciden con la CC. Es probable que el comportamiento del cuerpo condicione el
comportamiento del EESuperior. En general coincide con microeructos.
g) La distensión del fundus acorta la longitud del EEI y permite su apertura inadecuada. Esta
situación ha sido principalmente demostrada en la obesidad y en niños con asfixia perinatal (En
niños normales el mecanismo sería el mismo que en los adultos, es decir, los TLERS).
h) Varias líneas de opinión (incluyendo el Consenso de Montreal) sostienen que la NERD
(Esofagopatía por reflujo no erosiva) podría constituír una variedad particular de la esofagopatía
por reflujo. Además de la ausencia de lesiones demostrables por endoscopía y que las
85
características fisiopatológicas básicas son similares, lo que las diferencia es la frecuente

resistencia a los tratamientos con Inhibidores de la Bomba. Se postula que en estos casos
estaría más involucrada la alteración en la percepción central (Ver Sistema Límbico).
i) Se insiste en la importancia actual del Sistema Cannabinoide como probable causal de los
TLERS, tema que desarrollaremos por separado.
j) Parece haber consenso en que la motricidad (y sus alteraciones) son el producto final de un
complejo sistema nervioso (extrínseco e intrínseco), que incluye marcapasos miogénicos
(células de Cajal) y sus capas musculares.
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88
CAPITULO 8
FENOMENOS ELECTRO-MECANICOS
EN EL TUBO DIGESTIVO
En los capítulos anteriores han quedado una serie de interrogantes tales como:
1) ¿Qué significa "Estar en ayunas" o "estar en período post-ingesta"?

2) ¿Cómo se generan los fenómenos motores?
1) PERIODO DE AYUNO:
Comienza cuando se han absorbido alrededor del 95% de los alimentos ingeridos.
Implica que los alimentos han sido digeridos y absorbidos en su mayoría, y el tubo
digestivo, especialmente el estómago y el intestino delgado, entran en período de
reposo o “Período de Ayuno”. Pese a no haber elementos para digerir o absorber, el
“reposo” o ayuno se caracteriza por una secreción basal de las paredes de
estómago, delgado y de las glándulas anexas (Páncreas, Hígado). La motilidad
presenta una serie de características en este período que describiremos y
analizaremos más adelante. A diferencia del período post-ingesta, el Modelo de
Ayuno es un programa predictivo, es decir, las actividades eléctricas y motoras (su
consecuencia) se encuentran “grabadas” en los circuitos del Sistema Nervioso
Entérico (SNE), no depende de fenómenos intraluminales, y se repite
indefinidamente mientras dure el ayuno.
2) PERIODO POST-INGESTA:
Comienza a los pocos segundos de la ingesta de cualquier sustancia “digerible”
(salvo soluciones hipotónicas como glucosa al 5%). Es un programa “reactivo”, es
decir, los fenómenos motores y secretores dependen de los contenidos
intraluminales.
Las sustancias no digeribles son retenidas en el estómago si han sido ingeridas con
otros alimentos mientras éstos se preparan y se evacuan. Si son ingeridas
aisladamente, no rompen el modelo de ayuno. En cualquiera de los dos últimos
casos son evacuadas del estómago durante el período de ayuno por la Fase III del
“Complejo Motor Migrante” (CMM) (ver más adelante)
FENÓMENOS ELECTRO-MECANICOS:
Si se coloca un electrodo (o varios) junto con un sensor de manometría en el

esófago durante el período de reposo o “no deglución”, veremos que sólo se registra
eléctricamente el potencial de reposo, es decir, alrededor de –80 mV (Potencial de
reposo). La manometría demuestra que no hay contracciones, aunque algunas se
pueden dar de manera espontánea en condiciones normales. Este potencial de
reposo se eleva (se hace positivo hasta +30mV) cuando se deglute o existen
contracciones intraluminales. Las variaciones de presión intraesofágica durante el
reposo sigue las presiones intratorácicas (+ 5mV durante la espiración máxima, -5mV
durante la inspiración). Por lo tanto, se comporta como un músculo estriado aunque
dos tercios sean músculo liso (deglución = onda de presión = Potencial de acción)
89
Si se colocan los electrodos en los esfínteres esofágicos (EES y EEI), durante el

reposo (cierre tónico) podrán observarse tanto los fenómenos eléctricos como los
manométricos
FIG URA 43:Registro de presión intraluminal del EEI

durante el estado de reposo (esfínter tónicamente cerrado). Las
divisiones al pie representan 1 minuto. El trazado sería similar en el
EES, aunque con mayor presión, al igual que los trazados
eléctricos-
Si se colocan los electrodos en el estómago distal se verá un fenómeno que es único

(salvo en algunos tipos de neuronas): El potencial de reposo (muy variable, pero
digamos -85 mV) comienza a hacerse más positivo (se eleva la curva): se llama
pendiente. Cuando el potencial llega, por ejemplo, a -75 mV, se dispara un potencial
rápido que llega a unos -35 mV. La pendiente ha alcanzado el umbral eléctrico, pero no
se produce contracción (con el órgano en reposo). A continuación hay una leve
repolarización, nueva despolarización y finalmente una pendiente descendente que llega
a los -90 mV (hierpolarización). A continuación el potencial tiende a elevarse lentamente
hasta alcanzar los valores de reposo.
Este fenómeno autogenerado, biogénico, espontáneo, se llama onda lenta, y representa
una sensibilización transitoria de las células musculares.
FIGURA 44: esquema mostrando los componentes de la Onda lenta,

las variaciones de potencial de membrana en cada momento, todo
en función del tiempo.
1) potencial de reposo a la izquierda, y pendiente hacia la derecha de la línea

verde,
90
2) umbral eléctrico (definido como δV de membrana en el cual se dispara el

componente rápido,
3) componente rápido de la onda lenta,
4) repolarización transitoria y leve,
5) segundo componente de la despolarización,
6) repolarización,
7) umbral mecánico (δV a la que se dispara un potencial de acción)
8) período de hiperpolarización, parte del período refractario absoluto,
9) vuelta al potencial de reposo.
El fenómeno de onda lenta se observa en todo el tubo digestivo con excepción, como se
dijo, del esófago, los esfínteres y la porción proximal del estómago (Fundus motor).
Nunca desaparece en estómago ni en intestino delgado. Puede desaparecer en colon
con ayunos muy prolongados o con sueños muy prolongados.
Si continuamos la observación (con el electrodo en el antro gástrico) veremos que esta

onda lenta se repite cada 20 segundos y dura unos 4 segundos. No se manifiesta por
contracciones. Lo dicho fija un Ritmo Eléctrico Básico (REB) o "frecuencia de ciclación"
de 3 ciclos por minuto.
FIGURA 45: REB. Obsérvese que la forma y los potenciales

varían según la zona del estómago estudiada. Igualmente, se muestra la
actividad tónica del fundus gástrico.
¿Cómo se explican los fenómenos eléctricos en la onda lenta? Por cierta propiedades de
la membrana, en particular el comportamiento de algunos canales iónicos.
91
La pendiente se produce porque, a diferencia de otros músculos, durante el reposo los

canales pasivos de sodio no se cierran completamente. A medida que sigue saliendo
sodio se llega al umbral eléctrico al aumentar la negatividad interna de la membrana. En
este punto se abren los canales de sodio voltaje dependientes y se genera el
componente rápido. Al llegar al extremo superior se abren canales tempranos de potasio
(repolarización parcial), pero también condicionados por la dependencia del voltaje de
membrana, se abren los canales de calcio y de cloro (segunda despolarización. La
pendiente descendente depende de la apertura de canales de potasio y su entrada en la
célula (y compensando la salida de sodio). La apertura de canales tardíos de potasio
explica la hiperpolarización final, volviendo nuevamente al potencial de reposo y luego a
la próxima pendiente por el comportamiento de los canales de sodio ya descripto.
El comportamiento en cada sector depende de las propiedades eléctricas de sus

membranas. La frecuencia de ciclación está condicionada y controlada por los
marcapasos. ¿Qué son los marcapasos? Zonas musculares con la frecuencia de
ciclación más alta del sector (ondas lentas más frecuentes). El marcapaso gástrico se
encuentra en la cara posterior a unos 5 cm por debajo de la unión esófago-gástrica. Esta
zona cicla a 3 ciclos por minuto. Si se hace la experiencia de seccionar el antro gástrico
y colocar un electrodo en cada una de las zonas, se verá que la región por encima del
corte cicla a 3 c.p.m., mientras que por debajo del corte cicla a 2 c.p.m. ¿Qué ha
ocurrido? A medida que nos alejamos en dirección al píloro cada grupo muscular es un
marcapaso, pero con frecuencia de ciclación progresivamente descendente. Si seguimos
seccionando el antro, cada sector tendrá una frecuencia menor hasta llegar, por ejemplo,
a 1 c.p.m. En cada sector aislado de la influencia del marcapaso central por las
secciones, toma el comando de ese sector el marcapaso de más alta frecuencia. Eso
significa que existen innumerables marcapasos. ¿Porqué con el estómago intacto la
frecuencia es 3 c.p.m.? Porque es la zona de más alta frecuencia de ciclación y se
comporta como marcapaso central.
¿Qué es un marcapaso? Es un sector muscular que reúne al menos 4 condiciones

(pensar en el nódulo sinusal y el nódulo aurículo-ventricular):
1) la zona marcapaso genera los impulsos eléctricos,

2) es capaz de propagarlo a sectores distales,
3) es la zona de más alta frecuencia de ciclación,
4) al propagarse incorpora en su propia frecuencia a todos los marcapasos de
más baja frecuencia, como se vió en la experiencia de seccionar el antro
gástrico.
¿Qué ocurre en el resto del tubo digestivo (desde el píloro hasta el ano)?
En la segunda porción del Duodeno (en seres no rumiantes) o en la tercera o

cuarta (en los rumiantes) se encuentra un marcapaso con una frecuencia de
ciclación de 12 c.p.m. Esto significa que en situaciones de máximo acople
eléctrico entre antro y duodeno, 1 señal gástrica se acoplará cada 4 señales
duodenales. Esta frecuencia se propaga unos 50 cm para caer a 11 c.p.m. Esta
frecuencia se propagará durante unos 30 cm del yeyuno, donde nuevamente
caerá a 10 c.p.m., y así, por extensiones cada vez más cortas se llega al íleon en
donde la frecuencia de ciclación es de 7 c.p.m. (Esto es conocido como "mesetas
de frecuencias de ciclación"). Se debe al agotamiento del marcapaso anterior y el
surgimiento de un nuevo marcapaso. Y nos muestra que las propiedades electro-
musculares de los sectores yeyunales proximales son diferentes a las ileales
distales.
En colon las cosas son bastante diferentes: la mayor parte del tiempo predomina
la motilidad de mezcla con algunos movimientos peristálticos cortos o muy
cortos (inter haustras). Ello se debe a que predomina el desacople eléctrico entre
los marcapasos, lo que hace que existan simultáneamente decenas de
marcapasos con frecuencias diferentes. En un mismo nivel del colon, un
marcapaso en la capa longitudinal puede estar ciclando a 20 c.p.m., y en la capa
92
circular otro a 7 c.p.m. Cuando hay necesidad de generar movimientos

propulsivos cortos o extensos (como en las "contracciones en masa", es decir,
que se extienden por más de la mitad del colon), el SNE es el encargado de
acoplar (así como de desacoplar) a los marcapasos.
Aunque no está aceptado por todos, se afirma que en condiciones normales hay
un ritmo de ciclación de base de 3 c.p.m., y que en situaciones como el Intestino
Irritable, la frecuencia básica predominante es de unos 5 c.p.m. Individualmente
los marcapasos colónicos tienen frecuencias diferentes que oscilan entre 3 a 35
c.p.m.
Ya hace un tiempo que se ha demostrado que el EEI participa de estos

fenómenos, de manera tal que en la Fase III es cuando mayores presiones de
reposo tiene, y las menores en la Fase I o de quietud. También se ha demostrado
que algunos frentes de actividad o Fase III comienzan en el EEI.
FIGURA 46: Variaciones del presión del EEI

según la Fase en que se encuentra el estómago.
Las mayores presiones correspoden a la Fase III.
Las menores a la Fase I.
Del mismo modo, mediante el uso de una aparato especial que trabaja en condiciones
isobáricas (presión constante) llamado BAROSTATO electrónico (permite medir
variaciones de volumen) se ha demostrado que el Fundus gástrico (con actividad tónica)
tiene variaciones periódicas del volumen en relación con la Fase en que se encuentra el
estómago. Sus alteraciones se relacionan con trastornos o síntomas "funcionales"
(Dispepsia) y con el Reflujo Gastroesofágico
Es posible el registro de los fenómenos eléctricos mediante 3 procedimientos:
1) colocando electrodos en la superficie de la mucosa (registro extracelular)

2) colocando el electrodo dentro de la fibra muscular (registro intracelular)
3) colocando electrodos en la superficie de la piel. Este método se ha utilizado
hasta ahora solamente en estómago, y se lo conoce como
Electrogastrografía.
93
FIGURA 47: Técnica de la Electrogastrografía y sitio de

Colocación de los electrodos de superficie.
Se trata en general de señales eléctricas de baja intensidad (unos 500 microvoltios) y
lentos, con mucho ruido de fondo (señales agregadas) Este ruido debe ser filtrado
buscando la frecuencia predominante, que será la frecuencia del REB. Es por ello que ,
luego de la adquisición de los datos de voltaje (alrededor de 3 muestras por segundo) se
realiza un procesamiento matemático conocido como FFT o Transformada rápida de
Fourier. En bloques de 1 minuto se grafica una curva espectro poder, y con varias
curvas en una falsa 3D se construye una corrida espectral donde se muestran las
frecuencias predominantes.
94
FIGURA 48: FFT en diferentes circunstancias. La imagen

superior es normal, y muestra una frecuencia predominante
de 3 c.p.m. (Estómago, normal) La imagen media muestra un
trazado irregular con varias frecuencias predominantes en
diferentes momentos, aunque predominan las frecuencias
menores de 3 c.p.m. (Bradigastria). La imagen inferior
muestra una frecuencia predominante de más de 7 c.p.m.
(Taquigastria) El rango normal es de 3 a 6 c.p.m.. Tanto
valores mayores como menores a los límites, producen
paralización gástrica.
SI en el momento en que se está produciendo una onda lenta (máximo de excitabilidad

de membrana) actúa un factor capaz de producir una rápida despolarización de las
membranas musculares, la despolarización de reposo no se detiene antes del umbral
mecánico sino que continúa haciéndose menos negativa, pasa por el 0 y se hace
positiva en unos 20 mV: se ha producido un potencial de acción, y su consecuencia
mecánica es la contracción muscular. A diferencia de otros potenciales de acción, estos
potenciales no responden a la "ley del todo o nada".
La forma de expresarse un potencial de acción es variable según la región: como una

espiga típica, por un aumento en la amplitud de la onda lenta (aumenta el área
subtendida a la curva), espiculados sobre la onda lenta, etc.
95
FIGURA 49: Potencial de acción: distintas formas de manifestarse
FIGURA 50: Otros aspectos de los potenciales de acción.
Toda vez que se producen alteraciones en la frecuencia de los marcapasos se producen

alteraciones motoras como, por ejemplo, parálisis gástrica. Alteraciones en la
propagación o generación de señales electro-motoras en intestino delgado pueden
producir un cuadro clínico que simula una obstrucción (Seudo obstrucción crónica). En
la Fig. 4 se puede observar cómo se dilata el intestino por la "obstrucción". La falta de
acople entre zonas o marcapasos, o una zona que trabaja de manera diferente al resto,
generan una situación equivalente a atar al intestino con una cinta.
FIGURA 51: Dilatación intestinal en un paciente que ha debido ser

operado por una Seudo obstrucción crónica agudizada.
¿En qué consisten los Modelos de trabajo "En ayunas" y "Post-ingesta?
Sugerimos repasar lo visto en "Modelo General de Motilidad Digestiva" y en "Motilidad

del Tubo Digestivo".
96
En esos apartados se ha visto la unidad motora, los componentes neurales, células de

Cajal y células musculares, y la manera de interactuar. Ya hemos definido al principio los
Modelos. Ahora se los va a describir.
1) Modelo de Ayuno": Una vez que se ha completado la absorción del 95% de los
alimentos ingeridos, comienza en el sector comprendido entre el marcapaso
gástrico y el íleon terminal, un modelo cíclico muy característico, que se repetirá
tanto tiempo como dure el ayuno. El Modelo pertenece a la categoría de
programa predictivo, lo que significa que es un programa que se encuentra
"impreso" en el SNE y que no depende de factores intraluminales ni externos
(aunque esto últimos pueden modularlo). Los ciclos se repiten cada 90 minutos,
y los nacidos en estómago tardan unos 90 minutos en llegar al íleon terminal. Se
caracteriza por la existencia de, al menos, 3 Fases bien diferenciables llamado
Complejo Motor Migrante (CMM) : Fase I, Fase II y Fase III (puede haber una Fase
IV inconstante, que es la inversa de la Fase II)
a) Fase III (o frente de actividad): se observan ondas motoras con su

máxima intensidad y máxima frecuencia posibles en un lugar
determinado. (3 en estómago, 12 en duodeno, 7 en ileon terminal).
Eléctricamente se observa que todas las ondas lentas son potenciales de
acción. Es el momento de máximo acople eléctrico entre sectores y
marcapasos, por lo que el 100% es actividad propulsiva. Dura entre 5 y
10 minutos, y ocupa alrededor del 5% del total del ciclo. Se lo llama frente
de actividad por la intensidad de los fenómenos eléctricos y mecánicos, y
se lo toma como referencia inicial en cualquier estudio de motilidad
digestiva. El 70 % nace en el marcapaso gástrico. El 100 % nace o pasa
por duodeno, y no todos llegan al ileon terminal (lo que permite el
6 8
crecimiento de flora intestinal del orden de 10 a 10 . Se acepta que la
función más importante es la de evitar el sobrecrecimiento bacteriano en
zonas consideradas estériles como el estómago y el yeyuno (105
bacterias por ml.). Además, moviliza en poco tiempo volúmenes
importantes de fluídos. El colon No participa del CMM.
FIGURA 52: Registro manométrico de la Fase III del C.M.M.
b) Fase I o fase de quiescencia: A continuación del frente de actividad se

instala un período llamado de quietud o quiescencia. No se observan
ondas de contracción, y eléctricamente todas las ondas son ondas lentas.
Ocupa alrededor del 60% del ciclo. No se conoce su función.
c) Fase II o polifásica: Luego de la quietud comienzan a observarse algunas
ondas manométricas de contracción de distinta amplitud (de allí su
nombre), las que van aumentando de frecuencia a medida que se avanza
en la Fase. Ocupa hasta un 30 % del ciclo. Eléctricamente, por lo tanto, se
registran ondas lentas alternando con espigas o equivalentes
coincidentes con cada contracción. La coordinación entre sectores aún
97
es pobre. Finaliza bruscamente con la aparición del frente de actividad o

Fase III. No se conoce su función.
De esta manera, el Modelo de Ayuno se caracteriza por la secuencia ad infinitum de Fase

I Fase II Fase III Fase I Fase II Fase III
El frente de actividad ocupa algunos centímetros y avanza progresivamente en sentido

distal. Indica que a medida que avanza el SNE hace que ese sector sea liberado (de allí la
máxima frecuencia e intensidad); en la Fase I la inhibición del SNE sobre las células de
Cajal es máxima (sin afectar a la onda lenta), y durante la Fase II comienza a liberarse
esa zona de manera progresiva. De allí que en los registros simultáneos con varios
sensores en diferentes puntos, muestren el desplazamiento en el tiempo de la Fase III.
Cuando llega al íleon o un poco antes, está naciendo otra Fase III.
FIGURA 53: Registro de 3 ciclos de actividad, desde el esófago hasta el

íleon. Si se traza una vertical desde la primera Fase III (antro) se podrá
deducir qué ocurre en el mismo momento en diferentes niveles. LES: EEI,
Antrum : antro gástrico, SI : distancia de la ubicación en el intestino
delgado a partir del píloro.
2) Periodo Postprandial: Como se adelantara, pocos segundos después de una

ingesta de elementos digeribles, se interrumpe el programa de ayuno y es
reemplazado por un programa reactivo, irregular, sin fases, condicionado en su
frecuencia y amplitud por los contenidos intraluminales. Por ejemplo, si lo
ingerido es una solución o elementos triturados con diámetros menores de 2
mm, el antro no muestra aumento de actividad, y los fenómenos en el resto
dependerán de los volúmenes y características químicas. (Ver "Vaciamiento
Gástrico".
Trataremos de graficar con una secuencia de imágenes, las características y progresión

témporo-espacial de los fenómenos electromecánicos que hemos descripto.
98
FIGURA 54: Registro manométrico simultáneo de los fenómenos manométricos. A la

izquierda el Modelo de Ayuno con sus tres fases. A la derecha, el Modelo Postingesta
polifacético.
FIGURA 55: Supongamos un sensor fijo (hombre parado) ubicado en la segunda porción
duodenal. Está viendo solamente las vías (quietud= Fase I). Espera el pasaje de un tren
que por razones técnicas ha enganchado la máquina al final de la formación. Los
primero que verá pasar son los vagones, de distintas formas y tamaños (Fase
polifacética= Fase II). Finalmente aparece la máquina, toda fuerza y energía (Frente de
actividad= Fase III). Al terminar de pasar la máquina volverá a ver las vías, en espera de
otro tren (vuelta a la Fase I)
FIGURA 56: Supongamos una vista aérea del camino que recorre y recorrerá el tren: Se
pueden observar las torres de observación (sensores), y el tren. Podemos observar que
cad torre registra simultáneamente en un mismo momento diferentes aspectos del
fenómeno (representados por ondas lentas y espigas en la parte izquierda de la vía). De
acuerdo a lo visto, se encuentran graficadas las tres fases del C.M.M.)
99
1 2 3 4
5 6 7
FIGURA 56: Supongamos un C.M.M. que durará 90 minutos. La Fase I 55´; la Fase II 25´; y
la Fase III 10´. La figura 1 es una vista tomada a los 2 minutos de haber comenzado una
Fase III en Duodeno. El “observador” está viendo pasar la máquina, y la zona en blanco
representa el área que ha entrado en Fase III. La figura 2 muestra el avance a los 6
minutos; el sensor duodenal verá pasar la máquina todavía otros 4 minutos. La figura 3
está tomada a los 14 minutos: el sensor duodenal hace 4 minutos que sólo está viendo
las vías (Fase). Deberá esperar 51 minutos para comenzar a ver los vagones del nuevo
tren (Fase II). La figura 4 está tomada a los 30 minutos: la Fase III se encuentra en
yeyuno medio, y el sensor duodenal sólo ve la Fase I. Faltan 35 minutos para que en
duodeno aparézcanlos vagones del nuevo tre. La figura 5 esta tomada a los 60 minutos.
La región ileal ha entrado en Fase III, y por detrás se encuentra la Fase I. La figura 6 está
tomada a los 80 minutos o algo más: la Fase III que vimos nacer está terminando en la
unión ileocecal, y en duodeno ya hace 25 minutos que el sensor está viendo pasar los
vagones o Fase II de un nuevo ciclo, por lo que ya comenzará a ver la “máquina” o nueva
Fase III. La figura 7 reitera el registro manométrico del Modelo de ayuno.
No todas las funciones del C.M.M. son comprendidas. En la actualidad puede

establecerse lo siguiente:
1) La Fase III o frente de actividad permite: a) movilizar importantes volúmenes de
fluídos, b) durante esta fase se movilizan las sustancias no digeribles, c) como se
adelantara, evita la adherencia bacteriana y torna estériles las zonas en las que
se produce, d) la actividad de la esícula biliar y la vías biliares se acoplan a esta
Fase, Los rápidos movimientos coordinados impiden la acumulación inadecuada
de sales biliares durante el ayuno.
2) La Fase II tiene una actividad in crecendo desde la quietud, actuando como
mezclador y preparador de la Fase III,, Las secreciones basales comienzan a
incrementarse ( de allí que se habla de ciclos Motor-Secretor).
3) La Fase I es desconocida en cuanto a su función. Coincide con el mínimo de
sereciones basales.
100
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101
CAPITULO 9
FISIOLOGIA DE LA CONTINENCIA RECTO-ANAL Y DE LA
DEFECACION
La región recto-anal, junto a la vejiga urinaria, constituyen emuntorios (órganos de
excreción de restos) que tienen la particularidad de ser controlados voluntariamente
dentro de ciertos límites como una adaptación social-cultural de fundamental importancia
para la convivencia. Si bien la dinámica de la zona recto-anal se encuentra regulada por
circuitos autonómicos complejos (mayoritariamente inconcientes) las funciones
despiertan sensaciones perceptibles por la corteza en condiciones fisiológicas. El otro
órgano con esta propiedad es el estómago al manifestar las sensación de saciedad. El
resto de los órganos digestivos no poseen representación conciente en condiciones
fisiológicas. La evacuación de materias fecales tiene una enorme implicancia psico-socio-
cultural, circunstancia que explica la elevada frecuencia de alteraciones de esta función en
ausencia de lesiones orgánicas. Con estas premisas in mente describiremos: a) las
estructuras participantes en la continencia y en la respuesta dinámica de la defecación; b)
los circuitos de procesamiento de la información (aferencias, centros de procesamiento,
eferencias); c) mecanismo de la continencia anal; d) la dinámica evacuatoria (defecación).
ESTRUCTURAS ANATOMICAS.
Están representadas por componentes viscerales y somáticos.
1) COLON IZQUIERDO- COLON SIGMOIDE:

Se ha visto que el colon izquierdo tiene propiedades electromotoras diferentes a las del
colon derecho (Seminario No. 1). Las más importantes son: a) tiene actividad tónico-fásica.
La actividad tónica (similar al fundus gástrico) crea una presión intraluminal mayor que la
atmosférica. Es característica de los órganos de reservorio y se observa con mayor
intensidad en el colon sigmoideo. En efecto, el segmento de reservorio de las materias
fecales es, principalmente, el sigma y no la ampolla rectal como se piensa habitualmente.
El contenido es blando y amorfo. La actividad fásica está representada por el predominio
de contracciones propulsivas sobre las de mezcla. b) la actividad peristáltica varía a lo
largo del día (propiedad que en gran medida comparte con el colon derecho). El colon
tiene actividad cíclica, pero estos ciclos son variables y dependen de dos factores
principales:
1) sueño-vigilia: durante el sueño la actividad colónica disminuye progresivamente.

Si se prolonga, puede llegar a desaparecer toda la actividad motora y aún el R.E.B.
(cosa que nunca ocurre en el estómago distal y en el intestino delgado). Esa es la
razón por la cual, en condiciones normales, no existen evacuaciones nocturnas y la
ampolla rectal permanece prácticamente vacía. Lo mismo ocurre en los pacientes en
coma. Por otro lado, cuando una persona despierta con necesidad evacuatoria
siempre es palológico. En los primeros minutos luego de despertar se intensifica
notoriamente la actividad motora-peristáltica del colon, y ello explica la razón por la
cual muchos individuos tienen el hábito de evacuar su intestino dentro de la primera
media hora de haberse levantado.
2) ayuno-ingesta: Durante el ayuno disminuye la actividad motora hasta llegar a
desaparecer si el mismo se prolonga (incluyendo al R.E.B., como en el sueño). Los
pacientes que no comen no tienen evacuaciones intestinales o bien se encuentran
muy disminuídas. Un error muy frecuente de observar en muchos médicos es el
empecinamiento en provocar evacuaciones intestinales en pacientes que sólo
reciben suero por vena o se encuentran en coma, "por miedo a un bolo fecal"
cuando han pasado 7 a 10 días sin defecaciones. Si se realiza el tacto rectal en estas
circunstancias se podrá comprobar que la ampolla rectal está pácticamente vacía o
vacía. Si no existe actividad colónica eficiente no se puede despertar la dinámica
defecatoria. No se debe forzar una situación fisiológica normal. Tener en cuenta que
102
esto puede durar un mes (y aún más) si se mantiene la enfermedad de base y la

conducta alimentaria. La "intoxicación fecal" es en la actualidad un mito cultural,
aunque fue sostenido por la medicina durante cientos de años.
Luego de una comida la actividad colónica se intensifica sustancialmente por 3
mecanismos: a) reflejos nerviosos gastro-colónicos. Se inician a los pocos minutos
del comienzo de la ingesta y es máxima en los primeros 30 minutos. Este
mecanismo explica el hábito de evacuar luego de las comidas. b) circuitos
hormonales, en particular de la C.C.K. Esta hormona tiene efectos estimulatorios
sobre la motilidad intestinal, especialmente del colon (diferencia con lo que ocurre
en el estómago por el efecto "enterogastrona"). Es máxima entre la primera y
segunda horas luego de la comida; c) estímulo directo del ciego por la llegada de los
primeros restos alimenticios. Comienza alrededor de las 4 horas después de comer.
2) UNION RECTO-SIGMOIDEA:
Existe un sector de colon sigmoideo ubicado a unos 12 cm. del ano y de unos 2-3 cm de
extensión que actúa como un mecanismo esfinteriano regulando la comunicación entre el
sigma y el recto. Luego de las comidas aumenta notoriamente su actividad electro-motora
durante la primera hora.
3) RECTO:
Anatómicamente tiene dos sectores: a) segmento recto, el más alto. Se comunica por
arriba con el colon sigmoide. b) segmento ampular o ampolla rectal. Es el sector más bajo,
acompaña al hueso sacro en su curvatura y se continúa por debajo con el canal anal
formando un ángulo ("ángulo recto-anal") que en condiciones de reposo (no defecación)
oscila en los 80-90 grados con su apertura orientada hacia atrás (ver esquema).
Volveremos sobre este tema, ya que es fundamental en la continencia y en la dinámica
defecatoria. Una de las propiedades funcionales más importantes es la compliance, es
decir, la capacidad de aumentar su volumen sin aumentos significativos de las presiones
intraluminales (igual que en el fundus gástrico). (Ver curva presión-volumen)
4) ESFINTER ANAL INTERNO:

Es un anillo muscular liso que representa el extremo distal de la capa circular del colon.
Tiene inervación autonómica (S.N.E.), se encuentra en la unión recto-anal, y permanece
contraído durante el reposo.
5) ESFINTER ANAL EXTERNO:

Es un esfínter formado por músculo estriado, voluntario, con inervación somática (nervio
pudendo) que se continúa hacia la pelvis con el músculo elevador del ano y los músculos
del piso pelviano. En reposo permanece relajado. Se contrae reflejamente cuando aumenta
la presión intra-abdominal o se estimula la piel del ano, y de manera voluntaria cuando se
debe controlar la continencia.
6) EL "PISO PELVIANO":
Está formado por una faja muscular que ocupa todo el orificio pubo-isquio-sacro. El más
importante es el músculo elevador del ano. Este músculo tiene dos haces importantes: a)
haz pubo-coxígeo; b) haz puborectalis. Este haz nace en el pubis, se extiende hacia el
recto, lo rodea por su cara posterior y vuelve para insertarse nuevamente en el pubis. En
reposo se encuentra contraído, y es precisamente este músculo el que mantiene el ángulo
recto-anal. También rodea a la vagina, y forma el esfínter externo de la vejiga. (Ver
esquema)
INERVACION
1) INERVACION SENSORIAL:
El recto posee receptores polimodales para estiramiento, compresión y temperatura.
Las vías aferentes pertenecen al sistema nervioso autónomo y al somático.
* El primer Nivel pertenece al Sistema Nervioso Entérico, es decir que la información
sensorial hace generalmente y en la mayoría de los casos sinapsis con neuronas del plexo
mientérico. Desde allí viajan hacia la segunda neurona sensorial por el parasimpático
sacro (plexo pélvico o sacro) que se encuentra en el ganglio de la raíz posterior (médula
103
sacra). La tercera escala se encuentra en las astas posteriores y columna intermedio

lateral. Por las vías propioespinales o somato-viscerales viaja hacia el tronco, tálamo,
hipotálamo, sistema límbico y corteza cerebral. La mayoría de los reflejos se integran en el
tronco cerebral y son inconcientes. Cuando se alcanzan ciertos límites (gases, defecación)
la señal llega a la corteza y permite la representación conciente de un hecho fisiológico.
Por mecanismos no bien conocidos, la mucosa rectal en su sector proximal al canal anal
puede diferenciar y hacer conciente los contenidos gaseosos, líquidos y sólidos.
* El segundo tipo de percepción sensorial es el dolor. En este caso la información penetra
por la médula lumbar y viaja por los haces espinotalámico, espino reticular y espino
mesencefálico (Ver Trabajo práctico No. 2)
* Un tercer tipo de percepción está representada por la sensibilidad somática.
Corresponde a músculos del piso, peritoneo y piel del canal y perianal. Viajan por el nervio
pudendo.
2) CENTROS DE PROCESAMIENTO:
a) PRIMER NIVEL DE PROCESAMIENTO: Plexo mientérico (S.N.E.)

b) SEGUNDO NIVEL DE PROCESAMIENTO: Plexos pre y paravertebrales.
c) TERCER NIVEL DE PROCESAMIENTO: Desde médula hasta corteza cerebral.
Como se dijo, la mayor parte de la actividad se realiza de manera inconciente por circuitos
que se integran en el S.N.E., los plexos pre-paravertebrales, la médula y el tronco cerebral.
Existe un centro integrador muy importante de los reflejos segmentarios y las vías que
comunican con los centros superiores: Segmento 2-3 sacros, los mismos que para la
micción. Cuando se lesiona la médula por encima de estos niveles se pierde la
representación conciente y el control voluntario, y sólo permanecen intactos los reflejos
segmentarios.
3) EFERENCIAS MOTORAS:
a) desde el S.N.E.
b) desde la médula por el parasimpático sacro (plexo sacro)
c) desde la médula por el nervio pudendo.
TIPOS DE CIRCUITOS (o Reflejos)
Teniendo en cuenta las vías y centros descriptos, se pueden establecer 3 tipos de

reflejos:
1) Reflejos víscero-viscerales: Las aferencias, los centros y las eferencias son

totalmente autonómicas.
2) Reflejos víscero-somáticos: Las aferencias son autonómicas, los centros son

autonómicos y somáticos, y las eferencias son somáticas.
3) Reflejos somato-somáticos: las aferencias, centros y eferencias son somáticas.

(Ver al fial)
MECANISMO DE LA CONTINENCIA.
Debemos distinguir dos circunstancias:

1) la continencia en reposo, es decir, cuando no existe respuesta dinámica de defecación.
2) la continencia voluntaria destinada a controlar (evitar) la defecación.
1) Continencia en reposo:
En ausencia de cualquier factor que aumente la presión intra-abdominal los factores más
importantes de la continencia están representados por:
a) baja actividad motora del colon,

b) actividad regulatoria del "esfínter" recto-sigmoideo.
104
c) compliance rectal (en caso de que la ampolla recibiera materias fecales que, como
se dijo, no es lo habitual)
d) contracción del haz pubo-rectalis del elevador del ano, que forma un ángulo
agudo recto-anal.
e) contracción tónica del esfínter anal interno.
Si existe algún factor que aumente la presión intra-abdominal (tos, risa, gritar, esfuerzo
físico) se producen fenómenos mecánicos y reflejos que aseguran la continencia:
a) el aumento de la presión abdominal cierra aún más el ángulo recto-anal.

b) se activa un reflejo víscero-somático que contrae de manera refleja al esfínter anal
externo.
2) Continencia voluntaria:
Si se pone en marcha la defección, y dado que se trata de un fenómeno fisiológico con
representación cortical, se puede controlar la defecación de manera voluntaria
contrayendo el piso pelviano, en particular el esfínter anal externo (El esfínter interno se
relaja transitoriamente, como veremos al considerar la defecación). Esta contracción se
puede mantener por unos pocos segundos, pero dá el tiempo suficiente para que el recto
adapte la compliance y desaparezca (al menos transitoriamente) la sensación defecatoria.
Si la compliance se agota se relajan todos los sistemas valvulares esfinterianos (interno y
externo) y la continencia es imposible.
MECANISMO DE LA DEFECACION.
Se la llama "respuesta dinámica de la defecación" y se caracteriza por la puesta en marcha

de varios circuitos nerviosos que condicionan cambios en las estructuras anatómicas.
Previamente describiremos los fenómenos que se producen cuando el recto se dilata, y

completaremos el concepto de "compliance rectal". El siguiente experimento se utiliza en
la práctica toda vez que se desea investigar la dinámica de la continencia y de la
defecación en los pacientes con problemas evacuatorios (incontinencia, diarrea,
constipación). (Ver esquema, trazados manométricos y electromiográficos). El objetivo es
poder estudiar la sensorialidad, la integración de los centros y la respuesta efectora
(inhibitoria y estimulatoria).
Dispositivo utilizado:
1) balón de muy baja compliance, de látex, fijado en ambos extremos a 10 cm. de

distancia. Será colocado en la ampolla rectal y se utilizará para la insuflación de aire.
2) un set rígido que posee orificios a 2, 5 y 7 cm. del extremo distal. Cada orificio se
comunica con un tubo fino de polietileno (catéter). Se utilizarán para ser perfundidos
con agua destilada desde una bomba de perfusión de baja compliance.
3) Todos los catéteres se comunican, a su vez, con sensores de presión que
registran los cambios de presión en cada sector del sistema, transformando la
energía mecánica en una señal eléctrica.
4) Estos sensores se comunican con una plaqueta análogo-digital dentro de una
computadora con un programa especial que grafica las señales en cada canal.
Con el paciente acostado en posición decúbito lateral izquierdo se coloca el set de manera
tal que:
a) el balón de látex quede ubicado en el recto y se utilice para insuflar volúmenes

progresivos de aire y se puedan registrar los cambios de presión intrabalón,
b) el orificio más proximal (en sentido céfalo-caudal) quede ubicado en la zona de
alta presión en reposo, correspondiente al esfínter anal interno,
c) los restantes orificios distales queden ubicados en la zona del esfínter externo.
Con el paciente respirando normalmente se constata:

a) presión rectal sin insuflación: unos 12 mmHg.
105
b) zona de alta presión correspondiente al esfínter anal interno,

c) el esfínter anal externo se encuentra relajado.
Se comienza a insuflar aire en el balón rectal a una velocidad de 10 ml por segundo, y se

comprueba:
a) que aumenta la presión rectal (leve),
b) al llegar a los 20 ml se relaja el esfínter anal interno (Reflejo inhibitorio recto-anal,
R.I.R.A.) durante unos 5 segundos,
c) se contrae el esfínter anal externo (Reflejo estimulatorio recto-anal, R.E.R.A.)
d) si la insuflación se mantiene sin variar los volúmenes, se estabiliza la presión
intrarectal, se contrae el esfínter interno y se relaja el esfínter externo.
e) Si se continúa la insuflación rectal (desinflando el balón luego de cada marca,
volviendo a inflar pero incrementando los volúmenes en escalas de 20 ml) se
observa que la presión intrarectal hace una meseta o se eleva muy poco,
representando la capacidad de compliance de la pared al adaptarse a volúmenes
crecientes sin aumentar la presión.
f) la relajación del esfínter interno (R.I.R.A.) es cada vez más prolongada.
g) cuando se llega a cierto volúmen la presión intrarectal aumenta bruscamente y
(por ejemplo 250 ml y una presión de 45-60 mmHg) el esfínter interno ya no se
recupera, se relaja el esfínter externo u el pubborectalis, y el paciente no ya puede
controlar la sensación de defecación. Se agotó la compliance rectal.
La percepción sensorial por parte del paciente se correlaciona, en condiciones normales,

con los fenómenos mecánicos que se han descripto. Se conocen como "umbrales":
a) con volúmenes de alrededor de 30 ml. de aire (aumento de unos 6 mmHg por
encima de la presión basal del recto) aparece la "primera sensación" o umbral de
percepción (generalmente sensación de gas rectal).
b) durante la meseta (compliance estable) no se percibe nada.
c) cuando se quiebra la meseta y comienza a aumentar rápidamente la presión
aparece la "sensación de defecación" o umbral defecatorio.
d) si se continúa la insuflación aumenta la sensación defecatoria, todavía
controlable.
e) cuando la presión se eleva a unos 50 a 60 mmHg la sensación se hace
incontrolable (se relajan los dos esfínteres) y puede aparecer dolor o disconfort
(umbral de dolor).
Todos los fenómenos descriptos en la prueba son los que se producen normalmente en el
fenómeno de la dinámica evacuatoria:
1) el colon, generalmente estimulado por los factores ya descriptos (despertar,

comer, actividad física) presenta contracciones peristálticas (frecuentemente las
llamadas "contracciones en masa") que movilizan materias fecales pastosas desde
el sigma hacia la ampolla rectal,
2) la ampolla se va distendiendo (como ocurría con el balón) hasta que aparece la
sensación defecatoria,
3) el esfínter interno se va relajando y el externo se contrae, al principio de manera
refleja y finalmente de manera voluntaria,
4) si se decide la evacuación se relaja el piso pelviano (desaparece el mecanismo de
válvula del ángulo recto anal), se relaja voluntariamente el esfínter externo (y el
puborectalis) y la presión ejercida por el sigma-recto expulsa las materias fecales,
5) las materias fecales toman la forma definitiva en el momento de pasar por el canal
anal (el ejemplo más gráfico es el de la churrera),
6) sólo al final de la expulsión (y no siempre es necesario) se contrae la prensa
abdominal (maniobra de Valsalva, descenso del diafragma y contracción de la pared
abdominal). La contracción de la prensa abdominal puede ser utilizada al principio
para "enclavar" las materias fecales en el canal anal. Este mecanismo es
comparable en todo a la micción.
7) si la evacuación debió ser retardada por cualquier razón, la compliance rectal
adapta las presiones a los volúmenes y desaparece la sensación de evacuar
(durante minutos u horas). En estos casos las materias fecales quedan almacenadas
106
en la ampolla rectal en donde sufren un proceso de reorientación de las partículas

con respecto al contenido de agua (siguen siendo isoosmolares) tomando el
aspecto de "duras" y aún de "heces caprinas".
Todo lo que se aparte de lo descripto en cuanto a sensaciones, forma y consistencia
del contenido fecal no es fisiológicamente normal.
La frecuencia defecatoria diaria es un hecho variable entre los individuos. Depende de

factores culturales, genéticos y alimentarios. Se considera normal entre 3 deposiciones
por día hasta 3 deposiciones por semana, pero se deben tener en cuenta las
características organolépticas de las materias fecales. Siempre son isoosmóticas con el
plasma, el 80% es agua, y del resto seco la tercera parte son bacterias intestinales.
a continuación se muestran algunas imágenes normales y otras que corresponden a una

patología funcional muy particular ( ¡¡¡¡¡ y muy frecuente !!!!!!!) : hablamos de la disfunción
de piso pelviano o "contracción paradojal de puborectalis" de lo cual hablaremos en otro
apartado.
FIGURA 54: Pelvis ósea
107
FIGURA 55: Músculos parietales del piso pelviano
FIGURA 56: Vista lateral del piso pelviano en la mujer.
108
FIGURA 57: Estructura anatómica de la región recto-anal
FIGURA 58: Equipo utilizado para realizar la Defecografía.
FIGURA 59: ángulo recto-anal normal, en reposo, según se ve en la

defecografía.
109
FIGURA 60: defecograma normal durante la contracción voluntaria del

ano.
FIGURA 61: comparación, por defecografía, del ángulo recto-anal durante

la defecación y en reposo
110
FIGURA 62: otra imágen defecográfica normal durante la evacuación

intestinal.
FIGURA 63: Electromiografía de puborectalis en situaciones normales y

en la contracción paradojal de puborectalis. Se puede observar que, en
condiciones normales, aumentan las descargas durante la contracción
voluntaria, en reposo existe una actividad de base, y durante la
defecación desaparecen las espigas. En la contracción paradojal o
disfunción de piso pelviano se observa un incremento en las espigas de
descarga muscular (como si estuviera contrayendo "voluntariamente")
111
FIGURA 64: Trazado manométrico normal en una contracción peristáltica

"en masa" del colon.
Los números indican la ubicación de los sensores de manometría.
Se llaman "en masa" porque se extienden por más de la mitad del colon.
FIGURA 65: trazado manométrico de colon según las distancias

indicadas, mostrando el trazado de motilidad de mezcla.
ESTUDIO PROCTODINAMICO
Hemos denominado así al conjunto de procedimientos que permiten.
1) Determinar los umbrales sensoriales a la primera sensación, sensación

defecatoria y disconfort, con la distensión de un balón en el recto. Se miden
los volúmenes, la presión intrabalón y la Tensión de pared. Se utilizan 3
modelos:
112
a) Distensión en "rampa": insuflación progresiva a 10 ml/seg.

b) Distensión "fásica": se insuflan volúmenes de 5 en 5 ml, desinflando
entre una y otra distensión.
c) Distensión Isobárica: se distiende el balón con presiones conocidas y
predeterminadas, por ejemplo, con incrementos de 5 mmHg. Es el
más sensible de los tres.
2) Investigar la integridad y comportamiento de los distintos reflejos:
a) víscero-viscerales (RIRA= Relajación Inhibitoria recto-anal). Ausente

en el Megacolon Congénito o Enf. de Hirschprung.
b) Víscero-somáticos: simultáneamente con la inhibición del EAI durante
la distensión rectal, se produce una contracción refleja del EAE
(RERA = Reflejo Estimulatorio Recto-anal)
c) Somato-somáticos: se estimula la piel perianal y se produce la
contracción del EAE. (RPA = Reflejo Perineo-anal)
3) Eventualmente se pueden colocar tres o más sensores de presión en sigma y

colon descendente para registrar la motilidad colónica. Necesita un aparato
de endoscopía para la colocación del set de sensores.
Recordar que la mayor parte del tiempo el colon presenta una actividad eléctrica
y motora aparentemente anárquica.
FIGURA 66: Actividad eléctrica anárquica del colon.
113
FIGURA 67: Registro del RIRA, que como se puede observar,

presenta un umbral de distensión para producirse, y es más intensa
y prolongada la relajación a medida que aumentan los volúmenes
de distensión. Si se continúa, se agota la compliance rectal y el
esfínter ya no se recupera. Lo mismo ocurre con el RERA, pero en
sentido inverso. Cuando ambos esfínteres son incapaces de
recuperarse se produce la incontinencia de materias fecales.
(Pérdida de la capacidad de continencia, tanto refleja como
voluntaria).
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
114


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115
CAPITULO 10
CLEARANCE ACIDO DE ESOFAGO
El esófago se encuentra tapizado por un epitelio poliestratificado semejante a la piel y

con notorias diferencias con respecto a la mucosa que tapiza, por ejemplo, al estómago.
Este tipo de epitelio esofágico es mucho más vulnerable a la agresión física o química.
Un ejemplo de ello es el ácido clorhídrico.
El Esfínter Esofágico Inferior (EEI) tiene la misión principal de evitar el reflujo de líquido
gástrico. Como se ha visto en "DEGLUCION", se encuentra manejado por el centro de la
deglución, su función (como la de cualquier esfínter) es controlar la comunicación entre
dos cavidades contiguas. Al menos en teoría, debería abrirse solamente durante la
deglución para dar paso al bolo ingerido o, simplemente, saliva y aire. Se sabe que los
contenidos luminales tienden a seguir los gradientes de presión. En el caso del
estómago-esófago, el gradiente favorece el pasaje desde el estómago al esófago. La
presión intrabdominal es de unos 6 mmHg, en tanto que la presión del esófago varía con
los cambios de presión intratorácicos, hasta -5 mmHg en inspiración.
Durante la deglución, el programa hace que el EEI se abra unos 6 segundos antes de que
llegue el deglutido. En este corto período es normal que se produzca reflujo ácido que es
rápidamente controlado por la misma onda peristáltica.
Por lo tanto, en condiciones fisiológicas normales, y al menos en teoría, el EEI debería

abrirse solamente durante la deglución. Pero esto no es enteramente cierto: el esfínter
tiene episodios de relajación espontánea con el consecuente reflujo, varias veces
durante el día.
¿Cómo puedo estudiar los fenómenos pHmétricos?

Existen dos formas de hacerlo:
1) colocando un sensor de pH en los últimos 5 cm del esófago y determinando

mediante el registro de señales, los episodios de reflujo, su número, su
duración, etc, durante períodos cortos de tiempo (por ejemplo, 4 horas). Es
un método que ha caído en desuso por su inexactitud.
2) mediante una técnica llamada "pHmetría ambulatoria" de 24 horas, y que

consiste en colocar uno o más electrodos de pH (por ejemplo, 2 en esófago, 2
en esófago y uno en techo gástrico, etc), lo que puede asociarse a la
"manometría ambulatoria" de 24 Hs: en ambos casos los sensores almacenen
la información en una memoria auxiliar que luego es procesada por
computación y software adecuados. Es el método de elección en la
actualidad. La pHmetría ambulatoria permite determinar varias cosas:
a) número de episodios de reflujo en 24 Hs, siempre que tengan una

duración de 10 o más segundos,
b) duración del episodio de reflujo más prolongado. Es normal que
pueda haber hasta 2 episodios por día que duren 5 o más minutos.
Más frecuencia es patológico. Esto nos da una idea clara del llamado
"clearance ácido de esófago", que es la capacidad que tiene el
esófago de desembarazarse de una carga ácida
116
REPETIMOS: "clearance ácido de esófago" es la capacidad que tiene el

esófago de desembarazarse de una carga ácida.
Finalmente, nos permite determinar cuánto tiempo se encuentra en

contacto con un pH de 4 o por debajo. Arbitrariamente y por convención
se acepta el pH de 4 o menos como el potencialmente capaz de dañar el
epitelio esofágico. Pero debe tenerse en cuenta que el daño es función no
sólo del pH bajo, sino del tiempo total diario que, sumando todos los
episodios de reflujo, el esófago es sometido a la agresión ácida. Se
acepta como normal hasta un 7% del tiempo en el día, en que el pH es
inferior a 4. Además, es frecuente que el material refluído contenga
enzimas pancreáticas activadas y sales biliares, todas muy agresivas
para el esaófago. Hoy se sabe que las lesiones del esófago son
proporcionales al tiempo de reflujo.
FIGURA 68: Equipamiento de la pHmetría ambulatoria de 24

Hs.
¿Cuál es la causa del reflujo patológico?
Existen algunas situaciones causales de reflujo patológico tales como: Sobrepeso y

obesidad, tabaquismo, comidas ricas en grasas, Hernias Hiatales grandes o muy
desestructurantes de la anatomía del cardias, enfermedades inflamatorias como la
Esclerodermia, etc..
La causa más frecuente (superior al 95% de los casos) es la conocida como "Relajación
inapropiada del EEI" es decir, el esfínter se relaja durante el reposo sin que el programa
deglución se haya puesto en marcha. Las causas probablemente sean principalmente
locales, y relacionadas con disfunción del fundus o alteraciones mioeléctricas del propio
esfínter.
¿Cómo se vería un trazado prolongado de pH normal y uno patológico?
Mostramos a continuación registros de ambos casos.
117
FIGURA 69: Registro prolongado normal.
Dos cosas a resaltar observando la Fig. 69:
a) Durante el sueño prácticamente no existen episodios de reflujo en

condiciones normales. Resulta muy importante en situaciones patológicas,
ya que las fases del sueño juegan un papel condicionante: supongamos que
hubo un episodio de reflujo cuando el individuo estaba entrando en sueño.
Durante el sueño Delta no hay casi deglución. Cuando comienza a
predominar el sueño REM se dan las degluciones que "clarean" el refluído.
Mientras tanto puede el pH permanecer bajo durante 3 o 4 horas con el daño
pertinente.
b) Durante el día, los episodios de reflujo se producen luego de las comidas.
Pero en condiciones patológicas pueden aparecer en cualquier momento y
situación, sobre todo cuando existen factores eventuales que afectan el
cierre del esfínter tales como el café, el tabaco, el stress, etc.
Debe tenerse muy en cuenta el refluído ácido puede dañar órganos vecinos tales
como la faringe, cuerdas vocales, laringe y bronquios. Y esto aún en ausencia de
síntomas que pudieran atribuírse al esófago.
Mostramos a continuación trazados patológicos incluyendo a la Relajación

inadecuada del EEI:
118
FIGURA 70: En rojo se observa la caída de la presión en el EEI

(relajación inadecuada).
Es normal que la presencia de pH bajo en esófago distal despierte un reflejo deglutorio

que es la base del CLEARANCE ACIDO DE ESÓFAGO, como veremos más adelante. En
los trazados en negro de la Fig. 3 se observan las ondas peristálticas del esófago
tratando de "limpiar" el pH. Ese reflejo está ausente durante el sueño Delta, y sólo se
manifiesta, en general, durante el sueño REM.
FIGURA 71: Trazado superior con predominio de episodios de

reflujo durante el día. El trazado inferior muestra reflujo
nocturno (durante el sueño) muy importante.
¿Cómo se defiende el esófago del pH ácido por reflujo gastroesofágico?
Varios mecanismos posibles:
1) La peristalsis esofágica per se: arrastra el líquido ácido, pero queda gran
cantidad de protones adheridos a la superficie epitelial. Es decir, se ha
producido el "CLEARANCE DE VOLUMEN" (pero no el Clearance Acido). Si
estamos controlando el pH veremos que el pH no asciende pese a haberse
evacuado todo el líquido.
2) El esófago, como el estómago y en general todas las mucosas, presenta

mecanismos de seguridad. En el caso del esófago, una leve capa de moco (si
se compara con estómago o intestino), pero el factor fundamental se
encuentra en las células de la Capa granulosa. Se trata de un
+ +
contratransportador H : Na que toma los protones retrodifundidos a través
de la capa estratificada, los cambia por sodio, y posteriormente entrega de
manera controlada los protones a la circulación sanguínea. Si bien es un
mecanismo importante, dista mucho de ser suficiente.
¿Cuál es, entonces, el mecanismo más importante? Es el "Clearance

ácido de esófago" que ya se ha mencionado antes. Recordaremos la
definición: "Clearance ácido de esófago" es la capacidad que tiene el
esófago de desembarazarse de una carga ácida.
Veamos algunas situaciones experimentales que permitirán deducir los

mecanismos y sus componentes:
119
a) Si colocamos un electrodo en esófago inferior, y luego de instilar 15

ml de una solución 0.10N de ácido clorhídrico, veremos que el pH ha
descendido a 1.3 aproximadamente. Aspiramos la saliva (como lo
haría la boquilla de un odontólogo) se podrá observar que aún cuando
degluta (motricidad peristáltica conservada) el pH no se modifica por
largo tiempo.
b) En la misma situación que en la experiencia anterior, si aspiramos la
saliva y la reemplazamos por agua, el pH tampoco se modificará.
c) Si ahora aspiramos la saliva pero la reemplazamos por la deglución
de una sustancia alcalina (por ejemplo, HO Na 0.13N) se podrá
observar que con cada deglución el pH comienza a elevarse hasta
llegar a lo normal previo en unos 6 a 12 minutos.
¿Qué ha pasado cuando aspiramos la saliva?: aún conservando la

motilidad el pH no se modifica porque se está aspirando el buffer saliva.
Sólo se ha provocado el "Clearance de Volumen". El reemplazo por agua
tampoco cambia el comportamiento del pH, pues siendo el HCl un ácido
fuerte, se necesitarían grandes cantidades de agua para diluír lo
suficiente. Cuando la reemplazamos por HO Na 0.13N (similar a la saliva)
Se hace evidente que para que el clearance sea correcto, deben estar
presentes dos condiciones:
a) Que haya suficiente buffer salival. Dado que el pH sigue bajo por los
protones adheridos al epitelio, se explica porqué un álcali débil como
el bicarbonato puede modificar tanto el pH.
b) Que exista una peristalsis normal, propulsiva y primaria, que lleve el

buffer hasta el extremo inferior del esófago, que es la zona más
afectada con el reflujo.
¿Cómo es posible estudiar el Clerance (fuera de la pHmetría)?
A través de un método simple que se utilizó durante mucho tiempo para estudiar los
fenómenos motores y del comportamiento ácido en el esófago, hasta que fue
reemplazado por la pHmetría prolongada de 24 Hs. Vimos que en este procedimiento, el
número de episodios de reflujo mayores de 5 minutos o el episodio más largo, eran los
indicadores del estado del clearance del esófago. Con algunas limitaciones respecto de
la pHmetría, el test consiste en:
a) colocar un electrodo de pH y un tubo o catéter (por ej. PC 150) adosado al

electrodo, 5 cm por encima del EEI.
b) Colocado el set en el esófago terminal, se instilan 15 ml de HCl 0.1 N (que se
corresponde con las concentraciones de protones en el estómago, en
ayunas). Veremos que el pH basal del esófago, que oscila en 6.5 unidades de
pH, cae bruscamente a 1.3.
c) Se indica al paciente que haga una deglución aislada cada 30 segundos (20
segundos mínimo) bajo nuestra indicación. La razón es que de esta manera
se está seguro que la onda peristáltica llegó al estómago. Como se ha visto
anteriormente ("Deglución"), la onda tarda unos 10 a 12 segundos en hacer el
trayecto. Si se iniciara otra onda antes de que terminara la anterior, la onda
que se está iniciando anula a la que está en marcha, y la que está en marcha
anula a la que se inicia, con lo cual el esófago se transforma en un tubo rígido
cuya única fuerza de propulsión es la gravedad.
d) En cada deglución se verá que el pH se incrementa.
e) Normalmente, son necesarias 12 degluciones como máximo para que el pH
llegue o supere 5 (límite convencional). Más de 12 degluciones es anormal.
f) Hemos hecho una pequeña variante experimental al método descripto: que
cada deglución periódica esté precedida por la administración de 5 ml. de
120
agua con el fin de asegurar, en lo posible, una peristalsis primaria efectiva.

(Fig. 75)
CLEARANCE ACIDO DE ESOFAGO
pH HCl 0.1N 15 ml
5 Límite a alcanzar
Limite de daño
3
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
No DEGLUCIONES
RESULTADO: 4 DEGLUCIONES = NORMAL

FIGURA 72: Trazado de una prueba de clearance
Obsérvese que en la pHmetría ambulatoria prolongada se tenían en cuenta los episodios

de reflujo de 5 o más minutos como medida del clearance. Esto, precisamente, equivale
a 12 degluciones como en el test que estamos describiendo.
¿Cuáles son las consecuencias en el epitelio poliestratificado del esófago cuando el

tiempo de contacto con pH inferior a 4 supera lo normal durante tiempo prolongado?: La
inflamación de grado diverso llamada "Esofagitis por reflujo". La única forma de hacer
diagnóstico es mediante una Videofibroscopía digestiva alta (V.E.D.A., Endoscopía) con
toma de biopsias múltiples. (Fig. 76)
121
FIGURA 73: Visión endoscópica del esófago inferior, obtenida por

V.E.D.A.
(Enfermedad de Barret es una forma de esofagitis que se caracteriza por una metaplasia
(reemplazo) del epitelio poliestratificado del esófago por mucosa intestinal. Se relaciona
con una mayor incidencia de cáncer (adenocarcinoma) de esófago)-
En todo el mundo Occidental se calcula que alrededor del 35% de la población general
sufrirá síntomas relacionados con el reflujo gastroesofágico durante más de 6 meses, en
algún momento de la vida. De allí la importancia del estudio y comprensión del tema.
Precisamente, respecto de la presencia de síntomas puede hacerse una distinción

importante:
1) existen pacientes sintomáticos con pruebas de Reflujo

normales: Se la conoce como "Reflujo Fisiológico
Sintomático") (¡Importancia de la sensopercepción visceral !!!)
2) pacientes sintomáticos con valores de pHmetría anormales:

"Reflujo Patológico".
3) Pacientes sin síntomas esofágicos en quienes se demuestra

lesión por endoscopía, o se manifiestan por una complicación
(hemorragia, estenosis, tos, disfonía, etc
122



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125
CAPITULO 11
LLENADO Y VACIAMIENTO GASTRICO
Nuestra ingesta se encuentra formada por una amplia variedad de sustancias que se
diferencian por:
a) grado de digestibilidad (sustancias digeribles Vs no digeribles),

b) consistencia física (líquidos, papillas o alimentos particulados mayores de 2
mm de diámetro)
c) constitución química (agua, glúcidos, lípidos, proteínas, etc)
El llenado del estómago es similar para cualquiera de ellos con algunas variaciones
respecto del agua o las soluciones isoosmóticas (por ejemplo, glucosa al 5%).
El estómago no modifica a las sustancias no digeribles (por ejemplo, fibra vegetal) y

modifica de manera no significativa a las sustancias digeribles: formación de micelas
gástricas o exógenas a partir de lípidos y por acción de la lipasa salival; muy limitada
degradación de proteínas por acción de la Pepsina, y degradación parcial de los
polisacáridos derivados del almidón (hasta las llamadas "Dextrinas límites") por acción
de la Amilasa salival. Un dato importante: el estómago no modifica la osmolaridad de lo
ingerido siempre y cuando se respete una condición básica: el tamaño de las partículas
digeribles.
1) Llenado Gástrico: Ya se ha visto en Deglución que al ponerse en marcha el

programa se produce una relajación del Fundus gástrico llamada Relajación
Receptiva Refleja. Esto se controla desde los centros nerviosos bulbares y, en
principio, no toma en cuenta el tamaño ni las características de lo ingerido. El
estómago se prepara para "recibir algo" cuyo volumen ignora, y el objetivo es el
de anticiparse a eventuales incrementos de la presión intraluminal. Al finalizar la
deglución el fundus tiende a retornar a su volumen y presiones anteriores, por lo
que las variaciones reales del volumen del fundus dependerá del volumen de lo
ingerido. Mecanoreceptores locales determinarán la longitud final de las fibras
(es decir el volumen) para adaptarse a la nueva situación.
Ya queda definido que el sector gástrico que actúa como reservorio es el Fundus
motor (área variable, pero amplia, condicionada por la presencia de la capa oblicua
profunda).
Se hace la aclaración porque el Fundus anatómico, el Fundus motor y el Fundus
secretor no coinciden.
126
FIGURA 74: Esquema del estómago mostrando los dos

Sectores principales del estómago motor: el Fundus o
Sector reservorio, y el antro o Sector peristáltico. Con
Fines didácticos es conveniente agregar un área muy
especial: la región antro-píloro-duodenal, que jugará
un rol fundamental en la evacuación.
Si se controla la presión intraluminal del fundus durante el llenado se observará una

curva sinusoidal: desde las presiones de reposo (6 mmHg) se produce una elevación
inicial rápida, por ejemplo, a 10 o 12 mmHg. A continuación se produce una meseta
durante la cual el volumen sigue aumentando sin que aumente más la presión. Se trata
de la adaptación típica de los órganos de depósito. Cuando el volumen ingerido ha
alcanzado un cierto nivel (por ejemplo 1200 ml) se agota la compliance y la presión
intraluminal se eleva rápidamente. En este momento se puede aliviar la situación
mediante el eructo, o se produce dolor o vómitos. Se repite que este fenómeno de
llenado no depende de la naturaleza de lo ingerido, y es controlado por reflejos locales y
loco-regionales (plexo mientérico y ganglios prevertebrales. Mecanoreceptores
polimodales como vía aferente al sistema, y eferentes provenientes del SNE que
modifican los potenciales de membrana de las fibras musculares del Fundus).
Ya desde el principio de la ingesta comienza el segundo fenómeno relacionado con la

evacuación:
a) si lo ingerido es agua o sustancias hipo o isoosmolares, son evacuadas

rápidamente sin participación motora del antro. Es suficiente el gradiente de
presiones entre el fundus y el duodeno. Si el estómago estaba en Modelo de
Ayuno, éste no se interrumpe.
b) Si lo ingerido son soluciones hiperosmolares pero de tamaño menor de 2 mm

de diámetro, el estómago intenta evacuarlas inmediatamente. En realidad, la
velocidad con que lo hará estará condicionado por la osmolaridad, y es el
duodeno el que determina la velocidad con la cual desea ser llenado. El
duodeno puede sensar la osmolaridad, y posee una capacidad limitada para
recibir contenidos gástricos. Equivale a decir que, en estos casos, la
velocidad de vaciamiento de sustancias digeribles, no particuladas, depende
del freno duodenal sobre la motilidad (y secreción). Se calcula que el
duodeno puede recibir y manejar sin consecuencias hasta unas 12 Kcal por
minuto. Si la ingesta fuera, por ejemplo, de dulce de leche o de helado de
chocolate (1400 mOsm/Kg de agua), el estómago intentaría evacuarlos
127
inmediatamente. Las consecuencias serían muy importantes dados los

cambios microcirculatorios y los secretorios que se producirían hacia la luz
duodenal (Sindrome Dumping). Si el estómago estaba en Modelo de Ayuno, lo
cambiará inmediatamente (segundos) al Modelo Post-ingesta.
c) Si lo ingerido son alimentos con partículas mayores de 2 mm de diámetro,

deberá producirse la trituración antral hasta llegar al tamaño adecuado. A
medida que se va alcanzando, los alimentos se van evacuando. ¿De qué
depende este comportamiento? El control de la evacuación de alimentos
digeribles no depende del Píloro como sería lógico pensar (¡semejante
esfínter anatómico!!) El alimento es entregado de manera controlado del
fundus al antro. Allí se genera una onda de contracción peristáltica que
aumenta en profundidad a medida que se dirige al píloro. Cuando llega al
mismo, y sin importar si el esfínter anatómico está abierto o semicerrado) el
orificio que deja la onda concéntrica es de unos 2 mm. Lo que mide menos
pasará al duodeno, lo que supera ese diámetro volverá atrás pudiendo llegar
hasta el Fundus nuevamente. En estos caso tanto durante la entrega al antro
motor como el reflujo desde el antro, necesitará una nueva adaptación: Es la
Relajación Adaptativa Refleja, como ya se ha descripto. El volumen evacuado
por unidad de tiempo depende igualmente de la carga calórica evacuada, y es
regulada por el duodeno (Efecto enterogastrona)
¿Cómo se entiende el efecto triturante de una onda propulsiva o peristáltica? La

intensidad de la onda es tal que genera un flujo turbulento que altera físicamente las
partículas (maceradas)
Por lo tanto, queda definido el mecanismo de evacuación en función del tamaño de las
partículas.
FIGURA 75: Esquema mostrando el efecto triturante de la motilidad antral

y la evacuación.
Todo lo descripto tiene su representación en los fenómenos eléctricos y mecánicos,

como se muestra a continuación.
Por lo tanto, queda muy en claro que la función más importante del antro gástrico es la
trituración. No interviene en forma directa en la evacuación. Como ocurría con los
líquidos, una vez alcanzado el tamaño particulado adecuado es suficiente el gradiente de
presiones fundus-duodeno.
d) Si lo ingerido son elementos no digeribles, no se interrumpe el Modelo de

Ayuno, es evacuado del estómago durante la Fase III del C.M.M., y no interesa
mayormente el tamaño (Importante en situaciones como el tragarse una
moneda: el tratamiento es......ayuno)
128
¿Cómo se entiende la coordinación antro-píloro-duodenal (APD) como factor regulador

de la evacuación gástrica de elementos digeribles?
Para que se produzca coordinación APD debe haber acople eléctrico entre los 3
sectores, a cargo del SNE. Si las condiciones no están dadas o se llega al límite de
tolerancia del duodeno, las señales hormonales y neurales desacoplan la región, y hace
que el duodeno se contraiga por su lado y el estómago (con motilidad disminuída por
tratarse de un efecto enterogastrona) por el suyo.
FIGURA 76: Correlación entre actividad eléctrica y mecánica del

antro y el duodeno. Prestar atención en la relación entre los
potenciales de acción del antro y el duodeno, al igual que las
relaciones de las ondas de contracción entre ambos fenómenos:
existe una coordinación antro-píloro-duodenal.
¿Cómo se puede estudiar el vaciamiento gástrico?
Existen varios métodos, pero el más utilizado (o único) es determinando las curvas de
vaciamiento con Cámara Gamma y el uso de sustancias radioisotópicas: In111 (Indio 111)
para líquidos, y Tc99 (Tecnecio 99) para sólidos. Dada la frecuencia diferente entre ambos
isótopos, es posible estudiar simultáneamente el vaciamiento líquido y sólido. Pero el
más importante es el vaciamiento de sólidos.
129
FIGURA 77: Foto mostrando el equipo de cámara

gamma durante la medición del tiempo de vaciamiento.
La técnica básica consiste en preparar una comida de unas 250 Cal que incluye yema de
huevo. Se marca con el isótopo. Se lo hace ingerir al paciente y se toman imágenes cada
10 minutos hasta los 120 o 180 minutos (según el caso). Se contabilizan las cuentas
radioisotópicas en cada imagen, y con ello se traza una curva. Sobre ella se calcula el
valor del tiempo medio de vaciamiento (cada laboratorio debe hacer sus propios
controles) que generalmente oscila alrededor de los 120 minutos.
FIGURA 78: Determinación del "área de interés" de las

emisiones gamma, en donde se realizarán las
mediciones de cuentas isotópicas.
La forma y pendiente de las curvas de vaciamiento varían según la naturaleza de lo

ingerido. En el caso de sólidos existe una fase inicial (inconstante) en meseta, conocida
como Fase LAG. Se piensa que es el tiempo necesario para triturar los primeros
elementos en condiciones de ser evacuados. A continuación la curva es de tipo
exponencial semilogarítmica. En el caso de los líquido, la curva es lineal y proporcional
(depende del volumen a evacuar, por lo que es muy rápida al principio y se enlentece
después).
130
La trituración antral tiene por objetivo transformar una fase sólida en una fase líquida.
Por esta razón, la parte final de la evacuación de un alimento sólido es igual a la de un
líquido.
FIGURA 79: Diferentes tipos de curva de vaciamiento, según las

características de lo ingerido.
El método es de suma utilidad en el estudio de algunas patologías que alteran el

vaciamiento gástrico, como se puede observan en los gráficos siguientes.
(Dispepsia, Diabetes y Anorexia Nerviosa)
FIGURA 80: vaciamiento alteradoen la la Dispepsia.

Comparación con una curva normal. La alteración es para
sólidos.
131
FIGURA 81: Alteración en la Diabetes (comparación

con curvas normales, tanto para sólidos como líquidos
FIGURA 82: Curva alterada de vaciamiento de sólidos

en una paciente con Anorexia Nerviosa.

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134
CAPITULO 12
MODELO GENERAL DE SECRECION DE AGUA Y
ELECTROLITOS
MECANISMOS GENERALES DE SECRECION Y

ABSORCION
CONSIDERACIONES GENERALES.
Como se verá en "Mecanismos generales de regulación intercelular", la comunicación

entre partes de una célula, entre células y entre sistemas, y la forma en que lo hacen es de
fundamental importancia. Hoy en día se está dejando de lado el concepto clásico de
mecanismos endócrinos y neurócrinos, y se caracterizan los mecanismos de acuerdo a la
forma de actuar la sustancia mensajera. Sirva de ejemplo el endócrino: está quedando de
lado el concepto clásico de hormonas (comunicación por sustancias liberadas por
glándulas endócrinas clásicas) pues existe gran cantidad de sustancias que pueden actuar
de esta manera sin pertenecer al concepto clásico (interleukinas, Leptinas, Angiotensina II,
algunos neurotransmisores, Interferones, etc). En su lugar, se tiende a clasificar a los
sistemas de comunicación por los mecanismos de acción como se mencionan más
adelante. Una misma sustancia puede actuar por varios mecanismos al mismo tiempo. Un
ejemplo de ello es el CRH (Corticotrophin Releasing Hormone, hipotalámica), que puede
actuar como hormona, como neurotransmisor y como sustancia parácrina. O la Gastrina,
que puede actuar por mecanismo endócrino, neurócrino, parácrino, exócrino y autócrino.
En estos casos se habla de "mecanismo preferencial de acción en un determinado
circuito.
Los sistemas pueden comunicarse, a nivel molecular, de varias formas diferentes. Los
resumiremos brevemente.
1) En las superficies celulares existen moléculas específicas que al ponerse en
contacto determinan y condicionan el comportamiento intercelular. De allí el
nombre de "adhesinas". Intervienen, por ejemplo, en la regulación del crecimiento
y difrenciación celulares.
FIGURA 83: Comunicación intercelular por moléculas

adhesinas
2) Por un sistema de proteínas tubulares (conexones) que al unirse y activarse

actúan como un canal por donde se movilizan iones, especialmente calcio. Es
135
frecuente en la transmisión neural y en la llamada "conducción efáptica" en las

fibras musculares lisas. El factor condicionante más importante son las
variaciones de los potenciales de membrana y permite la propagación de la
excitación en sistemas donde no existe comunicación "punto a punto" neural y
muscular como ocurre en el músculo estriado y sí en el liso. Histológicamente
corresponde a las uniones de hendidura o "gaps".
FIGURA 84: Uniones de hendidura o Gaps.
3) Por canales voltaje-dependientes. La llegada de un potencial de acción

determina que se abran canales iónicos. Por ejemplo, en la transmisión neural, y el
ion movilizado suele ser, también, el calcio.
FIGURA 85: Canales voltaje-dependientes.

4) En algunos casos, la proteína receptora se relaciona directamente con el canal,
por lo que al interactuar el agonista con el recetor se activa el canal con
movilización de iones. Los canales más frecuentes de este tipo son los
relacionados con la tirosin kinasa. Ejemplos de ello son los receptores celulares de
Insulina y del Factor de Crecimiento Epidérmico (FCE).
136
FIGURA 86: Activación de canales tirosina kinasa.
5) Son muy frecuentes los sistemas de activación relacionadas con la proteína G.

La estructura fundamental es la presencia de 3 componentes: a) un receptor de
superficie que se une al agonista; b) un sistema intermedio que transcribe la
información; c) un sistema enzimático catalítico que, en este caso es la adenilato
ciclasa que, al actuar, genera un segundo mensajero (AMPc). Habitualmente la
proteína receptora es de tipo “7 dominios transmembrana”, como se muestra en
las figuras.
FIGURA 87: Señales por proteína G - AMPc.

6) Una estructura y acción similares de la proteína G, pero asociada con un
sistema enzimático que es una fosfolipasa. Los segundos mensajeros son
múltiples y diferentes.
FIGURA 88: Activación por proteína G y enzima

Fosfolipasa.
7) Finalmente, se muestra un sistema en el que los receptores que reconocen al

agonista se encuentran ya no en la superficie, como en los casos anteriores, sino
137
en el citosol o el propio núcleo. Ejemplos de ello son las hormonas esteroideas y la

hormona tiroidea.
FIGURA 89: Activación de receptores intracelulares.
MODELOS GENERALES:
El estudio e investigación de numerosos sistemas motores, secretorios y absortivos ha

conducido al concepto de que existe un modelo general base en motilidad, secreción y
absorción (que puede ser real o simplemente operativo), modelos que sufren algunas
modificaciones "secundarias" con el fin de adaptarse a una función en una región
específica. Referente a motilidad se sugiere ver "Modelo General de Motilidad". Veremos
más adelante que en lo que hace a la absorción existen, al menos dos sistemas o Modelos
generales y algunos especiales. Los modelos generales se refieren a la absorción de
sustancias hidrosolubles y a las liposolubles. Un modelo especial, por ejemplo, es la
absorción de la Vit. B12 o de las Sales Biliares.
En la Secreción existen, igualmente, dos modelos base o generales: 1) el de secreción de

proteínas; 2) el de secreción de agua y electrolitos. Todas las proteínas son sintetizadas y
secretadas siguiendo un modelo base común. No nos referiremos a ellas.
En el caso de la secreción de agua y electrolitos, existe igualmente un Modelo General. Si

el concepto es correcto, el sistema operativo debe poder permitir explicar cualquier
secreción (neutra, ácida, alcalina) en cualquier parte del organismo. El Modelo fue
descubierto primeramente en glándulas de colon y de intestino delgado. Luego se
comprobó que todos los epitelios y mucosas utilizan el mismo modelo, adaptado al tipo de
secreción. Pero debe aclararse desde ya, que las modificaciones surgen, en general, en las
etapas finales del proceso secretorio, como veremos.
La íntima relación que existe entre los mecanismos de absorción y secreción hace difícil la
consideración por separado de ambos procesos.
Desde un punto de vista general, las células del organismo pueden secretar sobre la
base de 6 mecanismos fundamentales. Los mismos son:
1) EXOCRINO: Los productos son vertidos hacia el medio exterior. Por ejemplo:
saliva, jugo gástrico, pancreáticos, etc.
2) ENDOCRINO: Las secreciones son vertidas en la circulación general y actúan a

distancia de manera muy amplia.
3) PARACRINO: Los productos son liberados en el espacio intersticial y actúan

sobre membranas vecinas.
138
4) NEUROCRINO: La secreción de un terminal neural actúa en la membrana post-

sináptica.
5) NEUROENDOCRINO: Cuando el terminal nervioso libera el transmisor

directamente en la sangre (como ocurre, por ejemplo, en el sistema hipotálamo-
hipofisario con las hormonas liberadoras). El eje Hipotálamo-Hipofisrio es el
ejemplo más representativo, tanto en la adenohipófisis como en la neurohipófisis.
También ocurre cuando un neurotransmisor es liberado en grandes cantidades,
superando la capacidad de remoción sináptica del mismo, puede pasar a la
circulación general; o bien
6) AUTOCRINO: La secreción actúa sobre la misma célula que la produce,

modulando su propia acción. Es considerado actualmente uno de los mecanismos
de comunicación intercelular regulatorio más importante.
T IP O S D E S E C R E C IO N S E G U N E L
M E C A N IS M O D E A C C IO N
N E U R O C R IN O
E N D O C R IN O
N E U R O E N D O C R IN O
E X O C R IN O
P A R A C R IN O
A U T O C R IN O
FIGURA 90: Clasificación de las secreciones según el mecanismo de

acción
En el aparato digestivo se encuentran los 6 tipos de secreción arriba señalados.

Prácticamente todas las células epiteliales que tapizan el tubo digestivo tienen la
capacidad de secretar proteínas, y agua y electrolitos. Predomina uno u otro tipo de
secreción según el tipo celular considerado. Sin embargo, clásicamente, cuando se habla
de secreciones del tubo digestivo nos referimos a la secreción exócrina. Hoy no se puede
tener una visión tan limitada del concepto si se considera que el tubo digestivo es origen
de varias sustancias proteicas reguladoras que actúan a nivel sistémico.
EJEMPLOS DE SECRECION DE AGUA Y ELECTROLITOS:
- Conducto estriado de la glándula salival (CO3H-)

- Células parietales del estómago (HCl)
- Células superficiales gástricas (CO3H-)
- Glándulas antro-pilóricas (CO3H-)
- Criptas intestinales (Cloro)
- Células ductulares del páncreas (CO3H-)
- Células ductulares de las vías biliares (CO3H-)
EJEMPLOS DE SECRECION PROTEICA:
- Células acinares de las glándulas salivales.

- Células mucoides del cuello gástrico.
- Células superficiales del estómago.
- Células principales del estómago.
- Glándulas píloro-antrales.
139
- Células caliciformes del intestino delgado y del colon.
Tener en cuenta: las células que secretan proteínas también secretan agua y electrolitos.
Este fenómeno es fundamental para diluír a las proteínas y lograr la isoosmolaridad. Un
ejemplo típico: la Secretina es un péptido regulador (hormona) que produce secreción de
agua y electrolitos en los conductillos pancreáticos a través de receptores VIP-Secretina.
Los mismos receptores se encuentran también en las células acinares del páncreas.
Analizaremos los mecanismos de secreción de agua y electrolitos.
CONCEPTOS GENERALES SOBRE SECRECION Y ABSORCION
El compartimiento intracelular mantiene un equilibrio hidro-salino y eléctrico propio,

diferente del resto de los compartimientos orgánicos. Ello es posible gracias a la
existencia de numerosos sistemas tales como las membranas fosfolipídicas, los
transportadores iónicos y las características estructurales-funcionales de las uniones
estrechas. Las células del epitelio digestivo son células polarizadas. Significa que una de
las superficies se contacta con el medio luminal y el resto de las membranas lo hace con
el medio interno, "aisladas" entre sí por las uniones estrechas. De esta forma la célula
debe hacer frente a las permanentes influencias de las propiedades iónicas, osmóticas y
eléctricas de los contenidos de la luz, y a las estimulaciones variadas provenientes del
espacio intercelular.
El equilibrio de la célula se basa en dos principios fundamentales: 1) el principio del

equilibrio eléctrico; 2) el principio de la isotonicidad.
Existe un flujo permanente bidireccional de fluídos y electrolitos a nivel de las

membranas. En el epitelio digestivo este flujo toma particular relevancia.
Se denomina influjo a la entrada de sustancias desde la luz al interior de la célula.
Eflujo es la salida en sentido contrario.
Se llama flujo neto al balance entre influjo y eflujo.
Cuando el balance es mayor para el ingreso se habla de absorción neta. En el caso
contrario se trata de secreción neta (o simplemente secreción).
Los movimientos transmembranosos responden en general a ciertas leyes físicas, y

dependen de gradientes de concentración, presión osmótica, solubilidad en la membrana,
gradientes electroquímicos, tamaño molecular, carga eléctrica, energía de hidratación de
las partículas, etc. Pero en muchos casos son necesarios sistemas especiales que
permitan el cumplimiento de esas leyes teniendo en cuenta la baja solubilidad en la
membrana de la mayoría de los iones y otros solutos. Finalmente, ciertos movimientos se
realizan contra esas leyes generales, pero respetando las leyes termodinámicas de la
cinética enzimática (transportes activos).
Sobre esta base es posible esquematizar los mecanismos involucrados en el transporte
a través de las membranas en los siguientes grupos:
1) DIFUSION SIMPLE: Se realiza preferentemente a través de la vía paracelular. Las

uniones estrechas juegan un rol fundamental.
2) DIFUSION FACILITADA: Incluye dos importantes sistemas:
a) Co-transporte (Synport): transloca dos o más especies iónicas en el

mismo sentido. Por ejemplo, Cl:Na, cotransporte 2Cl-Na-K basolateral.
b) Contra-transporte (Antiport): Transloca dos especies iónicas en sentido

contrario. Por ejemplo: Cl:CO3H, Na:H.
3) TRANSPORTE ACTIVO: Proteínas transportadoras activadas por enzimas y que

utilizan iones como sustrato. Es el caso de las ATPasas (Na+:K+, Ca++, K+:H+).
140
4) TANSPORTE POR "CANALES": Se trata de proteínas que, según las

circunstancias de activación, pueden encontrarse "abiertas" o "cerradas".
Se distinguen dos sub-tipos:
a) Canales voltaje-dependientes: las vías se activan según los cambios en

los campos eléctricos circundantes. Por ejemplo: canales de Cl-, Ca++,
Na+, K+, etc.
b) Canales activados por enzimas: implica la fosforilación de la proteína-

canal por kinasas específicas. Por ejemplo: Ca++.
El agua se mueve fácilmente siguiendo gradientes osmóticos secundarios a los

desplazamientos de los iones, bajo la necesidad de mantener el principio de la
isotonicidad intracelular. La magnitud de los movimientos iónicos e hídricos es tal, que
basta con mencionar que una célula puede movilizar 100 veces su propio volumen en un
segundo. El agua se mueve mayoritariamente por la vía paracelular (un 80%). Una
proporción (alrededor del 20%) lo hace por vía transcelular. En este proceso intervienen
proteínas llamadas “aquoporinas” que engolfan al agua y permiten que atraviese la
membrana fosfolipídica.
Todas las células del tubo digestivo secretan y absorben. Es el predominio de una u otra
función lo que define a una célula como secretoria o absortiva. Las necesidades de alta
eficiencia explican la frecuente agrupación de tipos celulares preparadas para secretar
productos con acciones específicas y en ambientes topográficos determinando la
formación de glándulas.
Si bien un mismo tipo celular puede cumplir ambas funciones, existe una franca
tendencia a separarlas sobre la base de una regionalización. Es lo que ocurre, por ejemplo,
en las glándulas oxínticas del estómago respecto al epitelio superficial, y en las criptas
intestinales respecto a la vellosidad. En otros casos se dan ambas funciones
simultáneamente, aunque predominando la secreción (glándula salival, conductos biliares)
o la absorción (vesícula biliar).
M O DELO G ENERAL DE
S E C R E C IO N
U N M O D E L O G E N E R A L D E S E C R E C IO N D E
A G U A Y E L E C T R O L IT O S D E B E P O D E R
E X P L IC A R L O S M E C A N IS M O S D E
S E C R E C IO N D E T O D A S L A S G L A N D U L A S E N
E L T U B O D IG E S T IV O .
FIGURA 91: Importancia universal del modelo general
MODELO GENERAL DE SECRECION DE AGUA Y ELECTROLITOS
A partir de los descubrimientos de Silva y col. en 1977 sobre el mecanismo secretorio en

las glándulas de intestino delgado (criptas intestinales), se acepta la existencia de un
"principio general de la secreción exócrina hidro-electrolítica". Ello permite partir de un
concepto universal, como se adelantara, que establece que todas las células epiteliales
que secretan agua y electrolitos utilizan mecanismos básicos comunes, y que las
diferencias en los productos finales (protones, bicarbonatos, por ejemplo) dependen de la
diferente utilización final de ciertas 'herramientas' en las membranas. El modelo general se
basa en la presencia de sistemas en las membranas basolaterales y luminales capaces de
utilizar la energía disipativa del sodio.
141
La secreción hidro-electrolítica epitelial es la consecuencia de la secreción de dos

aniones: cloro y bicarbonatos. Dado que es mucho más lo que se conoce sobre el cloro,
este ión se tomará como referencia en la descripción del modelo general.
La estructura base del modelo posee cinco herramientas o componentes
fundamentales, a los que luego agregaremos algunos más para completar el concepto.
Estos elementos son
1) Co-transportador basolateral 2Cl:K:Na.
2) ATPasa Na+:K+ basolateral (bomba).
2) Canales luminales de cloro.
3) Canales selectivos de potasio (luminales y basolaterales).
5) Vía paracelular.
1) Co-transportador basolateral 2Cl:K:Na:
Como consecuencia de la interacción agonista-receptor se inicia el proceso de

secreción. La información, consecuencia de dicha interacción, es difundida al
interior celular por la activación de los segundos mensajeros. Un "carrier" (co-
transportador) ubicado en la membrana basolateral (activado por segundo
mensajero) acopla los movimientos del sodio, cloro y potasio desde el espacio
extracelular hacia el citosol. La proporción es de 2 moléculas de cloro, 1 de sodio y
1 de potasio. Por lo tanto, el co-transporte es electroneutro y no produce flujo neto
de cargas eléctricas. El potasio se puede mover contra gradientes químicos
gracias a dicha neutralidad. Esta relación estequiométrica se ha encontrado en
todos los epitelios estudiados. El co-transportador es inhibido por diuréticos con
acción sobre el asa de Henle, como la furosemide.
La electroneutralidad del carrier desacopla con eficiencia el movimiento de los
iones de los potenciales eléctricos de la membrana plasmática. Una ventaja
potencial del co-transporte es la estequimetría de 2 Cl y 1 Na. Dado que el
transporte de cloro es energizado por la disipación del sodio por la ATPasa
basolateral, se requiere menos ATP para el transporte 1:2 que para el transporte
1:1. Esta ventaja termodinámica puede ser importante en epitelios que, como el
intestinal, transportan grandes volúmenes de sales y agua.
2) ATPasa Na+:K+ basolateral:
La ATPasa basolateral (lado vascular), activada por los incrementos

intracitosólicos de Na+, bombea a dicho catión hacia el exterior de la célula en
intercambio con K+. Una vez en el espacio extracelular el sodio podrá seguir
camino hacia la corriente sanguínea o hacia la luz según el tipo de epitelio de que
se trate ("leaky" o "tight"). La relación estequiométrica usual es de 3 Na+:2 K+
(electrogénica). Este es precisamente el sitio en el que la energía metabólica se
acopla con el proceso secretorio. En las células que secretan cloro, como en
muchas otras células, el bombeo de sodio mantiene una concentración
relativamente baja del mismo dentro de la célula en relación con el espacio
extracelular. (12 Vs 140 mEq/l) Con ello se logra una fuerza de arrastre ("driving
force") para la entrada del cloro.
3) Canales de Cloro:
Los canales de cloro se encuentran ubicados en la membrana luminal; son

abiertos o activados por el AMPc y, probablemente, por el Ca++. Permiten el
movimiento del cloro desde el citosol hacia la luz. Si consideramos que la
concentración intracitosólica del cloro oscila entre 3 y 10 mEq/l, y que la
concentración intraluminal es sensiblemente superior (110 mEq/l en los epitelios
142
"abiertos", alrededor de 60 mEq/l en los epitelios cerrados como el colon), es

indudable que el cloro se mueve contra gradientes químicos. Este movimiento es
posible gracias al gradiente eléctrico que se establece entre el interior y el exterior
de la membrana plasmática de la luz (negativo interior en unos -40 a -60 mV). Son
activados, también, por los segundos mensajeros.
Además de abrir canales ya ubicados en la membrana plasmática, los segundos
mensajeros pueden promover la fusión de vesículas intracelulares con la
membrana luminal conteniendo "proteínas del canal".
En contraste con el movimiento de entrada basolateral del cloro por el co-
transportador, el cloro se moviliza hacia la luz sólo a través de canales específicos.
Por lo tanto, la presencia de un co-transportador electroneutro basolateral
acoplado al sodio, y de un canal de cloro en la membrana opuesta de una célula
epitelial permite que el cloro sea transportado con gran eficiencia a través del
epitelio. Dado que, como se dijo, el co-transportador se encuentra en la membrana
basolateral y los canales de cloro en la membrana luminal, el cloro es secretado
desde la sangre hacia la luz.
4) Canales selectivos para el potasio:
Los canales selectivos para el potasio, ubicados tanto en la membrana basolateral

como luminal, permiten que el potasio que se encuentra penetrando en la célula a
través de la bomba ATPasa y del co-transportador basolateral de cloro, sodio y
potasio, retorne al fluído extracelular. Sin la existencia de una válvula de escape
para el potasio, la persistencia del proceso secretorio conduciría a hinchazón y
aún a la muerte de la célula por acumulación del mismo.
5) Vía paracelular (shunt path).
El espacio extracelular que separa células contiguas constituye un elemento

fundamental en la regulación de los equilibrios eléctricos y osmóticos. Este
espacio se relaciona con la luz a través de las uniones estrechas. Las uniones
estrechas tienen estructuras y propiedades eléctricas que pueden variar de un
epitelio a otro. En general estas uniones tienen selectividad para el pasaje de catio-
nes, especialmente monovalentes, por lo que la shunt path se constituye en la
principal vía de secreción de sodio y de absorción de potasio. Durante el proceso
de secreción el sodio es bombeado por la ATPasa basolateral desde el interior
celular hacia el espacio extracelular. Dado que al mismo tiempo el cloro sale por
vía transcelular a través de los canales específicos, aumentan las cargas negativas
en la luz creando una inestabilidad eléctrica que debe ser compensada. Por esta
causa, el sodio es atraído hacia la luz. La magnitud del pasaje del sodio por la vía
paracelular hacia la luz dependerá, en primera instancia, de la permeabilidad de las
uniones estrechas. Si éstas son ampliamente permeables (epitelios "abiertos" o
"leaky") el sodio pasará a la luz atraído por el cloro hasta igualar las
concentraciones en el espacio extracelular (e intravascular). Precisamente, las
uniones estrechas "abiertas" crean las condiciones como para que la luz, el
espacio extracelular y el intravascular se comporten como un solo espacio. Por lo
tanto, la concentración de sodio en la luz será idéntica a la plasmática: 140 mEq/l.
Es lo que ocurre, por ejemplo, en el duodeno y el yeyuno (y en tubo proximal de
riñón). Si las uniones estrechas son "cerradas" sólo podrá pasar a la luz una
proporción variable de sodio, por lo que las concentraciones intraluminales serán
siempre inferiores a las plasmáticas (por ejemplo, estómago, colon, túbulo renal
distal). El exceso de sodio en el espacio extracelular y que no puede pasar a la luz,
aumenta la presión hidrostática y es movilizado hacia los capilares sanguíneos.
(Se lo conoce como Modelo de Curran-McIntosh).
143
M ODELO GENERAL DE
S E C R E C IO N
N a + -H 2 O
C l- 2 C l-
K+
N a+
K+ N a+
K+ K+
FIGURA 92: Esquema básico del modelo general de secreción

Como puede apreciarse, el modelo básico de secreción nos muestra la forma en que
todos los epitelios secretan cloro, sodio y potasio, con el consecuente arrastre de agua
siguiendo los gradientes osmóticos. El modelo general es el mecanismo que, como se
adelantó, utilizan las criptas intestinales.
T IP O S D E S E C R E C IO N H .E .
l N E U T R A , IS O T O N IC A C O N E L P L A S M A
* C R IP T A S IN T E S T IN A L E S Y T O D A S L A S
G L A N D U L A S A C IN A R E S , D IL U Y E N D O A L A S
P R O T E IN A S .
l A L C A L IN A :
* S A L IV A L , D U C T U L A R P A N C R E A T IC A Y
D U C T U L A R B IL IA R .
l A C ID A :
* C E L U L A S P A R IE T A L E S G A S T R IC A S Y
T O D O S L O S E P IT E L IO S (M IC R O C L IM A
A C ID O )
FIGURA 93: Distribución de los tipos de secreción según el epitelio
M ODELO GENERAL DE
S E C R E C IO N
5 H E R R A M IE N T A S B A S IC A S :
l C O -T R A N S P O R T E 2 C l-N a -K
BASO LATER AL.
l CANALES DE CLORO.
l B O M B A B A S O L A T E R A L A T P a sa N a -K .
l C A N A L E S D E P O T A S IO L U M IN A L E S Y
BASO LATER ALES.
l V IA P A R A C E L U L A R .
FIGURA 94: Herramientas básicas en el Modelo General de Secreción
Todas las células epiteliales poseen, además, otras "herramientas" que utilizan de manera
variable para fines generales o fines específicos de secreción. Describiremos brevemente
las más importantes.
6) Contra-transportador (antiport) Na+:H+=
Se trata de una proteína específica de membrana ubicada tanto en la membrana

basolateral como luminal. Responde a cambios de pH extracelulares, intracelulares
y de la luz. La célula la utiliza para regular el pH intracelular. Siguiendo el principio
general, el sodio es el elemento que proporciona la fuerza de arrastre (el sodio
siempre tiende a entrar a la célula aprovechando los gradientes químicos y
eléctricos), y para sacarlo de la misma es necesario vencer dichos gradientes con
gasto de energía: bomba ATPasa Na:K basolateral"). Supongamos que aumenta la
144
concentración de protones en el citosol. Se activa la proteína específica, entra

sodio y sale el protón. El sodio que ha penetrado activa a la ATPasa basolateral y
se restablece el equilibrio.
Supongamos ahora que existe una alta concentración de CO3H- en la luz: se activa
el contra-transportador, salen protones a la luz, se combinan con el bicarbonato,
éste se disocia en CO2 y H2O, el anhídrido carbónico difunde hacia el epitelio y el
agua difunde, osmóticamente atraído, por la vía paracelular o transcelular por
aquoporinas. Es uno de los mecanismos principales de absorción de
bicarbonatos. ("absorción por protonización previa").
Otra función que puede cumplir el antiport es la de secretar bicarbonatos: el CO2
difunde por la membrana hacia la luz, se activa el contra-transportador, moviliza
+ +
protones hacia la luz (por ejemplo, antiport Na :H ), se combina con el anterior y al
ionizarse, queda constituído el radical bicarbonato. (es uno de los mecanismos de
secreción alcalina en páncreas, por ejemplo).
7) Contra-transportador Cl-:CO3H-=
Es, también, una proteína específica pH dependiente ubicada en las membranas

basolaterales y luminales. Es utilizada por la célula con los mismos fines que el
antiport Na+:H+, pero en sentido contrario: sacar bicarbonatos intercambiándolos
por cloro.
MODELO GENERAL DE
S E C R E C IO N
S E C U E N C IA :
l IN T E R A C C IO N A G O N IS T A - R E C E P T O R .
l T R A S P A S O D E L A IN F O R M A C IO N H A C IIA A EL
IN T E R IO R C E L U L A R - S E G U N D O S
M EN SA JE R O S.
l A C T IV A C IO N D E P R O T E IN - K IN A S A S .
l A C T IV A C IO N P O R 2 o s. M E N S A J E R O S D E L
C O -T R A N S P O R T A D O R 2 C l-N a -K
FIGURA 95: Mecanismo de la transmisión de señales en el modelo de

secreción
A modo de consolidación de los mecanismos básicos secretorios repetiremos el esquema

del Modelo General de Secreción.
MODELO GENERAL DE
SECRECION
Na+ -H2O
2Cl-
Cl- K+
Na+
K+ Na+
K+
K+
FIGURA 96: Repetición del esquema básico a modo de recordatorio
Retomemos el modelo general de secreción. Según el tipo celular que se trate, la
145
presencia de altas concentraciones de cloro en la luz activa al antiport Cl-:CO3H- con lo

cual se reabsorbe el cloro al tiempo que es secretado el bicarbonato en relación
estequiométrica 1:1 (secreción en espejo, o relación especular cloro:bicarbonato). La
consecuencia final será la secreción predominante de bicarbonatos, pero sobre la base de
la secreción de cloro. Es el mecanismo de secreción alcalina en las glándulas salivales,
gástricas, pancreáticas y de los dúctulos de las vías biliares.
M .G .S .
l 3 H E R R A M IE N T A S
C O M P L E M E N T A R IA S E X P L IC A N E L
R E S T O D E L A S S E C R E IO N E S :
l C O N T R A -T R A N S P O R T A D O R N a :H .
l C O N T R A -T R A N S P O R T A D O R
C l: C O 3 H .
l B O M B A L U M IN A L A T P a sa H :K
FIGURA 97: Herramientas complementarias que utilizan otros epitelios,

además del modelo basal
S E C R E C IO N E S
A L C A L IN A S :
l EL C LO R O SEC R ETA D O ES
I N T E R C A M B IA
IA D O P O R
B IC A R B O N A T O .
l E S T O C O N D IIC
C IO N A U N A
S E C R E C IO N E N E S P E JO E N T R E
A M B O S IO N E S .
FIGURA 98: Secreciones alcalinas
FIGURA 99: Secreción en espejo de cloro y

bicarbonatos. Es consecuencia del intercambio entre ambos iones en la
membrana luminal. Las concentraciones de sodio y potasio se mantienen
constantes.
8) Bomba protón:potasio ( Bomba ATPasa K+:H+).
146
Todas las células epiteliales estudiadas hasta el momento (incluyendo tiroides,

hepatocito, rinón, intestino, etc) poseen una bomba ATPasa que intercambia H+
(hacia la luz) por K+ (hacia el citosol). Como se ha visto en "Secreción de Acido
Clorhídrico" (pág. 154), la célula parietal gástrica utiliza el modelo general de
secreción, y el potasio secretado es el activador de la bomba protónica. La
consecuencia es la secreción de protones en intercambio por el potasio. Queda
abierto el interrogante: si todas las células poseen dicha bomba protónica en la
luz, en qué radica la diferencia con las células parietales gástricas?. En el número
y eficiencia de dichas bombas. En la célula parietal la bomba es capaz de crear un
gradiente de protones de hasta 2 1/2 millones de veces respecto al plasma (pH 7.4
Vs 0.8), mientras que en el resto de los epitelios no supera un gradiente de 100
veces. Consecuencia: las variaciones del pH son mínimas. En estos epitelios el
protón juega un rol menos específico, como el de ser secretado hacia la luz para
cumplir funciones de "protonización previa", por ejemplo, como hemos visto al
+ +
tratar el antiport Na :H , o en la absorción intestinal de diglicéridos y
monoglicéridos con el fin de hacerlos más solubles en la membrana fosfolipídica
de los enterocitos.
S E C R E C IO N A C ID A :
l L A S E C R E C IO N D E P O T A S IO A L A L U Z
A C T IV A A L A B O M B A A T P a sa H :K
l S E IN T E R C A M B IA K P O R P R O T O N .
l L A U N IO N C l Y H E N M E D IO A C U O S O
F O R M A A C ID O C L O R H ID R IC O .
l EL PRO TO N SECR ETADO SE PU EDE
U N IR A O T R O S R A D IC A L E S
(P R O T O N IZ A C IO N )
FIGURA 100: esquema de la secreción ácida (de cualquier epitelio,

incluyendo principalmente al estómago)
S E C R E C IO N A C ID A
E L E JE M P L O M A S T IP IC O E S
L A S E C R E C IO N D E H C l
POR LAS CELULAS
P A R IE T A L E S D E L
ESTO M A G O
EN RESUMEN:
Las células secretoras de agua y electrolitos utilizan un modelo general. Las variantes en
las características del producto final secretado dependen de lo que ocurre, especialmente,
en la membrana luminal. Las "herramientas" finales se diferenciarán en número y
eficiencia según el tipo de epitelio, y que podemos esquematizar del siguiente modo:
a) Secreción alcalina: importante intercambio "en espejo" entre cloro y

bicarbonatos.
b) Secreción ácida: gran eficiencia de la bomba protónica e intercambio
protón:potasio.
c) Secreción de potasio: lo hacen todas las células por canales luminales, pero en
algunas el proceso es mucho más intenso. Por ejemplo, en el colon. Parte del
147
potasio sale simultáneamente por la membrana basolateral y es llevado a la

circulación general.
En todos los casos se debe tener en cuenta que la movilización de un elemento desde el
citosol hacia la luz condiciona un cambio en el pH y en las concentraciones de iones que
deben ser compensados para mantener el principio de la isoelectricidad y la isotonicidad.
Por ejemplo, la secreción de protones hacia la luz alcaliniza el citosol. Esto se compensa
extrayendo bicarbonatos por la membrana basolateral (generalmente por antiport Cl-
:CO2H-)
Anticipamos un resumen diagramático.
MODELO GRAL. SECRECION, BOMBA H:K E INTERCAMBIADOR CL:BICARBONATO
H CO2
K
H2O
CO3H
Cl
Via
paracelular
Cl 2Cl
Na
Na K
K K
Na
H2O K
FIGURA 101: Esquema del Modelo General de Secreción.
En el esquema celular secretorio de la parte inferior se pueden observar los mecanismos

intracelulares y de membrana relacionados con la secreción básica del Modelo (que
responde a la secreción de las criptas de Intestino Delgado y Colon). Se puede identificar
148
que los catro primeros elementos secretados son Cloro, potasio, (transcelular), sodio y
agua (paracelular). En las células de secreción ácida (estómago, intestino, riñón y, en
general, en todos los epitelios) la secreción de protones implica la presencia de una
Bomba protón-potasio) representados en la célula superior por la bomba roja. Cuando la
célula es de secreción alcalina, el cloro secretado inicialmente es intercambiado por
bicarbonatos, como se puede observar en el mismo esquema de la célula superior.
Scacchi P. Manual de Fisiología Digestiva. Buenos Airees. 2005
Ricci C, Reyes Toso C, Linares L. Biofísica aplicada a las ciencias de la salud. Edit La
Librería de la Ciencia. Buenos Aires, 2006.


149
CAPITULO 13
SECRECION SALIVAL
SALIVA es el producto de secreción de 3 pares de glándulas principales que rodean la

cavidad bucal (Parótidas, Submaxilar y Sublingual) y numerosas glándulas pequeñas en
casi toda la cavidad bucal, llamadas Glándulas salivales accesorias. La secreción diaria
varía en relación con factores emocionales y la frecuencia, tipo y cantidad de alimentos.
Los tres tipos de glándulas salivales no tienen iguales características:
a) Las Parótidas, ubicadas en la rama ascendente del maxilar inferior con su

prolongación retroauricular, tiene como conducto excretor al conducto de
Stennon (desembocadura a la altura del segundo molar superior) y una
secreción hidroelectrolítica abundante con escasas proteínas (glándula
serosa). Secretan el 70 % de la saliva, cifra que varía también según los
factores actuantes.
b) Las glándulas Submaxilares ubicadas en el ángulo del maxilar inferior,
conducto excretor el Conducto de Warthon. Tiene un tipo de secreción
mixto: agua, electrolitos y proteínas.
c) Glándulas Sublinguales: ubicadas en el piso de la boca, por fuera de las
encías y predominando alrededor del frenillo de la lengua. Posee numerosos
orificios de desagüe hacia la porción anterior. Secretan saliva muy viscosa,
rica en proteínas y pobre en agua y electrolitos.
UNIDAD ESTRUCTURAL-FUNCIONAL: el "SALIVON"
Si bien se trata de una glándula, la unidad funcional está formada por varios elementos:
1) el Adenómero: glándula tubular compuesta, formada por 3 sectores:

a) el acino, compuesto de células secretoras de tipo seroso,
seromucosas o mixtas. Por fuera están rodeadas de células
mioepiteliales que contribuyen a la contracción y eyección de los
contenidos. Son responsables de la llamada "secreción o saliva
primaria". Presentan receptores para neurotransmisores como
adrenérgicos, kalikreínas y bradicininas.
b) el conducto intercalar: formado por epitelio cilíndrico simple, de corta
extensión, es el intermediario entre el acino y el conducto estriado.
c) el conducto estriado: formado por células epiteliales cilíndricas
conteniendo abundantes mitocondrias que le dan el aspecto de
estriaciones. Estas características reflejan la intensa actividad
secretoria de agua y electrolitos que constituyen la saliva secundaria.
La mezcla con la saliva primaria acinar a la cual modifica, formará la
saliva mixta o final que llegará a la luz de la cavidad bucal.
Todas las secreciones confluyen por los conductos interlobulillares e

interlobares hacia los grandes conductos colectores (Stennon, Warthon y
múltiples de las glándulas sublinguales). Las regiones más cercanas al
adenómero están cubiertas por un epitelio seudoestratificado, que se
hace estratificado en los sectores más distales (y gruesos).
150
2) El plexo vascular peri adenómero: Las arteriolas aferentes irrigan

primeramente el sector ductular estriado, dividiéndose en numerosas ramas
envolviendo al sector. Luego se unen en 3 o 4 arteriolas y se dirigen hacia el
acino ramificándose nuevamente. Por lo tanto, se trata de un sistema portal.
La circulación, en conseccuencia, tiene una dirección inversa a la que
presenta la secreción salival. Esta distribución vascular, junto con las
propiedades de los endotelios, crean las condiciones para generar un
sistema contracorriente similar al encontrado en el nefrón, y explica ciertas
propiedades de la saliva como su hipotonicidad respecto del plasma. Tener
en cuenta que la existencia de tal sistema contracorriente no obliga a la
existencia de un sistema intersticial de presiones osmóticas graduales
necesario para darle a las secreciones características como las mencionadas.
(Recordar el Sistema Portal como ejemplo, o el sistema portal Hipotálamo-
adenohipofisario).
3) Los plexos nerviosos provenientes del Sistema Nervioso Autónomo, tanto
simpático como parasimpático. Tienen una doble acción: a) estimulación de
los sistemas secretorios (acinar y ductular), b) modificación de los flujos de
irrigación, con lo cual regula de manera indirecta las secreciones.
El volumen secretorio es muy variable según los condicionantes. Puede llegar a secretar
hasta 3 litros, lo que significa que una glándula en período de estimulación puede
secretar saliva equivalente a su peso en menos de 3 minutos.
Por la descripción del adenómero puede establecerse a priori las posibles acciones de
cada componente:
a) el acino se caracteriza por la secreción primaria de una saliva isosmótica con el

plasma, de pH neutro, con iguales concentraciones plasmáticas de iones con
excepción del potasio que es algo superior, aunque puede descender en casos
de estimulación máxima por agotamiento celular del mismo. Su principal
producto de secreción son proteínas. Esta secreción constituye, como se
adelantara, la secreción salival primaria. Los receptores acinares más
importantes son para Ach y nor-adrenérgicos. Ambos, paradójicamente,
estimulan la secreción acinar: Pese a esta estimulación de dos sistemas
aparentemente antagónicos, los resultados finales son diferentes: bajo
estimulación colinérgica la saliva es rica en proteínas, pero aumenta
relativamente más la secreción de agua y electrolitos (boca húmeda). Bajo
estimulación adrenérgica aumenta solo la secreción acinar, por lo que se
acompaña de boca seca (típico de las situaciones de stress). Junto a la secreción
proteica predominante (y como se verá en páncreas, aunque por mecanismo algo
diferente) el acino también secreta agua y electrolitos, necesarios para la dilución
de la secreción viscosa proteica. El mecanismo de secreción acinar de agua y
electrolitos se corresponde totalmente con el "Modelo General de Secreción de
agua y electrolitos". (Ver el capítulo correspondiente)
b) El sistema ductular, en especial el conducto estriado, tiene como función

primaria la secreción de agua y bicarbonatos. Se trata por lo tanto de una
secreción alcalina. Si analizamos el "Modelo General de secreción" veremos que
esta situación es posible por el agregado a las estructuras básicas comunes, de
un intercambiados Cloro:bicarbonato en la membrana luminal. Este intercambio
es tanto mayor cuanto mayor es el volumen secretado, y responde a la secreción
especular que se verá en Páncreas. Constituye la secreción secundaria, que
modificará a la primaria proveniente de los acinos, formándose finalmente la
saliva mixta definitiva. La secreción ductular no ha sido confirmada
definitivamente en el hombre, pero la base conceptual es válida. Lo que se
conoce deriva de la experimentación animal. Los estímulos más importantes de
la secreción hidroelectrolítica son el VIP y algunos otros neurotransmisores
como la Sustancia P y la Galanina. Como se dijo, la Ach tiende a estimularla. La
actividad simpática tiende a disminuírla por la acción sobre la microcirculación.
151
FIGURA 102: Secreción especular en función del flujo

secretorio.
Composición de la Saliva:
99% es agua, y el resto está representado por componentes orgánicos e inorgánicos. La
proporción de cada uno es función del flujo de secreción. Serán mencionados sólo los
más importantes y destacados:
a) Componentes orgánicos:
Las proteínas son las más abundantes e importantes: unos 300 mg % Predominan la
Mucina, Amilasa salival, lisozima, Proteína R y IgAs. Contiene además proteinás
filtradas desde la sangre, tales como IgG, IgM, lipoproteínas, aglutinógenos del
Sistema ABO y Lewis, glucosa y otros. Merece destacarse al Cortisol, dado que
refleja las concentraciones plasmáticas y puede utilizarse para su determinación.
b) Componentes inorgánicos: además del agua, sodio, cloro y potasio, contiene

tiocianatos, yoduros, fosfatos, sulfatos y algunos gases disueltos.
Fases de la Secreción Salival:
Como las secreciones gástricas y pancreáticas (en realidad para todas las secreciones
digestivas) cabe distinguir 3 fases según dónde se encuentre el alimento:
a) Fase cefálica: responde a estímulos condicionados y no condicionados (olor,

visión, audición, pensamientos).
b) Fase Bucal: alimento en la boca, actúa por dos mecanismos: estímulos
mecánicos y por la acción sobre las papilas gustativas.
c) Fase Gastrointestinal: los alimentos ya en el tubo digestivo pueden producir
cambios. Algunos irritantes y el reflejo nauseoso. En realidad, corresponde más
a estímulos nerviosos centrales actuando desde los centros del Vómitos y
activación autonómica (Ver "Náuseas, Arcadas y Vómitos").
Receptores, Vías y Centros involucrados:

Los receptores, como se adelantara, pueden ser mecánicos y químicos.
Las Vías aferenciales (desde receptores bucales, faríngeos y epiglotis) corresponden

a los pares V, VII, IX y X.
Los Centros de procesamiento: Simpáticos y parasimpáticos:
Los simpáticos provienen de las astas laterales de la médula cervical C2 a C6.
152
Los parasimpáticos llegan a los centros salivatorios superior (para regulación de

glándulas submaxilar y sublingual) e inferior (para regulación de parótidas) en
bulbo-protuberancia. Existe una profusa comunicación con centros superiores
(hasta Hipotálamo, Sistema Límbico y corteza cerebrales primarias, secundarias
y de asociación) e inferiores (bulbares y medulares).
Las Vías Eferenciales simpáticas: desde los centros medulares, la información se unifica
en el ganglio cervical superior, y desde allí, y acompañando a la vasculatura arterial,
llegan a las respectivas glándulas. Toda la inervación simpática de la cabeza tiene este
origen.
Las Vías eferenciales parasimpáticas (preganglionares) llegan a los efectores por la
cuerda del tímpano y el glosofaríngeo.
FUNCIONES DE LA SALIVA:
Las funciones de la saliva no son esenciales para la vida, pero sí para la calidad de vida.
Son numerosas. Las más importantes son:
1) Hidratación del bolo: función conocida como Insalivación. Permite hidratar al

bolo para su mejor deglución, y mezclar las enzimas salivales (y linguales
como la Lipasa),
2) Digestión enzimatica: La saliva contiene sólo una enzima digestiva: la α
amilasa salival. Dado el corto tiempo de permanencia en la boca, su principal
acción se realiza en el estómago mientras el pH intragástrico se lo permite.
3) Acción bactericida: Es normal que exista flora bacteriana en la boca, pero
dentro de ciertos límites y de cierto tipo de bacterias. Esto se logra con la
deglución de saliva y agua cada 50 segundos y por la acción de ciertas
enzimas bactericidas (Ejemplo, la Lisozyma). Cuando este equilibrio se altera
se produce desarrollo bacteriano que otorgan al aliento el olor desagradable.
Es la causa más frecuente de Halitosis (mal aliento)
4) Funciones Gustativas: Las papilas gustativas perciben los gustos cuando las
partículas están en solución.
5) Funciones relacionadas con la Fonación: Humedecen a las cuerdas vocales y
zonas vecinas, facilitando la fonación, en particular el timbre y el tono.
6) Acciones Buffer: Además de las acciones bucales descriptas, la saliva es uno
de los componentes claves del Clearance ácido de esófago. Para ello existen
sustancias como los fosfatos, sulfatos y proteínas, pero el más importante
por mucho es el bicarbonato.
7) Producción de factores tróficos: como el Factor de Crecimiento Epidérmico
(FCE), el más importante en el tubo digestivo superior.
8) Otras acciones se han descubierto en algunas especies animales, pero no se
han demostrado en el hombre.
SISTEMA PORTAL
INERVACION
ACINO C. INTERCALAR CONDUCTO ESTRIADO
FIGURA 103: Diagrama del "SALIVON"
153
FIGURA 104: Histología de la glándula Parótida: Glándula

serosa. Envuelta en conectivo y trabeculada. T= Trabéculas; Lo=
subdivisión en Lobulillos; BV= Vasos sanguíneos; iD= conductillos
intralobulillares; CT= Tejido Conectivo; Ac = acinos.
FIGURA 105: Glándula Sublingual. Glándula Mixta (sero-mucosa).

MA = Acinos Mucosos; N= núcleos sobre la basal. En el citosol se
Observan abundantes gránulos de secreción mucosa almacenados.
SD= Semiluna de células serosas. Muchas células serosas le forman
una semiluna a los acinos mucosos. CT = tabiques de tejido conjuntivo.
154
FIGURA 106: Imagen de la glándula sublingual a mayor aumento,

donde se muestra con mayor detalles lo descripto en la Fig. 105
FIGURA 107: Glándula submaxilar. Mixta sero-mucosa.

A diferencia de la sublingual, predomina la secreción serosa.
SA = acinos serosos; MA= acinos mucosos; D= conductos.
CT= tabiques conjuntivos que la dividen en lóbulos y lobulillos.
En el recuadro se observan las diferencias entre las células
serosas (SD) y las mucosas.
155
CAPITULO 14
FISIOLOGIA DEL ESTOMAGO
Las funciones del estómago son múltiples y variadas. Sin embargo, tal vez dos de sus
funciones sean realmente sobresalientes del conjunto: la secreción de HCl y la función
de reservorio.
ANATOMIA FUNCIONAL DEL ESTÓMAGO
Es posible vivir sin ácido. Pero la presencia de ácido gástrico hace que el 35 % de la
población tenga problemas relacionados con el ácido en algún momento de la vida.
La pérdida de la función de reservorio (que permite una entrega programada de

alimentos al duodeno) es relevante por los síntomas que produce y por las alteraciones
digestivas-absortivas que condiciona (es lo que les ocurre a los gastrectomizados
parciales o totales).
Las funciones secretorias del estómago se encuentran, salvo excepciones,
regionalizadas, por lo que dependen de la estructura histológica. Ya se ha visto que
existen dos áreas bien definidas motoras: la superior o fundus reservorio, y la distal o
antro propulsivo. Del mismo modo, existen al menos 3 zonas histológicas que definen la
secreción:
1) el epitelio superficial: monocapa mucosa que produce principalmente moco,

bicarbonatos y es un elemento clave en la barrera mucosa defensiva
gastroduodenal, aunque no el más importante. Tapiza a toda la superficie del
estómago.
2) Región secretora de ácido, o región oxíntica, definido por las glándulas del
mismo nombre, y que tiene como células sobresalientes a las parietales y
principales, (Región fúndica)
3) Región secretora de mucus, definido por las glándulas mucosas antrales
(Región antral) y subcardiales.
FIGURA 108: diagrama del estómago secretor:

área fúndica o secretora proteica y ácida
(superior). Area antral o secretora alcalina (distal)
Tal como se adelantara y viera en motilidad, las áreas secretoras no coinciden con las
áreas motoras, aún cuando se utilizan los mismos nombres (fundus, antro)
156
FIGURA 109: Representación de las áreas funcionales según la histología

de las glándulas.
Las glándulas gástricas están constituídas por 3 zonas: la cripta, tapizada de células
mucosas y superficiales; el cuello y el cuerpo glandular propiamente dicho. La
cobertura celular del cuello y el cuerpo de la glándula, como se dijo, varía según el área
considerada: células mucosas en antro, células mucosas y algunas células parietales,
principales y endocrinas en fundus.
FIGURA 110: Coloración especial mostrando la capa de moco que tapiza a

la superficie, formando parte de la barrera defensiva.
(Ver "Barrera defensiva Mucosa"
La secreción de moco es sumamente importante y voluminosa. Posee
numerosas propiedades fisiológicas que luego se verán.
157
FIGURA 111: ultramicrofotografía mostrando la entrada a las criptas

gástricas, con B, células superficiales.
FIGURA 112: Ultramicrofotografía mostrando el epitelio superficial y la

secreción de moco
158
FIGURA 113: Endoscopía normal del cuerpo gástrico.

Se observan los pliegues típicos irregulares (rectos
en curvatura menor, confluyentes a la curvatura
Mayor). La zona estrecha al fondo corresponde a una
contracción gástrica naciente, que se desplazará hacia el
píloro.
FIGURA 114: imagen endoscópica normal de la

Región antro-pilórica. El orificio "negro del
Fondo indica una onda de contracción que
Ha llegado al píloro.
FUNCIONES SOBRESALIENTES DEL ESTOMAGO:

a) Secreción de ácido clorhídrico (Tema central de este capítulo)
b) Secreción de enzimas proteolíticas: los pepsinógenos, activados a Pepsina,
producen el ataque en las uniones peptídicas con aminoácidos aromáticos,
los que quedan en libertad. El resto de la cadena peptídica es evacuada en
forma de oligolipéptidos de variada longitud de cadena.
c) Secreción de Factor Intrínseco, pieza fundamental en la absorción de
Vitamina B12.
d) Condiciona, por el pH ácido, la separación de la Vit. B12 de las proteínas
alimentarias que la protegen, y su unión con la Proteína R secretada por las
glándulas salivales.
e) Secreción de Vit. C, que actúa como elemento controlador en la
transformación previa de algunas sustancias,
f) Mantenimiento de un nivel muy bajo de bacterias: los elementos ingeridos,
incluyendo a la saliva, contienen enormes cantidades de bacterias. La
159
motilidad (CMM, Fase III) y en mucho menor medida el pH ácido, destruyen a

dichas bacterias y convierte al estómago en un órgano aséptico (menos de
1000 colonias por ml). Las bacterias que sobreviven atraviesan el yeyuno y
recolonizan el íleon y, en especial, el colon, hasta un orden de 1013 bacterias
por ml. Se dice que las que han sobrevivido son bacterias ácido resistentes,
pero la esterilidad y las características de las bacterias residuales dependen
de la motilidad. Lactobacilus L y Casei son las más abundantes. No obstante,
las bacterias Coli (anaerobios facultativos) son las más abundantes, y
constituirán el 80 % de las bacterias intestinales.
g) Coagulación de la leche (función del pH y las pepsinas. Se lo conocía como
Fermento Lab).
h) Regulación de la sensación de apetito y saciedad: secreción de GhRelin,
reflejos vagales por distensión, mecanoreceptores, Leptina. El estómago (y el
recto) son los únicos órganos que tienen representación cortical de sus
funciones.
i) Digestión parcial de los polisacáridos derivados del almidón, por acción de
enzimas salivales.
j) Digestión parcial de los lípidos dietarios, por acción de la lipasa lingual,
k) Oxidación del Hierro (de Ferroso a Férrico), condición previa para su
absorción duodeno-yeyunal. El pH juega un rol importante.
l) Control de la llegada programada de alimentos (según el volumen, pH,
osmolaridad, etc) al duodeno. En realidad, a través de la "acción
enterogastrona”. Como se ha visto, es el duodeno el que regula esta función
del estómago.
SECRECION Y REGULACION DE LA SECRECION

DE ACIDO CLORHIDRICO:
Deben distinguirse dos conceptos: Secreción gástrica no es lo mismo que contenido
gástrico. Se habla de Contenido gástrico al líquido que es posible aspirar desde el
estómago, y representa una mezcla de secreción gástrica, saliva, reflujo duodenal,
restos alimentarios, etc. Secreción gástrica representa el conjunto de elementos
producidos por el estómago.
El líquido gástrico normal es transparente, viscoso, de pH variable según el momento en

que se determina; en ayunas el pH oscila alrededor de 1.5 a 2. En el período postingesta
(y dentro de la primera hora de una comida normal) el pH es de alrededor de 5. Durante
el ayuno el volumen de secreción ácida es mínimo, mientras que en el postingesta la
secreción es máxima. Cuando describamos la regulación ácida se comprenderá esta
paradoja aparente.
El jugo gástrico puede estar teñido de verde de diferentes tonalidades, y refleja reflujo
biliar que, dentro de ciertos límites (al igual que el reflujo esofágico) es normal. Aparte
de las variaciones de secreción condicionadas por el ayuno y la ingesta, existe un ritmo
circadiano de secreción con dos picos. El más importante se produce a las 4 de la
madrugada aproximadamente. El segundo pico es variable, de menor intensidad, y se
produce aproximadamente a las 10 de la mañana.
La secreción de HCl es uno de los fenómenos más interesantes del organismo: a nivel
de la superficie luminal de la célula parietal el pH es de 0.8. Esto representa un gradiente
de concentración de más de 2 millones de veces con respecto a la concentración de
protones en la sangre (pH 7.38). Ya en la luz, esta secreción primitiva es parcialmente
diluída por el resto de las secreciones, de manera tal que el pH del líquido libre en la luz
es de alrededor de 1.2 a 2, como ya se adelantara. Es lógico pensar que una
concentración tan alta de protones en un ácido fuerte, necesita sistemas regulatorios
muy estrictos para evitar consecuencias negativas. Es un ejemplo de procesamiento
paralelo (además de jerárquico) de la regulación de una función. El volumen de
secreción diaria es variable y depende de factores centrales (emociones, apetito), ayuno
e ingesta. En promedio puede establecerse unos 1500 ml/día.
160
Un concepto de aplicación práctica es que: a) cuando se coloca una sonda nasogástrica

y se aspira su contenido en una sola vez, el volumen no debe exceder los 100 ml, el color
debe ser viscoso transparente o teñido con bilis y no debe contener alimentos de 12 o
más horas de ingeridos. b) Si el volumen es mayor, de color borra de café y con restos
de alimentos de 12 o más horas, está indicando un trastorno motor del vaciamiento. c) El
débito diario (vol. por unidad de tiempo) de una sonda nasogástrica. Esencial en el
control-tratamiento de un obstruído (por ejemplo, en píloro por una úlcera o un cáncer) o
un operado: no debe superar los 50 a 100 ml. de líquido claro por dia. Es el mejor medio
de control y evaluación de un íleo (parálisis) postoperatorio o por obstrucción. Además
del volumen, el color sigue siendo muy importante.
Desde el puno de vista fisiológico es posible distinguir 5 elementos estructurales claves:
a) células principales,
b) células parietales,
c) células mucosas,
d) células endócrinas,
e) terminaciones nerviosas y sus neuropéptidos.
a) Células principales:
Se ubican en la región oxíntica, y preferentemente en las porciones altas de la
glándula y cuello. Son grandes, contienen gránulos de zimógeno (secretora de
proteínas) y un importante sistema ribosómico y retículo endoplasmático.
Secretan Pepsinógenos (pro-enzimas) y Factor Intrínseco. Los estímulos son el
Vago (en realidad, terminales del SNE) por estímulo colinérgico, los nutrientes
intraluminales y la distensión. Posee receptores CCK-A, PACAP (ver más
adelante), M1, M3 y M5, y de SST.
b) Células parietales u oxínticas:

Igualmente, se localizan en la región oxíntica (a la que dan su nombre) y tienden
a ubicarse en las porciones medias y el fondo de los conductos glandulares. Son
células relativamente pequeñas, intensamente acidofílicas debido al elevado
contenido en mitocondrias, y su aspecto histológico varía sustancialmente según
se encuentre en reposo o activada. Posee numerosos receptores de membrana
que controlan su funcionamiento: algunos inhibitorios, otros estimulatorios.
Algunos hormonales, otros neurales y, tal vez los más importantes, los que
canalizan acciones parácrinas (Ver "Modelo General de Secreción")
FIGURA 115: Célula parietal en reposo (izquierda) y en el

máximo de estimulación (derecha). Las zonas rojizas corresponden
a membrana luminal incrementada hasta 10 veces por la
confluencia de túbulos y vesículas.
161
Existen por lo tanto (y lo adelantamos) 3 sistemas importantes de control: a) endócrino,

b) neural, c) parácrino.
Durante el reposo, la célula parietal se caracteriza por la presencia de enorme cantidad

de vesículas y de microtúbulos que ocupan gran parte del citoplasma y no tienen
comunicación con la superficie luminal. Se lo llama Sistema de Túbulo-Vesículas
(Sistema TV). Representan segmentos de membrana luminal. Por lo tanto, constituyen la
última región o luminal del sistema secretorio que se viera en "Modelo General de
Secreción". En consecuencia contienen las herramientas de la última fase del proceso
secretorio que identifica a las células secretoras de protones: canales de cloro, canales
de potasio y Bomba Protón-Potasio. Se encuentran inactivas, es decir, que las vesículas
que forman no son secretoras de HCl. Cuando se produce el acople con los estímulos
secretorios en la membrana basolateral, entre las numerosas funciones de los segundos
++
mensajeros formados (AMPc, 3PI, Ca ) se produce la activación de los filamentos de
actina y miosina que movilizan al sistema TV hacia los microtúbulos y, el conjunto,
busca contactarse con la membrana luminal. Cuando lo hacen, una enzima proteolítica
degrada la zona de contacto, y las vesículas y microtúbulos pasan a formar parte de la
membrana luminal. Recién en este momento comienzan a secretar ácido; se abren los
canales de cloro, se abren los canales de potasio. El potasio luminal es el sustrato de la
Bomba protón-potasio, por lo que se produce la activación de la misma, la captura de
parte del potasio y el intercambio con el H+. El Cloro, en presencia de agua formará HCl.
Los cambios morfológicos entre una célula en reposo y una célula parietal estimulada es
dramático: los hechos más sobresalientes son la desaparición del sistema TV y, luego
de su incorporación a la membrana luminal, el aumento de ésta en unas 6 a 10 veces.
Se han demostrado varios receptores y ligandos en las células parietales, algunos

estimulatorios y otros inhibitorios:
Receptores:
a) CCK-B , antiguamente llamados receptores de Gastrina.
b) Histamina, del tipo H2. Son los más importantes.
c) Muscarínicos M1, M3 y M5. Los M3 son considerados los más
importantes.
FIGURA 116: Receptor H2. Estructura de tipo "7

dominios transmembrana". Secuencia de AA.
162
Figura 117 : Receptores M3 en la célula parietal
d) No es segura la existencia de receptores para el ligando PACAP

(Pituitary Adenilato Cyclase Activating Peptide) sobre las células
parietales, pero es fundamental sobre las ECL.(Enterocromafn like) Se
trata de un nuevo miembro de la familia VIP/Glucagon-Secretina. Es
liberado por las terminales nerviosas. Se lo ha demostrado en varios
sectores del tubo digestivo. En páncreas estimula la entrada de calcio
en las células acinares y parece acoplarse tanto a la adenilato ciclasa
como a la Fosfolipasa C. Se ha constituído en uno de los factores más
importantes en la estimulación de la secreción de HCl (a través de la
estimulación, como se dijo, de las células ECL y la consecuente
liberación de Histamina).
e) Receptores de Somatostatina: es un poderoso inhibidor de la célula
parietal, y puede liberarse en terminales nerviosos (acción neurócrina)
o desde las células D "cerradas" cercanas a las células parietales
(acción parácrina).
Figura 118: Estructura bidimensional de la Bomba H:K. Esta

formada por dos subunidades: α, con 10 dominios transmembrana (a
diferencia de 7, que es lo más frecuente), y β. Tal como se muestra, posee
3 zonas con respecto a la membrana celular: superficial, interactúa con el
agonista y se encuentra en la cadena α; transmembrana (para ambas
cadenas), e intracitosólico, polo efector, corresponde a la cadena β
163
FIGURA 119: Otro esquema estructural de la bomba protón-potasio

ATPasa
FIGURA 120: Modelo general de la bomba H:K y sus

diferentes dominios.
FIGURA 121: activación de las bombas en el Sistema TV

luego de su incorporación a la membrana luminal.
164
FIGURA 122: Mecanismos compensatorios en la

membrana basolateral. Como se puede apreciar, responden al modelo
operativo del "Modelo General de Secreción de agua y electrolitos".
Siguiendo el principio general universal, luego del acople agonista-receptor para los
estímulos que no pueden atravesar la membrana, se ponen en marcha los segundos
mensajeros. En la célula parietal, si bien el calcio puede actuar de manera directa y
activar segundos mensajeros intracelulares, en la célula parietal la mayoría de los
estímulos (excitatorios o inhibitorios) actúan a través de Proteína G por adenilato ciclasa
o por Fosfolipasa C.
FIGURA 123 : Segundos mensajeros en la regulación de la

función de la célula parietal.
c) Células Mucosas:
Predominan en las glándulas antrales, pero se las encuentra en todo el
estómago. Cumple varias funciones (inmunitarias, por ejemplo), pero la más
importante se relaciona con el sector superficial de la barrera defensiva mucosa,
junto con el bicarbonato secretado por las células epiteliales superficiales.
d) Células Endócrinas:
La mucosa gástrica posee una rica variedad de células endócrinas en
proporciones variables según el tipo y la región considerada. En la región antral
representan hasta el 20% de las células de la glándula (indiferenciables por las
coloraciones comunes) y alrededor del 1 a 2 % de la región fúndica. Se han
identificado, hasta el momento, al menos 7 tipos diferentes de células
endócrinas:
1) Células parecidas a las EC, pero que secretan Histamina. De allí el nombre ECL
(Entero Cromafin Like). Son una pieza clave en el sistema secretorio de HCl.
Fueron observadas por primera vez por Heidenhain en 1870, y las describió como
"un tercer tipo de célula en forma de elementos pequeños ovales adheridas a la
165
superficie externa de las glándulas.....". La descripción en 1971 de las células

conteniendo Histamina, diferentes de las células que contienen Serotonina,
ubicadas en el fundus gástrico, constituye el primer reconocimiento preciso de
las células ECL en la época actual. Si bien se encuentran cerca de la luz
glandular, no toman contacto con la luz. Presenta receptores CCK-B, PACAP, M1,
M3 y M5, SST, NP Y, PYY, Galanina . Pero con el fin de facilitar el estudio, se
recomienda retener a los inhibidores (SST, endócrino parácrino; Galanina,
neural) y algunos estimuladores importantes de la liberación de Histamina: CCK-
B (de una hormona, la Gastrina), PACAP y M3 (neurales). Cuando la célula es
estimulada, activa el sistema Histidino Decrboxilasa intracelular el que, a partir
de la Histidina forma Histamina. Los efectores más importantes son: los
receptores H2 en la célula parietal (segundo mensajero AMPc), y receptores en
los procesos neurales (con consecuente aumento en la secreción neural de Ach).
Se considera en la actualidad que la acción más importante de la Gastrina es la
estimulación de las ECL y no el receptor en la célula parietal.
FIGURA 124: Receptores de las células ECL. Tal como se

detalla en el texto, se demuestra la influencia neural estimulatoria: PACAP, M3;
Inhibitoria; Galanina, SST. Y NPY, y las influencias neuroendócrinas:
estimulatorias: Gastrina, PACAP, e inhibitorias: (algunas no indicadas en el
diagrama): PYY, SST .
2) Células liberadoras de Somatostatina (D). La SST puede liberarse por

vía neural, o por dos tipos de células D: a) las ubicadas
preferentemente en el antro junto a las células G a las cuales inhibe.
Son células abiertas, por lo que lo que ocurre en la luz del estómago
es el factor regulador más importante. Esos factores son el pH, calcio,
aminas y aminoácidos aromáticos. Además son reguladas por
mecanismo neural (Ach) y parácrino (la Gastrina vecina, a la cual
mantiene controlada); b) las ubicadas en cercanía de las células
parietales, ya mencionadas, cerradas, no influídas por los fenómenos
intraluminales, pero con receptores para varias hormonas liberadas
en duodeno-yeyuno. Esto indica que, al menos en una proporción
importante, son las efectoras finales del "Efecto Enterogastrona"
dado que la CCK y SST inhiben la secreción (El Efecto Enterogastrona
produce inhibición de la motilidad gástrica, con lo cual regula la
velocidad de vaciamiento, y la secreción de HCl)
3) Células A: semejantes a las homónimas del Páncreas. Se sabe que
secretan Glucagon (Hoy conocido como GLP-1, Glucagon Like-1) y es
inhibidor del Glucagon (la misma sustancia producida en ileon y
colon, antiguamente denominada Enteroglucagon). Pero el
descubrimiento más reciente se refiere a la secreción de la GhRelin (u
hormona del apetito, y relacionada con la Hormona de crecimiento,
GH); es el ligando de los receptores tipo 2 de la GH.
166
4) Células P: contiene gránulos semejantes a las células endócrinas

pulmonares. Se encuentran tanto en el antro como en la región
oxíntica, pero se desconocen todavía sus propiedades biológicas.
5) Células X: distribuídas también en todo el estómago, pero al igual que
con las células P, se desconoce su acción.
6) Células G: son células productoras de Gastrina, ubicadas en el antro,
y abiertas a la luz. La regulación de estás células es parácrino (por
células D= SST), neurócrino (por liberación neural de GRP = Gastrin
Releasing Peptide, neurotransmisor) y por relación con elementos
luminales actuando en sentido contrario a como lo hacen con las
células D antrales.
FIGURA 125: Similitud estructural entre la

Gastrina, la CCK y la Ceruleína.
FIGURA 126: Inmunofluorescencia mostrando densidad

de células G en la región antral.
FIGURA 127 : Célula G antral en la que se indican

los factores luminales y basolaterales que la
activan e inhiben.
167
FIGURA 128: Célula G y todos los factores

luminales y basolaterales que la activan e inhiben.
7) Mast cells: Los mastocitos son células sanguíneas que se fijan en el intersticio
y juegan un rol muy importante en la inmunidad. Durante muchos años se los
consideró como fuente de Histamina en el proceso secretorio gástrico. Los
gránulos contienen principalmente Histamina, y posee recetores de superficie
para Gastrina y para Ach (son células inervadas). Experimentalmente se observó
que si se degranulan previamente a su estimulación con ACTH disminuye
significtivamente el daño mucoso bajo ciertas circunstancias de agresión. La
Histamina juega un rol pivotal en la lesión de la microcirculación mucosa, punto
de partida condicionante de la lesión. Hoy día se le ha quitado importancia desde
el punto de vista fisiológico en lo referido a la secreción de HCl. No es una célula
endócrina clásica, pero se comporta como estructura endócrina, y su mecanismo
de acción es parácrino. Se ubican en proximidades de las células parietales en
una proporción de un mastocito por cada cinco células parietales.
f) Elementos neurales:
El estómago se encuentra inervado por el Sistema Nervioso Autónomo y por

aferencias y eferencias somáticas que permiten tener conciencia de sensaciones
fisiológicas como la saciedad y el apetito, además de sensaciones eventualmente
dolorosas.
El Simpático proviene de los nervios esplácnicos (que son preganglionares) que

hacen su sinapsis ganglionar en los plexos periviscerales. Parece estar
relacionado con la regulación del flujo sanguíneo mucoso. Se piensa que podría
estimular a las células ECL en la liberación de Histamina, pero en general se está
de acuerdo en que la inervación simpática parece jugar un papel menor en la
regulación de las funciones gástricas.
El Parasimpático proviene de la inervación por el Vago (X par) y juega un rol

fundamental en la regulación de la secreción (estimulación). Cuando se habla de
"terminales vagales" inervando células secretorias, en realidad no se habla de
terminales vagales realmente. El Vago no termina en los efectores, sino que lo
hace en el SNE. Lo que se considera "terminal Vagal", por lo tanto, corresponde a
fibras del plexo mientérico (o del submucoso, muy relacionado con los
fenómenos de las células mucosas). Estas fibras se relacionan íntimamente con
las estructuras del antro y con el complejo del área oxíntica Los
neurotransmisores (y neuromoduladores) son numerosos. Se podrían mencionar,
entre los más importantes: Ach, SST, serotonina, Galanina, NP Y, PACAP, VIP,
GRP.
Un dato a tener en cuenta para comprender luego el circuito estimulatorio de la

secreción es que los terminales nerviosos poseen receptores especialmente para
Histamina y Gastrina. Este tipo de regulación heterócrina potencia la liberación
del neurotransmisor, especialmente Ach.
168
Para facilitar el recuerdo de los receptores en las diferentes estructuras podemos

simplificar diciendo: salvo las células parietales que poseen los 3 receptores
fundamentales: Gastrina (o receptores CCK-B), Histamina y Ach, las demás células y
estructuras que intervienen en el circuito (células ECL, Mastocitos y terminales
nerviosos) contienen receptores para la sustancia que no producen.
¿Cómo se organizan estructural y funcionalmente los circuitos secretorios y sus
elementos regulatorios?
La comprensión del funcionamiento y regulación de la secreción gástrica comienza

organizando a las estructuras descriptas en dos grandes áreas:
1) La región antral, que actuaría como principal polo aferente del sistema
integrativo y formado por 3 estructuras principales:
a) Las células de G o productoras de Gastrina (componente endócrino).

Células abiertas ubicadas preferentemente en antro gástrico.
b) Las células D o productoras de STT: estas células presentan
numerosas prolongaciones protoplasmáticas que toman contacto con
las células G dejando un estrecho espacio entre sus membranas
similar a una sinapsis neural. Son las controladoras inhibitorias de la
producción de Gastrina y las más importantes en este sentido,
c) Terminales nerviosos del SNE (mal llamadas "terminales vagales"),
que controlan a ambos tipos celulares por neurotransmisores
diferentes (Ach para las células D, GRP o Gastrin Releasing Peptide
para las células G).
2) La región oxíntica, que actuaría como el polo eferencial del sistema secretor
de ácido. Está formado por un complejo de estructuras histológicas y
bioquímicas:
a) Las células parietales,

b) Las células ECL,
c) Las células D cerradas,
d) Los mastocitos (de mínima importancia)
e) Los terminales nerviosos (mal llamados "terminales Vagales"),
f) Un sistema bioquímico intercelular constituído por la enzima Histidino
decarboxilasa, que produce Histamina cuando, luego de una
estimulación prolongada, se agotan o disminuyen significativamente
las fuentes citológicas de Histamina.
3) Los mecanismos de acción de los diferentes elementos que actúan como

señales:
a) Endócrino,
b) Neurócrino,
c) Parácrino.
4) Origen de los estímulos;
a) intraluminales,
b) sistémicos sanguíneos,
c) nerviosos centrales y periféricos.
Un hecho a tener siempre en cuenta: cualquiera fuere el origen del estímulo, siempre
terminan actuando los 3 sistemas: endócrino, parácrino y neurócrino. Significa que
siempre se activarán (o se inhibirán), al menos, los 3 receptores de membrana de las
células parietales considerados como los más importantes, aunque actualmente se sabe
que no es tan así. (por ejemplo, la acción más importante de la Gastrina sería la
liberación de Histamina por las ECL y no el receptor CCK-B parietal).
169
Las células G y D antrales son abiertas, por lo tanto sus acciones dependen en gran
medida de lo que ocurre en la luz gástrica. El factor más importante es el pH, además y
con importancia menor, de los péptidos, el calcio y la distensión. Resulta, por lo tanto,
importante conocer el mecanismo de sensado del ácido, concepto aplicable a todo el
tubo digestivo y a las variaciones del pH intersticial.
SENSADO DEL ACIDO:

Akiba y col. han demostrado que el dioxido de carbono es sensado por la anhidrasa
carbónica ecto- y citosólica y por los transportadores iónicos en las células epiteliales, y
por vía de sensors ácidos ubicados sobre los aferentes nerviosos del tubo digestivo, en
particular duodeno y estómago.
Todo el organismo se encuentra de manera permanente en lucha contra la producción metabólica de ácidos
orgánicos del metbolismo intermedio (en condiciones normales, unos 500 mEq por día), situación que es
controlada por los sistemas buffer de manera inmediata con el fin de mantener el pH intracelular (siempre
eléctricamente neutro) y el pH extracelular y sanguíneo, direccionados hacia los dos sistemas controladores
finales de procesamiento autonómico (homeostasis): uno rápido (el respiratorio) y otro más lento (el riñón). En
el caso del tubo digestivo, dos elementos pueden alterar el equilibrio protónico hacia la acidosis; a)
participación del sistema en alteraciones generales (acidosis diabética) o locales, como en la inflamación y la
isquemia; b) la producción en estómago de unos 150 mEq por día de protones en solución disueltos en el jugo
gástrico que alteran el equilibrio, pero ahora en la luz. Todas estas condiciones son manejadas por una
compleja trama de mecanismos controladores del ácido. A modo introductorio podrámos decir que las
desviaciones fisiológicas de los valores del pH extracelular son monitoreados por sensores múltiples que se
exprean en las células epiteliales y en neuronas sensoriales. Para ello existen canales sensibles iónicos que
son activados por la acidificación moderada, mientras que las altraciones severas son controladas por canales
del subtipo vanilloid (capsaicino sensible). Existen también otros tipos de canales iónicos purinoceptores y
canales de dos poros con dominios de potasio que son igualmente sensibles a las alteraciones del pH
extracelular.
En Diciembre de 1823 William Prout presentó en la Royal Society of London el trabajo fundacional “On the
nature of acid and saline matters usually existing in the stomach of animals”. A partir de ese momento se sabe
que el estómago es una fuente altamente productora de ácido hacia la luz en el tubo digestivo alto. Ello
constituye uno de los fenómenos más característicos y únicos en el organismo si se tiene en cuenta que la
célula parietal produce una secreción de protones (medido en su superficie) de un pH de alrededor de 0.8
(unos 155 mEq por litro de concetración) que en su camino a la luz va siendo débilmente diluído hasta un pH
que, en ayunas, ronda 1.5. Ello significa que se establece un gradiente de concentraciones de protones de
unas 6 unidades de pH entre la luz y el medio interno (pH 7.38) o su equivalente, una diferencia de
concentraciones del orden de 1 a 2.5 millones de veces entre ambos. Este enorme gradiente único explica la
tendencia permanente del protón a retrodifundir. La mayoría de los tejidos se desintegrarían rápidamente si se
vieran expuestos a semejante concentración ácida. El potencial autoagresivo del HCl es controlado por una
elaborada trama de mecanismos defensivos (barrera defensiva con sus componentes pre, intra y
postepiteliales) y por la compartamentalización geográfica anatómica de la región esófago-gastro-duodenal.
Ambas estrategias requieren un sistema de control estricto en el cual las neuronas quimiosensibles juegan un
rol pivotal.
Los sensores ácidos son importantes no sólo para controlar la secreción y acciones del ácido gástrico luminal
sino también para detectr la acidosis tisular consecuencia, por ejemplo, de la isquemia, la infección, el
crecimiento de tumores malignos y los trastornos del tránsito digestivo. El perfil de pH en la luz del tracto
digestivo muestra valores diferentes según el sector. Los picos de pH se encuentran en el estómago y en el
colon derecho. Mientras que la secreción de HCl y bicarbonatos son los principales determinantes del pH
intraluminal gástrico, en el colon proximal los determinantes fundamentales son la producción de bicarbonatos
y de aniones orgánicos. Estas son sustancias que pertenecen a la categoría de ácidos grasos de cadena corta
(3 carbonos), volátiles, osmóticamente muy activos, monovalentes con una carga ácida libre, producidos por la
degradación bacteriana de los hidratos de carbono que no han sido digeridos y/o absorbidos en el intestino
delgado. Otro producto, pero derivado de la degradación proteica, es el amonio.
170
FIGURA 129: Dos tipos de programas que aseguran la homeostasis en esófago,

estómago y duodeno. Cada tipo de programa se encuentra bajo el control de sensores
ácidos (SA), actuando sobre neuronas sensoriales.
La acidosis gastrointestinal se puede producir como consecuencia de una variedad de condiciones

patológicas que incluyen situaciones como el shock y la sepsis. Tomado el problema en conjunto, la caída del
pH extracelular parece ser un principal marcador de muchos procesos fisiopatológicos que no se limitan a las
potenciales acciones adversas del ácido intraluminal. Por lo tanto, el sensado adecuado del ácido resulta
esencial para el mantenimiento de la homeostasis en el tracto digestivo (tanto intraluminal como intersticial),
en tanto que un sensado inadecuado del ácido intraluminal podría contribuír a alteraciones inflamatorias y
ulcerativas de la mucosa y a sindromes dolorosos abdominales.
La secreción ácida gástrica a concentraciones tan agresivas requiere un estrecho control en cuanto a su
producción y de acuerdo a las necesidades. El ácido puede ser sensado directamente a través de sensores
ácidos, o por vía de mediadores indirectos formados en respuesta a la acidificación luminal. El principal
inhibidor regulatorio de la secreción ácida es el propio incremento de la acidez intraluminal. En otras palabras,
el principal factor de control de la secreción ácida es el pH intraluminal. Un descenso de pH por debajo de 3
tiene una influencia inhibitoria importante en la secreción de HCl y de Gastrina. A pH 1 la secreción se suprime
totalmente. El principal mediador de esta inhibición feedback es la Somatostatina, la que por vía parácrina o
endócrina inhibe la función de la célula parietal. Recordemos que en la mucosa gástrica existen dos tipos de
células D productoras de Somatostatina: las antrales, abiertas, con prolongaciones citoplasmáticas que hacen
“sinapsis” con las células G (inhibición directa, parácrina), y las corpofúndicas de la zona oxíntica, cerradas, 1
cada 5 a 6 células parietales, que liberan SST por otros mecanismos diferentes al pH intraluminal (acción
directa, parácrina, parte del efecto “enterogastrona”). Por ello es importante analizar el mecanismo por el cual
el protón intraluminal es sensado por la célula D. Existen evidencias de que la actividad de las células D es
controlada indirectamente por neuronas aferentes primarias ácido-sensibles. La acidificación intraluminal
estimula terminales nerviososo en la lámina propria y produce una liberación local de CGRP (Calcitonin gen
related peptide, de origen genético común con la Calcitonina pero con funciones totalmente diferentes). CGRP
estimula a las células D y de esta forma inhibe la secreción liberando SST.
Las altas concentracines y volúmenes de HCl son útiles fisiológicamente sólo en el estómago. Allí cumplen
varias funciones que, aunque no vitales, son importantes en la medida en que conozcamos algunas de las
funciones:
a) Los pepsinógenos son ativados en la luz gástrica por dos mecanismos: 1) por pH bajo, que rompe la
unión con el péptido señal y deja en libertad el sitio catalítico; 2) la pepsina formada realiza el mismo
trabajo (activación autocatalítica). No obstante existen pepsinógenos que pueden activarse a pH
superiores a 5.
b) Produce la coagulación de las proteínas, proceso de desnaturalización que rompe las estructuras
cuaternarias y terciaris, pero mantiene la secuencia primaria aminoacídica. Ello facilita la
degradación enzimática de uniones peptídicas, principalmente en las que intervienen aminoácidos
aromáticos.
c) Para poder absorberse en duodeno, el hierro debe transformars de ferroso a férrico. Esta acción
oxidante es pH dependiente y necesita de sustancias quelantes como el ácido ascórbico.
d) La Vitaina B12 ingresa principalmente con los alimentos cárneos protegida de la acción bacteriana
por sustancias proteicas propias del alimento. En las glándulas salivales se secreta la proteína S,
171
pero para que se produzca la unión con la vitamina necesita de pH ácido. Por lo tanto, el medio ácido
gástrico permite la liberación de la vitamina y la unión con la proteína S. Es sabido que las células
parietales gástricas secretan el Factor Intrínseco pero a ese nivel no interactúa con la B12. Por lo
tanto, abandonan el estómago el complejo Vit.B12-Proteína S y separdamente el Factor Intrínseco
(FI). Para que la vitamina se una al FI necesita de dos factores: 1) degradación enzimática proteolítica
de las enzimas pancreáticas; 2) pH alcalino, que lo encuentra precisamente en la segunda porción
duodenal. Luego viajarán juntos hasta el íleon terminal donde un receptor específico permitirá el
ingreso a la célula ileal de un complejo B12+FI+parte del receptor de membrana.
e) De manera permanente ingresan con la saliva y los alimentos enorme cantidad de bacterias. La gran
mayoría no resisten los bajos pH por lo que son destruídas (aunque el factor más importante de esta
esterilización es la motilidad). En general sólo sobreviven mínimas cantidades de bacterias
anaeróbicas facultativas rsistentes al ácido, pese a lo cual su número es tan pequeño que no supera
las 1000 colonias por ml y hace del estómago un órgano aséptico. Estos microorganismos
sobrevivientes viajarán hasta el íleon terminal y el colon, donde el ecosistema permite su
12
sobrecrecimiento hasta niveles de 10 colonias por ml. (es el principio en la fabricación de Yogur:
selección de este tipo de bacterias para la fermentación láctea). No obstante lo dicho, tener en cuenta
que el factor más importante en la destrucción bacteriana es la motilidad: donde existe Fase III del
CMM no hay crecimiento bacteriano (con la excepción descripta).
Cumplidas sus funciones gástricas, el protón es evacuado con el resto del contenido hacia el duodeno, donde
ya no es útil. Por el contrario, debe ser rápidamente neutralizado, hecho que se produce en la primera porción
duodenal (es el “punto de neutralización crítica”). El pH a comienzos de la segunda porción duodenal es
superior a 7. No obstante, los protones son “titulados” y constituyen la señal aferencial para poner en marcha
los mecanismos neuroendócrinos secretorios y protectores de esta región, que incluye a la hiperemia
(importancia de las prostaglandinas) y la secreción de bicarbonatos. Volveremos sobre el tema.
¿Cómo se defiende el esófago de las acciones del ácido gástrico? Dos mecanismos fundamentales:
1) La función del EEI: la llegada de protones al esófago inferior aumenta la presión de cierre del esfínter
y desencadena peristalsis secundaria. Si el ácido llega a sectores del tercio superior o más, se pone
en marcha un segundo mecanismo motor: peristalsis primaria con el efecto clerance ácido que ya
hemos considerado. Precisamente, estos fenómenos se encuentran alterados en la esofagopatía por
reflujo.
2) Los protones retrodifundidos atrviesan la capa superficial del epitelio esofágico (capa estratificada no
cornificada) y llegan a la capa intermedia (estrato espinoso) donde se encuentran las células
esofágicas metabólicamente activas. Los protones son captados por intercambio con sodio,
combinados con CO2 y H20, neutralizados, y de esta forma enviados al medio interno pasando por el
espacio extracelular. La capa basal es puramente reproductiva. Pero en este camino toman contacto
con terminales nerviosos libres polimodales o con neuronas especiales llamadas “silentes” (para
activarse deben ser estimuladas primero químicamente) con receptores específicos que inician
circuitos centrales de información. Una alteración en el procesamiento de estos circuitos es el que
conducen a la hipersensibilidad central y a la provocación de pirosis (sensación quemante
retroesternal) hecho que puede producirse aún con magnitudes de reflujo dentro del rango de lo
fisiológico (Pirosis funcional). El esófago no posee glándulas secretoras, salvo en sus extremos, por
lo que no se puede hablar de barrera mucosa superficial (como en estómago y en duodeno). El ácido
estimula terminales nerviosos que viajan al N. del Tracto Solitario (se suprime por Vagotomía) y luego
a centros superiores. No es afectado por la sección simpática. La irritación mucosa conduce,
finalmente, a la hiperalgesia.
¿Cómo se defiende el duodeno de la carga ácida? El duodeno se encuentra continuamente expuesto a los
protones evacuados desde el estómago. El mantenimiento de la integridad mucosa (y de otras funciones,
como la de los fosfolípidos y las sales biliares) depende estrictamente del sensado y de la puesta en
marcha de mecanismos protectores. A diferencia de la mucosa gástrica, la mucosa duodenal es altamente
permeable al agua y a los iones (“epitelio leaky”). Como consecuencia, la exposición del duodeno al ácido
estimula varios mecanismo defensivos tales como el engrosamiento de la capa glicoproteica (glicocálix),
la secreción de bicarbonatos (el epitelio duodenal secreta 10 veces más bicarbonatos que el estómago por
unidad de voumen tisular, además del proveniente de las vías biliares y del páncreas) y aumento del flujo
snguíneo (removedor de los gradientes). Los sensores ácidos son tanto mucosos como submucosos. Los
sensores superficiales están representados por las células epiteliales y las células endócrinas
(especialmente células S, de Secretina), y los submucosos por los terminales libres quimiosensibles
(polimodales) provenientes del SNE. Una consecuencia fundamental, además de otras que analizaremos,
es la secreción de prostaglandinas (productoras de gel, bicarbonatos y reguladoras vasoactivas). Se ha
postulado que uno de los mecanismos de sensado es la disminución del pH intracelular por la
retrodifusión, lo cual inhibe a los contratransportadores Na-H de tipo 2 y 3 (NHE2 o NHE3). Este cambio
intracelular es seguido por una captación activa de bicarbonatos desde la sangre por la membrana
basolateral mediante el co-transortador Na-CO3H- y por la formación de bicarbonatos a partir del CO2 por
acción de la anhidrasa carbónica. El bicarbonato así formado es extruído al medio interno o,
principalmente, por la vía apical, por medio de canales aniónicos. Sin embargo, parecen existir evidencias
firmes de que las células epiteliales sensan más la PCO2 que el pH, y este hecho podría explicarse por la
razón de que la superficie epitelial no se expone directamente al ácido, sino que está separada de la luz
+
por la capa de glicoproteínas que retienen bicarbonatos. El exceso de H se combinaría con el bicarbonato
secretado conduciendo a la formación de CO2 y H2O. Como se sabe, el CO2 difunde muy rápida y
-
fácilmente por las membranas fosfolipídicas, es hidratado por la anhidraa carbónica, se forma CO3H que
+ -
abandona la célula por vía basolateral vía contratransporte aniónico (Na : CO3H ).
¿Cómo se hace el sensado a nivel molecular?
172
Dese hace varios años se sabe que las neuronas sensoriales reaccionan a la acidificación del medio ambiente,
+
lo que condujo a la hipótesis de la existencia de receptores de H específicos. El ácido excita a neuronas
sensoriales que se proyectan al tracto digestivo, probablemente por una acción directa sobre las propias
+
neuronas, aunque no se se ha podido descartar la existencia de factores neuroactivos liberados por los H en
los tejidos. La primera posibilidad es soportada por el descubrimiento de neuronas aferentes primarias que
ocupan los aferentes simpáticos (Ganglio de la raíz dorsal) y sectores del ganglio nodoso (vía vagal) que
expresan canales catiónicos con capacidad de actuar como sensores ácidos moleculares. Además de estas
neuronas sensoriales extrínsecas existen también neuronas primarias que se originan en el SNE y que
alimentan circuitos nerviosos entéricos necesarios para procesar la información necesaria para el control de
las funciones digestivas. Estas neuronas son sensibles también a la acidosis tisular (inflamación, isquemia) y
sistémica. Las evidencias experimentales demuestran que la sensibilidad ácida aferencial no es producto de
una única molécula. Existe una redundancia de sensores moleculares ácidos, lo que habla de la importancia
fisiológica del control estricto del pH. Algunos de los canales ácido sensitivos se encuentran up-regulados en
la inflamación gastrointestinal y en la hiperalgesia.
Las experiecias indican que los Potenciales de Receptor Transitorios (TRP) de los canales iónicos de Vanilloid
(TRPV) de tipo 1 juegan un rol importante como sensores ácidos de señales que condicionan la hiperemia
mucosa en el duodeno en respuesta a la acidificación luminal. Dado que los TRPV1 se encuentran localizados
sobre terminales nerviosos en la lámina propria por detrás del epitelio, la señal ácida intraluminal debe
transducirse a través del epitelio. Esta vía transepitelial involucra la difución de CO2 hacia la célula epitelial,
+ - +
hidratación del H y CO3H , acidificación intracelular y salida del H por vía basolateral por contratransportdor
de tipo 1 (NHE1). Como consecuencia disminuye el pH intersticial, lo cual activa a los terminales nerviosos que
poseen TRPV1, lo que a su vez libera un potente péptido vasodilatador, el CGRP.
Hasta el momento se han identificado al menos 4 estructuras moleculares que actúan como canales iónicos
sensores de ácido:
1) ASICs (Acid-sensing ion channels)
2) TRPVs (Transitory Receptor Potentials Vanilloid)
3) P2X (Ionotropic purinoceptor ion channels).
4) KCNK (Acid-sensitive two-pore domain potassium channels) (Figura 130 )
FIGURA 130: Representación topográfica en la membrana de

los 4 tipos de sensores ácidos.
ASICs: Pertenecenen a la familia de canales iónicos ácido sensibles, no voltaje dependientes, epiteliales, de
tipo canales catiónicos. Los miembros de esta familia son codificados por 3 genes diferentes. La topología
típica de estos sensores es la prsencia de dos dominios transmembrana y un asa larga extracelular larga. Los
canales funcionales se constituyen con diferentes subunidades de ASICs para formar canales homo- o
heteromultiméricos que difieren en su sensibilidad al pH. ASIC1 y ASIC2 están ampliamente distribuídos en el
sistema nervioso, en tanto que ASIC3 están restringidos a las neuronas primarias aferentes (ganglio nodoso y
Ganglio de la raíz dorsal, que en el caso del estómago representan alrededor del 80% de neuronas reactivas)
No obstante, en ratas nock out se demuestra que estos sensores no actuarían como sensores en los
estómagos normales, rol que cuplirían los ASIC2. En cambio su participación es muy importante en los
procesos iflamatorios como la gastritis. (hipersensibilidad al ácido). Lo mismo ocurre en las enfermedaes
inflamatorias del colon. Los ASICs jugarían un rol en la mecanosensibilidad: la lesion de los ASIC1 aumenta la
mecanosensibilidad, la de los ASIC2 es variable, y la de los ASIC3 disminuye la mecanosensibilidad. Ello lleva
a pensar que los cambios en el pH tienen implicancia en las alteraciones motoras.
TRPVs.: Estos sensores han evolucionadode un muy antiguo aparato celular que respondía a la temperatura,
tacto, sonido, osmolaridad, pH y a varios mensajeros químicos. Entre todos los tipos de estos canales, solo
los TRPV1 y TRPV4 resonden a la acidosis. Estructuralmente se caracterizan por poseer 6 dominios
transmembrana, y un asa de reentrada entre los dominios 5 y 6. Como con otros canales TPRV se piensa que
operan como canales no selectivos con alta permeabilidad para el calcio. (Fig. 130). A diferencia de los ASCIs,
que responden con cambios pequeños de pH, TRPV1 y TRPV4 reaccionan cuando el pH es inferior de 6. El
protón interactúa con un dominio extracelular, en tanto que el vanilloid y los agonistas del ácido araquidónico
lo hacen en dominios intracelulares del canal. Más que en los cambios luminales, estos receptors se activarían
en los procesos inflamatorios, relacionados o no con aquellos. (homeostasis, hipersensibilidad, dolor). No
obstante, TRPV1 juega un rol importante en la hiperemia secundaria a la acidificación luminal del estómago y
duodeno. Tomada en conjunto esa información, todo parece indicar que estos receptors participan en la
transmission y en el condicionamiento de la hipersensibilidad. (up-regulation en Esofagitis, enfermedad
inflamatoria intestinal con dolor, hipersensibilidad rectal y urgencia defecatoria)
173
P2X (Ionotropic purinoceptorion channels): Son canales purínicos de membrane que se activan por union con
el ATP. Se organizan como homo o heteromultimeros; estructuralmente todas las subunidades de P2X se
caracterizan por un asa polipeptídica larga extracelular entre dos dominios transmembrana. Se distribuyen en
neuronas sensoriales espinales y vagales. Son activados principalmente por cambios en el pH extracelular.
KCNK: (Acid-sensitive two-pore domain potassium channels). Poseen 4 segmentos transmembrana, dos asas
formando aros y una gran región de unión extracelular entre el dominio transmembrana 1 y la primera asa
formadora de poro. Es una familia con varios miembros (TWIK, TREK, TALK, TRAAK, TASK)
EN RESUMEN: El sensado del ácido es de capital importancia en la homeostasis gastrointestinal debido a que
existen amplias variaciones en los pH intraluminales a lo largo del canal alimentario, y la supervivencia celular
depende del mantenimiento de un adecuado pH intracelular dentro de un estrecho rango fisiológico. Esto es
llevado a cabo por una trama elaborada de mecanismos que controlan el pH intra y extracelular, en la que una
estructura redundante juega un rol crítico. En el sector proximal, los detectores de ácido sobre las células
epiteliales y las neuronas sensoriales controlan los programas de defensa mucosa y los programas motores de
acuerdo al pH intraluminal y al pH intersticial. Para alcanzar estos objetivos existe una cantidad de sensores
ácidos moleculares que controlan un amplio rango de pH desde lo ácido a lo alcalino. Aunque los canales
ASICs y TRP son activados por desviaciones en el pH extracelular, las alteraciones dependientes de P2X
purinoceptores y de los canales KCNK modulan la excitbilidad celular, la sensibildad y las funciones. Casi
todos ellos se ubican en las neuronas sensoriales primarias que inervan al tubo digestivo, y se piensa que son
de importancia tanto en la salud como en la enfermedad. Algunos sensores ácidos se comportan como
polimodales nociceptores capaces de detectar otras modalidades diferentes de la ácida (ASICs y TPRV1 en
mecanosensorialidad). Hemos visto que intervienen en la hipersensibilidad, hiperalgesia y dolor, de allí su
importancia en los procesos inflamatorios.
Volviendo al sensado ácido en estómago, queda establecido que existen, al menos, dos
tipos de células endócrinas abiertas que son pH-dependientes (al tiempo que
interactuantes): las células D antrales liberadoras de SST, y las células G, productoras
de Gastrina. Hemos visto cómo funcionan las células D controlando a las células G. En
cuanto a estas últimas debe recalcarse que son una llave reguladora de la secreción
ácida gástrica. Los estudios con reacción de cadena polimerasa reversa de cultivos de
células aisladas han demostrado que las céluls presentan receptors para estímulos
neurales, hormonales, bacterianos, glucosa fermentada, aminoácidos y receptors
luminales de tipo proteina G acoplada, además de receptors para dulces-amargos y la
proteína G α-dulcidin. El segundo mensajero es el AMPc. La liberación de Gastrina es
estimulada por sucralosa, cafeína, lipopolisacáridos de Salmonellas y la capsaicina
liberadora de vanilloid. El Helicobacter pylori tiene un poder de estimulación muy bajo.
En resumen puede establecerse que las células G son sensores luminales que
muestrean quimiosensibilidad y cuya secreción es regulada por factores neurales,
hormonales, luminales y mecánicos a través de la proteínkinasa A.
Como ocurre con muchas otras funciones del Tubo Digestivo, se debe tener siempre en
cuenta el período de actividad en el cual se encuentra: Ayuno o Postingesta.
Supongamos que el estómago se encuentra en ayuno. El pH (bajo) y la ausencia de

estímulos como el calcio, los aminoácidos aromáticos y la arginina hace que estos
factores intraluminales actúen sobre las células antrales G y D, abiertas. Tal como se vió,
esta situación producirá una activación de las células D que, por acción parácrina,
inhibirá a las células G. Faltarán, además, estímulos centrales neurales que,
habitualmente, acompañan a la ingesta. La disminución de la Gastrina circulante
disminuirá el estímulo sobre las ECL y sobre los terminales nerviosos. Habrá mucho
menor secreción de Histamina y de ACh, por todo la cual la célula parietal estará muy
poco estimulada y la secreción de protones será mínima: esto explica la razón por la
cual, en ayunas, el pH está muy bajo en la luz (ausencia de sistemas buffer en la luz) y el
sistema productor se encuentra frenado.
Supongamos ahora que se ingiere una comida mixta. El pH bajo será rápidamente
neutralizado por las proteínas del alimento, con capacidad buffer. El pH se elevará. Las
células pH-sensibles del antro percibirán "falta de ácido" y se iniciará todo el proceso
del circuito para aumentar la producción del mismo: las células D son inhibidas, se quita
el freno a las células G, quienes liberan la Gastrina almacenada y aumenta la síntesis y
liberación de nueva Gastrina. La actividad neural generalmente está aumentada, por
factores locales (distensión) y centrales (factores emocionales y motivacionales que
acompañan a la ingesta). El aumento de Gastrina circulante producirá estimulación muy
174
importante de las células ECL con liberación de Histamina. Tanto Gastrina como
Histamina tendrán una acción potenciadora en la liberación de Ach, que ya se
encontraba aumentada por las mismas razones que en el antro, y el conjunto actuará
sobre las células parietales. La interacción con los respectivos receptores pondrán en
marcha a los segundos mensajeros (AMPc para Histamina, Proteína G 3PI para Gastrina
y Ach), los que iniciarán todo el proceso descripto en "modelo General de Secreción" y
las adaptaciones del caso ya vistas también. La activación simultánea de dos sistemas
diferentes de segundos mensajeros es un fenómeno muy generalizado: asegura un
procesamiento paralelo de una información y, otra consecuencia, es la interacción entre
productos de la cadena de activación, lo que potencia el efecto (mayores resultados con
menor gasto). Lo brevemente descripto aquí respalda la afirmación previa de que
"siempre se activan todas las señales, cualquiera sea el origen del estímulo". El pH post
ingesta permanece alto (alrededor de 5.5) tanto tiempo como dure la disponibilidad de
buffer alimentario. El estómago está secretando al máximo. Cuando el buffer se agota,
comienza a aumentar el ácido libre y, con ello, a disminuír el pH intraluminal. Esto hace
que el sistema antral comience a frenarse hasta que se alcanzan las condiciones de
estimulación intraluminal del ayuno, en que el sistema está máximamente frenado con
pH muy bajos y mínima producción de protones.
Ya se ha visto que, como en las funciones motoras, durante el ayuno se producen

variaciones ultradianas (cada 90 minutos) y circadianas. Las primeras dependen del SNE
y su programa "Ayuno" (de allí que se hable de "ciclo Motor-Secretor"), y las circadianas
de los relojes biológicos.
Dentro de los sistemas regulatorios, es clásica la división en tres Fases, según en donde
se encuentre el alimento:
1) FASE CEFÁLICA:
El alimento aún no ha entrado en el tubo digestivo. Es más, puede que ni siquiera

esté presente.
Esta fase tiene por estímulos A) reflejos condicionados (olor, vista, sonido), B)
reflejos no condicionados (pensamiento, sensación de hambre). Se originan en la
corteza cerebral, se procesan en las cortezas secundarias y de asociación,
particularmente el Sistema Límbico (contenido emocional). Por la corriente
cerebral es estimulado el complejo del Núcleo Dorsal del Vago, y por el X par se
distribuye ampliamente (desde las glándulas salivales hasta el colon, incluyendo
a las glándulas anexas como el páncreas). El estímulo llega al estómago: en el
antro estimula a las células G por el neurotransmisor GRP (Gastrin Releasing
Peptide) y produce la liberación de Gastrina almacenada e inicia la síntesis de
nueva Gastrina; sobre las células D libera Ach e inhibe a estas células, con lo que
le quita el freno a las G. En la región oxíntica, además de la llegada de Gastrina,
las vías nerviosas liberan Ach que estimula a las células parietales (receptores
M3) y a las ECL liberando Histamina con intermediación de PACAP que, como
hemos visto, potencia la acción neural y estimula muy especialmente a los
receptores H2 de la célula parietal. Se ha activado todo el sistema, aumenta la
producción de protones (acción preparatoria para una eventual ingesta, que
comprende además a la motilidad, la secreción de enzimas y la inmunidad). Por
lo tanto, la Fase cefálica es estimulatoria.
2) FASE GÁSTRICA:
La llegada de alimentos digeribles al estómago produce la neutralización ácida

del ayuno y se inician los fenómenos que hemos visto anteriormente. La Fase
gástrica es estimulatoria.
3) FASE INTESTINAL:
A medida que los nutrientes son evacuados a duodeno-yeyuno, comienza la

activación de circuitos neurales y endócrinos se liberan numerosos péptidos
175
reguladores (hormonas) tales como CCK, Secretina, GIP, Motilina, PYY,

Enteroglucagon (GLP-1), Neurotensina, etc. que actuando sobre el sistema
efector oxíntico producen la inhibición de la motilidad y de la secreción (efecto
enterogastrona, regulador de la evacuación gástrica). La fase intestinal es
Inhibitoria.
Los demás aspectos de la secreción (sobre todo enzimática y la relacionada con la Vit.
B12) se verán en otros apartados.
Se ampliarán algunos datos referidos a la Bomba Protón:Potasio
BOMBA PROTON-POTASIO Y SECRECION DE ACIDO CLORHIDRICO
RESUMEN.
La bomba protón-potasio ATPasa se ubica en la membrana luminal de las células
parietales. Consta de dos subunidades: una mayor o alfa, y una menor o beta con una
porción intracitosólica mayoritaria, una porcion ubicada en la membrana lipídica, y un
pequeño porcentaje haciendo protrusión en la luz. Es dependiente de Mg y activada por
la presencia de potasio. La activación por fosforilación intercambia dicho ión por
protones derivados del agua, creando, con gasto de energía (2 Moles de ATP por un Mol
de ácido) un gradiente cercano a los 2 millones con respecto al medio interno. Junto a la
activación de los canales de conductancia de cloro y potasio, se activa inmediatamente
antes de iniciarse la secreción. Es inhibida por los llamados benzimidazoles sustitídos
de manera irreversible, por lo que toda secreción es bloqueada cualquiera sea la vía de
activación.
Una de las características sobresalientes de la función gástrica es la secreción de HCl. Las

concentraciones a las cuales esta sustancia es secretada constituye uno de los gradientes de
concentración más elevados en todo el organismo (más de 2 millones de veces con respecto al
medio interno). Puede establecerse groseramente que la vida es absolutamente posible sin la
secreción de ácido (como ocurre de hecho en alrededor del 30 % de la población especialmente
añosa), pero su presencia condiciona con suma frecuencia una variedad de enfermedad
relacionadas con el ácido que abarca a más del 30 % de la población en algún momento de la
vida. Por ejemplo, la esofagopatía por reflujo, algunas formas de Dolor Torácico no caridogénico,
la Pirosis, ciertas gastritis crónicas, la úlcera gastroduodenal, por mencionar las más habituales.
De allí la importancia del estudio de esta función y, en particular, del elemento productor final: la
bomba protón potasio.
Esta bomba fue descubierta por Forte y col. en los años ´70 (1975-1976), y significó un
profundo cambio en las concepciones fisiológicas (como en su momento lo fue el
descubrimiento de los antagonistas de los receptores H2). Más allá de los conocimientos
funcionales a los que dio lugar, es innegable el gran aporte que significó en la
comprensión de la fisiopatología y, en particular, en los tratamientos de esas afecciones
luego del descubrimiento de los inhibidores de la bomba de protones.
Las células parietales de la región oxíntica del estómago (cuerpo y fundus) secretan
protones (o iones hidronium H3O+) dentro del jugo gástrico contra un enorme gradiente
de concentraciones que ronda la proporción 2 millones:1. Los iones cloruros que los
acompañan son secretados contra un gradiente químico y gradiente eléctrico (aunque
éste es transitorio). Por lo tanto, la secreción de HCl por las células parietales es un
proceso activo dependiente de gasto de energía. Dado que la membrana luminal de las
células parietales y de otras células epiteliales gástricas son prácticamente
impermeables a los protones y al cloro, la mayor parte de la secreción permanece en la
luz del estómago y sólo una pequeña proporción tiene capacidad de retrodifundir. De allí
la importancia de la barrera mucosa defensiva gastroduodenal
Los iones hidronium son generados en las células parietales a partir del agua. Los HO se
combinan con el CO2 formando iones bicarbonato por acción de la anhidrasa carbónica
y catabolizada por el Zinc. Como se viera en “Modelo general de secreción de agua y
electrolitos”, estos iones bicarbonatos son intercambiados por cloruros en la membrana
basolateral. Este proceso se realiza muy rápidamente y se encuentra a cargo de un
176
intercambiador muy específico, el SCL 26A7, miembro de una familia de

intercambiadores aniónicos. El pH intracelular prácticamente no se alcaliniza. El exceso
de bicabonatos es el que crea la “marea alcalina” durante la primera hora de una comida
y este desequilibrio del estado ácido-base es regulado por el riñón. Una porción alcalina
es secretada por las células superficiales contribuyendo a la barrera mucosa
gastroduodenal. Por su parte, los iones H son intercambiados por potasio en la
membrana luminal en relación 1:1, en un proceso electroneutro catalizado y energizado
por la bomba protón-potasio ATPasa mediatizada por una fosforilación intermedia de la
enzima.
El cloro es transportado dentro de los canalículos de las células parietales junto con el
potasio a través de canales de conductancia independientes por un proceso
estrechamente relacionado con el accionar de la bomba protónica. Por lo tanto, el
resultado neto de la secreción es la eliminación de protones a una concentración de 160
mEq (o mMol) equivalente a un pH de 0.8, en tanto que el potasio es parcialmente
reciclado, siendo su concentración luminal de 10 a 15 mMol por litro. No obstante, la
concentración de protones en la luz es menor debido a la dilución por otras secreciones
y a la neutralización por bicarbonato epitelial.
Cuando se estimula la secreción ácida se produce una gran transformación morfológica

de las células parietales. El sistema TV (túbulo-vesículas) muy abundantes en el
citoplasma de las células en reposo, disminuye o desaparece al tiempo que la superficie
luminal aumenta 6 a 10 veces y se hacen presentes microvellosidades prominentes.
Existen evidencias de que las conductancias de la bomba y de los canales de cloro y
potasio aumentan inmediatamente antes de que se inicie la secreción de ácido. La
Cimetidina y la atropina bloquean la transformación morfológica de las células
parietales, cosa que no ocurre con los bloqueantes de la bomba de protones.
La bomba H+ K+ ATPasa proporciona la energía necesaria para activar el bombeo de

protones. Es una bomba dependiente de la presencia de Magnesio y se se encuentra
solamente en las membranas apicales de las células parietales. Es fosforilada y
defosfosforilada secuencialmente. Está formada por dos unidades polipeptídicas:
1) una gran unidad subcatalítica “alfa”, con 1033 aminoácidos, que es la porción
que reacciona con el ATP,
2) una subunidad más pequeña beta”, de alrededor de 290 aminoácidos.
La mayor parte de la bomba se encuentra en el citosol, un 15% en la membrana apical, y

el 5% restante protruye en la luz. La subunidad alfa cruza a la membrana apical unas 10
veces, en tanto que la subunidad beta la cruza solamente una vez. La bomba es inhibida
por antagonistas covalentes tales como los benzimidazoles sustituídos (Omeprazol,
lanzoprazol, pantoprazol, raveprazol).
MECANISMO DE ACCION DE LOS INHIBIDORES

DE LA BOMBA DE PROTONES (PPIs o IBP).
Los benzimidazoles sustituídos son prodrogas sulfóxidas que, en pH bajo (pKa
alrededor de 4) se concentran unas 1000 veces en los canalículos secretorios de las
células parietales (con pH menor de 1), donde son protonadas a sus formas activas,
sulfonamidas catiónicas. Estas reaccionan covalentemente con los grupos sulfidrilos de
los residuos cisteína en los dominios luminales de la subunidad alfa de la bomba, y
especialmente con el residuo 813. Como consecuencia de la formación de cisteinil
sulfonamidas se bloquea la expulsión del protón y la recaptación del potasio. Dado que
la bomba activada es la etapa final en el proceso de secreción ácida, los inhibidores de
la bomba bloquean la secreción de ácido estimulada por cualquier vía. Cuando se inhibe
la secreción de H+ aumenta el pH gástrico y consecuentemente los niveles de
gastrinemia. La hipergastrinemia aumenta la secreción de Histamina por las células
ECL. A través de la estimulación de los receptores histamínicos H2 de las células
177
parietales aumenta el RNAm para la subunidad alfa de la bomba. Este hecho representa
un intento de restaurar (up-regulation) la secreción ácida.
ACCION DE LA HISTAMINA
CONCEPTO DE P.C.M.
Si a un individuo normal se le perfunde por la vena, de manera continua, una solución
de Histamina, al mismo tiempo que se mide la secreción de ácido por el estómago en
forma de débito (volumen por unidad de tiempo) se podrá observar:
* Si la solución contiene, por ejemplo, 0.01 mg. de Histamina base por Kg de peso
corporal y por hora, aumenta rápidamente la cantidad absoluta de HCl secretado
con respecto a la secreción basal, alcanzando una meseta secretoria.
* Si se aumenta la concentración a 0.02 mg. de peso corporal, se observará que se
incrementa nuevamente la cantidad de ácido secretado, alcanzandose una nueva
meseta.
* Se aumenta a 0.03 mg/Kg: nuevo incremento y nueva meseta.
* Incremento a 0.04 mg/Kg: nuevo incremento y nueva meseta.
* Incremento a 0.05 mg/Kg: NO se observa aumento de la secreción ácida.
* Incremento a 0.06 mg/Kg: la meseta se mantiene.
¿Cómo se explica?
A medida que se ha ido aumentando la cantidad de histamina perfundida se han

ido poniendo en funcionamiento mayor cantidad de células parietales, con
sensibilidad diferente. Al alcanzar cierto nivel de perfusión TODAS las células
parietales han sido puestas en funcionamiento, por lo que no es posible aumentar
la secreción.
CONCLUSIONES:
1) No todas las células parietales tienen la misma sensibilidad a las

concentraciones vecinas de histamina.
2) La cantidad de histamina perfundida a partir de la cual no es posible aumentar la

secreción, y que ha puesto en función a todas las células parietales, nos transmite
la información indirecta del NUMERO DE CELULAS PARIETALES que contiene el
estómago. Más precisamente, la MASA DE CELULAS PARIETALES (P.C.M.).
3) La P.C.M. es una función del peso corporal (teórico).
4) La P.C.M. es menor en la mujer (menor masa muscular).
Estas propiedades de la histamina han dado las bases para su utilización en la

investigación clínica, como prueba de estudio. Marks y Cards (1960) pudieron establecer,
sobre bases experimentales, que la cantidad máxima de ácido secretado era una función
de la masa de células parietales, para lo cual utilizaron una ecuación matemática (análisis
de la ecuación cuadrática) y con ello la relación, también, de la masa parietal con el peso
corporal magro. Con ello sentaron las bases para el uso como estudio clínico de la
Histamina.
178
TEST DE HISTAMINA MAXIMA

Es una prueba utilizada en la clínica para explorar la capacidad secretoria de HCl luego
de la administración de una única dosis de histamina, a razón de 0.04 mg/Kg de peso
corporal.
La técnica consiste en:
1) Intubación nasogástrica con una sonda de calibre adecuado, multiperforada en

los últimos centímetros.
2) Se aspira todo el contenido gástrico (Muestra "en ayunas"). Volúmenes mayores

de 150-200 ml. indican un trastorno en la evacuación gástrica, y más aún si se
aspiran restos de alimentos que han sido ingeridos 12 o más horas antes de que
se inicie la prueba. No se debe continuar.
3) A continuación se aspira (por jeringa y por sifón) toda la secreción que se

produce durante 1 hora. Constituye la "muestra basal" que, al menos teóricamente,
debería representar la secreción espontánea de ácido en ausencia de estímulos.
Esta condición no se cumple por:
a) Situación psicológica de prueba del paciente (acción vagal).

b) Estímulo (leve) directa por la misma sonda, sobre la mucosa.
2) Luego de la muestra basal se inyecta la histamina por vía intramuscular o

subcutánea. Media hora antes se administra un anti-histamínico que bloquea a
los receptores H1, pero no a los H2, y con lo cual se amortiguan o suprimen los
efectos secundarios de las altas dosis de histamina.
4) Se recoge toda la secreción estimulada durante una hora ('muestra estimulada").
5) En las 3 muestras obtenidas (BASAL, AYUNO y ESTIMULADA) se realizan las

siguientes determinaciones:
1= medición del volumen.

2= determinación por titulación de la concentración de HCl, en mEq. por
litro.
3= determinación del pH.
4= En las muestras "basal" y "estimulada" se calcula el DEBITO HORARIO,
en mEq, de ácido secretado. (Volumen X concentración / 1000). El débito
representa la cantidad absoluta de mEq de ácido secretada por el
estómago en una hora, en condiciones basales y estimualdas.
5= presencia de bilis.
6= presencia de mucus visible.
7= presencia de sangre.
8= cualquier otra observación pertinente.
VALORES NORMALES:
DEBITO HORARIO BASAL (BAO) (Basal Acid Output) : 0 a 5 mEq/hora.
DEBITO HORARIO ESTIMULADO (MAO) (Maximal Acid Output) : 10 a 24 mEq/hora.
En la mujer los valores son algo menores.
VALOR CLINICO DE LA PRUEBA:
Es útil en el diagnóstico presuntivo y en la orientación terapéutica de ciertas

enfermedades:
179
1) DEBITO BASAL ALTO:

* Se observa en un 30-40% de los pacientes ulcerosos duodenales (6 a 10
mEq/hora).
* En un 60-70% de los sindromes Hipergastrinémicos (en especial en el

Gastrinoma o Sindrome de Zollinger-Ellison, que es un tumor funcionante
productor de Gastrina).
Basal superior a 10 mEq/hora.
2) VOLUMENES BASALES ELEVADOS:

* Sospecha de hipergastrinemia.
* Probable retención gástrica (trastorno motor u obstrucción).
3) DEBITO ESTIMULADO ALTO:

* Se observa en alrededor del 70% de los ulcerosos duodenales.
4) DEBITOS BASAL Y ESTIMULADOS ELEVADOS:

* Con escasas diferencias entre ambos: indica que las células parietales ya
están estimuladas casi al máximo. Sospecha de tumor funcionante de
gastrina o de otra situación que aumenta la gastrina en forma permanente.
5) DEBITO ESDTIMULADO MENOR DE 10 mEq/hora:

* Indica atrofia parcial de las criptas corpo-fúndicas, por inflamación
crónica.
* Débito 0: indica atrofia severa o total. Por ejemplo, en la Anemia
perniciosa (Atrofia gástrica + ausencia de factor intrínseco).
PENTAGASTRINA
Como es sabido, el tetrapéptido terminal de las hormonas de la familia "Gastrina"
constituye el "muñón funcional" (reconocimiento del receptor y acción específica). El resto
de la molécula potencia la acción pero no es imprescindible. En dicha familia se incluyen:
* Gastrina.
* CCK-Pz.
* Bombesina.
* Ceruleína.
Ya se ha mostrado al principio la simillitud estructural entre ellas, especialmente en los 4

últimos aminoácidos que son los que actúan como muñón de reconocimiento y muñón
funcional . El tetrapéptido está formado por los siguientes A.A.:
- Triptofano.
- Metionina.
- Asparginina.
- Fenilalanina.
Se ha sintetizado una hormona con esa misma secuencia y el agragado de un quinto

aminoácido: beta-Alanina. Es la PENTAGASTRINA, y posee la misma potencia que el
pentapéptido del producto natural.
Se la utiliza como prueba diagnóstica en reemplazo de la histamina, evitándose de esta
manera los efectos secundarios indeseables. Los resultados son similares.
180
GASTRINA
Péptido regulador perteneciente a la familia Gastrina-CCK. Presenta varias formas
moleculares: G 34 (BIG GASTRINA), G 17, G 14 (MINI GASTRINA) entre otras.
Es producida y almacenada en las células G del antro y duodeno-yeyuno. En el páncreas
se han identificado solamente en la vida fetal. La vida media es de unos 5 minutos para la
G 17 y 40 minutos para la G 34. Se metaboliza en los lechos vasculares.
CELULA PRODUCTORA:
* Células G: del ANTRO, cuerpo gástrico y duodeno.
ESTIMULO LIBERADOR:
a) INTRALUMINAL:* pH
* Distención gástrica.
* Ca++.
* AA aromáticos.
b) BASOLATERAL: * VAGO (Bombesina o GRP).
* Ca++ - Aminoácidos.
MECANISMO DE ACCION:
* Endocrino.
ORGANOS BLANCO:
1) Células parietales.
2) Mastocitos.
3) Células ECL.
4) Plexo Mientérico (neuro-modulación).
ACCIONES PRINCIPALES:
1) SECRECION DE ACIDO CLORHIDRICO.

2) ACCION TROFICA GASTRICA.
REGULACION DE LA GASTRINA:
1) Interacción Células D: Células G en antro.

2) Los estímulos disminuyen la secreción de SST y aumentan la síntesis y
liberación de Gastrina.
Los inhibidores: actúan en sentido contrario.
Los mecanismos de estimulación e inhibición pueden actuar:
* DESDE LA LUZ: Variaciones del pH.

* En MEMBRANA BASOLATERAL: Vago (ACh).
OTROS ORGANOS BLANCO Y ACCIONES SECUNDARIAS:
1) PANCREAS:
* CELULAS PP : aumenta secreción de PP.

* CELULAS beta : Acción INCRETINA.
* CELULAS ACINARES : secreción enzimática.
2) VIAS BILIARES:
181
* CELULAS DUCTULARES : secreción de agua y electrolitos.
3) MUSCULO LISO:
* EEI : modula en (+) la contracción de reposo.

* ESTOMAGO : modula en (+) la peristalsis.
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183
CAPITULO 15
FISOLOGIA DEL PANCREAS
FISIOLOGIA DEL PANCREAS EXOCRINO
El páncreas es una glándula mixta endócrino-exócrina. Si bien sus funciones son

aparentemente muy diferentes, existe una íntima relación embriológica, estructural y
funcional entre ambos sectores. Se ubica en una zona extremadamente compleja, tanto
desde el punto de vista anatómico como funcional (De allí sus dificultades para la
cirugía) La zona se puede observar en el siguiente esquema.
FIGURA 192: Esquema anatómico de la ubicación del páncreas, Hígado y

Vías Biliares. El páncreas es un órgano retroperitoneal ubicado en la
retrocavidad de los epiplones. En el esquema, estómago seccionado
desde el cuerpo alto hasta el píloro.
Ambos sectores se originan en el duodeno por dos brotes o evaginaciones del enterón
primitivo: el dorsal y el ventral. El dorsal dará origen a parte de la cabeza, el cuerpo y la
cola, en tanto que el brote ventral dará origen al sector uncinado de la cabeza. Las
primitivas células evolucionan hacia la diferenciación en dos fenotipos distintos: los que
darán origen al sector endócrino (Islotes de Langerhans) y los que terminarán formando
las unidades glandulares del páncreas exócrino. En algunas especies existen en la
periferia de las glándulas células intermedias que pueden sintetizar algunas hormonas
endócrinas y que, además, contienen gránulos de zimógeno característicos del páncreas
exócrino.
Ya en el páncreas maduro es posible distinguir otros dos elementos estructurales muy

importantes para el conjunto de la función de ambos sectores:
a) la circulación sanguínea: algunas ramas arteriales irrigan directamente a las

glándulas exócrinas, pero una proporción muy significativa irrigan
primeramente al islote, luego se unen los capilares en 3 a 4 arteriolas que se
vuelcan sobre las glándulas exócrinas. Por lo tanto forman un sistema portal
184
que tiene la característica de irrigar primero al sector endócrino y luego al

exócrino. La consecuencia lógica de esta distribución es que el sector
exócrino es el que recibe las más altas concentraciones de hormonas
pancreáticas. Esto posee gran importancia funcional, dado que las hormonas
pancreáticas ejercen efectos regulatorios sobre la función exócrina: Insulina
como hormona trófica, Glucagon como inhibidor, SST como inhibidor, y PP
(Polipéptido Pancreático) como inhibidor actuando, al menos, en el bloqueo
de la secreción neural de acetilcolina. A esta relación o eje funcional
endócrino-exócrino se lo conoce como Eje Insulo-enteral. Su objetivo es
regular la síntesis y liberación de enzimas pancreáticas exócrinas. Existe
igualmente una interrelación inversa entre el sector exócrino y endócrino: es
el eje Entero-Insular: la acción neural vagal y ciertos péptidos reguladores
pancreáticos y gastrointestinales, actuando sobre las células beta potencian
la liberación de Insulina. Interviene Gastrina, CCK, Secretina, pero los más
importantes son el GIP y el GLP-1 (Enteroglucagon). Representa una
adaptación funcional a la hiperglucemia postingesta.
b) La inervación: El páncreas es un órgano muy ricamente inervado por el
sistema autónomo: el parasimpático, que llega por el X par y hace la sinapsis
preganglionar en ganglios que se encuentran dentro del propio páncreas (son
muy abundantes, y equivalen al SNE del tubo), y el simpático, por los
esplácnicos mayores, que ya han hecho sinapsis en los plexos periviscerales
peripancreáticos y duodenales.
ANATOMIA FUNCIONAL.
La unidad funcional exócrina está constituída por el sector acinar y los conductos
excretores.
El epitelio ductal se extiende hacia la luz de los acinos mediante las células
centroacinares (o intercalares) situadas entre el epitelio ductal y el acinar. Se considera
que estas células actúan como las ductales, secretando agua y electrolitos. En sus
membranas basolaterales se encuentran receptores para hormonas y
neurotransmisores. Los conductillos drenan en los conductos intercalares
(interlobulillares), los que a su vez drenan en los conductos pancreáticos principales.
Los acinos pueden tener una forma esférica o tubular, o aún ser irregulares. Las células
acinares se encuentran especializadas en la síntesis, almacenamiento y secreción de
enzimas y otras proteínas. En sus membranas basolaterales se encuentran receptores
para hormonas y para neurotransmisores que estimulan la secreción de enzimas. El
sector basal de la célula contiene al núcleo así como también abundante retículo
endoplasmático rugoso encargado de la síntesis de proteínas. El sector apical contiene
gránulos de zimógeno, los que representan a las proteínas almacenadas. Esta superficie
contiene también microvellosidades. En estas microvellosidades, y en el citoplasma
subyacente se encuentra una trama de microfilamentos de actina que se encargan de la
extrusión efectiva de organelas como los gránulos de zimógeno desde la zona subapical.
La secreción se realiza al interior de los acinos. Las uniones estrechas entre las células
acinares forman una banda alrededor de la superficie apical, y actúan como una barrera
que previene el pasaje de grandes moléculas. Los complejos junctionales actúan
también como barreras permeables para el pasaje de agua y electrolitos.
Otro tipo de uniones intercelulares son las gap junction (o uniones de hendidura). Este
área especializada de la membrana plasmática entre células subyacentes actúa como un
poro permitiendo el pasaje de pequeñas moléculas entre las células (500 a 1000d). Las
gap junction permiten la comunicación química y eléctrica entre las células. Los acinos
pancreáticos forman la secreción pancreática primaria (dilución de enzimas y otras
proteínas por las células intercalares), secreción que será modificada por la secreción
ductular para dejar constituído el jugo pancreático mixto o secundario definitivo.
185
El epitelio ductular está constituído por células cuboideas o piramidales. Las células
ductulares y las centroacinares contienen anhidrasa carbónica, enzima importante para
la secreción de bicarbonatos.
FIGURA 193: Histología del Páncreas. N= núcleos

celulares. ZG= gránulos de zimógeno. CA= células centroacinares- La
imagen corresponde a la estructura del páncreas exócrino.
FIGURA 194: Histología del Páncreas. Se observa

especialmente la estructura de los Islotes de Langerhans. IL= islotes.
Pese a existir 4 tipos principales de células, sólo se pueden distinguir
mediante coloraciones especiales. El centro lo ocupan las células β, y la
periferia las α. AC= acinos pancreáticos. La imagen corresponde, por lo
tanto, principalmente al páncreas endócrino.
COMPOSICION DE LAS SECRECIONES

EXOCRINAS DEL PANCREAS.
a) CONSTITUYENTES INORGANICOS.
Los principales componentes inorgánicos son el agua, sodio, potasio, cloro y

bicarbonatos. Las funciones más importantes de la secreción de agua y electrolitos es la
186
de favorecer la llegada de las proteínas al duodeno, y la de secretar suficiente cantidad

de bicarbonatos acorde a la demanda duodenal. El objetivo final de esta última secreción
es el de neutralizar la secreción ácida gástrica evacuada en el duodeno.
El jugo pancreático secretado durante la estimulación con secretina es claro, incoloro,

alcalino e isotónico con el plasma. La tasa de flujo aumenta de 0.2 o 0.3 ml/minuto en el
período basal, hasta 4 ml. durante la estimulación. El volumen diario total de secreción
es de alrededor de 2.5 litros, volumen dependiente de la cantidad y tipo de alimentos
ingeridos. La osmolaridad del jugo pancreático es independiente de la tasa de flujo. Sin
embargo, cuando el páncreas es estimulado por la secretina (el principal mediador del
incremento del volumen secretado), cambian las concentraciones de cloro y de
bicarbonato. Los cambios en dichas concentraciones se producen debido a que la
estimulación con secretina causa una secreción de alto volumen conteniendo
bicarbonatos originados a partir del sistema ductular del páncreas.
Dado que la tasa de flujo secretorio de los acinos es relativamente pequeña aún cuando
sean estimulados, la concentración de iones se aproxima a la del fluído ductular durante
la estimulación. Los componentes inorgánicos más abundantes se relacionan con los
iones: bicarbonatos, cloro, sodio, potasio.
El calcio constituye un elemento funcional clave. Su función se cumple en duodeno-

yeyuno (generalmente es un co-factor de los sistemas enzimáticos) pero se origina en el
acino pancreático. La cantidad secretada constituye una solución sobresaturada, por lo
que, de no existir un sistema estabilizador, el calcio precipitaría formando cálculos (es lo
que ocurre en la patología) o se depositaría en el parénquima enfermo (Pancreatitis
calcificante). Esta función es llevada a cabo por las llamadas "litostatinas", que serán
vistas más adelante.
Otros componentes inorgánicos comprenden Mg, Manganeso, Hierro, etc.
La secretina estimula la secreción mediante la estimulación de la adenilato ciclasa y la

formación de AMPc en la célula ductular. El mecanismo por el cual este segundo
mensajero aumenta la secreción de bicarbonatos involucra a la activación de los canales
de cloro sobre las membranas luminales. Los canales de cloro son los reguladores de la
conductancia transmembrana (CFTR= cystic fibrosis transmembrane conductance). Su
activación conduce a la secreción de cloro en la luz. El aumento en el cloro se encuentra
acoplado con un contratransportador Cl:CO3H-, conduciendo a un intercambio entre
ambos aniones en la luz de los dúctulos. (Ver “Modelo General de secreción de agua y
electrolitos”). Sobre la membrana basolateral de las células ductulares se encuentra un
antiport Na:H, una ATPasa Na:K, una ATPasa H+ y canales de potasio. El AMPc regula a
los canales basolaterales de K+ así como a los canales apicales de Cl-. Durante la
estimulación los canales apicales de cloro y los basolaterales de potasio movilizan la
secreción, en tanto que el contratransportador Cl:CO3H y otros transportadores
basolaterales asisten a la formación de bicarbonatos luminales y al mantenimiento del
pH intracelular.
CONSTITUYENTES ORGANICOS.
El páncreas humano tiene una gran capacidad para la síntesis de proteínas

(principalmente enzimas digestivas). A modo esquemático el tipo de proteínas
secretadas puede dividirse en 4 grupos:
a) Proteínas enzimas
b) Litostatinas
c) Estabilizadores de Tripsinógeno
d) Inmunoglobulinas.
Las principales Proteínas enzimáticas son: amilolíticas, proteolíticas, lipolíticas y

nucleolíticas. Algunas de estas enzimas se encuentran presentes en más de una forma
(por ejemplo, tripsinógeno catiónico y aniónico). Las enzimas que potencialmente
187
pueden digerir al páncreas son almacenadas en el páncreas y secretadas en los

conductillos de manera inactiva, en forma de precursor. La activación se produce en la
luz del duodeno, en donde la Enterokinasa del “brush border” (Ribete en cepillo) del
enterocito, una gicoproteína peptidasa), activa al tripsinógeno mediante la remoción (por
hidrólisis) de un fragmento N-terminal de la molécula (Val-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys). La
forma activa, tripsina, cataliza la activación de otras proenzimas inactivas. La
Enterokinasa es la única enzima proteolítica intestinal alta que no actúa sobre proteínas
alimentarias. Su única función es activar al Tripsinógeno.
Proteínas inhibitorias: además de las enzimas digestivas, las células acinares secretan
un inhibidor de la tripsina, “Inhibidor de la tripsina secretoria pancreática” (Conocida
también como “Inhibidor de Kazal”). Este péptido, con 56 AA de residuo, inactiva a la
tripsina mediante la formación de un complejo relativamente estable con la enzima, en
proximidades con el sitio catalítico. Se piensa que la función de este inhibidor es la de
inactivar a la tripsina activada autocatalíticamente en el páncreas o en el jugo
pancreático antes de su llegada al duodeno.
Las proteínas Estabilizadoras de calcio es un conjunto de proteínas de 115 aminoácidos,

una de cuyos componentes (de 15 AA) es el responsable principal de la acción. Reciben
en conjunto el nombre de P.S.P (Pancreatic Stone Protein : "proteína del cálculo" como
se la conoce vulgarmente) o Litostatinas. Se piensa que su alteración jugaría un papel
importante en la patología crónica del páncreas, pero su importancia ha decrecido en los
últimos años.
Las proteínas relacionadas con la Inmunidad comprenden principalmente IgA secretora

(dimérica, derivada de la IgA sérica, monomérica) y, en menor medida, IgM e IgG.
FUNCIONES DE LOS COMPONENTES DEL JUGO PANCREATICO:
1) La secreción acinar, secretora de proteínas, ya ha sido analizada en términos

generales.
Interesa en este unto mencionar los tipos de proteínas enzimáticas pancreáticas:
a) Amilolíticas: Amilasa pancreática. Es una α amilasa, similar a la α amilasa

salival, por lo que su sustrato son las uniones 1:4 del almidón. Se libera
ya activada, y no es mayormente influída por la composición de la dieta.
Tampoco su secreción es activada sustancialmente por la CCK.
b) Lipolíticas: Principalmente la Lipasa pancreatica. Se trata también de una
α Lipasa similar a la lingual, y su sitio de acción sobre los triglicéridos es,
en primer lugar, el carbono α del Glicerol, luego el carbono α´. En ambos
casos separa los ácidos grasos correspondientes. El carbono β (central)
debe sufrir una isomerización enzimática o espontánea (el ácido graso
debe saltar al carbono α) para ser afectado por la Lipasa. Otras enzimas
relacionadas con lípidos comprenden a las Fosfolipasas (A y C).
c) Las enzimas relacionadas con los ácidos nucleicos comprenden
nucleotidasas, nucleinasas, nucleasas, etc.
d) Las enzimas proteolíticas son muy importantes para la digestión, al
tiempo que numerosas y variadas. Son todas secretadas inactivas (como
pro-enzimas) y activadas en duodeno-yeyuno por acción de la Tripsina y
++ ++
en presencia de Ca o Mg . De acuerdo al sitio de la cadena proteica
sustrato que afecte, se dividen en dos tipos: Endopeptidasas y
Exopeptidasas.
1) Endopeptidasas: Las enzimas proteolíticas se caracterizan por la

selectividad para las uniones peptídicas. Las más importantes son:
• Tripsinógeno: se activa por dos mecanismos: por acción de la

Enterokinasa intestinal, y luego se agrega la activación
autocatalítica.
188
• Quimiotripsinógeno: activada por la Tripsina.

• Elastasa.
• Proteasa A.
2) Exopeptidasas: Actúan sobre el grupo carboxilo terminal

(Carboxipolipeptidasas A y B) o sobre el grupo amino terminal (Leucin
Amino Peptidasa).
MECANISMO CELULAR DE LA SECRECION ACINAR DE PROTEINAS:
FIGURA 195: Esquema básico mostrando el mecanismo

Celular en la síntesis, almacenamiento y expulsión
de proteínas, particularmente enzimáticas.
REGULACION CELULAR DE LA SECRECION DE ENZIMAS.
En los mecanismos de secreción (tanto enzimáticos como hidroelectrolíticos) se debe

tener en cuenta que:
1) Cualquiera sea el sitio de acción del agonista, siempre se activan: a) circuitos

humorales (endócrinos y/o parácrinos) y b) circuitos neurales (centrales,
periféricos o ambos),
2) Las acciones pueden ser: a) estimulatorias, b) inhibitorias.
Con el uso de ligandos radiomarcados y de antagonistas específicos ha sido posible

identificar receptores para CCK, Ach, bombesina (GRP, Gastrin Releasing Peptide), SP
(Sustancia P), VIP ( Péptido Intestinal Vasoactivo) y Secretina como estimulantes, y
receptores para Glucagon, SST, α adrenérgicos como inhibidores. Los componentes de
los receptores han sido identificados, clonados y secuenciados. Cada uno de ellos es un
receptor acoplado a proteína G con siete dominios transmembrana (excepto para VIP y
Secretina, que activan AMPc), que se sabe son parte de las membranas. Los receptores
se encuentran sobre las membranas basolaterales de las células acinares. Pero a los
fines de simplificar su estudio, si hablamos de secreción acinar tengamos en cuenta: 1)
Estimulan la secreción acinar: Ach (neural) y CCK (endócrina). Inhiben: SST (endócrino y
parácrino), Polipéptido Pancreático (PP, endócrino) y Glucagon (endócrino).
La acción de estos agonistas incluye la estimulación del metabolismo celular de los

fosfoinositósidos de membrana y el aumento de las concentraciones de Ca++ libre
intracelular. La capacidad de estos agentes de producir la movilización celular de calcio
es la consecuencia de sus efectos sobre los fosfoinositósidos de membrana. De manera
específica, la interacción agonista-receptor conduce a una hidrólisis por Fosfolipasa C
189
del fosfatidil inositol 4,5 bifosfato a 1,2 diacilglicerol y de inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) y
liberción de Calcio de la membrana fosfolipídica. El 3PI, a su vez, produce la liberación
de calcio de almacenamientos intracelulares no mitocondriales que incluyen,
probablemente, al RER. El calcio es liberado en el citosol conduciendo a una rápida
elevación en la concentración del calcio libre del citosol. No se ha establecido todavía la
manera en que el aumento del Ca++ intracelular (Ca++ i) mediatiza la secreción, pero
podría incluír a proteínkinasas dependientes de calmodulina y las interacciones actina-
miosina. La estimulación continuada de la secreción de enzimas depende también del
influjo de calcio extracelular. Este cambio es mediado por cambios en el óxido nítrico
(NO) y en la guanilato ciclasa (GMPc). El mecanismo intracelular de la secreción
enzimática puede ser también regulado por el DAG (Diacilglicerol) y las proteínkinasas C,
así como también por el ácido araquidónico. La fosforilación y defosforilación de las
proteínas celulares también se puede producir con agonistas del AMPc y de los calcio-
fosfoinositósidos. Aún no se han establecido los roles exactos de estos hechos en la
secreción. La activación de ambas vías de segundos mensajeros potencia la secreción
por mecanismos aún no aclarados. (Este fenómeno beneficioso se ha visto en secreción
de HCl).
La cantidad de enzimas secretadas depende del período en que se encuentre

funcionalmente el páncreas. Es una glándula de secreción continua, pero durante el
ayuno la cantidad de enzimas representa el 10% de la capacidad máxima de secreción.
Esta cantidad de enzimas es suficiente para digerir una comida normal. Significa que
aún puede aumentar 9 veces el volumen secretorio, lo que da una cabal idea de la
inutilidad de los digestivos enzimáticos farmacológicos en personas normales.
REGULACION CELULAR DE LA SECRECION DE AGUA Y ELECTROLITOS.
Diremos también que las acciones sobre los conductillos pancreáticos pueden hacerse
por vía neural o por vía humoral, y los efectos pueden ser excitatorios o inhibitorios.
Excitatorios: principalmente tres a tener en cuenta: V.I.P. ( Vasoactive Intestinal Peptide,

neural), Secretina (hormonal) y, recientemente descubierto, PACAP (Pituitary Adenil
Cyclase Activating Peptide) de acción neural.
Estos receptores se encuentran en la categoría en la que se estimula el AMPc como

segundo mensajero. han sido divididos en dos subclases según el mecanismo de acople
estímulo-secreción. La interacción de estos agentes con las células ductulares conduce
a la activación de la adenilato ciclasa con incrementos celulares de AMPc, el que a su
vez, activa la secreción de agua y bicarbonatos a través de proteinkinasas A (AMPc
dependientes). El volumen de secreción (flujo) y la composición depende del grado de
estimulación: cuanto mayor el estímulo, mayor el volumen y mayor la concentración de
bicarbonatos, que tiene una secreción en espejo respecto del cloro (Ver "Modelo General
de Secreción de agua y electrolitos")
FIGURA 196: Secreción especular Cloro:Bicarbonatos. Las

concentraciones de sodio y potasio permanecen constantes
cualquiera sea el flujo.
190
La secreción corresponde al contratransportador que modifica la secreción final de cloro

intercambiándolo por bicarbonato.
El volumen secretado depende también del período digestivo: en ayunas es bajo
(alrededor del 1 % de la capacidad máxima), pero siempre depende del estímulo de la
Secretina, principalmente, y de los estímulos neurales centrales y periféricos. Bajo
condiciones de estimulación adecuada (instilación de ácido, o de péptidos) se considera
que un páncreas normal debe tener un débito de 80 o más mEq/hora de bicarbonatos.
Inhibitorios: se habla también de SST, PP, PYY, Glucagon.
MECANISMO BASICO DE LA SECRECION DE AGUA Y

ELECTROLITOS POR LOS DUCTULOS PANCREATICOS.
FIGURA 197: Secreción de agua y bicarbonatos. El

esquema es muy básico, y permite compararlo con el Modelo
General de Secreción Hidro-electrolítica.
FASES DE LA SECRECION
PANCREATICA:
1) Fase de Ayuno: La secreción basal descripta se encuentra mantenida por: a)
tono neural basal, b) Tono endócrino basal.
2) Fase de ingesta: Al igual que en las Fases de secreción gástrica, se pueden

distinguir 3 Fases según donde se encuentre el alimento:
a) Fase Cefálica: El mecanismo es el mismo que se describe en Fisiología

Gástrica (estímulo central por reflejos condicionados y no condicionados.
Vía Vagal). Tener en cuenta la similitud estructural de Gastrina y CCK, por
lo que al estimularse el estómago, se libera Gastrina que, además,
actuará en la estimulación de los acinos pancreáticos.
b) Fase Gástrica: El factor más importante es la liberación de Gastrina.
c) Fase Intestinal: Es la más importante y ha sido descripta. Puede
resumirse diciendo que la llegada de nutrientes al duodeno-yeyuno libera
principalmente CCK, y de GIP cuando están siendo absorbidos. Al mismo
tiempo se activan circuitos neurales. La llegada de protones libera
Secretina. ( Ver a continuación “Circuitos de CCK y de Secretina)
191
Como ejemplo de organización de los circuitos de estimulación,

describiremos los correspondientes a CCK y Secretina.
CIRCUITO DE LA SECRETINA
CARACTERISTICAS, FUNCIONES Y REGULACION
Es un polipéptido básico de 27 A.A.. Posee en su estructura agrupaciones de aminoácidos

que son similares en el VIP, GIP, Glucagon y PACAP("Familia SECRETINA"). Molécula con
dos sectores:
a) AA medios y terminales COOH. Es el muñón de reconocimiento del receptor

específico.
b) 6 AA NH2 terminales, que dan la especificidad funcional y ponen en marcha al

segundo mensajero. Es el muñón funcional.
Es producida y almacenada en las céluas "S" del duodeno y yeyuno superior. Vida
media entre 2.5 y 4 minutos. Metabolización en los lechos vasculares.
CELULA PRODUCTORA:
* Celulas "S" duodeno-yeyunales. (abiertas)
ESTIMULO LIBERADOR:
*pH duodenal (concentración protónica): cargas ácidas liberadas desde el

estómago hacia el duodeno y, en consecuencia, la longitud del intestino acidifica-
do. El número de células S activadas dependerá de la cantidad total de protones
que lleguen al duodeno-yeyuno superior. Por lo tanto: distinguir entre
concentración de protones (pH) y cantidad absoluta de protones.
LUEGO DE UNA COMIDA:

La liberacion de secretina es pH dependiente. El umbral de pH se encuentra entre 4 y 5.
1: ACTIVACION DEL CIRCUITO HUMORAL:
* Endócrino. (mecanismo preferencial)

* parácrino.
ORGANOS BLANCO:
1) Células ductulares del páncreas.

2) Células ductulares de los conductillos biliares.
1) PANCREAS: Secreción de agua y electrolitos (rica en bicarbonatos).
2) VIAS BILIARES: Secreción de agua y electrolitos (rica en bicarbonatos). Como

consecuencia de esta acción, aumenta el volumen de la bilis ("FRACCION
SECRETINO DEPENDIENTE DE LA BILIS" o “fracción ductular hepática”).
OBJETIVO FISIOLOGICO:
192
La Secretina es el principal mensajero fisiológico de la secreción de agua y bicarbonatos

por el páncreas y las vías biliares. Muy pequeños incrementos de secretina plasmática son
suficientes: aumentos de 6 pmol/litro producen la secreción de 6 mMol por hora de
bicarbonatos (equivalentes al 25 % de la capacidad máxima secretoria). La CCK secretada
paralelamente POTENCIA la acción de la secretina y explicaría los escasos incrementos
necesarios luego del estímulo para alcanzar la acción fisiológica de la secretina. La
cantidad de bicarbonatos secretados es equivalente a la de H+ llegados al duodeno.
REGULACION DE LA SECRECION DE SECRETINA:
* La secreción es pH-dependiente.
REGULACION DE LA ACCION PERIFERICA DE LA SECRETINA: (Anti-Secretina)
* Polipéptido Pancreático.
* Péptido YY.
* Pancreastatina.
OTRAS ACCIONES DE LA SECRETINA:
El resto de las acciones de la Secretina se han demostrado con dosis farmacológicas. No

se sabe exactamente el papel que juega en dosis fisiológicas (inhibición del EEI, inhibición
de la secreción ácida, retardo evacuatorio gástrico, etc.)
2: Activación del circuito neural (Ver CCK)
CIRCUITO DE LA CCK-Pz
CARACTERISTICAS, FUNCIONES Y REGULACION
Es un péptido con dos formas moleculares principales:
- CCK 33: 33 aminoácidos.

- CCK 8 : octapéptido de la CCK. (Neuronal, principalmente, junto a la CCK 4).
Los 5 aminoácidos COOH terminales son idénticos a los de la Gastrina ("Familia

Gastrina"). El mismo muñón que reconoce al receptor activa al segundo mensajero. El
resto de la molécula potencia la acción. (Los miembros más importantes de la Familia son:
CCK. Gastrina, Ceruleína). Vida media de alrededor de 3 minutos. Rápida metabolización
en riñón y lechos vasculares.
CELULA PRODUCTORA:
* Células "I" del duodeno y yeyuno superior.
ESTIMULO LIBERADOR: (Luego de una comida).
* Productos de digestión de las grasas (ácidos grasos de cadena larga. En menor

cuantía los de cadena mediana y corta).
* Proteínas: Conteniendo AA como Triptofano, Metionina, Tirosina, Valina. Es el

estímulo más importante.
* NO EL VAGO.
193
1: ACTIVACION DEL CIRCUITO HUMORAL:
* Endócrino. (mecanismo preferencial)

* Parácrino.
* Exócrino.
ORGANOS BLANCO PRINCIPALES:
* Páncreas. (Células acinares)

* Vias Biliares. (Musculatura lisa)
* PANCREAS: Secreción enzimática (acción secretora).

* VIAS BILIARES: (acción motora):
a) Contracción de la Vesícula Biliar.

b) Relajación del esfínter de ODDI.
* Amplia acción TROFICA, en todos los órganos digestivos, pero especialmente
sobre el páncreas.
REGULACION DE LA SECRECION DE CCK:
* Contenido de nutrientes en la luz del duodeno y del yeyuno.

* Presencia de sales biliares.
REGULACION DE LA ACCION PERIFERICA DE LA CCK (Anti-CCK)
* Péptido YY.
* PANCREASTATINA.
* ENDOCRINAS:
- Estimula la liberación de Insulina (Eje Entero-Insular, “acción incretina").
- Estimula la liberación del P.P.
- Es un potente regulador de la conducta alimentaria (anorexígena)
* REGULACION DE LA SECRECION ACIDA Y DE LA MOTILIDAD:
- Inhibe la secreción de HCl actuando sobre las células D cercanas a las

células parietales: acción enterogastrona. (Mecanismo parácrino, a través
de SST).
- Modula la motilidad gástrica en particular, y la digestiva en general.
RECORDAR= La CCK actúa también como neurotransmisor (CCK neuronal)
2: ACTIVACION DEL CIRCUITO NEURAL:
La CCK liberada en el espacio pericelular de las células “I” estimula a los terminales
nerviosos del plexo mucoso. Estos procesos neurales poseen receptores específicos para
la hormona. La señal es llevada al plexo intramural del S.N.E., desde donde sale el
estímulo nervioso que accionará sobre las células acinares liberando Ach. La
consecuencia será el aumento de la síntesis y la liberación de proteínas pancreáticas.
194
Por lo tanto: toda vez que se estimula una célula endócrina digestiva se activa
simultáneamente el circuito neural. Este principio es válido para todos los péptidos
reguladores analizados: Gastrina, Secretina, CCK. Dado que los terminales nerviosos
nunca terminan en la superficie epitelial, las células endócrinas actúan como receptores
neurales.


Johnson LR. Gastrointestinal Physiology. Edit. Mosby. Sexta edición. 2001
López Gastón AR. López De Luise GA. “Sistema Nervioso Autónomo Digestivo. Desde el
receptor a las Neurociencias”. En prensa. Edición 2010. Buenos Aires.
195
CAPITULO 16
FUNCIONES HEPATICAS Y
BILIARES
El Hígado tiene una especial importancia pues se encuentra estratégicamente situado en
el sistema circulatorio venoso, haciendo un auténtico puente entre el Sistema portal
(colector del drenado gastrointestinal y hormonal principalmente pancreático) y la Cava
Inferior. Por ello no sorprende que tenga un papel trascendente en el metabolismo en
relación don los productos procedentes de la absorción intestinal.
FIGURA 198: Esquema de la ubicación del Hígado y la

compleja región que comprende: Vías Biliares, arteria Aorta y el
nacimientos de la gástrica (coronaria estomáquica), esplénica, hepática y
mesentérica superior, Vena cava inferior y Páncreas. Estómago
seccionado desde cuerpo a píloro.
Además de su intervención en el manejo de glúcidos, proteínas y grasas, interviene
también en muchos otros y diversos aspectos del metabolismo, tales como el
metabolismo hormonal, en los procesos de detoxificación y clareamiento de productos
endógenos (como los pigmentos biliares) y exógenos nocivos, en la excreción y síntesis
del colesterol y los ácidos biliares, en la síntesis de factores de la coagulación, en
mecanismos inmunitarios, etc. En la Tabla siguiente se enumeran los más importantes:
196
TABLA 1: PRINCIPALES FUNCIONES METABOLICAS DEL

HIGADO
1) HOMEOSTASIS CALORICA:
a) Metabolismo de los glúcidos,

b) Metabolismo de los lípidos.
c) Metabolismo de los aminoácidos.
2) SINTESIS DE PROTEÍNAS.
3) Catabolismo hormonal: Insulina, Glucagon, Somatomedinas, esteroides

sexuales, glucocorticoides, hormona tiroidea, Prolactina, y GH.
4) Catabolismo y almacenamiento de vitaminas: D3, A, Vit. K, ácido fólico

y Vit. B6.
5) Metabolismo de colesterol y Lipoproteínas,
6) Metabolismo de Bilirrubina y Acidos Biliares,
7) Clareamiento de fármacos y tóxicos.
8) Función de almacenamiento de metales (ferritina, cobre),
9) Funciones inmunológicas.
La producción de ácidos biliares (producto de secreción) y de bilirrubina (producto de

detoxificación) son, probablemente, las funciones más características, pero no son las
únicas.
En esta sección desarrollaremos tres aspectos estructurales-funcionales muy típicos,
necesarios para comprender no sólo ciertos aspectos de la fisiología, sino de la
fisiopatología.
Estructuralemte, la organización macro y microscópica permite comprender semejanzas

y diferencias funcionales claves. Posee 5 sistemas que transportan fluídos: 2
aferenciales (circulación portal y arterial) y 3 eferenciales: venas suprahepáticas,
sistema linfático y sistema biliar.
FIGURA 199: Estructura "en esponja" del Hígado. Espacio portal.
197
La Vena Porta recoge la sangre de, prácticamente, toda la cavidad abdominal

intraperitoneal a través de la Vena Gástrica, Vena Esplénica y Vena Mesentérica superior.
Es muy importante tener en cuenta algunos aspectos:
a) las porciones superiores del estómago, parte de la circulación esplénica y del

esófago inferior poseen venas poco funcionales en condiciones normales,
que drenan en la Cava Inferior. En casos de obstrucción del eje portal
(HIPERTENSION PORTAL), la sangre abdominal buscará alcanzar a la Cava
Inferior. La consecuencia será la formación de várices a nivel del esófago y
un agrandamiento del Bazo (Esplenomegalia).
b) Los sectores muy bajos del colon-recto drenan parte de la sangre venosa en
las venas hemorroidarias medias, y de allí a las venas hemorroidarias
inferiores, que desembocan en la vena Cava Inferior. En condiciones
normales estas venas son poco operativas en el sentido Sistema Porta - Vena
Cava Inferior.
c) Lo que hasta el momentos del nacimiento fuera la Vena Umbilical, se cierra
inmediatamente del comienzo de la respiración pulmonar del neonato, pero
queda como un trayecto virtual envuelto en el ligamento umbilical que
comunica el ombligo con la vena hepática izquierda. En casos de
Hipertensión Portal a nivel del mismo o en las surahepáticas, se reabren en
muchos casos, y a través de comunicantes periumbilicales, hace conexión
con venas que drenan en la vena Cava Inferior (semiológicamente se
manifiestan como "caput medusae" o cabeza de medusa).
d) Muchas otras venas, prácticamente virtuales en condiciones normales (Como
las venas de Suppey, que comunican con el retroperitoneo, sub
diafragmáticas, etc) proliferan y activan significativamente en situaciones de
Hipertensión Portal.
Las venas portales penetran en el Hilio junto con la arteria Hepática, los conductos de
drenaje biliar y el Sistema linfático. Los tres elementos se van dividiendo en ramas cada
vez menores, rodeadas de tejido conjuntivo y formando el "espacio portal". Cuando
llegan a un calibre mínimo penetran en el parénquima hepático para formar parte del
sinusoide.
Si bien el sistema venoso aporta el 80% de la sangre que llega al Hígado, se trata de una
sangre con alto contenido en O2. De allí que el 50% del oxígeno al Hígado sea aportado
por sangre venosa. La obstrucción de la arteria hepática, por esta razón, no produce
infarto del parénquima hepático.
La Arteria Hepática, rama de la Aorta, sigue el trayecto que hemos visto en la Vena Porta.
Se desprende de lo dicho, que el sistema aporta el 30% de la sangre que llega al Hígado,
y el 50% del oxígeno que consume el parénquima y resto de los tejidos hepáticos.
Cuando llega a cierto diámetro se separa de la rama del espacio portal para penetrar en
el parénquima y formar parte, también, en la formación del sinusoide.
El terminal venoso y el arterial se unen en la periferia del lobulillo hepático para formar
un capilar hepático o sinusoide. La mayoría de los sinusoides presentan estructuras
musculares esfinterianas que regulan la entrada de sangre venosa, arterial o ambas. El
sinusoide hepático es un capilar con una serie de características únicas:
a) tiene un diámetro mayor que el habitual,

b) el endotelio es altamente fenestrado,
c) crece de membrana basal,
d) no es un capilar en equilibrio: estando el punto "Q" desplazado en sentido
distal, el flujo de salida es bastante mayor que el de reingreso, lo que origina
un gran flujo de linfa (el 80% de la linfa del conducto torácico proviene del
Hígado)
e) todas estas características permiten grandes movimientos de agua y
moléculas, aún de gran tamaño (proteínas). La ausencia de membrana basal,
198
además, hace que pequeños aumentos en la presión sinusoidal produzcan

grandes movimientos de fluídos (Recordar Leyes de Starling)
f) Las verdaderas paredes del sinusoide la forman los propios hepatocitos, ya
que el endotelio es totalmente ineficiente.
g) Forman una verdadera esponja con una pared monocapa celular hepática.
h) Terminan desembocando en la "vena central del lobulillo". En algunos
sinusoides existe también una estructura esfinteriana.
i) La disponibilidad de oxígeno es desigual según la velocidad de flujo y la
distancia respecto del nacimiento. Esto determina 2 o 3 zonas funcionales
según el nivel de oxígeno: en la región cercana al espacio portal el nivel es
alto y determina que los procesos metabólicos que consumen mucho
oxígeno se distribuyan preferentemente en esa región (o Zona 1). Por
ejemplo, metabolismo hidrocarbonado, síntesis de proteínas, etc. Si el flujo
es muy alto, se forma una zona intermedia. Con flujo normal, la zona más
alejada del origen (Zona 2 o 3) se ubica alrededor de la "vena
centrolobulillar". Allí se ubican procesos de bajo consumo de oxígeno, como
el metabolismo lipídico y ciertos procesos de detoxificación (bilirrubina)
Entre la luz del sinusoide y la superficie o polo sinusoidal del hepatocito se encuentra
una capa de fibras reticulares que asumen gran importancia cuando hay muerte celular,
ya que actúan como guías en la regenerción del hepatocito.
Entre esta capa de reticulina y la superficie hepática se forma un espacio conocido como
Espacio de Disse, sistema que drena los excesos de fluidos y moléculas filtradas y no
metabolizadas, constituyendo el origen del Sistema Linfático del Hígado.
Los sinusoides hepáticos drenan, finalmente, en la llamada "vena central del lobulillo".
La confluencia de los mismos termina formando las cuatro ramas venosas
Suprahepáticas, que drenan en la Vena Cava Inferior, a nivel de la cavidad torácica
inferior.
Las consideraciones anteriores nos lleva al concepto de "lobulillo hepático". No

entraremos en detalles pues el tema se ve en profundidad en otra materia. Baste decir
que el concepto de "lobulillo hepático clásico", con centro, precisamente, en la vena
central y con los espacios portales ubicados en la periferia (3 a 5 por lobulillo) ha sido
desplazado por el "lobulillo de Rappaport", con centro en la arteria del espacio porta y la
periferia en la vena central (criterio según los niveles de oxigenación del sinusoide). Por
lo tanto, un lobulillo funcional está formado por un espacio portal y varios segmentos
del lobulillo clásico, según la irrigación que recibe.
FIGURA 200: Estructura del lobulillo clásico Vs lobulillo de Rappaport
El hepatocito presenta 3 segmentos de la membrana celular bien diferenciados:
a) membrana formando el "polo sinusoidal" en contacto con la sangre. Posee,

como todas las superficies de intercambio, gran cantidad de vellosidades y
microvellosidades,
199
b) membrana formando el "polo biliar", es decir, sirviendo de pared al capilar

biliar. La unión de dos células hepáticas por sus polos biliares forman el
capilar biliar, también con múltiples microvellosidades.
c) membrana basolateral, como en cualquier célula. Es la relacionada con el
espacio intersticial (a su vez con otras células hepáticas).
FIGURA 201: Esquema mostrando la estructura del

hepatocito y los 3 sectores de membrana. Las células de Kupffer
intervienen de manera muy importante en la Inmunidad.
El capilar biliar nace, como se ha visto, de la unión de dos células hepáticas, No tiene
pared propia. En proximidades del espacio portal adquiere epitelio propio (“conducto de
Hering"), atraviesa la "membrana limitante" (capa de células que limita al espacio portal)
y finalmente adquiere pared conjuntiva formando el conducto biliar e incorporándose al
espacio portal.
El Sistema Linfático , como se ha visto someramente, se origina en el espacio de Disse,

forma conductos linfáticos al salir del parénquima, y se dirigen en dos direcciones:
a) hacia la cápsula, y por ella, al hilio hepático,

b) hacia el espacio portal y el hilio hepático.
Desde allí, 4 o 5 ramas drenan en la cisterna de Pecket, y de allí al conducto torácico (o

la vena linfática derecha)
Comprendida la estructura del sistema portal, cualquier situación que altere el libre paso
de la sangre por el sistema aumenta la presión por detrás y produce el Sindrome llamado
Hipertensión Portal.
El obstáculo puede estar en las venas suprahepáticas, es decir, después del pasaje or el
Hígado: Hipertensión Portal Post-hepática (o Sindrome de Budd-Chiari). Si introducimos
un catéter con un sensor para medir las presiones veremos que la presión en la Vena
Cava es normal (presión venosa libre que incluye a las cavidades cardíacas derechas.
Normal alrededor de 6 mmHg); cuando se enclava el catéter en el Hígado porque no
puede avanzar por el diámetro de las venas, al comunicarnos directamente con el
sistema venoso del Hígado estamos midiendo la presión de los capilares sinusoidales
(presión de enclavamiento. Normal cifras menores de 12 mmHg). Si deseamos medir la
presión del sistema venoso de la vena porta (presión pre-hepática: normal menor de 16
mmHg) se deberá utilizar un procedimiento que pueda registrar la presión en las venas
pre-hepáticas (Ejemplo, punción esplénica o cateterismo venos de venas abdominales
que drenen en el sistema portal)
200
FIGURA 202: Medición de las diferentes formas de presión

portal
Las consecuencias de la Hipertensión portal intrahepática (por ejemplo, cirrosis) o post-

hepática (Sindrome de Budd-Chiari), una vez superada la capacidad de drenaje del
sistema linfático (aumento de la presión hidrostática en la ecuación de Starling) son muy
importantes por su repercusión sistémica (Hipovolemia efectiva) y la acumulación de
líquido en la cavidad peritoneal (Ascitis) (Ver "Edemas - Sindrome Ascítico-Edematoso")
con la formación concomitante de várices, especialmente esofágicas, con las eventuales
consecuencias complicatorias (ruptura y hemorragia).
FIGURA 203: Imagen endoscópica del esófago normal en su tercio

inferior, unión con el estómago. Cardias abierto. Obsérvese la zona de
transición de epitelios (que no coincide con el cardias (normal): rosado=
epitelio gástrico, nacarado= epitelio esofágico.
201
FIGURA 204: Imagen endoscópica de Várices esofágicas

por Hipertensión Portal.
FIGURA 205: Imagen endoscópica de Várices esofágicas.
FIGURA 206: Abdomen prominente en una paciente

por el desarrollo de Ascitis por Hipertensión Portal.
Entre las funciones del Hígado nos hemos referido a dos: una función de detoxificación
(transformación de un catabolito tóxico como la bilirrubina), y una función secretoria
digestiva (secreción de sales biliares).
202
A continuación describiremos con más detalles estas funciones, y las consecuencias de

sus alteraciones
METABOLISMO DELALA
METABOLISMO DE BILIRRUBINA
BILIRRUBINA
ICTERICIAS
ICTERICIAS
Origen y formación de la bilirrubina:
La bilirrubina es el producto final del metabolismo del hem proveniente de la

hemoglobina (80%), la mioglobina y de numerosas enzimas respiratorias (citocromos,
catalasa, peroxidasas, etc.) Diariamente se degradan unos 35 gramos de hemoglobina, lo
que conduce a la formación de unos 300 mg. de bilirrubina. Su formación tiene lugar en
las células del sistema retículo endotelial.
La primera enzima que interviene en la formación de bilirrubina a partir de la

hemoglobina es la hem oxigenasa microsomial, la que tiene requerimientos absolutos de
oxígeno y NADPH. El clivaje del anillo porfirínico se produce selectivamente en el puente
α metano. El átomo de carbono en el puente α se convierte en monóxido de carbono, y la
función puente original es reemplazada por dos átomos de oxígeno. El tetrapirrol lineal
resultante tiene la estructura de la biliverdina α IX. Finalmente, ésta es convertida en
bilirrubina α IX por la acción de la biliverdino reductasa.
FIGURA 207: diagrama de la formación de Bilirrubina a partir de la

Hemoglobina.
La Bilirrubina así formada se denomina "No conjugada". Se une a la albúmina y es

captada por el hepatocito. Esta unión con la albúmina hace que no filtre en el glomérulo,
y la escasa cantidad que lo hace es reabsorbida prácticamente toda (por endocitosis en
el t?ubulo proximal, como cualquier proteína). No colorea a la orina normal.
El tetrapirrol linear es hidrosoluble, mientras que la bilirrubina primitiva según se forma

en el SRE es liposoluble. Esta liposolubilidad se explica por la estructura α IX, la que
203
posee 6 uniones intramoleculares hidrógenos estables. In vitro estas uniones pueden

ser destruídas por el alcohol en la diazo reacción (Van den Bergh) que convierte la
bilirrubina no conjugada (indirecta) en bilirrubina soluble (reactiva o directa). In vivo los
puentes hidrógeno estables son alterados por la esterificación de los grupos
propiónicos por el ácido glucorónico.
Alrededor del 20% de la bilirrubina circulante no se forma a partir del hem de los
eritrocitos maduros. Una pequeña proporción proviene de los eritrocitos inmaduros del
Bazo y de la médula ósea (“shunt bilirrubina” y eritropoyesis ineficiente). Otro origen
hemático es la degradación de Hemoglobina formada en exceso respecto de la cantidad
incorporada a los eritroblastos. Este componente se encuentra aumentado en los
estados de hemólisis. El resto de la bilirrubina se forma a partir de grupos hem tales
como la mioglobina, citocromos y de fuentes desconocidas. (principalmente en el mismo
Hígado). Este componente aumenta en las anemias perniciosas, en la porfiria
eritropoyética congénita y en sindrome de Crigler Najjar.
En resumen: los orígenes de la bilirrubina se encuentran en:
* elementos de la eritropoyesis:
a) Hemoglobina en exceso.
b) Destrucción de eritrocitos antes de entrar en circulación.
c) Destrucción de eritrocitos circulantes antes de los 80 días. (Hemólisis)
d) Destrucción de eritrocitos circulantes maduros.
* elementos no eritropoyeticos:
a) Catalasas.
b) Peroxidasas.
c) Mioglobina.
d) Citocromos.
Las características más importantes de la bilirrubina no conjugada son:

1) alta lipofilia.
2) como consecuencia, alta permeación en las membranas.
3) citotóxica (interfiere con la fosforilación oxidativa).
4) es transportada mayoritariamente por la albúmina.
5) por esta razón no filtra en el glomérulo.
6) cuando la relación albúmina-Bilirrubina no es adecuada aparece una
proporción significativa de pigmento libre, que es el que atraviesa fácilmente las
membranas y ejerce su efecto tóxico.
Captación y transporte hepático de la Bilirrubina:

La bilirrubina es un anión orgánico. La forma no conjugada es transportada en el plasma
estrechamente unida a la albúmina (unión no covalente). Una pequeñ cantidad es
dializable, fracción que puede ser aumentada por sustancias tales como los ácidos
grasos y los aniones orgánicos por el hecho de competir con la bilirrubina en su unión
con la albúmina. Este concepto es importante sobre todo en los recién nacidos, ya que
sustancias como las sulfonamidas y los salicilatos (que utilizan albúmina para su
transporte, con mayor afinidad que la Bilirrubina) facilitan la difusión de la bilirrubina en
el tejido cerebral aumentando el riesgo de kernicterus. (en particular por impregnación
de los núcleos de la base, lo que produce daños irreversibles motores, particularmente
en el niño. NO se observa en el adulto.)
El hígado es capaz de extraer aniones orgánicos tales como los ácidos grasos, ácidos
biliares y la bilirrubina a pesar de la unión firme con la albúmina. Esta acción es la
consecuencia de la interacción de dichas sustancias con la membrana plasmática (polo
sinusoidal), siendo muy posible la interacción con un receptor específico para la
albúmina. Por otro lado, se han identificado y aislado proteínas carrier específicas. Estas
proteínas pertenecen a la megafamilia de carriers y se la denomina O.A.T.P. (organic
anions transporter proteins = proteínas transportadoras de aniones orgánicos). La
204
secuencia es: 1) un receptor del hepatocito reconoce y ancla a la albúmina; 2) esto

determina la interacción de otro receptor (OATP) del ligando a la albúmina. Como la
afinidad con este receptor es muy alta, la sustancia transortada (bilirrubina, por ejemplo)
se desprende de la albúmina y es fijada y transportada al interior del hepatocito.
El mecanismo de captación (se reitera) sería, por lo tanto: 1) fijación de la albúmina a un

receptor específico en la superficie externa de la membrana sinusoidal del hepatocito; 2)
captación simultánea, por alta afinidad, de la bilirrubina no conjugada con la AOTP; 3)
separación del complejo no-covalente albúmina-bilirrubina; 4) transporte de la bilirrubina
al interior de la membrana y toma de contacto con el citosol.
FIGURA 208: Mecanismo de captación, transporte, conjugacion y

eliminación de la bilirrubina. El primer paso es la captación por la OATP
Transporte intrahepatocitario de la bilirrubina:
Proteínas de unión como las ligandinas (X e Y) pueden estar relacionadas con el

transporte de la bilirrubina desde la membrana plasmática hacia el retículo
endoplasmático.
Conjugación de la bilirrubina en el sistema microsomial (Detoxificación):
La bilirrubina no conjugada es una molécula no-polar (soluble en lípidos). Es convertida

en una molécula polar (hidrosoluble) mediante la conjugación, lo cual permite su
excreción a la bilis. La conjugación involucra la participación de un complejo formado
por:
1) grupo dador de ácido glucourónico: ácido UDP-glucourónico,

2) de un sistema enzimático: la bilirrubina UDP glucoronil transferasa, que
convierte a la bilirrubina no conjugada en un monoglucorónido de bilirrubina.
Este proceso en inducible por sustancias como el fenobarbital. En el recién
nacido, en la Enfermedad de Gilbert y en el sindrome de Crigler Najjar es
importante la disminución en la concentración de la enzima. Los niveles de la
enzima se mantienen bien en la ictericia hepatocelular, y puede estar
aumentada en las colestasis.
3) El sustrato del sistema es la Bilirrubina no conjugada transortada por las
ligandinas.
El principal componente en la bilis humana es el diglucorónido de bilirrubina. El mismo

sistema enzimático cataliza la formación de los mono y diglucorónidos. Ante una carga
aumentada de bilirrubina (como ocurre en la hemólisis) se ve favorecida la formación de
205
monoglucorónidos, mientras que en los casos en que la carga disminuye existe una
inducción de la enzima y el consecuente aumento de los diglucorónidos.
La conjugación con ácido glucurónico es el principal derivado (80%), pero se produce
también conjugación con sulfatos, xilosa y glucosa. Estos compuestos pueden estar
aumentados en las colestasis. (Cualquier proceso, desde el capilar biliar hasta el
duodeno, que dificulta la circulación de bilis)
Además de los dos tipos descriptos de bilirrubina (no conjugada y conjugada) se ha

detectado un tercer tipo de bilirrubina: en las ictericias colestáticas y hepatocelulares de
larga duración y pese a las cifras elevadas de bilirrubina en plasma no se logra detectar
a ninguna de ellas en la orina. Se debe a la unión co-valente de los pigmentos con la
albúmina circulando en plasma. Este hecho impide el filtrado a nivel del glomérulo y su
aparición en la orina. Esta situación disminuye el valor de los análisis de orina en busca
de pigmentos biliares.
Excreción de la bilirrubina en los capilares biliares:
La excreción en los canalículos biliares de la bilirrubina es un proceso que requiere

energía, ya que se hace en contra de un gradiente de concentración. El pasaje del
diglucorónido a través de la membrana canalicular se altera por las modificaciones de
los potenciales electro-químicos. La bilirrubina es captada por un transportador
específico, y es estimulada por el bicarbonato. Se trata de un carrier ATPasa, ATP
dependiente. La excreción biliar de la bilirrubina es el factor tasa limitante en el
transporte del pigmento desde el plasma hacia la bilis. (Saturación del Carrier)
Existen por lo menos dos mecanismos independientes para la secreción biliar de

aniones orgánicos: 1) específico para las sales biliares; 2) inespecíficos para otros
aniones orgánicos, incluyendo a la bilirrubina. Un ejemplo de la existencia de estos dos
sistemas se observa en el Sindrome de Dubin-Johnson en el que existe un defecto en la
excreción de bilirrubina mientras que la excreción de sales biliares no se encuentra
afectada.
Transporte biliar de la bilirrubina:
Una alta proporción de bilirrubina es incorporada a la estructura de las micelas biliares,

junto con el colesterol, los fosfolípidos y las sales biliares.
Los diglucorónidos de bilirrubina de la bilis son sustancias hidrosolubles, por lo cual no
son absorbidos en el intestino delgado. En el colon, las beta-glucoronidasas bacterianas
hidrolizan a la bilirrubina conjugada, la que finalmente es reducida a urobilinógenos. A lo
largo del intestino ha ido sufriendo una serie sucesiva de reducciones con pérdida de
hasta 12 H+. Se van formando una serie de productos intermedios tales como:
mesobilirrubina, dihidrobilirrubina, mesobilirrubina, dihidromesobilirrubina,
estercobilinógenos, estercobilinas. Estas últimas sustancias son francamente
coloreadas y son las que le transmiten el color normal a las materias fecales.
Los productos finales de la degradación bacteriana son los urobilinógenos y urobilinas.

Los urobilinógenos son sustancias no polares y pueden ser bien absorbidos por el
intestino delgado pero muy poco por el colon. Lo escaso que es normalmente absorbido
es re-excretado por el hígado y los riñones (circulación entero-hepática). Los
urobilinógenos carecen de color y no modifican el color de base de la orina.
El color normal de la orina se origina en los urocromos: Estas sustancias son
aromáticas (indol, fenol, escatol) y representan el producto final del catabolismo de
aminoácidos cíclicos.
ICTERICIAS
Se define ICTERICIA como la coloración amarillenta de la piel y mucosas por un
aumento de la bilirrubina en plasma. Este fenómeno clínico se produce con valores
206
superiores a 2 mg. %. Se considera como límite normal superior (media + 2 SD) a las
concentraciones de bilirrubina hasta 1.20 mg/100 ml. El límite superior tomado como
referencia en la definición debe ser estimado con precaución, ya que dentro de una pobla-
ción normal es posible encontrar valores por encima del mencionado (Extremo de la
dispersión en una distribución normal). Existe una zona de superposición de valores
aislados, entre 1.4 y 2 mg/100 ml que podrían corresponder aún a valores normales, o bien
a ictericias.
Hasta los 2 mg./100 ml la hiperbilirrubinemia no se exterioriza clinicamente, por lo que se
la denomina "ICTERICIA QUIMICA" o subictericia. Cuando las cifras superan dicho tope la
ictericia se visualiza en piel y mucosas, las que toman una coloración entre amarillo limón
y verde oscuro, según el tipo y la intensidad de la misma. Tener en cuenta que Ictericia es
un término clínico, definido como la coloración amarillenta de piel y mucosas.
Toda ictericia indica que existe una alteración en alguna de las etapas de la
metabolización de la bilirrubina: desde un exceso de formación hasta un obstáculo en la
excreción en la ampolla de Vater (Ver metabolismo y circulación entero-hepática de la
bilirrubina).
CLASIFICACION:
Clásicamente se las divide en tres grandes grupos, según el origen y la relación con el
hepatocito:
1) PRE-HEPATICAS.
2) HEPATICAS.
3) POST-HEPATICAS.
Si las ictericias se correlacionan con la estructura subcelular, pueden ser divididas en:
1) pre-microsómicas.
2) post-microsómicas.
según que la causa se encuentre antes de la conjugación glucorónica o después de ella.

En las primeras hay un aumento de la bilirrubina libre, mientras que en las últimas
predomina el incremento de la bilirrubina conjugada o directa.
1) ICTERICIAS PRE-HEPATICAS:
RESUMEN:
Sobreproducción de bilirrubina NO CONJUGADA.
CAUSAS: Shunt. Hemólisis. Eritropoyesis inefectiva.
EN SANGRE:
* Aumento predominante de bilirrubina indirecta o no conjugada.

* Aumento leve de bilirrubina conjugada (conjugación extrahepática).
HIGADO: Sano. Conjuga bien. Aumenta la cantidad de bilirrubina conjugada que se

excreta por la bilis hasta 10 veces.
MATERIAS FECALES: Gran aumento de estercobilina= HIPERCOLIA.
ORINA: La poca bilirrubina no conjugada que ha filtrado por el glomérulo, unida a

la albúmina, es totalmente reabsorbida (reabsorción proximal de aniones). En
consecuencia no aparece en orina, que es de color NORMAL.
La ictericias POR MAYOR APORTE PIGMENTARIO se presentan cuando la producción

de pigmento supera la capacidad de metabolización hepática. Una de las situaciones más
frecuentes es la observada cuando la vida media del eritrocito disminuye (menos de 80
días). En estas circunstancias se acelera la destrucción de glóbulos rojos (hiperhemólisis)
por lo que, a la sobrecarga pigmentaria y su consecuente ICTERICIA ("Hemolítica" por su
207
origen), suele agregarse la anemia ("Anemia Hemolítica"). Las causas son muy variadas:
malformaciones congénitas, factores tóxicos, infecciosos, inmunológicos, etc.
En este tipo de ictericias se eleva casi exclusivamente la bilirrubina libre. Las cifras
absolutas nunca son altas (en general no superan los 8 mg/100 ml). Puede aumentar la
bilirrubina conjugada en sangre por conjugación extrahepática, por saturación del
mecanismo de captación hepática o por daño hepatocelular concomitante, generalmente
tardío con respecto al comienzo de la enfermedad.
Otra causa de aporte pigmentario aumentado es el incremento de los "SHUNTS"
("cortocircuitos") naturales, es decir, de compuestos hem que no llegan a incorporarse al
eritrocito; cuando el eritrocito es destruído antes de entrar en la circulación; y cuando
aumenta el catabolismo de otros compuestos pirrólicos no hemoglobínicos.
Un ejemplo es la "Hiperbilirrubinemia por Shunt", enfermedad congénita y familiar muy
rara.
El segundo mecanismo ("shunt tisular") se observa en casos de necrosis tisular (hígado
en particular) y en situaciones de mayor síntesis de ciertas enzimas microsómicas
(citocromos). En este caso resulta excepcional la aparición de ictericia.
Si la bilirrubina no es transportada adecuadamente por la albúmina, no llega con
normalidad al hepatocito y se fija en los tejidos periféricos produciendo ictericia.
("ICTERICIAS POR ALTERACION DEL TRANSPORTE PLASMATICO DE BILIRRUBINA"). Se
observa, sobre todo, en recien nacidos, en particular cuando se han administrado drogas
que tienen gran afinidad por la albúmina y que desplazan a la bilirrubina. Es el caso de las
salicilamidas y los compuestos sulfamídicos. También se observa en los descensos
marcados de la albúmina sérica (hipoalbuminemia).
2) ICTERICIAS HEPATICAS:
RESUMEN:
Se expresa según el sector predominantemente lesionado del hepatocito. En orden
decreciente de labilidad, las lesiones se producen en:
1: área excretora.
2: captación.
3: conjugación.
Por esa razón, las ictericias hepáticas pueden presentarse como una ictericia
pre-hepática, post-hepática o, lo habitual, como una ICTERICIA MIXTA.
CAUSAS: Hepatitis. Cirrosis. Tóxicos.
HIGADO: Siempre lesionado.
EN SANGRE: Bilirrubina indirecta: Aumentada.

Bilirrubina directa: Aumentada.
MATERIAS FECALES: Hipocolia.
ORINA: Coluria.
Como se sabe, la captación de la bilirrubina en el polo sinusoidal se realiza con la

intervención de la proteina "Y" (ligandina) y, secundariamente, de la proteina "Z". (Ver
Metabolismo de la bilirrubina) Ambas compiten con la albúmina por el pigmento. La mayor
afinidad de las proteínas transportadoras del hepatocito determina la transferencia.
En general, todos los procesos que lesionan al hepatocito se acompañan de una
reducción variable en la capacidad de captación ("ICTERICIAS POR ALTERACION DE LA
CAPTACION HEPATICA"). Se la observa en la Hepatitis, Cirrosis y en la congestión pasiva
de la insuficiencia cardíaca.
Las "ICTERICIAS POR DEFECTO DE CONJUGACION" acompañan a otros mecanismos
icterígenos cuando existe lesión del hepatocito.
208
En ciertas circunstancias puede presentarse como alteración aislada. En el recién

nacido, especialmente prematuro, existe un desarrollo incompleto de los sistemas
enzimáticos que realizan la conjugación. Este hecho es responsable de la "Ictericia
Fisiólogica del recién nacido" (a lo que se agrega la sobreproducción de bilirrubina por
destrucción aumentada de eritrocitos, ya que el niño nace con poliglobulia). Reciente-
mente se ha demostrado una deficiencia transitoria de la proteina "Y", por lo que la
ictericia fisiológica tendría, además, un defecto de captación.
En la ENFERMEDAD DE GILBERT ("Disfunción hepática congenita") se ha demostrado
un déficit leve de la conjugación glucorónica, lo que produce episodios periódicos de
ictericia leve con aumento de la bilirrubina libre, episodios desencadenados
particularmente por la fiebre, infecciones y esfuerzos físicos.
En algunos niños puede presentarse un defecto casi completo y permanente de la
conjugación. Se trata de la "Enfermedad de CRIGLER-NAJJAR". Se manifiesta después de
la primera semana de vida, con una marcada ictericia que lleva a la muerte en pocos
meses por daño bilirrubínico irreversible de los centros nerviosos ("Kernicterus"). Se han
distinguido dos formas de la enfermedad: TIPO I, más grave, no responde a la
administración de Fenobarbital. El TIPO II muestra una marcada reducción de la ictericia
cuando se administra la droga. Las diferencias entre ambos tipos responderían a factores
de orden genético.
El pasaje transplacentario al feto de sustancias inhibidoras de la conjugación puede ser
causa de ictericia (Sindrome de LUCEY-DRISCOLL). El aumento de la bilirrubina no
conjugada es transitorio y desaparece luego de la primera semana de vida.
En niños que amamantan se ha observado un tipo de ictericia por bilirrubina no
conjugada relacionada con la ingesta de leche materna. Se ha demostrado la presencia en
la misma de sustancias que inhiben la conjugación, como el Beta-pregnandiol.
Las "ICTERICIAS POR DEFECTO DE EXCRESION", puras, se observan especialmente
en ciertas afecciones congénitas. La Enfermedad de DUBIN JOHNSON ("Ictericia Crónica
Idiopática") es una afección congénita y familiar de carácter benigno. Se caracteriza por un
trastorno en la capacidad excretora del hepatocito, por lo cual la bilirrubina conjugada
refluye en parte a la sangre. Ciertos aniones orgánicos que utilizan el mismo carrier de
membrana (como la Bromosulfaleína y los compuestos iodados que se utilizan en la
radiografía de las vías biliares) muestran el mismo comportamiento. Como consecuencia,
los pacientes presentan ictericia, prueba de BSP con retención aumentada y, en el 90% de
los casos, colecistografía negativa en ausencia de enfermedad vesicular. El trastorno
excretorio produce, además, retención pigmentaria en las células de Kupffer, por lo cual el
hígado adquiere un color pardo oscuro muy característico.
Otro trastorno congénito que guarda mucha similitud con la enfermedad de Dubin
Johnson es la "Enfermedad de ROTOR, MANAHAN y FLORENTIN”. En ella se producen
episodios de ictericia de duración variable con aumentos en la bilirrubina libre y
conjugada; y gran retención de BSP dentro y fuera de los períodos ictéricos. La diferencia
estriba en que la colecistografía es positiva y que no existe depósito pigmentario (hígado
de color normal). Es probable que ambas enfermedades sean variantes en intensidad de
un mismo trastorno.
Las "ICTERICIAS MIXTAS" hepáticas son las más frecuentes de observar. La mayoría de
las noxas habituales lesionan en mayor o menor medida la captación, la conjugación y la
excresión. Así lo hacen, por ejemplo, las hepatitis virales, la hepatitis alcohólica, hepatitis
por drogas, etc. En ciertos pacientes puede predominar significativamente la alteración en
una de las etapas, lo que da lugar a situaciones difíciles de diagnóstico diferencial.
3) ICTERICIAS POST-HEPATICAS:
RESUMEN:
La bilirrubina conjugada no puede llegar al duodeno. Refluye hacia la sangre.
CAUSAS: Lesiones en los canaliculos biliares, espacios portales, cálculos en

colédoco. Cáncer de la cabeza del páncreas. Compresión extrínseca. Lesión
quirúrgica de las vías biliares (OBSTRUCCION DE LAS VIAS BILIARES)
209
EN SANGRE: Bilirrubina conjugada elevada (junto con otras sustancias que se

excretan por la bilis, como la FOSFATASA ALCALINA, SALES BILIARES y el
COLESTEROL).
Bilirrubina no conjugada: normal o algo elevada (por lesión secundaria del
hepatocito, en cuyo caso se trata de una ictericia mixta).
HIGADO: Sano al principio. Progresivamente se daña si perdura la obstrucción.

Más rapidamente si existe infección agregada.
MATERIAS FECALES: Disminución de los pigmentos biliares en intestino. En

consecuencia, poca estercobilina: HIPOCOLIA o ACOLIA.
ORINA: La bilirrubina conjugada filtra y no se reabsorbe: COLURIA.
La denominación "Ictericia Post-Hepática" se refiere a toda lesión que altere el pasaje de

la bilis, ubicada más allá del polo biliar del hepatocito. Sin embargo, si se analizan las
alteraciones clínicas y humorales que se presentan cuando se lesiona el polo excretor o
los conductillos intrahepáticos, se observará que son idénticas a las observadas en la
obstrucción de los grandes conductos. De allí que resulte de gran importancia definir con
claridad un término que es utilizado habitualmente en la práctica médica: "COLESTASIS".
Se entiende por colestasis a todo trastorno del flujo biliar, desde el polo biliar hasta el
duodeno. Es un SINDROME (iguales manifestaciones para diferentes causas), y se
caracteriza por:
* Ictericia. Prurito (retención de sales biliares).

* Coluria. Hipocolia.
* Hiperbilirrubinemia directa o conjugada.
* Aumento plasmático de Fosfatasas Alcalinas y de Colesterol (sustancias que
también son excretadas por la bilis).
* Impregnación de las estructuras hepáticas por precipitación biliar, especialmente
en forma de trombos en los capilares biliares.
Por lo tanto, colestasis incluye algunos tipos de ictericia que se analizaron en "Ictericias
hepáticas" (trastornos de excresión) y todas las ictericias obstructivas propiamente dicho.
Cuando la causa de la obstrucción al flujo biliar está dentro del hígado, la colestasis es
"INTRAHEPATICA" y casi siempre corresponde a las llamadas "Ictericias médicas" porque
no pueden ser solucionadas por ninguna intervención quirúrgica. Cuando la dificultad está
fuera del hígado, la colestasis es "EXTRAHEPATICA" y en la mayoría de los casos se
soluciona a través de la cirugía (ictericias de tipo quirúrgico).
El mecaniso íntimo por el que se produce la colestasis intrahepática varía según la

etiología, habiéndose propuesto numerosas teorías al respecto. En los casos en que hay
daño hepatocítico (hepatitis) entraría en juego una alteración en la producción y excresión
de los ácidos biliares, lo que determinaría una modificación del estado micelar con ulterior
precipitación de las sustancias contenidas en la bilis. A su vez, la bilis precipitada tendría
una acción detergente sobre las organelas celulares agregando un nuevo daño al
hepatocito. La precipitación en forma de trombos obstruye las vías de excreción,
agregando un efecto mecánico a la dificultad al flujo biliar. Ciertas drogas colestáticas
(clorpromazina, metiltestosterona) actuarían, además del daño capilar, por dicho
mecanismo.
En los casos de Cirrosis Biliar Primaria el comienzo de las lesiones parece radicar, en
cambio, en los conductillos biliares periportales, que se obstruyen como consecuencia de
una infiltración por inmunocitos y por una lesión de la pared de tipo inmunológico.
210
VIAS BILIARES:
Los canalículos biliares confluyen para formar los conductos hepáticos, que al unirse
constituirán el Conducto común y posteriormente el Conducto Colédoco luego de recibir
al cístico. Todos ellos, en mayor o menor medida, poseen algunas fibras musculares
mayoritariamente circulares. El cístico contiene músculo circular que se continúa con la
musculatura de la vesícula biliar. El colédoco posee en general pocas fibras
longitudinales, que se hacen más prominentes en la porción distal, y fibras circulares. La
Vesícula Biliar tiene una sola capa de fibras longitudinales respecto del eje del órgano.
También se encuentran Células Intrsticiales de Cajal. (Figura 11)
FIGURA 209. Estructura esquemática de las Vías Biliares y

Pancreáticas
El esfínter de Oddi está formado por capas de músculo liso que se encuentra insertado
en la musculatura del duodeno, pero del cual se encuetra funcionalmente separado e
independiente. Se han distinguido 3 segmentos: a) cuando existe una desembocadura
común, con o sin formación de ampolla de Vater, se observa musculatura circular que
además de su capacidad de cierre tónico, posee actividad peristáltica; b) pequeño
segmento pancreático que forma una estructura esfinteriana en la terminación del
Wirsung; c) la porción más prominente es la que envuelve a la terminación del conducto
colédoco (esfínter coledociano).
El hombre es un animal que se caracteriza por la secreción continua de bilis. No
obstante, está muy condicionado por circuitos neurales y humorales tanto en el volumen
secretorio como en la mecánica de la evacuación. La vesícula actúa como un reservorio
parcial, cuya función más sobresaliente es la de concentrar unas 10 veces a una gran
cantidad de los componentes biliares en un período de 4 horas, manteniendodo sus
capacidades funcionales en volúmenes significativamente menores.
Durante el período de ayuno el sistema participa del C.M.M. situación en la que se
modifica la función del Oddi y la contracción vesicular. Durante la Fase II del C.M.M. se
incrmenta progresivamente la secreción biliar y se observan contracciones vesiculares
que producen un vaciado que ronda al 20-40% de su contenido. Estos movimientos en el
período interdigestivo impedirían el estancamiento y la formación de cálculos biliares. La
mayor actividad corresponde a la Fase III. Luego de una ingesta, los circuitos neuro-
endócrinos, pero especialmente la CCK producen activación de la secreción y
contracción de la vesícula, situación que puede durar hasta 6 horas para un vaciado de
un 75%. La CCK es liberada en dudeno por la presencia de protones, proteínas y lípidos,
y es inhibida en el mismo sitio por la presencia de sales biliares y de tripsina. La CCK
actúa sobre receptores musculares tipo CCK-A. Gastrina y Secretina actúan como
agonistas. Como antagonistas figuran la SST y el Polipéptido Pancreático. Neuralmente,
el parasimpático y el simpático sobre receptores α adrenérgicos actúan contrayendo a la
vesícula, en tanto que el simpátivo β adrenérgico actúa como inhibidor de las
contracciones. Además de la acción sobre la vesícula, las influencias neuroendócrinas
211
relajan al esfínter de Oddi (en realidad disminuye su presión de base y aumenta su

actividad fásica en una compleja intracción donde participan sustancias como la
dopamina y, en particular, el interjuego entre la Ach (estimulante) y el ON-VIP
(relajantes). La inervación simpática corresponde a la cuarta metámera, lo que explica la
ubicación del dolor biliar sobre el hipocondrio derecho, el reborde costal o por debajo
del mismo. Puede activarse sólo una parte de la metámera, generalmente el epigastrio, o
la parte más proximal (dolor en dorso), pudiendo tomar el carácter de transfixiante
cuando se afectan ambos extremos de la metámera. Pero la inervación puede mostrar
distribuciones aberrantes que comprometen otras metámeras, con lo cual se explica el
dolor interescápulovertebral. Si afecta al peritoneo subdiafrgmático el dolor se centrará
en hombro, pero pueden aparecer otras localizaciones aberrantes ante las cuales se
debe estar atentos (por ejemplo, dolor precordial). Una de las características a tener en
cuenta es que prácticamente nunca aparece por debajo de la línea umbilical (metámera
8) salvo en complicaciones como la colecistitis aguda con plastrón, La eventual
participación del páncreas puede modificar la distribución del dolor. Pese a denominarse
“cólico hepático” no es dolor de tipo cólico, sino continuo con eventuales variaciones
temporales.
El esfínter de Oddi funciona como una resistencia a la salida de bilis durante el período
interdigetivo con presiones basales 5 a 15 mmHg por encima de la duodenal. Esta
situación determina la presión del colédoco de alrededor de 12 mmHg. En condiciones
basles presenta una actividad fásica con ondas de presión que pueden alcanzar los 110
mmHg, con una frecuencia de 3 a 7 por minuto. Pero siempre y en este período, en
concordancia con la Fase del C.M.M. que se está produciendo en el duodeno. (FIGURA
210) Máxima actividad, como se ha dicho, en la Fase III, y relajación en la Fase I. La
resistencia en el cístico es generalmente menor de 8 mmHg, y la vesicular de unos 10
mmHg, gradientes que favorecen el llenado vesicular según el comportamiento del
esfínter. Ello aumenta los gradientes de presión entre colédoco y vesícula favoreciendo
su llenado. Pero debe tenerse en cuenta que la entrada y salida de bilis vesicular es un
fenómeno prácticamente continuo, variable según el período que se considere en
relación con la ingesta. Además, el esfínter actúa como una bomba por su actividad
propulsiva. Su participación en el C.M.M. es mediado principalmente
FIGURA 210: Dinámica de la VB según la Fase de C.M.M.
por la acción de la Motilina que aumenta la amplitud y frecuencia de las contracciones

fásicas en correlación con las contracciones duodenales. Tal como se delantara, el
control del sistema es complejo, e intervienen nevios simpáticos, parasimpáticos y del
S.N.E. Los circuitos son mayoritariamente locales y loco-regionales, muy integrados con
el complejo neuroendócrino que forman el estómago, el páncreas, el intestino delgado y,
principalmete, el duodeno-yeyuno superior. Posee comunicaciones de ida y vuelta con
centros nerviosos superiores, lo que explica su participación en las fases cefálicas
motoras-secretoras del sector.
Desde hace mucho tiempo, y en similitud con la enfermedad por reflujo, se ha postuldo
la existencia de trastornos disfuncionales relacionados con la Vía Biliar, y la atención se
ha dirigido especialmente hacia la Vesícula Biliar y el Esfínter de Oddi. Hasta el momento
212
actual, no ha sido posible demostrar si la disfunción de las vías biliares o el retardo en el

vaciamiento vesicular en ausencia de cálculos o sedimento biliar, son capaces de
producir síntomas.
El retardo evacuatorio es más frecuente en pacientes con enfermedad funcional
intestinal. Pero esta situación es igualmente discutible ya que los síntomas podrían ser
de origen intestinal y la dismotilidad un hecho secundario. El hallazo de colestasis en las
piezas es también un hecho controvertido.
Se ha definido a la disfunción del Oddi (EO) como un trastorno obstructivo en ausencia
de cálculos. Se han distinguido tres tipos fundamentales: a) pasiva, con presencia de
fibrosis, inflamación o ambas en la zona del esfínter; b) espasmo del EO; c) mixtas. En
vesículas intactas no se ha estudiado bien ni lo suficiente. Pero en los pacientes con
cálculos hasta el 40% de los mismos presentan un aumento de la presión basal del EO
respecto de los controles.
En un grupo de pacientes sin cálculos, con dolor, el 50% tenían retardo de vaciamiento.
En tanto, en los síndromes postcolecistectomía, 10 a 20% presentan dolor. En estos
casos los autores piensan que el dolor habría tenido otro origen (Patologías de los
conductos biliares como la más frecuente, Dispepsia o SII en más de un 70%) Se
aconseja como primer método de estudio en los sindromes postcolecistectomía la
Ecoendoscopía antes de decidir la CPER., aún cuando la manometría de la VB sigue
siendo el gold Standard, algoritmo que disminuye sigificativamente el número de
complicaciones. En un 14% se ha encontrado disfunción del EO.
METABOLISMO Y FUNCIONES DE LOS ACIDOS BILIARES.

METABOLISMO Y FUNCIONES DE LOS ACIDOS BILIARES.
SECRECION BILIAR.
En el pasado los ácidos biliares fueron considerados como moléculas detergents

producidas por el Hígado a partir del colesterol. Se las conocía como elementos
importantes en la solubilización del colesterol, principalmente en la Vesícula, y en la
estimulación de la absorción del colesterol, las vitaminas liposolubles y los lípidos
desde la luz intestinal. Sin embargo, en los últimos años se han descubierto muchas
funciones regulatorias de los ácidos biliares. Se ha descubierto que los mismos activan
receptors nucleares específicos, receptores TGR5 acoplados a proteínas G, y vías de
señalamiento cellular (c-jun N-kinasa terminal, AKT y ERK 1 y 2, tanto en el Hígado como
en el tracto digestivo). La activación de receptors nucleares y vías de señalamiento
celular alteran la expresión de numerosos genes que codifican proteínas enzimáticas
involucradas en la regulación de los mismos ácidos biliares, la glucose, ácidos grasos,
síntesis de lipoproteínas, metabolismo, transporte y metabolismo energetico. También
juegan un rol en la regulación de los niveles séricos de triglicéridos en humanos. Los
ácidos biliares parecen funcionar primariamente como moléculas de señalización de
nutrientes durante el ciclo ayuno-postingesta, dado que existe un flujo permanente de
estas moléculas desde el intestine hacia el Hígado luego de una comida. Otro dato a
destacar es que en ausencia de ácidos (sales) biliares, no se produce la Fase III del CMM.
Los ácidos biliares (AB) son los componentes dominantes de la secreción biliar. Los AB
inducen la secreción de fosfolípidos, cuya presencia disminuye la citotoxicidad de la
bilis y promueve la formación de micelas mixtas.
Los Acidos Biliares (AB) que son secretados en el duodeno (Como SALES BILIARES)
son absorbidos eficientemente en los sectores distales del intestino delgado y retornan
al hígado por la vía portal. Pero debe prestarse especial atención en el hecho de que
cuando se habla de ácidos biliares, se refiere al primer período de síntesis en el
hepatocito. Como ácido tiende a formar rápidamente sales, que en este caso se trata de
sales compuestas: los AB se conjugan con aminoácidos básicos (glicina y taurina)
formando los glicocolatos y taurocolatos (en proporción 3:1) para conjugarse finalmente
con el sodio formando las sales biliares (glicocolatos de sodio y taurocolatos de sodio).
El uso (y habitualmente se lo encuentra en la bibliografía de esta forma) ha hecho que
213
cuando se habla de ácidos biliares "secretados”, estemos hablando en realidad de sales

biliares.
La excreción hepática por las células periportales es un fenómeno altamente eficiente;

los AB (Sales Biliares en realidad) son transportados a través del hepatocito nuevamente
y eliminados en los canalículos. La consecuencia de esta eficiente conservación
intestinal de los AB secretados es la acumulación en el organismo de una gran masa de
AB, que llega a unos 5 mmol. en el adulto (unos dos gramos) distribuídos en las vías
biliares, tubo digestivo, sangre e Hígado. A esto se lo denomina pool de ácidos biliares.
El tamaño del pool y la tasa de turnover puede medirse mediante la utilización de
técnicas isotópicas de dilución. Por medio de esta técnica se demuestra que la vida
media de los AB circulantes es de 2 a 3 días. Existe una circulación ENTERO-HEPATICA
de las sales biliares que otorga gran eficiencia al sistema. El pool, como se ha dicho, es
de unos 2 gramos. Si se toma como ejemplo una ingeta normal de cuatro comidas, este
pool dará dos vueltas en el desayuno, 6 en almuerzo, dos en merienda y 6 en cena. Es
decir que dos gramos equivalen a la existencia de unos 30 gramos. De los dos gramos
sólo se excreta menos de un 20% por las materias fecales, que es la cantidad que el
Hígado debe sintetizar de novo por día.
Durante el estado de ayuno la mayoría de los AB (Sales Biliares) del pool se encuentran
acumulados en la vesícula biliar. Cuando se ingiere una comida la vesícula se contrae,
con lo cual se liberan los AB almacenados en el intestino delgado, desde el cual son
nuevamente absorbidos en los sectores más distales (ileon terminal) y nuevamente
excretados por la bilis. Durante la digestión de una gran comida la vesícula permanece
contraída con la consecuencia de que los AB secretados por el hepatocito saltean a la
vesícula y pasan directamente hacia el duodeno. Al final de la comida se contrae el
esfínter de Oddi y se relaja la vesícula biliar, lo que produce que la mayor parte de la bilis
penetre en la vesícula y se almacene en ella. Por lo tanto, el circuito entero-hepático de
los AB aumenta durante la digestión y se enlentece entre las comidas y durante el
reposo nocturno. Este ritmo de secreción es mantenido aún luego de la colecistectomía
(Resección de la Vesícula biliar). Cuando la vesícula está ausente, los AB son
almacenados en el intestino delgado proximal. Cuando se ingiere una comida los
mismos son transportados hacia los sectores distales y reabsorbidos. El tránsito de los
AB a través del intestino delgado es mucho más lento que el de otros sectores
componentes de la circulación entero-hepática.
La tasa de secreción de AB en el intestino se puede cuantificar mediante métodos de
perfusión duodenal, utilizando técnicas de dilución de indicadores. Si se divide la
secreción diaria de AB por el tamaño del pool de AB se obtiene un cociente de 6 a 10,
cifras que indican el número de veces que el pool circula diariamente.
La conservación intestinal de los AB no es completa, por lo que se elimina una cierta
cantidad por las materias fecales (alrededor del 20%). La pérdida fecal de AB está
compensada por la síntesis de nuevos AB a partir del colesterol. En los animales, esta
síntesis se produce principalmente en los hepatocitos pericentrales. Los AB sintetizados
de novo son secretados por transportadores canaliculares unidos a los AB previamente
sintetizados y que retornan desde el intestino delgado. En los adultos jóvenes, menos
del 3% de los AB presentes en la bilis hepática son de reciente síntesis.
La reabsorción eficiente de los AB en el intestino delgado es la consecuencia tanto de

una absorción activa como de una difusión transcelular, dado que los aniones
conjugados de AB son lo suficientemente grandes como para ser absorbidos por vía
paracelular. El mecanismo más importante de la conservación intestinal es un sistema
de co-transporte acoplado al sodio, el que se encuentra presente en la membrana
luminal de los enterocitos del ileon distal. Este transportador, llamado transportador ileal
de AB (ileal bile acids transporter, IBAT) ya ha sido clonado, pero es poco lo que se ha
aclarado respecto a la manera en que el IBAT transporta los aniones AB conjugados.
Dado que los AB son ácidos relativamente fuertes, se encuentran presentes en la forma
ionizada a los pHs del intestino, por lo cual no pueden ser absorbidos de manera pasiva.
No obstante, los conjugados de glicina son protonados en el duodeno cuando el pH
intraluminal se vuelve transitoriamente ácido durante la digestión. Cuando esto ocurre los
conjugados dihidroxilados de glicina es posible que sean absorbidos pasivamente dada
214
su lipofilia. En el intestino delgado distal los AB son desconjugados en una mínima

proporción por las bacterias intestinales. Los ácidos biliares desconjugados son ácidos
débiles y rápidamente absorbidos de manera pasiva siempre que permanezcan en
solución.
Los AB son absorbidos en el intestino y pasan por vía portal en general unidos a la
albúmina. La extensión de la unión con la albúmina depende de los sustitutos nucleares:
los trihidroxiácidos se unen en un 70 a 80%, mientras que los dihidroxiácidos lo hacen en
un 98%. Los AB son extraídos eficientemente por transportadores basolaterales del
hepatocito. Se han clonado dos transportadores: 1) cotransportador con sodio de ácidos
biliares conjugados; 2) recaptador independiente del sodio, no sólo de AB sino de otros
aniones orgánicos. La extracción en el primer pasaje varía entre el 50 y el 90%, lo cual
depende de la estructura del AB, pero permanece bastante constante independientemente
de la carga que llegue al hepatocito. Dado que la fracción de extracción permanece
constante, el nivel de AB en la circulación sistémica es directamente proporcional a la
carga que recibe el hígado; aumenta en el período postprandial y disminuye durante el
ayuno.
La concentración total en plasma de AB en la circulación sistémica es en promedio de 3 a
4 micromoles/litro durante el ayuno, y aumenta 2 a 3 veces en el período postprandial. El
espectro de los AB plasmáticos difiere notoriamente del de los encontrados en la bilis
como consecuencia de la diferente extracción fraccional de los AB individuales. Los AB
del plasma están enriquecidos en dihidroxiconjugados debido a que la extracción
fraccional es más baja que para los trihidroxiconjugados. También se encuentra una
mayor proporción de AB no conjugados debido a que la fracción de extracción es menor
que para los conjugados.
Los AB en el plasma sistémico que no se unen completamente a la albúmina se

encuentran presentes en el filtrado glomerular. Pero la mayor parte son reabsorbidos con
eficiencia debido a que se encuentra IBAT en el epitelio tubular proximal. Como
consecuencia de ello, las concentraciones urinarias (y las pérdidas) de AB son
notoriamente bajas.
Los aniones conjugados de AB son secretados activamente en el espacio canalicular por

una o más ATPasas, las que todavía no han sido clonadas. El transporte es notablemente
concentrativo, dado que las concentraciones monoméricas de AB en el hepatocito es
probable que sea menor de 5 micromoles/litro, en tanto que la concentración monomérica
de los AB en la bilis canalicular es superior a 1000 micromoles/litro. El espacio canalicular
biliar está tapizado por las membranas apicales del hepatocito y por las uniones estrechas
que separan la luz del espacio de Disse. La secreción de aniones biliares conduce a la
formación de una solución hiperosmolar que atrae inmediatamente cationes para restaurar
la electroneutralidad, al mismo tiempo que agua y solutos filtrables que disminuyen la
hipertonicidad. Las uniones estrechas se considera que son la vía de entrada, aunque el
agua podría pasar también a través de la membrana apical (aquoporinas) de los
hepatocitos que tapizan al canalículo.
Dado que el filtrado de plasma tiene una tonicidad cercana a la del plasma, es probable
que la bilis canalicular permanezca hipertónica. Los aniones de AB conjugados inducen
también la contracción de los microfilamentos que se ordenan de manera espiralada
alrededor del canalículo. Dado que los canalículos tienen un extremo ciego en su
terminación pericentral, la contracción de los canalículos conduce al bombeo de la bilis
canalicular desde la región pericentral hacia la región portal en contracorriente con el flujo
sanguíneo rápido del sinusoide. La bilis hepática es secretada a una presión de alrededor
de 30 mmHg.
Los solutos que son bombeados activamente a través de la membrana canalicular hacia el
espacio canalicular generan un flujo de bilis, y se los conoce como solutos primarios. Los
AB conjugados son los solutos predominantes en el hombre. Otros solutos primarios tales
como la bilirrubina, glutation (reducido y oxidado), conjugados de hormonas esteroideas y
leucotrienes tienen tasas de secreción en magnitud varias veces inferiores a la de los AB.
Cada soluto primario secretado en la bilis induce flujo canalicular. Si se plotea el flujo de
bilis en relación con la excreción de AB, la pendiente indica los delta de flujo biliar/delta de
AB recuperados, situación definida como "actividad colerética" de un AB dado.
215
En animales tales como los roedores, los flujos considerables de bilis parecen estar
generados por otras moléculas diferentes de los AB. Este flujo se define como "flujo AB
independiente". Sin embargo, en los humanos el flujo biliar AB independiente es bastante
pequeño. La mayor parte del flujo biliar es generado por los AB.
Los solutos filtrables, cuyo movimiento hacia la bilis es inducido por los efectos
osmóticos de los solutos primarios secretados son llamados "solutos secundarios". El
mecanismo predominante de secreción de estos solutos secundarios es por “solvent
drug”o flujo convectivo. Están formados principalmente por plasma, electrolitos, glucosa y
ácidos orgánicos de bajo peso molecular. Uno de los solutos secundarios importantes es
el calcio, que se encuentra presente en concentraciones milimolares en la bilis. Las altas
concentraciones de calcio en la bilis contribuyen a la formación frecuente de sales de
calcio insoluble en la bilis, situación que contribuye a a su vez a la formación de barro
biliar o de cálculos.
El principal determinante de si un anión situado en el hepatocito es secretado hacia la bilis
es la especificidad de sustrato de los transportadores canaliculares estimulados por ATP.
Uno de esos transportadores (llamado a veces transportador de anión orgánico
multiespecífico, MOAT) parece ser que transporta muchos tipos de aniones (conjugados
de bilirrubina, leucotrienes, AB sulfatados), y las evidencias sugieren que su función es
mediada por la proteína resistente multidroga o por un homólogo hepato específico
estrechamente relacionado. Un transportador relacionado, el mdr2, transporta cationes
orgánicos y moléculas no cargadas, pero su tasa de transporte es considerablemente
inferior a la de los transportadores de aniones.
En resumen:
Las sales biliares son eliminadas desde el hepatocito hacia el capilar biliar por dos
mecanismos principales:
a) Carrier ATP-ATPasa específico,

b) Carrier multitransportador de aniones orgánicos o M.O.A.T.
Además del bombeo ATP estimulado de moléculas orgánicas dentro de los canalículos,
existe también un nivel bajo de exocitosis de vesículas en el espacio canalicular. Estas
vesículas pueden contener enzimas lisosomiales, apoproteínas degradadas,
inmunoglobulina A y moléculas extremadamente lipofílicas.
A nivel de los grandes conductos colectores la bilis que se encuentra en ellos tiene 3
orígenes o mecanismos de formación:
1) Fracción Acido Biliar dependiente: el más importante en el hombre. (nivel

hepatocito)
2) Fracción no dependiente de Acidos biliares (poco importante en el hombre; nivel
hepatocito)
3) Fracción ductular, producida por la acción de varios péptidos reguladores sobre
los conductillos biliares, especialmente por la SECRETINA.
La composición de la bilis es poco modificada durante su tránsito en los conductos

biliares. El agua penetra por vía de las uniones paracelulares, con lo cual la bilis se torna
isotónica con el plasma. La glucosa y probablemente algunos ácidos orgánicos son
absorbidos activamente por el epitelio ductular biliar (colangiocitosis). La absorción de
moléculas tales como la glucosa remueve sustratos que facilitan el crecimiento bacteriano
y que pueden contribuír a la esterilidad de la bilis.
Los ácidos débiles lipofílicos pueden ser absorbidos pasivamente. Cuando se perfunden
ácidos biliares no conjugados en ratas en dosis que sobrepasan la capacidad de
conjugación de los hepatocitos, son secretados por la bilis en la forma no conjugada. Son
absorbidos pasivamente mediante la colangiocitosis, retornan al hepatocito por vía de los
plexos capilares periductulares y son secretados nuevamente en la bilis. Este ciclo es
denominado circulación cole-hepática. La absorción de moléculas protonadas desde los
colangiocitos genera anión bicarbonato, y la repetida secreción canalicular induce
coleresis. Esta consecuente coleresis rica en bicarbonatos se llama hipercoleresis.
216
También se produce secreción en los conductillos biliares. La secretina y el glucagon

inducen la secreción de bicarbonatos (y el flujo biliar ductular). La secreción activa de
bicarbonatos se cree que es mediada por un proceso en dos etapas. La primera etapa es la
secreción de cloro por un regulador de conductancia transmembranoso fibroso cistico
(CFTR); la segunda etapa es el intercambio de los iones cloro secretados por los iones
bicarbonato, estando el proceso mediado por un contratransportador cloro:bicarbonato
ubicado en las membranas apicales de los colangiocitos. (Ver "Modelo General de
Secreción de agua y electrolitos") La secreción activa de bicarbonatos por la CFTR es un
hecho que también se puede producir, y es posible que se encuentren presentes otros
mecanismos de secreción de cloro. (Modelo General de Secreción de agua y electrolitos).
Glándulas peribiliares que secretan moco tapizan a los grandes conductos biliares.
Alrededor de la mitad de la bilis que fluye hacia los conductos hepáticos comunes excede
a la del conducto cístico.
ORIGEN Y TIPOS DE ACIDOS BILIARES.
Los ácidos biliares se forman en los hepatocitos pericentrales a partir del colesterol. En el
humano se sintetizan dos ácidos biliares: ácido cólico y ácido chenodesoxicólico. El
primero es un trihidróxiácido con grupos hidroxilo en los carbonos 3, 7 y 12, mientras que
el cheno es un dihidoxiácido con grupos HO en los carbonos 3 y 7.
La biosíntesis es bastante compleja, y la misma involucra cambios tanto en el núcleo
esteroideo como en la cadena lateral del colesterol. Los cambios nucleares incuyen a la
epimerización del grupo 3-OH a un grupo 3alfaOH, saturación estereoespecífica de la
doble ligadura para formar un compuesto saturado con los anillos A y B en configuración
cis, y el agregado de grupos OH en el carbono 7 en el cheno, y en el 3 y 7 en el cólico.
Se considera actualmente que se encuentran involucradas dos vías en la biosíntesis:
1) en la primera, que favorece la síntesis del ácido cólico, los cambios nucleares en
el colesterol preceden a los cambios en la cadena lateral,
2) en la segunda, que favorece la síntesis del chenodesoxicólico, los cambios en la
cadena lateral se producen antes que en el núcleo o bien durante los cambios
nucleares.
Los ácidos biliares formados en el hepatocito se llaman ácidos biliares primarios, con lo
cual se los distingue de los formados en el intestino por la acción bacteriana que produce
la modifición de los grupos hidroxilo nucleares.
El agregado de los grupos OH se produce solamente en un lado de la molécula, por lo que
ambos AB primarios poseen un sector hidrofóbico y un sector hidrofílico. La
biotransformación de la cadena lateral involucra la oxidación del C8 isoctano de la cadena
lateral a una estructura ácido isopentanoico C5. Como resultado de estos cambios, el
colesterol, un lípido planar mono-hidroxi-insoluble insaturado se convierte en un anión
amfipático saturado, poli-hidroxi soluble en agua.
Luego de su biosíntesis, los AB son conjugados acoplándose el grupo carboxilo del AB
con el grupo amino de la glicina o la taurina. Desde un punto de vista fisicoquímico, la
conjugación convierte un ácido débil (pKa= 5.0) en un ácido fuerte (para el conjugado
glicina, pKa= 3.9, para el conjugado taurina, pKa <2). Los ácidos biliares conjugados son
más solubles en pH ácidos, y resistentes a la precipitación por el Ca++ que los AB no
conjugados. Desde un punto de vista biológico, la conjugación vuelve a los AB incapaces
de permear las membranas. Como consecuencia de ello, los mismos son absorbidos en el
tracto biliar o en el instestino delgado solamente si se encuentra presente una molécula
carrier, o bien si sufren la desconjugación por las bacterias del colon. La única excepción
a esta regla son los ácidos dihidroxi-glicina conjugados, ya que pueden ser absorbidos si
son protonados previamente (protonización por la acción de la bomba H:K de la superficie
luminal del enterocito)
Biotransformación intestinal de las S.B.- circuito entero-hepático:
217
La mayoría de los AB conjugados que son secretados en la luz del intestino son
reabsorbidos intactos, es decir, conjugados. Una fracción, tal vez de un 15%, no son
absorbidos intactos, y sufren la desconjugación en el intestino delgado distal. Estos
últimos son absorbidos pasivamente y retornan al hígado, en donde son nuevamente
conjugados y secretados en la bilis. Este proceso de desconjugación intestinal y
reconjugación hepática es un hecho normal en el metabolismo de los AB.
La pequeña fracción de AB que no son absorbidos pasan al colon. Allí se completa la
desconjugación total. Además, se produce la dehidroxilación del C7 conduciendo a la
formación de un ácido biliar secundario. La dehidroxilación se produce solamente en el
ileon terminal y el colon, dado que la misma es mediada por bacterias anaeróbicas. La
dehidroxilación en el C7 convierte al ácido cólico en ácido desoxicólico (HO en carbonos 3
y 12). La dehidroxilación en el C7 del quenodesoxicólico conduce a la formación del ácido
litocólico, un ácido biliar monohidroxilado con un grupo OH en el C3. Tanto el ácido
desoxicólico como el litocólico son absorbidos en parte desde el colon. En promedio,
alrededor de la mitad del desoxicólico formado se absorbe. La proporción del litocólico
absorbido en relación al formado es más baja. Debido a la absorción del desoxicólico y del
litocólico desde el colon, la bilis siempre contiene: ácido cólico, quenodesoxicólico,
desoxicólico y litocólico.
Luego de su retorno al hígado, los destinos del desoxicólico y del litocólico son diferentes.
El desoxicólico se conjuga con la glicina o la taurina, y recircula con los AB primarios. En
los pacientes añosos, el desoxicólico es uno de los constituyentes principales de la bilis.
El litocólico no sólo se conjuga con la glicina y la taurina, sino que además es sulfatado en
el C3. Dicha conjugación dual suprime su conservación intestinal posterior. Como
consecuencia, el litocólico es rápidamente perdido de la bilis secretada en el intestino. Los
AB de la bilis nunca contienen más del 5% de conjugados de litocólico.
El cólico, el quenodesoxicólico y el desoxicólico constituyen más del 95% de los AB en la
mayoría de los adultos.
Otro tipo menor de modificación bacteriana de los AB primarios es la epimerización a nivel
del C7. Cuando el grupo 7alfaOH del quenodesoxicólico es epimerizado a un grupo
7betaHO, se forma un ácido biliar secundario llamado ácido ursodesoxicólico. El urso, al
igual que el desoxicólico, es conjugado y circula con los AB primarios. Sin embargo, esta
es una vía menor, y el urso nunca supera el 5% del total de AB de la bilis.
Cuando un AB primario sufre una dehidroxilación en el C7, disminuye su solubilidad
acuosa. El desoxicólico es bastante insoluble a los niveles de pH que existen en el ciego,
en tanto que el litocólico es insoluble a la temperatura corporal. La formación de los AB
secundarios no parece tener ninguna significación ni utilidad fisiológica en el humano,
pero pueden ser importantes en los animales con fermentación intestinal tales como el
caballo, teniendo en cuenta que la alta concentración acuosa de los AB inhibe el
crecimiento de las bacterias fecales. La absorción excesiva de desoxicólico desde el colon
favorece la formación de cálculos de colesterol. El litocólico es intrínsecamente tóxico
para el hepatocito; en los animales de experimentación la acumulación de litocólico
produce enfermedad hepática. Sin embargo, en el humano no se ha demostrado que una
excesiva absorción de litocólico produzca daño hepático. La formación de
ursodesoxicólico no tienen significación funcional, pero en la clínica se lo utiliza en la
prevención de la formación de cálculos en ciertas situaciones, como por ejemplo en la
obstrucción con reparción del colédoco.
En pequeñas cantidades se producen muchas otras modificaciones por acción de las
bacterias. Tales cambios son llamados "damage" debido a que tales productos son
inferiores a los AB primarios desde el punto de vista funcional. En general, estos cambios
son revertidos en el hígado. En consecuencia, durante la circulación enterohepática de los
AB se produce una "damage" por acción de enzimas bacterianas en el intestino distal,
seguido por una "reparación" en el hepatocito.
La conjugación de los AB por el hepatocito es notoriamente eficiente, por lo que los

ácidos biliares se encuentran en su totalidad en la forma conjugada. La mayoría son AB
primarios. La desconjugación bacteriana y la dehidroxilación son igualmente eficientes,
por lo que los AB fecales se encuentran totalmente desconjugados, y compuestos
principalmente de los AB secundarios desoxicólico y litocólico.
218
PAPEL DE LOS A.B. EN LA FORMACION MICELAR:
Los ácidos biliares son moléculas amfipáticas, con actividad de superficie, que se
autoagregan para formar micelas simples dentro de un estrecho rango de
concentraciones a partir de una cantidad mínima llamada concentración micelar crítica.
Las micelas simples, que tienen una estructura helical, tienen una notable capacidad
para solubilizar lípidos polares tales como los fosfolípidos (fosfatidilcolina=lecitina) o
monoglicéridos para formar micelas mixtas. Se cree en la actualidad que estas micelas
mixtas tienen una forma u organización cilíndrica. El core cilíndrico está compuesto por
lípidos polares. Las moléculas de AB descansan entre las cabezas polares de las
moléculas de los lípidos con el lado hidrofílico orientado hacia la fase acuosa.
Dado que los AB son potentes solubilizadores de lípidos, son también citotóxicos a
concentraciones que no alcanzan a la concentración micelar crítica. Los conjugados de
quenodesoxicólico (primario) y deoxicólico (secundrio), los dos dihidroxiácidos
presentes en la bilis, resultan ser más citotóxicos que los conjugados de ácido cólico y
que el ursodesoxicólico. Dado que tales AB son más hidrofóbicos debido a sus
propiedades cromatográficas, los términos hidrofóbico y citotóxico son utilizados de
manera indistinta cuando se describen las propiedades del queno- y del deoxicólico, al
igual que sus conjugados. Aunque los AB son citotóxicos in vitro, ni el epitelio biliar ni el
epitelio intestinal parecen ser dañados por las elevadas concentraciones de AB
intraluminales. Para ello parece haber dos explicaciones: 1) la concentración
monomérica de AB es disminuída por la presencia de otros lípidos (fosfatidilcolina en la
bilis, ácidos grasos en el intestino); 2) las membranas apicales de estas células
epiteliales son ricas en glicolípidos y con alto contenido en colesterol, lo cual aumenta la
resistencia a la perturbación condicionada por los AB aniónicos.
Las lipasas pancreáticas y las esterasas convierten a los esteres lipídicos ingeridos en
ácidos grasos y glicerol. En el lactante, las lipasas de la leche de pecho contribuyen a la
lipólisis. Los ácidos grasos y los monoglicéridos se acumulan en la interface aceite-agua
en una ordenación bicapa. Las bicapas adsorben moléculas de AB, y cuando la
proporción de AB es lo suficientemente alta, la fase lamellar se convierte en micelas
mixtas cilíndricas.
La solubilización micelar aumenta la difusión de los ácidos grasos a través de la capa de
agua no removida (unstirred water layer. UWL). Este hecho aumenta la absorción de los
mismos debido a que la tasa de difusión de las moléculas de ácidos grasos a través de
la bicapa lipídica de la membrana apical del enterocito es tan rápida que la difusión se
convierte en la tasa limitante del proceso total de absorción.
En estudios animales la derivación de la bilis conduce a un sobrecrecimiento bacteriano
e invasión de la mucosa del intestino delgado. Los ácidos biliares pueden jugar un rol en
la inhibición de la adherencia de las bacterias a la membrana apical del enterocito. La
IgA presente en la bilis podría inhibir también el crecimiento bacteriano en el intestino
delgado.
Los AB estimulan también la iniciación del C.M.M. en los estudios animales, y se ha
sostenido la estimuación de la motilidad propulsiva colónica.
EXCRESION BILIAR.
La excresión biliar es la ruta de eliminación de las sustancias (moléculas o iones) que no

pueden ser eliminadas por el riñón. Las moléculas más importantes son el colesterol
(como tal o como ácidos biliares), y la bilirrubina. Los iones más importantes son el
cobre y el hierro.
El colesterol es virtualmente insoluble en agua. En la bilis es transportado en forma de
micelas mixtas compuestas por los AB, los fosfolípidos y el colesterol. Los ácidos
biliares inducen la secreción de fosfolípidos en la bilis mediante la solubilización de un
subgrupo de moléculas de fosfolípidos (fosfatidilcolina) que se encuentran en la
superficie externa de la membrana canalicular. Las moléculas de fosfatidilcolina son
reemplazadas por una flippasa ATP-dependiente, llamada mdr2.
219
Las moléculas de fosfatidilcolina (lecitina) tienen dos funciones en la bilis: 1) aumentan

notoriamente la solubilidad micelar del colesterol, por lo que las micelas que contienen
fosfatidilcolina y AB tienen mucha mayor capacidad de solubilizar colesterol que las
micelas simples que contienen solamente AB; 2) como se ha dicho anteriormente, la
presencia de fosfatidilcolina en la bilis disminuye la C.M.C. y la concentración
monomérica de AB. Como consecuencia, la bilis hepática tiene menos actividad de
superficie y es menos citotóxica. En los ratones en los que se anula la función de la
mdr2, la bilis no contiene fosfatidilcolina. En ellos se desarrolla colangitis.
En el intestino delgado, cada uno de los constituyentes de la micela mixta tiene un
destino diferente. Los AB solubilizan a los lípidos y facilitan su absorción.
Eventualmente, ellos también son absorbidos eficientemente, pero en sitios más distales
del intestino. Los fosfolípidos son hidrolizados a liso-fosfolípidos y ácidos grasos;
ambos son absorbidos. Los lisofosfolípidos son acilados hacia fosfolípidos en el
enterocito, y absorbidos principalmente como un lípido de superficie sobre los
quilomicrones.
Dado que solamente un tercio del colesterol es absorbido, los dos tercios restantes son
eliminados. En los humanos, el balance de colesterol es mantenido mediante la
eliminación de colesterol como tal (unos 600 mg/día) o como AB (alrededor de 400
mg/día). La circulación entero-hepática de los AB puede ser considerada como un
retardo en la eliminación del colesterol.
En comparación con otros animales, los humanos tienen una muy alta proporción de
colesterol:ácidos biliares en la bilis. Esto puede ser considerado como una
consecuencia de una conversión defectuosa del colesterol hacia AB, así como también
una consecuencia de una tasa relativamente baja de secreción de AB. La elevada
proporción de colesterol en la bilis produce una bilis sobresaturada de colesterol, que
llega a un 25% en los adultos añosos. Los cálculos de colesterol se presentan en un
10% de las poblaciones añosas.
La síntesis de AB a partir del colesterol se encuentra bajo un proceso de feedback
negativo, situación que parece estar mediada a nivel transcripcional. El retorno
disminuído de AB al hepatocito produce una biosíntesis aumentada de AB. Este
incremento puede ser de hasta 10 veces. Cualquier aumento en la biosíntesis de AB se
acompaña de un aumento en la biosíntesis de colesterol.
DIGESTION DE LIPIDOS
En la luz del tubo digestivo deben prepararse y digerirse lípidos que tienen dos orígenes
distintos:
a) Lípidos endógenos, excretados principalmente por la BILIS.
b) Lípidos exógenos, ingresados con la alimentación.
En ambos casos existe un elemento común: LA FORMACION DE MICELAS.
MICELA GASTRICA (NO BILIAR o EXOGENA)

Los lípidos ingeridos con la dieta representan alrededor del 35% de las calorías
aportadas por la alimentación, y constituyen una de las fuentes energéticas más
importantes. Pueden ser de origen animal o vegetal Están formados por una mezcla
compleja de aceites y grasas, intra y extracelulares. Entre sus componentes se
encuentran:
1) TRIGLICERIDOS: (TG) Representan entre el 90 y el 95% de los lípidos totales.

Contienen ácidos grasos (AG) de cadena corta (hasta 8 carbonos), mediana (8 a 14
C.) y larga (más de 14 C).
2) FOSFOGLICERIDOS.
220
3) COLESTEROL: libre y esterificado.
4) Algunos DIGLICERIDOS (DG) y ACIDOS GRASOS libres.
Sirven como vehículo a las VITAMINAS liposolubles (A, D, K, E).

La digestión y absorción de los AG es diferente segun la longitud de su cadena. Los AG
de cadena corta son bastante hidrosolubles, volátiles, fácilmente absorbibles (por
mecanismos que veremos) y vehiculizados por VIA PORTAL. Se metabolizan muy
rápidamente y tienen escaso poder energético.
Los AG de cadena mediana requieren también poco trabajo digestivo y se vehiculizan por
VIA PORTAL luego de su absorción. Poseen alto valor calórico por lo que se utilizan en
alimentaciones especiales cuando existen problemas en la digestión y/o absorción de
grasas.
Los TG, con predominio de ácidos grasos de cadena larga, son, como se ha dicho, la
fracción más abundante en la dieta. Altamente insolubles, no polares, tienden a formar
agregados de muy alta tensión superficial (gotas) en el medio acuoso del tubo digestivo.
En esas condiciones su digestión se torna sumamente compleja y dificultosa, aún en
condiciones normales. El objetivo de la digestión consiste básicamente en dos hechos
principales:
* Disminuír al máximo la tensión superficial de los agregados, lo que significa

lograr un tamaño mínimo de las gotas con lo cual se incremente enormemente la
interfase agua:lípido, y se favorece la acción de las enzimas específicas.
* Como parte del proceso anterior, permitir un grado de solubilización tal que les
permita atravesar el medio acuoso gastrointestinal y, finalmente, la CAPA DE
AGUA NO REMOVIDA del intestino, verdadera "membrana" que limita la tasa de
absorción.
Los lípidos y sus productos de degradación no son igualmente insolubles en agua.

Existe una gradación que es importante conocer para comprender ciertos fenómenos
físico-químicos, como la "SOLUBILIZACION MICELAR". Dicha ordenación puede
establecerse de la siguiente manera:
1) TG, ESTERES DE COLESTEROL Y COLETEROL= insolubles en agua. Carecen

de cargas eléctricas. (moléculas no polares)
2) DG, FOSFOLIPIDOS= moléculas polares con predominio del polo hidrofóbico.

Poseen cargas libres.
3) 2-MG= anfipáticos. Mayor solubilidad en agua. Mayor número de cargas

eléctricas libres.
4) ACIDOS GRASOS LIBRES= anfipáticos. Partición similar agua:lípido. Eléc-

tricamente activos.
Visto en su conjunto, el proceso de degradación de los lípidos consiste en transformar

moléculas lipofílicas, altamente insolubles, en moléculas anfipáticas a través de la acción
de enzimas lipolíticas y con la ayuda imprescindible de otras moléculas anfipáticas.
El objetivo es alcanzar un grado de preparación tal que les permita atravesar dos
sistemas de membranas de naturaleza totalmente opuesta:
1) "CAPA DE AGUA NO REMOVIDA", ya mencionada. Es la más luminal y se cons-

tituye en un real obstáculo para el pasaje de solutos no-hidrosolubles, necesita
transportadores específicos (micelas), insolubles. Es la ETAPA LIMITANTE en la
absorción de lípidos. De allí la necesidad de la "solubilización micelar" en la cual
tienen un papel protagónico fundamental las sales biliares.
2) MEMBRANA CELULAR, de naturaleza fosfolípidica. Llegados a este punto los

lípidos no encuentran mayor obstáculo para su absorción, aunque necesitan
transportadores específicos a pesar de la lipofilia de los mismos.
221
La clave del proceso en general lo constituye la formación de MICELAS. Se trata de un

fenómeno físico-químico por el cual las moléculas polares, al ser colocadas en un medio
acuoso, se orientan en el espacio con los polos hidrofílicos hacia la fase continua (agua) y
los polos hidrofóbicos hacia el interior, determinando la formación de un medio insoluble
dentro de un modelo geométrico de tipo cilíndrico.
FIGURA 211: Circuito entero-hepático de las Sales Biliares
La DIGESTION de los lípidos comprende dos etapas sucesivas:
1) Emulsificación y solubilización.
2) Hidrólisis enzimática.
Tomaremos como ejemplo para la descripción la degradación de los TG.
La masticación realiza una preparación preliminar de los lípidos (ya favorecida por el
calentamiento). La emulsificación es inadecuada, grosera e inestable. La insalivación
permite la mezcla con la lipasa lingual, producida por las glándulas de Von Ebner alojadas
en la parte posterior de la lengua, por debajo de las papilas. Esta lipasa comienza a actuar
en la boca, pero la acción más importante la cumple en el estómago (pH óptimo de 4-4.5;
sigue actuando hasta pH 2). Produce una leve hidrólisis de TG con formación de DG y
algunos pocos AG libres. El carácter polar de estos productos determina la formación de
MICELAS que se traducen en gotas de mucho menor tamaño que las originales. Se ha
disminuído la tensión superficial a un grado tal que la superficie de una gota del tamaño
de la cabeza de un fósforo adquiere una superficie equivalente a un sello postal. La motili-
dad gástrica favorece la renovación de la interfase, pero no se puede decir que, "per se",
produzca emulsificación estable. La acción es comparable al licuado de agua y aceite:
suspendida la agitación mecánica, los lípidos tienden a agregarse inmediatamente. Al
remover la interfase, la motilidad acelera la formación de las micelas, a lo cual concurren
también proteínas, iones, fosfolípidos dietarios, los escasos DG, MG y AG libres y la
propia LIPASA GASTRICA. Pese a este trabajo preparatorio, la hidrólisis enzimática no
sería posible debido a la gran superficie de interfase que aún debe enfrentar la lipasa
pancreática. Se hace necesario una solubilización mucho más profunda. Ello se logra
gracias a la presencia de SALES BILIARES en el duodeno y yeyuno.
MICELAS BILIARES
La Bilis es una solución acuosa: La fase continua del sistema está formada, en
consecuencia, por el agua.
222
TODA sustancia que deba ser transportada desde el hepatocito hasta el duodeno debe
ser hidrosoluble. De lo contrario, precipitaría.
Por el polo biliar del hepatocito se excretan normalmente sustancias total o
parcialmente hidrofóbicas (es decir, liposolubles):
- COLESTEROL: altamente hidrofóbico.

- FOSFOLIPIDOS: moléculas anfipáticas, polares, pero con un polo hidrofóbico
predominante (LECITINA).
- SALES BILIARES: Moléculas polares, pero con un franco predominio del polo
hidrofílico.
Para permitir la solubilización adecuada de tales sustancias a medida que son

eliminadas, las condiciones físico-químicas del capilar biliar favorecen la formación de las
MICELAS BILIARES, llamadas PRIMARIAS por el origen en el hepatocito.
OBJETIVO PRIMORDIAL DE LA MICELA BILIAR PRIMARIA: Transportar el colesterol, muy
insoluble, y los fosfolípidos (poco solubles) desde el Hígado al duodeno, sin que
precipiten.
El componente fundamental lo constituyen las SALES BILIARES, tanto en calidad como
en cantidad. Ellas permiten la formación de AGREGADOS MACROMOLECULARES
actuando como elementos solubilizadores del colesterol y los fosfolípidos.
ORIGEN DE LAS SALES BILIARES:

Derivan de los ACIDOS BILIARES.
1) Sintetizados por el Hepatocito:
ACIDOS BILIARES PRIMARIOS:

- Acido Tri-hidroxicólico (40%).
- Acido Queno-deoxicólico (40%).
2) Transformados en la luz intestinal y reabsorbidos: reexcretados por el

hepatocito (Circulación entero-hepática de ácidos biliares). Son los
ACIDOS BILIARES SECUNDARIOS.
- Acido Deoxicólico (15 a 20%).
- Acido Litocólico.(prácticamente no se reabsorbe).
Las Sales Biliares se forman por la conjugación de los ácidos biliares con aminoácidos:
TAURINA y GLICOCOLA.
Debe existir una relación entre GLICOCOLATOS y TAUROCOLATOS.(3:1)
Son sales de cationes comunes. Los conjugados de glicina y taurina se encuentran
disociados como aniones comunes.
Son, como se dijo, moléculas anfipáticas con un polo fuertemente hidrofílico y un polo
hidrofóbico. Esta característica les otorga la propiedad de moléculas polares, batótonas,
con alto poder detergente.
CONCENTRACION NORMAL DE SALES BILIARES: 74 mMol/litro (promedio).

- Las sales biliares derivadas de los ácidos biliares tri-hidroxicólicos forman
micelas primarias pequeñas: alrededor de 10 moléculas.
- Las sales biliares que derivan de ácidos biliares di-hidroxicólicos forman micelas
primarias más grandes, por agregación en los grupos hidrofílicos (entre 12 y 100
moléculas).
COLESTEROL:
Sintetizado en el Hígado a partir del Ciclopentano perihidro fenantreno. Molécula
compleja, insoluble en agua.
CONCENTRACION NORMAL DE COLESTEROL EN BILIS: 6 mMol/litro (promedio).
FOSFOLIPIDOS:
El principal es la LECITINA.
223
CONCENTRACION NORMAL DE LECITINA EN BILIS: 20 mMol/litro (promedio).
FORMACION DE LA MICELA PRIMARIA:

A medida que son eliminadas por el polo biliar, las sustancias mencionadas entran en
un medio acuoso. Las condiciones físico-químicas del sistema producen un ordenamiento
molecular característico que culmina con la formación de la MICELA.
1) Las sales biliares se orientan en el espacio de manera tal que los polos
hidrofílicos miran hacia afuera (en contacto con la fase acuosa continua formando
puentes hidrógeno) y los hidrofóbicos se acumulan en el centro de un modelo
helicoidal o cilíndrico, que así se forma.
2) El centro del cilindro, hidrofóbico, permite la solubilización de una cierta
cantidad de colesterol.
3) Los fosfolípidos se ubican en una situación intermedia, gracias a sus
propiedades polares.
4) Los campos eléctricos generados por el agregado macromolecular (MICELA
PRIMARIA) atraen proteínas y cationes.
DE LO DICHO SOBRESALEN LOS SIGUIENTES CONCEPTOS:
- Debe existir una cantidad mínima de sales biliares adecuadas para iniciar la
formación micelar (Concentración Micelar Crítica, C.M.C.).
- Una cierta cantidad de sales biliares puede solubilizar sólo una cantidad limitada
de colesterol y fosfolípidos.
- EN CONSECUENCIA:
. Debe existir una relación de proporciones entre los componentes para
que la micela sea estable y cumpla su función.
- Pueden variar las concentraciones relativas de los componentes pero
siempre dentro de ciertos límites. Caso contrario precipitarán el
colesterol y los fosfolípidos.
FIGURA 212 : Excreción biliar a nivel del polo biliar

(incluyendo a la MOAT= Multiple organic acids transorter)
224
FIGURA 213: Mecanismo de la formación micelar
Las condiciones de normalidad o anormalidad de la bilis se pueden representar

mediante un Diagrama de Fase Ternario o Diagrama de VENN, conocido como
"TRIANGULO DE SMALL".
Es posible cambiar las concentraciones relativas de cada componente sin que precipite
el colesterol (aumento de colesterol + aumento de ácidos biliares, por ejemplo). Se
determina un área en el diagrama en el cual la solubilización es posible ("ZONA DE
SOLUBILIZACION MICELAR DEL COLESTEROL"). Fuera del área precipita el colesterol y
se forman así los núcleos de futuros cálculos ("BILIS LITOGENICA").
La disminución de las sales biliares, en particular, impide la formación correcta de la
Micela Primaria.
MICELA BILIAR SECUNDARIA o DIGESTIVA.
La segunda función de las sales biliares (y de las micelas que forman en el medio
acuoso de la bilis) es la de solubilizar a los Trigliceridos y lípidos en general, cuando los
mismos son liberados por la digestión o penetran en el duodeno desde el estómago. Las
micelas biliares se encuentran con los lípidos en el duodeno, debiéndose recordar la
insolubilidad de los TG, fosolípidos y colesterol dietarios, y la elevada tensión superficial
de los agregados que forman. Es por ello que los lípidos se agrupan en “gotas”
prácticamente imposibles de ser degradados por las enzimas lipolitícas.
La función de las micelas primarias que llegan con la bilis, en este punto, consiste en la
"solubilizacion" de los lípidos ingeridos. Se forman las Micelas secundarias o Digestivas.
Tal fenómeno se logra por la penetración de las macromolélculas insolubles en la zona
hidrofóbica de la micela (las micelas biliares que participan en este fenómeno son las que
provienen del Hígado "vacías" o aquellas en las cuales se ha desplazado el colesterol
endógeno). La disgregación de las gotas lipídicas por la influencia de las sales biliares
permite que la TENSION SUPERFICIAL disminuya significativamente (acción detergente o
batótona) y aumente la superficie de la interfase lípido-agua. El contacto enzima-sustrato
es más íntimo. La lipólisis es posible en niveles de eficiencia. Por otro lado, la
"penetración" solubiliza los lípidos en el medio acuoso duodeno-yeyunal. Ya no es
necesaria la acción batiente intensa de la motilidad antral, pero la motilidad sigue siendo
un factor importante puesto que remueve los contenidos intraluminales y acelera las
reacciones.
Mientras las lipasas hidrolizan a los lípidos intramicelares se van produciendo
sustancias derivadas de mayor solubilidad (AG libres, 2MG). Por lo tanto: la presencia de
micelas biliares en cantidad adecuada es imprescindible en los estratos altos del tubo
digestivo, y son cada vez más prescindibles a medida que progresa la digestión de las
grasas.
225
SE DESPRENDE:
1- Debe existir una cantidad mínima de MICELAS PRIMARIAS en el duodeno para

solubilizar los lípidos digestivos, y formar la MICELA SECUNDARIA o DIGESTIVA.
2- El margen de seguridad en la concentración de micelas es muy amplio:
- En BILIS HEPATICA: la concentración micelar es de 50-150 mMol/l.

- En BILIS DUODENAL: La C.M. es de 5 a 10 mMol/l.
3- La CONCENTRACION MICELAR CRITICA es la concentración mínima que

permite una adecuada solubilización de lípidos en el intestino.
EN DUODENO: La C.M.C. es de 1-2 mMol/l.
4- Si disminuye la cantidad producida de sales biliares y se desciende a valores

por debajo de la C.M.C., la consecuencia es la digestión inadecuada de
triglicéridos y la producción de esteatorrea (Ejemplos: insuficiencia hepática,
obstrucción total del colédoco).
5- Si la cantidad de sales biliares (y de micelas) es normal, pero las sales son

DESCONJUGADAS PRECOZMENTE de la taurina y glicocola y antes de que
puedan cumplir su función, se producirá el mismo efecto sobre la digestión con el
agravante de que los ácidos biliares libres son agresivos para los epitelios del
tracto digestivo alto.
EJEMPLOS:
- Colonización bacteriana gastroyeyunal.

- pH duodenal muy bajo (Pancreatitis crónica, operaciones derivativas
sobre el estómago, hipergastrinemias inadecuadas con hipersecreción
ácida, por ejemlo en el Gastrinoma o Sindrome de Zollinger-Ellison)
PARA TENER EN CUENTA:
El objetivo de la micelación es la de aumentar la interfase enzima-sustrato. De allí que si

tomamos la superficie de una gota de grasa de diámetro 1 mm, cuando
sufren la micelación en el estómago el número de divisiones de esa gota
ha sido tal que, sumando todas las superficies generadas se alcanza un
área equivalente a una estampilla de correo. Esto es totalmente
insuficiente.
Cuando actúan las sales biliares, el grado de solubilización de esa gota es tal que
sumando todas las suerficies generadas, el área es equivalente a la
superficie de una cancha de tenis (unos 200 m cuadrados). Recién
entonces se ha alcanzado la relación enzima-sustrato ideal para la
interacción con la Lipasa pancreática.
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228
CAPITULO 17
SENSADO DE NUTRIENTES
PERCEPCION “GUSTATIVA” EN EL TUBO DIGESTIVO
Los animales utilizan sistemas sensoriales específicos para reconocer estímulos

químicos procedentes del exterior o del interior del organismo. El sentido del gusto
permite la percepción de numerosos sabores. En esta percepción interviene también el
olfato, además de la temperatura y de la textura del elemento degustado. Los primeros
estudios psicofísicos (HEINNING, 1922) demostraron que todos los sabores se debían a
la combinación de cuatro básicos: dulce, amargo, salado y ácido.
El sabor dulce es generado por muchas sustancias, la mayoría orgánicas, tales como los
azúcres, aldehídos, glicoles, cetonas, amidas, ésteres, aminoácidos, etc. Tienen en
común que poseen dos radicales próximos, uno aceptor y otro dador de protones, por lo
que activan receptores similares ubicados en la superficie apical de las células
gustativas. La intensidad de la sensación dulce varía según la molécula. La sacarosa es
el patrón básico de lo dulce, con un índice edulcorante =1. (fructuosa 1.7, maltosa 0.45,
lactosa 0,30). Un dato llamativo a tener en cuenta, como veremos, es que ciertos
productos sintéticos edulcorantes, como la SACARINA (y otros), poseen índices muy
elevados. En este caso =675.
El sabor amargo procede de moléculas orgánicas como el propiltiouracilo, y en especial
alcaloides (quinina, estricnina, nicotina) El patrón básico es la quinina con índice =1.
El salado típico es producido por el cloruro de sodio (índice de sabor=1) y es producido
por cationes en solución.
El sabor ácido es producido por sustancias que en solución tienen un pH ácido. El sabor
típico es el HCl=1 (ClK=0.76, cítrico 0.46). Hace algunos años algunos autores definieron
un quinto sabor, el “umami”. Aunque tienen un sabor generalmente desagradable,
aumentan el sabor de otros alimentos (se trata de los savorizantes)
La unidad estructural-funcional son los receptores gustativos, que son células
epiteliales modificadas organizadas en “botones” en la mucosa lingual (papilas
gustativas). Estas células son conocidas como “tufted cells”, “brusch cells” o células
caveoladas. Los botones gustativos, independientemente del tipo de papila y de la
especie animal, tienen una estructura histológica similar. Cada botón posee unas 50
células que pueden pertenecer a una de cuatro categorías: células oscuras, claras,
intermedias y basales (existen tipos intermedios). Todas están unidas por desmosomas
y zonas ocludens. En el botón es posible distinguir dos zonas: la apical, bañada por el
líquido de la cavidad oral, y la basolateral, en relación con el líquido intersticial. Las
células oscuras se ubican en la periferia, las claras en el centro, al igual que las
intermedias. Las basales serían células de reserva. Todas ellas poseen abundantes
microvellosidades en la superficie luminal. Intrincados plexos nerviosos mielínicos y
amielínicos contactan con estas células e inician los circuitos de información hacia los
centros superiores.
FIGURA 214: distribución de los botones en una papila lingual
229
FIGURA 215: Estrucura de un botón gustativo. Células claras e

intermedias (rojo) en el centro, rodeadas de células oscuras (gris claro).
En el ápex, contacto con las vecinas (A). Basales (gris oscuro). Fibras
perigemales en la mucosa (rosa). Fibras nerviosas intragemales aferentes
(B) o eferentes (C) en contacto con las células.
Las células gustativas tienen dos superficies iónicas distintas: apical y basolateral. Las
apicales poseen receptores y canales iónicos (Na+, K+ y Ca++), mientras que la basolaeral
posee cotransportadores, contratransportadores y canales iónicos. Es necesario resaltar
dos hechos importantes: a) Las células responden fundamentalmente a un tipo de
estímulo, pero pueden responder a los cuatro aunque con diferentes intensidades; b) el
tipo de transducción se comprueba con un solo tipo de estímulo, ya que varios
estímulos simultáneos pueden bloquearse entre sí.
La iniciación del tema con un fenómeno sensorial somático (no autonómico) tiene su
razón en que en los pocos últimos años se ha descubierto que ciertos sectores del tubo
digestiveo tienen la capacidad de sensar todos los gustos, tal como lo hace la lengua,
con estructuras similares (estómago, intestino). También se lo ha demostrado en otros
órganos, como el aparato respiratorio. El sensado molecular por el tracto
gastrointestinal juega un rol crucial en el control de muchas funciones fundamentals
tales como la digestión, la regulación de la ingesta calórica, la secreción de Insulina
pancreática, la absorción, la secreción y el metabolismo, así como la protección de
drogas peligrosas y de toxinas (eliminación por vómitos o diarrea). Desde hace más de
25 años, luego del decubrimiento por NEWSON en 1982, se sospechaba este fenómeno,
pero solo el avance tecnológico permitió la confirmación. La primera hipótesis giraba en
torno de que eran las propias células endócrinas las que actuaban como sensores,
translocando la información por varias vías principales: a) endócrina; b) neurócrina;
parácrina; d) exócrina; e) autócrina. Sin embargo, luego se identifica un grupo celular
neuroendócrino, probablemente originado en las células madre miofibroblastos. Ello ha
sido posible con el descubrimiento de estas células neuroepiteliales especializadas que
actúan como receptores gustativos con las mismas características y propiedades de las
papilas linguales. En principio se describieron dos tipos celulares similares: las bud
cells (células en penacho o tufed cells) idénticas a las linguales, y las SCCs (Solitary
Chemosensory Cells) que son arquitecturalmente y funcionalmente similares a las
anteriores. En realidad se ha demostrado que se trata de las mismas células. Tienen por
misión el sensado de la composición química de los contenidos luminales, tanto
nutrientes como no nutrients. Precisamente, uno de los grandes interrogantes de los
fisiólogos era determinar la manera en que una sustancia luminal podía iniciar el circuito
de información hacia: a) la liberción de sustancias hormonales; b) no habiendo
receptores específicos en el epitelio, la manera en que los terminales nerviosos y las
neuronas quimiosensibles eran estimuladas para activar el circuito neural. Pronto pudo
determinarse que los receptores de membrana de las células endócrinas iniciaban la
cascada intracelular que permitía la síntesis, almacenamiento y liberación de los
péptidos hormonales (unos 14 en tubo digestivo) y que, al menos en parte, las señales
llegaban al sistema nervioso entérico utilizando a las células endócrinas como
neuroreceptores (estimulación parácrina). De allí que, tomando en conjunto el concepto
y comparando las enormes similitudes funcionales (y muchas veces estructurales) las
células endócrinas son llamadas “paraneuronas” por muchos autores. El tercer
componente celular lo constituyen las células epiteliales propiamente dicho, a través de
230
las cuales se realizan los procesos de secreción y absorción, principalmente. Las

señales son transmitidas en parte hacia las vías nerviosas. En el caso de los dulces,
amargos y umami se ha identificado a la sinaptofisina como neurotransmisor a nivel del
receptor. Faltaba también determinar la manera en que los tres sistemas celulares
interactúan para funcionar como unidad. Los receptores TRPM5 y la α-gustudicine son la
clave de la transducción del censado de azúcres (dulces), amargos y aminoácidos. Hasta
el momento han sido reconocidos los siguientes receptores:
a) T1R2+T1R3: azúcres,
b) T1R1+T1R3: proteínas,
c) GLURA: umami (savorizados).
d) T2R: amargos
En boca, al menos, se han reconocido 5 gustos básicos: dulce, amargo, agrio, salado y
umami. De esta manera se acepta en la actualidad que los nutrientes pueden actuar
sobre los elementos sensores de tres maneras, según se puede observar en la Figura
216.
FIGURA 216: Los nutrientes pueden actuar por 3 vías: a) directamente

sobre proteínas con receptors-transportadors sobre las
microvellosidades de las células endócrinas; b) Son transportados a las
células epiteliales vecinas y activar vías nerviosas directa o
indirectamente;3) actuar sobre células “gustativas” liberando sustancias
parácrinas (flecha en arco) que a su vez estimulan a las células
endócrinas.
SENSADO DE DULCES:
El sistema de sensado juega un rol crítico en la determinación de si un alimento es

nutricional y puede ser ingerido, o bien si es potencialmente tóxico y debería ser
eliminado. El sensado de los dulces ha llamado poderosamente la atención debido a que
es un poderoso estimulante de la ingesta en los humanos y muchas otras especies
animales.
α-GUSTDUCINE
El principal avance en la comprensión del tema ha sido el descubrimiento de un
receptor formado por dos proteínas acopladas a proteína G con 7 dominios
transmembrana: T1R2 y T1R3, las que se dimerizan para formar un amplio receptor para
dulces. La estimulación de T1R2+T1R3 por un azúcar o por un edulcorante artificial
activa elementos de señalamiento intracelular que incluye a la α-gustuducina, la que
termina estimulando nervios gustatorios periféricos y con ello, vías gustatorias
cerebrales. Ocupan lugares estratégicos en el epitelio intestinal tales como las células
de Paneth, las SCCs y en la membrana apical del enterocito. Se encuentran en estómago,
intestino y páncreas. Las proteínas receptoras T1Rs se encuentran colocalizadas entre
sí, con la α-gustducine, la α-transducina o la Fosfolipasa Cβ2 en diferentes
231
proporciones. La absorción intestinal de glucosa se produce por dos mecanismos: a) el

clásico cotransporte activo Na+:glucosa, activo, mediado por las SGLT1; b) por difusión
pasiva apical por vía de la GLUT2. Alcanzado cierto límite de concentración en la luz, se
produce una rápida movilización de los GLUT2 e inserción en la membrana,
reemplazando a los SGLT1. GLUT2 no necesita de la presencia de T1R1+T1R3, que en el
reemplazo son internalizados en el citoplasma.
Este cambio implica que la velocidad y cantidad de azúcres y otros nutrientes aumenta
unas 3 a 5 veces. El reemplazo por GLUT2 aumenta la absorción de fructuosa como vía
adicional a la GLUT5. Los edulcorantes artificiales aumentan la absorción de glucosa,
como veremos. El descubrimiento de que los edulcorantes artificiales son activos
nutricionalmente ya que pueden actuar como señal para el aumento de la absorción de
hidrocarbonados en una comida posee amplias implicancias en el tratamiento, por
ejempo, de la obesidad y la Diabetes.
Dos señales mediatizan la regulación de la vía GLUT2 apical: a) el calcio dietario, por lo
cual la despolarización de la membrana apical por el transporte de glucosa por SGLT1
estimula la entrada de calcio por canales L produciendo la contracción de la terminal
web, esencial para la inserción de GLUT2. b) las concentraciones luminales de
hidrocarbonados (glucosa en particular) o de edulcorantes.
Pero esta inserción de los GLUT2 es escasa a bajas concentraciones de glucosa

intraluminal. Se requieren concentraciones de 30 mM de glucosa para saturar a los
SGLT1 (unos 55 grs). El intestino trabaja en los mismos rangos que las papilas
gustativas (30 a 100 mMol) en la regulación apical de GLUT2. En cambio para los
edulcorantes sólo bastan unos pocos milimoles. Se desconoce el factor-señal que
induce y mantiene a SGLT1; cuando se saturan los SGLT1 se produce el reemplazo e
inserción de los GLUT2. Es decir, la expresión de los transportadores es función de las
concentraciones intraluminales de glucosa mediatizados por la magnitud de la entrada
de calcio, como medio de adaptar la función a la demanda. El umbral de cambio de
SGLT1 por GLUT2 depede no sólo de las concentraciones intraluminales de dulces sino
de su consecuencia, los aumentos intracelulars de calcio, que en los glúcidos puede ser
de varios centenares de mMoles, y en los edulcorantes de sólo unos pocos mMol. Ello
aumenta 3 a 5 veces el volumen absorbido de azúcares y de otros nutrientes. Constituye
un mecanismo adaptativo rápido para adecuarse a la demanda aumentada por la ingesta
en un plazo de pocos minutos. La inserción de GLUT2 adiciona un sistema
complementario de absorción de Fructuosa a la GLUT5.
La GLUT2 presenta factores reguladores en situaciones fisiológicas y patológicas, tales
como la Diabetes, el sensado entero-endócrino por GLP-2 (Enteroglucagon-2), el
sensado de energía por proteínkinasas activadas (AMPK), la realimentación luego de
ayunos prolongados, ingestas prolongadas con alto contenido hidrocarbonado, y
durante el período de desarrollo. En la DBT, TRPM5, T1R2, T1R3 y α-Gustducine se
encuenyran disminuídas. Los niveles de glucemia aumentados regulan el
funcionamiento del receptor intestinal, en menos.
Un hecho intersante ha sido la demostración de que la vía de sensado puede utilizar a la

proteína G por la Fosfolipasa, o también por la Adenil ciclasa, actuando como segundo
mensajero el AMPc. Este mecanismo sería más frecuente en el sensado de amargos.
Por lo visto, las células gástricas e intestinales que sensan nutrientes actúan como
intermedirios en la transmisión de las señales a los terminales vagales. Se han
identificado al menos 3 fenotipos celulares: a) células Entroendócrinas, que en su
mayoría terminan expresando serotonina; b) Células L secretoras de GLP1 (Glucagon-
Like Peptide-1 o Enteroglucagon), principalmente; d) brusch border o tufed cells,
similares a las linguales. Se ha demostrado, también, que hay células que censan pero
no utlizan a la α-gustducine sino al ON. También se ha demostrado que la serotonina
puede liberarse con o sin la intervención de α-gustuducine. Es decir, pueden utilizar
mediadors como GLP1 o Serotonina, aunque también estaría involucrado el Oxido
Nitrico. La activación neural inicia circuitos de procesamiento locales, (aumento en la
absorción), regionales (retardo del vaciamiento gástrico, como ejemplo) o centrales
(regulación de funciones integradas, control de la ingesta, control de conductas como la
apetitiva, etc.) Veremos que todas estas recciones se complementan con otros
sistemas, principalmente el emocional (Sistema Límbico). Las vías neurales vagles son
232
reconocidas por neuronas en el ganglio Nodoso, en el Tracto Solitario y el Núcleo Dorsal

del Vago.
El procesamiento central del gusto dulce promueve, a su vez, el apetito por lo dulce,
activando circuitos de ingesta y los sistemas de recompensa (estriado ventral, núcleo
accumbens). Hay un refuerzo post-oral en la apetencia, en el cual intervienen la α-
gustducine y los receptores TRPM5. Los centros autonómicos centrales pueden, a su
vez, liberar información por vía del nervio Vago para preparar al sistema digestivo a los
alimentos ricos en carbohidratos en camino. El procesamiento digestivo y absortivo del
alimento ingerido es luego coordinado por el sensado de los dulces en el tracto
digestivo, lo cual promueve la absorción del nutriente (o edulcorante), la liberación de
hormonas y la motilidad gastrointestinal. A su vez genera las señales de saciación (límite
de una ingesta, diferente de saciedad, que es el tiempo que transcurre entre dos
ingestas consecutivas) actuando principalmente en el Hipotálamo. Se ha demostrado
que el mismo receptor de dulce T1R2+T1R3 que inicia la ingesta de dulces en la boca
detecta también a los mismos en la luz del tubo digestivo disparando respuestas
fisiológicas que promueven la absorción de azúcres (o edulcorantes) y su metabolismo.
La α-gustuducina fue descubierta por MARGOLSKEE y col. y en 1996 HOFER y col. la
identificaron en las células del tubo digestivo. (Figura 215) Más recientemente varios
investigadores han descubierto receptores para amargo, dulce y umami. Los
carbohidratos consumidos son degradados a monosacáridos (glucosa, fructuosa y
galactosa) y absorbidos por los enterocitos en el intestino, principalmente en la mitad
proximal. La glucosa es transportada activamente al interior del enterocito por un co-
transportador: el SGLT1 (y no por los Glut 5, como se propuso en un principio), al igual
que la Galactosa, en tanto que la fructuosa se absorbe por acción de la GLUT5 o
pasivamente. La expresión de la proteína SGLT1 (por lo tanto, la tasa de absorción de la
glucosa) se relaciona con la cantidad de dulces en la luz, los que luego de ser sensados
por el receptor mencionado inician el señalamiento intracelular a través de la proteína G
α-gustuducina. La α-gustducina es un heterodímero formado por la proteína α-
gustuducin, las subunidades α, Cβ3 y Gγ13. Al activarse se separa la subunidad α de βγ,
situación que activa a la Fosfolipasa β2. Tal como puede obsevarse en la figura la
secuencia sería: dulce receptor T1R2+T1R3 α-gustducina (dominio extracelular)
++
estimulación de la Fosfolipasa B liberación de Ca , formación de 3PI y Diacilglicerol
que inician la cascada de segundos mensajeros con mayor liberación de Ca++
activación de proteinkinasas C activación de canales TRPM5 con entrada de
cationes monovalentes (sodio), completando la activación celular.
El aumento de la cantidad de azúcares luminales promueve el transporte de dulces por la
SGLT1 aumentando su expresión. Pero este aumento tiene un límite. Los receptores
T1R2 y T1R3 se localizan en las células endócrinas y en las tufed cells. Las células
enteroendócrinas secretan una variedad de hormonas que controlan la motilidad
intestinal, la absorción de nutrientes y el metabolismo. Las principales hormonas
liberadas por la estimulación de los receptores T1 son la GLP1 (Glucagon Like Peptide 1
o Enteroglucagon, celulas L) y el GIP (Glucosa-dependent Insulinotropic Peptide, células
K) con profundas acciones metabólicas (secreción de Insulina, es decir, “Acción
Incretina”) además de otras motoras y secretoras (primitivamente GIP se llamó así por
su acción inhibitoria sobre la motilidad gástrica, Gastric Inhibitory Peptide). Los
receptores dulces asociados a las células endócrinas se encuentran principalmente en
las células L (GLP 1) y células K (GIP). Estos receptores no se expresan en las células
epiteliales vecinas, encargadas de la absorción. En conclusión, los azúcares y dulces en
la luz intestinal estimulan a los receptores sensores sobre las células endócrinas
produciendo principalmente la liberación de GLP1 y GIP por vía de un proceso de
señalización α-gustuducin. Ello explica la importancia metabólica de la combinación α-
gustducine-EGL1 a través de la liberación de Insulina. Ambas hormonas, por mecanismo
parácrino, promueven la expresión de SGLT1 y la absorción de glucosa por las células
epiteliales vecinas. La salida de la glucosa (o dulces en general) se hace por la
membrana basolateral por los GLUT2. La absorción de azúcres incrementa la ingesta al
principio, pero finalmente los circuitos hormonales y neurales producen saciedad.
Parecen existir varios tipos de sensores de dulces que aún deben investigarse. La
infusión de glucosa en estómago aumenta la apetencia por los dulces y los efectos
descriptos, pero no ocurre lo mismo con la fructuosa y la galactosa, lo que hace suponer
que los receptores serían bastante específicos. Evidencias recientes indican que la
233
SGLT3 (MACE y col.), proteína relacionada con la SGLT1, funciona también como un
sensor de dulces. Ambas estarían implicadas en la liberación de serotonina y el control
del vaciamiento gástrico. (Las mismas variaciones en el transportador se observan con
los edulcorantes, con la diferencia de que siendo los edulcorantes 600 veces más
dulces, el límite es mucho más bajo). Se verá más adelante que existen límites en la
acción de SGLT1 condiciondos por las cantidades en la luz intestinal. Con 75 gramos se
saturan y en pocos minutos son reemplazados por los GLUT2. Los edulcorantes
necesitan cantidades mucho menores para producir este fenómeno. La consecuencia
final es el aumento en la absorción de los carbohidratos en general y de otras sustancias
nutricionales. Se realizó una experiencia muy intresante con dos grupos de ratas: uno
alimentdo con alimentos mixtos y azúcar y otro igual pero con edulcorantes. Ambos con
ingesta ad libitum. A los 30 días se demostró que las ratas que recibieron edulcorantes
habían aumentado mucho más de peso que las alimentadas con azúcar. Queda claro
que los azúcares luminales estimulan la liberación de señales sobre las células
enteroendócrinas, que a su vez regulan finalmente las movilidades de SGLT1 y GLUT2
en la membrana luminal del enterocito. La liberación de péptidos hormonales como GLP-
1, GIP, CCK, Secretina, GLP2, NT y otras actúan sobre la secreción gástrica (inhibición) y
retardan el vaciamiento gástrico (Efecto Enterogastrona). En el caso del PYY y la CCK,
además, producen una acción anorexígena (neural y humoral, directa e indirecta). Un
efecto similar tiene el GLP-1. Algunas investigaciones parecen demostrar que los
edulcorantes pueden llevar a la obesidad y al sindrome de Resistencia a la Insulina.
Tienen varias propiedades comunes con los azúcares: a) liberan hormonas; b) aumentan
la expresión de SGLT-1; c) inducen la translocación de GLUT2 hacia la membrana
luminal, como hemos visto; d) preparan al tubo digestivo para recibir a otros nutrientes
similares a los azúcars. La actividad Incretina de las hormonas y los efectos motores son
neutralizados por la Dipeptidil Peptidasa 4 (DPP4) presente en las células endoteliales
sanguíneas, en linfocitos y libre en circulación. FUJITA y col. en un reciente trabajo, no
han podido demostrar la liberación de Insulina por los edulcorantes. El SGLT1 es un co-
transportador sodio:glucosa. Se encuentran en todas las células superficiales, pero
poco o nada en las células de las criptas.
FIGURA 217: Estructura de la α-gustducin, los receptores T1 y los canales

TRPM5
En la siguiente figura se observa la acción parácrina de las células endócrinas sobre la
acción de los transortadores SGLT1.
234
FIGURA 218: Receptores T1 en boca y tubo digestivo (fundus e intestino)
CANALES TRPM5: Se han identificado un gran número de canales catiónicos de tipo

TRP (de Transmembrane Receptor Protential) que juegan un rol importante en la
olfación, temperatura, fuerzas mecánicas y el gusto. Las proteínas TRP forman una gran
familia de gen común de canales iónicos caracterizados por mecanismos diferentes de
activación y por diferentes propiedades biofísicas. Se han identificado 6 subfamilias
(TRPC, TRPV, TRPM, TRPML y TRPA). Existe al momento gran cantidad de evidencia que
involucra a los canales TRP en la termosensación, el olfato y el gusto. Un subtipo de
canales TRP, llamados “termo TRPs” son muy dependientes de la temperatura y están
involucrdos directamente en la sensción de calor y frío en el sistema nervioso periférico.
Varios canales TRP son mecanosensitivos o bien son activados por la hipoosmolaridad.
En los roedores se ubican específicmente en el órgano vomeronasal (VNO) donde
sensan a las ferohormonas. KASKE y col. han estudiado la distribución de estas
proteínas específicas en varias regiones, especialmente en el aparato respiratorio y en el
tubo digestivo, ubicadas de manera esparcida, aislada, en células con las características
estructurales e inmunes de las “brush cells” o tufed cells. Estudiaron más
específicamente las TRPM5, predominantes en las células olfatorias, y la identificaron
además de en el epitelio olfatorio, en el respirtorio, el órgano vomeronasal y en el tracto
gastrointestinal. Encuentran que las TRPM5 son esenciales para la percepción de lo
dulce, amargo y umami. La relción con la termopercepción se demuestra en el aumento
del gusto dulce con el aumento de la temperatura. El estudio de las propiedades
biofísicas revela que se trata de canales catiónicos selectivos monovalentes activados
directamente por el calcio intracelular, lo que a su vez estimula a los receptores
acoplados a la proteína G. Las TPRV4, homólogos cercanos de los TPRM5 muestran
mecanismos de activación y propiedades similares. Ambos han sido propuestos como
canales catiónicos no selectivos activados por calcio. Las papilas gustativas, como
hemos visto, están formadas por 4 tipos celulares (I a IV). Las de tipo II están
directamente involucradas en el sensado de dulce, amargo y umami. Los compuestos
gusativos estimulan a las proteínas G para dulces y aminoácidos por los receptores TR1,
y los amargos por los TR2 conduciendo a la activación de la proteína G α-gustuducine.
Como consecuencia es liberdo el calcio luego de la activación de la Fosfolipasa Cβ2 y el
3PI. Los niveles elevdos de calcio activan a las TPRM5 conduciendo a la despolarización
+
de la membrana plasmática y a la entrada de Na . Esto llevaría a la activación de los
hemicanales gap junction y la consecuente transducción de la señal. Se piensa que el
tracto gastrointestinal y el respiratorio tienen la capacidad de analizar la composición de
sus contenidos con el fin de adecuar la respuesta a irritantes y toxinas. Como células
aisladas se las ha identificado en los conductos pancreáticos, en el fundus, el intestino
delgado y en el colon, al igual que en la laringe y el epitelio respiratorio. Aunque como
células aisladas, constituyen en su conjunto una trama sensorial difusa de gran
importancia funcional. También se las ha demostrado en algunas células endócrinas. Se
ubican con preferencia en la membrana basolateral, pero presentan prolongaciones que
llegan a las largas microvellosidades de las tufed cells, y también largas prolongaciones
subasales que llegan a la lámina propia permitiendo el contacto con terminales
235
nerviosos. La positividad reactiva a la citokeratina 18 de estas células las marcaría como

fenotipos de los miofibroblastos.
SENSADO DE PROTEINAS:
También presentes en el tubo digestivo (estómago e intestino delgado). El mecanismo es

muy similar al dulce, pero utiliza receptores T1R1 + T1R3, pero en lugar de utilizar la
proteína receptora G α-Gustducina, utiliza una proteína diferente, la α-Transducina. Los
descubrimientos fueron fuertemente impulsados por el hallazgo de la α-gustucine y la
familia de proteínas G acopladas a sensores luminales. Los receptores se encuentran
principalmente en las brush cells (gustativas) de duodeno, pero es frecuente la co-
localización T1R1, T1R3, α-gustducine y TRPM5 asociados en la absorción de
aminoácidos. Es sabido que las proteínas sufren un proceso de degradación química
enzimática que comienza ya en el estómago con las pepsinas. Las enzimas proteolíticas
tienen la particularidad de ser selectivas para ciertas uniones peptídicas (por ejemplo,
las pepsinas para las uniones con aminoácidos aromáticos), y pueden actuar en el
interior de la cadena (endopeptidasas) o en los extremos carboxílicos o amínicos. Las
principales enzimas proteolílitas se encuentran en la secreción pancreática. El producto
progresivo es la formación de oligopéptidos hasta llegar a aminoácidos libres (la
mayoría), dipéptidos, tripéptidos, tetrapéptidos y pentapéptidos. De esta forma
atraviesan la barrera de filtración representada por el glicocálix (por su hidrosolubilidad)
y enfrentan a la supeficie luminal del enterocito. Desde el punto de vista químico existen
4 tipos de aminoácidos: neutros, ácidos, básicos e imidoácidos. En la membrana luminal
son captados por las proteínas receptoras-sensoras G de tipo Transducina, de la cual
existen varios subtipos. Al menos se han identificado 4 variedades que corresponden a
cada tipo químico y los específicos para los oligopéptidos, donde por un procedimieto
similar a la absorción de los azúcares son absorbidos por un mecanismo de
cotransporte acoplado al sodio. La degradación de los oligopéptidos puede continuar en
el citosol, más específicamente en los lisosomas, hasta el producto final que son los
aminoácidos. De esta forma en parte son utilizados por el enterocito para sus
necesidades, y la mayoría son volcados a la circulación portal por donde llegan al
Hígado. El hepatocito realiza los circuitos químicos necesarios para ser transformados
en proteínas, enzimas o cualquier otra sustancia proteica, que finalmente serán volcados
a la circulación para distribuírse en los tejidos periféricos o permanecer en circulación.
SENSADO DE AMARGOS:
La mucosa del tubo digestivo entra en contacto directo con una amplia variedad de
sustancias potencialmente beneficiosas o peligrosas, y actúa como órgano sensorial
detectando los contenidos luminales y enviando mensajes al sistema nervioso con el fin
de iniciar respuestas apropiadas de digestión y absorción de nutrientes, o la
neutralización y expulsión de drogas, toxinas y microorganismos. El sensado del
contenido luminal es importante también en el control de la ingesta alimentaria por vía
del eje cerebro-digestivo. Es habitual que las sustancias amargas petenezcan a
sustancias tóxicas. Además del epitelio oral, la expresión de señales que inclyen a la α-
gustudina, α-transducina y a la familia de receptores T2R para amargos, han sido
identificados en la mucosa gástrica, intestinal y en el páncreas en humanos, así como
también en las células enteroendócrinas. En humanos son abundantes en el colon. En
principio se pensó que sólo eran las células endócrinas los receptores, hasta el
descubrimiento de los receptores α.gustducina y α-transducina en las células en
penacho (Budd cells o Brush cells). Todas estas moléculas son expresadas por
diferentes tipos epiteliales que podrían variar según especie y región. Por ejemplo. En
estómago de ratas se las ha identificado en células con estructura en penacho (brush
cells) caracterizadas por la expresión apical y basolateral de Vanillin (moléculas
receptoras del sistema Capsaicino-sensible, muy relacionadas con la nocicepción y
otras funciones regulatorias secretorias y vasculares) y la ausencia de vesículas
secretorias. Estas células se encuentran aisladamente diseminadas en el epitelio
gasrointestinal (incluyendo a la Vesícula y las Vías Biliares) y respiratorio. En estómago
son paticularmente abundantes en la región cardial. Tienen forma de botella o de pera
con largas microvellosidades que se proyectan hacia la luz, y delgados procesos que
236
llegan hasta la lámina propria. Sus funciones totales no han sido totalmente aclaradas
aún (absorción?, secreción?, percepción?) Alto contenido en citokeratina. Las proteínas
receptoras han sido demostradas también en células endócrinas tal como lo indica la
presencia de Cromogranina A (marcador del core de los gránulos) y de finaptofisina,
marcador de microvesículas neurosinápticas. Una subpoblación de células
inmunoreactivas a α-gustducina contiene PYY y GLP1. El PYY es producido por las
células abiertas L del íleon y colon, y es liberado por los ácidos grasos y otros
nutrientes, y actúa como uno de los principales reguladores de la ingesta alimentaria. El
PYY influye sobre una variedad de funciones en el tracto digestivo y reduce la ingesta
alimentaria en humanos. En ratones, al igual que los amargos, induce una respuesta
aversiva al alimento.
Los objetivos fundamentales de este sensado son:
a) distinguir nutrientes,
b) distinguir tóxicos,
c) regular el eje del apetito.
El sensado lingual es preparatorio. Las neuronas involucradas son de tipo Dogiel II/H.
Los receptores unidos a proteína G 7 dominios transmembrana es la α-gustducine, pero
también participa la α-transducina, y los canales pertenecen a la familia T2R. Ya se ha
mencionado que puede utilizar la vía del AMPc con preferencia, pero como factor
inhibitorio, ya que el amargo estimula a la Fosfodiesterasa y ello conduce a la
disminución del AMPc. También utilizan neuropéptidos o serotonina como
intermediarios. La estimulación de células con proteína G descriptas y sensoras de
amargo, liberan hormonas tales como PYY, GLP1 y CCK y aumentan la secreción de
Bilis. En la transmisión neural tienen vías específicas vagales con cuerpos celulares en
el ganglio nodoso, lo que se ha demostrado con el uso de genes inmediatos tempranos
como el c-Fos. La presencia de las mismas en la luz intestinal activa entre 1 y 30
receptores de tipo T2R. (se han identificado 32 genes de esta familia en diferentes
cromosomas). Estimulan principalmente a las células I o STC-1 de CCK, y aumentan la
++ +
concentración intracelular de Ca (Canales L) y de Na . El sentido teleológico sería el
reconocimiento de sustancias tóxicas, cuya eliminación acelera por vómitos o diarrea. El
descubrimiento de los receptores T2R para sustancias amargas fortaleció la hipótesis de
la semejanza entre el sensado lingual y el digestivo. Estos recptores pertenecn también
a la familia de proteínas G acopladas (GPCRs). Los T2R al igual que los T1R se
encuentran acoplados a la α-gustducine y/o la transducina a través de las cuales activan
a la Fosfolipasa C β2 que conduce finalmente al aumento de las concentraciones
intracelulares de calcio. (Figura 218)
FIGURA 218: Vías propuestas para el sensado de amargos en el

tubo digestivo. El estímulo de las células enteroendócrinas conduce a la
liberación de CCK. IP3 Inositol trifosfato, DAG diacilglicerol, PKD
proteínkinasa D, PIP2 fosfatidil inositol bifosfato.
237
La presencia de múltiples transcriptores para amargos en la mucosa digestiva y la

localización de las proteínas Gα involucradas en la transcripción en células
especializadas (enteroendócrinas y brush cells) de la mucosa sugiere que el tracto
digestivo participa en los complejos procesos que determinan si la sustancia ingerida es
beneficiosa como para iniciar la digestión, induciendo respuestas protectoras que
comienzan la digestión y absorción, o bien peligrosa iniciando respuestas protectors
tales como los vómitos o las conductas aversivas. Los mecanismos para esta distinción
aún no han sido aclarados. Parece razonable postular que la activación de los sensores
para amargo expresado por moléculas en las céluas entrocromafines por los contenidos
luminales (nutrientes, drogas, toxinas) inducen aumentos en el calcio intracelular que
promueve la liberación de péptidos como el PYY y el GLP1, pero también de CCK
reforzando la idea de la participación de las células endócrinas. Una vez liberadas, estas
sustancias entran en la circulación alcanzando blancos lejanos como una hormona
clásica, o bien activan vías neuronales (principalmente vagales) enviando señales al SNE
y al SNC con la correspondiente inducción de reflejos (inducción de c-Fos neuronal por
amargos en boca o en tubo digestivo en el ganglio nodoso y en el N. del Tracto Solitario,
en diferentes niveles según el sitio de estimulación). El sensado por las células en
penacho (brush cells) podría liberar ON, dado que estas células contienen altos niveles
de ONsintetasa, el que podría a su vez activar células endócrinas vecinas o procesos
neurales que inervan a las vellosidades.
SENSADO DE AGRIOS Y SALADOS:

El sensado de las sustancias agrias en tubo digestivo es un tema menos conocido.
Aparentemente son sensados como sustancias ácidas, por lo cual es aplicable todo lo
dicho en sensdo ácido.
En cuanto a los salados, no parece existir un sistema específico de sensado. El
estómago no absorbe sodio (por el contrario, en condiciones normales es un secretor de
sodio), en tanto que en el duodeno, dado que se trata de un epitelio leaky (abierto) puede
difundir con facilidad en ambas direcciones por las uniones estrechas (selectividad
catiónica) o bien acompañar a las sustancias absorbidas a través de la membrana
luminal como cootransportador. Se ha demostrado que los efectos sistémicos,
especialmente en riñón, relacionados con el sodio y la secreción de Aldosterona o la
activación de la ECA dependen de la osmolaridad y los cambios en la volemia y no de
efectos especiales de sensado. No obstante, la ingesta de sodio produde una rápida
activación de los mecanismos de la sed, antes de sus efectos sistémicos, lo que
indicaría un sensado anticipatorio por parte de la mucosa digestiva. Estudios más
recientes parecen demostrar que existen realmente osmoreceptores en la mucosa
digestiva alta, y que la carga osmolar induce termogénesis.
SENSADO DE GRASAS:
Se piensa que en este caso existe algo más que la textura y el olor. Se ha propuesto
como probable sensor de grasas al CD36 ácido graso translocasa, co-localizada con la
α-gustducine. Se postula que podría tratarse también de ácidos grasos liberados por la
Lipasa. La CD36 actuaría también con la intervención de las TRPM5. Mecanismos
neurohormonales, directos e indirectos, a través de un procesamiento central,
intervendrían en la saciedad. El descubrimiento de la α-gustducine, una proteína G
asociada al sensado, impulsó notoriamente las investigaciones para otras sustancias. Es
así como se descubrió a la GPR40 y posteriormente el GPR120 en el sensado de lípidos
y en la secreción de Insulina. Uno de los efectos de los lípidos intraluminales es la
acción Enterogastrona, que se confirma con la perfusión de oleatos en el duodeno. La
inhibición de la secreción ácida gástrica es parte del fenómeno, que sigue vías neurales
y hormonales. Jugaría un rol en la Dispepsia Funcional. Los efectos son bloqueados por
antagonistas de CCK-A. Los efectos perceptuales consisten en sensación de plenitud y
náuseas. Los lípidos disminuyen el tono muscular en ileon (al igual que en estómago),
predominando probablemente la acción hormonal (directa o indirecta neural) pero no
afectan la actividad fásica. Esta misma acción la poseen las sales biliares. Por lo tanto,
los quimioreceptores son importantes en la regulación de la motilidad ileal. Uno de los
efectos de los ácidos grasos libres es la producción y liberación de PYY. Como hemos
visto en “amargos” el PYY es producido por las células abiertas L del íleon y colon, y es
238
liberado por los ácidos grasos y otros nutrientes, y actúa como uno de los principales
reguladores de la ingesta alimentaria. El PYY influye sobre una variedad de funciones en
el tracto digestivo y reduce la ingesta alimentaria en humanos.
SENSADO DE UMAMI:
En el tubo digestivo (estómago, delgado en especial) existen numerosos receptores para

savorizantes, el quinto gusto decubierto. Expresan α-gustducine (receptores de la familia
G 7 dominios transmembrana) y se activan también por incrementos en las
concentraciones intracelulares de calcio.
SISTEMA CAPSAICINO-SENSIBLE:
Sistema neuronal específico formado por un grupo de neuronas y sus axones, cuya
particularidad identificatoria es la sensibilidad al genius capsicium, principio activo de
los ajies peperoni. Las neuronas se ubican principalmente en médula, son más
pequeñas y de núcleo prominente y oscuro. La aplicación de Capsaicina en períodos
cortos estimula al sistema que mediatiza, mientras que la aplicación repetida o por largo
tiempo produce bloqueo y anulación de la sensibilidad. Esto ha permitido el
descubrimiento de muchas funciones digestivas y extradigestivas Las células
neuronales se ubican preferentemente en la médula espinal configurando circuitos
especiales. La ingesta de capsaicina produce una serie de sensaciones, pero no se sabía
si se trataba de fenómenos sensoriales o motores. Produce dolor o disconfort,
quemazón y distensión abdominal. Se ha demostrado que no aumenta la actividad
motora fásica ni tónica, sino que estimula quimioreceptores de tipo nociceptores,
principalmente en intestino delgado.
TERMORECEPTORES:
Los estudios experimentales en animales han demostrado la existencia de
termorceptores en el tubo digestivo. En humanos se ha demostrado que existen
receptores tanto para el calor como al frío distribuídos a lo largo del tubo digestivo, los
que proyectan aferentes tanto para la percepción como para circuitos reflejos con una
organización topográfica específica. Resulta de interés el hecho de haberse demostrado
que en los infantes pretérmino no se encuentran presentes los termoreceptores, lo que
condicionaría los beneficios de la temeratura en la alimentación. Los alimentos calientes
producen una serie de reflejos viscerocirculatorios que involucra a sensores primarios,
fibras aferentes C, siendo la principal intermediaria la neurotsustancia P. Debe tenerse
en cuenta que las fibras aferentes C poseen funciones vasomotoras centrales y
periféricas, por lo que resulta evidente que los reflejos térmicos siguen circuitos
autonómicos locales y centrales. Las vías son tanto vagales como esplácnicas. La
región orofríngea puede sufrir un proceso de aprendizaje condicionado.
En nuestro laboratorio hemos realizado ua experiencia que permitió determinar: a) Todo
indica que existen termoreceptores en todo el tubo digestivo; b) la percepción de las
temperaturas condiciona conductas de prevención, como el retardo de la deglución ante
líquidos calientes; c) no todos los órganos poseen la misma capacidad (velocidad) de
calentamieto o enfriamiento (boca, esófgo, recto); d) Es posible determinar en una curva
semilogarítmica el valor de la pendiente de calientamiento y enfriamiento en cada región.
El órgano con mayor pendiente (velocidad) de calentamiento y enfriamiento es la boca, y
el menor es el recto. Básicamente el experimento consistió en el uso de termoreceptores
ubicados en esófago superior (por debajo del EES) y en esófago inferior (5 cm por
encima de la unión gastroesofágica). La experiencia con frío consistió en la deglución de
30 ml de agua a 4 grados C en el momento de entrar en la boca. Al entrar en esófago
luego de la deglución el agua se encontraba a tempreraturas de 18 a 22 grados C., y al
ingresar al estómago, la temperatura era de 38.2 grados C. (degluciones cada 20
segundos). En la experiencia con calientes, se tuvo en cuenta la temperatura que se
maneja, por ejemplo, en la ingesta de té. En la preparación la misma se encuentra en 90
grados. Cuando entra en la boca no supera los 65 grados (tolerancia); al penetrar en
esófago ya se encontraba en 45 grados, y al llegar al estómago la temperatura era de
38.2 grados. Es decir, todo este proceso de isotermización con la temperatura corporal
se realiza en menos de 10 segundos. Nuestra interpretación final fue que tanto con el frío
como con el calor se produce un sensado del mismo, que se produce en ambas
239
situaciones vasodilatación (con frío para ceder calor, con calor para tomar calor), que la
respuesta es indudablemente autonómica, y que, salvo en las degluciones continuas (en
las que el esófagto se transforma en un tubo rígido) los alimentos o bebidas llegan al
estómago ya a la temperatura corporal.
EFECTO INCRETINA: Ya se ha definido como la capacidad de ciertas moléculas

(neurócrinas, parácrinas, endócrinas) de potenciar la liberación de Insulina por las
células beta del Pancreas. Este efecto fue atribuído durante muchos años a la Ach neural
y a numerosas hormonas digestivas como la Gastrina, Secretina, CCK, GIP,
Enteroglucagon y otras. Hoy se sabe que si bien estas sustancias pueden tener cierta
acció Incretina, los efectos dependen específicamente de dos hormonas digestivas: GIP
y GLP-1 (o Enteroglucagon). El circuito es activado por los nutrientes luminales aunque
ya puede comenzar en la Fase Cefálica.
El GLP-1 es una hormona derivada de la transcripción de un gen llamado proglucagon,

cuya funcion más importante es la de actuar sobre la concentración de glucosa
sanguínea. La fuente principal son las células L, predominantes en el intestino distal.
Los agentes que estimulan su secreción son los hidratos de carbono, las proteínas y los
lípidos. Tiene una vida media de sólo 2 miutos debido a la rápida degradación por la
enzima dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4). Posee numerosas acciones fisiológicas que la
hacen blanco de intensas investigaciones científicas como potencial tratamiento de la
Diabetes Mellitus (Tipo II). Otras acciones reconocidas son:
a) aumenta la secreción de Insulina por el Páncreas, de manera glucosa

dependiente,
b) suprime la secreción de Glucagon del Páncreas.
c) incrementa la masa de células beta y la expresión del gen de la
Insulina,
d) inhibe la secreción de ácido gástrico y retarda e vaciamiento del
estómago (Efecto Enterogastrona),
e) suprime la ingesta de alimentos por saciedad (acción neural)
La disfunción de los islotes, caracterizada por una combinación de secreción inadecuda

de Insulina, alta secreción de Glucagon y reducción de la masa de células beta son el eje
central de la Diabetes tipo II. Se sabe que se encuentran involucrados varios receptores
acoplados a proteínas G (GPCRs) expresados en las células beta y su regulación. Se ha
demostrado que la estimulación de GLP1 o sus miméticos, o la inhibición de la DPP-4
estimulan la secreción de Insulina e inhiben la secreción de Glucagon, al tiempo que
aumentan la masa de células beta.
El GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide) es producido pr las células K del

intestine proximal. Tiene acciones siilares al GLP-1, aunque menos intensas.
Se ha postulado que las alteraciones en las células beta predecerían a la resistencia a la
Insulina (es más, sería uno de los causales) y se especula con la posibilidad de una
alteración de las relaciones entre las células beta y las células relacionadas con el efecto
Incretina (en particular GLP-1)
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245
CAPITULO 18
DIGESTION Y ABSORCION DE NUTRIENTES
DIGESTION Y ABSORCION DE NUTRIENTES
Al comienzo hemos definido las funciones del aparato digestivo y se dijo que...." la
función más importante es la de producir una transformación física y química de los
nutrientes, tal como los tomamos de medio externo, con el fin de llevarlos al estado de
partículas primarias, porque ésta es la única manera en que pueden atravesar la
monocapa de células epiteliales que tapiza al intestino"
Si bien la digestión de los nutrientes comienza con transformaciones mediadas por

enzimas salivales y gástricas, la degradación final (principalmente pancreática) y la
absorción mayoritaria se cumple en el intestino delgado.
El estómago produce transformaciones físicas (trituración, micelación primaria,

degradación parcial de glúcidos hasta dextrinas límites, y degradación parcial de
polipéptidos a oligopéptidos), pero no tiene capacidad absortiva salvo para sustancias
muy liposolubles, que habitualmente no forman parte de nutrientes, tales como la
aspirina y el alcohol.
El Intestino delgado es, como se adelantara, el principal sector en donde se realiza la

degradación y absorción de nutrientes, agua, electrolitos y elementos regulatorios
(metales, minerales en general, vitaminas, etc.)
Si se presta atención no sólo a los aspectos anatómicos diferenciales entre el duodeno-

yeyuno y el intestino distal o ileon, sino a otros aspectos funcionales, se comprenderá
que el intestino delgado es un sector del tubo digestivo en el cual es posible distinguir
funciones diferenciales. Por citar algunos ejemplos diremos:
a) la motilidad difiere: en los sectores proximales el modelo de ayuno está

siempre presente, lo que hace que el sector sea estéril; el sector ileal no
recibe a todos los CMM, lo que permite el desarrollo bacteriano.
b) Las concentraciones iónicas y los volúmenes de fluídos (indicadores de los
movimientos iónicos) indican que el sector proximal primero isotoniza los
contenidos respecto del plasma, moviliza mayores volúmenes de agua,
mientras que el sector distal modifica con más profundidad el movimiento de
iones y cambia la composición con respecto al plasma.
c) La absorción de nutrientes es diferente según el sector; el proximal digiere y
absorbe preferentemente hidratos de carbono y proteínas, en tanto que los
sectores distales tienen preferencia por los lípidos.
d) El ileon tiene sistemas exclusivos de absorción para ciertos nutrientes y
otras sustancias: lípidos, Vitamina B12 y sales biliares.
e) La liberación de péptidos reguladores (hormonas) es igualmente diferente: en
el sector proximal se libera Gastrina, CCK, Secretina, Motilina, GIP (péptido
inhibidor gástrico, por la primera función que se le encontró, que no es la
más importante), mientras que el distal libera PYY, Enteroglucagon (GLP-1) y
Neurotensina.
Estos hechos permiten explicar lo que ocurre, por ejemplo, en el "Sindrome de Intestino
corto": luego de una cirugía que elimine parte del intestino delgado, las consecuencias
no serán iguales si el sector eliminado o acortado es el proximal o el distal. El intestino
246
corto proximal se caracteriza por la desnutrición, mientras que el distal se caracteriza

por las diarreas con esteatorrea.
El intestino delgado tiene una longitud estimada que oscila entre 1.5 y 3 metros (según el
método de medición). Si la superficie mucosa fuera totalmente lisa, la superficie de
absorción no sería suficiente para la absorción normal. Por ello ha desarrollado, al
menos, 3 sistemas estructurales que le permiten aumentar la superficie de absorción
unas 600 veces. Se tata de:
a) Pliegues de Kerkring. Visibles a simple vista, aumenta unas 3 veces la

superficie interna,
b) Vellosidades: visibles con lupa. Aumenta unas 30 veces la superficie,
c) Microvellosidades: visibles con Microscopía electrónica, aumenta la
superficie hasta 600 veces.
FIGURA 220: Aumento del área de absorción intestinal

según las modificaciones estructurales.
Las vellosidades resultan de suma importancia. Su evaluación macro y microscópica

resulta definitoria en ciertas enfermedades caracterizadas por el acortamiento de las
mismas, como ocurre en la Enfermedad Celíaca. En realidad, el acortamiento nos
permite una evaluación indirecta del grado de afectación de las microvellosidades.
247
FIGURA 221: vista de las vellosidades inmersas en agua,

pertenecientes a una biopsia, con un aumento de 25 veces.
FIGURA 222: Microfotografía de una vellosidad intestinal. Se

observan los limites poligonales de las células, la entrada
a las criptas y cráteres correspondientes a células mucosas
que han eliminado su contenido (globet cells)
El epitelio intestinal, al igual que ocurre en todas las células del organismo, secreta
glicoproteínas que forman una capa en la superficie luminal. Es la capa de Glicocálix
compuesta por mucus y conteniendo, además, importantes proteínas que actúan, por
ejemplo, en la inmunidad. En intestino delgado esta capa es particularmente grande, y es
posible su observación con el microscopio común y coloraciones de E&H como una
línea naranja por encima de la superficie epitelial. Esta capa de Glicocálix se conoce
también como "Capa de Agua No Removida" (UWL, Unstirred Water Layer). Recibe este
nombre, como se ha visto en Barrera Defensiva Gastroduodenal, porque está formada
por una serie numerosa de capas de glicoproteínas actuando como una esponja, y
reteniendo agua (90%) que sólo se moviliza cuando se desprenden las capas
superficiales y se agregan capas nuevas.
248
FIGURA 223: Microfotografía mostrando la superficie del

intestino con moco adherido a su superficie.
FIGURA 224: Microfotografía mostrando la superficie celular, los

límites celulares y células mucosas en plena eliminación
de su contenido.
FIGURA 225: Esquema de una célula epitelial de intestino delgado
249
FIGURA 226: Fotografía ultramiscroscópica del ribete en

cepillo mostrando las microvellosidades.
Una de las características de la mucosa intestinal es la profusión y distribución de los

sistemas circulatorio (microvasculartura) y linfática.
FIGURA 227: distribución sanguínea de la vellosidad
FIGURA 228: distribución linfática de la vellosidad

hasta la submucosa, incluyendo a una Placa de Peyer.
250
FIGURA 229: Visión endoscópíca normal de Intestino Delgado
El Intestino Delgado absorbe agua (70%) iones, minerales, glúcidos, lípidos, proteínas,
vitaminas, etc. Desde un punto de vista químico los nutrientes pueden ser divididos en
dos grandes categorías: hidrosolubles y liposolubles. Todos ellos deben enfrentar dos
importantes barreras físico-químicas antes de penetrar en el citosol de los enterocitos:
a) La Capa de agua no removida: se comporta como una barrera física en el

pasaje desde la luz hacia la membrana de absorción. No será un impedimento
para las sustancias hidrosolubles, pero sí para las liposolubles, que deberán
contar con un sistema que las "oculte" en el pasaje por esta membrana
limitante. Es el problema de los lípidos, por ello necesitan formar micelas,
donde la capa externa la forman las sales biliares, altamente polares,
hidrofílicas, con gran capacidad de formar puentes Hidrógeno.
b) La segunda membrana es la propia membrana protoplasmática de los
enterocitos: permitirá el pasaje de lípidos poco o nada polares, y será un
crucial impedimento para las sustancias hidrosolubles (incluyendo a las
sales biliares, pese a que son lípidos pero altamente polares). En este caso
(glúcidos, aminoácidos y oligopéptidos) necesitarán un sistema de transporte
transmembrana o, como en el caso de las sales biliares, un sistema especial
como el I.B.A.T. en el Ileon terminal. Aún los lípidos tienen sistemas de
receptores y transportadores, como veremos.
Se describirán, de manera sucinta, los mecanismos de digestión y absorción de los 3

principales nutrientes, y el caso particular de la Vitamina B12 como caso especial.
DIGESTION Y ASORCIÓN DE LÍPIDOS
Se remite al lector al Capítulo sobre sales Biliares (Cap. 16) y al Capitulo sobre sensado
de nutrientes (Cap.17).
Los principios se refieren tanto a los triglicéridos como a otros lípidos y Vitaminas
liposolubles (A, D, E y K). Los lípidos dietarios se encuentran formados por un 90 % de
Triglicéridos (Triacylglicerol), un 7% de Fosfolípidos y el resto de colesterol y otros
lípidos menos frecuentes como los lípidos poliinsaturados. Es de destacar un hecho
muy importante: el organismo puede sintetizar prácticamente todos los lípidos a partir
de otros lípidos o de otras sustancias como proteínas, etc. Pero esta capacidad se limita
251
hasta triglicéridos con dos dobles ligaduras (serie oleica y linoleica) Ya a partir de dos
ligaduras necesariamente deberán ser provistos por la alimentación (series linolénica,
araquídica, araquidónica, beheménica, etc). Aunque en una proporción muy baja
respecto del total, son imprescindibles para la formación de membranas celulares,
organelas, etc. (menos de un 5% de los componentes de membrana). Por ejemplo, son el
sustrato de la acción enzimática Fosfolipasa C relacionada con la Proteína G. Por esta
razón se los llama "Acidos Grasos esenciales".
Para comprender el tema en su plenitud, es importante que el lector tenga en cuenta los
conceptos de polaridad, hidrofobicidad, micelación, etc. y las propiedades de los lípidos
según su longitud de cadena (triglicéridos) y su complejidad combinatoria, como en el
caso de los fosfolípidos. Entre los lípidos que viajan por el tubo digestivo (que es una
solución acuosa continua) puede establecerse un ordenamiento en cuanto al grado de
polaridad, importante si se tiene en cuenta que la prioridad de entrada a una micela
depende precisamente de su polaridad: cuanto menos polares, mayor afinidad, y
ocuparán un lugar más central (hidrofóbico) en la misma. Este ordenamiento es:
a) Esteres de colesterol: ninguna afinidad por el agua. Carece de radicales libres

para formar puentes hidrógeno. Siempre flotarán en la capa de agua sin que
las moléculas de contacto agua-lípido interactúen de ninguna manera.
b) Colesterol: Es apolar, pero no tanto como sus ésteres. Flotará en la capa
acuosa, pero habrá una mínima interacción entre fases. Nunca formará
micelas.
c) Triglicéridos: apolares, pero con las mismas propiedades que el colesterol.
d) Fosfolípidos: muy poco polares, variando su polaridad en función del tipo de
fosfolípido que se trate. En general siempre ocupan una situación intermedia
en el ordenamiento. No pueden formar micelas per se.
e) Diglicéridos: algo polares (cargas libres). Puede formar puentes hidrógeno
con el agua. Llegada a ciertas concentraciones podrían formar micelas muy
grandes y rudimentarias.
f) Monoglicéridos: mucho más polares. Pueden formar micelas groseras
cuando alcanzan la Concentración Micelar Crítica (CMC). Son las
determinantes de la micela gástrica. En este punto las micelas son visibles a
simple vista (alta tensión superficial)
g) Sales Biliares, altamente hidrofílicas, se comportan más como una sustancia
hidrosoluble que liposoluble. Su poder hidrofílico es tal que, por ejemplo,
para formar una micela biliar con ácido cólico se necesitan una 30 moléculas,
y con el quenodesoxicólico, unas 70 moléculas.
En la luz del tubo digestivo deben prepararse y digerirse lípidos que tienen dos orígenes
distintos:
a) Lípidos endógenos, excretados principalmente por la BILIS.
b) Lípidos exógenos, ingresados con la alimentación.
En ambos casos existe un elemento común: LA FORMACION DE MICELAS.
MICELA GASTRICA (NO BILIAR o EXOGENA))
Los lípidos ingeridos con la dieta representan alrededor del 35% de las calorías
aportadas por la alimentación, y constituyen una de las fuentes energéticas más
importantes. Pueden ser de origen animal o vegetal Están formados por una mezcla
compleja de aceites y grasas, intra y extracelulares. Entre sus componentes se
encuentran:
1) TRIGLICERIDOS: (TG) Representan entre el 90 y el 95% de los lípidos totales.

Contienen ácidos grasos (AG) de cadena corta (hasta 8 carbonos), mediana (8 a 14
C.) y larga (más de 14 C).
252
2) FOSFOGLICERIDOS.
3) COLESTEROL: libre y esterificado.
4) Algunos DIGLICERIDOS (DG) y ACIDOS GRASOS libres.
Sirven como vehículo a las VITAMINAS liposolubles (A, D, K, E).

La digestión y absorción de los AG es diferente según la longitud de su cadena. Los AG
de cadena corta son bastante hidrosolubles, volátiles, fácilmente absorbibles y
vehiculizados por VIA PORTAL. Se metabolizan muy rápidamente y tienen escaso poder
energético.
Los AG de cadena mediana requieren también poco trabajo digestivo y se vehiculizan por
VIA PORTAL luego de su absorción. Poseen alto valor calórico por lo que se utilizan en
alimentaciones especiales cuando existen problemas en la digestión y/o absorción de
grasas.
Los TG, con predominio de ácidos grasos de cadena larga, son, como se ha dicho, la
fracción más abundante en la dieta. Altamente insolubles, no polares, tienden a formar
agregados de muy alta tensión superficial (gotas) en el medio acuoso del tubo digestivo.
En esas condiciones su digestión se torna sumamente compleja y dificultosa, aún en
condiciones normales. El objetivo de la digestión consiste básicamente en dos hechos
principales:
* Disminuír al máximo la tensión superficial de los agregados, lo que significa

lograr un tamaño mínimo de las gotas con lo cual se incrementa enormemente la
interfase agua:lípido, y se favorece la acción de las enzimas específicas.
* Como parte del proceso anterior, permitir un grado de solubilización tal que les
permita atravesar el medio acuoso gastrointestinal y, finalmente, la CAPA DE
AGUA NO REMOVIDA del intestino, verdadera "membrana" que limita la tasa de
absorción.
Visto en su conjunto, el proceso de degradación de los lípidos consiste en transformar

moléculas lipofílicas, altamente insolubles, en moléculas anfipáticas a través de la acción
de enzimas lipolíticas y con la ayuda imprescindible de otras moléculas anfipáticas.
El objetivo es alcanzar un grado de preparación tal que les permita atravesar dos
sistemas de membranas de naturaleza totalmente opuesta:
1) "CAPA DE AGUA NO REMOVIDA", ya mencionada. Es la más luminal y se cons-

tituye en un real obstáculo para el pasaje de solutos no-hidrosolubles. Es la
ETAPA LIMITANTE en la absorción de lípidos. De allí la necesidad de la
"solubilización micelar" en la cual tienen un papel protagónico fundamental las
sales biliares.
2) MEMBRANA CELULAR, de naturaleza fosfolípidica. Llegados a este punto los

lípidos no encuentran mayor obstáculo para su absorción, dada la lipofilia de los
mismos y favorecidos por receptores y transportadores específicos..
La clave del proceso en general lo constituye la formación de MICELAS. Se trata de un

fenómeno físico-químico por el cual las moléculas polares, al ser colocadas en un medio
acuoso, se orientan en el espacio con los polos hidrofílicos hacia la fase continua (agua) y
los polos hidrofóbicos hacia el interior, determinando la formación de un medio insoluble
dentro de un modelo geométrico de tipo cilíndrico.
La DIGESTION de los lípidos comprende dos etapas sucesivas:
1) Emulsificación y solubilización.
2) Hidrólisis enzimática.
Tomaremos como ejemplo para la descripción la degradación de los TG.
253
La masticación realiza una preparación preliminar de los lípidos (ya favorecida por el
calentamiento). La emulsificación es inadecuada, grosera e inestable. La insalivación
permite la mezcla con la lipasa lingual, producida por las glándulas de Von Ebner alojadas
en la parte posterior de la lengua, por debajo de las papilas. Esta lipasa comienza a actuar
en la boca, pero la acción más importante la cumple en el estómago (pH óptimo de 4-4.5;
sigue actuando hasta pH 2). Produce una leve hidrólisis de TG con formación de DG y
algunos pocos AG libres. El carácter polar de estos productos determina la formación de
MICELAS que se traducen en gotas de mucho menor tamaño que las originales. Se ha
disminuído la tensión superficial a un grado tal que la superficie de una gota del tamaño
de la cabeza de un fósforo adquiere una superficie equivalente a un sello postal (unos 4
cm2). La motilidad gástrica favorece la renovación de la interfase, pero no se puede decir
que, "per se", produzca emulsificación estable. La acción es comparable al licuado de
agua y aceite: suspendida la agitación mecánica, los lípidos tienden a agregarse
inmediatamente. Al remover la interfase, la motilidad acelera la formación de las micelas, a
lo cual concurren también proteínas, iones, fosfolípidos dietarios, los escasos DG, MG y
AG libres y la propia LIPASA GASTRICA. Pese a este trabajo preparatorio, la hidrólisis
enzimática no sería posible debido a la gran superficie de interfase que aún debe enfrentar
la lipasa pancreática. Se hace necesaria una solubilización mucho más profunda. Ello se
logra gracias a la presencia de SALES BILIARES en el duodeno y yeyuno.
MICELAS BILIARES
La Bilis es una solución acuosa: La fase continua del sistema está formada, en
consecuencia, por el agua.
TODA sustancia que deba ser transportada desde el hepatocito hasta el duodeno debe
ser hidrosoluble. De lo contrario, precipitaría.
Por el polo biliar del hepatocito se excretan normalmente sustancias total o
parcialmente hidrofóbicas (es decir, liposolubles):
- COLESTEROL: altamente hidrofóbico.

- FOSFOLIPIDOS: moléculas anfipáticas, polares, pero con un polo hidrofóbico
predominante (LECITINA).
- SALES BILIARES: Moléculas polares, pero con un franco predominio del polo
hidrofílico.
Para permitir la solubilización adecuada de tales sustancias a medida que son

eliminadas, las condiciones físico-químicas del capilar biliar favorecen la formación de las
MICELAS BILIARES, llamadas PRIMARIAS por el origen en el hepatocito.
OBJETIVO PRIMORDIAL DE LA MICELA BILIAR PRIMARIA: Transportar el colesterol, muy
insoluble, y los fosfolípidos (poco solubles) desde el Hígado al duodeno, sin que
precipiten.
El componente fundamental lo constituyen las SALES BILIARES, tanto en calidad como
en cantidad. Ellas permiten la formación de AGREGADOS MACROMOLECULARES
actuando como elementos solubilizadores del colesterol y los fosfolípidos.
CONCENTRACION NORMAL DE SALES BILIARES: 74 mMol/litro (promedio).
- Las sales biliares derivadas de los ácidos biliares tri-hidroxicólicos forman

micelas primarias pequeñas: alrededor de 10 moléculas.
- Las sales biliares que derivan de ácidos biliares di-hidroxicólicos forman micelas
primarias más grandes, por agregación en los grupos hidrofílicos (entre 12 y 100
moléculas).
COLESTEROL:
Sintetizado en el Hígado a partir del Ciclopentano perihidro fenantreno. Molécula
compleja, insoluble en agua.
CONCENTRACION NORMAL DE COLESTEROL EN BILIS: 6 mMol/litro (promedio).
FOSFOLIPIDOS:
254
El principal es la LECITINA.
CONCENTRACION NORMAL DE LECITINA EN BILIS: 20 mMol/litro (promedio).
FORMACION DE LA MICELA PRIMARIA:

A medida que son eliminadas por el polo biliar, las sustancias mencionadas entran en
un medio acuoso. Las condiciones físico-químicas del sistema producen un ordenamiento
molecular característico que culmina con la formación de la MICELA.
1) Las sales biliares se orientan en el espacio de manera tal que los polos
hidrofílicos miran hacia afuera (en contacto con la fase acuosa continua formando
puentes hidrógeno) y los hidrofóbicos se acumulan en el centro de un modelo
helicoidal o cilíndrico, que así se forma.
2) El centro del cilindro, hidrofóbico, permite la solubilización de una cierta
cantidad de colesterol.
3) Los fosfolípidos se ubican en una situación intermedia según su hidrofobicidad,
gracias a sus propiedades polares.
4) Los campos eléctricos generados por el agregado macromolecular (MICELA
PRIMARIA) atraen proteínas y cationes.
DE LO DICHO SOBRESALEN LOS SIGUIENTES CONCEPTOS:
- Debe existir una cantidad mínima de sales biliares adecuadas para iniciar la
formación micelar (Concentración Micelar Crítica, C.M.C.).
- Una cierta cantidad de sales biliares puede solubilizar sólo una cantidad limitada
de colesterol y fosfolípidos.
- EN CONSECUENCIA:
. Debe existir una relación de proporciones entre los componentes para
que la micela sea estable y cumpla su función.
Pueden variar las concentraciones relativas de los componentes pero sie-
mpre dentro de ciertos límites. Caso contrario precipitarán el colesterol y
los fosfolípidos.
FIGURA 230: Excreción biliar a nivel del polo biliar (incluyendo

a la MOAT= Multiple organic acids transorter)
Las condiciones de normalidad o anormalidad de la bilis se pueden representar

mediante un Diagrama de Fase Ternario o Diagrama de VENN, conocido como
"TRIANGULO DE SMALL".
Es posible cambiar las concentraciones relativas de cada componente sin que precipite
el colesterol (aumento de colesterol + aumento de ácidos biliares, por ejemplo). Se
determina un área en el diagrama en el cual la solubilización es posible ("ZONA DE
SOLUBILIZACION MICELAR DEL COLESTEROL"). Fuera del área precipita el colesterol y
se forman así los núcleos de futuros cálculos ("BILIS LITOGENICA").
La disminución de las sales biliares, en particular, impide la formación correcta de la
Micela Primaria.
255
MICELA BILIAR SECUNDARIA o DIGESTIVA.
La segunda función de las sales biliares (y de las micelas que se forman en el medio
acuoso de la bilis) es la de solubilizar a los Trigliceridos y lípidos en general (no sólo los
primarios sino también los ingeridos), cuando los mismos son liberados por la digestión o
penetran en el duodeno desde el estómago. Las micelas biliares se encuentran con los
lípidos en el duodeno, debiéndose recordar la insolubilidad de los TG, fosolípidos y
colesterol dietarios, y la elevada tensión superficial de los agregados que forman. Es por
ello que los lípidos se agrupan en gotas prácticamente imposibles de ser degradados por
las enzimas lipolitícas.
La función de las micelas primarias que llegan con la bilis, en este punto, consiste en la
"solubilizacion" de los lípidos ingeridos. Se forman las Micelas secundarias o Digestivas.
Tal fenómeno se logra por la penetración de las macromolélculas insolubles en la zona
hidrofóbica de la micela (las micelas biliares que participan en este fenómeno son las que
provienen del Hígado "vacías" o aquellas en las cuales se ha desplazado el colesterol
endógeno). La disgregación de las gotas lipídicas por la influencia de las sales biliares
permite que la TENSION SUPERFICIAL disminuya significativamente (acción detergente o
batótona) y aumente la superficie de la interfase lípido-agua. El contacto enzima-sustrato
es más íntimo. La lipólisis es posible en niveles de eficiencia. Por otro lado, la
"penetración" solubiliza los lípidos en el medio acuoso duodeno-yeyunal. Ya no es
necesaria la acción batiente intensa de la motilidad antral, pero la motilidad sigue siendo
un factor importante puesto que remueve los contenidos intraluminales y acelera las
reacciones.
Mientras las lipasas hidrolizan a los lípidos intramicelares se van produciendo
sustancias derivadas de mayor solubilidad (AG libres, 2MG). Por lo tanto: la presencia de
micelas biliares en cantidad adecuada es imprescindible en los estratos altos del tubo
digestivo, y son cada vez más prescindibles a medida que progresa la digestión de las
grasas.
SE DESPRENDE:
1- Debe existir una cantidad mínima de MICELAS PRIMARIAS en el duodeno para

solubilizar los lípidos digestivos, y formar la MICELA SECUNDARIA o DIGESTIVA.
2- El margen de seguridad en la concentración de micelas es muy amplio:
- En BILIS HEPATICA: la concentración micelar es de 50-150 mMol/l.

- En BILIS DUODENAL: La C.M. es de 5 a 10 mMol/l.
3- La CONCENTRACION MICELAR CRITICA es la concentración mínima que

permite una adecuada solubilización de lípidos en el intestino.
EN DUODENO: La C.M.C. es de 1-2 mMol/l.
4- Si disminuye la cantidad producida de sales biliares y se desciende a valores

por debajo de la C.M.C., la consecuencia es la digestión inadecuada de
triglicéridos y la producción de esteatorrea (Ejemplos: insuficiencia hepática,
obstrucción total del colédoco).
5- Si la cantidad de sales biliares (y de micelas) es normal, pero las sales son

DESCONJUGADAS PRECOZMENTE de la taurina y glicocola y antes de que
puedan cumplir su función, se producirá el mismo efecto sobre la digestión con el
agravante de que los ácidos biliares libres son agresivos para los epitelios del
tracto digestivo alto.
EJEMPLOS:
- Colonización bacteriana gastroyeyunal.

- pH duodenal muy bajo (Pancreatitis crónica, operaciones derivativas
sobre el estómago, hipergastrinemias inadecuadas con hipersecreción
ácida, por ejemlo en el Gastrinoma o Sindrome de Zollinger-Ellison)
256
PARA TENER EN CUENTA:
El objetivo de la micelación es el de aumentar la interfase enzima-sustrato. De allí que si

tomamos la superficie de una gota de grasa de diámetro 1 mm, cuando
sufren la micelación en el estómago el número de divisiones de esa gota
ha sido tal que, sumando todas las superficies generadas se alcanza un
área equivalente a una estampilla de correo (unos 5 cm2). Esto es
totalmente insuficiente.
Cuando actúan las sales biliares, el grado de solubilización de esa gota es tal que
sumando todas las superficies generadas, el área es equivalente a la
superficie de una cancha de tenis (unos 200 m cuadrados). Recién
entonces se ha alcanzado la relación enzima-sustrato ideal para la
interacción con la Lipasa pancreática.
La unión de las micelas gástricas y las micelas biliares a nivel del duodeno se
caracteriza por la mezcla de lípidos exógenos y endógenos que seguirán respetando las
afinidades respecto de la posición en la micela, con el agregado ahora de las sales
biliares. Se forma la llamada Micela Mixta. La gran solubilización que determinan las
sales biliares y la entrada en acción de la Lipasa pancreática irán modificando las
características de los lípidos en el sentido de mayor polaridad a medida que avanza el
proceso digestivo. De allí que el concepto de que el proceso de degradación de los
lípidos es un proceso gradual, dinámico, hasta llegar a las condiciones ideales posibles
de absorción, cuyo elemento básico es la polarización cada vez mayor de los lípidos, es
la clave del proceso.
Se ha dicho que el lípido más abundante de la dieta son los triglicéridos (90%). La Lipasa
pancreática es una α Lipasa secretada ya en estado activo. Es una enzima que se adapta
al contenido de grasas en la dieta. Siendo una α lipasa, afecta en primer lugar a la unión
del ácido graso (AG) en su unión con el carbono α del glicerol, al cual desprende
'
dejando un diglicérido. Luego actúa sobre el carbono α en el otro extremo, dejando un
monoglicérido con el AG en el carbono β del glicerol. Este monoglicérido puede seguir 3
caminos: a) epimerización espontánea saltando al carbono α, b) epimerización por una
enzima epimeraza, o c) ser absorbido como monoglicérido.
Formada la micela, la Lipasa no puede actuar inicialmente sobre los lípidos

intramicelares, rechazada por cargas eléctricas de la superficie. Debe actuar un co-factor
que es la Pro-Colipasa, secretada igualmente por el páncreas en estado precursor. (Pro-
Colipasa) La Tripsina rompe la unión con el aminoácido inhibidor dejando a la Colipasa
en libertad con su sitio catalítico listo para actuar. El resto aminado forma la
Enterostatina (que como se ha visto en el primer capítulo, se relaciona con señales
periféricas de saciedad) La Colipasa activada se une a la superficie de la micela, anula
las cargas y permite que la Lipasa actúe.
La micela "madura" debe enfrentar a la primera barrera limitante que es la UWL. Los
lípidos la pueden atravesar por la alta hidrofilia de las sales biliares que cubren a la
micela. De tal manera, el factor Tasa Limitante en la absorción de los lípidos es la
disponibilidad de sales biliares. Cualquier factor que afecte esta disponibilidad (como
una enfermedad hepática, la obstrucción del colédoco o la desconjugación precoz de las
sales) altera la capacidad absortiva y produce esteatorrea (aumento de las grasas no
digeridas o no absorbidas por el intestino delgado, en las materias fecales).
Una vez atravesada la primera barrera, la segunda barrera no ofrecerá en general

obstáculos para la disolución en la membrana celular con intervención de receptores y
transportadores específicos, como se vió en el Capítulo 17, pero siguiendo también un
orden prioritario: la polaridad. Cuanto menos polar, mayor facilidad de absorción. Para
facilitar este hecho, la Bomba protón-potasio del epitelio del enterocito secreta protones
que "protonizan" a los AG, mono y diglicéridos, disminuyendo la hidrofilia y facilitando
la absorción. Esa es la razón por la cual las sales biliares son escasamente absorbidas,
257
deben volver a la luz, seguirán su trabajo solubilizador, hasta llegar al ileon terminal y
ser absorbidas en un 80% por un sistema específico. (Ver Sales Biliares)
Un camino similar lo seguirán los fosfolípidos que no han sido afectados por la
Fosfolipasa pancreática, el colesterol y las vitaminas liposolubles. Una vez en el citosol
del enterocito, se resintetizarán en gran parte, se unirán a las Apolipoproteínas (por
ejemplo. La APO A, otra molécula anorexígena periférica) y formarán los quilomicrones.
Por su tamaño molecular, deberán salir del enterocito por el sistema linfático para
alcanzar a la circulación sanguínea (diferencia ya referida con respecto a los AG de
cadena corta y mediana), y finalmente a los órganos metabolizadores, principalmente el
Hígado y el Músculo. En este camino los quilomicrones irán sufriendo cambios en la
densidad de las partículas (VLDL, LDL, HDL etc.)
Resumiendo, se puede decir que el páncreas posee varias enzimas lipolíticas: Lipasa,
Fosfolipasa A, Esterasas inespecíficas y la Colesterol Esterasa (conocida actualmente
como Carboxil-Ester-Hidrolasa, pues los ésteres de colesterol no son el único sustrato
de la enzima)
CICLO ENTERO-HEPÁTICO DEL COLESTEROL:
El colesterol es sintetizado por el hepatocito, y es el hepatocito el que recibirá el

colesterol ingerido. Sus funciones son múltiples (entre ellas, la formación de esteroides
y ácidos biliares a partir de una molécula ideal: la Ciclopentasa perihidro fenantreno).
Existe un pool de colesterol de alrededor de 3 a 5 grs. Unos 2 gramos son utilizados para
la síntesis de ácidos biliares. De allí que se considere que esta síntesis es una manera de
excretar al colesterol. En el caso de las sales biliares, como se ha visto, y considerando
que una molécula puede dar hasta 12 vueltas el circuito, equivalen a unos 30 gramos de
sales biliares, de las cuales se eliminan por materias fecales un 10 a 15% . El colesterol
es reabsorbido junto al colesterol ingerido, y sólo se eliminan alrededor de medio gramo
por materias fecales. Esto explica la acción beneficiosa de algunas drogas como el
Ezetimibe en el tratamiento de las hipercolesterolemias, al inhibir la reabsorción del
mismo en la superficie intestinal. El esquema fundamental se puede ver y analizar en la
Fig. 231.
Un dato importante desde el unto de vista clínico cuando se investiga una esteatorrea:
es normal la eliminación del 5% como máximo de los lípidos ingeridos. El análisis en
Materias Fecales mediante la prueba de Van de Kamer consiste en un método de
balance. Se administran dietas ricas en grasas pero de contenido conocido (unos 120
gramos por día), se juntan MF durante 3 días, se dosan los ácidos grasos, se calcula el
promedio diario y se lo expresa como gramos de grasas. Por lo tanto, la eliminación
máxima que se espera es de 6 gramos por día. Entre 6 y 10 gramos puede quedar la
duda. Pero por encima de 10 siempre es patológico.
FIGURA 231: Circuito entero-hepático del colesterol.
258
FIGURA 232: Materias fecales correspondientes a un paciente con

esteatorrea. Era portador de Hepatitis en su comienzo. Como pensaba
que tenía diarrea tomo Crema de Bismuto, y a ella corresponde el color
negro del fondo del frasco
FIGURA 233: otro caso de esteatorrea (peso diario 300

grs) en un paciente con Insuficiencia pancreática.
DIGESTION Y ABSORCION DE PROTEINAS
Las proteínas son elementos fundamentales en la alimentación. Forman parte de

elementos estructurales y funcionales en todo el organismo, y en casos extremos
pueden ser utilizadas como elementos energéticos. Su disminución por debajo de
ciertos límites constituye la desnutrición. Las necesidades diarias varían con el estado
metabólico del organismo: 2 grs por Kg de peso corporal en el infante y la embarazada, y
alrededor de 1 gramo día por Kg. de peso en el adulto. No se almacenan como ocurre
con los lípidos y los glúcidos, por lo que en caso de que la ingesta sea deficitaria, las
reservas la constituyen los tejidos. Se puede vivir sin ingerir lípidos, salvo los lípidos
esenciales; se puede vivir sin ingerir glúcidos aunque las reservas en forma de
Glicógeno se agotan en unas 12 a 16 horas (y comienza la neoglucogénesis). Pero no es
posible vivir sin ingerir proteínas pues se produce la muerte en alrededor de 25 días por
inanición. Otro factor limitante es la existencia de 6 o 7 aminoácidos que no se pueden
259
sintetizar a partir de otras fuentes, por lo que se los llama Aminoácidos Esenciales
(Isoleucina, fenilalanina, lisina, treonina, leucina, valina, metionina y triptofano).
Esto permite clasificar a las proteínas como de primera calidad (o completas) cuando
contienen esto AA (carne, leche, huevo, soja, por ejemplo) y las proteínas de segunda
calidad o incompletas cuando carecen de algunos de los mencionados AA (por ejemplo,
la gelatina)
Cuando se considera la digestión y absorción de prótidos se debe tener en cuenta no

sólo los ingeridos, sino también la gran cantidad de proteínas endógenas que salen a la
luz enteral provenientes de las secreciones y de la descamación y muerte celular. (Es
decir, origen endógeno y exógeno de las proteínas)
La digestión de las proteínas se ve enormemente facilitada por la cocción previa o la

desnaturalización por algún medio como los ácidos (limón del zebiche, por ejemplo). La
desnaturalización consiste en la coagulación, que rompe las estructuras cuaternarias y
ternarias, dejando solamente las estructuras binarias con las correspondientes cadenas
de aminoácidos AA.
En teoría y por definición, el objetivo de la digestión sería llevar a las estructuras

proteicas al estado primitivo de AA libres. Pero se verá que esta condición no debe
cumplirse totalmente para ser absorbidos. Existe una degradación final en el citosol de
los enterocitos por acción de enzimas de los lisosomas.
La primera transformación física se produce en la boca: trituración grosera e

insalivación. Pero es de destacar que, a diferencia con los otros dos elementos
químicos, la saliva no contiene enzimas proteolíticas para los prótidos alimentarios. Las
pocas que se encuentran en la saliva no tienen funciones digestivas, y están dirigidas a
eliminar parte de la flora bucal (por ejemplo, Lizozyma).
En el estómago sufren importantes transformaciones: el ácido clorhídrico completa la

coagulación, y comienzan a actuar enzimas proteolíticas que pertenecen a una familia
de, por lo menos 7 componentes, llamadas Pepsinas.
Las pepsinas son formadas y secretadas como Pro-enzimas (típico de todas las enzimas
proteolíticas) en las células principales del estómago. Los estímulos son principalmente
neurales y hormonales. Los Pepsinógenos son activados por dos caminos en la luz del
estómago:
a) por acción del pH (secreción de protones) ,

b) de manera autocatalítica (la pepsina activada activa a los pepsinógenos)
El pH óptimo de acción se encuentra alrededor de 4.5, aunque se han encontrado

algunos componentes de la familia que pueden activarse a pH cercano a 6.
Los sustratos específicos son las uniones en las que se encuentran aminoácidos
aromáticos, que son, por lo demás, los únicos liberados en el estómago. Ya se ha visto
que estos AA son estimulantes de la secreción ácida. El resultado final es la formación
de oligopéptidos a partir de polipéptidos. Por su manera de actuar, se trata de una
Endopeptidasa.
Los oligopéptidos que arriban al duodeno-yeyuno superior son el principal estímulo para
la liberación de proenzimas proteolíticas pancreáticas. Este órgano posee una amplia
variedad de enzimas, teniendo en cuenta siempre que cada una de ellas tiene afinidad
por ciertas uniones peptídicas. De acuerdo al sitio de la cadena sobre la que actúan, las
enzimas pancreáticas se dividen en dos grupos: Endopeptidasas y Exopeptidasas. Las
primeras actúan, como se ha visto, en el interior de las cadenas. Las exopeptidasas
actúan sobre las uniones que contienen al grupo carboxilo o amino terminal. Las más
importantes son:
Endopeptidasas:
260
• Tripsina,
• Quimiotripsina,
• Elastasa,
• Proteasa E (llamada así por haber sido separada de la Elastasa)
Exopeptidasas:
• Carboxipolipeptidasa A
• Carboxipolipeptidasa B
• Leucin Amino Peptidasa.
Las dos primeras exopeptidasas actúan sobre los grupos carboxilo terminales. La LAP
sobre los grupos amino terminales.
Como se anticipara, todas son secretadas al estado de Zimógenos o Pro-enzimas. La

más importante (y peligrosa si se activa antes de su llegada a la luz) es el Tripsinógeno.
Esta proenzima se activa en la luz del duodeno (hasta donde llega inactiva por la acción
estabilizadora de la Proteína de Kazal) por dos mecanismos:
a) Por la Enterokinasa. Se trata de una enzima sintetizada y secretada por el

epitelio duodeno-yeyunal alto, sin funciones digestivas, y cuyo único fin es el
de activar al tripsinógeno rompiendo la unión con el péptido que la precede y
oculta el sitio catalítico.
b) De manera autocatalítica. Una vez activada la Tripsina, activa más
tripsinógeno.
El resto de las proenzimas son activadas por la Tripsina, en presencia principalmente de

++
Calcio (Ver secreción pancreática) y en algunos casos, de Mg .
El resultado final de la acción de las enzimas pancreáticas es la formación de AA libres,
dipéptidos, tripéptidos, tetrapéptidos y algunos pentapéptidos. Estas acciones son
rápidas, y se completan casi en su totalidad antes de la mitad del intestino delgado.
Llegados a este nivel de degradación enfrentan a la primera barrera (UWL) a la que
atraviesan sin dificultad gracias a su hidrosolubilidad. Pero no pueden atravesar la
membrana protoplasmática por esa razón. Por ello necesitan un transportador que forma
parte de la estructura de la membrana (proteínas intrínsecas). Ya hemos visto la
importancia de receptores-transportadores relacionados con la α-Nastidine (Capitulo 16)
Existen transportadores para grupos diferentes según su naturaleza química y su

complejidad:
• Transportadores para AA neutros,

• transportadores para AA ácidos,
• transportadores para AA básicos,
• transportadores para imidoácidos,
• transportadores para dipéptidos,
• transportadores para tripéptidos,
• transportadores para tetrapéptidos,
• transportadores para pentapéptidos.
Por lo que se sabe hasta ahora, se trata de Co-transportadores acoplados al sodio.

Una vez dentro del citosol del enterocito, se completa la degradación (digestión) por
acción de enzimas lisosomiales que llevan a todos los elementos al estado de
Aminoácidos. De esta forma pasan a la circulación sanguínea hacia el Hígado, donde
son resintetizados parcialmente según las necesidades, o por los tejidos periféricos.
Por lo tanto:
Las proteínas son digeridas a dos niveles: 261
a) a nivel luminal intestinal,

b) a nivel del citosol.
En las materias fecales es posible dosar proteínas en forma de Nitrógeno y calcular a

qué cantidad corresponde de proteínas. En general no supera los 2 gramos por día, y
representan la degradación de proteínas colónicas y muy poca de las ingeridas. Cuando
la cifra es superior se habla de que existe un defecto en la secreción, digestión y/o en la
absorción de proteínas a nivel del intestino delgado. Esta situación se conoce como
Azotorrea.
Existen situaciones raras de fallas congénitas en la absorción y/o metabolización de

ciertos AA, tales como la Cistinuria congénita y la Fenilcetonuria (que se investiga
sistemáticamente en el recién nacido, dadas las consecuencias fatales que acarrea)
DIGESTION Y ABSORCION DE GLUCIDOS
Los Hidratos de Carbono (H de C) constituyen los elementos más abundantes en la

alimentación (60%) y son la fuente más importante de energía que utiliza el organismo.
Cumplen otras funciones estructurales (por ejemplo, glicoproteínas) y funcionales. Sólo
se hará referencia a los tres tipos más importantes de H de C:
1) Almidón (es un polímero de glucosa),

2) Fructuosa o azúcar de caña (es un disacárido),
3) Lactosa o azúcar de leche (es un disacárido).
1) Almidón:
Es un polímero de glucosa con uniones 1:4 (porción lineal) y uniones 1:6 (porción de
ramificación). En general está formado por cientos de moléculas de glucosa que le
permiten alcanzar un PM mayor de 1 millón. Es la porción más importante de la
alimentación.
Es fundamental distinguir dos formas de ingreso del almidón: como harina refinada y
como componente intracelular de la célula vegetal. La distinción es clave si se tiene en
cuenta que el proceso de degradación y absorción son completamente diferentes.
a) Almidón libre (Harinas refinadas):
Proviene de los granos molidos (principalmente de trigo) por lo que se transforma en

almidón extracelular (de la célula vegetal). Su degradación se ve facilitada por la cocción
que lo lleva a su estructura primaria.
Las primeras modificaciones las sufre en la boca, donde es triturada en caso de

necesidad, insalivada para alcanzar una consistencia blanda necesaria para la deglución,
al tiempo que la saliva le transfiere la primera enzima glucolítica: la α amilasa salival. El
tiempo bucal es demasiado corto como para que la enzima pueda actuar. El pH óptimo
de acción es de alrededor de 5, y el estómago el único lugar en que actuará. ¿Por qué
puede actuar en el estómago si su pH óptimo está lejos del pH gástrico?. Porque al
ingerir alimentos aún cuando estén formados solamente por harinas, las proteínas que
contienen actuarán como buffer del ácido gástrico elevando el pH a 4.5 o más. Si se
piensa un poco, las harinas provienen de los granos, que son células germinales y
262
contienen cantidades variables de material genético. Por ejemplo, el trigo contiene un

5% de proteínas, mientras que el grano de soja llega al 20% (la misma proporción que la
carne, por lo que se ha transformado en el alimento clave en pueblos poco desarrollados
y pobres por su bajo costo comparativo).
Siendo una α amilasa, actuará solamente sobre las uniones 1:4, y en particular del
centro de la molécula. Los productos finales de la acción de esta enzima serán
oligosacáridos de distinta longitud de molécula y PM, siendo el máximo de degradación
las llamadas Dextrinas Límites. Se trata de oligosacáridos que no contienen más de 10
moléculas de glucosa, e incluye a las uniones 1:6. Queda muy poca glucosa libre.
El pasaje al duodeno-yeyuno, regulado por la osmolaridad y su acción sobre el

vaciamiento gástrico (Acción enterogastrona), prácticamente no estimula la secreción
pancreática, salvo por algunos reflejos nerviosos y escasa acción sobre las células I
(CCK). Se ha dicho que el principal estímulo de la secreción pancreática son las
proteínas, y ellas son precisamente las que aumentan la secreción de enzimas. El
páncreas contiene una α amilasa pancreática, liberada ya activa, que profundizará la
degradación pero siempre sobre uniones 1:4.
El producto final será algo de glucosa libre, pero principalmente disacáridos, tri, tetra,
pentasacáridos, con uniones 1:6 intactas. (conocidas como Maltosa). Las moléculas
conteniendo estas uniones 1:6 se denominan Isomaltosas.
No tendrán inconvenientes en atravesar la primera barrera por su hidrosolubilidad y sus

receptores-transportadores (α-Gustducine). Mientras tanto, los dos disacáridos
mencionados (de caña y de leche) llegarán sin cambios al mismo lugar, y de esta forma
enfrentarán a la superficie de la membrana protoplasmática del enterocito.
Desde comienzos de los '60 se sabe que la membrana luminal del enterocito posee una
serie de proteínas intrínsecas que cumplen dos funciones principales: a) un grupo actúa
como disacaridasas, b) el otro grupo, muy relacionadas física y funcionalmente con las
anteriores, actúan como transportadores de monoscáridos.(Ya lo hemos considerado en
sensado de nutrientes)
Las proteínas-enzimas, conocidas como "Disacaridasas de membrana" actúan sobre los

tres sustratos mencionados: los que actúan sobre las maltosas y maltotriosas, las que
actúan como disacaridasa de la lactosa, y las que actúan como disacaridasas de la
fructuosa. Hasta no hace mucho se las conocía como Maltasa, Invertasa y lactasa. Hoy
se sabe que algunas tienen sustratos no tan específicos. Se las divide en 2 grupos: a)
Glicosidasas y, b) Galactosidasas.
a) Glicosidasas: Comprenden, a su vez, dos subgrupos:
• Glicoamilasa: tiene como sustratos a la maltosa (dos glucosas), maltotriosas,

maltotetrosas, etc. Actúa sobre oligosacáridos que contienen uniones 1:4
• Invertasa-Isomaltasa: doble sustrato: sobre las isomatosas rompiendo las
uniones 1:6, y desdoblando a la fructuosa en Invertosa y glucosa.
b) Galactosidasa: Es la antigua Lactasa. Actúa sobre la lactosa dejando en

libertad a la glucos y a la galactosa.
El producto final, en su mayoría, son monosacáridos: glucosa, invertosa y galactosa.

Algunos oligosacáridos pueden difundir al citosol y son finalmente degradados por
enzimas citosólicas.
Por lo tanto, la digestión de los Hidratos de Carbono se hace a tres niveles:
a) Luminal,
b) De membrana,
c) Intracitosólico.
263
La relación estrecha con las proteínas transportadoras se explica por la necesidad de

evitar los cambios bruscos de osmolaridad que tendrían lugar si los oligosacáridos
quedaran libres en la luz intestinal. Los movimientos de agua serían inmensos y
produciría grandes trastornos sistémicos como ocurre en el Sindrome Dumping de los
gastrectomizados en los primeros tiempos (sobre todo autonómicos y
cardiocirculatorios) cuando ingieren algo dulce. Luego se adapta parcialmente el
vaciamiento gástrico, pero de cualquier forma quedan con limitaciones importantes.
Cuando el lector quiera comprobarlo, ofrézcale dulce de leche a un operado de
estómago …………….. o un simple caramelo a un operado de menos de 15 días.
MECANISMOS DE ABSORCIÓN:
Ya se ha esbozado uno de ellos. Ahora enfocaremos los dos posibles:
a) Difusión simple: Las proteínas y los lípidos nunca llegan a formar soluciones
hiperosmolares en el intestino. (las soluciones de proteínas habitualmente son
hipoosmolares). Pero los Hidratos de carbono es muy frecuente que formen
soluciones hiperosmolares. Teniendo en cuenta que no tienen carga eléctrica,
pueden difundir por la vía paracelular siguiendo los gradientes de concentración
respecto del espacio extracelular. No consume energía. A medida que el
gradiente se disipa comienzan a actuar los mecanismos que consumen energía,
transcelulares, que actúan al máximo cuando las soluciones intraluminales se
hacen iso- o hipoosmóticas.
b) Co-transporte con Sodio: Las proteínas de transporte de membrana mencionada
son en realidad cotransportadores de monosacáridos acoplados al sodio. En
cuanto llegan al citosol son fosforilados (en el caso de la glucosa, a glucosa 6-
Fosfato con lo cual quedan ancladas). Lo que no es utilizado en el enterocito,
sale del mismo por difusión facilitada al medio interno por la acción de los
GLUT2. Se lo conoce como "Modelo de Crane". Este nombre se le dió al sistema
de absorción de la glucosa con sodio, pero luego se comprobó que era muy
frecuente, como se vió para el resto de los glúcidos y para los prótidos, y el
nombre se generalizó.
c) Existe un tercer mecanismo no muy bien conocido, co-transporte también, pero
que no depende del sodio y explica el 20% de la absorción activa.
b) Almidón Intracelular
Para dar un ejemplo cotidiano, mencionemos a la papa, porotos, garbanzo, lentejas, etc.
Puede ocurrir que la masticación no sea suficiente como para romper todas las
membranas celulares vegetales. En ese caso se debe tener en cuenta que no existe en el
organismo ninguna enzima que degrade a la pectina. Por lo tanto, este almidón
encerrado en la célula pasará sin modificaciones a todo lo largo del estómago y el
intestino delgado. Llegadas al colon se encontrarán con una lujuriosa flora bacteriana
(del orden de 1013) que cumplirán una doble función:
a) romperán la cubierta pectínea de la célula vegetal, dejando en libertad al

almidón intracelular,
b) este almidón será degradado por enzimas bacterianas por una vía totalmente
diferente a la vista en el almidón libre, enzimática. Se hará por vía
fermentativa.
La consecuencia de esta fermentación será la producción de una serie de productos que

por sus propiedades son ácidos grasos, pero de cadena corta (3 carbonos), altamente
ionizados (por lo que modificarán el pH y podrán asociarse al agua, con alto poder
osmótico, volátiles. Los más conocidos son el ácido Valeriánico, Propiónico, (el más
abundante), Fórmico, Succínico y Láctico. Por su origen se los conoce como Anión
-
Orgánico. (AO ). Sus funciones más importantes son:
264
a) Por su alta osmolaridad retienen agua en la luz. Se calcula que la mitad de los
aniones orgánicos realizan esta función, y explica la razón por la cual el peso
de la materia fecal se correlaciona con la cantidad de AO- .Es posible que la
mayoría de los lectores hayan tenido la experiencia luego de comer porotos:
A las 4 a 8 horas (tiempo de tránsito aproximado oro-cecal) comienzan los
ruídos intestinales, luego les siguen los gases y finalmente dos a 4
deposiciones muy blandas, explosivas, con abundantes flatos, olor
penetrante y sensación de quemazón en el ano (por el pH de alrededor de
5.5). Es normal que lleguen al colon unos 50 gramos de H de C que no han
sido digeridos ni absorbidos. Por lo tanto es normal la producción de aniones
orgánicos en una cantidad aproximada de 14 mEq por día y una
concentración de 120 mEq/litro. Es el origen de los gases que todas las
personas eliminan diariamente en volúmenes que varían entre 150 y 1200 ml.
Pero los efectos no son tan estruendosos (sujeto a interpretaciones
ersonales). La situación cambia y ya no ocasionalmente como con la ingesta
de porotos, en los sindromes de Mala digestión (por ejemplo, insuficiencia
pancreática) o en los Sindromes de Malabsorción, donde los efectos son
permanentes. Recordar que el peso normal de las materias fecales es de
alrededor de 120 a 150 grs promedio por día. En los sindromes de
Malabsorción o Mala digestión el peso supera los 200 gramos, y es el límite
que los fisiólogos toman para considerar la presencia de Diarrea cuando se
supera este peso. Esto significa que una persona puede tener 15
deposiciones líquidas en un día y el peso total no superar los 100 gramos.
Estrictamente hablando no se puede decir que tiene Diarrea, pero el uso
generalizado le da esta denominación al cambio de consistencia o de la
frecuencia.
b) Por la misma razón, la mitad de los aniones son absorbidos arrastrando agua.
Es un mecanismo de recuperación de agua muy importante.
Al aumento de grasas en las materias fecales se dijo que se llama Esteatorrea; al

aumento del nitrógeno fecal se lo llama Azotorrea. Al aumento del anión orgánico
se lo llama Acidorrea fecal. Los casos patológicos mencionados tienen por
mecanismo de la diarrea, a la fermentación. Por lo tanto, es una diarrea
fermentativa.
ABSORCION DE VIT. B12
Resulta de suma importancia esquematizar el mecanismo de absorción de la Vit. B12. Tal

vez lo más importante para futuros médicos es que, cuando nos enfrentamos con una
anemia megaloblástica debemos ir a buscar la causa en el tubo digestivo: por falta de
Acido Fólico (Sindrome de Mala absorción) o por deficiencia en la Vit. B12 (Lesión
gástrica, del ileon terminal o sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado)
La Vit. B12 es esencial para la reproducción celular. Por lo tanto, la ausencia la sentirán
principalmente las células con mayor velocidad de reproducción. Por esa razón,
también, el sobrecrecimiento bacteriano en intestino altera la cantidad de B12
disponible, pues las bacterias se reproducen cada 8 horas y consumen grandes
cantidades de la vitamina.
La Vit. B12 de los alimentos (principalmente carnes y derivados) viene protegida por las
propias proteínas del alimento. La saliva contiene una Proteína llamada Proteína R, que
265
se mezcla con el bolo pero no se combina con la vitamina. Las células parietales
secretan Factor Intrínseco que, por el momento tampoco se combina con la vitamina. En
cambio, el pH ácido es el ideal para que la proteína R se combine con ella. El complejo
B12-Proteína R llega al duodeno-yeyuno. Si hay secreción normal de enzimas
proteolíticas, se degradará la proteína R y, favorecido por el pH alcalino, se producirá la
unión B12-FI. De esta forma atravesará todo el intestino delgado hasta el ileon terminal.
Allí existe un receptor que reconoce al complejo. Parte del receptor se desprende y se
une al complejo con lo cual se produce la absorción. El nuevo complejo atravesará el
citosol y por la membrana lateral dejará al enterocito. Se trasladará al Hígado con la
Transcobalamina II donde se distribuirá a todos los órganos. Como la ingesta es muy
alta en relación a lo que se consume (1 μg por día), el resto se almacena en el
Hepatocito. Si se tienen en cuenta las reservas, pasarán entre 3 y 5 años antes que se
acaben estas reservas. Por esta razón jamás se debe administrar vitamina B12 a un
paciente con anemia megaloblástica hasta tanto no se haya determinado si es por B12 o
por Folatos. Una sola inyección contiene 5.000 a 10.000 μg de B12. Por lo que si
cometimos el error, deberemos esperar unos 5 años para hacer el diagnóstico correcto.
FIGURA 234: Ciclo digestivo de la Vit. B12.
A modo de lectura complementario nos pareció de interés adjuntar un trabajo que

comenta acerca de la manera en que los nutrientes activan circuitos nerviosos desde la
luz.
RESPUESTAS PRIMARIAS AFERENTES POR

SEÑALES EN LA LUZ INTESTINAL
Raybould Helen E. Primary afferent response to signals in the intestinal lumen

2001, J of Physiol 530 (3):343-4
Los primeros registros de la actividad aferente de las fibras vagales fueron hechas por
Paintal y col a principios de los años ´50. En estos experimentos los autores
demostraron que la fenilguanidina (reconocida luego como agonista 5HT-3) estimulaba
el disparo de fibras tipo C que inervaban el intestino. En los años siguientes una gran
266
variedad de estudios fisiológicos y psicológicos demostraron la importancia de la

información aferente originada en el tubo digestivo tanto en la regulación de la función
gastrointestinal como en la conductal.
Numerosos estímulos tienen la capacidad de poner en marcha tales efectos funcionales
y de estimular la descarga de fibras aferentes, incluyendo entre ellos a estímulos
mecánicos, químicos, nutricionales e inmunes. Los estudios realizados en los últimos 10
años han comenzado a focalizar acerca de los mecanismos de transducción sensorial
precisos a través de los cuales los aferentes viscerales primarios, desde sus terminales
nerviosas, son activados y, como lo han demostrado Zhu y col, han revelado algunos
hallazgos novedosos y excitantes.
En el tracto digestivo algunos de las respuestas reflejas fisiológicas y conductales

provienen de estímulos que actúan en la luz del tracto digestivo. Resulta claro, a partir
de evidencias morfológicas, que los terminales nerviosos aferentes primarios se
encuentran ubicados por debajo de la capa de células epiteliales en la lámina propria, y
que se encuentran situados de manera ideal como para responder a los estímulos tanto
luminales como de la pared. Pero esta localización implica también que las respuestas a
los estímulos luminales son indirectos. Las neuronas aferentes expresan un número de
receptores diferentes para agentes neuroactivos que se encuentran contenidos en las
células enteroendócrinas que tapizan la pared intestinal, como por ejemplo la 5HT, la
CCK y la Histamina, y que la descarga en tales aferentes se encuentra estimulada de
manera directa por estas sustancias. Eastowood y col (1998) han demostrado que la
CCK endógena, actuando en receptores CCK-A mediatizan las respuestas de los
aferentes mesentéricos estimulados por proteínas de la digestión. El trabajo de Zhu y col
(2001) proporciona pruebas concluyentes sobre el rol de la 5HT liberada desde las
células enterocromafines, la estimulación de los receptores 5HT-3 sobre los terminales
nerviosos aferentes, y la estimulación de la actividad de las fibras aferentes en respuesta
a la glucosa, además de la estimulación hiperosmolar.
La respuesta difícil es la relacionada con el hecho de si esos efectos son nutriente-

específicos o bien dependen de otros factores tales como la osmolaridad. La
demostración de que los agonistas de CCK y de 5HT-3 estimulan poblaciones diferentes
de aferentes mucosos, tal como lo observaran Hillesey y Grundi en 1998, apoyan la
posibilidad de vías nutriente-específicas, dado que diferentes nutrientes estimulan a un
repertorio diferente de células enterocromafines. En el trabajo de Zhu y col, la
observación de que las soluciones de glucosa de baja osmolaridad eran capaces de
estimular aferentes mucosos por vía de la liberación de 5HT y la activación de receptores
5HT-3 sugiere que en este caso se trata de una respuesta nutriente-específica. El hecho
de que no persistiera la respuesta de la glucosa sobre los aferentes luego de la
administración de antagonistas de los receptores sugiere que no existió un efecto
directo de la glucosa sobre los terminales nerviosos aferentes.
¿De qué manera los carbohidratos ubicados en la luz del tracto gastrointestinal liberan
5HT desde las células enterocromafines? Los datos obtenidos por Raybould y col (1998)
han demostrado una inhibición fededback aferente-dependiente del vaciamiento
gástrico, fenómeno que es inducido solamente por los sustratos naturales del
cotransportador sodio-glucosa SGLT-1. Los carbohidratos complejos ingeridos son
digeridos en la luz y por las enzimas del ribete en cepillo con el fin de generar
monosacáridos como glucosa, galactosa y fructuosa. La Glucosa y la Galactosa
penetran en el enterocito por vía del cotransportador SGLT-1 ubicado en la superficie
apical del enterocito. Las mismas moléculas dejan la célula por difusión facilitada por
vía del transportador GLUT-2 basolateral. La Fructuosa es absorbida por difusión
facilitada por vía de los GLUT-5. Raybould y col (1998) han obtenido evidencia preliminar
de que SGLT-1 es crítico para producir la inhibición inducida por la glucosa del
vaciamiento gástrico. La perfusión del intestino con αmetilglucosa, un sustrato no
metabolizable de SGLT-1, inhibe el vaciamiento gástrico. Además de los efectos
directos de los nutrientes sobre las células endócrinas, es posible que exista una
interacción entre los enterocitos absortivos (que expresan SGLT-1) y las células
endócrinas en la liberación de 5HT. Estudios previos acerca de la liberación de 5HT por
la glucosa han sido utilizados en preparaciones in vitro que incluían asas aisladas de
267
intestino, manguitos de mucosa y preparaciones impuras de células enterocromafines.

Dado que los enterocitos expresan SGLT-1, no es posible discriminar entre un efecto
directo de la glucosa sobre las células EC y un efecto indirecto por vía de los
enterocitos.
Las evidencias presentadas en el trabajo de Zhu y col acerca de un efecto glucosa-

específico sobre los aferentes vagales mediados por 5HT, junto al efecto de la CCK en la
mediación de las respuestas a productos de la digestión de las proteínas, es un paso
importante en la comprensión de la transducción sensorial de los estímulos en el tracto
gastrointestinal. Futuros progresos requieren estudios electrofisiológicos rigurosos
junto con los conocimientos que se pueden obtener a partir de estudios sobre
mecanismos de absorción de nutrientes y sus efectos, no solamente sobre las células
entero-endócrinas sino también sobre otras células intestinales.
BIBLIOGRAFIA PARCIAL
Eastwood C, Maubach K, Kirkup AJ, Grundy D.

1998, Neruoscience Letters 254:145-8.
Hillseley K, Grundy D. 1998 Neuroscience Letters 255:63-6.
Raybould HE, Bitticaca M, Tabrizi Y, Ko J, Wong H, Walsc JH, Hemeran JM., Sternini C.
1998, Neurogstroenterology and Motility 10: 366.
Zhu JX, Wu XY,

2001, Journal of Physiology 530:431-437
268
CAPITULO 19
UNIDAD CRIPTO-VELLOSIDAD
FISIOLOGIA DEL INTESTINO DELGADO

La histología de la mucosa del intestino delgado pone en evidencia dos componentes
fundamentales de dicha mucosa: la VELLOSIDAD y la CRIPTA. En condiciones normales la
relación entre la altura de la vellosidad y la profundidad de la cripta es de 3:1. Ambas se
encuentran tapizadas por un epitelio simple de células altas y núcleos basales. De manera
salteada se interponen células mucosas del tipo "goblet cell" y numerosas células en-
dócrinas de distinto tipo.
La estructura histólogica descripta constituye la UNIDAD ANATOMO-FUNCIONAL del

intestino delgado. Las células que componen el epitelio de ambos sectores no presentan
las mismas características microscópicas ni funcionales. Sobre la base de estos criterios
se ha dividido a la vellosidadcripta en zonas o compartimientos que, desde el fondo de la
cripta hasta el extremo de la vellosidad son:
1) COMPARTIMIENTO DE CELULAS DE PANETH.
2) COMPARTIMIENTO PROLIFERATIVO:
Las células se reproducen (se observan numerosas imágenes de mitosis) y se van

desplazando hacia la salida de la cripta mientras "empujan" a las células que ya
estaban. Progresivamente comienzan a sufrir cambios estructurales y enzimáticos
intracelulares que indican un proceso de maduración incipiente. No son
funcionalmente aptas para la absorción.
3) COMPARTIMIENTO DE MADURACION:
En él las células pierden la capacidad de reproducirse, y se producen los cambios

madurativos más significativos. No tienen capacidad absortiva, pero sí
SECRETORIA. El grado de maduración es progresivo en sentido ascendente hasta
el límite superior de la zona ubicado en el orificio críptico.
4) COMPARTIMIENTO FUNCIONAL:
Las células han alcanzado la madurez necesaria para cumplir funciones de

absorción. No obstante, el grado de maduración no es el mismo en la base que en
el extremo vellositario, hecho que se traduce en diferencias funcionales.
5) COMPARTIMIENTO DE CELULAS DESCAMADAS:
Una vez que las células han cumplido su ciclo biológico-funcional (que se alcanza
cuando han llegado al extremo de la vellosidad) se desprenden hacia la luz
intestinal constituyendo una quinta zona de células descamadas que conservan
aún cierta capacidad funcional durante un breve tiempo.
Las enzimas estructurales de la membrana celular pueden mostrar diferencias en la

distribución vellositaria, hecho que se asocia con diferencias en la estabilidad o labilidad
de las mismas. Por ejemplo, la INVERTASA-ISOMALTASA (Sacarasa) aparece
tempranamente en el sector funcional, tiene una distribución que mantiene en toda la
269
superficie de la vellosidad, y es muy estable. De allí que las noxas que dañan la integridad
estructural o funcional de las células dificilmente afecten la hidrólisis de la sacarosa. Un
hecho similar ocurre con la GLICOAMILASA (Maltasa). En cambio la GALACTOSIDASA
(Lactasa) aparece más tardíamente durante la maduración, se ubica sobre el tercio distal
del sector funcional y tiene una estructura lábil. Este hecho explica la facilidad con que la
enzima disminuye y aún llega a desaparecer por completo ante la acción de noxas
(HIPOLACTASIA)
FUNCIONES DE LA UNIDAD CRIPTO-VELLOSIDAD:
Las dos funciones sobresalientes son la absorción y la secreción.

En las células vellositarias existe ABSORCION NETA.
En las células crípticas existe SECRECION NETA.
En condiciones normales la absorción vellositaria supera a la secreción críptica, lo que
conduce a un proceso de ABSORCION NETA a todo lo largo del intestino delgado.
CRIPTA:
La secreción más característica es la de CLORUROS (ver "Modelo general de secreción

hidro-electrolítica"). Debe recordarse, además, la importancia de la secreción paracelular
de sodio. Como se adelantara, fue aquí donde se descubrió el Modelo General de
secreción de agua y electrolitos.
VELLOSIDAD:
La ABSORCION es el proceso predominante, y el SODIO ocupa el papel central. Los

procesos de absorción más importantes en el intestino delgado (y en el colon) se hallan
íntimamente relacionados con el transporte del sodio.
El sodio es absorbido a nivel del ribete en cepillo por varios mecanismos.
Mencionaremos sólo algunos de ellos. El concepto será completado en otro sector.
1) CO-TRANSPORTE o TRANSPORTE ACOPLADO a glucosa (MODELO DE

CRANE), a aminoácidos, a sales biliares (en el íleon) y, probablemente, a cloruros.
Se trata de una difusión facilitada mediada por proteínas estructurales de
membrana (Receptores T1R2+T1R3), cuyo sustrato es el sodio (Canales TPRM5)
(Ver pág. 228) . No consumen energía per se. La energía es proporcionada por la
fuerza disipativa del Na condicionada por la bomba ATPasa Na-K basolateral. La
entrada del sodio estimula, precisamente, el funcionamiento de dicha bomba.
2) CANALES DE SODIO: voltaje-dependientes (canales electrogénicos amiloride-

sensibles). El movimiento es pasivo siguiendo un gradiente electro-químico. El
gradiente es mantenido por las bajas concentraciones citosólicas del catión por la
acción de la bomba baso-lateral. Esto produce una gran diferencia de potencial
transepitelial (-35 mV). Son los mismos encontrados en los túbulos colectores
renales.
3) TRANSPORTE POR ACTIVACIÓN DE DOS TRANSPORTADORES

SIMULTÁNEOS: (SYNPORT): se realiza por un doble sistema de intercambio:
* Na:H (bloqueable por la AMILORIDE)

* Cl:CO3H (bloqueable por el ESTILBENE)
FUNCIONES DEL FLUJO CRIPTO-VELLOSIDAD.

El flujo (movimiento hidro-iónico) permanente establecido entre las criptas y las
vellosidades contribuye a complementar importantes funciones intestinales:
1) FUNCIONES INMUNOLOGICAS: Moviliza a la IgA secretora desde la superficie

epitelial hacia la luz intestinal, facilitando su acción antibacteriana.
270
2) REMOCION DE LA SUPERFICIE ABSORTIVA: las corrientes de fluído "lavan" las

superficies vellositarias movilizando restos alimenticios, además de secreciones y
otras eventuales sustancias.
3) REGULACION DE LA OSMOLARIDAD: La secreción de agua permite isotonizar

los contenidos intraluminales. La constante degradación de alimentos por la
acción enzimática produce sustancias de menor peso molecular y mayor poder
osmótico que es necesario equilibrar en todo momento dentro de rangos
fisiológicos.
4) ACCION ANTIBACTERIANA MECANICA: por arrastre de bacterias próximas o

adheridas a la superficie celular.
En ausencia de alimentos en las vías digestivas, tanto el intestino delgado como las
glándulas anexas continúan la secreción de sus respectivos productos aunque en
volúmenes sensiblemente inferiores. Los volúmenes secretados son prácticamente
iguales a los absorbidos, por lo que se establece un verdadero "FLUJO PARASITO". Es un
mecanismo que adopta el sistema para cumplir con funciones propias que hacen al
mantenimiento de su integridad y equilibrio.
FIGURA 235: Imagen histológica de la unidad cripto-vellosidad

En intestino delgado. La línea horizontal indica el
límite aproximado entre ambas, que coincide con el orificio
de entrada a la cripta. La basofilia muy intensa en el fondo
de la cripta va disminuyendo a medida que se asciende,
indicando grado de reproducción y maduración. Las células
que tapizan a la vellosidad pierden la basofilia y se tornan
eosinofílicas, salvo los núcleos basales.
En el capítulo dedicado a Digestión y absorción de nutrientes, y en el capítulo absorción y

secreción de agua y electrolitos intestinales se encontrarán más detalles.
Existe un tipo de Diarrea caracterizada por la activación irreversible de los mecanismos

secretorios de la cripta: son las diarreas secretorias. La infección por el vibrio cholerae y
la acción de la toxina colérica son el mejor ejemplo. Existen cepas de bacilos Coli con las
mismas acciones.
MECANISMO CELULAR DE LA DIARREA

COLEREICA
271
Los microorganismos entéricos pueden producir diarrea por diferentes mecanismos.

Algunos, como el vibrión colérico, no son invasores de la mucosa pero secretan toxinas
que interactúan con las células intestinales estimulando la secreción de fluídos.
La infección intestinal con el "vibrio cholerae" puede producir una diarrea secretoria
severa. El líquido secretado por las criptas contienen los mismos componentes que el
plasma y su misma osmolaridad. El líquido evacuado por el ano en condiciones normales
contiene muy pocas proteínas y, en contraste con la composición electrolítica normal del
plasma, la concentración de sodio en el líquido fecal se encuentra muy por debajo de la
concentración plasmática (30 mEq/l), mientras que la concentración fecal de potasio es
muy superior a la plasmática (100 mEq/l). La HIPOKALEMIA y la ACIDOSIS METABOLICA
(debida en gran parte a la secreción ileal de bicarbonatos) complican el cuadro. Esta
complicación acompaña también a la mayoría de las diarreas copiosas. Pero no es lo que
ocurre en la diarrea secretoria: la secreción críptica es tan importante que sobrepasa
cualquier mecanismo modificatorio por parte del colon. De tal manera que salvo un
aumento discreto de la secreción de bicarbonatos por el ileon, las consecuencias de la
diarrea colérica son la hipovolemia por deshidratación, la acidosis metabólica y la
hipokalemia.
La diarrea colereica se produce sin cambios inflamatorios, daño epitelial o alteraciones

significativas o menores en la capacidad normal en la absorción de nutrientes.
El vibrio colera secreta una TOXINA llamada "CHOLERAGEN" o Toxina Colérica. Se trata
de una proteína de 84 kd, lábil ante el ácido. La toxina está formada por dos subunidades:
* Un componente pentamérico (B5) que actúa como proteína de unión (Binding

protein) que se encarga de fijar a la toxina en el receptor de la membrana luminal.
* Un componente dimérico (A2), que interactúa con otro sector del receptor de la
membrana luego que la totalidad de la molécula se ha fijado. Es clivado en dos
componentes A1, responsables de la actividad tóxica propiamente dicha.
En la célula epitelial se encuentran varios elementos que participarán en el mecanismo

celular iniciado por la toxina. Los describiremos brevemente.
* El RECEPTOR para la subunidad B es un glicoesfingolípido con actividad de

superficie (surfactante). Se trata del monosialogangliósido GM1, ubicado en la
superficie del ribete en cepillo de la membrana luminal del enterocito.
* La proteína G es un compuesto proteico formado por 3 subunidades: gamma,

beta y alfa. El componente alfa puede actuar como estimulante o inhibidor de la
adenilato ciclasa. De allí que las proteínas G se identifican, según esta acción, en
Gs (estimulante) y Gi (inhibidora). La proteína G involucrada en la acción tóxica del
cólera es una Gs.
Se distribuye tanto en la membrana luminal como en la membrana basolateral.
La subunidad alfa tiene actividad enzimática catalítica. Su sustrato es el GTP.
Por lo tanto es una GTPasa. Lo disocia formando GDP y dejando P libre. El GDP
tiene afinidad por un receptor de la subunidad alfa, al cual se adhiere. Mientras alfa
conserva la actividad catalítica se mantiene unida a los otros dos componentes y
es incapaz de activar a otras proteínas, como la adenil-ciclasa. Si la proteína Gs es
estimulada, alfa pierde la propiedad de GTPasa, y el GDP es reemplazado por el
GTP en el receptor de alfa. Al mismo tiempo se separa de beta y gamma
(íntimamente ligadas a la estructura de la membrana) y se moviliza hacia sus
sustratos. Cuando cesa la estimulación, alfa recupera la capacidad catalítica y
degrada nuevamente al GTP. La molécula Gs se recompone.
272
* La ADENIL-CICLASA se ubica en las membranas basolaterales, y es estimulada

por la subunidad alfa de la proteína Gs cuando ha sido activada. El AMPc es el
segundo mensajero que pone en marcha la secreción de aniones.
MECANISMO DE ACCION DE LA TOXINA COLERICA.
La toxina se adhiere al GM1 por la subunidad B. Esto permite la interacción de la

subunidad A2 con la membrana (formación de un puente disulfuro). El dímero es clivado, y
la A1 penetra en el citoplasma donde interactúa con la subunidad alfa de la proteína Gs, en
presencia de NAD. Este se transforma en ADENINA-DIFOSFATO-RIBOSA (ADPR). La A1
cataliza la unión de la ADPR con la subunidad alfa formando un puente S=S, unión
covalente IRREVERSIBLE. La RIBOZILACION, tal como se denomina a esta acción sobre
alfa, produce los siguientes efectos sobre la subunidad:
* Alfa pierde la acción catalítica sobre el GTP.

* Alfa se desprende de las otras dos subunidades beta y gamma de Gs.
* Se forma un complejo activado de alfa constituído por GTP-alfa-S=S-ADPR.
* Este complejo activado se moviliza, activando sustratos. En el caso de la toxina
colérica, específicamente a la adenil-ciclasa.
* Como se dijo, la ribozilación es irreversible, por lo que la formación de AMPc es
intensa y permanente.
Un hecho aún no bien determinado es la manera en que el complejo alfa activado

alcanza a la adenil-ciclasa.
1) Una posibilidad es que A1 active a la Gs de la membrana luminal. Alfa se

moviliza a través del citoplasma para alcanzar a la adenil-ciclasa que sólo se halla
en las membranas basolaterales.
2) Otra posibilidad sería que A1 sea el que viaje a través del citoplasma, activando
a Gs en las membranas basolaterales en íntima relación con la adenil-ciclasa.
Como consecuencia de la producción de grandes cantidades de AMPc, se pone en

marcha el mecanismo de secreción celular comenzando con la movilización de cloro.
La toxina colérica tiene un segundo mecanismo de acción secretora, responsable de

hasta un 30-40% de la secreción total. Se trata de la activación directa de las interneuronas
del S.N.E.
EL "REFLEJO SECRETORIO INTESTINAL".(RSI)

Ciertos estímulos, actuando desde la luz sobre la superficie epitelial, tienen la propiedad
de activar circuitos neuronales intramurales. El procesamiento de dichas señales sigue los
principios generales descriptos en "Regulación Neuro-Endócrina del Tubo Digestivo" (Ver
"Niveles de Procesamiento").
Dado que en las superficies luminales de las células epiteliales no existen receptores
nerviosos especializados ni terminales nerviosas libres, no era posible explicar con
facilidad la manera en que la señal sensorial (ciertas sustancias químicas) podían llegar
hasta las estructuras neurales y activar los circuitos. Se ha demostrado que las propias
células endócrinas actúan como RECEPTORES, las que al liberar sus productos de
secreción estimulan terminales nerviosas mucosos o plexos ganglionares mucosos o sub-
273
mucosos (por vía parácrina). También lo hemos visto en las células gustativas Tuffed
cells.
Es un claro ejemplo de interacción entre el sitema nervioso y el endócrino.
El plexo mientérico es muy abundante en neuronas y fibras que inervan todas las
estructuras de la pared por sus tres sectores: colinérgico, adrenérgico y peptidérgico. El
plexo submucoso, por su parte, parece suplir sólo a la mucosa.
Se ha propuesto, sobre estas bases, adicionar un MODELO DE REGULACION
SECRETORIA aplicable a muchos órganos digestivos pero especialmente al intestino
delgado, y que presentaremos como ejemplo. Se lo conoce como "REFLEJO
SECRETORIO INTESTINAL". Analizaremos los componentes de este arco reflejo.
1) RECEPTORES:
Debido a la baja permeabilidad de la mayoría de los solutos intraluminales

respecto a las membranas, los estímulos no actuarían sobre terminales nerviosas
sensoriales sino sobre estructuras especiales: las células endócrinas. Se han
estudiado especialmente las células "N" (Neurotensina) y las células "EC" (5-HT)
(probablemente las más importantes), pero también se ha demostrado para las cé-
lulas "G" (Gastrina), "S" (Secretina), "L" (Enteroglucagon), "K" (GIP), "Mo" (Moti-
lina) e "I" (CCK).
Todas estas células liberan péptidos reguladores que por diversos mecanismos
actuarán sobre otros efectores. En el caso particular de la secreción intestinal los
péptidos reguladores actúan modulando la liberación de un neurotransmisor
("como si se tratara de verdaderas neuronas"). En el intestino se ha demostrado
para 5-HT y Neurotensina. El neurotransmisor aferente sensorial es la Sustancia P.
2) VIAS AFERENTES:
Las sustancias liberadas al espacio extracelular desde las células endócrinas

estimulan a receptores específicos ubicados en los terminales nerviosos vecinos,
activando el circuito neural. Se han diferenciado dos vías principales: colinérgica y
peptidérgica. La más importante es ésta última.
3) ESTACIONES GANGLIONARES:
Son independientes para ambas vías pero interconectadas con otras neuronas. El
neurotransmisor es la acetilcolina. Los receptores son muscarínicos, y el
neuromodulador predominante es la Sustancia P.
Las Enkefalinas y la Somatostatina actúan inhibiendo la secreción intestinal por
modulación interneuronal.
4) EFECTORES:
Son los enterocitos. Hasta el presente se han demostrado tres tipos de receptores
principales en la membrana de la célula intestinal:
* Receptores para Acetilcolina: reciben las señales de la vía colinérgica. El

neurotransmisor es la Ach (receptores muscarínicos M3) y el segundo
mensajero es Ca++-Calmodulina ("Efecto FI").
* Receptores para VIP: reciben las señales de la vía peptidérgica. El

neurotransmisor es el VIP y el segundo mensajero es al AMPc.
* Receptores alfa-2 adrenérgicos: La noradrenalina es el único neu-

rotransmisor INHIBITORIO directo demostrado en la membrana del
enterocito. Inhibe el AMPc.
274
Las vías colinérgica y peptidérgica ponen en marcha los mecanismos secretorios de

cloro críptico, ya conocidos.
Argentina. 2009
Wood JD. Physiology of the Enteric Nervous System. En Physiology of the
gastrointestinal tract. Edit. Johnson LR. 2ª. Edición. Raven Press. New York. 1987.
Capítulo 3. Pág 67.
Madrid. 2008.
275
CAPITULO 20
ABSORCION DE ELECTROLITOS Y AGUA
SECRECION Y ABSORCION DE AGUA Y

ELECTROLITOS POR EL TUBO DIGESTIVO
El tubo digestivo maneja, a lo largo de las 24 horas, una importante carga de agua y
electrolitos equivalente al volumen extracelular. Tal como puede verse en la Tabla 1,
diariamente se ofrecen al duodeno alrededor de 9 litros de fluídos conteniendo unos 800
mEq de Na, 100 mEq de K y 700 mEq de Cl. Sólo 2 litros de ese total provienen de la
dieta. El resto se origina en las secreciones gastrointestinales.
TABLA 1: VOLUMEN Y COMPOSICION IONICA DE FLUIDOS EN EL INTESTINO HUMANO

por 24 Hs.
SEGMENTO Vol ml Na K Cl (mM)

.......................................................................................................................................
ENTRAN EN DUODENO
DIETA....... .....2000 150 50 200
SALIVA.......... 1000 50 20 40
J. GASTRICO. 2000 100 15 280
BILIS....... .......1000 200 5 40
PANCREAS.... 2000 150 5 40
I. DELGADO.. 1000 150 5 100
...........................................................................................
TOTAL........... 9000 800 100 700
ENTRAN EN ILEON
5000 700 40 550
ENTRAN EN COLON=
1500 200 10 100
MATERIAS FECALES=
100 3 8 2 mEq
Los fluídos y electrolitos son reabsorbidos a lo largo del tracto digestivo (TABLA 2).
Los segmentos distales son intrínsecamente más eficientes en su capacidad para
absorber cargas de fluídos y sodio. Contrasta la eficiencia mayor del 90% del colon con
la eficiencia del 13 al 44% del yeyuno. No obstante, estas tablas muestran con claridad
que el intestino delgado absorbe la mayor parte de la carga de fluídos que se le presenta.
Aproximadamente el 44% del fluído es absorbido en el duodeno y el yeyuno, y un 30%
276
adicional en el íleon.
¿Qué queremos significar con el término "EFICIENCIA"?
Un epitelio es eficiente cuando puede movilizar electrolitos hacia la circulación desde

la luz intestinal contra gradientes químicos, es decir, en circunstancias en que la
concentración del ion es inferior en la luz con respecto al espacio extracelular y el
espacio vascular. Ello equivale a decir que un epitelio es eficiente cuando puede crear y
mantener un gradiente entre la luz y el medio interno en el que la concentración luminal
es inferior a la del espacio extracelular. Por lo tanto, cuando hablamos de eficiencia no
nos referimos al volumen total de agua y electrolitos que se reabsorben en un
determinado sector.
Ello se relaciona con la propiedad de las uniones estrechas (epitelios "abiertos" y
"cerrados") como veremos más adelante.
El colon recibe normalmente unos 1500 ml. de fluídos por día. Por lo tanto, absorbe
sólo el 17% de los 9 litros originales. Estos valores, derivados de estudios con
intubación en seres humanos normales, son algo diferentes de los valores encontrados
en pacientes con ileostomía. El débito de la ileostomía promedia unos 500 ml. por día, y
contiene 45 a 90 mEq de Na. Estos valores más bajos reflejan, presumiblemente, los
efectos de la ALDOSTERONA sobre la capacidad absortiva del intestino distal.
TABLA 2: EFICIENCIA ABSORTIVA DE AGUA Y SODIO POR EL

INTESTINO HUMANO. LAS CIFRAS DE VOL. EN 24 Hs INDICAN LO QUE
SALE O DEJA EL SECTOR.
% EFICIENC. % EFICIENCIA
ABSORCION ABSORCION CARGA
DEL SEGMENT. DUODENAL.
Vol.24 Hs Na H20 Na H20 Na

(% acumulativo) (% por segmento)
DUODENO...: 9000 800 - - - -

YEYUNO......: 5000 700 44. 13. 44. 13.
ILEON..........: 1500 200 70. 72. 39. 62.
COLON.........: 100 3 93. 99. 16. 25.
TOTAL....= 100 ml. 3 - - 99. +99.

(Es lo que se elimina, en promedio, por materias fecales)
Aunque el colon humano absorbe normalmente unos 1500 ml. de fluídos por día, esta
cifra no representa la capacidad máxima del órgano. Los estudios de perfusión han
demostrado que esta capacidad máxima es 2 a 3 veces mayor. Por lo tanto, para que la
diarrea originada en intestino delgado se haga presente es necesario que la capacidad
absortiva del colon se reduzca a la mitad, o bien que el intestino delgado enfermo (con
absorción disminuída o secreción aumentada) presente al colon derecho una carga
superior a los 4 litros diarios.
La Tabla 2 muestra también otro hecho prominente:

el intestino proximal del hombre es más importante en la absorción de agua, mientras
que el intestino distal es más importante en la conservación del sodio. Más del 80% del
sodio es absorbido en el Ileon y el colon derecho.
277
Los datos presentados en las tablas no reflejan los aspectos dinámicos del transporte
de fluídos y electrolitos por el tubo digestivo, con los picos y valles en relación con las
comidas. En el tracto gastrointestinal alto los aumentos de volúmen son en gran parte,
aunque no exclusivamente, debidos a los volúmenes de las comidas y las secreciones
concurrentes de saliva, jugo gástrico, secreción biliar y pancreática. El intestino delgado
secreta también de manera activa en respuesta a las comidas. Se ha estimado como
mínimo que la secreción intestinal es de 1000 ml por día, pero estos valores pueden
estar subestimados debido a que los volúmenes secretados son continuamente
reabsorbidos. (Flujo "parásito")
Cambios significativos en el volumen y composición de los contenidos del intestino alto

humano tienen lugar también por efecto de fuerzas osmóticas que movilizan fluídos, y
por movimientos pasivos de solutos a través del duodeno permeable. Como ejemplo de
ello, las concentraciones de sodio y de potasio alcanzan los valores del plasma en el
momento en que el quimo de una comida hipotónica (carne) o hipertónica (hidratos de
carbono) alcanza como máximo el ligamento de Treitz (20-50 cm). Luego de alcanzar el
equilibrio osmótico y dinámico en el intestino proximal, existe una absorción progresiva
de Na, Cl y agua en el intestino delgado medio y distal.
En el intestino grueso se produce un proceso secretorio de agua y electrolitos
inducido (en su mayor parte) osmóticamente como consecuencia de la digestión
microbiana de los hidratos de carbono residuales y de la fibra. El resultado final es la
producción de gran cantidad de ácidos grasos volátiles de cadena corta con acción
osmótica importante (Anión Orgánico). El colon absorbe el total de los fluídos en una
proporción del 95%, con lo que se alcanza una eliminación fecal de alrededor de 100 ml
cada 24 horas. De esta forma, el hombre ingiere sólo alrededor de 2 litros de agua por
día, en tanto que el intestino en su conjunto debe absorber más de 5 veces esta
cantidad. Este ciclo se denoina ENTERO-SISTEMICO e involucra la movilización de 10 a
12 litros, volumen equivalente al fluído extracelular.
En el intestino delgado humano las concentraciones de sodio y de potasio se aproximan

a los valores plasmáticos. En cambio, la concentración intraluminal de cloro disminuye
en el íleon. Esto se debe a un intenso intercambio entre Cl y bicarbonatos. El cloro
desciende a 50-60 mEq/litro, mientras que el bicarbonato asciende en niveles similares.
Las concentraciones de Na, K, Cl y CO3H- son luego modificadas a medida que los
contenidos atraviesan el colon. En este sector existe una absorción continua de sodio y
de cloro, y una secreción de potasio y bicarbonatos. Además, actúan los ácidos
orgánicos (ionizados con carga negativa, por lo que se los conoce en su conjunto como
ANION ORGANICO según se ha visto). Se producen como consecuencia de la
fermentación de los hidratos de carbono. El resultado es que el catión predominante en
el agua de las materias fecales es el POTASIO (Balance del K en colon = 0, lo absorbido
es igual a lo secretado), la concentración de Na+ se reduce a 35-70 mEq/l, y los aniones
principales no son ya el cloro ni el bicarbonato, sino los aniones orgánicos (alrededor de
22 mEq/24 horas, equivalente a unos 220 mEq/l).
La amplia variedad de procesos absortivos y secretorios mostrados por el intestino

son mediatizados por una única capa de células: la mucosa intestinal que tapiza la
superficie del tracto digestivo. Por lo tanto, todos los procesos dependen
escencialmente de las propiedades de transporte de las membranas apicales (o ribete en
cepillo) y basolaterales de esas células, de la forma en que esas propiedades son
moduladas por los factores extracelulares e intracelulares (VIA TRANSCELULAR), y por
las permeabilidades iónicas de los espacios intercelulares (VIA PARACELULAR o
"SHUNT PATH").
VIAS DE TRANSFERENCIA IONICA EN EL INTESTINO: EPITELIOS

"TIGHT" Y "LEAKY"
Los epitelios de transporte abundan en el cuerpo de los mamíferos. A pesar de la
278
diversidad en estructura y funciones, todos presentan ciertas características comunes

entre las cuales mencionaremos dos:
1) Capacidad de efectuar un transporte neto transepitelial de agua y electrolitos.
2) Capacidad de mantener una diferencia de potencial definida a través de la capa

de células epiteliales, o de sus capas cuando son varias (como el esofágico): el
POTENCIAL TRANSEPITELIAL, deltaP o Vt. (Este concepto no se debe confundir
con la diferencia de potencial transmembrana, es decir, el establecido entre la
superficie externa luminal y basolateral, por un lado, y la superficie citosólica de
la misma). Experimental y clínicamente es posible medir el deltaP y las
modificaciones producidas por el movimiento de iones, con lo cual se conoce y
mide la RESISTENCIA TRANSEPITELIAL (Vt) o su inversa, la CONDUCTANCIA
TRANSEPITELIAL (Gt).
En vista de la diversidad estructural y funcional de los epitelios de transporte, se

podría suponer que los valores de Vt y Gt deberían tener una distribución gaussiana o
normal, dentro de un amplio rango. Sin embargo, dichos valores parecen caer dentro de
dos situaciones.
El primer grupo incluye al INTESTINO DELGADO, la VESICULA BILIAR y el TUBO RENAL

PROXIMAL, y se caracteriza por tener valores de Vt entre 0 y 5 mV, y valores de Gt del
orden de los 10mS/cm2.
El segundo grupo, que incluye a la PIEL ANFIBIA y a la VEJIGA URINARIA presenta

valores de Vt con rangos entre 20 y 100 mV (200 para la vejiga urinaria), y de Gt de
2
1mS/cm .
La conducta dual de los epitelios de transporte respecto de las características

eléctricas transepiteliales fue ampliamente discutida. A ella se le agregó una diferencia
funcional muy importante entre ambos tipos de epitelios. Los epitelios con alta
conductancia y baja resistencia transfieren grandes cantidades de fluídos y electrolitos
entre soluciones de composición aproximadamente similar ("ABSORCION ISOTONICA").
Esto significa que tales epitelios normalmente NO transportan solutos contra gradientes
químicos o de potencial electroquímico muy grandes. (Se los conoce como EPITELIOS
"LEAKY" o abiertos). Su elevada permeabilidad no permite crear gradientes entre la luz y
el espacio extracelular (de manera tal que en las porciones distales del duodeno la luz, el
espacio extracelular y el medio interno presentan concentraciones iónicas y osmolares
similares, como formando un solo espacio). Por el contrario, los epitelios con alta
resistencia y baja conductancia realizan la transferencia neta de solutos contra
gradientes de concentración o eléctricos muy grandes. (Se los denomina epitelios
"TIGHT" o cerrados). Se ha podido establecer que los valores tan diferentes mostrados
por ambos tipos de epitelios no se originan en diferencias en la conductancia de las
membranas luminales o basolaterales, sino que reflejan primariamente las propiedades
de una vía conductiva transepitelial que funciona en paralelo con la vía transcelular: es
la vía PARACELULAR o "SHUNT PATH", y corresponde estructuralmente a las uniones
estrechas.
Ciertos epitelios como el COLON, el ESTOMAGO y el TUBULO RENAL DISTAL no caen

claramente en ninguna de las categorías mencionadas. Sin embargo, dada la capacidad
de efectuar transferencia neta de solutos contra grandes gradientes químicos o
electroquímicos y los mecanismos involucrados en la transferencia iónica, ambos tipos
son considerados como epitelios TIGHT. El deltaP del colon oscila alrededor de los 30
Mv, y el del estómago en alrededor de 35 mv.
En los epitelios leaky la conductancia iónica total de la vía paracelular es mucho

mayor que la de la vía transcelular. En cambio, en los epitelios tight la conductancia de
la vía paracelular constituye una proporción pequeña respecto de la transcelular. Este
hecho explica la deltaP ausente o muy pequeño en los epitelios leaky (como se verá más
adelante).
279
La resistencia transcelular es prácticamente igual en todos los epitelios, por lo que la

conductancia del mismo depende de la permeabilidad de la vía paracelular.
La shunt path es una ruta estrictamente PASIVA en el movimiento de los iones, es decir,
a favor de gradientes electroquímicos. Es indudable que la existencia de una vía
altamente conductora entre las células tenderá a shuntear o atenuar la resistencia
transepitelial (es decir, entre la luz y el espacio intercelular). Este acoplamiento eléctrico
a través de una vía extracelular tiene implicancias muy importantes en la transferencia
de solutos por la vía transcelular en el intestino delgado (como en la absorción acoplada
Na+:nutrientes orgánicos). En todos los casos, el SODIO juega un rol central, junto con
las características eléctricas de las uniones estrechas (la mayor parte del tiempo
selectiva para cationes, de acuerdo con la distribución de las cargas proteicas de la
unión estrecha).
VIA PARACELULAR EN EL INTESTINO

DELGADO
La vía paracelular o shunt path es la ruta principal para el movimiento PASIVO de
iones a través del intestino delgado y otros epitelios leaky. Por lo tanto, esta vía tiene
efectos regulatorios sobre el transporte iónico y las propiedades bioeléctricas de los
tejidos en su totalidad.
La vía paracelular tiene una selectividad definida para el pasaje de iones

monovalentes. Bajo condiciones fisiológicas normales esta vía es SELECTIVA PARA
CATIONES. Si se asigna arbitrariamente valor 1 a la permeabilidad para el sodio, el orden
sería: Perm. K+=1.34 > Perm. Na+=1 > Perm. Cl-=0.37. Esta selectividad catiónica de la
vía paracelular en el intestino delgado es virtualmente idéntica a la encontrada en gran
número de otros epitelios. La permeación iónica se produciría a través de "canales" o
"poros" acuosos de un diámetro aproximado de 10-15 A. El fenómeno estaría
condicionado por la presencia de un tapiz de cargas negativas. En realidad se acepta
que los poros son neutros pero con una ubicación espacial diferente para las cargas
negativas y positivas. Las cargas negativas tendrían una ubicación superficial respecto a
las positivas. Si se modifica el pH o se saturan las cargas negativas del canal llega un
punto en el que la permeabilidad para las cargas positivas iguala a las negativas (PUNTO
ISOELECTRICO DE LA SHUNT PATH). Si se intensifican las condiciones se invierte la
selectividad, es decir, la vía paracelular se torna SELECTIVA PARA ANIONES (recordar
los fenómenos que se producen durante la retrodifusión de protones en el estómago y el
duodeno).
PERMEABILIDAD DE LA SHUNT PATH AL AGUA Y NO-ELECTROLITOS.
Está bien establecido que el movimiento de agua a través del intestino y de otros
epitelios es un fenómeno pasivo.
Ello significa que en ausencia de gradientes hidrostáticos, osmóticos o electroquímicos,
el movimiento neto de fluídos se encuentra acoplado y es totalmente dependiente del
transporte activo de iones. Los mecanismos de acople resultan interesantes, en especial
en los epitelios "leaky": se ha visto que este tipo de epitelios se caracteriza por la
ausencia de una diferencia de potencial transepitelial significativo. Este hecho, a su vez,
está condicionado por la alta permeabilidad de la shunt path a los cationes, lo que
permite que, especialmente el sodio del espacio intercelular, retorne permanentemente a
la luz y no sea posible mantener una diferencia de potencial notoria entre el espacio
intercelular y la luz. Se ha visto también que los sectores altos del intestino son
altamente permeables y pueden absorber grandes volúmenes de fluído desde la luz. No
obstante, esta capacidad no implica, como se dijo, eficiencia. El yeyuno absorbe fluídos
y electrolitos a partir de soluciones hipertónicas (gracias al gradiente osmótico que crea
la absorción del ion o de la molécula no electrolítica como la glucosa) o de soluciones
cercanas a la isotonicidad con el plasma. Carece, en cambio, de la capacidad de
280
absorber iones a partir de soluciones hipotónicas en cantidades significativas,

propiedad que posee el colon y que le otorga el calificativo de "eficiente".
Cuando las soluciones son hipertónicas como ocurre, por ejemplo, con las comidas
ricas en hidratos de carbono, los elevados gradientes de glucosa permiten la absorción
de la misma por vía paracelular, es decir, pasiva. Este fenómeno arrastra agua por la
misma vía. Es importante adelantar desde ya que la difusión pasiva de moléculas como
la glucosa o los aminoácidos, junto con el arrastre de agua, condiciona una fuerza de
arrastre para otros iones, especialmente el SODIO, fenómeno conocido como SOLVENT
DRUG o FLUJO CONVECTIVO (visto también en los túbulos renales). Este fenómeno es
importante en los sectores altos del intestino delgado, pero no se observa en el ileon ni
en el colon. (se dá en los epitelios leaky, por vía paracelular)
Ha resultado difícil explicar el o los mecanismos por los cuales los epitelio,
especialmente leaky, pueden absorber agua a partir de soluciones hipertónicas y,
especialmente, isotónicas de iones. Se han propuesto varios modelos, entre los cuales
se mencionará esquematicamente el siguiente (Esquema-Modelo de Curran.):
Se ha dicho que el movimiento del agua está acoplado al movimiento activo de iones.
El ion particularmente involucrado es el sodio que, como es sabido, tiene una gran
tendencia a penetrar en la célula a fravor de gradiente electroquímico a través de canales
o acoplándose a prácticamente todas las sustancias hidrosolubles que ingresan al
citosol (cloro, glucosa, galactosa, aminoácidos, dipéptidos, tripéptidos, vitamina C, sales
biliares, etc.). El modelo propone la existencia de tres compartimientos separados por
dos membranas de permeabilidad diferente. (MODELO DE CURRAN y McINTOSH):
COMPARTIMIENTO "A"= espacio intracelular.
COMPARTIMIENTO "B"= espacio intercelular.
COMPARTIMIENTO "C"= espacio intravascular.
MEMBRANA "alfa"= membrana basolateral.
MEMBRANA "beta"= pared del capilar sanguíneo.
La membrana "alfa" es más permeable al sodio que la membrana "beta" gracias a la

presencia de la BOMBA Na,K ATPasa, la que permite mantener concentraciones bajas de
sodio intracelular y con ello el gradiente necesario para mover otras moléculas
("TRANSPORTE ACTIVO SECUNDARIO"). La menor permeabilidad de la membrana
"beta" produce una acumulación de iones sodio en el compartimiento "B" o espacio
intercelular y el consecuente gradiente osmótico respecto a la luz. (Ver “Equilibrio
Donnan) Ello arrastra agua por vía paracelular aumentando la presión hidrostática del
espacio intercelular. Ambas fuerzas (gradiente químico y presión hidrostática) movilizan
agua y solutos hacia el espacio intravascular. Son necesarias muy pequeñas
elevaciones en las concentraciones de sodio en el espacio intercelular (3 a 5 mEq/l) para
producir elevaciones importantes en la presión hidrostática.
El mismo mecanismo es utilizado para la absorción desde soluciones isotónicas
respecto al plasma. En principio no existe un gradiente entre la luz y el espacio
intravascular. Pero el gradiente es creado por la Bomba basolateral que vuelve
hipertónico al espacio intercelular y moviliza agua por vía paracelular. A medida que el
agua penetra en el espacio intercelular desde el extremo luminal al extremo basal del
espacio intercelular, la solución se diluye hasta hacerse isotónica con el contenido
luminal. No obstante, el aumento de la presión hidrostática moviliza los elementos hacia
el espacio intravascular.
281
TRANSPORTE IONICO TRANSCELULAR EN EL

INTESTINO
Se debe tener en cuenta que el movimiento de iones y otros solutos a través de las
células absortivas del intestino involucra dos etapas:
1) Entrada en la célula a través de una de sus membranas limitantes.
2) Salida desde la célula a través de la membrana contralateral.
Estas dos etapas generalmente comprenden procesos diferentes de transporte.

Esquemáticamente es posible diferenciar varios mecanismos de transporte
transmembrana:
1) Difusión simple:
los iones se movilizan siguiendo gradientes electroquímicos por disolución en la
membrana.
Depende del coeficiente de permeabilidad de la membrana para la especie iónica

en cuestión. No es un mecanismo importante en el intestino debido a los bajos
coeficientes. Es electrogénico en el caso de iones (Dada su escasa importancia,
cuando se habla de difusión simple nos referimos a la difusión por vía
paracelular).
2) Difusión por canales acuosos o "poros". Sigue los gradientes electroquímicos y es

electrogénico.
Un 20 % del agua es absorbida en intestino delgado por vía transcelular

utilizando las aquoporinas; el 80 % del resto de su capacidad lo hace por la vía
paracelular.
Moviliza una sola especie iónica. Los canales pueden "abrirse" o "cerrarse"
según el potencial de membrana (el ejemplo más típico son los canales de
potasio, voltaje-dependientes) (el potasio siempre tiende a salir de la célula)
como ocurre con los canales de cloro.
Otros pueden ser activados por enzimas (fosforilación por kinasas de las
proteínas del canal)
3) Transporte por CARRIERS:
Proteínas específicas que acoplan dos especies iónicas o un ion y un no-

electrolito. Las moléculas se pueden movilizar en el mismo sentido (SYNPORT,
TRANSPORTE ACOPLADO o CO-TRANSPORTE) o en sentido contrario
(ANTIPORT o CONTRATRANSPORTE).
+
Ejemplos de Co-transporte son: Na-glucosa, Na-aminoácidos, Na -cloro-, Na-
sales biliares. El mecanismo fue descripto primeramente para la glucosa (Modelo
de CRANE) y se ha visto que es aplicable a la mayoría de las moléculas
(electrolitos y no electrolitos) absorbidos por el epitelio.
Como puede observarse, prácticamente todos los procesos dependen del sodio.
La fuerza disipativa del sodio creada por la bomba basolateral mantiene los
gradientes de concentración intracelular del sodio y permite, gracias al acople, el
movimiento de la otra especie molecular involucrada. Por lo tanto siguen los
gradientes químicos ("absorción cuesta abajo") y no consumen energía en
forma directa (Transporte activo secundario). Tener en cuenta un hecho muy
importante: el sodio tiende siempre a entrar a la célula siguiendo gradientes
electroquímicos. Luego debe ser sacado de la misma por la Bomba basolateral
con consumo de energía.
282
Ejemplos de Contra-transporte son: Na-H, Cl-bicarbonato.
A diferencia de los sistemas de co-transporte, estos carriers estarían activados

por cambios en el pH intracelular. Los dos sistemas mencionados juegan un
papel importante en el mantenimiento de la homeostasis eléctrica (pH), además
de sus papeles en la secreción y absorción de ciertos iones. Son habitualmente
electroneutros. (Ver secreción ácida por las células parietales del estómago)
4) BOMBAS:
A diferencia de los sistemas anteriores, estas proteínas están directamente
relacionadas con el metabolismo energético, es decir, consumen energía. La más
importante es la Bomba Na-K ATPasa, que en el hombre se ubica exclusivamente
en la membrana basolateral. Es electrogénica, ya que extrae 3 moléculas de Na
del espacio intracelular e introduce 2 moléculas de potasio en el mismo espacio.
Otras bombas conocidas en el hombre son:
* BOMBA PROTONICA: o Bomba Protón-Potasio. Se ubica en la membrana

luminal de todas las células epiteliales estudiadas hasta el momento (tiroides,
hígado, riñón, colon, intestino delgado, etc.). La más conspicua es la ubicada en
las células parietales gástricas.
* BOMBA CALCIO-MAGNESIO: ubicada tanto en la membrana luminal como en la

basolateral de las células epiteliales. También se la encuentra formando parte de
las membranas de ciertas organelas.
• BOMBA DE IODO: en Tiroides.
Las bombas son generalmente electrogénicas.
MECANISMOS DE TRANSPORTE ESPECIFICOS
A continuación se describirán los mecanismos de secreción y absorción de los

principales electrolitos, los mecanismos involucrados y los sitios en que tienen lugar.
1) ABSORCION DE SODIO:
Como se ha dicho anteriormente, el balance neto de absorción de sodio se produce
especialmente en el ileon y el colon (80%). No obstante, en los sectores altos se produce
constantemente un intenso movimiento bidireccional de sodio en relación con la
presencia de nutrientes y los gradientes osmóticos. El colon izquierdo es el sector más
eficiente en el ajuste final de la absorción de sodio.
f) CO-TRANSPORTE SODIO:MOLECULAS NO-IONICA:

este mecanismo responde al modelo de CRANE (Transporte activo
secundario). Se observa en todo el intestino delgado pero predomina
en el yeyuno. No se observa en el colon. Por este medio el sodio
secretado o ingerido es utilizado para movilizar moléculas no iónicas
como la glucosa, aminoácidos, dipéptidos, tripéptidos, ácidos
biliares, vitaminas hidrosolubles, etc. Se acepta actualmente que
prácticamente todos los nutrientes hidrosolubles dependen del
acople con el sodio para su absorción (transcelular).
b) FLUJO CONECTIVO o "SOLVENT DRUG":

Es un mecanismo importante en los sectores altos del intestino delgado.
La absorción de moléculas con alta actividad osmótica (glucosa) crea un
ambiente hiperosmótico en el espacio intercelular. Esta constituye la
fuerza de arrastre para el sodio (paracelular). Para algunos investigadores
el 70% del sodio absorbido en el yeyuno lo haría por este mecanismo. No
se observa en el ileon ni en el colon.
283
c) INTERCAMBIO SODIO-HIDROGENO:
La presencia de BICARBONATOS en la luz del intestino aumenta la
absorción del sodio. El responsable de este efecto es el intercambiador o
contra-transporte Na:H (Via transcelular). El H+ es secretado al tiempo
que el Na+ es absorbido (“protonización previa”). El radical bicarbonato
forma ácido carbónico que se descompone en C02 (aumenta la PC02
luminal) y H20. Ambos son absorbidos. Este mecanismo es inhibido por
concentraciones MILIMOLARES de AMILORIDE. La salida de protones por
el ribete en cepillo impulsa el movimiento del sodio al interior de la célula.
Este intercambiador tiene una ubicación difusa, y se asocia con el
movimiento transepitelial del sodio, la regulación del volumen celular, la
regulación del pH intracelular, y con la modulación del crecimiento
celular. Como se ha dicho, los cambios de pH activarían al carrier.
d) ACOPLE DE INTERCAMBIADORES PARALELOS (Na:H, Cl:CO3H):

(Transcelular). Durante mucho tiempo se creyó que la absorción acoplada
cloro:sodio era un mecanismo mediado por carriers. Recientes
investigaciones han demostrado que, en el hombre, el co-transporte
electroneutro Cl:Na no se encuentra en el intestino delgado, al menos en
proporción significativa. En su lugar, la activación simultánea de los
mencionados antiports conducen al mismo resultado: absorción aparente
de ClNa. Las dos especies iónicas volcadas en la luz siguen el camino
descripto al considerar la absorción de Na, bicarbonato dependiente. El
mecanismo es inhibido por concentraciones MILIMOLARES de
AMILORIDE, por los aumentos intracitosólicos de AMPc (Ver secreción de
cloro y "Modelo general de secreción") y por inhibidores de la anhidrasa
carbónica (Acetazolamide). La FUROSEMIDE, diurético del asa de Henle,
al inhibir al intercambiador Cl:CO3H, inhibe la absorción de sodio por este
mecanismo. Los intercambiadores están acoplados por el pH intracelular.
Prácticamente no se observa en el colon (allí predomina el acople por
carrier Cl:Na) donde se encuentran cantidades suficientes para mantener
la homeostasis del pH intracelular, sobre todo en la membrana
basolateral.
e) ABSORCION ELECTRONEUTRA CLORO-SODIO:

(Transcelular). Es realizada por un carrier que cumple con el modelo de
CRANE. Se lo encuentra en el ileon y en todo el colon, donde absorbe el
50% del sodio que penetra en el mismo. Es inhibido por concentraciones
MILIMOLARES de AMILORIDE.
f) CANALES ELECTROGENICOS:
(Transcelular) Aunque se encuentran presentes en todo el intestino, la
característica fundamental de estos canales es que su densidad aumenta
en el colon en sentido distal, predominando ampliamente en el colon
izquierdo. Constituye uno de los mecanismos más importantes en la
absorción del sodio, no por la cantidad total absorbida sino por la
eficiencia del sistema, (como ya se ha mencionado). Dada la escasa
permeabilidad de la shunt path o vía paracelular, el funcionamiento de los
canales electrogénicos permite la absorción de soluciones hipotónicas o
con muy bajo contenido en sodio sin que se disipe la diferencia de
potencial (deltaP) transepitelial. El mecanismo es responsable de la
absorción del 25-30% del total de sodio que penetra en el colon, y sus
características son las que le transfieren la alta eficiencia. Son canales
voltaje-dependientes, inhibidos por concentraciones MICROMOLARES de
AMILORIDE. (de allí la denominación de "CANALES AMILORIDE-
SENSIBLES") y están bajo la influencia de la ALDOSTERONA (recordar
las características similares de epitelios "tight" del colon y del túbulo
distal del riñón)
La sensibilidad a la Aldosterona permite al colon intervenir en la regulación de la
284
volemia, mecanismo único o fundamental en muchas especies animales, pero

que se ha desplazado en gran medida al riñón en las especies superiores y en el
hombre. Al igual que en el túbulo distal, la Aldosterona aumenta la absorción de
sodio por activación de los canales electrogénicos, al tiempo que aumenta la
secreción de potasio por un mecanismo independiente. La acción de la hormona
es más lenta que en el riñón (unas 4 horas). En las primeras horas actúa
activando los canales. A las 24 horas aumenta el número de Bombas Na-K
basolaterales, y se hace más efectiva la salida de sodio desde la célula.
En el intestino delgado, en cambio, la Aldosterona no tiene prácticamente acción.

En este sector es la ANGIOTENSINA II la que interviene en la regulación de la
absorción de sodio, completando la acción reguladora de la volemia.
g) ABSORCION DE SODIO RELACIONADA CON ANIONES ORGANICOS:

La hidrólisis bacteriana de los hidratos de carbono en el ciego y colon derecho
produce cantidades considerables de ácidos grasos volátiles. Unos 50 gramos
del almidón ingerido llegan a este sector por día para ser transformados ("el
ciego es una cámara de fermentación”). Predominan el acetato, propionato y
butirato. (Los Aniones Orgánicos son: Valeriánico, Fórmico, Succínico, Láctico y
Butírico). Estos ácidos grasos estimulan 2 a 6 veces la absorción de sodio por el
colon. Se han propuesto varios mecanismos, entre los cuales sobresale el co-
transporte con el sodio.
SECRECION DE SODIO:
a) SECRECION PASIVA (Paracelular).
En contraste con los procesos absortivos de sodio, la secreción de este catión
es primariamente PASIVA. No se ha demostrado hasta el presente ningún
mecanismo activo luminal de secreción de sodio, con excepción del cerdo de
Guinea. La fuerza de arrastre para la secreción de sodio se origina en el deltaP,
luz negativa, creado por diferentes secretagogos y favorecido por la selectividad
catiónica de la shunt path que permite el movimiento paracelular desde el
espacio intercelular. Tanto en las glándulas de secreción específica como en las
glándulas crípticas del epitelio del intestino delgado y grueso, la secreción de
sodio se encuentra íntimamente ligada de manera predominante con la secreción
electrogénica de Cloro.
Si bien todo el tubo digestivo secreta cantidades importantes de sodio, el
balance neto de secreción se observa en los sectores altos (duodeno, yeyuno).
ABSORCION DE CLORO:
a) DIFUSION PASIVA PARACELULAR:
Se realiza por la vía paracelular, en sentido inverso a la secreción de sodio. No es
un mecanismo relevante. La fuerza de arrastre está condicionada por los deltaP
entre la luz y el espacio intercelular. Su permeación por la shunt path (selectiva
para cationes) depende de la saturación o titulación previa de las cargas
negativas que tapizan a las uniones estrechas (Inversión de la selectividad
catiónica).
Este mecanismo se observa en todo el tubo digestivo.
b) ABSORCION ACOPLADA Cl:Na.

Se ha descripto al considerar la absorción de sodio.
c) CONTRA-TRANSPORTE Cl:CO3H.
Es un mecanismo de intercambio aniónico ubicado tanto en la membrana luminal
como basolateral. Su activación depende de las variaciones de pH, tal como
ocurre con el contra-transporte Na:H. Precisamente, de estos dos sistemas
depende el mantenimiento de la homeostasis del pH intracelular ante cambios
inducidos desde el medio interno, desde la luz o desde el propio citoplasma. Se
ha visto que su actividad es particularmente intensa en el íleon, donde el
bicarbonato es secretado en cantidades significativas al tiempo que disminuye
especularmente la concentración de cloro hasta niveles inferiores a las
285
concentraciones plasmáticas. El colon es también un órgano de secreción

importante de bicarbonatos por acción del intercambiador.
SECRECION DE CLORO.
a) SECRECION ELECTROGENICA
Se produce a través de canales voltaje-dependientes. La fuerza de arrastre la
proporciona el deltaP entre el citosol y la superficie luminal. Se observa en todo
el tubo digestivo pero los sitios relevantes son las criptas intestinales, tanto de
colon como de intestino delgado. Estos canales están regulados por el AMPc y
las variaciones intracitosólicas de Ca++, los que actúan como mensajeros finales
de la interacción con gran cantidad de secretagogos tales como el VIP, Ach, 5HT,
Prostaglandinas, Secretina, Histamina, etc. (Referirse al Modelo general de
secreción de SILVA).
POTASIO:
1) ABSORCION DE POTASIO.
a) DIFUSION PASIVA PARACELULAR:Ä

La realizan especialmente las células epiteliales superficiales. La fuerza de
arrastre está condicionada por los gradientes entre la luz y el espacio intercelular
creado por la acción de la bomba ATPasa basolateral y favorecido por la
selectividad catiónica de la shunt path (en consecuencia, tiene un movimiento
inverso al del sodio). Se produciría principalmente en el intestino delgado.
b) CONTRA-TRANSPORTE K:H (Bomba):

Las evidencias experimentales indican que existe un mecanismo de contra-
transporte entre el potasio y el protón. Se lo ha demostrado en numerosas
especies animales y en todos los tejidos humanos estudiados hasta el momento:
tiroides, intestino delgado, riñón, etc. Se trata de una ATPasa K:H luminal (similar
a la encontrada en la célula parietal del estómago) que mediatiza la entrada de
potasio a través de la membrana luminal (TRANSCELULAR), con lo cual se
alcanzan concentraciones intracelulares por encima del equilibrio
electroquímico. La conductancia al potasio de la membrana apical y de la
basolateral determinará la dirección del movimiento neto del potasio a través de
la célula epitelial. La diferencia entre la bomba protónica del estómago y la del
resto de los epitelios está en que la primera es capaz de crear un gradiente de H+
de alrededor de 2 millones de veces respecto al plasma, mientras que las
restantes alcanzan un gradiente máximo de unas 100 veces. De allí que no
modifiquen sustancialmente el pH, y una de sus funciones sería la de
"protonizar" ciertos contenidos luminales. Por ejemplo: absorción de
bicarbonatos, absorción de aniones orgánicos en el colon, absorción de lípidos
etc.
2) SECRECION DE POTASIO.
a) DIFUSION PASIVA:
Se creyó primeramente que la secreción de potasio se realizaba por la vía
paracelular movido por el deltaP, luz negativa. Es posible que este mecanismo
sea importante en el intestino delgado, especialmente en los segmentos altos. El
potasio se secreta por canales voltaje-dependientes, tanto hacia la luz como
hacia el espacio intercelular. (Ver Modelo General de Secreción de Agua y
Electrolitos)
b) CANALES ELECTROGENICOS:
Se trata de canales de conductancia específicos. La acción de la ATPasa
basolateral crea altas concentraciones intracitosólicas de potasio, y con ello un
alto gradiente electroquímico transcelular. Es un mecanismo mediado por
variaciones de potencial de membrana, como ya se adelantara, o por AMPc y por
las variaciones del Ca++ intracitosólico. La mayoría de los secretagogos actúan a
286
través de estos mensajeros finales. Entre ellos merecen mencionarse a las

Prostaglandinas, VIP, Ach y Kininas. La Angiotensina II y la Aldosterona modulan
también la secreción, tal como se vió al considerar la absorción de sodio.
Pese a que el balance final durante el tránsito colónico resulta de 0 para el

potasio, existe en este órgano (y con igual importancia en el ileon) un intenso
movimiento bidireccional del catión. El colon derecho secreta grandes
volúmenes de K+, en tanto que el colon izquierdo compensa esta situación
aumentando la absorción.
BICARBONATOS:
El intestino ha desarrollado mecanismos para combatir las consecuencias del
ácido secretado por el estómago o el producido a partir de la hidrólisis de los
hidratos de carbono por la acción bacteriana en el ciego y el colon proximal. (Las
dos zonas ácidas del tubo digestivo) Además, el intestino posee mecanismos
capaces de responder ante cambios sistémicos en el pH y en la PCO2 de la
sangre.
El estómago y el intestino de los mamíferos secretan y absorben bicarbonatos.
La secreción de bicarbonatos por el estómago y el duodeno impide el daño de
estos sectores por el ácido mediante la titulación del protón secretado.
El yeyuno de los mamíferos absorbe CO3H, proceso útil para la recaptura de
cualquier exceso del mismo luego de la titulación de la secreción ácida gástrica.
El ileon y el colon proximal secretan bicarbonatos, lo cual es útil para la

regulación del pH intraluminal, permitiendo de esta manera el crecimiento
bacteriano en este sector.
El estudio del transporte intestinal de bicarbonatos resulta técnicamente muy
difícil, ya que no es posible determinar con exactitud cuál es la especie iónica
transportada. No obstante, ha sido posible sacar algunas conclusiones
importantes.
1) ABSORCION DE BICARBONATOS:
a) INTERCAMBIADOR Na:H.
Constituye el principal mecanismo absortivo por el yeyuno de los mamíferos. Es
transcelular y pH-dependiente. Se inicia con la secreción de H+ por el antiport, lo
que hace que este mecanismo de absorción resulte Na-dependiente. Una vez en
la luz, el H+ se une al radical bicarbonato formando ácido carbónico. Este se
disocia en CO2 y H2O (con aumento de la PCO2 luminal), los que finalmente son
absorbidos por difusión transcelular (CO2) y paracelular (H2O).
2) SECRECION DE BICARBONATOS:
(Ver "Barrera mucosa gastroduodenal")
a) CONTRA-TRANSPORTE Cl:CO3H.
Ya descripto al considerar la absorción de cloro. Se encuentra en todas las
membranas. Predomina en íleon y colon. Es transcelular y electroneutro. La
regulación se realiza por las variaciones de pH.
b) CANALES ELECTROGENICOS:
En ciertos sectores del tubo digestivo (duodeno, colon) se ha demostrado la
presencia de una secreción de bicarbonatos estimulada por los aumentos
intracitosólicos de AMPc, electrogénico. Los secretagogos que aumentan la
actividad del mencionado nucleótido, tales como el VIP, Secretina y
Prostaglandinas, aumentan la secreción de bicarbonatos. Las ya mencionadas
dificultades en el estudio del anión no han permitido sacar conclusiones
definitivas, pero se ha encontrado que durante el accionar de estos canales se
produce una disminución de la PCO2 intraluminal, lo que hace suponer que en
287
realidad existe un proceso de secreción de OH- o una absorción de H+.
INTERCAMBIADOR K:H. (Bomba protónica)

Se ha demostrado en los anfibios y en los mamíferos. Es una Bomba K-
dependiente e inhibido por el OMEPRAZOLE (Ver "Secreción de ácido
clorhídrico"). Depende de la anhidrasa carbónica y del AMPc. Se lo ha
encontrado, como se dijo, en todos los epitelios estudiados.
Se ha dicho que una de las características de los epitelios leaky (yeyuno) es la de

absorber grandes masas de agua, iones y moléculas que se encuentran en soluciones
cercanas a la isotonicidad. Este tipo de soluciones es el que predomina en el intestino
delgado superior. Los iones contenidos en soluciones hipotónicas no pueden ser
absorbidos por este mecanismo debido fundamentalmente a que la permeabilidad de las
uniones estrechas y la selectividad catiónica movilizan constantemente el sodio hacia la
luz, lo que impide alcanzar en estos casos un gradiente suficiente. Este hecho es lo que
diferencia a los epitelios leaky de los tight, como el colon. La mayor eficiencia del colon
reside, precisamente, en el hecho de que posee mecanismos más eficientes en la
absorción del sodio (canales electrogénicos, aldosterona dependientes) y una unión
estrecha poco permeable que impide que el sodio acumulado en el espacio intercelular
retorne a la luz.
288
TABLA 3: SITIOS DE SECRECION Y ABSORCION DE ELECTROLITOS.
ABSORCION SECRECION
MECANISMO SITIO MECANISMO SITIO
SODIO
*Difusión simple Todo el tubo *Gradiente paracelular *Todo el

tubo
*Na:nutrientes *Yeyuno.
Flujo convectivo
*Na:H Yeyuno-colon
*Cl:Na *Colon
*Na:AO- *colon der.
*Electrogénico *colon izq.
CLORO
*Paracelular *Variable *Canales *Delgado-Colon
*Cl:Na *Colon
*Cl:CO3H *Ileon
POTASIO
*Difusión *(Variable *Canales *Colon

Paracelular *(según
*(gradientes)
*ATPasa K:H *Colon
*Na:H *Yeyuno-ileon *Electrogénico *Yeyuno-ileon

*K:H- colon. colon.
*Cl:CO3H- *idem.
Algunos datos referidos al manejo por parte del colon del agua y los electrolitos
resultan de importancia práctica, sobre todo en el estudio de las diarreas.
289
El colon realiza un eficiente trabajo de conservación de sodio, cloro, agua y

bicarbonatos. El potasio no sufre modificaciones pues la cantidad absorbida es
equivalente a la secretada por el mismo, a pesar de ser un proceso bidireccional muy
intenso. Una de las características funcionales del colon es que la OSMOLARIDAD FINAL
de sus contenidos es siempre iso-osmótica con el plasma, es decir, 300 mOsm/Kg de
agua. Esto significa que las materias fecales siempre serán iso-osmóticas con el plasma,
y la sumatoria de los aniones y cationes representarán 300 mOsm/Kg agua.
El colon es incapaz de crear contenidos hipo o hiperosmolares, a diferencia de lo que
ocurre en el túbulo renal distal.
El peso promedio de las materias fecales es de unos 120-150 grs/día. El 80% de este
peso está representado por el agua, lo que equivale a unos 100 grs. por día. Se acepta
como límite superior para el peso total diario de las materias fecales el de 200 grs. (salvo
con alta ingesta de fibra), por encima del cual pertenece al campo de las diarreas.
El pH de las materias fecales con una dieta equilibrada es de alrededor de 7 (entre 6 y
7). Ello significa que la cantidad de aniones y cationes eliminados es igual. El aumento
en el contenido de aniones orgánicos desciende el pH (<5.5) y generalmente aumenta el
contenido de agua por la intensa acción osmótica (Aumenta el volumen fecal pero no se
modifica la osmolaridad).
En presencia de una diarrea es de interés determinar, siempre que sea posible, el
mecanismo probable de producción: secretoria, osmótica, inflamatoria o motora.
Una manera simple es determinar la osmolaridad de las materias fecales mediante la
determinación de las concentraciones de sodio y potasio. Se eligen estos dos iones por
la facilidad de su determinación. Supongamos una materia fecal normal:
Agua eliminada en 24 horas= 100 ml.
Sodio eliminado en 24 horas= 4 mEq., es decir, 40 mEq/litro
Potasio eliminado en 24 horas= 10 mEq., es decir, 100 mEq/litro.
En el caso de estos cationes, la Equivalencia es igual a la Osmolaridad. Por lo tanto:
[Na] + [K] = 40 + 100 = 140 mOsm/Kg agua.
Siendo el pH de las materias fecales de 7, en consecuencia
[cationes] = [aniones]
[Na] + [K] = [Cl] + [CO3H] + [AO] (se consideran los más abundantes)
Por lo tanto, conociendo la sumatoria de las concentraciones de cationes y

multiplicando por 2 se obtendrá la osmolaridad de las materias fecales ("OSMOLARIDAD
TEORICA CALCULADA"). En nuestro ejemplo:
[40 + 100] * 2 = 280 mOsm
Considerando que el examen de laboratorio toma en cuenta sólo a los dos cationes
principales, se acepta un error límite normal de hasta los 250 mOsm. Por debajo de esta
cifra podremos afirmar que los cationes han sido reemplazados por otras moléculas
osmóticamente activas, manteniéndose la osmolaridad final. Sirvan como ejemplos los
siguientes esquemas básicos:
1) Peso Mat. fecales 24 Hs > 200, pH <5.5, Osmolaridad <=250 = diarrea osmótica,
muy probablemente por sobreproducción de aniones orgánicos.
2) Peso >200 grs/día, pH entre 5.5 y 7, osmolaridad >250 (pero menor de 300) =
diarrea secretoria (incremento en la secreción críptica).
290
3) Peso >200 grs/día, pH >8, osmolaridad <250 = diarrea osmótica por laxantes
alcalinos como los que contienen sales de Mg++.
Argentina. 2009
Wood JD. Physiology of the Enteric Nervous System. En Physiology of the
gastrointestinal tract. Edit. Johnson LR. 2ª. Edición. Raven Press. New York. 1987.
Capítulo 3. Pág 67.
Madrid. 2008.
291
CAPITULO 21
BARRERA DEFENSIVA MUCOSA

GASTRODUODENAL
ALGUNOS CONCEPTOS ACTUALES SOBRE FISIOLOGIA DE LA BARRERA.
ALGUNOS ACRONIMICOS UTILIZADOS EN EL PRESENTE CAPITULO:

pHi= pH intracelular; Fenómeno PI= fenómeno fosfatidil-inositol; 5HT= serotonina; SST=
somatostatina; SP= sustancia P; VIP= péptido intestinal vasoactivo; ECL= entero
cromafín-símil; C.G.R.P.= péptido relacionado con el gen de la calcitonina; NT=
neurotensina; PYY= péptido doble tirosina; PAF= factor de agregación plaquetaria.
Desde hace varios años se ha sostenido que la integridad de la mucosa gastro-duodenal

depende del balance entre los factores agresivos y los factores defensivos. El peso
conceptual de los factores agresivos inclinó fuertemente la ecuación hacia los primeros,
tanto en las hipótesis, heurísticos fisiológicos y patológicos, como en las investigaciones
experimentales, clínicas, farmacológicas y terapéuticas. Los trabajos pioneros de DAVEN-
PORT en la década del '60 comenzaron a atraer la atención en favor de los factores
defensivos. Desde entonces se ha abierto un espectro de líneas de investigación que ha
conducido a la re-evaluación de factores conocidos y al descubrimiento de gran cantidad
de factores y mecanismos nuevos, dentro de un proceso que, se podría decir, recién
comienza. No obstante, por la amplitud y complejidad, no permiten todavía elaborar un
modelo general pero que, de cualquier modo, muestra ya una fuerte inclinación a valorizar
los factores defensivos de la mucosa.
Sobre estas bases nos ha parecido de utilidad actualizar los conocimientos acerca de
algunos conceptos sobre la barrera defensiva gastroduodenal. No es nuestra intención un
desarrollo lineal del tema por lo que no nos atendremos al esquema clásico de división en
factores pre-epiteliales, epiteliales y post-epiteliales.
CAPA DE MUCUS-GEL
La capa de mucus gástrico depende de un balance entre la biosíntesis de glicoproteínas

por las células epiteliales, de su secreción para formar una capa de gel adherente, y de la
degradación del mismo sobre la luz por la pepsina y el ácido. En consecuencia, se trata de
un balance dinámico entre síntesis, secreción y degradación. Protege al epitelio del ácido,
la pepsina y la abrasión. El espesor promedio es de 500 micrones (200-600). Aumenta bajo
ciertas condiciones tales como la distensión gástrica, la acción de agonistas colinérgicos y
la administración de 16,16-dimetil-PGE2 y Carbenoxolona. Las propiedades viscosas y de
formación de gel se deben a su componente glicoproteico. Las cadenas hidrocarbonadas
son las responsables del alto grado de hidratación de la molécula. No obstante, cambios
importantes en la composición de los mismos no parecen afectar la capacidad de formar el
292
gel. Además, esta formación no sería pH-dependiente, al menos en condiciones

fisiológicas.
El mucus es producido por 2 tipos de células epiteliales:
a) Células mucosas superficiales. Tapizan la superficie libre del estómago y las

criptas gástricas hasta el istmo de las glándulas.
b) Células mucosas del cuello, ubicadas preferentemente en el cuello e istmo de las

glándulas, en estrecha cercanía con las "stem cells" y las células parietales.
Las células mucosas superficiales se renuevan muy rápidamente (48 a 72 horas), en

tanto que las células del cuello lo hacen en alrededor de una semana. Histológicamente no
es posible diferenciar ambos tipos celulares, lo que se logra por ciertas reacciones de
coloración. Los dos tipos celulares toman el PAS (por su contenido en glicoproteínas), pero
sólo las células del cuello se colorean, además, con el ALACIAN BLUE a bajo pH gracias a
la presencia adicional de glicoproteínas muy sulfatadas. Por tal motivo se identifican a las
células superficiales como "PAS+", y a las células del cuello como células "AB+".
El efecto más importante de la capa de mucus es la formación de una "capa de agua no
removible" (Unstirred Water Layer, UWL) que retarda la tasa de retrodifusión de H+ hacia la
mucosa creando un gradiente de pH transmucus desde la luz gástrica (pH 1-2) a la
superficie de la membrana plasmática epitelial (pH 7-7.4). No es posible que el moco por sí
mismo proteja a la mucosa del ácido. Sólo la consideración de dos secreciones protectoras
(álcali y mucus) permite postular una barrera protectora probablemente eficiente. Por esta
razón, la barrera de mucus gástrico ha sido considerada como funcionalmente redundante
en el organismo normal. En cambio, las células mucosas del cuello y sus secreciones
juegan un rol importante en la prevención de la expansión de la ulceración en estadíos tem-
pranos de la lesión.
El espesor de la capa de mucus es significativamente mayor en el DUODENO que en el
estómago. La composición es distinta y con una mayor resistencia a la proteólisis. A
nivel de la superficie del epitelio duodenal el pH se mantiene cercano a la neutralidad
cuando se disminuye el pH intraluminal a 2 por períodos de hasta 90 minutos. Esta
observación marca una nueva diferencia con respecto al estómago.
SECRECION ALCALINA (BICARBONATOS)
La secreción alcalina gástrica fue "re-descubierta" luego del desarrollo de los

bloqueantes H2, circunstancia que permitió por primera vez la inhibición casi completa de
la secreción ácida sin interferir en el metabolismo. Junto con el gel mucoso viscoelástico
proporcionan, en conjunto, y al menos según lo aceptado durante muchos años, una
primera línea de defensa contra el ácido luminal. El hallazgo en el estómago de un proceso
de transporte de bicarbonatos metabólico-dependiente y la posibilidad de que cumpliera
una función protectora estimuló las investigaciones para determinar si la mucosa duodenal
poseía una capacidad similar para secretar bicarbonatos. Se ha demostrado que el
duodeno desprovisto de las glándulas de BRUNNER secreta C03H- con tasas más elevadas
que el estómago (unas 10 veces por unidad de masa) y que los sectores más alejados del
intestino delgado. La secreción crea un gradiente de pH duodenal análogo al observado en
la superficie gástrica. No obstante, las vías estimulatorias y los mecanismos secretorios en
el duodeno muestran diferencias respecto a los gástricos.
En el ESTOMAGO, el bicarbonato es producido por el epitelio no parietal y es un proceso

metabólico-dependiente, ya que la misma es inhibida por la anoxia, los cianuros y los
agentes que desacoplan la fosforilación oxidativa. La cantidad secretada representa entre
el 5 y el 10% de la secreción ácida máxima. Se ha estimado en alrededor de 400 micro-
-Eq./hora utilizando la ecuación de HENDERSON-HASSELBACH. La conductancia pasiva
(difusión simple por vía paracelular) explica sólo el 20 al 30% de la secreción alcalina. La
Anhidrasa Carbónica está fuertemente involucrada en el proceso de secreción, ya que su
inhibición suprime la secreción alcalina por la mucosa fúndica y antral.
293
La estimulación celular o las variaciones de pH intraluminal activan un contra-

transportador pH-dependiente ubicado en la membrana luminal de las células epiteliales. Se
trata del antiport Cl-:C03H-, que intercambia ambos aniones en relación estequiométrica 1:1
(electro-neutro). La Anhidrasa Carbónica activada proporciona el sustrato aniónico. La
consecuencia es la acumulación de protones en el citosol con disminución del pHi y la
acumulación de Cl-. La homeostasis se logra con la salida contralateral de cloruros por
canales voltaje-dependientes, la activación de otro antiport basolateral pH-dependiante
(Na+:H+) y la activación de la ATPasa Na+:K+ basolateral. Por lo tanto, se trata de un pro-
ceso Na+/dependiente.
La regulación de la secreción alcalina se realiza a través de numerosas sustancias. Los
mecanismos más evidentes que gatillan la secreción involucran al H+ intraluminal
(alcalinización pH sensible, Ver sensado del ácido), la distensión, los estímulos
alimentarios y la estimulación colinérgica. El ácido intraluminal es un poderoso estimulante
de la secreción de bicarbonatos. La secreción es francamente pH-dependiente. La "marea
alcalina" que acompaña a la secreción ácida favorece esta reacción. En la TABLA 1 se
enumeran las sustancias estimulantes e inhibitorias de la secreción alcalina. La lista de
mediadores permanece abierta en función del descubrimiento de nuevos péptidos
reguladores. El AMPc no interviene en este proceso como segundo mensajero. La cascada
de activación intracelular se hace por receptores de membrana (M3 en el caso de la Ach),
fenómeno PI, activación de la Fosfolipasa C2 y aumento intracitosólico de los niveles de
Ca++. Hasta el momento no se ha demostrado que sustancias tales como Enkefalinas, Gas-
trina, Secretina, Histamina, Motilina, 5HT, SST, SP, FCE, VIP y agonistas beta-adrénergicos
tengan acción alguna sobre la secreción de bicarbonatos por el mecanismo metabólico-
dependiente.
Tal como se ha dicho anteriormente, recientes descubrimientos han puesto severas
dudas sobre la importancia de la barrera mucus-bicarbonato en el estómago, ya que los pH
de 1 o menos rompen con facilidad dicha barrera.
En el DUODENO, en cambio, la secreción alcalina sería un elemento protector importante.

El duodeno proximal es un "campo de batalla" de interacciones químicas. Por lo tanto, no
es casual que el sector mucoso proximal secrete más bicarbonatos que el distal. La tasa de
secreción declina en sentido aboral a partir del píloro. Los segmentos altos del duodeno
secretan álcalis a tasas equivalentes o superiores a las del epitelio gástrico (hasta unas 10
veces). Las investigaciones más importantes se han llevado a cabo en anfibios, en especial
en la rana "catesbiana" que carece de glándulas de Brunner.
El álcali de la luz duodenal está formado por dos componentes principales:
1) C03H- proveniente de las secreciones biliares y pancreáticas.

2) Secreción originada en la mucosa.
Se ha determinado la existencia de, por lo menos, 3 mecanismos de secreción en la

mucosa duodenal:
1) Intercambio electro-neutro Cl-:C03H-, sodio-dependiente, similar al descripto en

la mucosa gástrica. Es estimulado por Glucagon, VIP, Secretina y otros péptidos re-
guladores, e inhibido por Furosemida y Estilbene.
2) Secreción electrogénica de bicarbonato, sodio-dependiente, cloro-independiente.

Los principales estímulos son las prostaglandinas, y el segundo mensajero es el
AMPc. Existe un synport Na+:C03H- en la membrana basolateral que introduce el
bicarbonato en la célula, el que luego es sacado a la luz por canales específicos. La
secreción por este mecanismo es dependiente de los nutrientes pero no del Na+
intraluminal y no es inhibido por la Ouabaína. En la TABLA 2 se enumeran los fac-
tores estimulantes e inhibidores de la secreción electrogénica de bicarbonato.
3) Por vía del "shunt path" o paracelular. La magnitud depende del estado de las
uniones estrechas. Se trata de un flujo pasivo y puede llegar a representar hasta el
20 o 30% de la secreción duodenal de bicarbonatos.
294
Se ha propuesto un cuarto mecanismo, mediado por un cotransportador electrogénico

Na+:C03H-. Ello implicaría aceptar la existencia de una bomba luminal que permita al sodio
moverse en contra de altos gradientes de concentración entre el citosol (14 mEq/l) y la luz
duodenal (140 mEq/l).
La secreción de bicarbonatos por las glándulas de BRUNNER es, en la actualidad, un
hecho incierto, por lo que se acepta que la secreción alcalina es responsabilidad del
epitelio superficial. Existen evidencias claras, en cambio, de que dichas glándulas
secretan mucus y Factor de Crecimiento Epidérmico (FCE) además de otras proteínas
regulatorias.
En experimentos con ratas la perfusión ácida duodenal a pH 5 aumenta 2 veces la

secreción de bicarbonatos, en tanto que a pH 2 la secreción aumenta unas 5 veces. La
respuesta a pH 2 es sensible a los inhibidores de la Ciclooxigenasa, lo que no se observa
en la respuesta a pH 5. Estos hechos sugieren que la respuesta secretora a pH 2 tiene como
mediador a las Pgs.
Actualmente se afirma, como ya se ha mencionado, que la secreción alcalina en

respuesta al ácido es uno de los factores más importantes en el mantenimiento de la
defensa de la mucosa duodenal. Las alteraciones en estos mecanismos han sido
involucradas como un factor importante en el desarrollo y en la historia natural de las
úlceras duodenales. Kivilaakso y col. han demostrado la existencia de un gradiente de
pH en la capa del gel mucoso duodenal de la rata in vitro. Matsueda y col. han desarro-
llado un método in vivo para determinar el gradiente y el espesor de la capa. Dichos
autores han demostrado que la mucosa duodenal secreta mas álcali que el estómago y
que es posible mantener un gradiente mayor de pH en el duodeno aún con la
acidificación del mismo. Las experiencias de Schiessel y col. han evidenciado que la
secreción alcalina protege, mientras que la inhibición hace a la mucosa más susceptible
a cualquier agresor. Existe una correlación lineal entre la secreción alcalina duodenal y
el grado de lesión histológica luego de la exposición al ácido. Del mismo modo, la
cantidad de C03H- secretada depende de la concentración del ácido intraluminal
utilizada en la producción del daño.
Se han encontrado diferencias en los mecanismos de secreción de bicarbonatos entre los

anfibios y los mamíferos, situación que ha puesto en duda ciertas afirmaciones vigentes. En los
mamíferos el 50% de la secreción en reposo depende de las prostaglandinas y es mediada por
AMPc. Bajo situaciones de estímulo se incrementa la secreción dependiente de VIP (mecanismo
neurócrino), prostaglandinas (parácrino) y otros péptidos hormonales, mediados por AMPc. El
VIP parece actuar por dos vías diferentes: AMPc-dependiente y no dependiente. También parece
ser que PGs pueden actuar por vías no mediadas por AMPc. Pero el elemento que está centrando
la atención de muchos investigadores es la dopamina, catecolamina que aumenta la
microcirculación en el tudo digestivo alto y la secreción de bicarbonatos duodenales. Se sugiere
que los disturbios en el sistema dopamínico observado en úlceras experimentales por
cisteamine y en pacientes ulcerosos duodenales podrían constituír un mecanismo subyacente
fisiopatológico. El Nitecapone (derivado catecol bisustituído) produce un importante efecto
citoprotector por doble vía: a) incremento en la síntesis de eicosanoides (PgE2), y b) bloqueo de
la COMT (Catecol-o-metil transferasa, que degrada a la dopamina) con lo cual se incrementa
significativamente la secreción de bicarbonatos duodenales. La dopamina estimula el
mecanismo electro-neutro de la secreción de CO3H- actuando sobre receptores DA1.
LA BARRERA "MOCOBICARBONATO"
Ya se ha mencionado que ni el mucus ni la secreción de C03H-, aisladamente, podrían

proteger con eficiencia al epitelio gástrico de la agresión protónica y pepsínica. El mucus
per se tiene muy escasa capacidad buffer y carece de actividad antipepsina. No obstante,
se ha demostrado que el mucus posee una eficiencia 4 veces superior a la de la "capa de
agua no removida" en la capacidad de impedir la retrodifusión de protones. Sin embargo,
se ha calculado que estas propiedades no son suficientes para mantener un pH mayor de 4
a nivel de la superficie epitelial. Por otro lado, la secreción de bicarbonatos directamente en
la luz produciría una pérdida importante (arrastre por el flujo turbulento) y una neu-
tralización inmediata por la gran masa de protones secretados. En el duodeno los protones
deben ser rápidamente neutralizados, por lo que se convierten en la señal-gatillo intralu-
minal que pone en marcha los circuitos neurales y humorales que estimulan la secreción de
295
bicarbonatos (reflejos vagales, Secretina, PP, PGs., etc), no sólo desde el duodeno sino
también desde órganos vecinos, al tiempo que puede regular la secreción y vaciamiento
gástricos a través del complejo circuito inhibitorio Enterogastrona.
Lo dicho hasta aquí sugiere, especialmente en lo referente a protección gástrica, que esta primera barrera
sería insuficiente para alcanzar un margen de seguridad apropiado en la prevención de la injuria, en particular
por parte del H+. Experimentalmente, la abración completa no aumenta las posibilidades de daño epitelial
siempre y cuando el resto de los sistemas de la membrana, y especialmente la microcirculación, se encuentren
conservados. La situación sería sustancialmente diferente en el duodeno, en donde la barrera es un elemento
clave en la prevención de las lesiones.
HIDROFOBICIDAD SUPERFICIAL. CAPA
SURFACTANTE
Los epitelios como el gástrico poseen 3 niveles de organización de los fosfolípidos:
1) capa hidrofóbica o surfactante de superficie. Pasó desapercibida hasta hace

poco debido a razones técnicas de fijación
2) membrana citoplasmática.
3) intracitosólicos: muy abundantes, forman parte de los sistemas de membranas

como las mitocondrias, aparato de Golgi, gránulos de secreción, retículo
endoplasmático y los grandes cuerpos de inclusión. Algunos permanecen fijos
en la estructura celular, en tanto que otros, como los gránulos de secreción y
los cuerpos de inclusión, aumentan bajo ciertos estímulos como los nutrientes
y podrían ser secretados a la luz. Pueden pasar hacia el espacio extracelular for-
mando "cuerpos lamellares" que serán descritos más adelante.
La capa hidrofóbica (primer nivel) tiene una función protectora contra el ácido y los
agentes agresores (corrosivos) intrínsecos y extrínsecos. La hidrofobicidad de la capa que
cubre al estómago es atribuíble a la monocapa fosfolipídica "surfactante-símil" adsorbida a
la superficie del epitelio, y podría corresponder, física y funcionalmente, al concepto de
"Barrera Mucosa" propuesto por DAVENPORT. Impide la retrodifusión de H+ hacia los teji-
dos mucosos. Es un campo que adquiere cada vez mayor relevancia a medida que se
intensifican las investigaciones.
Los glicoesfingolípidos (GELs) son los componentes principales de la membrana
plasmática, junto con los fosfolípidos, colesterol, glicoproteínas, etc. Se clasifican según
la estructura química de los hidratos de carbono. Idénticas características son
compartidas por los lípidos de la capa surfactante. Estos se localizan en la cara externa
de la bicapa de membrana superficial. Los GELs están formados por una base de cadena
larga (esfingoide), un ácido graso y un hidrato de carbono. Por lo tanto, la molécula
posee 3 zonas bien diferenciadas:
a) una zona hidrofóbica.

b) una zona intermedia.
c) un grupo o cabeza polar, conteniendo a la molécula del carbohidrato.
Los representantes más abundantes son la fosfatidil-colina, fosfatidil-etanolamina y esfingomielina. Los rasgos
estructurales característicos de la parte lipofílica (ceramida) y la variabilidad y complejidad de la porción
hidrocarbonada resultan esenciales para la integridad funcional de las células animales en relación con su medio
ambiente. Algunos gangliósidos han sido identificados como receptores para toxinas bacterianas (toxina colérica,
por ejemplo), en la unión con opioides y en el transporte de iones. Estudios recientes indican que los GELs pueden
jugar un importante papel regulatorio de las funciones celulares, dado que la molécula de esfingosina es un
poderoso inhibidor de la Protein-kinasa C. Por lo tanto, resulta fundamental correlacionar la composición y el meta-
bolismo de los GELs con los mecanismos protectores a nivel celular. Así por ejemplo, la citoprotección inducida
por PGs es en parte mediatizada por un aumento local en la concentración de fosfolípidos activos de superficie. Re-
cientemente se ha comprobado que las Pgs. incrementan la síntesis de fosfolípidos del 3er. nivel, en especial la de
los cuerpos de inclusión infranucleares; gran parte de ellos serían secretados hacia la luz con lo cual aumenta la
296
secreción de moco (las propiedades tensoactivas del moco dependen de su contenido en fosfolípidos) y la hi-
drofobicidad de la mucosa gástrica. Los mismos autores han demostrado que las concentraciones de Sulfátides en
las mucosas gástrica y duodenal son más altas que en cualquier otro sector del tracto gastrointestinal. Ello estaría
de acuerdo con el rol asignado a estas sustancias en la protección gastroduodenal contra la injuria permanente del
ácido, la pepsina y las sales biliares.
Según Hills la capa surfactante pertenece al sector pre-epitelial. Los GELs "secretados"
por la membrana o que ingresan con los alimentos se adsorben por su zona polar
hidrocarbonada a la porción polar de los lípidos de membrana, formando una monocapa.
La zona hirofóbica se orienta hacia la luz y rechaza al agua. La protección otorgada por los
fosfolípidos activos de superficie es similar a la de los surfactantes industriales, con
grupos activos parecidos en las moléculas, y ampliamente utilizados contra el ataque de
los ácidos ("Inhibidores de la corrosión"). La no detección por métodos histológicos hasta
hace muy pocos años se debió a razones técnicas en el procesamiento de las muestras
(fijación) y al espesor monocapa de la misma. Se ha trabajado mucho en base a la
experiencia recogida en las investigaciones sobre surfactante pulmonar. Los estudios
morfológicos demuestran la presencia, en la superficie gástrica, de "cuerpos lamellares",
hecho interesante porque ésa es la forma en que las células pulmonares del Tipo II
producen Fosfatidilcolina en su estado de actividad superficial más importante. La elevada
actividad de superficie produce una alta capacidad de adsorción a las superficies sólidas.
Estos "cuerpos lamellares" derivan, probablemente y en gran parte, de las células parieta-
les gástricas, sitio en el cual han sido mayormente identificados. Estaría de acuerdo con su
sentido teleológico primordial: otorgar protección en el sitio mismo de la producción del
H+. La estructura de los "cuerpos lamellares", en bicapa, es idéntica a la de los lubricantes
industriales y a la encontrada en la banana, la cavidad sinovial, el surfactante pulmonar y el
gástrico. También se han comprobado dichos cuerpos en estructuras superficiales
(espacios intercelulares, células epiteliales y células del cuello) y en otras estructuras
profundas como los conductillos oxínticos, canalículos de las células parietales y en el in-
terior de las células oxínticas. De esta forma, las células generadoras de ácido alcanzan su
protección secretando conjuntamente el ácido y el surfactante. La capa hidrofóbica así
estructurada protege al epitelio de los llamados "ROMPEDORES DE LA BARRERA"
("Barrier-Breakers") tales como los H+, sales biliares, enzimas proteolíticas, lisolecitinas,
etc. Si bien los fosfolípidos exógenos aumentan la hidrofobicidad, esta protección podría
deberse a otros mecanismos, tales como su contribución al turnover celular o al fenómeno
de la "restitución" superficial luego de la lesión. Por otro lado, si bien protege al Phi (pH
intracelular) al impedir la retrodifusión de H+, facilita la permeación de los "rompedores de
la barrera" liposolubles como el etanol, la aspirina y los taurocolatos acidificados. Es por
ello que KIVILUOTTO y col. han propuesto que los "rompedores de barrera" como la aspi-
rina acidificada y el taurocolato acidificado, que pueden actuar como ionóforos del H+
(protonóforos) enfrentan al epitelio superficial, que en su conjunto se comporta como un
sistema abierto a través del cual pueden difundir con facilidad los agresores liposolubles.
Pero el agregado de una nueva capa lipídica (favorecedora también, pero diluyente del
agresor), junto con otras capas resistivas del polo apical epitelial conduciría a una
disminución en la concentración del agente dentro de la célula, atenuando sus efectos
deletéreos.
En base a los conceptos vertidos hasta aquí, la "barrera funcional" propuesta por
DAVENPORT sería sustituída por una verdadera "barrera física", ya intuída por el mismo
investigador. A nivel molecular, la fosfatidil-etanolamina, completamente saturada, adquiere
dimensiones ideales como para abroquelarse y formar una barrera, ya que las moléculas
polares y no-polares que imparten la actividad de superficie tienen el mismo área de
sección cruzada. Además, las cadenas agrupadas de ácidos grasos crean un entorno
hidrofóbico que repele particularmente al agua, y con ello al H+, el que sólo puede formar
ácido estando en solución. Aún cuando ya se encuentra una estructura similar en la bicapa
de la membrana celular, el agregado de otra monocapa protege a las proteínas intrínsecas
de la membrana plasmática de la acción del ácido.
La hidrofobicidad de superficie de la mucosa gástrica se encuentra reducida en pacientes
con enfermedad úlcero-péptica. Esta reducción no depende de la actividad de la úlcera ni
de su ubicación. En presencia de Helycobacter pylori se observa también una reducción
significativa. Esto puede deberse a la acción del mismo germen actuando en la capa de
mucus, ejerciendo un efecto tópico directo que torna a la superficie más hidrofílica; o bien a
un efecto tóxico indirecto por la liberación de proteasas o lipasas, las que pueden alterar la
hidrofobicidad. Pero la presencia del germen podría ser un efecto secundario a un defecto
297
primario de la mucosa, ya que se ha demostrado que la adherencia depende de las

interacciones hidrofóbicas y termodinámicas. Las experiencias de SPYCHAL y col. se incli-
nan hacia esta última hipótesis.
En la enfermedad ulcerosa gastro-duodenal se han demostrado alteraciones en las
propiedades rheológicas y en la estructura de las glicoproteínas lo que explicaría las
alteraciones en la capa surfactante. La hidrofobicidad podría, no obstante, estar alterada
por cambios en otros componentes de la barrera además de las glicoproteínas, tales como
la renovación celular, alteraciones en los glicolípidos, ácidos grasos y fosfolípidos.
Los fosfolípidos exógenos protegen a la mucosa de la injuria inducida por la aspirina,
evitando la caída de la diferencia de potencial transmembrana, disminuyendo la
retrodifusión de H+ y el flujo luminal de Na+ y K+, con una reducción marcada en la
extensión de las lesiones. Las prostaglandinas, como ya se ha mencionado, aumentan la
hidrofobicidad basal y limitan los efectos de la aspirina. Estas acciones se agregan a la
capacidad de los prostanoides de favorecer el anclaje de las células superficiales a la
membrana basal, aumentar la microcirculación, la secreción de bicarbonatos y de moco.
Como conclusión puede decirse que el modelo de los fosfolípidos de actividad
superficial está alcanzando un importante nivel de significación como componente crítico
de la defensa mucosa.
FLUJO SANGUINEO MUCOSO. MICROCIRCULACION
Luego de penetrar en las capas musculares, las arteriolas pasan a la porción externa de
la submucosa donde forman grandes arcadas arteriolares anastomosadas entre sí. Existen
relativamente pocos capilares en la submucosa. Desde allí parten ramas anastomóticas
cada vez más pequeñas dirigidas a la muscularis mucosa o a la mucosa profunda. Con
técnicas modernas no se han podido demostrar anastomosis o shunts arterio-venosos.
Las arteriolas mucosas se originan en las arteriolas de la muscularis mucosa,
penetrando en la profundidad de la mucosa por debajo de la base de las glándulas. Allí
nacen gran número de capilares que discurren perpendicularmente entre las glándulas.
En todos los niveles de la mucosa existen capilares horizontales que unen entre sí a los
capilares perpendiculares. De esta manera las glándulas se encuentran rodeadas por un
enrejado capilar en toda su extensión. En la superficie de la mucosa drenan en venas
colectoras que viajan perpendicularmente hacia la muscularis mucosa, penetran en
vénulas y drenan en los plexos venosos submucosos. Como consecuencia de esta
distribución la microvasculatura de la submucosa y de la mucosa se encuentra
conectada en serie. Del mismo modo, el lecho vascular del músculo se encuentra
conectado en paralelo con el lecho vascular submucoso-mucoso. Esta ordenación
explica los cambios de distribución de los flujos entre la muscular y la submucosa. La
mucosa recibe alrededor del 70% del flujo; el resto se distribuye entre la submucosa y la
muscular.
La trama vascular submucosa es un factor clave en el control del flujo sanguíneo a la

mucosa. La retrodifusión de protones o la presencia de otras sustancias gastroagresoras
generan señales activadoras de circuitos neuro-humorales que regulan el flujo sanguíneo.
La incapacidad del flujo sanguíneo de controlar esta retrodifusión constituye el punto de
partida de la lesión epitelial. Puede establecerse una graduación progresiva desde la
adaptación fisiológica a estímulos de intensidad leve o mediana, hasta la hiperemia
reactiva. La separación entre no lesión-lesión importante se encuentra determinada,
principalmente, por la producción de daño epitelial.
La regulación del flujo sanguíneo se controla en varios niveles:
*SNC: La estimulación del hipotálamo anterior y lateral, locus ceruleus y ala cinérea
aumentan el flujo. El hipotálamo posterior lo disminuye.
*SISTEMA SIMPATICO: Produce un efecto constrictor directo, actuando sobre

alfa-receptores. A los 4 minutos de la estimulación se observa una dilatación
298
(fenómeno o escape autoregenerativo) atribuído a la estimulación de beta-re-

ceptores. Las ramas derivan del 6 al 10 nervio espinal.
Las fibras post-ganglionares simpáticas transportan, al menos, 3 tipos de fibras:
a) Noradrenérgicas: hacen sinapsis en los plexos prevertebrales y en los grupos

ganglionares del plexo mientérico y/o submucoso. Regulan los modelos de trabajo
circulatorio, secretorio, motor, etc.
b) Noradrenalina - SST: destinadas a regular las funciones del epitelio.
c) Noradrenalina - NPY: penetran en las paredes vasculares y regulan los flujos

sanguíneos.
*VAGO: Aumenta el flujo. Se supone la existencia de un efecto adicional directo no

colinérgico, atropino-resistente (peptidérgico?). El efecto más importante de la Ach
reside en la acción modulatoria sobre la fibra adrenérgica. Uno de los péptidos más
activos es el CGRP.
*HISTAMINA: Aumenta el flujo sanguíneo. El efecto principal se hace sobre los

receptores H1, pero se acepta que también actúa sobre receptores H2 de las fibras
musculares vasculares. De allí la disminución del flujo mucoso por la acción de los
bloqueantes H2. Sin embargo, se ha comprobado que el efecto vasodilatador de la
histamina es secundario a la retrodifusión de H+ consecuencia del aumento de se-
creción, y que no existe correlación entre flujo y estado secretorio. BRUGGERMAN
y col. han demostrado un importante papel de la histamina en la mediación de las
reacciones vasculares adaptativas, incluyendo a la hiperemia reactiva.
La histamina se origina a partir de 3 fuentes principales: a) de los mastocitos (escfasa

importancia); b) de las células E.C.L.; y 3) de la degradación de la histidina por la histidino
decarboxilasa. La histamina, actuando sobre los vasos, aumenta el flujo y la permeabilidad
a las proteínas sanguíneas hacia el intersticio. El aumento del flujo contribuye a la
protección mucosa a través de un mayor aporte de oxígeno, sustancias energéticas (gl-
ucosa) y, principalmente, de bases, con franco predominio de CO2:C03H-. Esta protección
involucra la remoción rápida de H+ retrodifundidos.
*PEPTIDOS REGULADORES: la Gastrina, CCK, VIP, C.G.R.P., SP, dopamina,

bradikininas, Morfina y Enkefalinas aumentan el flujo.
Disminuyen el flujo la Secretina, Motilina, Norleucina, NT, Glucagon, SST, pero no
se sabe si parte de estos efectos son secundarios a la disminución de la secreción
ácida, concepto extensible al VIP. La Vasopresina también disminuye el flujo. Es de
hacer notar que el Glucagon y la SST no tienen efectos sobre el tono vascular basal.
Los efectos particulares de los prostanoides serán descriptos más adelante.
Los mecanismos regulatorios de la microcirculación integran un sistema multifactorial,

tanto en situaciones fisiológicas como patológicas. Puede establecerse la existencia de un
sistema integrativo con 2 sub-sistemas operativos interactuantes:
a) NEURAL: Las aferencias y eferencias son manejadas principalmente por los

plexos submucosos. El plexo mientérico recibe estas señales, procesa la
información y activa circuitos internunciales que ponen en marcha modelos pre-
programados, organizados en tiempo y espacio, de flujo sanguíneo, del mismo
modo en que lo hace con la motilidad, la secreción, la absorción, la acción
endócrina digestiva y la propia inmunidad. La retrodifusión de H+ puede conducir a
la activación de estos grupos ganglionares, cuyas neuronas contienen
neurotransmisores y neuromoduladores tales como SP, CGRP, Taquininas, VIP,
PHI, PHM, NPY, Enkefalinas, beta-Endorfinas, Galanina, SST, Bombesina,
indolaminas locales, histamina y Ach, todas con acciones directas o indirectas
sobre el flujo sanguíneo.
299
b) HUMORAL: a través de sustancias que, por mecanismos endócrinos o

parácrinos, actúan regulando el flujo: SST, SP, Glucagon, histamina, CCK, Gastrina,
NT, PYY, con acciones directas o indirectas.
Ambos sub-sistemas, como se dijo, son interactuantes. Sus productos de secreción son
iguales. Los circuitos neurales activan circuitos endócrino-parácrinos, mientras que las se-
creciones del sistema humoral modulan la actividad de los circuitos neuronales.
Finalmente, los sub-sistemas Endócrino-digestivo y Nervioso-entérico son modulados por

circuitos integrados en los niveles de regulacion II (ganglios prevertebrales) y III (SNC). Los
circuitos activados y los efectores químicos finales podrían variar según se trate de una
situación fisiológica o patológica y, en este caso, del factor desencadenante. El tono vascular del
cual depende el flujo sanguíneo mucoso está controlado por sustancias derivadas del endotelio
y extra-endoteliales (parácrinas, neurócrinas y endócrinas). Algunos circuitos neurales son
mediados por el sistema capsaicino-sensible. En la Tabla 3 se describen tales factores.
Recientemente se ha identificado al E.D.R.F. (Factor relajante derivado del endotelio), habiéndose
demostrado que corresponde al Oxido Nítrico (ON). Se forma a partir del grupo N-guanidino
terminal de la L-arginina por acción de las enzimas Oxido Nítrico sintetasas I y II en células endo-
teliales, músculo liso, plexos mientéricos y submucosos. Es considerado como un neurotransmi-
sor no adrenérgico-no colinérgico. Se co-localiza con el C.G.R.P.
Las acciones vasculares de los productos del metabolismo del ácido araquidónico
merecen una consideración particular. La degradación de los fosfolípidos de membrana
por acción de la Fosfolipasa A2 genera ácidos grasos poli-insaturados de 20C
(eicosanoides) que serán el origen de un importante grupo de sustancias vasoactivas.
Estas sustancias derivan, a su vez, de sustratos afectados por las enzimas Ciclooxige-
nasa y Lipooxigenasa. En esta sección adelantaremos los aspectos relacionados con la
regulación del flujo sanguíneo.
La mucosa gástrica posee una gran capacidad para producir prostanoides, derivados
de la acción de la Ciclooxigenasa. Incluye endoperóxidos, Prostaciclinas (PGI2),
Prostaglandinas (PGG2, PGH2, PGE2, PGF2alfa) y Tromboxanos (TXA2, TXB2). El origen
de los eicosanoides mucosos no es claro. Se postula que los macrófagos y las células
endoteliales son los sitios principales de síntesis, en tanto que las células epiteliales
participan principalmente en el catabolismo. Todas son sustancias "autacoides", es
decir, se sintetizan, actúan y degradan en el mismo sitio. Los productos de la serie E, al
igual que las Prostaciclinas, son potentes vasodilatadores de la circulación gástrica. No
obstante, se acepta que las PGE2 constituyen el miembro más importante de la serie. Se
sintetizan
principalmente en las células de las glándulas parietales y mucosas, y en menor
extensión en las células principales. Jugarían un importante papel en la regulación del
flujo sanguíneo en condiciones basales y fisiológicas. Por otro lado, constituyen
sustancias claves por su capacidad para movilizar muchos otros factores identificados
como protectores de la mucosa gastroduodenal (inhibición de la secrecion ácida,
secreción de bicarbonatos, síntesis de mucus, etc.). Recientemente ha sido cuestionada
la real importancia de las Pgs como agentes vasoprotectores en situaciones de agresivi-
dad, al tiempo que se han propuesto vías de protección prostaglandino-independientes.
Las PROSTACICLINAS son sintetizadas casi exclusivamente por el endotelio vascular.

Aún cuando, en experimentos con circulación cruzada, parecen ser equipotentes con las
PGE2 en cuanto a los efectos vasculares, la PGI2 ha demostrado un efecto dilatador 30
veces más potente que la PGE2 durante la perfusión en estómagos aislados de rata y de
conejo. Además, la PGI2 es considerada el más potente inhibidor endógeno de la
agregación plaquetaria, por lo cual se opone a la acción agregante del TXA2.
Los TROMBOXANOS de la mucosa gástrica derivan principalmente de las plaquetas

circulantes. El TXA2 es un poderoso activador plaquetario y un potente constrictor de la
musculatura lisa del lecho vascular, tanto in vivo como in vitro.
Otros productos derivados del ácido araquidónico, incluyendo al PAF (Factor de
Activación Plaquetaria) y los compuestos generados por la vía de la Lipooxigenasa, como
los HEPTEs, HETEs y Leucotrienos, con acciones vasculares directas o indirectas
importantes, serán considerados en el sub-cápite "Sistema Mucoso Inmune". Debe tenerse
en cuenta la importancia fundamental de otros factores endoteliales tales como el EDRF
300
(Endotelial derived relaxinf Facto u Oxido Nítrico, el EHRF (Endotelial hiperelaxing Derived
Factor), las Endotelinas (las sustancias vasoconstristoras más poderosas conocidas), las
Takininas y las Bradikininas.
EN RESUMEN puede decirse que las potentes acciones vasodilatadoras de las

prostaciclinas y de las prostaglandinas han permitido postular un papel endógeno de las
mismas en la modulación del flujo mucoso en condiciones fisiológicas y, aunque en
discusión, patológicas. La estimulación de la secreción ácida se acompaña de un
aumento en el flujo, y las PGs podrían ser los mediadores de tal hiperemia. Se ha
demostrado que estas sustancias juegan un papel importante en la vasodilatación
inducida por la histamina y la Gastrina. Sin embargo, la inhibición de prostanoides endó-
genos no anula totalmente la capacidad de la mucosa gástrica para vasodilatarse
cuando es estimulada, por lo que se considera que no serían los únicos mediadores de
la hiperemia. Se acepta como posible que la inhibición de la Ciclooxigenasa (por la
aspirina, por ejemplo) condiciona un re-direccionamiento del metabolismo del ácido
araquidónico hacia la vía de la lipooxigenasa, conduciendo a la formación de productos
vasoconstrictores como los LTC4 con intensa acción vasoconstrictora. En los últimos
años se ha acumulado numerosa evidencia sobre el papel modulador fisiológico de las
prostaglandinas endógenas. Sin embargo, es posible que si las PGs cumplen tales
funciones, lo hagan en conjunto con otros mediadores liberados endógenamente.
Al referirnos a los factores musculares no-vasculares se verá la importancia de la
muscularis mucosa en la regulación del flujo sanguíneo mucoso.
EQUILIBRIO ACIDOBASE. DISPONIBILIDAD DE
BASES
El aporte apropiado de bases a las células epiteliales constituye un punto clave en el
correcto funcionamiento de la barrera y en su integridad. Las bases (C03H-) son
esenciales para la secreción de bicarbonatos y la regulación del pHi. La disminución de
las bases disponibles puede producirse, principalmente, por desequilibrios sistémicos,
alteraciones circulatorias sistémicas o por alteraciones en la microcirculación mucoso-
submucosa.
SISTEMA MUCOSO INMUNE
Las respuestas defensivas, inmunitarias y no-inmunitarias, incluyendo a la inflamación,

deben ser consideradas en conjunto dado que los protagonistas celulares e intermediarios
son comunes.
El estómago posee mecanismos defensivos específicos e inespecíficos. Entre estos
últimos merecen mencionarse la secreción de proteínas antibacterianas (Lisozyma,
lactoferrina, interferón, "defensin crypt", etc), el microclima ácido, la ausencia de una
flora comensal, la secreción de moco (que disminuye la adherencia bacteriana y protege
del efecto abrasivo), la motilidad normal y la presencia de enzimas proteolíticas.
Los sistemas específicos comprenden al sistema inmune. La función más aparente de
este sistema, en situaciones fisiológicas, es la de impedir la entrada de sustancias extrañas
en la circulación general. La existencia de un "estado permanente de irritación (o
inflamación)" de la mucosa gastroduodenal permite postular un papel mucho más activo de
la inmunidad en condiciones de normalidad. Es en el campo de las agresiones severas
donde algunos circuitos de la reacción inmune han tomado particular importancia como
mecanismos patogénicos, desplazando a otros componentes clásicos de la barrera defen-
siva mucosa. La hipótesis es aplicable tanto a lesiones agudas como crónicas, y resulta
interesante observar que la separación entre ambos tipos de lesiones se está
desdibujando.
Deben distinguirse dos tipos de respuestas inmunes mucosas:
a) respuesta adaptativa mucosa general (sistema mucoso común),
301
b) respuesta inmune local gástrica.
Las respuestas inmunes específicas se encuentran altamente adaptadas a la función en

un medio ambiente en el cual es posible encontrar numerosos tipos de células inmuno-
competentes e inflamatorias. Son antígeno-específicas. La reacción a la colonización de
bacterias es mediada primariamente por anticuerpos ('citotoxicidad mediada por células,
anticuerpo-dependiente'). La IgA es el anticuerpo predominante en las secreciones muco-
sas y refleja la adaptación de las respuestas inmunes locales, dado que la IgA es
transportada selectivamente a través de las superficies epiteliales por el componente se-
cretorio, es resistente a la acción del ácido, la pepsina y otras enzimas proteolíticas, y
protege sin inducir inflamación relevante gracias a la propiedad de no activar al
complemento. Junto con los linfocitos B, T, macrófagos, Linfocitos Intraepiteliales (L.I.E.) y
otros elementos inmunocompetentes específicos e inespecíficos, constituyen el gran
sistema mucoso común. La denominación se debe a que la estimulación antigénica en el
intestino determina una respuesta local pero que compromete a otros epitelios mucosos,
como el respiratorio, el mamario y el genital. Las células 'M' que recubren a las placas de
Peyer (y los folículos pulmonares) controlan la captación y presentación de los antígenos,
pero se ha demostrado ya que la exclusión es un proceso incompleto (lo que aumenta las
posibilidades de reacciones inmunes generales) y que existen mecanismos de contra-
supresión IgA-específicos que pueden derivar la producción de isotipos de globulinas
hacia otras formas no habituales, como la expresión de IgG en lugar de IgA (por ejemplo, en
las gastritis crónicas). La Interleukina-5 y otros factores diferenciadores de células B pue-
den alterar el perfil de las citokinas y la función regulatoria de las células T, con lo cual au-
menta la relación IgG/IgA observada en muchas enfermedades inflamatorias, incluyendo a
la gastritis.
Numerosos hechos experimentales han permitido establecer que el estómago presenta

una serie de particularidades respecto al sistema mucoso inmune común que podrían
explicar ciertos fenómenos. Mencionaremos algunos de ellos.
El microambiente del estómago tiene algunas similitudes con otras mucosas, pero la
acidez luminal, por ejemplo, crea problemas significativos para el funcionamiento de un
sistema inmune secretorio. Se desconoce hasta el momento la fuente de la mayoría de los
linfocitos gástricos. Recientemente se ha determinado que el 50% de las células B ubicadas
en la lámina propia expresan el CD5. Estas células B pueden diferir en su diferenciación,
regulación y mecanismos de estimulación. El componente secretorio (para IgA e IgM) se
expresa también sobre el epitelio gástrico, particularmente en la zona del istmo de la
mucosa antral. Precisamente, la zona antral es la más reactiva a los antígenos luminales. El
isotipo expresado es la IgA y, en algunos casos, la IgM. También se encuentra IgG en el
jugo gástrico. Existen trabajos que demuestran que tanto la mucosa como la luz gástrica
contienen niveles significativos de los tres isotipos. Se postula que las inmunoglobulinas
operarían particularmente en la capa de moco, lo que ofrece la ventaja de disminuír o anular
la adherencia de las bacterias. Pero, sin duda, lo más digno de resaltar es la existencia de
células B productoras de IgA que carecen del componente secretorio, excepto en presencia
de gastritis severas. En estas circunstancias podrían ser importantes para la protección de
la lámina propia y de la luz. Las Igs. IgG e IgM también estarían involucradas, con la di-
ferencia de que estas últimas pueden activar el complemento y contribuír a la inflamación
luego de la formación de los inmunocomplejos. La expresión de estas moléculas es más
importante en la región del antro. Otro hecho llamativo es que la saliva de los pacientes
infectados por Helicobacter pylori seropositivos carecen de anticuerpos anti-H.P. en dicha
secreción, lo que sugiere que estos pacientes no tienen una respuesta general a ese
antígeno. Estas y otras características hacen postular que el estómago participa del tráfico
de elementos comprendidos en la inmunidad mucosa común, pero que al mismo tiempo es
capaz de generar sus propias reacciones inmunes mucosas.
Las células T helper o citotóxico-supresoras se encuentran en la lámina propia. Aumentan

notoriamente en las inflamaciones crónicas pero en proporción menor a las células B. Se
ha informado también que los L.I.E. se encuentran alterados en número y tipo en el epitelio
foveolar del estómago inflamado.
302
Los MASTOCITOS se hallan en gran cantidad por debajo del epitelio superficial. Cumplen
un rol fisiológico regulatorio en la secreción de ácido clorhídrico a través de la liberación
preponderante de histamina, para lo cual contiene receptores muscarínicos y gastrínicos.
Son especialmente lábiles y liberan mediadores preformados o de síntesis reciente:
histamina, 5HT, PAF, LTB4, LTC4, PGs, Factor de Necrosis Tumoral α, factores quimiotác-
ticos para neutrófilos y eosinófilos, proteasas neutras, hidrolasas ácidas, peroxidasas, SOD
(Superóxido Dismutasa) y factores inflamatorios de la fase tardía de la anafilaxia. Tales
mediadores son liberados bajo el estímulo de antígenos, anticuerpos anti-IgE, productos de
activación del complemento, Sustancia P y numerosas drogas incluyendo al alcohol y la
aspirina. Las prostaglandinas extramastocitarias estabilizan los gránulos secretorios de los
mastocitos con lo cual disminuye la secreción de histamina. La misma acción es cumplida
por el Ketitofen (anti-alérgico). La liberación de histamina sería de importancia tanto para la
vasodilatación (sobre receptores H1 y H2) como para el aumento de la permeabilidad
vascular y la trasudación proteica que se produce luego de la exposición a un agente irri-
tante. Sin embargo, la respuesta vasodilatadora a la histamina no dependería de receptores
vasculares sino del aumento de H+ por retrodifusión durante la secreción y acción directa
de los mismos sobre el endotelio vascular (Omeprazol y Cimetidina disminuyen la micro-
circulación). Existe una íntima relación entre los mastocitos y el Sistema Nervioso Entérico
(SNE), en particular con las neuronas sensoriales conteniendo C.G.R.P. La SP, contenida
en neuronas y fibras del Vago, plexo mientérico y submucoso, es un liberador poderoso de
histamina desde los mastocitos. Otros neuropéptidos como el VIP, NT y SST inducen tam-
bién la liberación de mediadores mastocitarios. Las interacciones son complejas, ya que el
mastocito activado por la SP libera proteasas que degradan al CGRP. El CGRP es liberado
en terminales aferentes activando neuronas sensoriales de los plexos intramurales co-
nectadas con circuitos que aumentan el flujo sanguíneo mucoso. En consecuencia, la des-
trucción de este péptido por las proteasas anula los efectos vasodilatadores de la SP y su
papel protector. El VIP (neuropéptido exclusivamente) modula la acción proinflamatoria
neurogénica de la SP. Produce, como se dijo, liberación de histamina desde mastocitos
junto con SP (actuando probablemente sobre receptores comunes). La administración de
VIP duplica el área de lesión producida por el etanol. Esta acción es prevenida por
antagonistas de VIP y SP.
Los mastocitos pueden manifestar actividad de citotoxicidad directa y potenciar la
citotoxicidad de eosinófilos y macrófagos. Los mastocitos mucosos de la rata contienen
una proteasa neutra Tipo I, la RMCP-II, una de cuyas acciones conocidas es la de degradar
el tipo IV de colágeno de la lámina basal subyacente al epitelio.
Las tramas de comunicación incluyen, además, las que se producen entre los
mastocitos, fibroblastos, macrófagos y linfocitos. Los mastocitos, junto con otras células
inflamatorias como los neutrófilos y macrófagos, liberan, pues, un gran número de
mediadores químicos que pueden alterar la permeabilidad de los capilares, regular el flujo
sanguíneo local por acción sobre el músculo liso, y reclutar células fagocitarias en el lugar
del daño mucoso.
Los LEUCOTRIENOS constituyen una familia de sustancias derivadas del ácido

araquidónico por la vía de la Lipooxigenasa. Son sintetizados a partir de numerosas
membranas (epiteliales, mastocíticas, endoteliales), pero la principal fuente son los
polinucleares neutrófilos. El LTB4 alcanza niveles muy altos en la mucosa injuriada, y se
asocia con atrofia epitelial e infiltración de PMN. Su acción más conocida es, precisamente,
la quimiotáctica, especialmente de neutrófilos. El aumento del LTB4 en las gastritis podría
ser secundario a la infiltración polimorfonuclear, aún cuando el circuito descripto es
bidireccional. El LTB4 produce liberación de enzimas lisosomiales y una intensa
degranulación de PMN, macrófagos y eosinófilos, con liberación de mediadores pro-infla-
matorios. En presencia de Glutation se transforma en LTC4.
El LTC4 es, en la actualidad, el elemento más investigado. Posee intensas acciones sobre
el músculo liso en general (por ejemplo, broncoconstricción) y vascular en particular. La in-
tensa vasoactividad se manifiesta por una venoconstricción y constricción arteriolar, con
estasis retrógrado, severa hipoxia tisular y aumento de la permeabilidad vascular. Junto
con otros miembros de la familia (LTB4 y LTD4) aumenta sensiblemente en la injuria
mucosa gástrica inducida por varios agentes ulcerogénicos (AINEs, alcohol, taurocolatos) y
en el stress. Produce degeneración y necrosis celular como consecuencia de las graves
alteraciones en la circulación submucosa y mucosa. Los LTC4 son, a su vez, activadores de
303
la síntesis de TXA2, derivado de los endoperóxidos (vía Ciclooxigenasa, por la Tromboxa-

no-sintetasa).
El PAF (Factor de Activacion Plaquetaria) es un fosfolípido de bajo peso molecular

sintetizado por la acción de la Fosfolipasa A2 sobre el ácido araquidónico de las
membranas de mastocitos, macrófagos, PMN y células endoteliales. Es un potente
agente quimiotáctico de eosinófilos. El PAF induce un daño marcado de la mucosa
gastrointestinal. Junto con el LTB4 está involucrado en la activación de fagocitos
(macrófagos, PMN, eosinófilos) cuya consecuencia es la producción de radicales libres
de oxígeno y de proteasas. El conjunto de células y mediadores ha sido involucrado fir-
memente en las lesiones mucosas gastroduodenales asociadas con la
Isquemia-Reperfusión, shock hemorrágico, sepsis, quemaduras, traumatismos cerebra-
les, etanol y aspirina. El PAF por sí mismo produce sólo daño hemorrágico de la muco-
sa, pero aumenta notoriamente las lesiones inducidas por otros agresores (alcohol, por
ejemplo). Se ha postulado que las alteraciones en la microcirculación incrementan los
efectos del PAF (la lesión puede suprimirse bloqueando los receptores para PAF con
extractos de GINKO BILOBA), y que parte de la acción se haría a través de la activación
de LTs (los antagonistas del PAF reducen, pero no suprimen, las lesiones inducidas por
el PAF).
COMPONENTES NEURALES
Los efectos tróficos de los nervios extrínsecos sobre el tracto gastrointestinal han
recibido, en general, poca atención con excepción de las glándulas salivales. Los estudios
con vagotomía unilateral en ratas han resultado muy ilustrativos. Este modelo se basa en el
hecho de que, en la rata, cada tronco del nervio Vago inerva solo un lado del estómago. La
vagotomía unilateral no altera los niveles séricos de Gastrina. El lado desnervado sufre
atrofia. No obstante, es díficil llegar a conclusiones definitivas sobre la importancia del
efecto vagal y de la actividad neural en la regulación del crecimiento mucoso.
Los factores neurales intramurales están siendo conocidos rápidamente. El estómago se
encuentra densamente inervado por neuronas sensoriales que contienen péptidos
neurotransmisores y/o neuromoduladores como la SP, CGRP, Taquininas, Galanina, etc.
Estas neuronas, muy densas en la región de los vasos submucosos, regulan el flujo
sanguíneo mucoso. La retrodifusión de H+ puede activar los circuitos neuronales e
incrementar el flujo y la remoción de los protones. Es posible que las neuronas aferentes
intervengan en la activación o regulación de otros mecanismos protectores, tales como la
muscularis mucosa y los mastocitos. Se ha demostrado una asociación estrecha entre
neuronas conteniendo SP y CGRP y los mastocitos mucosos. La importancia de los
factores neurales ha comenzado a clarificarse con la identificación del sistema aferencial
"capsaicino-sensible".
La neurofisiología clásica establecía que la neurona sensorial primaria se ubicaba en los
ganglios paravertebrales y en el ganglio nodoso del X par. En ambos casos las neuronas
respectivas funcionaban como un sistema receptivo que transmitía información desde los
terminales periféricos hacia el S.N.C. Los conceptos han sido modificados sustancialmente
en los últimos años. El nervio vago participa en el flujo de información aferente
propioceptiva conciente e inconciente, en tanto que el sistema simpático lo hace
principalmente, pero no unicamente, con la información nociceptiva. Desde 1988 se sabe
que el tubo digestivo contiene neuronas primarias aferentes con proyecciones tanto en el
plexo mientérico como en el plexo submucoso, con características similares a las de los
ganglios paravertebrales.
La utilización de capsaicina (componente neurotóxico, irritante, del ají genus capsicium),
que afecta selectivamente a neuronas sensoriales tipo B (pequeñas y oscuras) ha permitido
diferenciar dos tipos de circuitos sensoriales:
1) Sistema tetrododoxino-sensible,
2) Sistema capsaicino-sensible.
Los neurotransmisores son los mismos en ambos: C.G.R.P., SP, NKA, VIP, Galanina, SST,
NPY, enkefalinas. Los principales son los dos primeros, en particular el C.G.R.P. Las
304
diferencias más destacadas entre ambos sistemas radican en que las fibras tetrododoxino-
sensibles transportan información desde los plexos intamurales hacia el S.N.C. pasando
por los ganglios paravertebrales y el ganglio nodoso, en tanto que en el sistema capsai-
cino-sensible la información de paso hacia los centros superiores puede ser procesada en
los mencionados ganglios, y desde los mismos partir una respuesta hacia los efectores
musculares o secretorios utilizando las mismas vías sensoriales por conducción
antidrómica, liberando idénticos neuropéptidos en ambos extremos de la estructura
neuronal. El mejor estudiado es, hasta el momento, el C.G.R.P. Se ha podido demostrar
que, si bien existen diferencias de especie en la densidad de la inervación peptidérgica, no
todos los axones sensoriales inmunoreactivos para C.G.R.P. y SP/NKA son capsaicino-
sensibles. El receptor del sistema Capsaicina es el Vanilloid.
El sistema capsaicino-sensible se encuentra involucrado en la regulación de funciones
secretorias, motoras y vasculares del estómago y del duodeno, órganos en los que cumple
un rol protector de suma importancia.
El C.G.R.P. liberado periféricamente por el estímulo del sistema capsaicino-sensible
inhibe la secreción de protones actuando indirectamente sobre la célula parietal a través de
la liberación y acción parácrina de SST. Un segundo mecanismo se realiza por
neuromodulación presináptica inhibitoria de la liberación de acetilcolina (Ach) en el sistema
nervioso entérico. Los circuitos activados ante estímulos gastro-duodenales son tanto
espinales como vagales, pero dichos circuitos no participarían en la regulación de la
secreción ácida basal. Las respuestas podrían depender, al menos en parte, de la participa-
ción de prostaglandinas. Se sabe que la SST es controlada por los contenidos gástricos y
por la inervación aferencial. La importancia de cada uno difiere según el sector gástrico
considerado: en el antro son más importantes los contenidos luminales, en tanto que en el
cuerpo predomina la acción de los aferentes sensoriales primarios vía C.G.R.P. La acción
inhibitoria ejercida desde el duodeno (acción enterogastrona), neuro-humoral en su esen-
cia, se haría por activación de reflejos vagales capsaicino-sensibles sin intermediación de
vías simpáticas.
Se ha demostrado que, además de las vías prostaglandino-dependientes, existen vías
mediadas por fibras capsaicino-sensibles en la secreción de bicarbonatos gástricos que se
activan ante la presencia de H+ en la luz. Parte de la acción capsaicínica se haría, a su vez,
por intervención de las mismas prostaglandinas. En el duodeno operaría un sistema si-
milar. El protón intraluminal aumenta la secreción de prostaglandinas por el epitelio
superficial condicionando uno de los mecanismos de secreción de bicarbonatos
duodenales bien conocido. Takeuchi y col., aunque no han logrado determinar con claridad
la manera en que interactúan las vías prostaglandínicas y capsaicino-sensibles, han
propuesto que los protones luminales podrían actuar por varios mecanismos: a)
estimularían a las terminales sensoriales capsaicínicas; b) los H+ sensibilizarían a las
terminales aferentes al propio protón a través de vías colinérgicas, o c) actuarían ambos
mecanismos. Nuevamente, los neurotransmisores candidatos son el C.G.R.P., SP y VIP. La
ablación funcional del sistema capsaicino-sensible impide la secreción de bicarbonatos en
respuesta al ácido, conduciendo a la producción de úlceras duodenales en presencia de
una secreción ácida aumentada por falta de freno de la célula parietal.
La activación de circuitos sensoriales capsaicino-sensibles, con liberación de C.G.R.P.
en aferentes medulares provenientes del estómago luego del estímulo con capsaicina,
inhibe a la motilidad gástrica y retarda el vaciamiento del órgano por liberación antidrómica
de neurotransmisores, acción mediada por AMPc. La estimulación de nociceptores
somáticos y viscerales produce cambios en la actividad motora (y en la presión sistémica)
aunque el sistema capsaicino-sensible participa sólo en parte de esta respuesta. La
distensión gástrica con un balón aumenta la liberación de SP, liberación no afectada por la
capsaicina aún cuando ambas sustancias aumentan el flujo sanguíneo. Para algunos
autores la capsaicina tampoco afectaría las acciones motoras inhibitorias de la galanina y
del VIP. Sin embargo, otros investigadores han comprobado que la capsaicina bloquea la
liberación de galanina (junto con la de C.G.R.P., NPY y SP). Respecto del VIP, las evidencias
sugieren que el inhibidor final común en el sector digestivo alto de gran parte del sistema
capsaicino-sensible sería el óxido nítrico (ON), en tanto que en los sectores distales (íleon,
colon) actuaría directamente el VIP. Galanina y VIP son dos neurotransmisores muy
abundantes en la submucosa (frecuentemente co-localizados) y en el plexo mientérico,
desde donde se proyectan hacia la mucosa y a las capas musculares lisas.
305
El componente motor neural del reflejo enterogastrona para los lípidos intraduodenales
sería mediado por vías capsaicino-sensibles (C.G.R.P.) Las soluciones hiperosmolares de
hidratos de carbono en la luz duodenal también activan el reflejo enterogastrona. En este
caso se han demostrado vías capsaicino sensibles vagales y medulares. Resulta de interés
la demostración de Raybould y col. de que la inhibición motora gástrica desde el duodeno
involucraría a receptores CCK-A ubicados sobre el músculo liso.
El sistema capsaicino-sensible muestra importantes acciones gastroprotectoras que se
ejercen por mecanismos centrales y periféricos actuando fundamentalmente sobre la
microcirculación mucosa. El principal neurotransmosor es el C.G.R.P. La acción central del
C.G.R.P. se realiza por dos mecanismos: a) inhibición directa sobre el núcleo dorsal del
vago y disminución consecuente de la secreción ácida, y b) inhibición del músculo liso por
aumento de la transmisión simpática. La consecuencia es la relajación del músculo
vascular (esplácnico y mucoso). En los núcleos medulares existen receptores para in-
formación visceral. A través de ellos el C.G.R.P. modularía la función del vago y la
secreción ácida. El C.G.R.P. es el único péptido demostrado hasta el momento que
aumenta la microcirculación mucosa actuando en el S.N.C.
Los nervios sensoriales capsaicino-sensibles del estómago juegan un rol fisiológico en
el manejo de los protones retrodifundidos hacia la mucosa superficial. Una vez activados,
dichos nervios (en paticular los aferentes espinales) fortalecen los mecanismos de defensa
contra la injuria, especialmente el flujo sanguíneo y la microcirculación mucosa.
Precisamente, el control a largo plazo de la integridad mucosa depende del mismo, por lo
que se ha postulado que el funcionamiento inapropiado de los mecanismos de control
neural podrían predisponer a las enfermedades ulcerosas gastroduodenales. Todas las
evidencias apuntan al C.G.R.P. como el neurotransmisor más importante. El antagonismo
del C.G.R.P. endógeno tiene consecuencias fisiopatológicas similares a las de la ablación
de las neuronas capsaicino-sensibles. No parece probable que SP y NKA jueguen un rol im-
portante en la regulación del flujo sanguíneo gástrico. Los aferentes sensoriales cap-
saicino-sensibles que regulan el flujo ante la injuria son tanto vagales como medulares.
La participación del sistema capsaicino-sensible en la gastroprotección sería variable
según la intensidad y el tipo de agente agresor. Parte de las reacciones supondrían una
interacción con sustancias vasoactivas prostaglandínicas, pero ciertas experiencias
parecen demostrar que los efectos citoprotectores capsaicínicos se anulan con el
bloqueo del sistema ON (efector muscular liso del C.G.R.P.) pero no con el bloqueo del
sistema prostaglandinas. En cambio, la hiperemia mucosa y el daño epitelial producido
por las soluciones salinas hipertónicas serían mediados por las prostaglandinas y no
dependerían de ON, de receptores H1 ni de aferentes capsaicino-sensibles. Se ha
comprobado, también, que la hiperemia que acompaña a la secreción ácida estimulada
por la Gastrina no es mediada por el sistema capsaicino-sensible. Ambos fenómenos
son independientes. La vasodilatación durante la secreción estimulada depende de la
retrodifusión de protones y es mediada por ON. Una relación similar parece existir entre
la histamina y la hiperemia secundaria a la secreción ácida.
COMPONENTES MUSCULARES (No vasculares)
MOTILIDAD GASTRODUODENAL:
La motilidad normal gastroduodenal parece constituír un factor protector importante,

según se desprende de la experimentación animal y clínica. A este respecto se deben
considerar 3 aspectos diferentes en los fenómenos motores de la región:
1) Motilidad gástrica propiamente dicha (fúndica y córporo-antral)
2) Coordinación antro-píloro-duodenal, que condiciona la evacuación gástrica.
3) Motilidad duodenal.
La motilidad del cuerpo gástrico ha recibido poca atención como elemento protector. Se
ha demostrado que las alteraciones en los modelos motores conducen a hipoxia
congestiva en la mucosa gástrica. En experimentos animales se ha encontrado correlación
entre la presencia de contracciones gástricas de alta amplitud y duración prolongada, y el
desarrollo de lesiones mucosas. Estas contracciones anormales condicionan una
reducción temporaria del flujo sanguíneo a la mucosa gástrica, hipoxia local y disminución
de la resistencia a la injuria.
306
La coordinacion antro-píloro-duodenal, más que la función pilórica, es la responsable de

la evacuación gástrica. Sus características y alteraciones en situaciones normales y pato-
lógicas han sido extensamente estudiadas. Sobre estos resultados se han postulado hi-
pótesis que tratan de explicar la pérdida de funciones protectoras y el condicionamiento de
lesiones gástricas y duodenales. La investigación experimental y clínica ha estado dirigida,
fundamentalmente, al estudio de las tasas de vaciamiento gástrico. La evacuación gástrica
acelerada ha sido involucrada como factor etiopatogénico de la úlcera duodenal. No
obstante, se ha postulado que este factor podría actuar condicionando la velocidad de cica-
trización más que como mecanismo etiológico.
En condiciones normales la neutralización del ácido gástrico se produce en el duodeno
proximal por la interacción con las secreciones alcalinas del páncreas, vías biliares y del
epitelio duodenal. Este "punto de mezcla y neutralizacion" se ubica en la región media de la
segunda porción duodenal (pH7). El bulbo es el sector de más bajo pH, dado que es el
receptor inmediato de los productos evacuados desde el estómago. Es precisamente en
este sector inicial del duodeno donde deben actuar dos mecanismos de protección:
a) "Clearing" de protones.
b) Neutralización por secreciones ubicadas a pocos centímetros de distancia.
Los elementos involucrados son la secreción alcalina adecuada y una motilidad
duodenal correcta que permita desplazar dichas secreciones en dirección proximal a
través de la motilidad de mezcla (neutralización), y que mantenga un "timing" en los gra-
dientes de presión en sentido aboral para evitar los desplazamientos rápidos de proto-
nes hacia sectores distales. Tanto la hiper como la hipomotilidad duodenal desplazan en
sentido distal el "punto de mezcla y neutralización". La primera, por corrimiento rápido
de protones que no alcanzan a ser neutralizados. La segunda, por inadecuada secreción
y mezcla de los productos alcalinos. Pero se tiende a aceptar que el mecanismo involu-
crado más importante es la dismotilidad duodenal, que altera sustancialmente el
desplazamiento del bicarbonato desde la segunda porción duodenal (secretado, en
general, en cantidades normales) hacia el bulbo duodenal. Los estudios con modelos
animales indican, pues, que las alteraciones severas en la motilidad duodenal con-
ducirían a una disminución persistente del pH intrabulbar, interfiriendo con los
mecanismos de "clearing" ácido y de neutralización en el bulbo duodenal.
MUSCULARIS MUCOSA:
Los reflejos neurales activados por la injuria aguda pueden afectar la función de
músculos lisos no vasculares tales como la muscularis mucosa (m.m.). Esta se
encuentra inervada por las mismas neuronas conteniendo SP, aparentemente involu-
cradas en la respuesta vascular a la injuria mucosa. Aún cuando no existen evidencias
que sugieran que la m.m. tiene capacidad de restringir la injuria impidiendo que la
necrosis se extienda a la submucosa, parece lógico suponer que esta capa muscular no
es sólo un elemento pasivo en la defensa mucosa. Cuando el daño involucra a la
mucosa, ésta puede ser reparada en pocas horas o días. Cuando el mismo se extiende a
la submucosa la cicatrización puede durar varias semanas. Aún con sustancias tan
tóxicas como el alcohol absoluto, es difícil que las lesiones penetren más allá de la m.m.
Queda planteado el interrogante sobre la posibilidad de que la m.m. sea realmente una
barrera funcional que impida la penetración de cantidades significativas de un tóxico
desde la luz hacia la submucosa. Recientemente se ha postulado que la contracción
anormal de la m.m. podría ser la causa de la localización específica de ciertas lesiones
gastro-duodenales. Las arterias mucosas se comportan como terminales, en particular
en algunas zonas. La obstrucción durante 5 minutos produce úlceras especialmente en
la curvatura menor. Se ha demostrado que en el stress y luego de la cirugía se produce
una compresión extrínseca de la vasculatura submucosa por espasmo de la m.m.
SULFIDRILOS
Los compuestos sulfidrílicos son agentes gastroprotectores y regulatorios en

condiciones fisiológicas. Estas sustancias anti-oxidantes han adquirido un papel relevante
en los últimos años. Se ha comprobado que las acciones son desarrolladas por
compuestos SH reducidos y por sustancias conteniendo SH con variados grados de
307
oxidación. Este concepto es válido para compuestos endógenos (cisteína, cistina, cis-
teamina, metionina) y exógenos conteniendo grupos -SH, -S-S, -S-S04, o -SO4. Los
efectores estructurales y funcionales de los compuestos SH durante las acciones gas-
troprotectoras son similares a los de las PGs.
La observación de que los efectos simultáneos de la PGE2 y de la N-acetilcisteamina
son de potenciación y no de adición, implicaría mecanismos de acción diferentes para
ambos grupos de gastroprotectores. Si bien los mecanismos de acción son distintos, los
mecanismos funcionales serían similares o idénticos a nivel tisular (mantenimiento del
flujo, restitución epitelial). Contrariamente a lo sostenido al principio, el pool de SH que
parece ser el sitio de acción de las drogas protectoras no es el GLUTATION sino las
SULFOPROTEINAS (estructurales o enzimáticas). Estas sulfoproteínas tienen influencias
sobre el tono vascular, la permeabilidad de las membranas para el transporte iónico, el
atrapamiento de radicales libres de oxígeno y sobre la liberación o acción de ciertas en-
zimas en la mucosa gástrica.
RADICALES LIBRES DE OXIGENO
La reducción secuencial monovalente del 02 es una derivación normal en el camino hacia

la reducción total con formación de agua. Esta reducción intermedia del oxígeno implica la
formación de compuestos activos (oxígeno singlete, anión superóxido, peróxido de
Hidrógeno, Hidroxilo). En condiciones fisiológicas se forman a partir de membranas
mitocondriales, reticuloendoplasmáticas y nucleares. Actúan sobre sustratos oxidables
como lípidos y proteínas, en una reacción en cadena. El equilibrio es mantenido por los
"removedores" (scavenger) como el Glutation (tripéptido conteniendo grupos SH), peroxi-
dasas, la SOD, el mismo oxígeno y los metales pesados. En situaciones de agresión
mucosa, hipoxia, isquemia e inflamación, estos radicales libres son producidos en gran
cantidad, especialmente el anión superóxido y el HO-. El radical HO- es el compuesto más
deletéreo por su alta reactividad y por su capacidad de ataque a cualquier componente
celular. Puede hidrolizar bases púricas y pirimidínicas del DNA provocando mutaciones, o
bien puede iniciar la lipo-peroxidación activando entre otras a la Lipooxigenasa con
producción de 5HETEs, LTB4 y LTC4.
Es un hecho bien establecido que los radicales libres de oxígeno y la peroxidación de

los lípidos de membrana producen daño tisular. Los modelos experimentales más
ampliamente estudiados son los de la rata y el gato en situación de Isquemia--
Reperfusión. Los agresores de la mucosa gastroduodenal, especialmente aquellos que
alteran la microcirculación y promueven quimiotaxis (PMN y macrófagos) inducen la
producción de gran cantidad de radicales libres, superando la capacidad de los
removedores y condicionando la activación de una cascada de mediadores que
incrementan el daño, en particular PAF, LTB4, LTC4, y TXA2. Las fuentes de los
lipoperóxidos, considerados por algunos autores como uno de los mediadores más
importantes en la injuria mucosa gástrica y duodenal, parecen ser múltiples, y varían
según los modelos experimentales utilizados. El aumento de los radicales libres y/o la
disminución de los "removedores" han sido implicados en la producción de enfermeda-
des crónicas como la úlcera gastroduodenal.
LA VIA PARACELULAR ("SHUNT PATH"). RETRODIFUSION DE PROTONES
El elevado gradiente químico del H+ entre el espacio extracelular y la luz gástrica

(1:1.6x10~6) es consecuencia de la secreción activa del HCl. Aún a bajas tasas de secreción
el pH intragástrico es de 1 a 2. En consecuencia el H+ tiende a retrodifundir hacia la mucosa
para satisfacer dichos gradientes independientemente de la concentración luminal. La posi-
bilidad de retrodifundir a la lámina propia está condicionada por la resistencia eléctrica del
epitelio (Rt) o bien de su inversa, la conductancia iónica (Gt). La resistencia transcelular es
prácticamente igual para todos los epitelios. Las diferencias entre los mismos se halla en la
conductancia iónica paracelular o "Shunt Path". Esta propiedad de las uniones estrechas
de controlar el flujo de iones entre la luz y el espacio intercelular determina la posibilidad de
crear y mantener, en condiciones fisiológicas, una diferencia de potencial trans-epitelial o
308
delta-P entre ambos, y determina la capacidad de ese epitelio para efectuar un transporte
neto de agua y electrolitos. Sobre esta base los epitelios han sido clasificados en dos cate-
gorías: 1) En "gotera", "abiertos" o "Leaky": el delta-P es muy bajo o de 0 (intestino
delgado, vesícula biliar, túbulo renal proximal), 2) "Cerrados" o "Tight": delta-P alto, entre
-20 y -200 mV (piel, vejiga, colon, túbulo renal distal). El esófago y el estómago pertenecen a
la segunda categoría (-15 a -35 mV). Esta vía paracelular presenta un modelo definido de
selectividad para el pasaje de iones monovalentes con carga positiva, es decir, selectividad
catiónica. Por esa razón es la vía preferencial en la secreción de Na+ y en la absorción de
K+.
Los protones retrodifundidos que no son detenidos por la capa de moco, bicarbonatos y
surfactante siguen la vía transcelular y son controlados por los sistemas homeostáticos de
pHi (intercambiador H+:Na+), o bien se movilizan preferencialmente por la "shunt path", en
donde son capturados por el medio ambiente del canal acuoso cargado
predominantemente con cargas negativas. Los protones remanentes son movilizados
desde el espacio intercelular por la microcirculación. De esta manera se evita la caída del
pH en la lámina propia. Bajo ciertas circunstancias se incrementa la retrodifusión protónica
y el pH desciende hasta límites dañinos. Ello ocurre, por ejemplo, con altas
concentraciones de H+ en la luz, por un aumento en la permeabilidad mucosa al H+
(transcelular: aspirina o sales biliares; paracelular: aspirina o etanol), o por alteraciones en
la microcirculación (shock, sepsis, etc.). La caída del pH en la lámina propia por debajo de
6.7-6.5 produce ulceración mucosa.
REGULACION DEL pH INTRACELULAR

(pHi)
El mantenimiento del pH intracelular es un pre-requisito de la función celular. Los
mecanismos protectores tienen por objetivo eliminar los metabolitos acídicos y controlar
los efectos del algunos gradientes iónicos, especialmente el del H+, cualquiera de los
cuales puede alterar la función y aún la viabilidad de las células. Existen mecanismos
celulares que mantienen constante el pHi.
La información más importante, en el estómago, proviene de las investigaciones
realizadas sobre las células parietales, y está referida en particular a la manera en que dicha
célula maneja el pHi durante la secreción de H+. En estas circunstancias aumenta la
concentración citosólica de bases, las que deben ser expulsadas antes de que se altere el
pHi.
Hasta el momento se han identificado tres mecanismos que contribuyen al
mantenimiento de la homeostasis ácido-base ubicados en la membrana basolateral:
1) ANTIPORT o CONTRA-TRANSPORTADOR ELECTRO-NEUTRO Cl-:C03H-(OH-).
2) ANTIPORT o CONTRA-TRANSPORTADOR ELECTRONEUTRO Na+:H+.
3) SYNPORT o CO-TRANSPORTADOR Na+/C03H-.
Estos sistemas han sido mencionados al tratar la secreción de bicarbonatos. Todos ellos
son carriers pH dependientes, y su velocidad de acción es tanto mayor cuanto más se
aparta el pHi de los valores normales. La retrodifusión de protones por vía transcelular, o
de ácidos como la Aspirina, condicionan cambios en el pHi que deben ser rápidamente
compensados, pues entre los efectos deletéreos se encuentra el desacople de la fosfori-
lación oxidativa. El concepto es válido para la acumulación de metabolitos acídicos en
general.
La retrodifusión de H+ es un hecho normal. Afecta principalmente a las células de
revestimiento epitelial, y condiciona un aumento en el flujo de bicarbonatos con
participación de la Anhidrasa Carbónica. La conservación de la homeostasis intracelular
depende de la disponibilidad de bases extracelulares. De allí la importancia de la
conservación de una microcirculación adecuada, y de las alteraciones celulares que
siguen a las lesiones vasculares por agresores luminales (etanol, aspirina, sales biliares)
o sistémicas (hipovolemia, shock, sepsis).
309
FACTORES DE CRECIMIENTO Y FACTORES PROTECTORES
Previo al desarrollo del tema en sí resultará de importancia adelantar el significado

conceptual de lo que en la actualidad se conoce como "restitución post-injuria".
HOLLANDER fue el primer investigador que reconoció la extraordinaria velocidad con
que se restituye el epitelio superficial luego de una injuria. Este fenómeno es conocido hoy
en día con la denominación de "restitución". Se produce a los pocos minutos de la injuria y
consiste en la migración de células viables remanentes desde áreas adyacentes a las
células destruídas por la agresión hacia la zona injuriada, con el fin de cubrir la membrana
basal desnuda. No depende de la replicación y diferenciación celular a nivel de la zona
proliferativa, sino de propiedades inherentes a las células epiteliales ya diferenciadas. En
las ratas, la fase temprana de la restitución comienza a los 5 minutos de la lesión, y a los 60
minutos más del 90% de la mucosa está re-epitelizada. La restitución puede ser bloqueada
por la CYTOCLASIAN B, lo que sugiere la importancia de los filamentos. Los microtúbulos
no tendrían participación. Es notorio el hecho de que la restitución se realiza también en
presencia de alcohol en concentraciones agresivas. Se detiene con pH menores de 3 por
alteraciones en la estructura del citoesqueleto.
La regeneración celular es una situación diferente. Aún cuando es poco lo que se conoce
todavía sobre la naturaleza de la re-epitelización, datos recientes indican que jugarían algún
rol importante la activación de proteínas de superficie, el aumento en la liberación de
glicosaminglicán y el aumento en la síntesis de Poliaminas y sulfidrilos tisulares. Falta
determinar con claridad el papel de los péptidos hormonales digestivos en la restitución y
en la generación de los cambios bioquímicos relacionados.
El crecimiento epitelial (como el de todos los tejidos) depende de tres factores:
1) Programas genéticos intrínsecos.

2) Mensajeros intracelulares.
3) Señales extrínsecas, provenientes de 3 fuentes principales:
a) péptidos promotores del crecimiento gastro-intestinal, derivados de las
células mucosas y del mesénquima,
b) factores luminales (nutrientes),
3) señales humorales y neurales distantes.
La mucosa del tracto gastrointestinal es uno de los tejidos corporales con mayor
velocidad de proliferación. La proliferación y el crecimiento están balanceados por la
permanente exfoliación de las células superficiales. Por lo tanto, y bajo condiciones
normales, la población celular se mantiene en un estado de equilibrio dinámico. La mayoría
de las células neoformadas migran rápidamente desde la zona proliferativa (células mucoi-
des del cuello críptico, stem cells) y se diferencian hacia células mucosas del epitelio
superficial. El tiempo de migración necesario para el reemplazo total del epitelio superficial
es de 4 a 6 días en el hombre. Cualquier alteración en el proceso que regula el crecimiento
es probable que produzca cambios funcionales y que pueda conducir a la atrofia o ulce-
ración mucosa cuando las pérdidas excedan a la regeneración.
Los factores más importantes que afectan el crecimiento mucoso y contribuyen a la pro-
tección de dicho crecimiento son:
1) HORMONAS EXTRADIGESTIVAS:
* SOMATOTROFINA.
* TIROXINA.
* ACTH.
* GLUCOCORTICOIDES.
2) PEPTIDOS Y MENSAJEROS DIGESTIVOS:
* FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMICO (FCE).

* FACTOR DE TRANSFORMACION DEL CRECIMIENTO α (FTCα).
* FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS básico (FCFb).
310
* FACTOR DE CRECIMIENTO TIPO INSULINICO I. (ILP I y II, son

somatomedinas)
* OTROS FACTORES QUE SE LIGAN A HEPARINA:
- FACTOR TRANSFORMADOR DE CRECIMIENTO _.
- FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE PLAQUETAS.
- INTERLEUKINA-2.
- FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS-5.
- FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS-6
* GASTRINA.
* PROSTAGLANDINAS (PGE2).
* SOMATOSTATINA (SST).
* BOMBESINA.
3) OTROS FACTORES LOCALES:
* POLIAMINAS.
* SISTEMA NERVIOSO ENTERICO Y SISTEMA CAPSAICINO-SENSIBLE.
* MOTILIDAD DIGESTIVA.
* INMUNIDAD MUCOSA LOCAL.
HORMONA DE CRECIMIENTO (GH):

La hipofisectomía se asocia con una disminución en la liberación y en los niveles
tisulares de las hormonas o péptidos gastrointestinales, incluyendo a la Gastrina. Se sabe
que, al menos, la GH se encuentra involucrada. El papel fisiológico de la GH en la
regulación del crecimiento de los tejidos gastrointestinales está acorde con los efectos
anabólicos conocidos. No obstante, estos efectos podrían estar mediados, en parte, por
factores secundarios tales como la nutrición y la liberación de Gastrina. Se ha implicado al
efecto trófico de la GH sobre la mucosa gástrica como mecanismo protector en las úlceras
inducidas por el stress y los esteroides. Estos efectos son similares a los de la Gastrina.
Recordar que GH actúa periféricamente a través de las somatomedinas (ILP I y II, de Insulin
Like Peptide))
HORMONAS TIROIDEAS:
La tiroidectomía produce efectos disociados sobre la mucosa gástrica: disminuye la
secreción ácida pero no alteraría el crecimiento mucoso. En cambio, la tiroxina produce
hiperplasia al actuar sobre el páncreas.
ACTH-GLUCOCORTICOIDES:
Se ha demostrado que ambas hormonas poseen un efecto regulatorio sobre la
producción de Gastrina por el antro. Los glucocorticoides tienen un efecto bifásico. Bajas
dosis ejercen una acción permisiva en la protección mucosa gástrica, mientras que dosis
más elevadas son ulcerogénicas o retardan la cicatrización.
En resumen: dadas las funciones regulatorias de la pituitaria, directas o indirectas, sobre

el crecimiento de la mayoría de los tejidos, es aceptable reconocer que sus hormonas
pueden regular la síntesis, liberación y/o expresión de las hormonas tróficas del tracto
digestivo.
2) PEPTIDOS Y MENSAJEROS GASTROINTESTINALES
FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMICO:

El FCE (EGF) es un polipéptido de 53 AA secretado por las glándulas salivales
submaxilares, las glándulas de Brunner y las células ductulares del páncreas. Pertenece a
una familia de factores tróficos junto al FTCα. Interactúa con receptores de membrana
(EGF-R) que se expresan en todas las capas del esófago, a todo lo largo de las glándulas
gástricas, sobre las células parietales y sobre el epitelio superficial del estómago y
duodeno. FCE y FTCα compiten por el mismo receptor, pero producen diferentes cambios
conformacionales que conducen a la activación de diferentes segundos mensajeros. El
sector intracitosólico del receptor tiene actividad de tirosina-kinasa, por lo que al
interactuar con los agonistas se autofosforila y promueve la formación de los mensajeros
311
(3PI, DAG, Ca++, principalmente). Es poco conocido el mecanismo de control de la

secreción del FCE, pero se sabe que el stress, etanol, indometacina y otros estímulos
aumentan la producción y la liberación desde los órganos-fuente principales. El gatillo para
esta liberación no es claro, pero se acepta que los sistemas alfa-adrenérgicos y colinér-
gicos podrían intervenir. La Gastrina aumenta la liberación de FCE, mientras que la SST la
inhibe. Los estudios experimentales indican que la secreción de FCE se encuentra
controlada por mecanismos neuro-hormonales complejos. La GH y la GHRH son factores
permisivos en la síntesis y liberación. Parte de la secreción es volcada a la corriente
sanguínea ejerciendo efectos sistémicos. Las plaquetas transportan y liberan al péptido en
tejidos que, como el esófago, no lo sintetizan pero contienen gran cantidad de receptores
(Facor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas, FCDP).
El FCE es un mitógeno, ya que regula el pasaje de la fase G2 a la mitosis a través de la
inducción de los genes intranucleares c-fos y c-myc que controlan la síntesis de DNA, y de
otros genes que controlan la síntesis de proteínas mitogénicas y/u oncogénicas como las
poliaminas. El FCE aumenta el peso y el contenido de DNA y RNA de la mucosa gástrica.
FELDMAN y col. han demostrado que el FCE estimula la actividad de la Ornitino De-
carboxilasa (ODC) en el estómago y el duodeno. Puesto que la ODC es la primera enzima
tasa-limitante en la síntesis de poliaminas, necesarias a su vez para la síntesis de RNA y el
crecimiento, la inducción de dicha enzima puede ser muy importante para explicar el efecto
trófico y protector del FCE. Los potentes efectos estimulantes sobre la síntesis de DNA son
similares a los de la Gastrina. El FCE de origen salival no activa la mitogénesis normal, ha-
biéndose demostrado que sólo actúa en presencia de lesión.
Los efectos citoprotectores incluyen funciones tales como la producción de
prostaglandinas, moco y sulfidrilos, aumento de la resistencia mucosa a la acidificación y
activación de la migración celular característica del fenómeno de la "restitución". El efecto
protector es mediado por prostaglandinas de la mucosa, y se ha sugerido una interacción
entre el FCE y las PGs en el mantenimiento del flujo sanguíneo mucoso. Sin embargo re-
cientes ensayos parecen no apoyar estas propiedades del FCE. Konturek y col. han
demostrado que el efecto protector del FCE contra la injuria por aspirina no se relaciona
con la síntesis mucosa de las PGs, lo que proporciona evidencias de que la citoprotección
gástrica no es una propiedad exclusiva de los prostanoides. Aún cuando se han aportado
evidencias de un efecto protector del FCE, no es posible excluír mecanismos indirectos a
través de las PGs mucosas, sulfidrilos y SST. El FCE estimula la síntesis de PGs en los cul-
tivos de tejidos, al igual que la inmunoreactividad SST-símil. La supresión de los sulfidrilos
endógenos suprime el efecto protector del FCE. HUI y col. han comprobado que el FCE
previene la injuria por agresores como el etanol, la aspirina, el H+, etc. pero diferencian dos
acciones del péptido: una tardía, en relación con la proliferación celular, y una acción
inmediata que comienza a actuar 15 minutos después de la administración tópica. El me-
canismo se concreta a través de receptores ubicados en las células del músculo liso y
endoteliales de los vasos, es independiente de prostaglandinas, y adscriben al FCE un efec-
to vasoactivo. Sin embargo, tales efectos contribuirían escasamente a la regulación del
flujo mucoso basal, y se harían evidentes en dosis farmacológicas.
Un hecho interesante es que la administración de Cisteamine suprime la producción de
FCE por las glándulas de Brunner (pero no de las salivales), y que condiciona la formación
de úlceras crónicas en el duodeno similares a la enfermedad ulcerosa humana. La
administración oral de FCE previene estas úlceras, por lo que se ha postulado que el
mismo constituye un importante factor gastroprotector. El concepto es extensible a las
úlceras gástricas experimentales producidas por el ácido acético subseroso. No obstante,
la acción protectora es sólo parcial para ciertos agresores como el etanol absoluto, el HCl
0.4M y el ClNa al 25% Por lo tanto el espectro se limita a ciertos tipos de injuria, a diferencia
de las prostaglandinas que son altamente eficientes contra la agresión por alcohol. Se pos-
tula que, más que por el aumento en la síntesis de DNA, el efecto protector del FCE se
asociaría con la estimulación en la producción de glicosaminglicán, la expresión de proteí-
nas de superficie, cambios en la arquitectura del citoesqueleto y con la síntesis de poliami-
nas y sulfidrilos.
El interrogante planteado es si el FCE se encuentra involucrado en la patogénesis de la
úlcera gastroduodenal crónica y si contribuye a su curación. Se han encontrado niveles de
FCE significativamente más bajos en la saliva de pacientes con úlcera gástrica o duodenal.
El tabaco (que retarda la curación de las úlceras) suprime la liberación de FCE, tanto en la
saliva como en las secreciones duodenales. En ensayos clínicos, el tratamiento con 4.8
312
microgramos de beta-urogastrona en una dosis diaria aumentó la tasa de cicatrización de

las úlceras en 4 a 8 semanas.
La Urogastrona, forma en que es eliminado por la orina el FCE, proviene del filtrado
glomerular. Se relaciona estructuralmente con el FCE , compartiendo 37 de sus AA. Ambas
sustancias inhiben la secreción ácida por vía parenteral, pero este efecto no explica las
acciones gastroprotectoras, ya que las mismas se mantienen cuando actúan desde la luz.
Se acepta que las cantidades de FCE liberadas en la sangre no son fisiológicamente im-
portantes. Su principal acción es ejercida por efecto tópico, interactuando con receptores
específicos de membrana a todo lo largo del tubo digestivo. La secreción predominante en
los sectores altos sería la responsable, al menos en parte, del gradiente de crecimiento
mucoso proximal-distal. El FCE es bastante resistente a la digestión péptica y no se
absorbe en el intestino. Métodos con alta tecnología han comprobado recientemente que la
distribución del FCE es bastante limitada a lo largo del tubo digestivo. La alta densidad de
receptores en sectores alejados (intestino delgado y colon) y la aparente escasa acción del
FCE secretado en saliva han llevado a Tomas y col. a sostener que el FTCα sería el ligando
natural de tales receptores.
FACTOR TRANSFORMADOR DEL CRECIMIENTO-alpha (FTCα):

El FTCα (Transforming Growth Factor alpha, TGFα) es un polipéptido de 50 AA. que
posee una homología estructural del 40% con el FCE y con el cual forma una familia de
sustancias tróficas. Ambos son sintetizados sobre la membrana celular a partir de
macromoléculas precursoras, que luego de una reacción proteolítica generan los péptidos
maduros. La diferencia estriba en que el FTCα es sintetizado en células superficiales de
todo el tubo digestivo. Las propiedades mitogénicas son similares a las descriptas para el
FCE. Tiene una potencia 10 veces superior, una vida media más larga, y ciertas propieda-
des adicionales como su capacidad angiogénica y la formación de megacolonias respecto
al FCE. Ya se ha mencionado que el FTCα sería el ligando natural del receptor para el FCE.
La densidad más alta de receptores se encuentra en el esófago y en el colon. Aumenta
significativamente en los procesos inflamatorios, displásicos, metaplásicos (epitelio de
Barret) y neoplásicos. Los estudios de las relaciones con estos procesos están en sus
comienzos y prometen hallazgos alentadores respecto a la oncogénesis. Se sabe que el
FTCα podría promover la mitogénesis por lo menos por tres mecanismos: a) autócrino: el
factor secretado por una célula se une al receptor en la misma membrana celular; b)
yuxtácrino: la unión agonista-receptor en una célula forma un puente con un complejo si-
milar en una célula vecina; y c) parácrino: el FTCα secretado por una célula se une al
receptor específico de una célula vecina. En dosis farmacológicas también inhibe la
secreción de ácido clorhídrico aunque con menor potencia que el FCE.
FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS (FCF):

El FCF básico (bFCF) es un péptido de 146 AA sintetizado por tejidos mesodérmicos
(macrófagos y mastocitos) y neuro-ectodérmicos. El ácido clorhídrico a pH menor de 7 lo
inactiva y degrada. Es un mitógeno endotelial angiogénico que estimula también el creci-
miento de los fibroblastos y del epitelio y contribuye a la contracción de las heridas. Juega
un rol central en el proceso de la "restitución". La Heparina y el Octasulfato de Sucrosa
(con estructura química similar a la anterior) protegen de la degradación al FCF básico
gracias a la afinidad del mismo por la estructura heparínica. La misma protección es
conferida por la neutralización del H+ intraluminal. La cicatrización de las úlceras crónicas
depende de la formación de tejido de granulación vascularizado conteniendo vasos de
neoformación, fibroblastos y macrófagos. La administración oral del FCF (modificado por
mutagénesis sitio-específica recombinante) acelera la cicatrización de las úlceras
duodenales experimentales. Estos hallazgos demuestran un rol importante protector de la
capacidad angiogénica de la mucosa y de otros mecanismos involucrados en la reparación
de lesiones mucosas.
GASTRINA:
Ya se ha mencionado que el principal regulador de la proliferación mucosa es la GH en
general, y la Gastrina el estimulante específico de la mucosa oxíntica. La GH circulante es
un factor permisivo para la liberación y síntesis de la Gastrina. El GHRH aumenta el
crecimiento mucoso por aumento de la Gastrina y del FCE, en tanto que el inhibidor de la
liberación de GH, SST, inhibe la liberación de Gastrina y el crecimiento mucoso. es dudoso
313
que la acción trófica de la GH se haga de manera directa. Se sabe que la Gastrina aumenta
la síntesis de DNA.
PROSTAGLANDINAS:
Las PGs de la serie E ejercen un efecto trófico sobre la mucosa gastrointestinal. Estos
efectos no se acompañan necesariamente de un incremento en los niveles de Gastrina. El
mecanismo postulado es el de una estimulación directa de la proliferación celular y una
prolongación del ciclo vital de las células mucosas. El rasgo característico del crecimiento
inducido por las PGs es una hiperplasia notable de las células mucosas foveolares y
superficiales. Parece ser independiente de la secreción ácida y de los niveles de Gastrina.
No es claro si los efectos gastroprotectores de las PGs se relacionan de manera
importante con los efectos tróficos, dado que la gastroprotección se logra también con los
derivados de la serie I, carentes de efectos tróficos. Se ha demostrado que las PGs no
aceleran la restitución, por lo que se cree que el rol principal es el de mantener niveles
tisulares adecuados de DNA, RNA y de la síntesis de proteínas en las células mucosas.
El crecimiento mucoso podría no ser de importancia primaria en la cicatrización de las
úlceras por las PGs. Los derivados metilados son útiles, pero en dosis inhibitorias de la
secreción ácida.
SOMATOSTATINA (SST):
La SST disminuye el crecimiento de la mucosa en parte por la supresión de la liberación
y acción de péptidos tróficos tales como la Gastrina y el FCE, y en parte por acción directa
sobre las células proliferativas. Puede actuar por mecanismo endócrino, neurócrino y
exócrino, pero la vía de acción principal es la parácrina.
El efecto antiulceroso de la SST fue descripto antes que se reconociera a la
citoprotección. Los mecanismos implicados podrían ser:
1) Supresión de la liberación de Gastrina.
2) Supresión de la secreción de HCl.
3) Supresión de la degranulación de los mastocitos (y de la consecuente liberación
de histamina y sus efectos vasculares y secretorios).
Las acciones protectores superarían a los efectos vasculares (vasoconstricción). No se
han podido confirmar aún diferencias en la liberación y/o acción de la SST en pacientes con
úlcera duodenal en comparación con controles normales.
BOMBESINA:
Es un poderoso estimulante de la liberación de Gastrina. Pero independientemente
produce un estímulo en la síntesis de DNA y aumenta el contenido de DNA de las glándulas
oxínticas. El hecho de que la Bombesina sea un mitógeno poderoso de células en cultivo y
que pueda estimular el crecimiento clonal de células pequeñas de cáncer de pulmón
indicaría que este péptido puede tener un efecto trófico directo en el crecimiento normal de
las células.
POLIAMINAS:
Las poliaminas ESPERMIDINA y ESPERMINA, y su precursor, la PUTRESCINA, se
encuentran en casi todas las células de los eucariontes superiores. Aún no se conoce
exactamente la función precisa de estos compuestos a nivel molecular. Recientemente se
ha demostrado que el crecimiento y la diferenciación celular normal requieren de la
presencia de poliaminas. La enzima ornitnino-decarboxilasa (ODC) cataliza la decarboxila-
ción de la ornitina, formando putrescina. Esta reacción es la etapa limitante en la síntesis y
está regulada por un apreciable número de hormonas y factores de crecimiento. La ODC
aumenta tisularmente en todas las situaciones en que aumenta el crecimiento mucoso.
Parecen ser necesarias para los cambios adaptativos que se producen en períodos de
tiempo relativamente largos (días). Las poliaminas (presentes en todas las células del
organismo), a su vez, son el sustrato de las trans-glutaminasas. Estas enzimas catalizan la
unión post-traslacional de la glutamina y la lisina, e intervienen crucialmente en los
procesos de endocitosis, proliferación y diferenciación celular, protección e integridad de
las células. De allí su importante participación en la "restitución" y "regeneracion" mucosa
y otros mecanismos de gastroprotección.
La ODC, per se, tiene un efecto directo sobre la RNA polimerasa I, por lo que puede
regular la tasa de síntesis del RNA ribosómico. Al igual que las PGs, las poliaminas
314
previenen la formación de lesiones gástricas inducidas por el etanol acidificado. Los

efectos son parcialmente evitados por los bloqueantes de sulfidrilos. Inversamente, el
pre-tratamiento con poliaminas (y PGs) previene las caídas en los niveles tisulares del SH
no proteico y proteico y, como consecuencia de ello, las lesiones gástricas inducidas. La
caída de los niveles de SH no proteico se produce antes que se inicien las lesiones
gástricas principales. En consecuencia, se acepta que el mantenimiento de los niveles de
SH no proteicos es la causa del efecto citoprotector de estos compuestos. Reacciones
similares se producen ante otros factores agresores como las soluciones hipertónicas de
cloruro de sodio.
Se ha sugerido que las poliaminas son factores importantes en la proliferación celular,
incluyendo la síntesis de DNA, RNA y otras proteínas. Además, estabilizan al DNA y al RNA.
Al igual que para la Gastrina y el FCE, los efectos protectores de las poliaminas se
relacionarían con la síntesis proteica y del DNA.
DOPAMINAS:
La dopamina se encuentra presente en concentraciones notoriamente elevadas en la
mucosa gastroduodenal y en el jugo gástrico. Se la detecta también en terminales y
procesos nerviosos y en tejidos no neuronales tales como las células principales,
parietales y glándulas de Brunner. Su función, no obstante, es poco conocida. Se presume
que actuaría preferencialmente como precursora en la síntesis de noradrenalina y
adrenalina.
Se conoce poco acerca de los mecanismos participantes en los efectos
anti-ulcerogénicos de los aognistas dopamínicos y de los efectos pro-ulcerogénicos de los
antagonistas respectivos. La dopamina puede aumentar la secreción de bicarbonatos, su
liberación o ambos, a través de la supresión de la dismotilidad duodenal, con lo que se
asegura una "mezcla apropiada" de ácidos y bases en el bulbo duodenal.
Recientemente se ha postulado a la dopamina como mediador en la citoprotección
adaptativa, hecho confirmado en nuestro país, con lo cual se ha cuestionado el papel
atribuído hasta ahora a las PGs. La responsable de tal acción sería la dopamina central
(receptores DA1) y no los receptores dopaminérgicos periféricos.
Las drogas relacionadas con la dopamina representan un grupo nuevo de agentes
antiulcerosos y órgano-protectores que actuarían benéficamente por mecanismos
complejos, además del relacionado con la inhibición de la secreción ácida.
CONCEPTO MODERNO DE CITOPROTECCION
En la actualidad se tiende a distinguir dos tipos de citoprotección:
a) CITOPROTECCION PROSTAGLANDINO-DEPENDIENTE.
b) CITOPROTECCION PROSTAGLANDINO-INDEPENDIENTE.
1) CITOPROTECCION PROSTAGLANDINO-DEPENDIENTE:
Como se ha visto anteriormente, los eicosanoides generan una serie de sustancias con
acciones opuestas. Algunos derivados de la vía ciclooxigenasa, como las prostaglandinas
y prostaciclinas, son citoprotectores, en tanto que sustancias como el PAF, tromboxanes y
los derivados de la vía lipooxigenasa (leucotrienes, 5-HETEs) son pro-inflamatorios y
mediadores de daño tisular e isquemia vascular.
Aún cuando las PGs son efectivas contra varios tipos de agresores, la citoprotección
mejor descripta es la del modelo de la rata con daño inducido por alcohol. Sin embargo se
discute actualmente la importancia de esta protección. Como se dijo, el etanol y otros
"rompedores de barrera" producen una amplia destrucción del epitelio superficial, por lo
que ha debido redefinirse el primitivo concepto. Hasta el presente no existe una opinión
unánime que explique el efecto citoprotector de las PGs, y el problema parece centrarse en
la evaluación de la importancia relativa de cada uno de los múltiples mecanismos
propuestos para la acción de estos compuestos. Los mecanismos posibles a través de los
cuales las PGs pueden proteger a la mucosa son:
315
1) Estimulación de la capa de mucus con retención de bicarbonatos y creación de

un gradiente de pH entre la luz y la superficie epitelial. Es un mecanismo seriamente
cuestionado en la actualidad.
2) Modulación de la secreción de bicarbonatos por el epitelio superficial.
3) Incremento de la hidrofobicidad del epitelio superficial.
4) Proliferación y diferenciación celular rápida luego del daño, a través del proceso
de "restitución" y de "proliferación celular".
5) Incremento del bicarbonato intersticial.
6) Preservación de la microcirculación.
7) Mantenimiento de los grupos sulfidrilos.
8) Estabilización de los lisosomas tisulares.
Las potentes acciones vasculares de las PGE2 y de las PGI2 resultarían ser los factores
más importantes en la preservación de la integridad mucosa, ya sea como vasodilatadores
directos o previniendo el estasis en la microcirculación. Estas acciones pueden ser de
particular importancia en condiciones donde la isquemia relativa o la injuria primaria de la
microcirculación inician o contribuyen al daño gástrico tales como el shock séptico, shock
endotóxico, quemaduras, hipovolemia, etc. No obstante, el mecanismo es válido también
para situaciones de agresión gástrica sin alteraciones sistémicas, en las que la hipoxia y/o
la isquemia están presentes, condicionando lesiones necrohemorrágicas profundas. Los
resultados experimentales en varias especies apoyan el papel vasodilatador de los
productos endógenos de la ciclooxigenasa en la circulación mucosa, al menos en
condiciones de reposo. Estas observaciones llevaron a varios autores a preferir el termino
VASOPROTECCION al primitivo de citoprotección.
Sin embargo, la inhibición de los prostanoides endógenos no anula totalmente la
capacidad de la mucosa para vasodilatarse cuando es estimulada, por lo que se sostiene
que los prostanoides no pueden ser el único mediador de la hiperemia funcional
(importancia en auge del sistema capsaicino-sensible). Es posible, también, que la
inhibición de la ciclooxigenasa re-direccione el metabolismo del ácido araquidónico hacia
la vía de la lipooxigenasa, conduciendo a la formación de productos vasoconstrictores
tales como los LTC4. Las PGs. cumplirian sus funciones en conjunto con otros mediadores
liberados endógenamente a partir de mastocitos y de los intermediaros neurales de la
reacción tales como histamina, VIP, SP, etc. La hiperemia reactiva y el aumento en la
trasudación proteica son hechos necesarios en la respuesta al daño del epitelio superficial
del estómago y del duodeno: ayudan en la remoción del tóxico, en el buffering de los H+
retrodifundidos, aportan bases y oxígeno, y contribuyen a la formación del "capuchón
mucoso" entre otras acciones.
En el momento actual persiste el interrogante acerca de si las PGs endógenas
producidas por la mucosa son esenciales en los mecanismos protectores. LIGUNSKY y col.
han comprobado que la inhibición de hasta el 95% de la ciclooxigenasa mucosa por
aspirina acidificada puede no ser suficiente para producir lesiones gástricas. Tales lesiones
se observan recién cuando la inhibición alcanza el 98% Se ha concluído, sobre la base de
tales observaciones, que la inhibición de la ciclooxigenasa puede ser un pre-requisito para
la formación de las lesiones, pero que por sí misma no es la causa del daño inducido por la
aspirina o los AINEs en general. El mecanismo de daño por estas sustancias involucraría,
con seguridad, la formación concomitante de otros mediadores de injuria como los TXA2,
LTs, histamina, radicales libres de O2, etc., además de las acciones tóxicas directas de la
aspirina y otros irritantes a nivel celular epitelial.
Finalmente, la acción citoprotectora de las PGs exógenas, definida en principio en
términos de dosis que no inhiben la secreción ácida, es conceptualmente cierta en los
modelos animales. En el hombre las PGs tienen acciones protectoras, y sobre todo
cicatrizantes, sólo en dosis que inhiben la secreción de HCl.
316
La citoprotección adaptativa se atribuyó a la liberación de PGs endógenas. Si bien se

acepta que podría ser mediada principalmente por las prostaglandinas endógenas, re-
cientes estudios han proporcionado evidencias de que este fenómeno puede ser explicado
de otras maneras. WALLACE y col. sostienen que los irritantes débiles producen el
capuchón mucoso que mitiga los efectos de una agresión posterior, promoviendo la restitu-
ción y la reparación subsecuentes. Otros autores no han podido demostrar el aumento de
PGs tisulares en la situación de irritación. Todo ello refuerza el concepto del posible rol de
componentes no-prostaglandínicos en la citoprotección adaptativa. Otros agentes pro-
puestos como gastroprotectores por inducción en la síntesis de PGs incluyen a la
acetazolamida, grupos SH, dimetilmaleato, papaverina, sucralfato, bismuto coloidal y
antiácidos, aunque la mayoría de ellos poseen otras acciones citoprotectoras independien-
tes de las PGs.
2) CITOPROTECCION PROSTAGLANDINO-INDEPENDIENTE:
Un mecanismo protector no dependiente de las PGs y prostaciclinas lo constituye la

supresión de la síntesis o acción de eicosanoides formados por otras vías: TXA2, PAF,
LTB4, LTC4. La inhibición de la síntesis de TXA2 por el OKY-1581 produce un aumento en la
síntesis de PGE2 y PGI2 (redireccionamiento de la síntesis por mayor disponibilidad de
sustrato), al tiempo que se protege de manera dosis-dependiente contra el daño tisular,
principalmente por supresión de las potentes acciones vasoconstrictoras de los TXs.
La inhibición de la síntesis de LTC4 por Carbenoxolona sódica, NDGA y
BW755c reduce el daño mucoso inducido por el etanol. El mismo efecto se
obtiene con el bloqueo de sus receptores por el FPL 55712. El 5-ASA (molé-
cula activa de la sulfosalazina, inhibidor débil de la ciclooxigenasa) inhibe
también la transformación de LTA4 en LTB4. La sulfasalazina misma puede
inhibir a la enzima degradante de las PGs (15-HO-PG-Dehidrogenasa).(drogas
utilizadas en la enfermedad inflamatoria crónica intestinal, como la Colitis
Ulcerosa y la enf. de Crohn)
Los retinoides parecen ser inhibidores potentes de la generación de LTB4.
El PAF se libera a partir de los fosfolípidos de membrana al mismo tiempo que el ácido
araquidónico por la acción de la Fosfolipasa A2. Los efectos deletéreos del PAF, ya
descriptos, pueden ser evitados por el bloqueo de los receptores específicos mediante el
extracto de GINKO BILOBA, por el FPL 55712 y el BN 55021. El Aprasolán, derivado
benzodiazepínico, posee la misma acción.
Los glucocorticoides bloquean la síntesis de todos los derivados del ácido araquidónico
induciendo la síntesis de un péptido inhibidor de la Fosfolipasa A2, la LIPOMODULINA o
MACROCORTINA. Si bien interrumpen la síntesis de PGs y PGIs, vasoprotectoras, no
permiten la formación de derivados vasoconstrictores (TXs, LTs). La Dexametasona, por su
parte, inhibe más especifícamente la vía lipooxigenasa.
La lista de agentes gastroprotectores PGs-independientes incluye a numerosas
sustancias (endógenas y exógenas) tales como los agentes SH, FCE, Urogastrona, SST,
Mecianadol, ciertos antibióticos, Gastrina, Bombesina, FCF, Paracetamol y Salicilato de
Sodio en dosis bajas.
Los compuestos SH, como la cisteína, metionina y glutation, son productos naturales de
la mucosa y pueden intervenir directamente en las reacciones químicas involucradas en la
protección. El mecanismo de acción es la preservación de la microcirculación mucosa por
la remoción de radicales libres, permitiendo la restitución y reparación rápidas de las
células mucosas. Podrían disminuír también la producción de LTC4, LTD4 y LTE4.
El MECIANADOL es un inhibidor de la enzima histidino decarboxilasa, por lo que su
acción gastroprotectora potente contra el etanol y la aspirina se haría por disminución
en la síntesis de histamina.
Cabe agregar como hecho interesante que la Cimetidina, además de la acción bloqueante
H2, tiene efectos tróficos sobre la mucosa
317
TABLA 1: Factores estimulantes e inhibidores de la secreción alcali-

na gástrica.
ESTIMULANTES INHIBIDORES
Agentes colinérgicos Anoxia

Sham feeding (colinérg.) Atropina
PGs E2 Cianuros
PGs F2alfa Acetazolamida
Calcio Noradrenalina (agonistas α)
CCK Hormona Paratiroidea
PP Taurocolato
NT Estilben (inhibe antiport Cl:CO3H)
db-GMPc Ouabaína (Inhibe ATPasa Na:K)
TABLA 2: Factores estimulantes e inhibidores de la secreción

alcalina electrogénica en el duodeno.
ESTIMULAN INHIBEN
Acido araquidónico Acetazolamida

Dopamina beta-Endorfinas
Colinomiméticos Clonidina
CCK Cianuro
Enkefalinas Inhibidores de Ciclooxigenasa
Prostaglandinas E2
GIP
NT
Glucagon
PP
PHI-PHM
Prostaglandinas F2alfa
VIP
318
TABLA 3: Factores que controlan el tono vascular.
1) Derivadas del endotelio vascular:

a) Constrictores:
* Endotelina I
* PAF
* Tx A2
* LT CD4
* Receptores α-adrenérgicos.
b) Dilatadores:
* PgI2
* PgE2
* Oxido Nítrico
* Receptores _-adrenérgicos.
2) Extraendoteliales:
a) Constrictores:
* Indolaminas locales
* SST
* Secretina
* Vasopresina
* Motilina
* NT
* Glucagon
b) Dilatadores:
* C.G.R.P. (neural)
* VIP (neural)
* Dopamina (neural, parácrino)
* Histamina (parácrino, neural)
* Ach (neural, modulador α-adrenérgico)
* Bradikininas (neural)
* SP (neural)
* Opioides (neural, endócrino)
* PHI, PHM (neurales)
* Gastrina (endócrino, neural)
* CCK (endócrino, neural)
FIGURA 236: Imagen endoscópica normal del cuerpo gástrico.
319
FIGURA 237: Lesión Aguda de Mucosa Gástrica: Gastritis Petequial

(Hemorragias puntuales submucosas que se originan en el fondo de las
criptas por ruptura de la Barrera defensiva)
FIGURA 238: Otro caso de LAMG: gastritis hemorrágica y petequial.
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322
CAPITULO 22
FISIOLOGIA DEL DUODENO
El duodeno ocupa una situación anatómica estratégica: se comunica con estómago por
arriba, con yeyuno por debajo, y recibe el desagüe de dos grandes glándulas anexas:
Hígado y Páncreas. Desde un punto de vista funcional, cuando se habla de región
duodenal en realidad se está hablando del duodeno anatómico y el yeyuno hasta
extensiones variables del ángulo de Treitz. Un simple tubo de unos doce cm de longitud
(de allí su nombre duodenum = doce) se transforma en una zona de altísima
complejidad, especialmente regulatoria, ya que es el duodeno el que integra a la
evacuación gástrica condicionándola a la capacidad funcional del Hígado y el páncreas,
el timing de degradación enzimática en la luz intestinal, y la capacidad absortiva del
yeyuno-ileon. Por ello, la mejor comparación es la de un centro de coordinación e
integración muy complejo motor, secretor y absortivo, y los sistemas de comunicación
son neuro-endócrinos. Los centros de procesamiento residen principalmente en el SNE
(tanto en los programas reactivos como el post-ingesta como los predictivos como el
C.M.M.) Participan además de manera muy activa centros de procesamiento medulares,
tronculares centrales, cognitivos, límbicos y autonómicos. Es un claro ejemplo de
procesamiento paralelo y procesamiento jerárquico de información.
La estructura histológica del duodeno es muy similar a la del yeyuno, con excepción de
las glándulas de Brünner. Esa es la razón por la cual las biopsias de duodeno han
reemplazado a las biopsias de yeyuno en enfermedades tales como la Enfermedad
Celíaca, teniendo en cuenta la facilidad de su obtención (por Endoscopía digestiva alta)
FIGURA 239: Esquema anatómico de las cuatro

porciones duodenales: se muestra de arriba abajo: el píloro, bulbo
duodenal, segunda porción o vertical, con la sobrelevación
correspondiente a la papila de Vater en el lado interno, la tercera porción
u horizontal, y la cuarta porción o ascendente que culmina en el ángulo
de Treitz o duodeno-yeyunal. El duodeno enmarca a la cabeza del
páncreas.
323
FIGURA 240: Vellosidades duodenales, totalmente similares a las

yeyunales. Corresponde a una estructura normal. Son los elementos
histológicos (entre muchos otros) que se alteran en la Enteropatía por
Gluten o Enf. Celíaca. (Atrofia vellositaria)
FIGURA 241: vista de las microvellosidades con un aumento de 12 veces,

en una muestra de biopsia sumergida en agua donde se observan las
vellosidades normales "flotando" en el líquido. Una imagen similar con
menor resolución se puede observar con una lupa luego de extraída la
muestra.
FIGURA 242: Ultramicrofotografía mostrando una célula mucosa

expulsando moco, factor muy importante como elemento defensivo
(Importancia mayor que en estómago. Ver "Barrera defensiva
Gastroduodenal").
324
FIGURA 243: Imagen amplificada de una vellosidad, mostrando las

depresiones que quedan luego de que una célula "goblet" ha eliminado el
mucus.
FIGURA 244: ultramicrofotografía mostrando los límites poligonales de

las células superficiales, y las depresiones correspondientesa las criptas
normales (izquierda) y a una célula mucosa eliminando mucus (derecha
hacia arriba).
Dentro de las numerosas funciones que cumple esta zona, nos pareció adecuado elegir
10 de las mismas, con lo cual creemos que será suficiente para comprender la
importancia funcional del área duodeno-yeyunal alto.
1) Regula su propia velocidad de llenado:

Ya se ha visto que el estómago puede identificar dos propiedades de los
alimentos: a) si son digeribles (en cuyo caso utiliza el programa "Post ingesta" y,
de ser así, b) el tamaño particulado. Si lo ingerido es digerible y el tamaño
particulado ya es el adecuado (no necesita triturarlo) no toma en cuenta la
osmolaridad ni la carga calórica y trata de evacuarlo inmediatamente al duodeno.
Si la osmolaridad fuera muy alta (por ejemplo, dulce de leche) o la carga calórica
muy elevada (por ejemplo, alto contenido en grasas o de hidratos de carbono) el
duodeno no podría adecuarse, ya que como controlador de la zona, la misma se
vería superada. Por ello puede regular la velocidad a la cual "quiere" ser llenado.
Es el único órgano del tubo digestivo que tiene esta propiedad. ¿Cómo lo hace?
La llegada de nutrientes activa circuitos neurales y hormonales. Por ejemplo, se
libera CCK, Secretina, GIP, Motilina y, más distalmente, PYY, Enteroglucagon y
Neurotensina. Todas tienen receptores en proximidades de la célula parietal
gástrica (Células D cerradas) y sobre las fibras motoras lisas. Por lo tanto, cuanto
mayor es la cantidad de alimentos que llegan en la unidad de tiempo, mayor es la
cantidad de hormonas liberadas, y por ende, mayor la inhibición sobre la
motilidad y la secreción ácida. En esto consiste el efecto "Enterogastrona".
325
2) Posee una amplia variedad de sensores

físicos y químicos:
El duodeno y el yeyuno superior poseen gran cantidad de sensores con
capacidad para sensar volúmenes, osmolaridad, pH, contenido en hidratos de
carbono (especialmente glucosa), proteínas, etc. Estos sensores (muchas veces
las propias células endócrinas actúan como receptores) son los que activan
circuitos neurales y endócrinos o humorales, que actuarán por mecanismo
endócrino, parácrino, autócrino o exócrino en la regulación de la zona. Er
“Sensado de Nutrientes”, Cap. 17)
3) Alta densidad y variedad de células

endócrinas.
Es una de las zonas de mayor densidad y mayor diversidad de péptidos
reguladores. Este hecho está de acuerdo con la gran necesidad de
intercomunicación que tiene el duodeno con los sectores vecinos. Libera, por
ejemplo, CCK, Secretina, GIP, Motilina SST, etc.
4) Es un verdadero "cerebro autonómico".

Por la misma razón que tiene un gran desarrollo endócrino: necesidad de
comunicación. La densidad de fibras y plexos (por lo tanto, circuitos de
información) que la región del antro, peripancreática y duodenal es tan frondosa
que fue considerada durante mucho tiempo como un cerebro autonómico.
5) Motilidad muy activa. Modelos variables.

El duodeno posee prácticamente todos los tipos de motilidad fásica descriptos
en Motilidad. Propulsión, mezcla, Modelo de Ayuno, Modelo Postingesta. El
marcapaso en la segunda porción es el de más alta frecuencia de ciclación.
Todos los CMM se inician o pasan por el duodeno.
6) Recibe grandes volúmenes de secreción

alcalina.
Considerando que el vaciado gástrico contiene gran cantidad de protones, los
mismos deben ser neutralizados inmediatamente. La segunda porción ya tiene un
pH superior a 7.5, sin el cual no sería posible la acción de las sales biliares
(solubilización de lípidos) y no se darían los pH óptimos para la activación de las
pro-enzimas. Las fuentes de bicarbonatos son: a) la propia secreción duodenal
(hasta 10 veces mayor que el estómago por unidad de superficie de tejido), b) la
secreción pancreática, c) la secreción biliar.
7) Posee glándulas de Brünner.

Se lo menciona al solo efecto de recordar que las glándulas de Brünner no
secretan bicarbonatos, como se creyó durante mucho tiempo, sino que secretan
mucus, globulinas, Factor de Crecimiento Epidérmico y algunos otros péptidos
regualatorios.
8) Isotoniza los contenidos gástricos.

326
El epitelio duodenal pertenece a la categoría de epitelio "leaky" o abierto. Por lo

tanto no puede mantener diferencias de potencial entre la luz duodenal y el
medio interno. Ello hace que, cualquiera sea la concentración de iones que
entren por vaciamiento gástrico (controlados por el efecto "Enterogastrona") se
producirán movimientos rápidos de los mismos por vía transcelular o paracelular
(la más importante). La eficiencia es tal que, como máximo, a la altura del ángulo
de Treitz los contenidos iónicos tendrán una concentración igual al espacio
intercelular e igual a la sangre. Por ello ante la pregunta ¿cuál es la
concentración de Na en el fluído duodeno-yeyunal, en mEq/litro?, la respuesta
será obvia: 140 mEq/litro. Lo mismo para el cloro y el potasio.
9) Establece el "punto crítico de

neutralización ácida"
Ya se ha adelantado que en la primera porción del duodeno debe neutralizarse el

pH ácido del estómago. Pero si la secreción mayor de bicarbonatos se encuentra
en la segunda porción, ¿cómo se logra esto?. Se ha mencionado que el duodeno-
yeyuno superior es una zona muy activa desde el punto de vista motor.
Precisamente, movimientos aparentemente antiperistálticos son los encargados
de hacer llegar el álcali suficiente a la primera porción estableciendo de esta
manera el "punto crítico de neutralización ácida". Si este punto se desplaza hacia
la segunda porción (por aumento de la peristalsis o por disminución de la
misma), las consecuencias serán de gran importancia funcional, como ya se ha
visto (desconjugación de las sales biliares con liberación de ácidos biliares
altamente citotóxicos; los fosfolípidos pierden el fósforo por lo que se
transforman en lisofosfolípidos, también muy citotóxicos).
10) Participa en la absorción de elementos

críticos (Fe, B12)
En el caso de la absorción de la Vit B12, el duodeno alcalino es el sitio en el que
el complejo B12-Proteína R (que vienen acompañados por el Factor Intrínseco,
pero sin unión verdadera) encuentra enzimas proteolíticas que degradan a la
Proteína R y, con pH adecuado, permiten la unión con el Factor Intrínseco. De
esta manera protegida, atravesará todo el resto del yeyuno y el íleon para ser
absorbida por un mecanismo particular en el íleon terminal.
El Hierro llega en forma de Férrico, y el principal sitio de absorción (por una

proteína transportadora especial de metales, ver Factores hemáticos y Aparato
Digestivo) será precisamente el duodeno-yeyuno superior. El hierro del hem se
absorbe directamente, y otro mecanismo especial es la vía paracelular.
327
FIGURA 245 : Endoscopia normal de duodeno. Se

observa la configuración normal típica de la papila de
Vater
FIGURA 246: Imagen normal endoscópica del duodeno
Durante muchos años los investigadores se plantearon la siguiente pregunta: si el

sistema nervioso entérico no termina en la superficie epitelial y carece de receptores
especializados, ¿cuál es el mecanismo que permite la activación de circuitos nerviosos
por la presencia de nutrientes o iones en la luz intestinal? Los circuitos endócrinos
fueron fáciles de explicar, ya que la misma célula endócrina es el receptor hormonal.
Pero el mismo elemento activando circuitos nerviosos desde fibras del tipo “terminal
libre” en el corion, ¿cómo?. La primera respuesta se obtuvo al estudiar a las células
intestinales productoras de neurotensina. El estímulo luminal (grasas) estimulaba a la
célula endócrina desde la luz. A través de los mecanismos de membrana se pasaba la
información al interior celular, donde las cascadas de activación de segundos
mensajeros fosforilaban numerosos sustratos cuya consecuencia final era la liberación
de la hormona por la membrana basolateral. La hormona podía así actuar por
mecanismo parácrino sobre células vecinas (enterocitos) o bin se movilizaba en
búsqueda de los microvasos arteriolares, dentro de los cuales se difundiría por todo el
organismo como buena hormona, modulando numerosas funciones (hepáticas,
pancreáticas, gástricas e intestinales, por ejemplo). Pero en este camino de búsqueda de
microvasos se ponía en contacto con terminales nerviosos libres del corion, portadores
de receptores para esa hormona. Siguiendo posprincipios básicos de la generación de
potenciales dendríticos (como la suma espacial y temporal) se generan electrotonos
que, sinen la sumatoria, alcanzan el umbral de unos 15 mV respecto del basal, disparan
328
un potencial de acción en el cono axonal, y cuya consecuencia final es la activación del

circuito neural. Por lo tanto, el receptor neural resulta ser la propia célula endócrina.
En los últimos años se ha avanzado notoriamente respecto a estos conocimientos. El
mecanismo descripto para la neurotensina se ha demostrado ser cierto para todas las
células endócrinas digestivas. De allí, al menos en parte, la teoría de que el sistema
endócrino es una variante adaptativa funcional del sistema nervioso, y la razón por la
cual muchos investigadores denominan a las células hormonales como “paraneuronas”.
Uno de los descubrimientos recientes es el referido al rol que juegan las células
enterocromafines, que se suman al gran conjunto de células endócrinas descriptas. Los
primeros registros de la actividad aferente de las fibras vagales fueron hechas por
Paintal y col a principios de los años ´50. En estos experimentos los autores
demostraron que la fenilguanidina (reconocida luego como agonista 5HT-3) estimulaba
el disparo de fibras tipo C que inervaban el intestino. En los años siguientes una gran
variedad de estudios fisiológicos y psicológicos demostraron la importancia de la
información aferente originada en el tubo digestivo tanto en la regulación de la función
gastrointestinal como en la conductal.
Numerosos estímulos tienen la capacidad de poner en marcha tales efectos funcionales
y de estimular la descarga de fibras aferentes, incluyendo entre ellos a estímulos
mecánicos, químicos, nutricionales e inmunes. Los estudios realizados en los últimos 10
años han comenzado a focalizar acerca de los mecanismos de transducción sensorial
precisos a través de los cuales los aferentes viscerales primarios, desde sus terminales
nerviosas, son activados y, como lo han demostrado Zhu y col, han revelado algunos
hallazgos novedosos y excitantes.
En el tracto digestivo algunos de las respuestas reflejas fisiológicas y conductales

provienen de estímulos que actúan en la luz del tracto digestivo. Resulta claro, a partir
de evidencias morfológicas, que los terminales nerviosos aferentes primarios se
encuentran ubicados por debajo de la capa de células epiteliales en la lámina propria, y
que se encuentran situados de manera ideal como para responder a los estímulos tanto
luminales como de la pared. Pero esta localización implica también que las respuestas a
los estímulos luminales son indirectas. Las neuronas aferentes expresan un número de
receptores diferentes para agentes neuroactivos (generalmente hormonas y otras
aminas) que se encuentran contenidos en las células enteroendócrinas que tapizan la
pared intestinal, como por ejemplo la 5HT, la CCK y la Histamina, y que la descarga en
tales aferentes se encuentra estimulada de manera directa por estas sustancias.
Eastowood y col (1998) han demostrado que la CCK endógena, actuando en receptores
CCK-A mediatizan las respuestas de los aferentes mesentéricos estimulados por
proteínas de la digestión. El trabajo de Zhu y col (2001) proporciona pruebas
concluyentes sobre el rol de la 5HT liberada desde las células enterocromafines, la
estimulación de los receptores 5HT-3 sobre los terminales nerviosos aferentes, y la
estimulación de la actividad de las fibras aferentes en respuesta a la glucosa, además
de la estimulación hiperosmolar.
La respuesta difícil es la relacionada con el hecho de si esos efectos son nutriente-

específicos o bien dependen de otros factores tales como la osmolaridad. La
demostración de que los agonistas de CCK y de 5HT-3 estimulan poblaciones diferentes
de aferentes mucosos, tal como lo observaran Hillesey y Grundi en 1998, apoyan la
posibilidad de vías nutriente-específicas, dado que diferentes nutrientes estimulan a un
repertorio diferente de células enterocromafines. En el trabajo de Zhu y col, la
observación de que las soluciones de glucosa de baja osmolaridad eran capaces de
estimular aferentes mucosos por vía de la liberación de 5HT y la activación de receptores
5HT-3 sugiere que en este caso se trata de una respuesta nutriente-específica. El hecho
de que no persistiera la respuesta de la glucosa sobre los aferentes luego de la
administración de antagonistas de los receptores sugiere que no existió un efecto
directo de la glucosa sobre los terminales nerviosos aferentes.
¿De qué manera los carbohidratos ubicados en la luz del tracto gastrointestinal liberan
5HT desde las células enterocromafines? Los datos obtenidos por Raybould y col (1998)
han demostrado una inhibición fededback aferente-dependiente del vaciamiento
gástrico, fenómeno que es inducido solamente por los sustratos naturales del
329
cotransportador sodio-glucosa SGLT-1. Los carbohidratos complejos ingeridos son

digeridos en la luz y por las enzimas del ribete en cepillo con el fin de generar
monosacáridos como glucosa, galactosa y fructuosa. La Glucosa y la Galactosa
penetran en el enterocito por vía del cotransportador SGLT-1 ubicado en la superficie
apical del enterocito. Las mismas moléculas dejan la célula por difusión facilitada por
vía del transportador GLUT-2 basolateral. La Fructuosa es absorbida por difusión
facilitada por vía de los GLUT-5. Raybould y col (1998) han obtenido evidencia preliminar
de que SGLT-1 es crítico para producir la inhibición inducida por la glucosa del
vaciamiento gástrico. La perfusión del intestino con αmetilglucosa, un sustrato no
metabolizable de SGLT-1, inhibe el vaciamiento gástrico. Además de los efectos
directos de los nutrientes sobre las células endócrinas, es posible que exista una
interacción entre los enterocitos absortivos (que expresan SGLT-1) y las células
endócrinas en la liberación de 5HT. Dado que los enterocitos expresan SGLT-1, no es
posible discriminar entre un efecto directo de la glucosa sobre las células EC y un efecto
indirecto por vía de los enterocitos.
Las evidencias presentadas en el trabajo de Zhu y col acerca de un efecto glucosa-

específico sobre los aferentes vagales mediados por 5HT, junto al efecto de la CCK en la
mediación de las respuestas a productos de la digestión de las proteínas, es un paso
importante en la comprensión de la transducción sensorial de los estímulos en el tracto
gastrointestinal. Futuros progresos requieren estudios electrofisiológicos rigurosos
junto con los conocimientos que se pueden obtener a partir de estudios sobre
mecanismos de absorción de nutrientes y sus efectos, no solamente sobre las células
entero-endócrinas sino también sobre otras células intestinales.

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PEPTIDOS REGULADORES II
SECRETINA
Es un polipéptido básico de 27 A.A.. Posee en su estructura agrupaciones de
aminoácidos que son similares en el VIP, GIP, PACAP y Glucagon ("Familia SECRETINA").
Molécula con dos sectores:
330
a) AA medios y terminales COOH. Es el muñón de reconocimiento del receptor

específico.
b) 6 AA NH2 terminales, que dan la especificidad funcional y ponen en marcha al

segundo mensajero. Es el muñón funcional.
Es producida y almacenada en las céluas "S" del duodeno y yeyuno superior. Vida
media entre 2.5 y 4 minutos. Metabolización en los lechos vasculares.
CELULA PRODUCTORA:
* Celulas "S" duodeno-yeyunales.
ESTIMULO LIBERADOR:
*pH duodenal (concentración protónica): cargas ácidas liberadas desde el

estómago hacia el duodeno y, en consecuencia, la longitud del intestino acidifica-
do.
LUEGO DE UNA COMIDA:

La liberacion de secretina es pH dependiente. El umbral de pH se encuentra entre 4 y 5.
* Endócrino.
ORGANOS BLANCO:
1) Células ductulares del páncreas.

2) Células ductulares de los conductillos biliares.
1) PANCREAS: Secreción de agua y electrolitos (rica en bicarbonatos).
2) VIAS BILIARES: Secreción de agua y electrolitos (rica en bicarbonatos). Como

consecuencia de esta acción, aumenta el volumen de la bilis ("FRACCION
SECRETINO DEPENDIENTE DE LA BILIS").
OBJETIVO FISIOLOGICO:
La Secretina es el principal mensajero fisiológico de la secreción de agua y bicarbonatos

por el páncreas y las vías biliares. Muy pequeños incrementos de secretina plasmática son
suficientes: aumentos de 6 pmol/litro producen la secreción de 6 mMol por hora de
bicarbonatos (equivalentes al 25 % de la capacidad máxima secretoria). La CCK secretada
paralelamente POTENCIA la acción de la secretina y explicaría los escasos incrementos
necesarios luego del estímulo para alcanzar la acción fisiológica de la secretina. La
cantidad de bicarbonatos secretados es equivalente a la de H llegados al duodeno.
REGULACION DE LA SECRECION DE SECRETINA:
* La secreción es pH-dependiente.
REGULACION DE LA ACCION PERIFERICA DE LA SECRETINA: (Anti-Secretina)
* Péptido YY.
331
* Pancreastatina.
OTRAS ACCIONES DE LA SECRETINA:
El resto de las acciones de la Secretina se han demostrado con dosis farmacológicas. No

se sabe exactamente el papel que juega en dosis fisiológicas (inhibición del EEI, inhibición
de la secreción ácida, retardo evacuatorio gástrico, etc.)
2- CCK-Pz.
Es un péptido con dos formas moleculares principales:
- CCK 33: 33 aminoácidos.

- CCK 8 : octapéptido de la CCK. (Neuronal, principalmente, junto a la CCK 4).
Los 5 aminoácidos COOH terminales son idénticos a los de la Gastrina ("Familia

Gastrina"). El mismo muñón que reconoce al receptor activa al segundo mensajero. El
resto de la molécula potencia la acción. (Los miembros más importantes de la Familia son:
CCK. Gastrina, Ceruleína). Vida media de alrededor de 3 minutos. Rápida metabolización
en riñón y lechos vasculares.
CELULA PRODUCTORA:
* Células "I" del duodeno y yeyuno superior.
ESTIMULO LIBERADOR: (Luego de una comida).
* Productos de digestión de las grasas (ácidos grasos de cadena larga. En menor

cuantía los de cadena mediana y corta).
* Proteínas: Conteniendo AA como Triptofano, Metionina, Tirosina, Valina.
* NO EL VAGO.
* Endócrino.
ORGANOS BLANCO PRINCIPALES:
* Páncreas.(Células acinares)
* Vias Biliares.(Musculatura lisa)
* PANCREAS: Secreción enzimática (acción secretora).

* VIAS BILIARES: acción MOTORA:
a) Contracción de la Vesícula Biliar.
b) Relajación del esfínter de ODDI.
* Amplia acción TROFICA, especialmente sobre el páncreas.
REGULACION DE LA SECRECION DE CCK:
* Contenido de nutrientes en la luz del duodeno y del yeyuno.

* Presencia de sales biliares.
332
REGULACION DE LA ACCION PERIFERICA DE LA CCK (Anti-CCK)
* Péptido YY.
* PANCREASTATINA.
* ENDOCRINAS:
- Estimula la liberación de Insulina (Eje Entero-Insular, acción incretina").
- Estimula la liberación del P.P.
* REGULACION DE LA SECRECION ACIDA Y DE LA MOTILIDAD:
- Inhibe la secreción de HCl actuando sobre las células D cercanas a las

células parietales (Mecanismo parácrino, a través de SST).
- Modula la motilidad gástrica en particular, y la digestiva en general.
RECORDAR= La CCK actúa también como neurotransmisor (CCK neuronal)
333
CAPITULO 23
INMUNIDAD DIGESTIVA
Este capítulo enfoca aspectos del sistema inmune que son de importancia para la
función del tracto GI y para las interacciones con el medio ambiente que tienen lugar en
el tubo digestivo. Se refiere también a la importancia que asume el sistema inmune
digestivo en la etiología y patogénesis de varios trastornos y enfermedades digestivas.
En la actualidad, el conocimiento de la función y regulación de la respuesta inmune se
encuentra en aumento incesante. De esta manera se ha reconocido que las
anormalidades en la regulación genética de las funciones de las células linfoideas tienen
una relevante importancia en la enfermedad humana.
CARACTERISTICAS GENERALES Y EMBRIOLOGIA DEL SISTEMA INMUNE
El sistema inmune esta constituído por linfocitos (Ly) que reconocen e interactúan con
el antígeno utilizando receptores específicos ubicados sobre las superficies celulares.
Los Ly menos maduros responden a los antígenos mediante la proliferación y/o
diferenciación hacia células efectoras linfoideas maduras, las que pueden mediatizar un
espectro amplio de funciones efectoras inmunes diferentes.
Existen dos líneas bien definidas de Ly: los Ly timo-derivados o LyT, y los Ly
derivados de la médula ósea o LyB. La progenie T se desarrolla a partir de una stem cell
bajo la influencia del timo, mientras que los LyB se desarrollan a partir de stem cells del
hígado fetal y de la médula ósea. Dado el papel en la ontogenia linfocítica, el TIMO, EL
HIGADO y la MEDULA OSEA son denominados "ORGANOS LINFOIDEOS CENTRALES".
Los Ly T y B dejan los órganos linfoideos centrales durante el desarrollo, y colonizan a
los órganos linfoideos periféricos.
Los ORGANOS LINFOIDEOS PERIFERICOS incluyen a todos los tejidos linfáticos

ubicados en el tracto gastrointestinal, al que se denomina en general "TEJIDO
LINFOIDEO ASOCIADO AL TUBO DIGESTIVO" o GALT; al BAZO y a los GANGLIOS
LINFATICOS PERIFERICOS Y MESENTERICOS.
Los LyT maduros tienen actividades regulatorias (es decir, funciones helper o
supresoras) o bien propiedades citotóxicas (Ly T citotóxicos). Por el contrario, los Ly B
maduros (células plasmáticas) producen y secretan anticuerpos que pertenecen a una
de las varias clases de Inmunoglobulinas (IgM, IgA, IgG o IgE).
Los materiales antigénicos que estimulan al sistema inmune intestinal incluyen a
aquellos derivados de las bacterias digestivas, virus, parásitos, alimentos ingeridos,
drogas y sustancias químicas.
CARACTERISTICAS DE LAS CELULAS "T".
Los Ly T se desarrollan en el Timo. Estas células, como otras células mononucleares,

frecuentemente son categorizadas en subpoblaciones sobre la base de la presencia de
varios arreglos de marcadores ubicados en la superficie celular. Tales marcadores son
llamados "clusters" (cascadas) de diferenciación, y son detectados generalmente
mediante la técnica de los anticuerpos monoclonales. El CD2 es un marcador temprano
que se ubica en las superficies celulares. Más tarde los timocitos co-expresan los dos
marcadores adicionales de superficie: CD4 (detectado por anticuerpos monoclonales
OKT4 o Leu3) y el CD8 (detectado por anticuerpos monoclonales OKT8 o Leu2). Algunas
334
subpoblaciones minoritarias de timocitos carecen del CD4 y del CD8, o bien expresan
uno de los dos. Antes de la migración hacia la periferia, las células T en el timo
adquieren subsecuentemente el CD3 y el "RECEPTOR DE ANTIGENOS DE CELULAS T".
Ya en la periferia las células T generalmente son divididas en subpoblaciones en base a
si tienen o no los marcadores CD4 o CD8 y a diferencias en las actividades funcionales
(actividad helper, supresora, citotóxica).
Las células T no responden a los antígenos solubles. En cambio, los receptores de las
células T (TcR) para antígenos reconocen antígenos ubicados en las superficies de las
células en asociación con moléculas del COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC). En el hombre, este complejo se llama HLA. Las células T
regulatorias que ayudan en la inducción de las respuestas inmunes (es decir, respuestas
de células B, respuestas de células T) son denominadas "CELULAS
HELPER/INDUCTORAS". Este tipo de células generalmente reconocen los antígenos
asociados con moléculas de la clase II del HLA. Las células que suprimen la respuesta
inmune, y las células T citotóxicas generalmente reconocen a una combinación de
antígenos y moléculas de la clase I del HLA (por lo tanto, tales células T pueden ser
denominadas Células T restrictivas de Clase I o de Clase II).
El locus HLA sobre el cromosoma 6 está dividido en varias regiones y subregiones.
Las moléculas codificadoras para los genes de las regiones HLA-A, -B y -C se llaman
moléculas de Clase I, y están presentes sobre las superficies de todas las células
nucleadas. Por el contrario, las que codifican los genes de las regiones HLA-D
(incluyendo a las subregiones HLA-DP, -DQ y -DR) son llamadas moléculas de Clase II, y
se encuentran presentes principalmente sobre las células B, los macrófagos, células
reticulares dendríticas, células T activadas y, bajo ciertas condiciones, sobre las células
epiteliales del intestino y de otros tipos celulares.
El receptor sobre el LyT (TcR) que reconoce al antígeno en conjunción con las
moléculas del HLA es un dímero disulfuro de glicoproteína formado por una cadena alfa
y una cadena beta. Las cadenas alfa y beta del receptor mencionado están codificadas
por segmentos de genes de las regiones variables y constantes ubicadas en los
cromosomas 14 y 7, respectivamente. Durante la formación de un gene completo para el
TcR, estos segmentos de genes acoplados sufren una reordenación del DNA, cuyo
resultado final consiste en la amplificación enorme en el número de antígenos que
pueden ser reconocidos por diferentes células T (es decir, la célula T receptiva). Los
receptores TcR para los antígenos están asociados no covalentemente con un conjunto
de 3 moléculas de membrana llamado "COMPLEJO CD3" (o T3). El Complejo CD3 parece
estar involucrado en la transferencia de una señal desde los receptores de las células T
al interior de la célula. Puede existir también un segundo receptor para antígenos
formado por una cadena gamma y una posible cadena delta, en subpoblaciones de
células T.
Las células T pueden ser categorizadas fenotipícamente por la presencia o ausencia

de diferentes "arrays" (arreglos) de moléculas de superficie celular, que son detectados
generalmente por anticuerpos monoclonales. El marcador CD3 (es decir, el marcador del
complejo CD3 asociado con el receptor de antígeno de la célula T) se encuentra presente
sobre la superficie de la mayoría de las células T maduras. El CD8 se encuentra presente
sobre células T que interactúan con moléculas de la clase I del HLA, mientras que el CD4
se encuentra presente sobre las células T que interactúan con las moléculas clase II del
CMH. El CD4 y el CD8 funcionan como moléculas de unión accesorias en las
interacciones entre las células T y las células presentadoras de antígenos o las células
blanco que expresan las moléculas de clase II y I del HLA, respectivamente. El complejo
CD2 parece funcionar en el gatillado de la activación de las células T. También contiene
un sitio de unión para los eritrocitos de carnero utilizados en el laboratorio para la
purificación de las células T mediante la formación de rosetas Eritrocitos de carnero(E)-
Células T (Rosetas-E). El antígeno 1 asociado a la función del linfocito (LFA-1), ubicado
sobre las células T, parece funcionar como una molécula adhesiva en las reacciones
citotóxicas. Además, algunas subpoblaciones de células T tienen receptores sobre su
superficie para la fracción Fc de las inmunoglobulinas. Estas últimas células T pueden
ayudar o suprimir a las células B en la producción de clases y subclases específicas de
inmunoglobulinas.
335
Las células T secretan factores solubles llamados LINFOKINAS, que influyen en la

activación, crecimiento y diferenciación de las células T y B. Muchas de esas linfokinas
han sido bien caracterizadas mediante procedimientos de análisis bioquímico o
clonación de genes (Por ejemplo, la interleukina-2 (IL-2); interleukina-3 (IL-3);
interleukina-4 (IL-4); interleukina-5 (IL-5) y el Interferón gamma (gamma-IFN). Tienen
múltiples efectos sobre el crecimiento y diferenciación de más de un tipo celular.
La IL-2 es una glicoproteína de 15 kilodaltons que se une a receptores específicos de
membrana para IL-2, y estimula la proliferación de las células T activadas. La IL-2
también tiene efectos sobre el crecimiento y diferenciación de las células B. La IL-4
(BSF-1) y la IL-5 (BCGF II) afectan el crecimiento y diferenciación de las células B,
incluyendo la expresión de clase de la inmunoglobulina, y junto con la IL-3 (multi-CSF)
influyen de manera variable en el crecimiento y diferenciación de otras células del
sistema hematopoyético (mast cells, eosinófilos). El Interferón gamma afecta la
expresión de las moléculas de la clase II del HLA sobre las células presentadoras de
antígenos, mientras que la IL-4 afecta la expresión de tales marcadores sobre las células
B.
CARACTERISTICAS DE LAS CELULAS B.
Las células B que han sido estimuladas por el antígeno desarrollan, en presencia de T
helper y/o linfokinas de células T, la capacidad hacia la formación de células maduras
para la producción de anticuerpos (inmunoglobulinas) dirigidas contra el antígeno
estimulante. Los receptores para el antígeno ubicados sobre las células B son moléculas
de inmunoglobulinas asociadas a las membranas que poseen la misma estructura de
reconocimiento para el antígeno que el anticuerpo producido y secretado
subsecuentemente por la célula B. Estos receptores reconocen determinantes sobre el
mismo antígeno, más que a los determinantes antigénicos asociados con las moléculas
del HLA. Además, la conformación tridimensional de un antígeno es muy importante en
la formación de muchos de los determinantes antigénicos. Por lo tanto, los
determinantes antigénicos con frecuencia no están constituídos por secuencias
continuas de aminoácidos, sino que se originan en virtud de las secuencias de
aminoácidos que se encuentran yuxtapuestos unos con otros sobre la superficie de la
proteína, a través del plegamiento de la proteína (determinantes conformacionales).
Además de los receptores para los antígenos, las células B (y de manera variable)
contienen receptores para componentes del complemento, la región Fc de las
inmunoglobulinas, y mitógenos o receptores hormonales.
Las moléculas de INMUNOGLOBULINAS poseen cuatro cadenas polipeptídicas: dos

cadenas livianas (kappa o lambda) y dos cadenas pesadas. A esta unidad estructural se
la denomina monómero. Las cadenas pesadas son codificadas por genes ubicados
sobre el cromosoma 14, mientras que las cadenas livianas kappa y lambda son
codificadas por genes ubicados en los cromosomas 2 y 22, respectivamente. Cada
cadena pesada y liviana posee una región VARIABLE (V) que determina el
reconocimiento del antígeno, y una región CONSTANTE (C) que determina la función
efectora de la molécula de inmunoglobulina. La Ig puede ser clivada enzimáticamente en
los fragmentos Fc y Fab. La mayoría de las funciones efectoras (como fijación del
complemento, opsonización, citotoxicidad mediada por células anticuerpo-dependiente)
son mediadas por el fragmento Fc que incluye una porción muy importante de la región
constante, mientras que el reconocimiento y unión al antígeno es mediada por el
fragmento FAB que incluye a la región variable y a una porción pequeña de la región
constante.
Las CLASES y SUBCLASES (ISOTIPOS) de Igs. están determinadas por la región

constante de las cadenas pesadas. En el humano existen 5 clases de Igs: IgM, IgG, IgA,
IgE e IgD. La clase IgG comprende 4 subclases: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, mientras que la
IgA comprende dos subclases: IgA1 e IgA2. La mayor parte de la IgA humana en el suero
corresponde a la forma monomérica, pero en las secreciones la mayor parte se
encuentra como dímero. La IgG es un monómero, mientras que la IgM es un pentámero.
336
Las cadenas pesadas de cada molécula de Ig están codificadas por varias regiones
codificadoras ("exons") en un genoma. El orden de secuencia de esos exons en el
cromosoma 14 se muestra esquemáticamente en la Fig 6-4. No todos los isotipos de Ig
son capaces de mediar las mismas funciones efectoras. Digno de resaltar es que
algunos isotipos (por ejemplo, IgG2, IgG4, IgA2 e IgE) están presentes en el suero en
bajas concentraciones. Las mediciones cuantitativas de los niveles totales de IgG e IgA
pueden no revelar deficiencias en aquellos isotipos menores, aún cuando ellos pueden
ser importantes en ciertos mecanismos defensivos del organismos y en la enfermedad.
CROMOSOMA 14
Las regiones variables de las moléculas de Igs. mediatizan el reconocimiento del

antígeno. La región variable de la cadena pesada es codificada por 3 regiones
codificadoras diferentes (regiones exons V, D y J), mientras que las regiones variables
de las cadenas livianas están codificadas en dos regiones codificantes (V y J) (Fig. 6-4).
Tanto las regiones variables de las cadenas pesadas como de las cadenas livianas
contribuyen a la formación del sitio de combinación de la molécula anticuerpo. Debido a
sus características, las porciones de la región variable de la molécula anticuerpo puede
por sí misma actuar como determinante antigénico. Los determinantes antigénicos de la
región variable son llamados "DETERMINANTES IDIOTIPICOS". Tales determinantes
idiotípicos, y los anticuerpos para los determinantes idiotípicos, se están utilizando en
intentos para manipular deliberadamente la regulación de la respuesta inmune, y en los
ensayos experimentales para el desarrollo de nuevas vacunas.
Los segmentos de gen que codifican inmunoglobulinas y receptores de antígeno en

céulas T tienen la propiedad característica de sufrir un reordenamiento del DNA para
formar un gen codificante completo. Estos mecanismos aumentan sustancialmente la
diversidad del repertorio de reconocimiento de antígenos de las moléculas de
inmunoglobulinas y de los receptores de células T. También permite a la región variable
de la Ig la asociación con una de las varias regiones constantes diferentes,
diversificando por lo tanto las funciones efectoras que pueden estar siendo
mediatizadas por una única unidad de reconocimiento del antígeno.
CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS.
Varios tipos celulares diferentes (macrófagos, células reticulares dendríticas, células

de Langerhans, células de Kupffer) pueden funcionar como CELULAS
PRESENTADORAS DE ANTIGENOS". Algunos antígenos requieren un procesamiento
intracelular por las células presentadoras de antígenos antes de que sean presentados a
las células T. Esto involucra la captación del antígeno por la célula presentadora y el
procesamiento lisosomial interno u otro mecanismo de procesamiento intracelular. El
antígeno procesado es transportado subsecuentemente hacia la superficie celular,
donde es desplegado en asociación con las moléculas de las clases I o II del HLA, en
cuya forma es presentado a las células T.
Las células reticulares dendríticas parecen estar involucradas principalmente en la
presentación pero no en el procesamiento del antígeno. Los linfocitos B y, tal vez, las
células epiteliales intestinales con moléculas de la clase II sobre su superficie, también
parecen funcionar como células presentadoras de antígenos. Además, las células
presentadoras de antígenos pueden producir factores solubles tales como las IL-1, con
importantes acciones en la activación de las células T.
OTRAS CELULAS.
Las Mast cells, los eosinófilos y los basófilos son importantes en los mecanismos
efectores inmunes. La función de los mastocitos en la mucosa intestinal humana se ha
constituído actualmente en un área de intenso estudio. Algunos mastocitos en la
mucosa intestinal contienen mediadores bioquímicos que pueden diferir de los
encontrados en los mastocitos de ubicación extraintestinal. Los mediadores de
mastocitos (Histamina, prostaglandinas, leucotrienes) pueden interactuar con las células
linfoideas y con otros tipos celulares, y participar de esta forma en un amplio espectro
337
de reacciones alérgicas, citotóxicas e inflamatorias. Además, los mediadores de

mastocitos pueden alterar directamente la función del músculo liso y la permeabilidad
vascular.
Algunas subpoblaciones de linfocitos (Natural Killer NK, y Killer K) tienen receptores
para la región Fc de la inmunoglobulina, pero pueden no contener otros marcadores de
superficie típicos de las células B o T. Es posible demostrar que tales linfocitos tienen
propiedades citotóxicas. Es así que los linfocitos llamados "natural killer" son
citotóxicos para ciertas células tumorales en ensayos in vitro, mientras que las células
"killer" son citotóxicas in vitro para ciertas células blanco cubiertas con anticuerpos (es
decir, reacciones citotóxicas mediadas por células, anticuerpo-dependientes).
EL INTESTINO COMO UN ORGANO LINFOIDEO
El tejido linfoide del tubo digestivo es una parte importante del sistema inmune. En
efecto, el tracto digestivo humano contiene tanto tejido linfoideo como el Bazo. El tejido
linfático asociado al tracto gastrointestinal (GALT) puede ser dividido sobre bases
anatómicas, morfológicas y funcionales, en tres agrupaciones principales:
1) Placas de Peyer.
2) Células linfoideas de la Lámina Propria.
3) Linfocitos Intraepiteliales (LIE)
Las placas de Peyer están organizadas en colecciones de pequeños folículos

linfoideos, situados en el intestino delgado. Constituyen un área de muestreo de los
antígenos, juegan el principal papel en la iniciación de la respuesta inmune intestinal, y
contienen muchos de los linfocitos precursores que posteriormente migrarán para
colonizar las otras dos poblaciones principales del GALT.
La población linfoidea de la lámina propria está constituída por Ly B y T, y células
plasmáticas ubicadas en la región de la lámina propria de la mucosa intestinal. La
mayoría de las células B están destinadas a producir inmunoglobulinas de la clase IgA,
mientras que la mayoría de las células T de esta zona contienen el fenotipo CD4
(moléculas de clase II y asociados con la función helper/inductor).
Los LINFOCITOS INTRAEPITELIALES (LIE) están constituídos por linfocitos ubicados

entre las células epiteliales del intestino. Los LIE son heterogéneos tanto
morfológicamente como fenotípicamente. Sólo recientemente se están comenzando a
definir las propiedades funcionales.
Además del GALT, los linfocitos en los ganglios mesentéricos y las células
reticuloendoteliales en el hígado (células de Kupffer) funcionan como una parte
importante del sistema inmune intestinal.
El sistema inmune intestinal es uno de los varios mecanismos defensivos que

protegen al medio interno del medio ambiente. Los linfocitos ubicados en los tres
segmentos del GALT se encuentran muy cerca de los antígenos digestivos. Los LIE
están separados de la exposición directa a la luz intestinal solamente por las uniones
estrechas de las células epiteliales. Los Ly de las placas de Peyer están separados de la
luz intestinal por células especializadas llamadas CELULAS MEMBRANOSAS (Células
"M"), involucradas en la captación de antígenos que serán traspasados a las placas de
Peyer. Los Ly y las células plasmáticas de la lámina propria se ubican en un ambiente
ricamente suplementado por circulación linfática y sanguínea, y están separados del
medio intraluminal por las células epiteliales y la membrana basal. La barrera mecánica
formada por las células epiteliales, el glicocálix y la capa de mucus, junto con la
motilidad, son elementos muy importantes también en la protección del organismo
contra las bacterias y otros materiales tóxicos. Debe observarse, no obstante, que tales
barreras no son totalmente eficientes en condiciones normales, y resultan
particularmente ineficientes cuando los procesos inflamatorios intestinales disrumpen la
mucosa normal. Por lo tanto, resulta evidente la necesidad de un sistema protector
multifacético para proteger al organismo.
POBLACION DE CELULAS LINFOIDEAS DEL TRACTO INTESTINAL
338
PLACAS DE PEYER.
Las placas de Peyer juegan un importante papel en la iniciación y expresión de la

respuesta inmune mucosa. Estos agregados linfoideos se extienden a través de la
mucosa y submucosa de la pared del intestino delgado. Aparecen en el feto humano a
las 24 semanas de gestación, y son más prominentes en el íleon. Aumentan en número y
tamaño hasta los 12-14 años de edad, para decrecer posteriormente. No obstante,
pueden ser detectadas aún en individuos en la novena década de vida.
Los antígenos penetran en los folículos linfoideos de las placas a través de un epitelio
especializado asociado a los folículos, que recubre a las placas. Este epitelio difiere del
relacionado con las vellosidades en dos aspectos: 1) contiene células M entre los
enterocitos columnares, y 2) tiene escasas células del tipo goblet cell. Las células M
carecen de microvellosidades con desarrollo completo en su superficie luminal, tienen
varios pliegues en su lugar, son células pinocitósicas, contienen numerosas vesículas, y
forman pliegues citoplasmáticos que separan a los linfocitos adyacentes de la luz
intestinal. En el hombre, las células M transportan macromoléculas y material
particulado desde la luz del tubo al interior de las placas. Un epitelio igualmente
especializado recubre a los tejidos linfoideos de las amígdalas y del apéndice.
La entrada de los linfocitos en las placas de Peyer es un proceso selectivo, y se
produce a través de las células endoteliales que tapizan las vénulas postcapilares. Las
moléculas sobre la superficie celular de los linfocitos parecen gobernar la colonización
discriminada de las poblaciones de linfocitos B y T en lugares preferenciales como las
placas de Peyer en lugar de los ganglios linfáticos. En la placas los linfocitos se
encuentran compartamentalizados en dos regiones diferentes: folículos linfoideos,
conteniendo principalmente células B, y el área interfolicular conteniendo principalmente
células T relacionados con moléculas clase II (CD4). Los folículos contienen un anillo
externo denso de linfocitos, y un centro germinativo que contiene células B en división.
Muchas de las células B en división (células B blastos) en los centros germinativos se
diferencian hacia la producción de IgA. El 70% de las células B con Ig de superficie
positiva ubicadas en las placas de Peyer se colorean para IgA. Las células T en las
placas tienen un rol especial: proporcionan ayuda para el desarrollo de células B
comprometidas con la producción de IgA. Aunque las células B son activadas por la
exposición a los antígenos intestinales en las placas de Peyer, y se diferencian hacia la
clase productora de IgA en ese mismo sitio, es importante observar que ellas no
maduran hacia células plasmáticas secretantes de anticuerpos en las placas de Peyer.
Las células B IgA dejan las placas y realizan una vía migratoria antes de poblar
definitivamente la lámina propria del intestino. En dicha lámina muchas de estas células
ya comprometidas se diferencian finalmente en células plasmáticas secretantes de IgA.
Las células T en las placas de Peyer también pueden ser estimuladas por la
exposición a los antígenos luminales. Es así que, en los animales de experimentación, la
exposición a virus entéricos y a células tumorales produce una explosión de
precursores de células T en las placas de Peyer. Luego de una maduración posterior
dichas células podrían mediatizar funciones regulatorias o citotóxicas. Sin embargo, los
precursores de linfocitos T citotóxicos no se desarrollan hacia efectores maduros
citotóxicos en las placas de Peyer. Las células T estimuladas parecen migrar desde las
placas hacia otros compartimentos linfoideos, donde pueden mediatizar sus funciones
efectoras. Las células T predominan en las placas en el momento del nacimiento (65 a
80%). Por el contrario, las células B predominan en las placas de los adultos.
EN RESUMEN: las placas de Peyer encierran la llave de la expresión de la respuesta

mucosa inmune, y son una fuente importante de células B y T que finalmente colonizan
otras regiones de la mucosa intestinal.
CELULAS LINFOIDEAS DE LA LAMINA PROPRIA.
Los Ly B, las células plasmáticas, los Ly T, los macrófagos, eosinófilos y mastocitos

se encuentran diseminados a lo largo del tejido conectivo de la lámina propria. 70 al 90%
de los Ly B y de las células plasmáticas ubicadas en la lámina propria se colorean para
339
IgA por inmunofluorescencia o técnicas de inmunoperoxidasas, mientras que el 15 al

20% producen IgM, y aproximadamente el 2% producen IgE. La notable ausencia de
células productoras de IgG contrasta marcadamente con la situación en los tejidos
extraintestinales como los ganglios linfáticos periféricos y el Bazo, los que son muy
ricos en células productoras de IgG.
Aproximadamente el 25 al 40% de los linfocitos en la lámina propria son células T. La
mayoría de ellas tienen marcador CD4 y otros marcadores característicos de las células
T helper/inductoras. (es decir, células T relacionadas con las moléculas de Clase II). Se
presume que estas células son importantes en la activación, crecimiento y
diferenciación de las células B en la lámina propria. Una pequeña población de células T
de esta zona tienen CD8 y otros marcadores (por ejemplo, 9.3), los que están asociados
generalmente con Ly T citotóxicos clase I. Sin embargo, se encuentran habitualmente
muy pocos Ly T CD8 con marcadores asociados generalmente con las células T
supresoras (por ejemplo, CD11).
La lámina propria contiene también macrófagos, mastocitos y eosinófilos. Se presume
que los macrófagos procesan y presentan el antígeno a los linfocitos T en la mucosa
intestinal, y que producen factores solubles (por ejemplo, interleukina-1), los que son
importantes para la activación de los Ly T. Dichos macrófagos juegan probablemente
también un papel importante en la fagocitosis bacteriana, tal como se muestra en
enfermedades como el Whipple y la infección diseminada por Mycobacterium avium
intracellulare, en las que los macrófagos de la lámina propria contienen grandes
cantidades de bacterias en diferentes estadios de digestión.
Los Mastocitos son abundantes en relacion con otros sitios mucosos y no mucosos, y
se pueden identificar fácilmente en muestras de tejido fijadas apropiadamente. En los
roedores, los mastocitos de la mucosa son heterogéneos según lo demuestran estudios
bioquímicos y funcionales. Por lo general, el grado de heterogeneidad de los mastocitos
de la lámina propria de los humanos es menos claro. Pueden ser estimulados para su
degranulación por estímulos inmunológicos y no-inmunológicos. Liberan mediadores
que alteran la permeabilidad vascular, la contracción muscular, la producción de mucus
y el reclutamiento de células inflamatorias. El grado en el cual tales mediadores
contribuyen al sindrome diarreico asociado con la enfermedad inflamatoria idiopática y
los desórdenes alérgicos en el intestino es actualmente un área de intenso estudio.
Finalmente, los eosinófilos son abundantes en la lámina propria. Aunque el papel de
los eosinófilos en la mucosa normal no ha sido totalmente definido, existen situaciones
anormales asociadas con incrementos notables de dichas células, tal como se observa
en enfermedades como el sindrome(s) de enteritis eosinófilica.
Células linfoideas que no pertenecen a las líneas B y T también se pueden observar,
de manera variable, en la mucosa intestinal. Los estudios sobre células "natural killer",
que contienen marcadores Leu7 y CD16, y que carecen de CD3, CD4 y CD8 han arrojado
resultados variables. Es así que, basado en marcadores fenotípicos, diferentes estudios
han demostrado pobreza o aumentos apreciables de tales células en la lámina propria
del intestino delgado.
LINFOCITOS INTRAEPITELIALES.
Los Ly ubicados entre las células epiteliales columnares que tapizan la superficie de la
vellosidad son llamados LINFOCITOS INTRAEPITELIALES (LIE). Estas células descansan
entre los enterocitos, en estrecha proximidad con la base de las células epiteliales y la
membrana basal. Normalmente existe un LIE por cada 5 a 8 células epiteliales en el
intestino adulto, y aproximadamente un LIE por cada 20 células epiteliales en el colon.
Varían morfológicamente entre los linfocitos típicos pequeños (20% de los LIE) a los
medianos y grandes linfocitos (aproximadamente 80% de los LIE).
La mayoría de los LIE humanos parecen ser células T, según se pueden caracterizar
con los marcadores fenotípicos. La mayoría de tales células expresan Leu-1, un pan-
marcador de células T, CD3 y/o CD2. 80 al 90% expresan CD8, mientras que 10 al 20%
expresan CD4. Esta distribución contrasta notablemente con la distribución de las
células T en la lámina propria, en la cual predominan las células T CD4. Las células B y
las células plasmáticas no se encuentran presentes entre los LIE (menos del 1%), y
raramente expresan antígenos característicos de células natural killer (Leu-7, CD16).
Existen diferencias aparentes entre los LIE del hombre y del ratón. Aproximadamente el
340
80 al 90% de los LIE murinos tienen marcadores Lyt2 asociados con LyT clase I
(análogos al CD8). Sin embargo, en contraste con los LIE humanos, una importante
fracción de estos LIE murinos no tienen otros marcadores tímicos conocidos.
Aproximadamente el 20% de los LIE aislados son Ly medianos o grandes que
contienen gránulos metacromáticos, rasgo característico también de las células natural
killer y de algunos Ly citotóxicos fuera del tubo digestivo. En los roedores se ha
demostrado que los LIE también mediatizan un gran número de actividades citotóxicas,
incluyendo a aquellas características de los Ly citotóxicos, natural killer, células
citotóxicas espontáneas y células citotóxicas naturales. Además, los estudios de cultivo
de LIE murinos han evidenciado una relación entre LIE que funcionan como LyT
citotóxicos clásicos y aquéllos con actividad de células natural killer. En contraste, en
los LIE humanos no se ha demostrado hasta el momento que mediaticen actividad
natural killer en cultivo de tejidos, ni que desarrollen la amplia gama de actividades
citotóxicas demostradas en los LIE murinos.
Los LIE se pueden desarrollar en el intestino independientemente de la exposición
directa a los antígenos medioambientales. No obstante, su número aumenta
considerablemente por la presencia de alimentos y de antígenos bacterianos en la luz.
Se ha sugerido que una vez que han sido expuestos a los antígenos luminales, los LIE
re-entran en la lámina propria y recirculan en el organismo. Sin embargo no existen
suficientes datos para apoyar o rechazar este concepto. Los estudios en el ratón
sugieren que una fracción de las células T de las placas de Peyer pueden migrar a la
región de los LIE.
Los LIE son prominentes en la mucosa del intestino delgado de pacientes con
enfermedad celíaca activa, sprue tropical e infestación por Girada Lamblia. Se ha
publicado que aumentan también en el intestino delgado pero no en el colon, en
pacientes con SIDA. No obstante, su participación en la producción de daño mucosa en
estas enfermedades, ya sea por acción citotóxica directa o por la liberación de
mediadores, aún no ha sido bien definida. Sin embargo, los estudios morfológicos
sugieren una interacción entre los LIE y el parásito Microsporidium en los pacientes con
SIDA. Estudios recientes han logrado el desarrollo de líneas celulares clonadas de largo
tiempo de células LIE, así como anticuerpos monoclonales que reconocen antígenos de
superficie en las células LIE de los roedores. Tales intentos pueden conducir a una
mejor comprensión de la regulación de los LIE y de su papel en la defensa inmune y la
enfermedad.
OTROS TEJIDOS LINFOIDEOS INTESTINALES.

En la mucosa intestinal son abundantes los folículos linfoideos aislados, conteniendo
algunas veces centros germinativos. Se ha propuesto que tienen funciones análogas a
las de las placas. Además, el apéndice contiene gran cantidad de folículos linfoideos que
se parecen estructuralmente a las placas. Los ganglios mesentéricos reciben el drenaje
linfático proveniente del intestino delgado y del grueso. Aunque tienen semejanzas
estructurales con los ganglios periféricos, los estudios inmunoquímicos y de migración
celular indican que los ganglios mesentéricos son parte también del sistema inmune
mucoso. Por ejemplo, las células B en división de los ganglios mesentéricos expresan
un alto grado de compromiso con la producción final de IgA.
MIGRACION DE LOS LINFOCITOS INTESTINALES Y EL "SISTEMA INMUNE MUCOSO

COMUN".
Los Ly migran desde las placas de Peyer a la lamina propria y la región intraepitelial
del intestino. Las células B de las placas son los precursores de las células B mas
maduras que producen IgA en la lamina propria. Las células T provenientes de las placas
colonizan tanto la lamina propria como la región intraepitelial. Por lo tanto existe una
estrecha relación entre las diferentes poblaciones de linfocitos intestinales que
configuran el GALT.
Existe también una relación estrecha entre las poblaciones linfocitarias digestivas y
las de los pulmones, glándulas mamarias y tracto genital femenino. La migración de los
linfocitos entre estas zonas parece ser un proceso selectivo. Esto ha conducido a la
341
noción de un SISTEMA INMUNE MUCOSO COMUN" que involucra a las células linfoideas
en todos estos sitios. La migración de los linfocitos desde el intestino a otros sitios
mucosos resulta de mucha importancia para la defensa del organismo. Por ejemplo, la
migración de linfocitos digestivos a la mama, generalmente en los estadios terminales
del embarazo y durante la lactancia, y la especificidad antagónica de la IgA calostral y
las células B productoras de IgA reflejan la exposición antigénica que dichas células B
han tenido previamente en el intestino. Este mecanismo es importante para la protección
del recién nacido lactante contra los microorganismos entéricos.
El modelo de migración de linfocitos que se observa en la Fig. 6-8 esta basado en
datos provenientes de estudios animales. Luego de la estimulación por el antígeno, los
linfocitos B y T de las placas de Peyer abandonan ese sitio y migran a los ganglios
mesentéricos, el conducto mesenterio superior y el conducto torácico antes de penetrar
en la circulación sistémica y retornar a la lamina propria intestinal y las regiones
intraepiteliales. Una proporción de células B de las placas también se localizan en los
tejidos linfoideos asociados con el bronquio, la glándula mamaria y el tracto genital
femenino, como ya se ha dicho.
EL SISTEMA INMUNE IgA SECRETOR.
La IgA es la principal inmunoglobulina en las secreciones intestinales humanas,

mientras que solo constituye el 10 al 15% de la Igs. séricas. Las respuestas de
anticuerpos que tienen lugar en la superficie mucosa son mediadas por la IgA producida
en las células plasmáticas en la lamina propria y secretadas en la luz. El sistema
intestinal IgA se encuentra totalmente desarrollado a los dos años de edad, mientras que
las concentraciones plasmáticas aumentan gradualmente hasta la pubertad.
La mayoría de la IgA en las secreciones intestinales existe como IgA secretoria, una
molécula que difiere estructuralmente de la IgA sérica. Mientras que el 85-90% de la IgA
es un monómero producido en la medula ósea y en otros sitios no mucosos, la IgA
secretoria es producida en la mucosa intestinal como un dímero, y contiene dos cadenas
polipeptídicas adicionales: "componente secretorio" (unos 70.000 daltons) y la "cadena
J" (unos 15.000 daltons). El componente secretorio y la proteína J confieren propiedades
estructurales y antigénicas diferentes a la molécula de IgA secretoria. Normalmente solo
se encuentran pequeñas cantidades de IgA secretoria en el suero, pero se pueden
encontrar concentraciones elevadas en pacientes con alteraciones inflamatorias que
afectan a la mucosa intestinal.
El componente secretorio (SC) es conocido también como el receptor poli-
inmunoglobulina. Es una glicoproteína producida por las células epiteliales del
intestinos, y se encuentra presente como una proteína de la membrana sobre las
membranas basales y basolaterales de dichas células. Actúa como un receptor de la
superficie celular para la (IgA)2-J. Luego que el dímero se une a la SC, el complejo
formado (IgA)2-J-SC es endocitado y transportado a través de la célula epitelial del
intestino hacia la membrana apical. El dominio de anclaje a la membrana de la SC es
clivado proteolíticamente del complejo, y el dímero (IgA)2-J, unido covalentemente al
resto de la molécula de SC, es liberado en las secreciones intestinales. Además de su
función de transporte, la SC parece estabilizar a la IgA en el intestino contra la
degradación por parte de las enzimas proteolíticas. La SC transporta también al polímero
IgM hacia las secreciones. De allí el termino "receptor poli-inmunoglobulina" con que se
lo conoce.
La cadena J es un polipéptido producido por las células plasmáticas, y es uno de los
componentes de las inmunoglobulina poliédricas (M y A). Esta molécula parece gobernar
la iniciación y extensión de la polimerización de las inmunoglobulinas. Las diferencias
estructurales y de tamaño entre la IgA sérica monomérica y la IgA secretoria polimérica
son hechos que se deben tener en cuenta cuando se hace una evaluación de los tests
para cuantificar los niveles de IgA en las secreciones intestinales.
Existen dos subclases de IgA en el hombre: IgA1 e IgA2. Son codificadas por genes
diferentes en la región constante de la cadena pesada de la Ig, y presentan algunas
diferencias en la estructura aminoacídica primaria. Las principales diferencias se
encuentran en una secuencia de 13 aminoácidos observados en la IgA1 pero no en la
IgA2. Estas moléculas también difieren en la composición de sus carbohidratos,
342
determinantes antigénicos (marcadores allotipicos) y en la susceptibilidad a las

proteasas microbiales. Por ejemplo, varios microorganismos patógenos producen
proteasas para IgA con especificidad de sustrato para IgA1, y este hecho parece
correlacionarse con la patogenicidad de las bacterias. El suero contiene 80 a 90% de
IgA1, y 10 a 20% de IgA2, mientras que la mucosa intestinal contiene aproximadamente
50% de células productoras de IgA2. La subclase IgA2 puede, además, ser categorizada
en dos formas alélicas sobre la base de los marcadores allotipicos, los que reflejan
sustituciones heredadas de aminoácidos entre los individuos en la cadena pesada de la
IgA2: A2m(1) y A2m(2). La primera es mas común en los caucasianos, y difiere de la
segunda por la posición de 6 aminoácidos. En las IgA2 que contienen el allotipo A2m(1),
las cadenas livianas no se unen a las cadenas pesadas por uniones disulfuro.
La IgA producida por las células plasmáticas de la lamina propria intestinal es

transportada, especialmente en el área críptica, hacia la luz del intestino. Tal como se
ilustra en la Fig. 6-9, el dímero IgA (1 o 2) conteniendo a la cadena J se acopla con la SC
sobre la superficie de la membrana epitelial. El complejo es luego transportado a través
de la células y liberado en la luz del intestino. El dímero también puede penetrar en los
linfáticos de drenaje, y posteriormente en el conducto linfático y la circulación.
La bilis hepática contiene IgA, la mayor parte de la cual es poliédrica y contiene a la
molécula SC. El dímero parece ser transportado al interior de la bilis humana a través del
epitelio biliar intra y extrahepático por la vía de un mecanismo SC-dependiente. Este
mecanismo puede funcionar en la remoción de complejos inmunes que contienen
macromoléculas unidas a la IgA proveniente de la circulación. El transporte de IgA a la
bilis es cuantitativamente más importante en los roedores que en el humano. En dichas
especies el proceso se produce principalmente a través de los hepatocitos, los que, a
diferencia de los hepatocitos humanos, poseen SC sobre la superficie sinusoidal.
La producción de IgA es una etapa terminal en el proceso de diferenciación que

comienza con las células pre-B. Estas células expresan cadenas pesadas de IgM en su
citoplasma, pero no tienen inmunoglobulinas detectables en su superficie. A medida que
las células pre-B maduran, comienzan a expresar cadenas livianas citoplasmáticas. Mas
tarde lo hacen con moléculas completas de IgM y, subsecuentemente, las moléculas de
IgM e IgD se expresan sobre la superficie. La IgA se desarrolla aún más tarde en el
proceso de diferenciación de tales células B hacia células formadoras de anticuerpos. La
producción y secreción de la clase IgA es altamente dependiente de la función HELPER
proporcionada por las células T helper/inductoras relacionadas con moléculas clase II,
incluyendo linfokinas producidas por dichas células. Por ejemplo se sabe que la
interleukina-5 en el ratón es una llave en los factores que aumentan a la IgA.
La acumulación y subsecuente expansión de las células B en la lamina propria,
destinadas a la producción de IgA, involucra mecanismos que pueden ser
independientes o dependientes de la estimulación antigénica. No se requiere la
estimulación antigénica para la entrada de los linfocitos B en la lamina propria. Sin
embargo, la estimulación antigénica influye significativamente la localización, magnitud
y persistencia de la respuesta IgA mucosa. Por ejemplo, en los sistemas experimentales,
los anticuerpos IgA contra antígenos estimulantes se encuentran confinados en gran
medida al área del intestino estimulada por el antígeno.
Las actividades biológicas de la IgA secretoria difieren sustancialmente de las de
otras clases de Igs. y reflejan, en gran medida, las propiedades de unión al antígeno de
dicho anticuerpo. La IgA secretoria se puede unir a antígenos alimenticios y limitar su
absorción. Tal como se discutirá mas adelante, muchos individuos con deficiencias de
IgA presentan títulos altos de anticuerpos, en el suero, dirigidos contra antígenos
alimenticios. Además, se une a bacterias (E. coli y vibrio cólera) e impide la adherencia y
colonización en las superficies de las células epiteliales del intestino. Los estudios con
toxina colérica y vacuna polio humana han demostrado que la IgA secretoria puede
neutralizar toxinas bacterianas, y que puede limitar la replicación y la penetración
mucosa de virus. Se sabe que los anticuerpos séricos previenen la diseminación viral
desde la mucosa. Por otro lado, la presencia de anticuerpos séricos antivirales con una
concomitante ausencia de anticuerpos antivirales mucosos pordría favorecer el
desarrollo de un estado carrier viral en el intestino.
343
La IgA no participa en varias de las respuestas inflamatorias o reacciones que son

iniciadas por la interacción entre la región Fc de otras clases de Igs. y células linfoideas
o componentes del sistema complemento. Por lo tanto, y a diferencia de la IgM o IgG, la
IgA no conduce a una activación completa de la cascada del complemento, no participa
de manera significativa en las reacciones citotóxicas mediadas por células anticuerpo-
dependientes, y no es un anticuerpo opsonizante. Dado que la mucosa intestinal se
encuentra constantemente expuesta a una amplia variedad de material antigénico, con la
capacidad potencial de activar reacciones inflamatorias mucosas, parece lógico que la
IgA, un isótopo que normalmente no participa en las respuestas inflamatorias, sea el
elemento predominante en estos sitios.
OTRAS CLASES Y SUBCLASES DE ANTICUERPOS.
La IgM es producida en la mucosa intestinal por células plasmáticas de la lamina

propria, y es transportada a través de las células epiteliales hacia las secreciones unida
a la molécula SC. Además, una pequeña porción de la IgM de las secreciones
intestinales puede derivar del suero. Las concentraciones de IgM en las secreciones
intestinales es unas 20 veces mas baja que la de la IgA. Puede activar el sistema de
complemento. Sin embargo, aún no se ha descripto una función especifica para la IgM
secretada. En pacientes con una deficiencia selectiva de IgA se observa con frecuencia
un aumento en la lámina propria intestinal de células plasmáticas productoras de IgM.
En estos pacientes la IgM puede compensar funcionalmente la ausencia de IgA.
La IgE es la clase de anticuerpo crucial involucrado en los desordenes alérgicos. Se
une a receptores específicos ubicados sobre los mastocitos. Cuando la IgE ubicada
sobre los mastocitos es unida al antígeno, los mastocitos liberan productos
biológicamente activos y ponen en marcha las reacciones de tipo alérgica. La mucosa
intestinal, en relación con otros tejidos linfoideos, es rica en células productoras de IgE
y en mastocitos. La prevalencia de tales células en el intestino sugiere que las
respuestas a IgE parecen ser importantes en las reacciones inflamatorias y en las
reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato. La sensibilización por la vía intestinal
parece ser también un factor clave en el desarrollo de una variedad de desordenes
alérgicos de tipo sistémico en el organismo. Además, la IgE intestinal tiene un papel ya
reconocido en las infestaciones parasitarias. Las respuestas locales de IgE no necesitan
ser acompañadas por niveles elevados de la misma Ig en el suero. No obstante aún
queda mucho por saberse acerca de la producción de IgE en la mucosa y los ganglios
mesentéricos, y acerca de las interacciones entre los eosinófilos, las células B
productoras de IgE y los mastocitos en el intestino.
La ausencia de células productoras de IgG en la lámina propria del intestino normal es

un hecho notable. La IgG es la principal clase de inmunoglobulina producida en
respuesta a la inmunización parenteral, pero generalmente es sólo un constituyente
menor de la respuesta inmune intestinal. Se observan aumentos en las células
productoras de IgG en la lamina propria en los procesos inflamatorios del intestino. La
respuesta IgG puede ser importante en la patogénesis de tales enfermedades. En este
aspecto, la mayoría de las subclases de IgG fijan el complemento y pueden participar en
el daño de las células blanco dirigiendo la especificidad de las reacciones citotóxicas
mediadas por células, anticuerpo-dependientes.
Los anticuerpos IgD funcionan casi exclusivamente como receptores de membrana

para los antígenos.
RESPUESTAS CITOTOXICAS INTESTINALES MEDIADAS POR CELULAS
Las células linfoides del GALT participan en respuestas citotóxicas que son
importantes para la defensa del organismo, y bajo ciertas circunstancias pueden
participar en la patogénesis de ciertas enfermedades. Se ha descripto un cierto numero
de actividades citotóxicas mediadas por células en base principalmente a las
características morfológicas y fenotípicas de las células "killer", el tipo de células blanco
destruídas in vitro, los requerimientos necesarios para la activación de las killer, y los
mecanismos de reconocimiento y daño de las células blanco.
344
Las CELULAS T CITOTOXICAS (CTL) juegan un rol primordial en la defensa del

organismo ante varios tipos de virus, hongos y bacterias intracelulares. La mayoría de
las CTL pertenecen a la Clase I. Reconocen y matan células blanco que contienen
antígenos extraños (por ejemplo, antígenos virales) sobre su superficie en asociación
con determinantes de la clase I HLA (moléculas HLA-A, -B; -C), o bien, alternativamente,
células blanco conteniendo moléculas extrañas (allogeneicas) de Clase I HLA sobre su
superficie. Las células T clase II también pueden funcionar como CTL bajo determinadas
circunstancias. Se ha demostrado en el ratón que las células CTL en los LIE pueden ser
activadas por la estimulación antigénica, y que las poblaciones precursoras de CTL de
las placas de Peyer pueden ser expandidas por la estimulación entérica con
alloantígenos o cor antígenos virales. Además de su rol en la defensa contra ciertos
tipos de agentes infecciosos, las CTL parecen contribuir a la injuria intestinal en la
enfermedad injerto-Vs-huésped, y quizás también en el daño mucoso observado en otras
enfermedades intestinales.
Las células Natural Killer (NK) también pueden mediatizar reacciones citotóxicas.
Estas células se definen por su capacidad para destruir células tumorales en
experiencias in vivo y en ausencia de estimulación por un antígeno. Se piensa que son
importantes en la protección del organismo contra la supervivencia de las células
tumorales, y que tal vez tienen también algunas funciones regulatorias. Las propiedades
de activación y destrucción de las NK no están restringidas por el CMH. En la periferia
estas células aparecen a menudo como grandes linfocitos granulares conteniendo
gránulos citoplasmáticos azurofílicos. Son portadores de grupos variables de
marcadores incluyendo el DC16, Leu7, HNK1 y Leu19 (NKH1). El intestino humano
parece contener escasas células NK, aunque existen linfocitos que contienen
marcadores asociados con frecuencia con los NK (por ejemplo, NKH1, Leu7).
Las células KILLER destruyen células blanco que están recubiertas con anticuerpos
dirigidos contra antígenos de superficie intrínsecos de células blanco, o bien con
antígenos extrínsecos asociados con la superficie celular de las células blanco. Su
mecanismo de destrucción se denomina "citotoxicidad mediada por células, anticuerpo-
dependiente". Las células K parecen ser linfocitos normales que poseen receptores Fc
para IgG (CD16), pero carecen de otros marcadores celulares de células T y B, aunque
algunas células K poseen también el CD3. Generalmente se requieren los anticuerpos de
la clase IgG para la destrucción, aunque se ha publicado que en algunas reacciones
experimentales intervienen las IgM o IgA, en sistemas con reacciones de bajo nivel de
citotoxicidad mediada por células, anticuerpo dependiente. Estos sistemas
experimentales se han utilizado para investigar las propiedades citotóxicas de ciertos
factores séricos y linfocitos en las enfermedades inflamatorias del intestino. También se
han usado para identificar antígenos específicos en dichas enfermedades. Un hecho
notable es que los granulocitos y los macrófagos también pueden destruir células
blanco por un mecanismo CCAD. Se ha discutido si la mucosa humana intestinal
contiene o no células K con capacidad de mediatizar reacciones de CCAD.
La lámina propria intestinal parece contener linfocitos que pueden ser activados para
desarrollar acciones citotóxicas y destruir células tumorales luego de la incubación con
la linfokina IL-2. No se sabe si estos linfocitos mucosos son los mismos que los
pertenecientes a la población de "Células Killer activadas por linfokinas" (LAK cells)
halladas en la sangre periférica. Es indudable que el conocimiento y la comprensión de
las funciones y regulación de los tipos celulares citotóxicos mucosos, tanto en la
defensa normal como en las enfermedades inflamatorias del intestino, resultaran de
fundamental importancia.
CONTROL Y REGULACION GENETICA DE LA RESPUESTA INMUNE.
Los estudios sobre inmunología molecular y genética han aportado nueva luz acerca
de la manera en que las respuestas inmunes son reguladas, y sobre las bases
estructurales de los genes de la respuesta inmune. Las anormalidades genéticamente
determinadas en la regulación de la respuesta inmune pueden contribuir al desarrollo de
enfermedades humanas. Los genes del HLA codifican para los productos de los genes
345
Clase I y Clase II, los que finalmente gobiernan el reconocimiento del antígeno por parte
de las células T, la presentación del antígeno y las interacciones entre subpoblaciones
de células linfoideas.
El HLA se encuentra localizado sobre el brazo corto del cromosoma 6 y contiene 3

familias principales de genes: los GENES CLASE I, II y III.
Los genes Clase I y II codifican proteínas de superficie celular, mientras que los genes
Clase III codifican componentes del complemento. Las proteínas codificadas por los
genes de Clase I se encuentran presentes en la superficie de todas las células
nucleadas. Existen tres loci Clase I polimórficas: HLA-A, -B y -C. Los genes Clase I HLA
codifican para una cadena pesada clase I, polimórfica, de 45.000 daltons, que se
encuentra asociada no-covalentemente sobre la superficie celular con la BETA-2
MICROGLOBULINA, una proteína no plimórfica de 12.000 daltons. Los linfocitos T
citotóxicos y supresores reconocen antígenos extraños en conjunción con las moléculas
clase I (HLA-A, -B o -C) ubicados sobre la superficie celular. Tales interacciones se dice
que pertenecen a la "Clase I restringida".
Los genes de Clase II están localizadas en la región HLA-D, la que contiene

subregiones llamadas -DP, -DQ y -DR. Los genes en esta región son generalmente
conocidos como "GENES DE LA RESPUESTA INMUNE" debido a las moléculas clase II
que ellos codifican para la función de genes de la respuesta inmune inmediata. Se
encuentran sobre la superficie de los linfocitos B, macrófagos, células reticulares
dendríticas y linfocitos T activados. Las moléculas -DR Clase II también han sido
detectadas sobre las células epiteliales del intestino y sobre varios otros tipos celulares.
Además, la linfokina gamma-Interferón de la célula T puede aumentar la expresión de
ciertas moléculas de la clase II sobre todos estos tipos celulares.
Las moléculas Clase II se encuentran sobre la superficie de las células como
heterodímeros, conteniendo cada una cadena alfa de aproximadamente 34.000 daltons,
y una cadena beta de aproximadamente 29.000 daltons. Los receptores de células T para
antígenos ubicados sobre células CD4 (helper/inductores, principalmente) reconocen
antígenos en conjunción con las moléculas de Clase II. Tales interacciones son
denominadas "Clase II restringidas".
El polimorfismo es una característica importante de los genes de las clases I y II HLA,
al igual que de los productos de los genes. Es así que los testeos serológicos en el
hombre han revelado más de 47 especificidades allélicas en el locus HLA-B, y por lo
menos 14 en el locus HLA-DR, 3 en el locus HLA-DQ y 6 en le locus HLA-DP.
Se ha demostrado la expresión de moléculas de Clase II HLA-DR sobre las células

epiteliales del colon en asociación con enfermedad activa inflamatoria del colon, y se ha
observado un aumento en la expresión de las mismas moléculas sobre las células
epiteliales del intestino delgado en pacientes con enfermedad celíaca. Tales moléculas
se expresan sobre la membrana basolateral y en la porción apical del citoplasma de los
enterocitos. No aparecen sobre las microvellosidades ni en la superficie del enterocito
en contacto directo con la luz intestinal. Es posible que las moléculas Clase II ubicadas
sobre la superficie del enterocito jueguen algún papel en la presentación del antígeno en
la mucosa intestinal.
Los genes HLA Clase II codifican componentes del complemento (C2, C4a, C4b, Bf). La
ordenación de los genes generalmente aceptada del complejo HLA sobre el cromosoma
6 se muestra en la Fig. 6-11.
CROMOSOMA 6
<---- CENTROMERO
---^^---^^---^^--OO--OO--OO--OO--OO--OO ---##--##--##--
DP DQ DR C2 Bf C4a C4b B C A
^^= GENES CLASE I OO= GENES CLASE II ##= GENES CLASE III
346
Se ha informado sobre una mayor susceptibilidad en más de 40 enfermedades en

asociación con marcadores serológico particulares de las regiones HLA-A, -B o -D. Por
ejemplo, susceptibilidad a las enfermedades reumáticas en las que la sacroileitis y la
espondilitis son los rasgos prominentes; artritis reactiva y el sindrome de Reiter
asociadas con HLA-B27. Una gran mayoría de pacientes con enfermedad inflamatoria
crónica acompañada de sacroileitis tienen el antígeno HLA-B27. La enfermedad Celíaca y
la Hepatitis crónica activa se encuentran entre los mejores ejemplos de enfermedades
asociadas con los marcadores de la región HLA-D, y en particular con marcadores
serológicos específicos de las subregiones HLA-DR y -DQ. No obstante, estas
enfermedades se desarrollan sólo en una minoría de personas que portan dichos
marcadores serológicos. Además, no todas las personas con estas enfermedades tienen
marcadores de la llamada "susceptibilidad HLA". Este hecho sugiere que además de la
participación de los genes de la región HLA en la respuesta inmune, otros factores
medioambientales o genéticos pueden ser necesarios en la patogénesis de esas
enfermedades. Utilizando análisis bioquímico directo para moléculas clase II HLA, y
métodos de biología molecular, se ha demostrado ahora que muchos individuos que
parecen tener la misma clase de moléculas II HLA determinadas por tests serológicos,
difieren en los niveles genéticos y proteicos. En algunos casos tales métodos han
identificado una asociación aún más estrecha entre genes específicos clase II HLA y
moléculas y enfermedades.
ESTIMULACION Y SUPRESION DE LA RESPUESTA INMUNE MUCOSA.
La respuesta de anticuerpos mucosos para antígenos entéricos se puede producir en

ausencia de una respuesta sistema anticuerpo detectable, o bien puede estar
acompañada por una respuesta inmune sistémica. Además, las vías de inmunización
influyen notablemente en el isómero de inmunoglobulina que será producida. La
inducción de la respuesta inmune secretoria de IgA depende de muchos factores,
incluyendo la naturaleza química del antígeno y de la dosis y frecuencia de la exposición
al antígeno. La mayoría de las proteínas administradas por vía entérica no resultan ser
efectivas en la estimulación de una respuesta local mucosa del tipo IgA. Por el contrario,
los antígenos que persisten en el tracto intestinal y los antígenos que se unen
selectivamente a la superficie mucosa (como la toxina colérica) resultan ser
particularmente efectivos en la estimulación de la respuesta inmune de tipo IgA.
Se ha demostrado bien la compartamentalización de la respuesta mucosa con

anticuerpos en los estudios de inmunización con virus de polio sobre seres humanos
portadores de una colostomía. La aplicación de virus en el segmento distal estimula la
producción de anticuerpos IgA confinados en gran medida al segmento distal a la
colostomía. Cuando el poliovirus es dado oralmente luego de la reanastomosis de los
segmentos distales y proximales, se inhibe la replicación viral en el segmento distal
inmunizado, pero no en el segmento proximal no inmunizado.
En los roedores los estudios sugieren que la inmunización parenteral puede suprimir
la producción subsecuente de una respuesta inmune intestinal mucosa estimulada por
vía enteral. Sin embargo, los efectos de la inmunización parenteral previa sobre la
capacidad subsecuente a la estimulación de respuestas mucosas de tipo IgA en los
seres humanos aún no se ha logrado comprender bien. Hipotéticamente es posible que
la protección mucosa transitoria debida a un alto nivel de anticuerpos séricos luego de
la inmunización parenteral puede ser seguida por la supresión de la respuesta inmune
mucosa, y tal vez se produzca un estado carrier cuando declinan los niveles de
anticuerpos séricos.
SUPRESION Y ESTIMULACION DE LAS RESPUESTAS INMUNES SISTEMICAS POR

ANTIGENOS ENTERICOS.
La "TOLERANCIA ORAL" es un hecho que se ha observado luego de la inmunización

entérica con varios tipos diferentes de antígenos, incluyendo proteínas solubles,
antígenos particulados, sustancias químicas reactivas, bacterias y virus inactivados. Se
ha estudiado principalmente en los animales, y se caracteriza por una respuesta inmune
347
disminuída o ausente cuando el organismo es nuevamente probado parenteralmente con

el mismo antígeno utilizado en la alimentación. La capacidad alterada para estimular
respuestas sistémicas con anticuerpos IgM, IgG, IgA y IgE y reacciones de
hipersensibilidad de tipo retardado luego de la alimentación de antígenos puede durar
varios meses luego que la exposición al antígeno intestinal se ha suspendido. La
respuesta inmune sistémica disminuída es altamente específica para el antígeno
administrado enteralmente. Se ha demostrado que la tolerancia oral se encuentra
mediada por células T supresoras, anticuerpos (posiblemente incluyendo anticuerpos
anti-idiotipos), y/o complejos antígeno-anticuerpos. Inversamente, la inmunización
entérica puede también conducir al gatillado y estimulación de respuestas inmunes en
sitios extraintestinales. Además de la naturaleza del antígeno estimulatorio, otros varios
factores influyen en el hecho de si la tolerancia oral o sistémica seguirá a la exposición
entérica al antígeno. Estos factores incluyen a la edad y el background del organismo
inmunizado, la historia de exposición previa al antígeno, y la naturaleza de la microflora
intestinal.
En modelos animales, los antígenos en el intestino pueden, bajo ciertas condiciones,

activar un proceso dual caracterizado por la producción de una respuesta de
anticuerpos mucosa IgA y la supresión concurrente de las respuestas inmunes
sistémicas (es decir, tolerancia oral) para el mismo antígeno. El primer mecanismo
parece limitar la absorción de antígenos. El último mecanismo parece desventajoso para
el organismo, puesto que pequeñas cantidades de antígenos inocuos, no patogenéticos,
absorbidos a través del intestino normal o inflamado podría estimular reacciones
alérgicas o reacciones cruzadas con auto-componentes y conducir a respuestas
autoinmunes. Los mecanismos regulatorios que permiten la coexistencia de inmunidad
mucosa y una inmunidad sistémica concurrente disminuída para el mismo antígeno son
hechos vistos con frecuencia en los estudios experimentales. En contraste con los
antígenos no replicantes, no invasivos, de microorganismos o proteínas, virus
patogénicos invasivos, bacterias y ciertos productos bacterianos, puestos en contacto
con el intestino, no conducen a tolerancia oral. En su lugar, tales antígenos activan vías
que conducen a la producción de respuestas inmunes sistémicas protectoras. Este
hecho refleja probablemente la invasión directa por esos organismos a través del tracto
gastrointestinal y/o el sitio de interacción con el GALT.
EL SISTEMA INMUNE INTESTINAL
Uno de los campos mas decepcionantes de la investigación actual en cuanto a las

posibilidades de su investigación es el estudio de los factores involucrados en los
sistemas de inmunidad intestinal. Resultara de interés examinar los conceptos
establecidos en el area mencionada a partir del comienzo de la década del 70'.
La INMUNOGLOBULINA A (IgA), que constituye la principal Ig secretoria, fue

descubierta en 1959, demostrándose inmediatamente que se sintetizaba principalmente
en las superficies mucosas. Se penso que era una sustancia protectora, no tanto por su
limitada capacidad para fijar el complemento y activar la bacteriolisis y la opsonización,
sino mas bien por su capacidad para impedir la ADHERENCIA y la PENETRACION de
bacterias, virus y otros antígenos hacia el interior del organismo. El aparato digestivo se
creyó y se cree aun que constituye el mas influyente receptor, procesador y proveedor
de blastos B. comprometidos primariamente en la síntesis de IgA.
Células estimuladas antagónicamente y, probablemente, hormonalmente, se ha
encontrado que anidan en otras regiones mucosas además del la lamina propia del
intestino: pulmón, mama, glándulas salivales, glándulas lacrimales y el tracto genital. El
mecanismo por el cual tales células alcanzan su destino final podría ser debido a
glicoproteínas de la membrana plasmática o a otros determinantes.
El proceso comienza en general con la PRESENTACION del antígeno a las placas de

Peyer, y continua con la estimulación de los linfoblastos a la proliferación y migración
hacia los ganglios linfáticos mesentéricos. En los ganglios mesentéricos LA
RESPUESTA ES MODIFICADA o AMPLIADA. Las células migran luego al conducto
348
torácico desde donde entran en la circulación general. Una vez que se han localizado en
los respectivos sitios, las células sufren un proceso final de maduración, funcionando
especialmente como productores de IgA. Se presume que en todos los epitelios el
mecanismo de secreción de IgA dimérica es similar al demostrado en la mucosa
intestinal. Los monómeros son unidos en las células plasmáticas por medio de una
glicoproteína de PM 15000, llamada pieza "J". Previo a atravesar la célula epitelial y
penetrar en la luz para unirse al liquido intraluminal, la IgA dimérica se une a otra
glicoproteína de PM 70000 llamada "componente secretorio", la que impide su
degradación.
Evidencias recientes han demostrado que todavía no se comprenden muchos de los

fenómenos fisiológicos básicos relacionados con el sistema inmune.
En 1974 se renovó el interés en el estudio de las placas de Peyer luego del

descubrimiento de OWEN y JONES de las delgadas células membranosas epiteliales
("CELULAS M"). Dichas células se hallan distribuidas aleatoriamente entre las células
columnares adyacentes, formando parte de la cubierta epitelial de los ganglios linfoideos
intestinales. Se sabe ahora que esas células tienen la capacidad particular de muestrear
los antígenos luminales, por ejemplo, proteínas varias, virus y bacterias.
Investigaciones posteriores de las placas de Peyer llevadas a cabo por STROBER y

col. condujeron al fascinante descubrimiento de CELULAS T especializadas (SWITCH) en
los ganglios linfáticos las que, bajo estímulos apropiados, afectan el reordenamiento del
DNA, lo que produce la conversión de células que sintetizan IgM en células B que
sintetizan IgA. BUTCHER y col. han demostrado que los centros germinativos de las
placas de Peyer son probablemente el lugar en que se realiza dicha diferenciación. Una
vez que esas células convertidas migran fuera de las placas, otras células T
especializadas y probablemente los macrófagos, participan en la proliferación y
maduración hacia el estadio de células plasmáticas secretoras de IgA.
Durante la ultima mitad de la década del 70' los trabajos de GRAHAM JACKSON
sorprendieron con el descubrimiento de que la IgA era la principal proteína encontrada
en la BILIS. Se encontró que la IgA se hallaba muy concentrada en la bilis, donde
alcanzaba mas de 1 mg/ml, en comparación con la concentración en el suero donde
circula en concentraciones de alrededor de 0.2-0.3 mg/ml. Además, el mismo Jackson
demostró que en situaciones de obstrucción biliar, los niveles de IgA secretoria
aumentaban notablemente en el suero, desde niveles de casi 0 hasta niveles
relativamente elevados, al mismo tiempo que los niveles de IgAs en el intestino delgado
disminuía unas 10 veces. La IgAs biliar no solo constituye una rica fuente de anticuerpos
naturales ofrecidos a la luz intestinal, sino que hasta un 90% de los anticuerpos
específicos IgA de neoformación (al menos en las ratas) utilizan el sistema hepatobiliar
como su ruta secretoria (KOSTER FRED, comunicación personal). Este sistema puede
no solo liberar anticuerpos específicos a la luz del intestino, sino que también puede ser
un mecanismo para la eliminación de antígenos que se han absorbido en el intestino.
Los descubrimientos de JACKSON constituyeron una guía para nuevos

descubrimientos a nivel subcelular y molecular. Por medio de una serie de
experimentos, FISCHER y col. demostraron que EL COMPONENTE SECRETORIO
(secretory piece) ERA EL RECEPTOR HEPATICO para el transporte de la IgA desde el
plasma a la bilis.
El 1980, RENSTON y col. proporcionaron pruebas definitivas que demostraron no solo

que las células parenquimatosas hepáticas eran las únicas transportadoras de IgA en la
rata, sino que también este sistema de transporte involucraba la participación de
VESICULAS NO CUBIERTAS que movían los ligandos directamente desde la membrana
sinusoidal de la célula hepática hasta el canalículo biliar. Este sistema de transporte
vesicular especializado se encuentra actualmente bajo intensa investigación. Se ha
demostrado que este sistema de vesículas evita el pasaje por el sistema lisosomial
multivesicular, utilizando microtúbulos para el movimiento vectorial; no es afectado por
el aumento de la presión biliar. Se ha demostrado también que el etinil estradiol afecta
349
marcadamente el transporte de IgA pero no a las proteínas destinadas a la degradación

tales como las Asialoglicoproteinas y Lipoproteínas, y que la Cloroquina inhibe el
procesamiento de las Asialoglicoproteinas pero no afecta el transporte de las IgA.
Los estudios realizados sobre el COMPONENTE SECRETORIO del hígado han sido
igualmente interesantes. Usando fucosa radiomarcada, MULLOCK y col. demostraron la
movilización del "componente secretorio" de nueva formación (es un receptor que no es
reciclado y que debe ser formado continuamente) desde el aparato de Golgi hacia la
membrana plasmática sinusoidal, y posteriormente al espacio biliar. MOSTOV y col.
fueron los primeros en describir el componente transmembranoso del receptor CS.
Demostraron que solo el dominio dirigido hacia el interior de la vesícula receptora es la
parte secretada con la IgA, y que los dominios citoplásmicos y de la membrana no son
secretados. Se sabe ahora que esta proteína de membrana se encuentra presente al
menos en dos formas moleculares, y que las dos especies de componente secretorio en
la membrana plasmática del hepatocito de la rata son DIFERENTES de los componentes
secretorios encontrados en otros tejidos. Estos procesos secretorios parecen ser
perturbados por la edad: la magnitud de la secreción disminuye 5 a 6 veces en la edad
avanzada.
Finalmente, una experiencia reciente de MANNING y col. (1984) aporto hechos

fundamentales. Estudiando la secreción biliar de anticuerpos naturales para lactobacilos
y estafilococos en la bilis de las ratas, los autores descubrieron que el 25% de la IgA
especifica en la bilis, y probablemente toda la IgM e IgG ( normalmente eliminadas en
muy pequeñas cantidades) eran producidas por CELULAS LINFOIDEAS que podían ser
aisladas desde el parénquima hepático. Este hecho podría significar que seria necesario
adicionar OTRO ORGANO LINFATICO al esquema ya clásico de las estructuras linfáticas
del tubo digestivo. Una pregunta a responder es en que momento, luego de la
estimulación antigenica, las células potenciales productoras de anticuerpos colonizan el
hígado, y una vez ocurrido esto, donde se localizan. La Fig. 4 muestra una célula
"linfoidea" en el espacio intercelular entre dos hepatocitos, pero el hallazgo de células
plasmáticas cerca de los espacios biliares es una observación rara en condiciones
normales.
El significado de estas observaciones en la secreción de anticuerpos hepáticos en el

humano aun no se ha establecido con claridad. Es evidente que una cantidad
significativa de IgAs se encuentra presente en la bilis humana, y que los niveles séricos
de IgAs aumentan marcadamente como resultado de las enfermedades parenquimatosas
y obstructivas del hígado. Puede afirmarse que el capitulo relacionado con el sistema
inmune intestinal recién comienza a escribirse.
INMUNOLOGIA
GASTRO-INTESTINAL
Durante toda la vida fetal e inmediatamente luego del nacimiento el tubo digestivo se
encuentra libre de gérmenes y aún no ha recibido antígenos externos. Esa es la razón
por la cual la histoarquitectura del epitelio y los sistemas inmunitarios tienen
características notoriamente diferentes a las de un niño en edad posterior o la de un
adulto. El ejemplo más típico es la histología de las vellosidades y mucosa del intestino
delgado: vellosidades homogéneas, gráciles, iguales, sin infiltrados linfoplasmocitarios,
placas de Peyer no desarrolladas al igual que otras organizaciones linfáticas
inmunitarias. A esta situación se la denomina "estado axénico" y, en experimentación,
se logran cepas de ratas sin contaminación bacteriana ni anitigénica llamada "animal
axénico". Con las primeras degluciones de aire y saliva comienza la proliferación
bacteriana y el desarrollo de los órganos inmunológicamente comprometidos, que se
hace evidentes al séptimo día y alcanzan su plenitud a las 3 semanas, aunque el
equilibrio final tarda meses en establecerse acorde con la maduración de los sistemas
350
comprometidos. La histología digestiva cambia a costa de los infiltrados

linfoplasmocitarios submucosos, los folículos infoideos, los linfocitos intraepiteliales
(LIE), las placas de Peyer, el apéndice, las amígdalas y el anillo cercano, y los cambios
citológicos típicos normales del adulto.
Durante la evolución se han ido desarrollando sistemas de defensa innatos y adquiridos

cada vez más complejos que permiten la supervivencia en el medio microbiano hostil del
tracto digestivo. El sistema inmunitario del aparato digestivo debe cumplir la difícil tarea
de coexistir con una combinación sumamente compleja de antígenos luminales tales
como componentes de la dieta parcialmente digeridos, proteínas del huésped y bacterias
comensales, mientras mantiene la capacidad de reconocer y eliminar con rapidez
microorganismos patógenos y células epiteliales transformadas.
La Homeostasis se mantiene mediante mecanismos precisos de exclusión por barrera,

fagocitosis y depuración de bacterias y macromoléculas de traslocación. La tolerancia
inmunológica a antígenos ubicuos y respuestas inflamatorias coordinadas y
autolimitadas permiten eliminar patógenos sin que se produzcan lesiones tisulares.
El Sistema inmunitario mucoso está bien adaptado para reconocer y eliminar

rápidamente patógenos invasores y no responder a los antígenos luminales ubicuos.
Este sistema cuidadosamente coordinado depende de vías redundantes de regulación
"en menos" que median un estado activo de tolerancia en condiciones normales. La
tolerancia está mediada, a su vez, por células T reguladoras y por la detección temprana
de patógenos invasores por parte de células epiteliales que emiten señales
químiotácticas para inducir la migración de células efectoras. Estas células recién
reclutadas son más eficaces para erradicar la infección que las células innatas de la
lámina propia endógenas, las que cuentan con sistemas de detección bacteriana
regulados "en menos" para atenuar las respuestas a bacterias ubicuas. Del mismo
modo, las vías de transducción de señales de las células epiteliales intestinales se
amortiguan a fin de prevenir respuestas patológicas a polímeros bacterianos luminales.
Sin embargo, en personas susceptibles con una función barrera defectuosa,
genéticamente determinada, o alteraciones de la inmunoregulación, pueden desarrollar
infecciones persistentes o respuestas inmunitarias patogénicas que conducen a una
inflamación gastrointestinal crónica.
RESPUESTASINMUNITARIAS
RESPUESTAS INMUNITARIASDE
DELA
LAMUCOSA
MUCOSA
DEFENSAS INMUNES
DEFENSAS INMUNES INNATAS
INNATAS
DEFENSA DE LA BARRERA LUMINAL Y EPITELIAL
La primera línea de defensa está representada por secreciones luminales y una barrera
epitelial relativamente impermeable a los antígenos bacterianos y de la dieta ya en la luz.
Las bacterias ambientales y patógenas ingeridas son destruídas en su mayor parte, por
procesos digestivos proximales tales como: Lisozima salival (única proteasa no
destinada a la digestión de proteínas alimentarias), el pH gástrico, las enzimas
pancreáticas y los efectos detergentes de los ácidos biliares. Esto explica la razón por la
cual se considera que el estómago y el intestino proximal son "asépticos" ya que la
enorme cantidad de bacterias que ingresan por la boca quedan reducidas a
concentraciones de 102 a 103 colonias por ml.
En este punto es de suma importancia dejar claramente establecido que, sin embargo, la
ausencia o disminución funcional de los mecanismos luminales mencionados no implica
sobrecrecimiento bacteriano. El factor más importante es la motilidad digestiva:
Enfermedades o sindromes como el Sjogren, la aquilia, la insuficiencia pancreática o la
ictericia no se acompañan necesariamente de sobrecrecimiento bacteriano. Las
condiciones se mantienen en tanto y en cuanto se conserve normal la motilidad
351
digestiva alta. Y esta función la cumple particularmente la Fase III del CMM. Las
alteraciones de los Modelos motores de ayuno o su sustitución por modelos patológicos
se acompaña de sobrecrecimiento bacteriano. Cuando se busca un modelo animal de
hipersecreción ácida gástrica se procede a la ligadura del píloro; en el sindrome pilórico
la secreción de ácido se encuentra aumentada más de 10 veces, el estómago cambia su
modelo motor de trabajo por un modelo de lucha, y termina el paciente vomitando
"materias fecales" por el sobrecrecimiento de bacterias; el fenómeno se repite en los
sindromes de ileo en general. El responsable fundamental es la Fase III del CMM. Dado
que el Ileon terminal no participa en todos los complejos motores migrantes y el colon
no lo hace en absoluto, se explica que las bacterias sobrevivientes a los efectos del
aparato digestivo superior (generalmente anaerobios facultativos) desarrollen a niveles
11 13
de 10 a 10 bacterias por ml.
Las bacterias que escapan a la primera línea defensiva pero no se adhieren a las células
epiteliales ni las invaden son barridas, como se dijo, por las secreciones y la motilidad.
La abundante cantidad de bacterias anaerobias que pueblan el intestino delgado distal y
el colon consumen todos los nutrientes aprovechables y ocupan todos los nichos
ecológicos disponibles, e inhiben la colonización por las especies bacterianas recién
ingeridas (resistencia a la colonización). La colonización también es limitada por
péptidos antibacterianos secretados por las células de Paneth y células epiteliales. La
capa de moco secretada por el epitelio protege al epitelio de las bacterias y los
antígenos luminales, en tanto que las uniones estrechas excluyen a las macromoléculas.
Muchos fenómenos son explicados por recientes descubrimientos acerca de las uniones
estrechas y la barrera mucosa. Las uniones estrechas localizadas cerca de la superficie
apical de las membranas plasmáticas laterales fusionan a las células vecinas, en
dirección circular, para interferir con el transporte paracelular de macromoléculas. Las
proteínas estructurales son moléculas de 5 dominios transmembrana y forman dos tipos
de proteínas moleculares: 1) isoformas de ocludina hiperfosforilada, y 2) la claudina.
Ambas abundan en los glicolípidos flotantes. Estas proteínas anclan a las proteínas de la
zónula de oclusión 1 a 3 de la membrana periférica. La ocludina se fija a la caveolina-1,
proteína de soporte muy abundante en los lípidos flotantes (Diferencias estructurales
con la membrana basolateral). La apoptosis mediada por el ligando Fas incrementa
selectivamente la permeabilidad epitelial a las macromoléculas pequeñas, pero se
mantiene la función de barrera mediante el rápido reordenamiento de las uniones
estrechas y los desmosomas. Las células dendríticas de la mucosa pueden emitir
seudopodios a través de las uniones estrechas intestinales con el fin de obtener
muestras de antígenos luminales, en forma directa, sin alterar la función de barrera.
Estas células dendríticas llevan a cabo esta tarea expresando ocludina, claudina-1 y
zónula de oclusión-1, todas las cuales preservan la integridad de las uniones estrechas.
Las células caliciales intestinales y las células de la mucosa antral gástrica secretan de
manera selectiva glucoproteínas mucínicas y trefoil, que interactúan eficazmente para
proteger a las células epiteliales mucosas de las condiciones luminales adversas, las
bacterias no móviles y los antígenos luminales. Las isoformas mucínicas intestinales
predominantes comprender a MUC2, secretada por las células caliciales, y MUC 3A y 3B,
compuestos unidos a la membrana con dos factores de Crecimiento Epidérmico (EGF).
Los péptidos trefoil interactúan con dominios mucínicos, en forma sinérgica, para
proteger a las células epiteliales del daño provocado por lectinas, ácidos biliares, ácidos
grasos y toxinas de Clostridium difficile. El factor trefoil intestinal producido
selectivamente en el intestino, y el polipéptido espasmolítico expresado en el estómago,
tienen propiedades protectoras similares. Además de cumplir un papel de barrera
estática, los péptidos trefoil poseen una gran capacidad para estimular respuestas
protectoras en las células epiteliales intestinales, como lo demuestran las propiedades
de promover la migración, inhibir la apoptosis, activar el factor nuclear κB (NFκB) y las
proteínquinasas activadas por mitógenos (MAP) y estimular la expresión del EGF.
IMPORTANCIA CLINICA: La disminución de la secreción ácida gástrica y interferencia

con el peristaltismo gastrointestinal pueden conducir al sobrecrecimiento bacteriano en
el estómago y en el intestino, como ya se adelantara, y que provocará una malabsorción
352
clínicamente manifiesta y aumentará el riesgo de neumonía por aspiración. El

tratamiento con antibióticos reduce la resistencia a la colonización por bacterias
comensales, lo que permite el desarrollo del C. Difficile productor de toxina. Con ello
disminuye la magnitud del inóculo necesario para que ciertas especies patógenas
(ejemplo, Salmonella) colonicen el intestino. Parte de los efectos deletéreos ejercidos
por las toxinas del C. Difficile se deben a la desorganización de los microfilamentos de
actina mediante la glucosilación de las proteínas de la familia rho, lo que determina la
ruptura de las uniones estrechas epiteliales. Así mismo, la Escherichia Coli
enteropatógena desfosforila a la ocludina y la disocia de las uniones estrechas
intestinales. Por el contrario, los glucocorticoides estimulan la formación de uniones
estrechas en células epiteliales intestinales cultivadas. La importancia funcional de la
integridad epitelial para excluír moléculas luminales está demostrada por la inflamación
intestinal focal que se desarrolla cuando disminuye la actividad de la caderina E
epitelial. Por último, el polimorfismo del gen MUC 3A puede ser un factor subyacente en
personas susceptibles a la enfermedad de Crohn. Es sumamente probable que los
trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal se asocien con otros defectos
genéticos de la función de barrera y la depuración bacteriana.
DEFENSAS INNATAS:
Al ser estimuladas por componentes bacterianos, un determinado grupo de cñelulas

contribuyen activamente a proteger a la mucosa secretando proteínas antimicrobianas y
mediadores inflamatorios, o fagocitando y degradando agentes microbianos invasores o
que producen toxinas luminales. Ellas son
1) las células epiteliales,

2) células derivadas de la médula ósea,
3) células mesenquimáticas,
4) células endoteliales.
1) Células epiteliales: La mayoría de las células epiteliales secretan péptidos

antimicrobianos que limitan el crecimiento luminal de bacterias comensales y
patógenas. Y actúan como sensores de invasión microbiana liberando moléculas
quimiotácticas e inflamatorias que desencadenan respuestas inmunitarias
protectoras. Las defensinas representan una clase importante de péptidos
antimicrobianos que ejercen una actividad citotóxica contra bacterias, hongos y
virus. Las defensinas fueron primitivamente descriptas en neutrófilos, son
péptidos que contienen 6 residuos de cisteína que forman 3 puentes disulfuros.
Estas pequeñas moléculas catiónicas se fijan electrostáticamente a membranas
de carga negativa para formar poros responsables de la lisis de las células
blanco. Las células de Paneth secretan defensinas α-defensinas que son
secuestradas en los gránulos secretorios junto con lisozima, matrilisina y
Fosfolipasa A. La lisozima cliva la columna vertebral β-1,4 glucano del péptido
glucano, el principal componente estructural de las bacterias grampositivas y
gramnegativas. Las defensinas humanas 5 y 6 se expresan con su máxima
concentración en el yeyuno y el ileon normales, son escasas en duodeno y no se
observan en estómago ni en el colon normal. Sin embargo, en pacientes con
enfermedad inflamatoria intestinal es posible detectar α-defensinas en el colon
inflamado, junto con metaplasia de las células de Paneth, y se encuentran
reguladas en "más" en la enfermedad celíaca. Las α-defensinas se acumulan en
forma de precursor inactivo y son activadas luego del clivaje catalizado por la
matrisilina. La secreción de α-defensina es estimulada por el lipopolisacárido
luminal (LPS) que es una endotoxina. Estos péptidos no sólo destruyen bacterias
intraluminales sino que también estimulan la secreción de cloruros y de agua por
parte de las células epiteliales, lo cual aumenta aún más la protección contra la
invasión microbiana. Mientras que las α-defensinas se localizan en las células de
Paneth en las criptas intestinales, las β-defensinas son producidas y secretadas
por las células epiteliales cilíndricas de todo el tubo digestivo. Las β-defensinas1
humanas se expresan en forma constitutiva, mientras que las β-defensinas 2
humanas es inducida por citokinas proinflamatorias (interleukina-1β o IL-1β) y
353
por el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), bacterias invasoras o patógenos

adherentes mediante la transcripción regulada del NFκB.
El gen de resistencia a múltiples fármacos (mdr-1a) localizado en el cromosoma 7,

representa un mecanismo nuevo de protección mucosa contra productos
bacterianos. Este gen es responsable del bombeos de moléculas anfófilas e
hidrófobas a través de las membranas celulares, lo que elimina productos
intracitoplasmáticos tóxicos. Esta proteína se expresa en células epiteliales,
linfocitos intraepiteliales y en subpoblaciones de células hepatopoyéticas y
linfoideas. La protección contra le estimulación bacteriana conferida por esta vía
queda demostrada por el desarrollo acelerado de colitis en ratones con deficiencia
de mdr-1ª.
Además de poseer propiedades de barrera mucosa y secretar mucinas, péptidos

trofoil y moléculas antimicrobianas en la luz intestinal, las células epiteliales
gastrointestinales pueden secretar sustancias inmunológicamente activas que
estimulan respuestas inflamatorias e inmunitarias protectoras de la mucosa. Cuando
son estimuladas por bacterias invasoras (ejemplo Salmonellas), parásitos (ejemplo
criptosporidium) o polímeros de pared celular bacterianas (incluídos LPS y
complejos péptidglucanos-polisacáridos), las células epiteliales intestinales
expresan un perfil característica de péptidos quimiotácticos, moléculas de
adherencia, moléculas de histocompatibilidad mayor (MHC) clase II y citoquinas
proinflamatorias. La expresión de estas moléculas es regulada , en forma coordinada
y témporoespacial, lo que conduce a la migración inicial de neutrófilos seguida de la
migración de monocitos y linfocitos T desde la circulación. Por ejemplo, la IL.8, que
estimula la actividad y migración de los neutrófilos, se expresa con máxima
intensidad 4 a 6 horas después de la invasión de la especie Salmonella, mientras que
la expresión máxima de la proteína activadora de neutrófilos epiteliales-78 (ENA -78)
tiene lugar 18 a 24 horas después de la estimulación de las células epiteliales. La
consecuencia de la migración de células hacia la mucosa dañada es la fagocitosis de
patógenos invasores y bacterias de translocación luminal. La mayoría de las
moléculas producidas después de epitelial están reguladas por el factor de
transcripción NFκB, el cual es estimulado por una diversidad de componentes
bacterianos, citoquinas proinflamatorias y metabolitos de oxígeno activado.
El receptor TLR4 (toll-like receptor), que tiene a su cargo la fijación del LPS y del
ácido lipoteicoico para desencadenar la señalización al NKκB, se detecta en las
células epiteliales colónicas, aunque los estudios con técnicas de tinción
inmunohistoquímica no detectaron Nod-2 (factor responsable de la transducción de
la activación de NFκB después de la exposición al LPS intracelular) en las células
epiteliales intestinales. La estimulación de TLR-4 por el LPS activa las vías NFκB y
AP-1 (c-Jun/c-Fos).
2) Macrófagos: Los macrófagos intestinales, que representan el 10 al 15% de las

células mononucleares de la lámina propia, difieren fenotípica y funcionalmente
de los monocitos circulantes. La expresión reducida de receptores de membrana,
tales como CD14 (fija al LPS), CD11b (receptores de complemento 3) y CD16
(receptores FCγIII) conduce a abolir las respuestas inflamatorias a polímeros de
pared celular de bacterias traslocadas relacionadas con los monocitos
circulantes. Esta falta de respuesta relativa a los estímulos ambientales
contribuye a prevenir respuestas inflamatorias muy intensas y la secreción de
citokinas proinflamatorias en respuesta a niveles fisiológicos de productos
bacterianos que pueden llegar a la lámina propia intestinal en condiciones
normales. Así mismo, los macrófagos intestinales poseen una capacidad
reducida de fagocitar y destruír patógenos invasores. La depuración de
patógenos y la inducción de respuestas inflamatorias son aceleradas por el
ingreso de monocitos y neutrófilos recién reclutados que secretan gran cantidad
de citokinas y metabolitos de oxígeno reactivos. La llegada de las células
efectoras circulantes en un área de inflamación reciente está regida por
moléculas quimiotácticas secretadas por células epiteliales, macrófagos
354
residentes y péptidos bacterianos formilados. Los macrófagos intestinales se

localizan selectivamente por debajo de la membrana basal subepitelial en un sitio
ideal para responder a los patógenos invasores y a la captación transcelular de
macromoléculas. Aunque los macrófagos pueden procesar y presentar antígenos
a los linfocitos T, las células dendríticas son mucho más eficaces para cumplir
estas tareas y, probablemente, sean las responsables principales de la
presentación de antígenos en la mucosa gastrointestinal. Los macrófagos y los
onocitos recién reclutados son las fuentes principaes de citokinas
proinflamatorias tales como la IL-1, TNF, IL-6, quimiokinas, IL-12 e IL-18 (ver
"células no linfoideas").
La vía del NFκB representa un mecanismo central de activación de macrófagos, en el

que participa una variedad de receptores de membrana para polímeros y mediadores
proinflamatorios bacterianos. La función combinada de TLR4 (fijador de LPS y ácido
lipotecoico), TLR2 (fijador de complejos peptidoglucano-polisacárido), TLR9 (fijador de
DNA no metilado), IL-1RI y TNFR, activa una serie de kinasas de señalización y de
proteínas adaptadoras individuales que convergen en una vía central. La fosforilación de
IκBα, el inhibidor primario del NFκB por el complejo IKK conduce a la ubiquinación y la
degradación de IκBα. La disociación del hemodímero NFκB del complejo IκBα inhibitorio
facilita la migración del NFκB al núcleo, donde se fija a su motivo regulador en el
promotor del gen que codifica muchas moléculas proinflamatorias, lo cual desencadena
la transcripción de una amplia gama de citokinas biológicamente activas, moléculas de
adherencia, enzimas y moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad MHC clase
II. El LPS intracelular estimula una vía similar a través de Nod-2. Una consecuencia
importante de la señalización mediante la vía NFκB es la activación de moléculas
supresoras, como el inhibidor de κB (IκBα) que disminuye aún más la actividad del
NFκB, y la ciclooxigenasa-2 (COX-2) inducible, que estimula la producción de
eicosanoides protectores como las prostaglandinas E2 (PGE2) y J2 (PGJ2). Estas
moléculas inhibidoras son importantes para regular "en menos" la respuesta
inflamatoria a fin de prevenir las respuestas autoerpetuadas a las bacterias invasoras.
3) Mastocitos: Representan un 2 a 5 % de las células mononucleares de la lámina

propia. Se localizan preferentemente en la vecindad de las terminaciones
nerviosas, donde son activados por neuropéptidos secretados, sobre todo la
sustancia P. La activación de los mastocitos por la sustancia P o la
Inmunoglobulina E (IgE), la cual se fija a numerosos receptores FcEgE de la
membrana de los mastocitos, induce la secreción de mediadores inflamatorios
preformados (histamina, serotonina, proteasas), y la producción de citokinas
proinflamatorias y metabolitos del ácido araquidónico. Los mastocitos se
localizan en todas las capas del intestino y del estómago, y existen
subpoblaciones bien definidas en la mucosa humana y el tejido conectivo de las
ratas, aunque la distinción es menos evidente en los tejidos humanos. Estas
subpoblaciones poseen un precursor hematopoyético común.
Los mastocitos se expanden durante las infecciones helmínticas, y son mediadores

importantes en las respuestas de hipersensibilidad que promueven la eliminación de los
parásitos. Las uniones cruzadas para IgE en la superficie de los mastocitos estimula la
degranulación con liberación resultante de Histamina y la producción de PGD2 y
peptidileucotrienos que promueven la secreción de cloruro y agua por las células
epiteliales, la permeabilidad de la mucosa y la secreción mucosa por parte de las células
caliciales y la motilidad intestinal. Los mastocitos desempeñan un papel importante en la
alergia alimentaria y, tal vez, en la secreción ácida gástrica. Además de ser estimulados
por las IgE, los mastocitos responden a los fragmentos del complemento activados C3a
y C5a, y son portadores de receptores para IL-3 y factor de células troncales (stem cells,
c-kit). Una deleción espontánea del dominio tirosinkinasa de c-kit conduce a una
deficiencia de mastocitos en la mucosa.
4) Eosinófilos: La cantidad de eosinófilos de la mucosa aumenta en casos de

infecciones helmínticas y gastroenteritis eosinofílicas. Los eosinófilos activados
secretan prostaglandinas, leucotrienos y diversas moléculas activas
355
biológicamente preformadas, como peroxidasas, proteína básica mayor y

proteína catiónica eosinofílica, que son almacenadas en granulos. Los
eosinófilos expresan también receptores de membrana Fc para IgE y, en menor
medida, para IgA e IgG- Estas células migratorias son reclutadas al intestino por
la kimiokina eotaxina C-C, la cual es regulada "en más" en las células epiteliales
intestinales por la IL-4, pero no por el Interferón γ (IFN-γ). Es facilitada por la IL-5,
aunque ésta no es esencial para el reclutamiento de eosinófilos. El ingreso de
eosinófilos en el intestino delgado, pero no en el colon, es facilitado por la
Integrina β. Los eosinófilos contribuyen a la depuración de helmintos y participan
en la mediación de lesiones gastrointestinales, como el daño nervioso, después
de las reacciones de hipersensibilidad a antígenos orales mediadas por las
células T helper 2 (TH2)
5) Células Natural Killer: Son linfocitos granulares grandes que actúan como
células citotóxicas para eliminar células tumorales y patógenos intracelulares,
sobre todo virus. A pesar de ser morfológicamente similares a los linfocitos,
estas células no expresan inmunoglobulinas ni receptores para células T en su
superficie, pero pueden ser reguladas por citokinas derivadas de células T, como
la IL-2. Estas células pueden expresar algunos antígenos de diferenciación de
membrana de células T, como el CD2 y CD8 homodimérico αα, y pueden secretar
IFN-γ. También pueden expresar antígenos de diferenciación monomielocíticos
como el CD11b y CD11c, CD14 y CD 16, el receptor para el componente Fc de las
IgG. Este último antígeno es importante en una de las funciones principales de
los NK: la citotoxicidad mediada por células, dependiente de anticuerpos. Otra
función importante de los NK es la estimulación citotóxica de tumores que no
expresan moléculas MHC de clase I Los NK humanos expresan receptores de
membrana que expresan inhibidos por células killer (KIR) los cuales, al fijarse a
las moléculas A, B y C del antígeno leucocitario humano (HLA) inhiben la
citotoxicidad. No obstante, si no hay señales inhibitorias para los péptidos HLA
clase I, la citotoxicidad es mediada por receptores activados por células killer
(KAR). Las células NK envían también señales reguladoras que inhiben la
actividad efectora de los linfocitos T
IMPORTANCIA CLINICA: Las defensas innatas son mecanismos esenciales para

mantener respuestas rápidas a los patógenos invasores de la mucosa y, también
para actuar como mediadores claves de las respuestas inflamatorias deletéreas a
estimulantes ubicuos en estados de inflamación crónica del tracto gastrointestinal.
Los polimorfismos genéticos que conducen a la interrupción de bases números 30
de Nod-2 y a respuestas deficientes posteriores de NFκB al LPS en la enfermedad de
Crohn demuestran, en forma inequívoca, la importancia de las vías inmunitarias
innatas en las respuestas a patógenos ambientales, y a la contención de bacterias en
la mucosa. Es muy posible que los defectos genéticos o adquiridos en la actividad
de la defensina, la señalización quimiotáctica epitelial, la función de los TLR o la
regulación de las vías de señalización mediadas por NFκB conduzcan también al
sobrecrecimiento bacteriano, la invasión microbiana o a respuestas inflamatorias
excesivamente agresivas. Los polimorfismos en mdr-1ª se asocian con Colitis
Ulcerosa y Enfermedad de Crohn agresivas, y no se sabe con certeza si este
fenómeno se debe a respuestas protectoras deficientes contra las bacterias
luminales, o a la excreción e inactivación rápidas de
los agentes terapéuticos. Como se detallará más adelante (Ver "respuestas

inflamatorias"). El NFκB representa un blanco atractivo para la intervención
terapéutica con agentes antiinflamatorios. Por último, la destrucción incompleta de
bacterias fagocitadas por los neutrófilos, secundaria a la falta de "explosión"
respiratoria, en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica, llevan a un
cuadro de estomatitis ulcerosa, inflamación gástrica e inflamación colónica que se
asemeja mucho a la enfermedad de Crohn. Los beneficios clínicos observados con el
factor estimulante de las colonias de granulocitos en un estudio piloto abierto
representan evidencias indirectas de un defecto en la función de los neutrófilos en la
Enfermedad de Crohn.
356
DEFENSAS INMUNES ADQUIRIDAS
Entre el 60 y el 80% de las células secretoras de inmunoglobulinas del cuerpo

humano se hallan en la superficie de las mucosas, y la mayoría se localiza en los
tejidos linfoideos asociados con el tracto gastrointestinal (GALT). La respuesta
mucosa inmunitaria posee las características singulares de secretar anticuerpos que
forman complejos con antígenos en la luz gastrointestinal sin activar el
complemento, y de inducir "linfocito T tolerogénicos" que mantienen respuestas
locales controladas a bacterias comensales o a componentes de la dieta, sin que se
produzcan reacciones sistémicas (tolerancia oral). Estas señales supresoras,
mediadas por linfocitos T y B activados, más que por delación clonal y anergia,
previenen respuestas patológicas a antígenos alimentarios luminales, del huésped y
bacterianos complejos, y conservan simultáneamente su capacidad de generar
rápidamente respuestas protectoras contra los patógenos microbianos invasores, y
detectar y eliminar células neoplásicas. Además, las poblaciones linfoideas de la
mucosa están anatómica, fenotípica y funcionalmente compartimentalizadas en
sitios inductivos (placas de Peyer y ganglios linfáticos mesentéricos) y sitios
efectores (lámina propia y sitios intraepiteliales). (Ver "jornada de los linfocitos")
Estos tejidos linfoideos evolucionan mediante la interacción entre células linfoides,
mesenquimáticas y epiteliales. Un sistema de tráfico precisamente regulado
determina que las células linfoideas no estimuladas se dirijan desde las placas de
Peyer, donde se produce la estimulación antigénica, hasta los ganglios linfáticos
mesentéricos o caudales de drenaje, en donde tiene lugar una nueva exposición al
antígeno y una nueva expansión clonal; y hacia la circulación, donde las células
maduras derivadas del intestino retornan a las superficies mucosas en respuesta a
receptores endoteliales específicos para tejidos, que se fijan de manera selectiva, a
células linfoideas derivadas de la mucosa. Cabe señalar que los linfocitos mucosos
estimulados en una región pueden retornar a otras superficies mucosas, y establecer
las bases para la formación de tejido linfoideo asociado a mucosa (MALT) en el cual,
la inmunización en cualquier nivel (nasal, oral, rectal, vía inhalatoria) puede inducir
respuestas protectoras en todas las superficies mucosas. Recordar la eliminación de
anticuerpos por la leche materna desde linfocitos intestinales, lo que confiere parte
de la inmunidad al lactante. Los linfocitos B sensibilizados, si bien retornan
mayoritariamente a la lámina propia (polo efector del arco inmunitario) gracias a la
especificidad mencionada, pueden colonizar otros tejidos subepiteliales como el
urinario, respiratorio, ginecológico, etc. (Parece desprenderse de lo dicho que la
diferencia entre GALT y MALT se refiere al tejido linfoideo asociado a la mucosa
digestiva en el primer caso, y al tejido linfoideo asociado a todas las mucosas,
incluyendo a la digestiva, en el caso del MALT).
COMPONENTES CELULARES
1) Linfocitos T: Son fundamentales para generar la inmunidad protectora que lleva a

la eliminación de patógenos invasores y células neoplásicas, y las respuestas
reguladoras a bacterias endógenas y antígenos alimentarios. Los Linfocitos T se
originan en la médula ósea y migran hacia el Timo donde se produce la deleción
de clones autorreactivos (autoinmunes). Las células T no estimuladas que
expresan integrina αβ se localizan selectivamente en las placas de Peyer del
intestino delgado, y forman agregados linfoideos organizados homólogos en el
colon (sobre todo en el apéndice y el recto. Los linfocitos que expresan integrina
αEβ7 se localizan selectivamente en las superficies epiteliales. Algunas
evidencias sugieren que algunos linfocitos intraepiteliales (LIE) no requieren un
pasaje por el Timo, sino que migran directamente desde la médula ósea hasta el
intestino delgado (educación extratímica).
Los Ly T pueden ser fenotípica y funcionalmente caracterizados por los

componentes de su receptor glucoproteico heterodimérico de células T (TCRαβ o
357
TCRγδ) y por las moléculas CD4-CD8 estrechamente asociadas con el complejo TCR.
El complejo CD3 de 4 subunidades unidas a la membrana está íntimamente
relacionado, en forma no covalente, con el complejo TCR. Participa en la trasducción
de señales después de la fijación del TCR a un péptido presentado por una célula
presentadora de antígenos (CPA) portadora de una molécula MHC clases I o II o
célula blanco. La mayoría de las células T humanas son TCRαβ, un pequeño
subgrupo de LIE contiene el fenotipo TCR γδ . Por el contrario, al menos un 50% de
los LIE murinos contienen el fenotipo TCRγδ. Las subunidades TCR (α,β y δ) están
compuestas por un dominio extracelular aminoterminal extendido, un segmento
transmembrana y un dominio citoplásmico corto. De alguna manera comparables a
las inmunoglobulinas, los TCR están compuestos por regiones variables (V), de
unión ("J"), constantes © y de diversidad (D, exclusiva de las cadenas β y δ). Cada
región es codificada por un segmento genético diferente en los cromosomas 7
(cadenas β y γ) y 14 (cadenas α y δ) que experimentan un proceso de recombinación
durante el desarrollo tímico. Estas regiones características permiten investigar el
grado de diversidad o clonicidad (es decir, monoclonal, oligoclonal o policlonal) de
las respuestas inmunitarias, generalmente mediante la tipificación de los patrones de
la región V. Es importante señalar que los Ly T gástricos humanos son oligoclonales.
Los Ly CD4 reconocen antígenos presentados por moléculas MHC clase II, mientras
que los Ly CD8 reconocen antígenos presentados por moléculas MHC clase I. Los Ly
CD8 a menudo inducen respuestas citotóxicas, pero también pueden secretar
citokinas con perfiles TH1, TH2 o regulador (ver más adelante).
Los LIE migran a superficies epiteliales y tienen una estructura morfológica similar a
las células NK. Como éstas, los LIE son portadores de cadenas β de recetores para
IL-2 en la membrana y expresan receptores para células NK. Los LIE y las placas de
Peyer virtualmente no existen en ratones con deficiencia de receptores para la
linfotoxina β. Expresan casi exclusivamente CD8, poseen un fenotipo citotóxico y,
después de su activción, generan productos citotóxicos como la porforina, que
lesiona las membranas creando poros, y la granzima, una serina esterasa. Sin
embargo, en reposo, los LIE no expresan estas moléculas ni el ligando. Los
mecanismos de acción y la función de estos linfocitos son inciertos, pero es posible
que participen en la depuración citotóxica de de células transformadas (neoplásicas)
o en procesos inflamatorios, o que puedan secretar IFNγ o factor de crecimiento
queratinocítico. Los LIE aumentan de manera muy significativa en pacientes con
colitis linfocítica, enfermedad injerto Vs huésped, infecciones por protozoarios y la
enfermedad celíaca. En esta afección presentan un fenotipo activado. Los LIE
intestinales son oligoclonales, lo que sugiere que reconocen una gama limitada de
antígenos. Es interesante señalar que se los detecta en huéspedes libres de
gérmenes (estériles o axénicos), lo que indica que sus blancos principales tal vez no
sean las bacterias luminales.
Las células NK se definen como un subgrupo de células T que poseen el marcador

de superficie NK 1.1, el cual podría estar relacionado con respuestas inmunitarias de
la mucosa. Estas células pueden desarrollarse independientemente del Timo, y se
hallan en el intestino y en el Hígado. Muchas de estas células T atípicas expresan un
TCR Vα14 invariable que reconoce la glucoproteína α-galactosil ceramida presentada
por la molécula MHC CD1d no clásica.
2) Linfocitos B: Al igual que los Ly T, los Ly B se originan a partir de células madres

pluripotenciales en la médula ósea, donde comienzan los primeros estadíos de
diferenciación experimentando una serie de reordenamientos del locus genético
para inmunoglobulinas que confiere una gama sumamente amplia de
reconocimiento antigénico. En una etapa temprana de diferenciación, cientos de
secuencias de región V potencial inician un reordenamiento genético aleatorio,
con múltiples con múltiples regiones D y J potenciales eliminando secuencias de
DNA interpuestas para formar una variable continua recombinante. Esta región
se fusiona con una cadena pesada de IgM. Las cadenas livianas homólogas se
forman por un proceso similar; la especificidad antigénica está determinada por
el segmento de la región VDJ, y las funciones de fijación del complemento y
358
fijación a los receptores celulares están determinados por la fracción Fc. Cada
molécula de inmunoglobulina está compuesta por dos cadenas livianas
idénticas, ligadas a dos cadenas pesadas idénticas. Las células B inmaduras
expresan IgM unida a la membrana y, después, maduran para expresar IgM e IgD
de membrana, que se asocia en forma no covalente, con un heterodímero
portador de uniones disulfúricas compuestos por glucoproteínas transmembrana
IgA e IgB que transducen señales de activación cuando un antígeno con alta
afinidad se fija a la IgM de membrana. Esta señal activadora secundaria a la
fijación del antígeno estimula la expansión clonal y la diferenciación ulterior de la
célula asociada con un reordenamiento genético para expresar IgG, IgE e IgA
bajo la influencia de células T antígeno-específicas. Las células T inducen el
pasaje de un isotipo a otro mediante el contacto intercelular a través del ligando
CD40-CD40 y los efectos de citokinas secretadas, tales como el TGF-β, que
inducen selectivamente IgA. Durnte el cambio de isotipo, el epítope (antígeno
reconocido) sigue siendo el mismo durante la inserción de la región VDJ en una
región constante de una clase de inmunoglobulina diferente.
ORGANIZACIÓN, DESARROLLO Y CAPTACION ANTIGENICA DE LAS PLACAS DE

PEYER.
Las placas de Peyer en el intestino delgado y los folículos linfoideos organizados

homólogos de la orofaringe (amígdalas) y el colon (sobre todo en el apéndice y el
recto) son sitios de captación controlada de antígenos, y de activación de Ly B y T
no estimulados. Las placas de Peyer se localizan en todo el intestino delgado, pero
son más abundantes y están más desarrolladas en el íleon distal. Estos órganos
linfoides están organizados anatómicamente en folículos germinales ricos en Ly B,
áreas interfoliculares dependientes de Timo (con predominio de células T y un
epitelio especializado asociado con los folículos. El epitelio que tapiza la cúpula de
los agregados linfoides se caracteriza por la ausencia de vellosidades y de criptas, y
la escasa cantidad de células caliciales.. Este epitelio contiene células con
microplegamientos o células "M" dispersas entre las células epiteliales absortivas.
Las células M poseen la capacidad singular de seleccionar y transportar antígenos y
microorganismos luminales mediante una vía vesicular transcelular, hasta los Ly B, y
células dendríticas subyacentes para su procesamiento posterior. Estas células M
especializadas de muestreo antigénico tienen microvellosidades cortas y escasos y
microplegamientos característicos en la membrana superficial-. Son responsables de
la pinocitosis activa de antígenos luminales, pero carecen de lisozomas. De modo
que no pueden degradar ni procesar antígenos. (De allí la íntima relación con los
Macrófagos). Si bien rara vez estas células fagocitan bacterias comensales intactas,
numerosos microorganismos como el virus de del HIV, reovirus, Vibrio Cholera y
especies de Shigella, se adhieren selectivamente a las células M, quizás mediante
mecanismos fijadores de hidratos de carbono especializados, y son transportados
sin degradación previa. La membrana basal de las células M está invaginada y forma
un bolsillo que permite que las células dendríticas y los Ly B entren en íntimo
contacto con antígenos y microorganismos intactos extruídos.
Diversos estudios aclararon el desarrollo de las placas de Peyer y el origen de las

células M. Se originan de células madre pluripotenciales de las criptas vecinas y
migran hacia el epitelio asociado con los folículos, donde se diferencian en sus
fenotipos distintivos mediante la participación de los receptores para la linfotoxina β.
La interacción entre los linfocitos de la placa de Peyer, sobre todo de las células B,
facilita la diferenciación de las células M, La compatimentalización de las placas de
Peyer comienza el dia 18.5 de la gestación en ratones. El desarrollo de estas placas
requiere una interacción entre las células mesenquimáticas que expresan VCAM-1 y
las moléculas de adherencia intercelulares (ICAM-1) que secretan señales
quimiotácticas responsables del reclutamiento de células linfoides positivas para
receptores de IL-7, que expresan receptores y secretan linfotoxina. Todas las
observaciones apuntan a que la IL-7 induce el desarrollo de las placas de Peyer.
Reviste un interés funcional el hecho de que los ratones que carecen de Placas de
Peyer y ganglios linfáticos mesentéricos no tienen tolerancia oral. Todos los
359
estudios apuntan a la importancia de la IL-7, la linfotoxina, las señales quimiotácticas

para los Ly T y las interacciones entre células mesenquimales y células linfoides en
el desarrollo de las placas de Peyer.
Kelsall y col. demostraron por inmunohistoquímica diferentes localizaciones

anatómicas de las subpoblaciones de células dendríticas en el interior de las placas
de Peyer. Las células dendríticas mieloides (CD11b) se localizan preferentemente en
la región de la cúpula subepitelial, mientras que las células dendríticas con
características linfoides (CD8α) ocupan la zona interfolicular con abundantes células
T. Las células epiteliales asociadas con los folículos en la cúpula expresan la
quimiokina, proteína inflamatoria de los macrófagos (MIP)-3αy las células dendríticas
subepiteliales vecinas, pero no aquellas del área interfolicular, expresan el ligando
MIP-3α, CCR6. La hipótesis que postula que la MIP-3α de la cúpula epitelial es
responsable del reclutamiento de células dendríticas mieloides hacia la región, se
encuentra sustentada por el hallazgo de que los ratones noqueados CCR6+ tienen
placas de Peyer subdesarrolladas y carecen de células dendríticas CD11b+ en la
cúpula subeitelial
CELULAS PROCESADORAS DE ANTIGENOS Y PRESENTACIÓN DE ANTIGENOS:
Existen numerosas células de la mucosa gastrointestinal que pueden actuar como

CPA (células presentadoras de antígenos), tales como las células dendríticas,
macrófagos, Ly B y células epiteliales. Aun que las células dendríticas son CPA
"profesionales" con una mayor eficacia que otras subpoblaciones de CPA del tracto
gastrointestinal, estas células son superadas en número por los Ly B y las células
epiteliales, de modo que el grado relativo de presentación de antígenos
correspondiente a las diversas subpoblaciones de CPA es desconocido. Además de
su localización en las placas de Peyer, las células dendríticas son numerosas en la
lámina propia intestinal, donde insertan dendritas entre las uniones estrechas
epiteliales (como ya se ha visto), presuntamente ara seleccionar sustancias
luminales. Las células dendríticas cargadas de anticuerpos de la lámina propia
pueden migrar hacia los ganglios linfáticos mesentéricos, donde las células T
nativas provenientes de las placas de Peyer pueden encontrarse con los antígenos.
Las células dendríticas localizadas en ambos sitios expresan antígenos MHC clase II
de membrana. Es probable que la mayor parte de la captación fisiológica de
antígenos tenga lugar a través de las células M en las placas de Peyer, pero cuando
aumenta la permeabilidad de la mucosa durante la inflamación, es posible que una
gran parte de la presentación del antígeno sea llevada a cabo por las células
dendríticas de la lámina propia e, incluso, por los macrófagos.
El procesamiento de los antígenos se produce por dos vías principales. Los

antígenos exógenos son fagocitados en fositas revestidas, procesados por la vía
endocítica a péptidos pequeños y fijados en el surco fijador de antígenos de las
moléculas MHC clase II. La fijación antigénica desplaza a la cadena invariable, lo que
estabiliza a la molécula MHC clase II antes de la fijación al antígeno. Este
desplazamiento es mediado por la HLA-DM. Luego el complejo MHC-péptido es
traslocado desde el compartimiento endosómico hacia la membrana externa, donde
es reconocido por las células T CD4 portadoras del receptor TCR, capaces de fijar al
antígeno presentado en forma MHC-restringida. Por el contrario, los péptidos
endógenos producidos por el huésped, incluídos autoantígenos o antígenos
viralmente codificados, son procesados a péptidos en proteosomas multifuncionales
de gran tamaño (LMP) y transportados por proteínas asociadas con e transporte
(TAP-1 y TAP-2) desde el citoplasma hasta el retículo endoplasmático. Allí, estos
antígenos se asocian con moléculas MHC clase I y a β2-microglobulina.
Posteriormente son transportados hacia las membranas de superficie. Las células T
CD8 reconocen preferentemente a los péptidos MHC clase I.
Como los péptidos MHC clase I se expresan constitucionalmente en todas las

células, virtualmente cualquier célula infectada por un virus o transformada puede
estimular las respuestas de las células T CD8 citolíticas. Sin embargo, la expresión
360
de moléculas MHC clase II es constitucionalmente baja en la mayoría de las células,

pero está inducida por citokinas proinflamatorias, sobre todo por el IFNγ. Esta
escasa expresión constitutiva de moléculas MHC clase II, en un medio no
inflamatorio, limita la presentación de antígenos por parte de las células T CD4 a las
células dendríticas, los macrófagos, los Ly B y, posiblemente, a las células
epiteliales intestinales, que expresan constitutivamente moléculas MHC clase II. La
necesidad de moléculas coestimulantes tales como el CD80 y el CD86 para activar a
las células T limita aún más las funciones de las CPA. Las células epiteliales
intestinales expresan moléculas clase I no clásicas alternativas como CD1d, que
representan un mecanismo alternativo para la presentación de antígenos. Uno de los
mecanismos principales por los cuales la IL-10 inhibe la respuesta de Ly T consiste
en regular en menos la activación de las CPA mediante la expresión de las moléculas
MHC clase II y las moléculas coestimulantes.
El complejo mayor de histocompatibilidad que codifica los genes humanos HLA I y II

se localiza en el cromosoma 6. Este complejo contiene más de 200 genes, 40 de los
cuales son antígenos leucocitarios, también codifica proteínas implicadas en el
procesamiento y la carga de antígenos endógenos (citoplasmáticos), tales como
LMP, TAP-1, TAP-2 y HLA-DM, y efectores de respuestas innatas, como el TNF, las
proteínas de shock térmico inducibles y componentes del sistema de complemento,
localizados en la región HLA clase III. Estas moléculas clase III no fijan antígenos ni
los presentan, y no tienen un parentesco estructural ni funcional con las moléculas
clases I y II. La β2-microglobulina, que participa en la estabilización de las moléculas
clase I, está codificada independientemente en el cromosoma 15.
La diversidad de antígenos fijados por moléculas MHC clases I y II en un individuo

deriva del polimorfismo de las moléculas clase I y la capacidad de muchas
combinaciones entre las unidades α y β de las moléculas clase II. Por ejemplo, en
cada cromosoma hay 3 antígenos mayores de clase I (HLA-A, HLA-B y HLA-C). La
región HLA-D clase II se divide en subregiones designadas HLA-DR, HLA-DQ y HLA-
DP, y cada una codifica una cadena α y una cadena β. Las cadenas α y β de cada
región se pueden asociar con subunidades homólogas de otros cromosomas, lo que
determinará una amplia gama de sitios potenciales de fijación. Además, cada
molécula HLA de clase I o II puede fijar múltiples péptidos con una afinidad
determinada por la atracción no covalente entre los aminoácidos que revisten el
surco fijador de antígeno y el péptido degradado o procesado. De esta manera, un
individuo está genéticamente programado para expresar un perfil relativamente
predecible de antígenos exógenos y endógenos con el fin de activar a las células T.
Por ejemplo, HLA-DQ2, presente en la mayoría de los pacientes con enfermedad
celíaca, se fija con avidez al ácido glutámico del gluten desamidado.
MIGRACION DE CELULAS LINFOIDES.
La presentación de antígenos mucosos a los Ly T no estimulados, y la fijación de

antígenos a células B maduras, pero aún indiferenciadas que expresan IgM fijada a la
membrana, puede ocurrir en el interior de las placas de Peyer o de agregados
linfoides homólogos del colon y la faringe, o en los ganglios linfáticos mesentéricos
de drenaje. Una subpoblación de linfocitos nativos derivados de la médula ósea son
predestinados para blancos mucosos por moléculas de superficie que dirigen su
distribución en forma sumamente selectiva. La mayoría de los LY T y B no
estimulados expresan la glucoproteína heterodimérica de membrana integrina a4b7 ,
la cual se fija con avidez a su contraligando adresina mucosa, molécula de
adherencia molecular (Mad-CAM-1). Este miembro de la superfamilia de las
inmunoglobulinas se expresa selectivamente en las células endoteliales de las
vénulas postcapilares de las placas de Peyer y los ganglios linfáticos mesentéricos,
y en las células endoteliales normales de los vasos sanguíneos dentro de la lámina
propia mucosa. La integrina a4b7 también se fija a la fibronectina, proceso que puede
relacionarse con la migración hacia el estroma intestinal después de que estas
células pasen a través de los vasos sanguíneos. Otro mecanismo posible de
361
traslocación mucosa proviene de la selectina L, que contiene un dominio fijador de

lectina que se adhiere al antígeno sialilado del grupo sanguíneo Lewis X, el cual
puede revestir a la MadCAM-1. La citometría de flujo demuestra que los Ly B y T no
estimulados en las placas de Peyer contienen bajos niveles de integrina α4β7 y
posibilidad para Selectina L. Después de la estimulación antigénica estas células
expresan mayor cantidad de integrina a4b7 y regulan en menos la expresión de
Selectina L hasta tornarse células con altos niveles de integrina α4β7 y negatividad
para Selectina L. Estas células activadas migran hacia los ganglios linfáticos
mesentéricos de drenaje, donde continúa la diferenciación y se produce la expansión
clonal. Después de circular por los linfáticos de drenaje y el conducto torácico, los
linfocitos con alto nivel de integrina α4β7 se localizan en las superficies mucosas,
donde las células endoteliales expresan selectivamente MadCAM-1. Los linfocitos
activados son atraídos también hacia otros sitios mucosos diferentes de la mucosa
intestinal, como las glándulas salivales, los tejidos genitales y mamarios preparados
por hormonas, y los bronquios. Este patrón común de localización mucosa es el
fundamento de la administración de vacunas dirigidas a la mucosa. Por otra parte,
los linfocitos expuestos a antígenos en sitios periféricos, tales como la piel o los
ganglios linfáticos periféricos, presentan otras integrinas tales como la integrina α4β1
que se fija a la molécula VCAM-1, muy expresada, y dirige estas células linfoides no
mucosas activadas para que retornen a sitios periféricos. Los linfocitos de la lámina
propia intestinal e intraepiteliales expresan selectivamente un recetor acoplado a la
proteína G (el GPR-9-6) el cual se expresa en un subgrupo de linfocitos CD4 y CD8 de
memoria α4β7 positivos. El GPR-9-6 se fija a la quimiokina expresada por el Timo
(TECK) que se expresa selectivamente en el Timo y el intestino delgado.
La mayoría (95%) de los LIE expresa una integrina infrecuente, la αEβ7, que se fija con
alta afinidad a la caderina E, expresada selectivamente en la membrana epitelial
intestinal basolateral. Esta interacción brinda un mecanismo para el anclaje de los
LIE a las superficies epiteliales.
IMPORTANCIA CLINICA: El bloqueo de la integrina a4b7, o MadCAM-1 debería inhibir

selectivamente la migración de linfocitos T y B activados hacia el intestino. Aunque,
teóricamente, este enfoque puede ser eficaz para reducir la inflamación intestinal,
posee la desventaja de impedir el ingreso de linfocitos reguladores (protectores), lo
que podría exacerbar la enfermedad en curso o favorecer el desarrollo de
inflamación o infección en huéspedes normales. En la práctica, sin embargo, un
anticuerpo neutralizante integrina α4 redujo significativamente la inflamación en una
población europea con enfermedad de Crohn. Es probable que la cantidad de células
reguladoras que expresan esta integrina está limitada en las enfermedades
inflamatorias intestinales, de modo que la administración de este anticuerpo podría
inhibir preferentemente las poblaciones de células T más agresivas.
VIAS HUMORALES
Después de la fijación del antígeno a la IgM de membrana, las células B son

activadas por la trasducción de señal mediada por glucoproteínas Ig-α e Ig-β
trransmembrana asociadas. Las células B activadas pueden experimentar
alteraciones de la cadena pesada de inmunoglobulina en respuesta a diversos
perfiles de citokinas derivadas de las células T. El pasaje a la secreción de IgA es
mediado por el TGF-β (factor de crecimiento tumoral β) mientras que el IFNγ
promueve la secreción de IgG2 humana, mientras que la IL-4 promueve la secreción
de IgG1. La mayoría de las células B mucosas (74 al 90%) producen IgA. Después de
un ordenamiento final, las células B activadas se diferencian en células plasmáticas
que secretan altas concentraciones de IgA y otras isoformas de inmunoglobulinas en
la lámina propia.
Los rasgos característicos de la IgA mucosa son la naturaleza dimérica y la

secreción mediada por un transportador específico hacia la luz intestinal. A
diferencia de la IgA circulante, monomérica y derivada de la periferia, la IgA
producida en la mucosa es, sobre todo, dimérica, y la unión consiste en una cadena
362
J producida y secretada por células plasmáticas. La IgA dimérica secretada por

células plasmáticas de la lámina propia se une, en forma covalente, al componente
secretor (que es un receptor para inmunoglobulina polimérica, o PIgR), el cual es
sintetizado en las células epiteliales y se encuentra anclado a la membrana
basolateral de estas células. El complejo IgA dimérica-cadena J-PIgR es incorporado
en la célula epitelial como una vesícula rodeada por membrana, y es secretado a la
luz intestinal después que el clivaje de una proteasa libera el componente secretorio
extramembrana. El PIgR confiere a la IgA resistencia a la degradación por las
proteasas digestivas y bacterianas luminales. El complejo IgA secretado se fija a los
antígenos luminales para prevenir el contacto con la mucosa y la captación
resultante. La IgA secretada inhibe la adherencia a la mucosa de las bacterias
enteropatógenas, neutraliza virus, y aumenta la eliminación de microorganismos
patógenos, aunque no fija el complemento ni induce efectos citotóxicos. En
consecuencia, la IgA secretada participa esencialmente en la formación de
complejos con antígenos luminales y no destruye bacterias. El PIgR fija
preferentemente moléculas de Ig poliméricas, y facilita la secreción de IgM
pentamérica por un mecanismo similar. Vías secretorias análogas del epitelio biliar
son responsables de la secreción biliar de IgA en niveles muy significativos. Las
células plasmáticas del intestino distal producen más IgA2 que IgA1, en tanto que la
IgA circulante es un 85% IgA1 monomérica. La producción de IgA por parte de la
mucosa supera los 3 gramos por día.
ACTIVACION Y DIFERENCIACION DE LOS LINFOCITOS T
La activación y la diferenciación de los Ly T dependen de varios procesos

simultáneos, como el reconocimiento del antígeno presentado en el surco fijador de
antígeno MHC de una CPA (célula presentadora de antígeno); la fijación de
moléculas coestimulantes, que requiere un contacto íntimo con la CPA y la secreción
de citokinas por parte de las CPA. Como se comentara anteriormente, las células T
CD4 reconocen preferentemente antígenos extraños unidos a las moléculas MHC
clase II, mientras que los Ly CD8 se fijan a péptidos MHC clase I. Sin embargo, la
fijación a complejos antígenos-MHC sin fijación de moléculas coestimulantes induce
anergia más que activación de Ly T. Los dos subgrupos principales de moléculas
coestimulantes son el ligando CD40/CD40 y CD80, o CD86/CD28, o antígenos 4
asociados con Ly T citotóxicos. La producción de citokinas por las CPA y la
expresión de moléculas coestimulantes son amplificadas por diversos adyuvantes,
como polímeros de pared celular bacteriana de importancia fisiológica, como los
complejos péptidoglucano-polisacárido (el elemento activo del coadyuvante de
Freund, pero también presente en casi todas las bacterias) y el LPS, en bacterias
gramnegativas.
Un mecanismo alternativo de presentación de antígenos luminales y activación de

células T está representado por la célula epitelial intestinal que actúa como CPA.
Varios grupos de investigadores demostraron la capacidad de las células
intestinales humanas de expresar moléculas MHC clase II y activar Ly T, los cuales
preferentemente tienen un fenotipo supresor, en forma específica para antígenos.
Mayer y col. demostraron que las células epiteliales intestinales inducen
preferentemente linfocitos CD8 mediante la unión con moléculas CD1d no clásicas y
la coestimulación de una glucoproteína de 180 kd que representa una isoforma del
antígeno carcinoembrionario (CEA). Al igual que la estimulación con otras CPA, la
activación de las células epiteliales estimuladas se produce mediante una cascada
de señales desencadenada por la fosforilación de 1ck, por parte del segmento
citoplásmico de moléculas CD3 comprometidas.
A medida que las células T son activadas, expresan proteínas de superficie que
pueden utilizarse para la fenotipificación del estadio de activación. Por ejemplo, las
células CD4 mucosas expresan niveles relativamente elevados de integrina α4β7,
CD25 (receptor para la IL-2) y CD69.
363
Una vez interrumpida la estimulación antigénica, los clones de linfocitos T y B

persisten como células de memoria con especificidad antigénica de vida prolongada,
capaces de expandirse rápidamente cuando se confrontan con el mismo antígeno o
con un antígeno de reacción cruzada. Este rasgo es el fundamento de la
inmunización y es perpetuado indefinidamente por refuerzos periódicos (re-
exposición al antígeno inicial). En comparación con las células T de la sangre
periférica, las células T maduras de la lámina propia no se asocian con una
respuesta proliferativa importante a la estimulación antigénica, mitogénica
inespecífica o con anticuerpos anti-CD3, pero secretan activamente citokinas y
responden preferentemente a la fijación de CD2.
Los Ly CD4 y CD8 no estimulados pueden diferenciarse en, por lo menos, 3

subgrupos funcionalmente diferentes, que afectan mucho los patrones de respuesta
inmunitaria y, por lo tanto, la homeostasis mucosa en condiciones normales frente a
la inflamación. Estas vías están parcialmente determinadas por las señales enviadas
por citokinas derivadas de la interacción entre las CPA y las moléculas
coestimulantes expresadas por las células T. Por ejemplo, la IL-12, secretada por las
CPA y la fijación del CD28 de las células T por CD80 o CD86 en las CPA estimulan el
desarrollo de células TH1 que secretan IFNg, IL-2 y NTF. Estas citokinas estimulan
respuestas inmunitarias agresivas mediadas por células T y la inflamación
granulomatosa. Alternativamente, la IL-10 producida por las CPA o la fijación de
CTLA-4 de las células T por CD80 o CD86 en las células CPA promueve el desarrollo
de poblaciones de linfocitos T reguladores que secretan, sobre todo, TGF-β o IL-10
mediadoras de la tolerancia y reguladoras en menos de las respuestas patogénicas.
CONSECUENCIAS CLINICAS: Diversos trastornos gastrointestinales inflamatorios en

humanos, como la enfermedad de Crohn, la enteropatía por hiersensibilidad al
gluten, la enfermedad de injerto Vs huésped y el rechazo del transplante, se asocian
con un perfil de citokinas TH1, mientras que las parasitosis, las alergias alimentarias
y la gastroenteritis eosinofílica aparentemente son mediadas por células TH2. El
bloqueo selectivo de citokinas claves (IL-12 para las enfermedades mediadas por TH1,
y la IL-4 para los trastornos mediados por células TH2), moléculas coestimulantes
(CD40/CD40L y CD80, CD86/CD28 para las enfermedades mediadas por células TH1) y
vías de transducción de señales (STAT-3 para los trastornos mediados por células
TH1) debería ser sumamente importante para tratar estos trastornos. Por el contrario,
la regulación "en más" de las poblaciones de células T reguladoras intrínsecas
debería atenuar las enfermedades mediadas por células TH1 o TH2 sin ninguna
toxicidad.
REGULACION DE LA TOLERANCIA
La tolerancia oral se define estrictamente como la supresión de respuestas

inmunitarias celulares o humorales a un antígeno mediante la administración oral
previa de este mismo antígeno. Este estado de falta de respuesta puede derivar de
varios mecanismos, y depende parcialmente de la dosis de antígenos administrada.
La administración de dosis elevadas de un antígeno, como ovoalbúmina, determina
una regulación "en menos" transitoria (3 dias) de las TCR que reconocen al antígeno,
seguida de una delación clonal de las células que responden. Sin embargo, la
administración de una dosis reducida de antígeno activa linfocitos T reguladores de
vida prolongada (células TH3 o TR1 secretoras de TGF-β o IL-10, respectivamente) que
suprimen activamente las células TH1 y TH2 y las respuestas de anticuerpos
sistémicas. La tolerancia oral a dosis bajas aparentemente se asemeja más a las
condiciones imperantes en el intestino, donde la mucosa gastrointestinal es bañada
constantemente por bacterias luminales ubicuas y antígenos alimentarios. Un
estudio que demostró la inducción de IL-12 en células de las placas de Peyer
humanas después de la administración de alimentos sugiere que los mecanismos
que generan tolerancia en seres humanos y en murinos posiblemente sean
diferentes. La presencia de una población de células T reguladoras capaces de
suprimir las respuestas inmunitarias agresivas a bacterias entéricas ubicuas quedó
demostrada en estudios experimentales sobre cotransferencia de subgrupos de Ly T
364
en huéspedes con deficiencia de células T, en los que se observó que las células T
con fenotipo activado suprimen la colitis inducida por células T CD4+ homólogas.
Estos estudios demuestran, sin lugar a dudas, que los huéspedes normales
simultáneamente tienen células capaces de inducir y prevenir la colitis y que, en
condiciones normales, predomina el fenotipo supresor. Este concepto es pertinente
para otros órganos, porque las células T CD4+ y CD25+ (receptores para IL-2)
(fenotipo activado) pueden suprimir e desarrollo de gastritis autoinmune.
La importancia del Timo en la selección negativa de linfocitos T autorreactivos se

confirma por el desarrollo de gastritis autoinmune en ratones después de la
timectomía neonatal. En este modelo experimental, la inflamación es mediada por
linfocitos TH1 que reaccionan ante la bomba H-K-ATPasa en las células parietales del
estómago, las que experimentan un proceso de apoptosis inducido por Fas.
IMPORTANCIA CLINICA: La hipótesis prevalente sobre las causas de la enfermedad

inflamatoria intestinal humana, la enf. Celíaca, la gastritis autoinmune y la hepatitis
autoinmune postula la pérdida de tolerancia inmunológica a bacterias comensales,m
una proteína alimentaria o autoantígenos, respectivamente. La estimulación de
respuestas tolerogénicas eficaces podría revertir estos trastornos
inmunoregulatorios, y este enfoque se está utilizando actualmente en ensayos
clínicos de envergadura sobre esclerosis múltiple, artritis reumatoidea y DBT tipo I.
Es probable que esta estrategia sea más eficaz si se la combina con anticuerpos
destinados a bloquear las respuestas deletéreas (por ej. anti IL-2) y citokinas que
estimulan las respuestas protectoras (por ej. IL-10, TGF-β). Por el contrario, la
tolerancia oral debe ser bloqueada transitoriamente para incrementar la acción de
los mecanismos inmunitarios mucosos. Las estrategias utilizadas son la
administración de coadyuvantes bacterianos (toxina colérica), de microesferas
encapsuladas, la expresión en patógenos atenuados y la expresión de partículas
símil-virus en alimentos transgénicos.
RESPUESTAS INFLAMATORIAS
EN APARATO DIGESTIVO
MECANISMOS
La inflamación aguda puede afectar a cualquier sector del tracto gastrointestinal como
consecuencia de infecciones patógenas, toxinas luminales o procesos isquémicos que
provocan diversos trastornos clínicamente significativos. Un huésped normal elimina
rápidamente el patógeno invasor y cura la lesión mediante respuestas inmunitarias
controladas que regulan en "menos" en forma apropiada las reacciones potencialmente
deletéreas, una vez que cesa la estimulación antigénica. La inflamación crónica puede
instalarse en huéspedes genéticamente susceptibles con alteraciones de los
mecanismos de defensa o una desregulación de las respuestas inmunológicas que
favorezcan reacciones excesivamente agresivas a antígenos tisulares.
RESPUESTAS INMUNITARIAS QUE ELIMINAN PATOGENOS EN HUESPEDES

NORMALES.
En términos generales, las infecciones bacterianas y micóticas son eliminadas por los
neutrófilos, macrófagos, y por respuestas inmunitarias TH1. La protección contra las
infecciones parasitarias está mediada por eosinófilos, mastocitos y la activación de las
células TH2. La protección contra los virus por anticuerpos neutralizantes y células T
citotóxicas. En todas estas situaciones, las células epiteliales desencadenan la
respuesta inflamatoria secretando un perfil apropiado de kimiokinas, como por ejemplo,
365
la IL-8, proteína quimiotáctica para macrófagos-1 (MCP-1) y proteína inducible-10 (IP-10)

de interferón γ en los casos de infección bacteriana, y de eotaxina después de las
infeccines parasitarias, con retroalimentación de perfiles de citokinas secretadas por
subgrupos de células T infiltrantes. La secreción de las clases de inmunoglobulinas
apropiadas por las células plasmáticas, es decir, IgM e IgG en las infecciones
bacterianas, micótica o viral, e IgE en las infecciones helmínticas, facilita la depuración
de los patógenos optimizando la fagocitosis bacteriana por parte de neutrófilos y
macrófagos mediante la IgG y la IgM, activando mastocitos y eosinófilos mediante la IgE
y reduciendo al mínimo la diseminación del proceso infeccioso al bloquear los
receptores fijadores de membrana de microorganismos patógenos con receptores para
IgA, IgG e IgM. Esta respuesta coordinada de los mecanismos efectores innatos,
ancestrales y humorales, determina la eliminación eficaz de los patógenos invasores,
con mínimos efectos deletéreos en los tejidos circundantes.
Cuando los mecanismos de depuración son ineficientes, el intestino puede desarrollar

una infección crónica secundaria a infecciones prolongadas. Las respuestas mal
reguladas inducen respuestas excesivamente agresivas a autoantígenos o antígenos
luminales ubicuos.
El estudio de roedores con una deficiencia de determinadas citokinas o poblaciones

celulares permitió aclarar los mecanismos responsables de las respuestas del huésped a
la infección parasitaria. La eliminación de los helmintos depende de los Ly T con un
perfil de citokinas correspondiente a las células, incluídas la IL-4 y la IL-5.La IL-4 regula
"en más" a la cimokina C-C eotaxina, la cual regula el ingreso de eosinófilos en el
intestino. La IL-5 facilita el ingreso de los eosinófilos en el intestino y contribuye, en
menor medida, a eliminar una infección primaria experimental por trichinella spiralis,
pero es un factor determinante importante de la protección contra el nuevo ingreso del
parásito. Los Ly T son esenciales para la proliferación de los mastocitos mucosos. La
acumulación de mastocitos después de una infección por N. brasiliensis se redujo al
administrar anticuerpos neutralizantes contra la integrina α4β7, aunque esto no alteró el
ingreso de eosinófilos ni los niveles séricos de IgE lo cual sugiere que la migración de
mastocitos (o la regulación del ingreso de estas células por parte de los Ly T) puede
depender de esta molécula de adherencia. Por el contrario, la acumulación de
eosinófilos intestinales y la eliminación del trichura muris disminuyeron
significativamente en ratones β7+. Sin embargo, en este modelo no se observó una
alteración en la cantidad de eosinófilos del colon, lo que sugiere que el ingreso de
eosinófilos en el intestino delgado está regulado por la integrina β7. Globalmente, estos
hallazgos demuestran una importante interacción entre eosinófilos, mastocitos, IgE,
células TH2, y la producción epitelial de citokinas quimiotácticas (o quimiokinas) para
generar respuestas protectoras contra ciertas infecciones helmínticas.
Las adherencias bacterianas, micóticas o parasitarias a las células epiteliales

intestinales o la invasión de estas células, desencadena una respuesta regulada por el
NFκB, que termina en la producción de quimiokinas que reclutan neutrófilos,
macrófagos y células T hacia el intestino. Las células efectoras innatas recién reclutadas
son activadas por productos de los microorganismos invasores o por el ingreso de LPS
y péptido glucanos desde la luz, entre otros, como consecuencia de un aumento de la
permeabilidad de la mucosa asociado con la lesión inicial o de la ruptura de las uniones
estrechas epiteliales por los neutrófilos transmigratorios. La fagocitosis del patógeno
invasor o de las bacterias comensales traslocadas aumentan con la IgG o la IgM
opsonizantes, que es reconocida por receptores Fc para IgG o IgM en las membranas de
macrófagos y neutrófilos. La liberación de IFNγ por parte de los linfocitos T1 específicos
para antígenos microbianos activa a los macrófagos para facilitar la eliminación de la
infección.
Las respuestas inmunitarias mucosas a infecciones virales no han sido estudiadas tan
bien, pero la protección del huésped depende, sobre todo, de las respuestas de
anticuerpos IgG o IgM neutralizantes y las células T citotóxicas, especialmente Ly CD8,
que reconocen los antígenos intracelulares fijados a las moléculas de MHC clase I.
Diversos virus entéricos, incluídos reovirus, astrovirus y HIV se adhieren selectivamente
366
a las células M suprayacentes a las placas de Peyer e ingresan en ella y, así, evaden los
mecanismos sensores epiteliales normales.
Las respuestas inmunitarias deficientes del huésped, por la ausencia o la deficiencia de

los mecanismos inmunes innatos o ancestrales, ya sean congénitos o adquiridos,
favorecen el desarrollo de diversas infecciones bacterianas, micóticas, parasitarias y
virales, asociadas con perfiles de agentes patógenos característicos de los distintos
estados de inmunodeficiencia.
PROTECCION MUCOSA DEFICIENTE
La inflamación de la mucosa o la infección del tracto digestivo pueden deberse a la

disregulación de las células inmunitarias efectoras del huésped o a la pérdida de la
función de barrera de la mucosa y, en ambos casos, estas alteraciones pueden ser
adquiridas o estar determinadas genéticamente. Los defectos de la función inmunitaria
conducen al desarrollo de infecciones oportunistas; la pérdida de la integridad de la
barrera mucosa provoca una captación aumentada de antígenos luminales ubicuos que
estimulan significtivamente las respuestas de la lámina propia.
Mecanismos muy diferentes de inmunodeficiencia, congénitos o adquiridos, que afectan

a las respuestas innatas y ancestrales conducen a cuadros similares de diarrea crónica,
malabsorción, infestación parasitaria (sobre todo por especies de Giardia), colonización
micótica (especialmente las especies de Cándida), persistencia de bacterias
intracelulares (especies de Mycobcterium) y sarcoma (de Kaposi, linfomas) En general,
la secreción defectuosa de inmunoglobulinas se asocia con una infestación parasitaria
relativamente leve (por ejemplo, Giardiasis), los defectos de las células T favorecen el
desarrollo de infecciones micóticas y virales y de tumores, las alteraciones de los
neutrófilos llevan a infecciones bacterianas, y las deficiencias combinadas con asocian
con un espectro más amplio de infecciones patológicas. La inmunosupresión
iatrogénica secundaria a la quimioterapia o el uso excesivo de agentes
inmunosupresores potentes es cada vez más común, con el resultante aumento de la
frecuencia de infecciones oportunistas y neoplasias. Por ejemplo, la administración de
anticuerpos anti TNF quimérico (infiximab) para la enfermedad de Crohn se asoció con
reactivación de tuberculosis, neumonía Pneumocystis, aneurismas micóticos, linfomas y
tumores sólidos, aunque se desconoce la frecuencia de estas complicaciones y la
incidencia de neoplasia en pacientes con enfermedad de Crohn es incierta.
Los defectos congénitos o adquiridos de la función de barrera mucosa determinan la

captación aumentada de antígenos luminales e invasión bacteriana secundaria. Ciertas
toxinas ambientales, como los AINEs, incluídos, hasta cierto punto los nuevos
inhibidores selectivos COX-2, pueden inducir la formación de úlceras en el estómago, e
intestino delgado y el colon, y bloquear la producción de prostaglandinas protectoras
que ejercen efectos citoprotectores, además de inmunosupresores. Así mismo, las
citokinas del C. Difficile A y B, la E. Coli enteropatógena dañan directamente las uniones
estrechas epiteliales, desorganizando los microfilamentos de actina y disociando la
ocludina de las uniones estrechas intestinales, respectivamente. El efecto neto de la
solución de continuidad de la barrera mucosa es una alteración de los componentes
bacterianos luminales flogísticos, lo que activa respuestas innatas destinadas al
reclutamiento de neutrófilos, monocitos y células T hacia el área de lesión, en forma
análoga a la invasión de la mucosa por microorganismos patógenos. Al igual que en las
infecciones transitorias, el huésped normal evoluciona rápidamente hacia la curación
después de eliminar la toxina ambiental o el antígeno microbiano.
Por el contrario, las alteraciones genéticas de la barrera mucosa pueden conducir a

procesos inflamatorios más prolongados. Estudios en modelos de roedores indican que
las anomalías de la adherencia intercelular epitelial, secundarias a la delación de la
caderina N en el intestino delgado llevan a la inflamación focal, y que la delación del
factor trefoil intestinal no se acompañaba de un fenotipo, a menos que la inflamación
colónica fuera desencadenada con dextrán-sulfato de sodio, en cuyo caso los ratones
deficitarios padecieron una enfermedad exacerbada asociada con un aumento de la tasa
367
de mortalidad. No se comunicó el perfil de células T de estos ratones, de modo que no

se sabe con certeza si estos episodios pueden inducir respuestas TH1 o TH2 patológicas
en ratones con una función inmunitaria protectora normal. No obstante, es evidente que,
incluso, una brecha transitoria de la barrera mucosa puede conducir a una inflamación
prolongada en huéspedes genéticamente susceptibles. Por ejemplo, en ratas Lewis
tratadas con dos inyecciones subcutáneas de indometacina se observaron úlceras
crónicas del segmento intermedio del intestino delgado, que persistieron 77 días, y el
tratamiento con AINEs aceleró significativamente la instalación de colitis en ratones IL-
10+susceptibles.
RESPUESTAS INMUNITARIAS DESREGULADAS A ANTIGENOS UBICUOS EN

HUESPEDES SUSCETIBLES.
El desarrollo de homeostasis (tolerancia) o inflamación crónica de la mucosa depende

del equilibrio relativo entre los mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios., y los Ly
T reguladores. Como se comentó antes, los huéspedes normales muestran unas
supresión ativa delas bacterias comensales, mediada por linfocitos T, tolerancia o
anergia a los antígenos alimentarios, según la dosis administrada, y la delección tímica
de las células T que reconocen autoantígenos. Por el contrario, los huéspedes
genéticamente susceptibles con defectos de regulación de las respuestas inmunitarias
pueden generar respuestas inmunitarias patológicas a antígenos bacterianos y
alimentarios, y a autoantígenos ubicuos. Modelos murinos de colitis experimental
ilustran claramente el concepto. Por ejemplo, la sobreexpresión de TNF promueve la
inflamación ileal,las fístulas perianales y la artritis periférica, y el bloqueo de las vías de
sañalización IL-1, TNF, IL-6, IL-12 e IFNγ, y las moléculas quimiotácticas leucotrieno B4
(LTB4) inhibe el desarrollo de inflamación intestinal. Por el contrario, la deleción dirigida
de IL-10 o de TGF-β promueve la aparición de colitis. El uso de antagonistas de los
receptores para IL-1 y los ratones noqueados COX-2 se asocian con respuestas
potenciadas a las lesiones inducidas por el dextrán sulfato de sodio, a pesar de un
fenotipo normal y sin agentes desencadenantes. Así mismo, la inhibición de la COX-1
interfiere con la recuperación después de las lesiones por radiación. El aporte TGF-β por
el plásmido nasal, y de IL-10 por bacterias recombinantes que colonizan el intestino
revierte la colitis experimental, lo que sustenta el potencial terapéutico de los nuevos
enfoques destinados a estimular las respuestas protectoras del huésped. La mayoría de
los modelos de inflamación intestinal crónica se asocian con perfiles de citokinas TH1,
macrófagos y linfocitos T activados, y dependen de la estimulación antigénica crónica
de las bacterias entéricas residentes. Así mismo, la inflamación gástrica e intestinal
inducida por Helicobacter pylori y la colitis inducida por Citrobacter rodentium se
asocian con perfiles de citokinas característico de las células TH1. El papel principal de
las bacterias comensales luminales en la patogenia de la inflamación intestinal crónica
mediada por procesos inmunitarios se demostró, en forma convincente, con la falta de
inflamación en un medio libre de gérmenes. , al menos en 13 modelos experimentales
diferentes, la inducción de inflamación y activación inmunitaria después de la
estimulación de roedores sin gérmenes susceptibles, con bacterias específicas no
patógenas, la atenuación de la enfermedad con antibióticos de amplio espectro y la
demostración de respuestas de células T CD4 específicas para antígenos bacterianos
luminales en ratones con colitis.
Además, ciertos antígenos alimentarios, tales como gliadina desaminada, pueden
estimular respuestas mucosas TH1 en huéspedes susceptibles, como se demostró en
pacientes con enfermedad celíaca. El polimorfismo del gen CTLA-4, una molécula
coestimulante que induce respuestas después de la fijación a CPA T, se asoció con
enfermedad celíaca y diversos y con diversos trastornos autoinmunes. El papel clave de
los subgrupos de linfocitos T contrareguladores quedó demostrado por la capacidad de
clones de células T secretoras de IL-10 que responden a antígenos bacterianos cecales,
de prevenir la colitis en ratones receptores inmunodeficientes con clones de células TH1
secretoras de IFNγ cotransferidos, que responden al mismo antígeno bacteriano.
Globalmente, estas observaciones avalan la hipótesis de que la inflamación
gastrointestinal crónicas se debe a respuestas inmunitarias celulares excesivamente
agresivas a antígenos bacteriano o alimentarios luminales ubicuos, es huéspedes
368
genéticamente susceptibles, debido a una inmunoregulación defectuosa o a

mecanismos anormales de defensa del huésped.
VIAS EFECTORAS
Las fases agudas y crónicas de la inflamación son mediadas por una compleja cascada
de interacciones entre células inmunitarias y efectoras de orígenes hematopoyético,
mesenquimático, endotelial y epitelial, moléculas inflamatorias solubles y mediadores
neuroendócrinos. La infiltración celular depende del equilibrio relativo entre las células
infiltrantes neoreclutadas, el pasaje de las células hacia la luz intestinal y la apoptosis
celular. Aunque aparentemente caóticas, cada una de estas vías interactivas tiene
mecanismos reguladores redundantes precisos, que conducen a reacciones controladas
en el huésped resistente normal que regulan "en menos" las respuestas inflamatorias
fisiológicas. No se han identificado bien los defectos de la inmunoregulación que
provocan respuestas inmunitarias deletéreas prolongadas, en personas genéticamente
susceptibles, asociadas con una reacción excesivamente agresiva a antígenos ubicuos o
una depuración deficiente de microorganismos patógenos.
MEDIADORES SOLUBLES:
Las células inflamatorias activadas y las cascadas catalíticas liberan importantes
mediadores inflamatorios solubles que estimulan las respuestas protectoras de la
mucosa, reclutando y activando diversas células efectoras, alterando la permeabilidad
vascular y epitelial, provocando el peristaltismo y estimulando la secreción epitelial.
Estos mediadores pueden ser ampliamente clasificados como lípidos, óxido nítrico,
productos del complemento y moléculas del sistema calicreína-kinina.
1) MEDIADORES LIPIDICOS: Los mediadores derivados de los lípidos, como las

prostaglandinas, los leucotrienos y el factor activador de plaquetas (PAF), son
factores de respuesta inmediata liberados por casi todas las células del tracto
digestivo. Aunque se originan de precursores fosfolipídicos de membrana, sus
funciones son diferentes pero se superponen. La COX-1 se expresa
constitutivamente en casi todas las células, mientras que la expresión de la COX-
2 es casi indetectable en los tejidos mucosos no inflamados. La COX-2 es
regulada por mediadores proinflamatorios, sobre todo la IL-1 y el TNF, y por
polímeros bacterianos como el LPS y los complejos péptido glucano-
polisacáridos., por una vía de activación dependiente de NFκB. Si bien las
prostaglandinas contribuyen claramente a aumentar la permeabilidad vascular, el
edema , la hipermotilidad y la secreción de cloruros durante la inflamación del
tracto gastrointestinal, la capacidad para proteger contra el daño mucoso se
confirma por la inducción bien documentada de lesión gastrointestinal por
bloqueo global y selectivo de la COX-1 y la COX-2. Además, los agonistas
estables de las prostaglandinas pueden prevenir y tratar lesiones
gastrointestinales.
El LTB, producto principal de la 5-lipooxigenasa, es un potente quimiotáctico de los

neutrófilos. Esta molécula experimenta una regulación "en más" muy significativa
cuando hay inflamación mucosa y deriva de neutrófilos, macrófagos y mastocitos
activados. El PAF, producido por los neutrófilos, macrófagos, mastocitos y
eosinófilos, auenta la secreción epitelial de cloruros, la permeabilidad vascular, la
quimiotaxis para neutrófilos, la agregación plaquetaria y la contracción del músculo
liso. El PAF es degradado por la acetilhidrolasa, enzima secretada por las células
epiteliales intestinales, para formar el metabolito inactivo liso-PAF.
El paso que limita la velocidad de síntesis de estos metabolitos lipídicos es la

disponibilidad de sustrato. La activación de la Fosfolipasa A por los fagocitos de los
macrófagos, la fijación a los receptores para bradikinina o el LPS determinan la
liberación de ácido araquidónico, el sustrato para la síntesis de prostaglandinas y
leucotrienos (eicosanoides), y fosfatidilcolina, el precursor del PAF. El clivaje
enzimático del ácido araquidónico se completa en 1 o 2 minutos y conduce a
respuestas casi inmediatas a los estímulos desencadenantes.
369
2) OXIDO NITRICO: La óxido nítrico-sintetasa (NOS) oxida a la arginina para

producir el gas volátil óxido nítrico, el cual posee numerosas propiedades
biológicas relacionadas con la inflamación intestinal. Esta molécula, el principal
neurotransmisor o adrenérgico-no colinérgico del intestino, ejerce efectos
vasodilatadores potentes y, en el interior de las célula fagocíticas, destruye las
bacterias y los parásitos ingeridos actuando sinergísticamente con los
metabolitos de oxígeno reactivos. Se describieron 3 isoformas diferentes, con
características singulares de distribución de señales, regulación transcripcional
y función. La NOS-1, detectada en los tejidos nerviosos y el músculo liso circular,
media el peristaltismo y la función esfinteriana. Una actividad aumentada de
NOS-1 puede provocar íleo y, probablemente, megacolon tóxico durante la
inflamación intestinal. La NOS-3, hallada en las células endoteliales vasculares,
dilata los vasos sanguíneos relajando el músculo liso vascular. El bloqueo de
esta enzima en ratas tiene efectos regionales, como una disminución del flujo
sanguíneo proximal en el estómago y el páncreas, pero no se observan efectos
sobre el intestino delgado ni el colon. Las isoformas NOS-1 y NOS-3 se expresan
constitutivamente en forma independiente del calcio, mientras que la NOS-2 (o
NOS inducible) aumenta muy significativamente en respuesta al LPS, la IL-1, el
TNF, el IFNγ y bacterias invasoras mediante la vía de trasducción de señales
NFκB y depende del calcio como cofactor. Desde el punto de vista cuantitativo, la
NOS inducible (o iNOS) produce mucho más óxido nítrico (NO) que la NOS-1 y la
NOS-2, y sistemáticamente es regulada en más durante la inflamación. La
isoforma iNOS o NOS-2 se expresa en las células epiteliales intestinales, los
macrófagos y las células mesenquimáticas (fibroblastos y miofibroblastos). El
efecto biológico del NO durante la inflamación es motivo de debates, aunque la
mayoría de los estudios sugiere que el efecto neto de esta molécula es protector.
3) SISTEMA CALICREINA-KININA: El sistema de contacto plasmático, así

denominado por el papel de contacto superficial en la activación, consiste en una
serie de pasos de corte proteolítico desencadenados por el Factor XII activado.
Diversos productos ambientales pueden activar esta vía, como los polímeros del
LPS y los complejos péptidoglucano-polisacárido bacterianos. La activación de
esta vía determina el clivaje del precursor inactivo precalicreína para originar el
compuesto biológicamente activo calicreína, el cual activa los neutrófilos y
escinde el kininógeno de alto peso molecular para formar bradikinina, que a su
vez induce la secreción epitelial de cloruro, estimula los receptores álgicos y la
PGI2 y el NO endoteliales (lo que induce vasodilatación) y Hka (que induce
angiogénesis). La calicreína tisular también puede formar bradikinina. La
calicreína y la bradikinina plasmáticas son activadas durante las fases agudas y
crónicas de la inflamación en varios modelos experimentales de ratas con
ulceración del intestino delgado y enterocolitis granulomatosa, y el papel
patogénico de este compuesto está indicado por la supresión de la inflamación
con un inhibidor específico de la calicreína. Es interesante señalar que la
susceptibilidad genética a la inflamación intestinal y extraintestinal en cepas de
ratas de laboratorio se correlacionó con la activación del sistema de contacto.
4) CELULAS NO LINFOIDES: Numerosas células no linfoides del tracto

gastrointestinal, tales como células efectoras innatas (neutrófilos, macrófagos,
mastocitos y eosinófilos), células mesenquimáticas (fibroblastos,
miofibroblastos y miocitos), células endoteliales y células epiteliales, se asocian
con fenotipos inflamatorios y contribuyen a la respuesta inflamatoria. Estas
células son activadas por la exposición a polímeros bacterianos (LPS, complejos
péptidoglucanos-polisacáridos) y citokinas proinflamatorias, sobre todo IL-1 y
TNF. Sin embargo, desde un punto de vista cuantitativo, la mayor parte de las
funciones de las vías efectoras inflamatorias son mediadas por la población de
células inmunitarias innatas derivadas de la médula ósea., la cual comprende a
los neutrófilos y los macrófagos neoreclutados. El reclutamiento de estas células
hacia el foco de lesión depende de la adherencia de las células circulantes al
endotelio vascular y la migración hacia el área dañada después de que se
370
establece un gradiente de factores quimiotácticos. Los pasos iniciales son

desencadenados por la liberación de kimiokinas por parte de las células
epiteliales en respuesta a la invasión bacteriana y la estimulación directa de los
macrófagos tisulares y las céllas endoteliales por el LPS, lo que provoca la
secreción de citokinas proinflamatorias IL-1 y TNF, y de factores quimiotácticos,
tales como IL-8 y LTB4. Las citokinas proinflamatorias inducen la expresión de
selectinas (Selectina E y selectina P) y moléculas de adherencia (ICAM-1 e ICAM-
2) en las células endoteliales vasculares regionales y que actúan como
contraligandos para las selectinas y las integrinas β2 contitutivamente
expresadas en los neutrófilos circulantes. Después de la firme adherencia al
endotelio activado, la diapédesis hacia el foco inflamatorio depende de la fijación
de células que emigran hacia componentes de la matriz extracelular (fibronectina
y otros) y la migración en respuesta a un gradiente de kimiokinas proveniente del
epicentro inflamatorio. Además de las kimiokinas celulares de las familias CC y
CXC, la quimiotaxis de los neutrófilos también es estimulada significativamente
por oligopéptidos de origen bacteriano, como el FMLP.
Las células endoteliales en reposo expresan constitutivamente selectina P, la cual se fija

a la selectina L (molécula de adherencia leucocitaria-1 o LAM-1) y a los oligosacáridos
sialilados del grupo sanguíneo Lewis X en la mayoría de las células hematopoyéticas.
Otras moléculas de adherencia endotelial, incluída la Selectina E (molécula de
adherencia leucocitaria endotelial-1 o ELAM-1) son reguladas en forma transcripcional
por el NFκB despues de la liberación de IL-1, TNF e IFNg por células activadas en el foco
inflamatorio. Estas moléculas se fijan a neutrófilos y monocitos circulantes que
expresan contitutivamente selectina L, oligosacáridos sialilados del grupo Lewis X y la
Integrina β2 CD11a/CD18 que reconoce ICAM-1 e ICAM2, y CD11b/CD18 (antígeno de
macrófagos) que se fija a ICAM-1. Las selectinas son responsables de las interacciones
laxas iniciales entre leucocitos y células endoteliales que conducen al rolamiento y la
adherencia. La adherencia ulterior necesaria para la transmigración entre las células
endoteliales es mediada por la fijación de las integrinas leucocitarias LFA-1 y MAC-
1/célula endotelial ICAM-1 e ICAM-2. Este ingreso coordinado de células efectoras
innatas puede ser inhibido eficazmente bloqueando las moléculas de adherencia
endotelial o leucocitarias.
Las moléculas quimiotácticas revelan un grado considerable de redundancia, que

favorece el ingreso en un amplio espectro de tipos celulares, pero también dificulta la
intervención terapéutica específica con esta clase de moléculas inhibitorias. Las
citokinas quimiotácticas (quimiokinas) pueden clasificarse en forma general, por sus
ligandos receptores, los cuales fijan múltiples quimiokinas a subgrupos bien definidos
de células efectoras.
Aunque estos receptores son heterogéneos,. Representan un blanco, de algún modo,

más definido para la intervención terapéutica. Los receptores de quimiokinas no sólo
proporcionan el mecanismo para la quimiotaxis y la activación celular, sino que también
actúan como adherencia para el ingreso de microorganismos como el HIV.
Los neutrófilos y macrófags migrantes son activados en el medio inflamatorio por

coponentes bacterianos (LPS, péptido glucano y FMLP), bacterias fagocitadas y y
citokinas inflamatorias (IL-1, TNF e IFNγ). Estos estímulos transducen las señales
activadoras mediante las vías de mediación y transducción de señales de la
transcripción (STAT) de VFκB y de la kinasa de Janus (JAK) que inducen la transcripción
de un patrón característico de citokinas proinflamatorias, quimiokinas, moléculas MHC
clase II, iNOS, COX-2, moléculas de adherencia y factores estimulantes., los cuales
amplifican las respuestas inflamatorias por vías autócrinas, parácrinas y endócrinas. Por
ejemplo, la IL-1 y el TNF derivados de macrófagos activados estimulan las moléculas
ICAM-1 e ICAM-2 cobre las células endoteliales vasculares, lo que promueve el ingreso
de nuevas células efectoras y, en las células TH1, la IL-12 derivada de los macrófagos
aumenta significativamente el nivel de IFNg, lo que a su vez estimula la producción de IL-
12, TNF e IL-1 por los macrófagos y otras células. Así mismo, la IL-1, el TNF y el INFγ
estimulan la secreción de kimiokinas por parte de las células epiteliales, lo que
371
promueve el ingreso de nuevas células efectoras. El resultado de estas interacciones

celulares es la inducción de un fenotipo inflamatorio en casi todas las células
localizadas en el área gastrointestinal inflamada, que interactúan para generar una
reacción inflamatoria masiva. La interacción entre células inmunitarias y o inmunitarias
abarca el contacto intercelular, en el cual el CD40L de las células T se fijan a los CD40 de
los fibroblastos y las células epiteliales intestinales para estimular la secreción de
kimiokinas por las células mesenquimáticas. Este complejo proceso de amplificación
que involucra a innumerables estirpes de células y receptores de membrana y
secretados explica, en cierta medida, por qué es más fácil prevenir el comienzo de la
inflamación intestinal experimental que revertir una inflamación ya establecida y,
también, porqué el bloqueo selectivo de una kimiokina aislada puede no tener un
resultado terapéutico satisfactorio.
Los macrófagos neoreclutados son los principales productores de citokinas

proinflamatorias en un foco inflamatorio, pues estas células responden más al LPS que
los macrófagos de la lámina propia, los cuales poseen una menor cantidad de CD14 que
contribuye a la fijación de LPS a la membrana. Estas citokinas proinflamatorias pueden
activar un amplio espectro de procesos inflamatorios locales y sistémicos, como la
inducción de la respuesta de fase aguda- Los neutrófilos activados son células con una
vida breve en un medio inflamatorio, dado que mueren o migran rápidamente a través de
la cpa epitelial para formar abscesos de las criptas. Los neutrófilos y macrófagos
secretan mediadores inflamatorios solubles, como metabolitos de oxígeno reactivos y
metaloproteinasas que pueden inducir lesiones tisulares al dañar células vecinas y
degradar componentes de la matriz, respectivamente.
RESPUESTAS DE T HELPER 1 Y T HELPER 2
En roedores, la inflamación experimental crónica se caracteriza por perfiles de linfocitos

bien definidos que corresponden a los perfiles de las células TH1 o TH2 , los cuales son
mutuamente excluyentes. La mayoría de los modelos experimentales de colitis son
mediados por TH1 con un predominio de células T CD4 independientemente de si si las
células T fueron inducidas por bacterias comensales o patógenas, como otras especies
de Helicobacter, aparte del H. Pylori o C. Rodentium. Algunas excepciones notables a
esta regla son los modelos murinos con deficiencia de TCR e inducido con oxazolona,
que son regulados por las células TH2. Por el contrario, la mayoría de los modelos
parasitarios son dependientes de TH2 con otras influencias derivadas de los mastocitos y
los eosinófilos de la mucosa. Los perfiles de linfomas, (citokinas) observados en las
células TH1 son sustentados por el hallazgo de que la colitis experimental puede ser
selectivamente prevenida y revertida con la neutralización con anticuerpos de la IL-12
que, en algunos modelos aunque no en todos, es más eficaz que el bloqueo del TNF
endógeno. El papel de los antígenos bacterianos luminales en la inducción de
respuestas TH1 patogénicas está demostrada por la estimulación específica de IFNγ por
antígenos bacteriano cecal in vitro en células T CD4 de ganglios linfáticos mesentéricos,
y por la transferencia de colitis a huéspedes con deficiencia de células T, mediante
clones de células TH1 secretoras de IFNg, expandidos por antígeno bacteriano cecal. La
inducción de colitis en este modelo de transferencia depende de interacciones
CD40/CD40L. Así mismo, la gastritis murina inducida por H. Pylori se asocia con un perfil
de linfokinas asociadas con células TH1 , está potenciada en ratones con deficiencia de
IL-4 y no se observa en huéspedes con deficiencia de células T o cepas murinas
resistentes, en las que se desarrollan respuestas protectoras TH2.
Otros mecanismos de respuestas inflamatorias TH1 o TH2 se relacionan con el ingreso

selectivo de subgrupos de células TH1 Vs TH2 secundario al reclutamiento de quimiokinas
específicas y la expresión selectiva de moléculas de adherencia. Por ejemplo, el ligando
de la selectina P se expresa selectivamente en los linfocitos TH1 pero no en los TH2, y la
expresión de esta molécula de adherencia es incrementada por la IL-12. Además, los
linfocitos TH1 expresan selectivamente ciertos receptores para quimiokinas (CCR5 y
CXCR3) que fijan el factor expresado y secretado por células T normales reguladas
durante la activación RANTES), proteína inflamatoria de macrófagos 1b (MIP-1b),
proteína 10 inducible por IFNγ y monokina inducida por IFNγ (Mig) producido por
372
macrófagos activados y células epiteliales. Es interesante destacar que estas

quimiokinas son inducidas por el IFNγ. Las células TH2 son reclutadas selectivamente por
la quimiokina derivada de los macrófagos (MDC) y la quimiokina tímica regulada por la
activación (TARC)
Aunque los linfocitos B mucosos estan expandidos y activados en la colitis

experimental, presentan un fenotipo inflamatorio con mayor producción de las subclases
IgG en relación con el predominio habitual de IgA mucosa, y secretan anticuerpos, entre
ellos, el anticuerpo citoplasmático antineutrófilo perinuclear (p-ANCA), las células B no
son necesarias para inducir inflamación. Por ejemplo, los ratones noqueados con
deficiencia de IL-12 e IL-10 desarrollan una colitis tan agresiva como los controles con
una población completa de células B. En realidad se halló que los linfocitos B suprimen
la colitis en un modelo murino TCRα.
Para el año 2000 se hizo evidente por las observaciones que, incluso en modelos
murinos, el paradigma TH1 / TH2 clásico podría ser excesivamente simplista, pues es
probable que las influencias de TH1 sean más evidentes en las fases tempranas de un
modelo TH1 clásico (ratones IL-10+) que en las fases más tardías, cuando el bloqueo de
IL-12 ya no es eficaz. Así mismo, en ratones de una cepa de laboratorio estable, tratados
con ácido trinitrobenceno sulfónico, se pudo desarrollar la colitis con perfiles de
citokinas TH1 o TH2. Como se mencionó antes, EII humana es heterogénea con relación a
los perfiles de citokinas derivados de las células T, aunque en general, la enfermedad de
Crohn se caracteriza por un aumento de los niveles mucosos de IL-12 e IFNγ y un nivel
bajo de IL-4 (perfil TH1 ) y la colitis ulcerosa se asocia con un nivel alto de IL-5 en las
células T de la lámina propia. Sin embargo, los resultados de biopsias de úlceras
asociadas con recurrencia postoperatoria temprana de enfermedad de Crohn
demostraron un perfil de linfokinas TH2. En niños con enf. De Crohn y colitis ulcerosa de
instalación reciente, se documentaron perfiles de citokinas que se superpusieron con
los de controles infecciosos. La enfermedad injerto Vs huésped, el sprue celíaco y la
gastritis inducida por H. Pylori también tienen un perfil TH1 predominante, mientras que
la alergia alimentaria y las respuestas inmunitarias a los parásitos intestinales y
esquistosomas aparentemente están mediados por las células TH2 . Como se comentó
anteriormente, son necesarios los linfocitos TH2 activados para erradicar una infección
parasitaria.
VIAS DE SAÑALIZACION
La fijación de antígenos, citokinas, factores de crecimiento, neuropéptidos y polímeros

bacterianos activa kinasas características finamente reguladas, que transducen señales
y, a su vez, generan respuestas celulares. Aunque cada complejo receptor posee
características singulares, existen vías de señalización conservadas que conducen a
respuestas similares después de episodios desencadenantes diferentes. El ejemplo
clásico de conservación de transducción de señales es la vía del NFκB, en la cual la
fijación de IL-1, TNF, Fas, DNA bacteriano, LPS, ácido lipoteicoico o péptidoglucano a
sus receptores específicos activa señales que convergen sobre un mismo complejo (IkK)
que, a su vez, activa el NFκB.
La activación del complejo IkK fosforila al inhibidor de kB (IkBα), que en las células en
reposo forma complejos con el NFκB citoplasmático e impide la migración nuclear.
Cuando IkBα fosforilado sufre poliubiquinación y es degradado por el complejo
proteosómico multifuncional, se libera NFκB citoplasmático para transmigrar hacia el
núcleo. La fijación de la subunidad activa del heterodímero p65 a sitios promotores
específicos estimula la transcripción de un amplio espectro de moléculas
proinflamatorias. La regulación de esta vía depende de la transcripción estimulada por el
NFκB de moléculas inhibitorias, incluído su propio inhibidor (IkBα) y la COX-2, lo que
lleva a la secreción de prostaglandinas reguladoras "en menos". Una proteína inhibitoria
descripta recientemente, la A20, expresada en los tejidos linfoides intestinales, es
estimulada por el TNF y regula en "menos" la activación del NFκB y la apoptosis
inducidas por el TNF. El NFκB es activado en numerosos modelos de inflamación
intestinal experimental y clínica, y la inhibición de esta vía previene y trata la colitis
373
experimental. Por último, el polimorfismo del gen símil-IκBα inhibitorios se asocia con
fenotipos más agresivos en pacientes con colitis ulcerosa. Otra vía inhibitoria depende
del receptor γ activado por el proliferador peroxisómico (PPARγ), el cual se expresa con
niveles elevados en las células epiteliales intestinales. La unión de este receptor con
agentes clínicamente importantes, como los hipoglucemiantes orales tipo glitazona,
inhibe al NFκB y trata lesiones intestinales experimentales. Por último, la IL-10 puede
inhibir la activación del NFκB y su fijación al DNA por diversos mecanismos, similares a
los asociados con la acción del ácido 5-ASA y los glucocorticoides. Las células
epiteliales intestinales cuentan con una vía de señalización de NFκB especialmente
adaptada y asociada con una degradación incompleta y tardía de IκBα que puede
permitirles mantener un fenotipo relativamente no activado en el medio hostil del
intestino distal. Además, estas células tienen menor expresión de recetores TLR4 y MD-
2.
Las vías de la kinasa N-terminal c-Jun (JNK), La MAP p38 y JAK/STAT representan
mecanismos alternativos para la transducción de señales de proliferación,
diferenciación, transcripción y apoptosis derivadas de factores de crecimiento y
citokinas proinflamatorias, como IFNg e IL-12. La unión de los receptores con varias
citokinas, estimuladoras de los complejos receptores de las células T, factores de
crecimiento y estresores celulares estimula una cascad de kinasas que culmina en la
activación de una familia de MAPkinasas, incluídas p38, JNK y la kinasa relacionada con
señales extracelulares (ERK). La MAP kinasa p38 y la JNK, activadas por citokinas y
señales de stress, median la diferenciación y la apoptosis celulares, mientras que la ERK
es preferentemente activada por factores de crecimiento y media la proliferación celular.
La activación de estas kinasas conduce a la traslocación nuclear de c-myc, proteína
activadora de c-jun-1 (AP-1), factor nuclear de células T activadas (NFAT), factor
activador de la transcripción-2 (ATF2) y Elk-1, que desencadenan la transcripción de
varias citokinas como el IFNg e IL-12, mediante la fijación de las JAK a receptores. Estas
kinasas fosforilan las moléculas STAT, las cuales experimentan un proceso de
dimerización y trasocación nuclear, y regulan la transcripción de numerosos productos
genéticos. La activación de STAT es regulada por la SHP, que desfosforila las JAK, y la
proteína inhibidora de la STAT activada (PIAS), que bloquea la fijación de la STAT
dimérica al DNA. Estas vías de señalización revisten especial importancia en la
activación de las células T y la diferenciación de los fenotipos TH1 o TH2 . La fijación de
antígenos al TCR y la coestimulación con IL-12 o vías independientes del TCR
representadas por estresores ambientales activan JNK2 y MAPkinasa p38 en las células
TH1 pero no en las células TH2 . Este proceso estimula una vía que conduce a la migración
nuclear de c-jun (AP-1), NFAT4 y Elk-1. Estos factores de transcripción se fijan a sitios
promotores específicos para inducir la transcripción de moléculas reguladoras
importantes (por ej. IFNg) y estimular el crecimiento y diferenciación de los linfocitos TH1
. Alternativamente, la transcripción de IL-4 en células TH2 es regulada negativamente por
JNK-1, pero estimulada por la vía de señalización ERK. Paralelamente, la transcripción
de IL-12 en las CPA es regulada "en más" por la MAP kinasa p38. Así mismo, el IFNg y la
IL-12 transducen señales por el sistema JAK/STAT que, también, estimula a la IL-18 en
las células epiteliales intestinales. La fijación a los receptores activa a la JAK asociada
con la membrana, lo que determina la fosforilación de STAT 1 (o IFNγ) o STAT 4 (IL-12).
Señales de signo opuesto derivan de la estimulación de IL-19 o STAT 3 y la activación de
STAT 6 por la IL-4 y la IL-13. La familia SOCS es responsable del importante control
inhibitorio de la vía de señalización JAK/STAT. La activación de esta vía mejora la colitis
experimental.
Los linfocitos T utilizan una cascada de señalización sumamente especializada y

compleja, iniciada por la fijación del antígeno MHC al TCR, pero mediada por el complejo
CD3 asociado. Esta vía de señalización ha sido comentada. Representa un blanco
atractivo para la intervención terapéutica. El TGF-β es un inhibidor importante de la
activación y proliferación de las células T. Este factor transduce señales por las
isoformas SMA y proteínas relacionadas con Mad (SMAD).
INFLUENCIAS NEUROENDOCRINAS
374
El tracto gastrointetinal cuenta con una red compleja de neuronas sensitivas y motoras
que interactúan con células inmunitarias mediante la liberación de neuropéptidos
inmunológicamente activos. Al igual que en los otros sistemas comentados, los
neuropéptidos ejercen indluencias inductoras e inhibidoras complementarias sobre el
sistema inmunitario; por ejemplo, la sustancia P ejerce un efecto predominantemente
proinflamatorio, y el VIP envía señales de regulación "en menos". La sustancia P, el VIP.
Ña SST y el neuropéptido Y inducen degranulación de los mastocitos del tejido
conectivo, aunque sólo la sustancia P estimula los mastocitos de la mucosa. Los
mastocitos se localizan preferentemente en las terminaciones nerviosas. Otra vía
reguladora interactiva es el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. La IL-1, el TNF y los
polímeros bacterianos circulantes estimulan a la CRH, que, en última instancia, estimula
la secreción suprarrenal de glucocorticoides inmunoinhibidores. Un hallazgo interesante
es la liberación defectuosa de CRH después de la estimulación con productos
bacterianos de ratas Lewis, las que desarrollan una enterocolitis crónica mediada por
céulas TH1 después de la inyección de polímeros de pared celular bacteriana. El papel
clave de las vías neuroendócrinas en la regulación de la respuesta inmune se refleja en
la reactivación de la colitis crónica de ratas sometidas a estrés. Un estudio experimental
con transferencia de células T demostró que esta respuesta es mediada por linfocitos T.
APOPTOSIS
Las células mueren por dos mecanismos: la lisis (necrosis) o la apoptosis (muerte
celular programada) La apoptosis es una cascada coordinada de procesos que culmina
en la degradación del DNA, catalizada por caspasas, en sitios específicos. La apoptosis
es inducida por varias estirpes celulares del tracto gastrointestinal por vías mediadas
por el TNF o el ligando Fas. La trasducción de señales es mediada por diversos
"dominios de muerte" agregados, en proteínas estructurales que activan una cascada de
caspasas y el NFκB. En la mayoría de las células, el NFκB inhibe la apoptosis, y este
mecanismo prolonga la supervivencia de células inflamatorias activadas. Se ha
demostrado que las células epiteliales intestinales se tornan más sensibles a la
apoptosis mediada por el ligando Fas a medida que se diferencian, y que la apoptosis de
las células epiteliales colónicas aumenta la permeabilidad epitelial. La apoptosis de las
células efectoras tiene profundas consecuencias en la patogenia y tratamiento de la
inflamación intestinal. Por ejemplo, en la enf. de Crohn los anticuerpos monoclonales
anti-TNF pueden mediar sus efectos terapéuticos prolongados, que en promedio duran 3
meses después de una infusión única, al inducir la apoptosis de los monocitos o las
células TH1 portadoras de TNF unido a la membrana. Este concepto es avalado por la
observación de que la mera fijación del TNF con receptores simulados no tiene
beneficios clínicos en pacientes con enfermedad de Crohn. Por otra parte, se observó
que los anticuerpos anti-TNF bloquean la apoptosis de las células epiteliales en la ileítis
experimental. Desde una perspectiva patogénica, la IL-6 unida a los receptores solubles
para IL-6 ìede activar a los linfocitos T e impedir su apoptosis mediante una vía de
señalización transactivadora que requiere gp130 de membrana, porque los linfocitos T
no poseen receptores de membrana para IL-6. Por último, el gen Nod-2 asociado con la
enfermedad de Crohn recién descubierto, media las respuestas apoptósicas al LPS. La
fagocitosis de las células apoptósicas por los macrófagos estimula la producción de
TGF-b, PGE2 y PAF, lo que inhibe la producción de citokinas proinflamatorias. En
consecuencia, las citokinas inmunosupresoras actúan sinergísticamente con la
apoptosis de las células efectoras para atenuar las respuestas inflamatorias
establecidas.
LESION Y CICATRIZACIÓN DE LOS TEJIDOS
Las citokinas, los factores de crecimiento y los mediadores solubles liberados durante la
respuesta inflamatoria median la destrucción tisular, pero, también, desencadenan
simultáneamente procesos de cicatrización que, cuando están desregulados, pueden
conducir a la fibrosis con complicaciones obstructivas resultantes. El TNF y el IFNγ
poseen propiedades sinérgicas para dañar las células epiteliales, lo que determina un
aumento de la permeabilidad. Además, como se mencionó antes, el TNF puede inducir la
apoptosis en diversos tipos de células. Los macrófagos y los eosinófilos activados
375
secretan metabolitos de oxígeno reactivo que lesionan células vecinas, y los macrófagos
producen metaloproteinasas tisulares que degradan los componentes de la matriz y
dañan el marco estructural de los tejidos inflamados. Las citokinas proinflamatorias,
incluídos los productos de las células TH1 actuando sinergísticamente con IL-12 regulan
en más la transcripción de metaloproteínas tisulares y la secreción de colagenasa y
estromelisina-1 por parte de los macrófagos y las células mesenquimáticas, que
provocan lesiones tisulares en modelos de inflamación in vitro. Estos efectos son
revertidos parcialmente por la IL-10 protectora. Así mismo, se comunicó que la IL-10
preserva la función de barrera epitelial después de la provocación in vitro con citokinas
proinflamatorias, y se observó que ratones con deficiencia de IL-10 presentan defectos
de la barrera epitelial que se manifiestan antes de los hallazgos histológicos de
inflamación.
Estos estudios sugieren que las citokinas inmunosupresoras ejercen un efecto protector
directo sobre las células epiteliales, que pueden presevar la función de barrera- Esta
hipótesis es avalad por estudios que indican que la IL-11 mantiene la integridad de la
mucosa, y que el TGF-β desempeña un papel principal para estimular la restitución
epitelial, independientemete de la proliferación celular. Se observó que el factor de
crecimiento queratinocítico estimula la restitución epitelial, posiblemente por su
capacidad para inducir fctor trefoil intestinal. El facto de crecimiento queratinocítico
producido por los fibroblastos subepiteliales, y, probablemente, los LIE, se ha asociado
a la génesis de hiperplasia crítptica profunda, la cual representa una manifestación
constante de la inflamación intestinal mediada or células T, en modelos animales y en la
enfermedad humana.
Además de su función protectora bien documentada en el proceso de cicatrización

epitelial, los factores de crecimiento pueden estimular la síntesis de la matriz, que
contribuye a la curación tisular, pero puede conducir a una fibrosis patológica, si la
regulación no es adecuada. Tanto el TGF-β como el factor de crecimiento símil-insulina-1
(IGF-1) pueden estimular la síntesis de colágeno por los microblastos intestinales. La
proximidad de ambos tipos celulares en las muestras tisulares teñidas in situ sugiere
una interacción entre los macrófagos secretores de citokinas proinflamatorias (por ej. IL-
1) y los microblastos productores de IGF-1 y TGF-β. La cantidad de colágeno que se
acumula en los tejidos depende del equilibrio entre la síntesis y la degradación, que está
determinada por la actividad de las metaloproteinasas (incluída la colagenasa) y los
inhibidores de las metloproteinasas tisulares. Este equilibrio está alterado en la colitis
colágena como consecuencia de inhibidores defectuosos de la actividad. Estos
mecanismos indican que la fibrosis tisular no es un proceso estático y que, en ciertas
circunstancias, puede ser reversible. Por último, las estenosis presentes en pacientes
con enfermedad de Crohn se asocian con un componente de hiperplasia de las células
musculares lisas y de miofibroblastos, además de los depósitos de colágeno. Esta
hiperplasia, sin duda, es secundaria a factores de crecimiento liberados en respuesta a
la inflamación.
Un rasgo esencial del proceso de cicatrización es la interrupción de la cascada

inflamatoria por la inducción de respuestas protectoras de regulación en menos. En
huéspedes normales (resistentes), las citokinas proinflamatorias y las vías de
tansducción de señales inducen numerosas citokinas protectoras, eicosanoides e
inhibidores intracelulares que, a menudo, reducen en forma selectiva el nivel de las
moléculas responsables de su inducción. Por ejemplo, el antagonista de los receptores
para IL-1 (en sus isoformas secretadas e intracelular) es estimulado por IL-1β, y el IκBα
es inducido por la activación del NFκB. Reviste mucha importancia para la inflamación
intestinal clínica que los huéspedes genéticamente susceptibles puedan tener
respuestas protectoras defectuosas. Por ejemplo, los pacientes con EII presentan una
alteración en el equilibrio entre IL-1/IL-1RA, respuestas asociadas con IL-10 y
polimorfismos en los genes para IL-1RA y símil-IκB. Finalmente, la ingestión de células
apoptósicas agnonizantes por parte de los macrófagos estimula la producción de
moléculas inmunosupresoras, como TGF-b y PGE2.
SUSCEPTIBILIDAD GENETICA
376
La susceptibilidad genética del huésped afecta significativamente la inflamación

intestinal mediante la regulación de respuestas inmunitarias o la función de barrera
mucosa y la cicatrización. La regulación genéticamente programada de las respuestas
de las CPA y las células T puede determinar si la exposición a bacterias comensales,
microorganismos patógenos o antígenos de la dieta conduce a homeostasis o a
respuestas patológicas. Por ejemplo, las moléculas HLA-DQ2 se detecta en el 95% de los
pacientes con enfermedad celíaca. Cabe señalar que la expresión de este haplotipo
también está aumentada en pacientes con colitis microscópica, lo que sugieren que
existen mecanismos comunes a ambos trastornos. Scomo se comentó antes, el 8% de
los pacientes con enfermedad de Crohn tiene una mutación puntual del gen Nod-2 en el
cromosoma 16, que determina defectos de la vía de señalización NFκB y la apoptosis en
respuesta al LPS intracelular. Asimismo, en pacientes con enfermedad de Crohn, se
describieron polimorfismos de los genes que codifican para TNF, antagonista del
receptor IL-1, Mdr-1a , TAP-2 y receptor 2 para glucocorticoides. Y la HLA-DR3-DQ2,
HLA-DR 103 y el gen símil IκB se relacionan con el grado de agresividad de la colitis
ulcerosa, Sin embargo, las tasas de concordancia de gemelos idénticos del 44% en la
enfermedad de Crohn, del 10% en la colitis ulcerosa, y del 75% en la enfermedad celíaca
muestran la importancia de los factores ambientales. Se aclararon los mecanismos
moleculares de reconocimiento antigénico en la enfermedad celíaca. La desaminación
del gluten por la acción de la transglutaminasa expone residuos de ácido glutámico qaue
fijan selectivamente a HLA-DQ2. En modelos de inflamación intestinal crónica en
roedores, cepas de laboratorio responden, en forma distinta, a estímulos idénticos.
Aunque investigaciones genómicas en cepas de ratones demuestran respuestas
diferentes a las colitis espontáneas o inducidas en estos modelos, no se identificaron
los genes responsables de la susceptibilidad y la resistencia a la enfermedad. Las ratas
Lewis, susceptibles a varios cuadros inflamatorios crónicos mediados por células T,
tienen anomalías del eje HHS, del clivaje de bradikinina, y perfiles de citokinas derivados
de células TH1.
Por el contrario, en personas genéticamente susceptibles con respuestas inmunitarias

deficientes o excesivamente agresivas, o con mecanismos de cicatrización tisular
ineficaces, se observan respuestas patógenas como consecuencia de infecciones
persistentes o recurrentes (en pacientes inmunosuprimidos o con una función de
barrera deficiente) o respuestas inmunitarias excesivamente agresivas (ante una pérdida
de la tolerancia) a antígenos alimentarios (como en la enfermedad celíaca) o bacterias
comensales (como en la EII) luminales. El conocimiento cabal de las vías inmunológicas
e inflamatorias clave permite descubrir nuevos blancos para el bloqueo terapéutico
selectivo y relativamente inocuo de estas reacciones inflamatorias. Por último,
comprender los matices relacionados con la regulación de las respuestas inmunitarias
mucosas posibilita la inmunización óptima contra patógenos entéricos y sistémicos que
ingresan a través del intestino y la restauración de las respuestas protectoras
deficientes en pacientes que padecen trastornos inflamatorios crónicos o infecciones
recurrentes.
377
Células presentadoras de Células presentadoras de

antígenos TH0 antígenos
IL-12
IL-10
TH1 TH
T0
3
TH2
TH3 TR1
TH3 / TR1
IFNγ
TGFγ
IL-2 IL-
10
TNF
IL-4
GRANULOMAS IL-5
TOLERANCIA
MEDIADOS POR IL-10
CELULAS
Normal
HIPERSENSIBILIDAD
Enf. De Crohn Alergia Alimentaria

Enf. Celíaca Infección por helmintos
¿Colitis Ulcerosa?
378
HELICOBACTER pilori
FACTORES DE VIRULENCIA
Los factores de virulencia pueden ser divididos en:
a) factores de colonización,
b) factores responsables de lesión tisular.
FACTORES DE COLONIZACIÓN:
Son los atributos del H. Pylori que permiten que se establezca su presencia en el
estómago y que persista a pesar de los intentos del individuo de deshacerse de la
infección. Estos factores permiten que se mantenga en un nicho en el que no puede vivir
casi ningún otro microorganismo entérico.
Motilidad mediante flagelos: El H. Pylori (Hp) posee flagelos unipolres recubiertos que,
con su forma espiralada, permiten que los microorganismos se muevan con rapidez
desde la luz del estómago, donde el pH es bajo, a través de la capa mucosa y hasta un
área donde es casi neutro para permitir un crecimiento óptimo. Cepas mutantes de H.
Pylori que carecen de motilidad no colonizaran en cobayos, que son modelos animales
bien descriptos para la infección por H. Pylori.-
Ureasa: Hp es un productor más potente de ureasa que casi todas las demás especies
bacterianas. Esta enzima no es esencial para la colonización, ya que se ha cultivado Hp
negativo para ureasa en pacientes con enfermedad ulcerosa duodenal, y éste se empleó
con éxito para infectar animales de experimentación. Hp puede sobrevivir en un medio
nutritivo ácido sin urea, lo que sugiere que posee numerosos mecanismos de
supervivencia en ácido, y que la producción de amonio a través de la ureasa sólo es uno
de ellos. Otras funciones de la ureasa pueden ser aportar una fuente de nitrógeno
esencial para la síntesis de proteínas de Hp (por medio de la hidrólisis de la urea). Hace
poco se descubrió que la actividad de la ureasa intra bacteriana aumenta aumenta a
medida que el pH ambiental disminuye, probablemente mediante un cambio de la
permeabilidad de membrana en niveles más bajos de pH. Se cree que el factor crítico
que subyace este fenómeno es el UREL, una proteína de membrana de 21 kd que
funciona como un canal de urea con entrada para protones.
Factores de adherencia: La capacidad del Hp de unirse al epitelio de tipo gástrico en

forma específica se denomina tropismo celular, una propiedad que evita que el
microorganismo se despegue durante el recambio celular y mucoso. La adherencia
también puede ser importante para dirigir toxinas y reclutar leucocitos en el epitelio del
huésped. Se describió un hemaglutinina fibrilar ligadora de N-acetilneuraminillactosa
para Hp àra Hp. Cpm un receptor glicerolipoide gástrico específico en las células
mucosas del estómago. La unión firme de la adhesina fibrilar sobre la bacteria al
receptor del carbohidrato en la célula mucosa desencadena la formaci`´n de una lesión
adherente-destructora (pedestal de adherencia) que, en definitiva, general la
polimerización de la actina y es posible que la ruptura de la célula epitelial. La falla de la
adherencia genera menor lesión de la célula epitelial. Como con la mayoría de los
patógenos, hay varias adhesinas, y la redundancia del sistema hace inútil la estrategia
de emplear antiadhesinas para lograr un tratamiento exitoso. Se ha sugerido que las
diferencias en la disponibilidad de receptores específicos es un medio para explicar
variabilidades genéticas en la susceptibilidad a la infección por Hp.
FACTORES QUE MEDIAN LA LESIÓN TISULAR
379
(Ver al principio de "Respuestas Inflamatorias")
Lipopolisacáridos: Los lipopolisacáridos son una familia de glucolípidos que aparecen

en la envoltura celular de las bacterias gramnegativas, inclusive el Hp. Como están
unidos a bacterias también se denominan endotoxinas. Los lipopolisacáridos, en mayor
medida por intermedio del componente lipídico A, estimulan la liberación de citokinas y
poseen propiedades endotóxicas. Además, los lipopolisacáridos interfieren con la
interacción entre la célula epitelial gástrica y la laminina, que puede desencadenar la
pérdida de la integridad de la mucosa; inhiben la síntesis de mucina y estimulan la
secreción de pepsinógeno. A pesar de la toxicidad general de las endotoxinas, el lípido A
del Hp es bastante menos potente que el lípido A de la E. Coli, lo que puede ser
responsable de la adaptación del microorganismo a la residencia en el largo plazo en el
estómago.
RECLUTAMIENTO ADICIONAL DE LEUCOCITOS Y FACTORES ACTIVANTES.

Hp fabrica una cantidad de proteínas superficiales solubles independientes de los
lipopolisacáridos, con propiedades quimiotácticas para reclutar monocitos y neutrófilos
hacia la lámina propia y activar estas células inflamatorias. Estas proteínas son: la
proteína activadora de neutrófilos del Hp, codificada por el gen nap A y las porinas
inmunológicas activas.
Citotoxina Vacuolante (Vac A):
Alrededor del 50% de todas las cepas de Hp producen una sustancia que induce la
formación de vacuolas en las células eucariontes. La proteína responsable de la
vacuolización (VacA) se purificó y se logró clonar el gen que codifica la toxina (vacA).
Este gen codifica una proteína con un peso molecular de 140.000, que se procesa ha cia
una toxina madura de 90 kd, Todas las cepas de Hp poseen el gen vacA, pero sólo
alrededor del 50% expresa la toxina madura. Estudios en ratones revelaron que el
sobrenadante de las cepas de Hp que expresaban la toxina causó varias lesiones
superficiales agudas, mientras que eso no se observó en el que no evidenciaba la toxina.
Aún no se describió alguna correlación clínica compatible con esta observación.
Se describió mejor el gen vacA- Tiene dos familias de alelos en la región media (m1 y
m2) y por lo menos tres familias de alelos de secuencia de señal (s1a, s1b, s2). Las
cepas con genotipos s2m2 producen toxina escasa o nula. El genotipo vacA s1 se
asocia con firmeza, aunque no en forma exclusiva, con la presencia de cagA. En
términos globales, los estudios en más de 1500 cepas no apoyaron que tenga
importancia la obtención del genotipo vacA en relación con la actividad citotóxica, la
virulencia, los hallazgos histológicos o el riesgo de una enfermedad por Hp en particular.
Antígenos asociado con la citotoxina (CagA):
El CagA, una proteína muy antigénica con u peso molecular entre 120 y 140 kd, es
codificada por el gen cagA, que es parte del locus de patogenicidad cag . En los países
occidentales, entre el 60 y el 80% de Hp posee un locus de patogenicidad intacto,
mientras que en Asia más del 90% de los aislados expresa el CagA. La presencia de la
isla de patogenicidad cag se asocia con una respuesta inflamatoria tisular más
prominente que la observada con cepas que carecen de este factor virulento. El aumento
de la inflamación se relaciona con mayor riesgo de manifestaciones sintomáticas de la
infección, como enfermedad ulcerosa péptica y adenocarcinoma. Sin embargo, se aisló
Hp sin la isla de patogenicidad cag en pacientes con úlcera péptica y cáncer de
estómago, lo que demuestra que el incremento del riesgo sería capaz de predecir la
evolución. Por ejemplo, en Japón, alrededor del 95% de las cepas expresa CagA más allá
de si la presentación es una gastritis asintomática o una de las enfermedades
sintomáticas asociadas con Hp. Ahora se sabe que la isla de patogenicidad cag es una
especie de aparato secretor tipo IV que, en realidad, inyecta CagA en las células de
mamíferos. El CagA sufre fosforilación y es responsable de los cambios en la
polimerización de la actina observada en la célula infectada. La alteración del CagA
380
impide los cambios citoesqueléticos, pero no el aumento de la respuesta inflamatoria

mediada por el NFκB- Se necesita la adherencia para que Hp positivo para la isla de
patogenicidad cag desencadene una respuesta de IL-8 en líneas celulares in vitro.
Proteína inflamatoria de la membrana externa (OipA):
La OipA es una proteína de la membrana externa de 34 kd que, junto con el locus de

patogenicidad cag, se asocia con incremento de la respuesta inflamatoria en la mucosa.
La presencia de la isla de patogenicidad cag y de la OipA conduce a una respuesta
inflamatoria más notable que cualquiera de ellas en forma aislada. El mecanismo
molecular de esta interacción aún se desconoce. En Japón, la OipA está presente en
forma casi universal en las cepas con la isla de patogenicidad cag, mientras que en las
cepas occidentales, en especial las de pacientes en estado latente y con gastritis
asintomática, está presente en menos de la mitad de los casos.
Proteínas de shock térmico:
El Hp expresa dos proteínas de shock térmico (HspA y HspB) que son muy antigénicas,
aunque su función en la patogenia de la infección aún se desconoce. El HspA liga iones
de níquel y es un acompañante.
En resumen: la inflamación gástrica se desencadena siempre que haya Hp. No se

demostraron factores virulentos que tengan asociación del tipo todo o nada o, al menos,
estrecha, con alguna de las diferentes enfermedades relacionadas en forma etiológica
con la infección. Hasta el presente se describieron diferencias graduales. El hecho de
que en las poblaciones haya declinado la prevalencia de las evoluciones sintomáticas,
como el cáncer gástrico, mientras que no fue así con la prevalencia de la isla de
patogenicidad cag sugiere que el huésped, el medio ambiente y la bacteria interactúan
para producir la enfermedad clínica. La investigación sobre Hp aún se encuentra en la
fase de obtención de información y de generación de hipótesis. Aunque no se
evidenciaron avances claros, se reconoce que la cura de la infección logra la resolución
de la gastritis y de la enfermedad ulcerosa péptica.
ENFERMEDAD CELIACA
El proceso patogénico fundamental en personas susceptibles al sprue implica la

interacción de la fracción proteica insoluble en agua (gluten) de ciertos cereales en
granos con la mucosa del intestino delgado. Aunque el mecanismo molecular preciso
responsable de la lesión mucosa inducida por el gluten no se identificó, recientemente
se adquirieron conocimientos nuevos acerca de la patogenia de la enf. celíaca. En la
actualidad se considera que es un trastorno inmune desencadenado por un agente
ambiental (gliadina) en personas predispuestas genéticamente. El amplio espectro de
manifestaciones clínicas es consecuencia de una interacción compleja de factores
ambientales, genéticos e inmunes variables.
1) FACTORES AMBIENTALES: Se sabe que el componente del trigo causante de la

enfermedad es la fracción proteica, dado que la gliadina sometida a un
procesamiento químico para eliminar la grasa sigue induciendo la enfermedad.
La proteína del trigo se encuentra presente en diversas formas de
almacenamiento que pueden clasificarse en cuatro grupos según las
propiedades de solubilidad: prolaminas (solubles en etanol), gluteninas
(parcialmente solubles en soluciones diluídas de ácidos o álcalis), globulinas
(solubles en cloruro de sodio al 10%) y albúminas menores (solubles en agua). El
381
término gluten comprende a las prolaminas y gluteninas. Aunque la mayoría de

los estudios de toxicidad se llevó a cabo con prolaminas, datos obtenidos hace
poco sugieren que las gluteninas también pueden dañar la mucosa intestinal
celíaca. Las prolaminas del trigo se conocen como gliadinas. Las prolaminas
presentes en otros cereales también se incluyen en la categoría gluten, y se
denominan de acuerdo a su origen (secalinas en el caso del centeno, hordeínas
en la cebada, aveninas en la avena, y zeínas en el maíz no tóxico celíaco). Las
relaciones taxonómicas entre los principales cereales en grano permiten predecir
su toxicidad en pacientes con enf. celíaca. El trigo, el centeno y la cebada
pertenecen a un grupo conocido como Triticeae, mientras que la avena forma
parte de una familia denominada Aveneae. La semejanza genética entre la
avenina y la gliadina es menor entre la gliadina y la secalina o la hordeína.. Sin
embargo, a pesar de estas diferencias genéticas, las prolaminas derivadas de la
avena, la cebada, el trigo y el centeno muestran inmunoreactividad cruzada
debido a la presencia de un ancestro común. Los cereales en granos que no
causan celiaquía (arroz, maíz, sorgo y mijo) se diferencian aún más del trigo,
centeno o la cebada enlo que concierne al origen primigenio de estas plantas.
La gliadina puede separarse por medios cromatográficos en cuatro fracciones

principales con un peso molecular que varía entre 25 y 75 kd, y que se encuentran en
forma de cadenas polipeptídicas. Estas fracciones se designaron gliadinas α, β, γ y
Ω, y todas ellas parecen ser tóxicas para los pacientes con celiaquía. En la
actualidad se conoce la secuencia completa de los aminoácidos que componen
varias de estas gliadinas y las prolaminas emparentadas presentes en otros granos.
Se identificó una variedad de péptidos de gliadina como posibles epítopos para
clones de células T específicos para gliadina, y estos péptidos se implicaron en la
patogenia de la enf. celíaca por la bioactividad demostrada en estudios
experimentales con administración de estos compuestos o en ensayos ex vivo de
provocación de muestras de biopsia intestinal obtenidas en pacientes con enf.
celíaca. Hace poco, Anderson y col. identificaron un péptido parcialmente
desaminado compuesto por los aminoácidos 56 a 75 de la gliadina α como epítopo
dominante responsable de la respuesta de las células T en pacientes con enf.
celíaca.
Es posible que semejanzas inmunes entre motivos proteicos de la gliadina y ciertos

patógenos entéricos desempeñen un papel en la patogenia de una respuesta inmune
a los antígenos del gluten. Esta hipótesis se sustentó en un estudio en el que el
análisis de la gliadina α mostró la presencia de una región de aminoácidos homóloga
a la proteína E1b de 54 kd que forma la cubierta del adenovirus 12, lo que sugiere
que en una persona susceptible, la exposición a este virus podría desempeñar un
papel en la patogenia de la enf. celíaca. Además, los pacientes con enf. celíaca
presentaron una prevalencia significativamente mayor de infección previa de
adenovirus 12 que los controles, hallazgo que avala la hipótesis que postula que la
similitud molecular podría estar involucrada en la patogenia de la enfermedad.
Los pacientes con enf. Celíaca pueden tolerar la avena y esto no es fácil de explicar,
dado que la fracción prolamina de la avena contiene las mismas secuencias de
aminoácidos que se demostró que son tóxicas en la gliadina del trigo. Es posible que
la avena contenga una proporción relativamente menor de esta fracción prolamina
tóxica que otros cereales que contienen gluten. Mientras que las prolaminas del
trigo, el centeno y la cebada poseen un alto contenido de glutamina (> 30%) y prolina
(> 15%), las prolaminas de la avena poseen cantidades intermedias de estos
aminoácidos, y las prolaminas atóxicas del arroz, el maíz y el mijo presentan un
contenido aún menor. En estudios de provocación con avena en pacientes con enf.
celíaca se sugirió que la tolerancia a este cereal depende, por lo menos en parte, de
la cantidad total ingerida. Los pacientes con enf. celíaca en remisión parecen tolerar
sin mayores inconvenientes menos de 40/60 grs. por día de avena, mientras que el
consumo de una cantidad diaria mayor puede desencadenar una recidiva. Las
observaciones relacionadas con la ingesta de avena también resaltan la correlación
importante entre la cantidad de gluten ingerida y la severidad de la enfermedad.
382
Desde hace tiempo se menciona la incidencia 5 a 10 veces mayor de enf. celíaca

clínicamente manifiesta en niños suecos en comparación con los dinamarqueses
(dos poblaciones con una base genética similar) como evidencia de la importancia
de los factores ambientales en la patogenia de la enfermedad. En estudios
posteriores se observó que las fórmulas infantiles utilizadas en Suecia tenían una
concentración de gliadina hasta 40 veces mayor que la de las fórmulas alimentarias
dinamarquesas. Esta observación sugiere que la exposición temprana de un sistema
inmune inmaduro a una cantidad importante de gliadina podría ser un factor
determinante para el desarrollo de la enf. celíaca, quizás debido a un desplazamiento
de la respuesta inmune a la gliadina hacia una proliferación predominante de las
células T helper 1.
2) FACTORES GENETICOS: Los estudios familiares indicaron la importancia de los

factores genéticos en la patogenia de la enf. celíaca. La tasa de concordancia en
los familiares de primer grado de las personas afectadas varía entre un 8 y 18%, y
llega hasta el 70% en el caso de los gemelos homocigotas. El reconocimiento de
esta predisposición genética comenzó con los estudios realizados por Howell y
col., quienes comunicaron la asociación de enf. celíaca y haplotipos HLA-DQ
clase II específicos. Las moléculas HLA clase II son heterodímeros (cadenas α y β
de membrana glucosilados, organizados en tres subregiones relacionadas que
se designan DQ, DR y DP, y codificados dentro de la región HLA clase II del
complejo mayor de histocompatibilidad en el cromosoma 6p. El heterodímero
HLA-DQ2 se encuentra presente en un 95% de los pacientes, y el heterodímero
relacionado HLA-DQ8 está presente en la mayoría de los otros pacientes. Un
hallazgo importante que refleja la relación con la predisposición genética fue el
asilamiento de clones de células T asociadas con esclusividad con HLA-DQ2
específicos para la gliadina enla mucosa intestinal de pacientes con enf. celíaca.
Otro hallazgo significativo es que el heterodímero HLA-DQ2 se codifica en las
posiciones cis o trans en relación con las moléculas HLA-DR3 y HLA-DR5/7,
respectivamente. En la actualidad se sabe que después de la absorción del
gluten, células presentadoreas de antígenos de la lámina propia (quizás células
dendríticas) que expresan las moléculas HLA-DQ2 o HLA-DQ8 presentan
péptidos gliadina localizados en los surcos presentadores de antígenos del
heterodimero αβ a linfocitos T sensibilizados que expresan receptores αβ. Luego,
estos linfocitos activan a linfocitos B para que produzcan inmunoglobulinas y a
otros linfocitos T para que produzcan citokinas tales como IFNγ y, en menor
medida, interleukinas como por ejemplo IL-4, IL-5, IL-6 y IL-10, TNFα y factor de
crecimiento transformador β. Estas citokinas no sólo provocan lesiones en los
enterocitos, sino que también inducen la expresión de antígenos de superficie
HLA clase II aberrantes en la superficie luminal de los enterocitos, lo que es
posible que facilite la presentación antigénica directa por parte de estas células a
los linfocitos sensibilizados.
La enf. celíaca afecta solo a un pequeño porcentaje de personas que expresan DQ2. En
realidad, el haplotipo DQ2 es frecuente en las personas de origen europeo y puede
detectarse en un 25 a 30% de la población general normal. En consecuencia, se estima
que la contribucion del HLA al desarrollo de sprue entre hermanos es de sólo un 36%.
Por lo tanto, es razonable suponer que hay otros genes en un locus no ligado al HLA que
promueve la susceptibilidad a la enfermedad, y que probablemente sean más
importantes que el locus HLA. En personas de origen irlandés con enf. celíaca se
demostró la contribución adicional de genes para el TNF independientemente de la
presencia del DQ2 mediante un polimorfismo microsatélite localizado cerca de los genes
para el TNF. Además, se demostró el polimorfismo del promotor del gen para el TNFα
como componente del haplotipo DR3-DQ2. Si bien los resultados de un estudio realizado
en Finlandia no confirmaron el hallazgo de una asociación independiente de DQ2 para
los microsatélites TNF, es posible que esta discrepancia se deba a diferencias
poblacionales. Se comunicaron otras asociaciones con el cromosoma 15q26, que
contiene un locus para la susceptibilidad a la diabetes Tipo I, el cromosoma 5q y, tal vez,
el 11q. El locus no HLA se transmite como rasgo autosómico recesivo. También se
383
identificó un sitio importante en el cromosoma 6p, aunque en este caso no se logró

identificar el gen.
3) FACTORES INMUNES: Se cuentan con evidencias firmes que implican las

respuestas inmunes humorales y celulares a la gliadina y las prolaminas
relacionadas en la patogenia de la enf. celíaca. Los pacientes no tratados
presentan u aumento 2 a 6 veces de la cantidad de células B productoras de
inmunoglobulinas en la lámina propia del intestino delgado. Además, se
demostró la presencia de IgA e IgG contra gliadina purificada y todas las
fracciones principales de la gliadina en el suero de la mayoría de los pacientes
no tratados, algunos con sprue celíaco tratados y otros con enfermedad
subclínica. No obstante, los AGA no son esenciales en la patogenia de la
enfermedad, y es posible que la presencia de estos anticuerpos solo represente
una respuesta inespecífica al pasaje de proteínas antigénicas del gluten
digeridas en forma incompleta a través de un epitelio intestinal muy permeable.
Por otra parte, muchas personas normales presentan un nivel sérico aumentado
de IgA o IgG antigliadina. Muchas personas con enf. celíaca presentan niveles
séricos aumentados de anticuerpos contra otras proteínas alimentarias, como β-
lactoglobulina, caseína y ovoalbúmina. No se sabe con certeza si la presencia de
estos anticuerpos refleja una respuesta inmune aberrante generalizada a los
antígenos alimentarios en los pacientes celíacos o un aumento de la exposición
sistémica a estas proteínas debido a un aumento de la permeabilidad del
intestino delgado.
La identificación reciente de respuestas de autoanticuerpos más específicas modificó el

enfoque de la patogenia de la enf. celíaca. La presencia de anticuerpos IgA contra el
endomisio, una estructura del tejido conjuntivo que rodea al músculo liso, es
virtualmente patognomónico de la enfermedad, y rara vez se observa en ausencia de
esta enfermedad. Finalmente, se sabe que el autoantígeno blanco contaminado con el
endomisio es la enzima transglutaminasa tisular (tTG). La gliadina es un sustrato
preferencial para esta enzima intracelular dependiente del calcio, y se ha demostrado
que la tTG desamida residuos de glutamina neutros esenciales de la gliadina y los
convierte en residuos de ácido glutámico de carga negativa, que ocupan
preferencialmente las posiciones 4, 6 y 7 del surco fijador de antígenos nonapeptídicos
del heterodímero HLA-DQ2. Así, la modificación de la gliadina mediada por la tTG
desempeña un papel central en la inducción de una respuesta proliferativa más intensa
por parte de clones de células T específicos para la gliadina. Dicho de otro modo, la tTG
determina que "la gliadina sea más apetecible para las células T". Si la gliadina actúa
coo donante de glutamina, la tTG también puede generar otros epítopos antigénicos
mediante uniones cruzadas de moléculas de la matriz extracelular con la gliadina o con
complejos tTG-gliadina. Un hallazgo reciente que refleja el papel esencial desempeñado
por la tTG en la patogenia de la enfermedad es la presencia de un residuo de glutamina
desamidada (Q65E) de gliadina α en el epítopo dominante responsable de la respuesta
de las células T. También se observó que la presencia de tTG es necesaria para la
bioactivación del factor de crecimiento transformador β necesario para la diferenciación
epitelial, y que en un sistema de cultivo de células epiteliales de criptas T-84, los
anticuerpos contra tTG bloquean bloquean la diferenciación de los enterocitos mediada
por el factor de crecimiento transformador-β. Estos hallazgos no sólo sugieren que la
liberación de tTG desde las células durante el proceso inflamatorio podría potenciar la
presentación de la gliadina por parte de HLA-DQ2 y DQ8 como se mencionó, sino
también la producción local de autoanticuerpos contra tTG podría contribuír con la
ausencia de diferenciación epitelial asociada con la lesión celíaca activa.
Las respuestas inmunes mediadas por células también parecen importantes en la

patogenia de la enfermedad. En la enfermedad no tratada, muchas de las células
presentes en la mucosa del intestino delgado son activadas y liberan mediadores
proinflamatorios potentes, como IFNγ y TNF-α. En la lámina propia del intestino delgado
puede detectarse cantidad abundante de linfocitos T activados, la mayoría de ellos
CD4+. Por el contrario, los LIE, presentes en cantidad importante en pacientes con
celiaquía son células T CD8+. La expresión aumentada de CD45RO en la superficie de las
384
células T presentes en la mucosa intestinal en enfermos no tratados condujo a pensar

que existiría un influjo mayor de células de memoria cebadas ("primed"). Mientras que
en las personas normales más del 90% de los LIE expresan el receptor de células T α/β,
en los pacientes con enf. celíaca no tratada se observa un aumento de hasta 6 veces
(hasta un 35%) de la expresión del receptor de células T γ/δ, y este hallazgo se considera
un rasgo distintivo de la enfermedad. Estos linfocitos primitivos reconocen antígenos no
peptídicos bacterianos y proteínas relacionadas con el estrés no procesadas. Estas
células desempeñarían la función de guardianes de la mucosa y protegerían a la mucosa
intestinal de la exposición crónica al gluten de la dieta en personas que toleran el gluten
mediante la secreción de IL-4, que inhibe la reactividad de las células T helper 1 a favor a
favor de la reactividad de las células T helper 2. La presencia persistente en pacientes
que ingieren una dieta libre de gluten podría ser un signo de ingesta inadvertida de
gluten. Aunque los pacientes con sprue refractario también presentan LIE aberrantes
con reordenamientos genéticos restringidos para el receptor de células T γ/δ, el papel
patogénico desempeñado por estos linfocitos en comparación con los de la lámina
propia no se conoce con certeza.
ENFERMEDAD DE CROHN
FACTORES DESENCADENANTES:
Sobre la base de los hallazgos histopatológicos asociados con la enf. de Crohn y la

colitis ulcerosa, desde hace mucho se sabe que la EII representa un estado de respuesta
inune persistente. Aún no se conoce si esta respuesta representa una reacción
apropiada a un agente patógeno no identificado o una respuesta inapropiada a un
estímulo inocuo. En el transcurso del tiempo se han propuesto numerosos agentes
infeciosos como presuntas causas de la enfermedad. La lista de posibles candidatos
implica clamidias, Lysteria monosytogenes, especies de pseudomonas con deficiencias
de la pared bacteriana, reovirus y muchos otros microorganismos. Los paramixovirus
(virus del sarampión) también se implicaron en la enfermedad de Crohn como causa de
vasculitis granulomatosa y microinfartos intestinales. Sin embargo, se rechazó sin lugar
a dudas una supuesta asociación entre vacunacion antisaramionosa temprana y
desarrollo ulterior de la enfermedad. También se sugirió que si bien la flora de los
pacientes con EII presenta composición normal, se asocia con ciertos factores de
virulencia menos evidentes (por ejemplo, enteroadherencia) que causarían EII o
contribuirían a su patogenia.
Una de las hipótesis de más larga data postula que el agente causal sería Mycobacterium
paratuberculosis. Este concepto es consecuencia de la observación que realizó Dalzei
en 1913. Este investigador observó que la enterocolitis granulomatosa idiopática
humana es similar a la enfermedad de Johne, una infección intestinal granulomatosa de
los rumiantes causada por el M. Partuberculosis. Este microorganismo es muy difícil de
cultivar, y algunos defensores de esta hipótesis piensan que la presencia del M.
Paratuberculosis como un esferoplasto podría obstaculizar los trabajos destinados a
confirmar esta teoría. Los esfuerzos para comprobar esta hipótesis comprendieron
intentos de cultivar en forma directa al microorganismo, la demostración indirecta del
patógeno mediante técnicas inmunoquímicas, de hibridación in situ y reacción en
cadena de la polimerasa y el tratamiento empírico con antibióticos antimicobacterianos.
La mayoría de los estudios realizados no fueron concluyentes, y las evidencias
recolectadas son insuficientes para corroborar o rechazar esta teoría.
En ensayos experimentales en modelos animales de EII se sugirió con firmeza que en

un huésped genéticamente susceptible no es imprescindible la presencia de un
microorganismo patógeno clásico que cause EII, sino que la flora entérica comensal
385
normalmente inocua podría inducir una respuesta inflamatoria crónica. En diversos

modelos, animales criados en condiciones libres de microorganismos se asocian con
una expresión reducida o retardada del fenotipo de la EII, pero la introducción de una
flora bacteriana definida se asocia con la expresión clínica del fenotipo de inflamación
intestinal.
Si se considera la cantidad de sustancias y bacterias presentes en la luz intestinal, es

sorprendente que el tracto gastrointestinal no se encuentre inflamado de manera
continua. La presencia de una inflamación fisiológica de bajo grado en una mucosa
intestinal sana representa un estado de preparación para combatir agentes que pueden
ser nocivos, pero una respuesta más enérgica sería inapropiada si se dirige contra la
flora comensal del tracto gastrointestinal. La inflamación se controla mediante un
proceso activo denominado tolerancia inmune. A la tolerancia la median en parte
subgrupos de células T helper CD 4+ generadas en la mucosa intestinal y caracterizadas
por la secreción de citokinas reguladoras en menos de factor de crecimiento
transformador-β e IL-10. Hay dos poblaciones de células T reguladoras: las T helper
reguladoras 1 y las T helper reguladoras 3 (Th3) que desempeñan una función similar en
el mantenimiento de la tolerancia de la mucosa intestinal. Al igual que lo observado en
los modelos animales, las evidencias recolectadas en el ser humano sugieren que en la
EII tiene lugar una respuesta exagerada de las células T mucosas a la flora bacteriana
entérica normal.
En presencia de una provocación antigénica, o ante una disminución de la tolerancia, es

posible que la respuesta inmune se incline referentemente hacia la inmunidad mediada
por células o la inmunidad humoral, y la producción de un perfil de citokinas
característico por parte de los linfocitos T CD4 +. Las células T helper 1 (Th1) se
caracterizan por la producción de citokinas IL-2 e IFNγ. Las respuestas de la población
Th1 sustentan la inmunidad celular y una respuesta de hipersensibilidad retardada. Por
el contrario, las células T helper 2 (Th2) evocan respuestas inmunes humorales y la
producción de anticuerpos, y elaboran IL-4, IL-5 e IL-10 y otras citokinas. En el huésped
normal, el tipo de respuesta (Th1 o Th2) depende de las características del agente
patógeno y de la célula presentadora de antígenos, además de las características
intrínsecas del huésped. Sin embargo, la respuesta inmune desregulada asociada con la
EII es continua y persistente. La mayoría de los modelos animales de EII son modelos
Th1. En el Crohn las células T CD4 + se asocian con un perfil de citokinas característico
de las células Th1, mientras que en la colitis ulcerosa el perfil de citokinas se asemeja al
asociado con una respuesta Th2, aunque sin la expresión de IL-4.
En los estudios en modelos experimentales se demostró que un espectro amplio de

alteraciones genéticas puede conducir a las respuestas enterotìpicas observadas en EII
símil Th1 o símil Th2. En estos modelos, el carácter persistente de la inflamación es
consecuencia de alteraciones de la función de barrera intestinal. Es probable que este
mismo fenómeno sea válido para la EII del ser humano; o sea, que distintas alteraciones
genéticas determinen dos fenotipos patológicos principales caracterizados como enf. de
Crohn y colitis ulcerosa. Además, los estudios en modelos animales indican que las
interacciones entre diversos genes podrían ser importantes para la expresión de la
enfermedad dado que la expresión del fenotipo de EII es específica para la cepa de
animal en la que se indujo la variante genética. Una observación interesante efectuada
en el ser humano es que el transplante de médula ósea puede curar la enf. de Crohn,
mientras que el de intestino delgado puede no hacerlo. Esta observación sugiere que los
factores determinantes principales podrían ser defectos inmunitarios en lugar de
defectos intrínsecos del intestino.
La persistencia de la respuesta inmune en la EII podría obedecer a varias causas. Las

deficiencias de la barrera intestinal podrían permitir una exposición continua de los
linfocitos de la lámina propia a los antígenos luminales. Es probable que las deficiencias
de la función de barrera contribuyan con la instalación de la enfermedad de Crohn, dado
que antes de la recidiva clínica de la enfermedad se documentó un aumento indudable
de la permeabilidad intestinal. El incremento anormal de la permeabilidad intestinal
también se observa en un subgrupo de miembros familiares que parecen sanos, lo que
386
sugiere una posible susceptibilidad genética. Por otra parte, la reacción inflamatoria
exagerada persistente podría ser consecuencia de una respuesta inmune ineficiente a un
estímulo presente en forma constante, como se observa en una diversidad de trastornos
del ser humano asociados con un defecto inmune. Por ejemplo, los pacientes con
enfermedad granulomatosa crónica presentan un defecto del metabolismo oxidativo de
los granulocitos que determina una respuesta intestinal similar a la asociada con la enf.
de Crohn. Por último, también es posible que la persistencia de la inflamación sea
consecuencia de un estado programado de respuesta excesiva a un estímulo sostenido.
Esta teoría está avalada por la observación de un proceso de apoptosis defectuosa en
las células T mucosas de pacientes con Crohn. Este hallazgo podría explicar el carácter
persistente de la iflamación, dado que la muerte celular programada de los linfocitos
representa un mecanismo normal de atenuación de la respuesta inmune. En estudios
preliminares se sugirió que la IL-6 podría ser un factor determinante principal de este
defecto de la apoptosis. Es posible que un aumento de la señalización trans por parte del
receptor para IL-6 soluble unido a la IL-6 contribuya con la falla apoptósica, dado que los
anticuerpos contra el receptor para IL-6 soluble normaliza la apoptosis y permite tratar
con eficiencia la enfermedad en modelos animales Th1 de EII.
La interacción entre las células T y los macrófagos también es un factor central en la

patogenia de la enf. de Crohn. En una fase temprana de la afección se observa
coexistencia de ambos tipos de células. Más allá de su naturaleza, el antígeno que
provoca la respuesta inmune es captado por los macrófagos. La degradación del
antígeno en los proteosomas de los macrófagos determina la presentación del epítopo
en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad clase II. La interacción entre
las moléculas MHC clase II y los receptores para células T (CD3) determina una
interacción específica para el antígeno entre el macrófago y las células T CD4+. Este
proceso es necesario pero no suficiente para la activación de las células T. También se
requiere una segunda señal coestimuladora, dado que la fijación de CD3 a las moléculas
MHC clase II sin esta segunda señal podría conducir a anergia o apoptosis. Las señales
coestimulatorias principales comprenden la fijación del factor de necrosis tumoral (TNF)
al receptor para el TNF, la fijación de CD40 al ligando CD40 y la fijación de B7 a CD28. La
activación de las células T determina la producción de IL-2. un factor de crecimiento
importante para las células T. El tipo de señal coestimulatoria también determina la
diferenciación de las células T en células Th1, Th2 o Th3.
AMPLIFICACION Y REACCION TISULAR:

Una vez activados, los macrófagos organizan y amplifican la respuesta inmune mediante
la producción de IL-2 y las citokinas proinflamatorias IL-1 y TNF. Es probable que la IL-12
sea la citokina de mayor importancia en la respuesta Th1, y es posible que en el futuro
este compuesto sea un blanco adecuado de distintas modalidades terapéuticas. El factor
de transcripción clave en el interior de las células mononucleares es NF-κB, que regula
la transcripción de IL-1, IL-6, IL-8, TNF y otros péptidos fundamentales para la respuesta
inflamatoria. NF-κB se regula en el interior de las células. En el estado inactivo, el NF-κB
se localiza en el citoplasma unido a κBα inhibitoria. Durante la activación celular,
después de la fijación a su receptor, κBα inhibidora es fosforilada por diversas kinasas,
lo que conduce a su degradación. Este proceso determina la liberación de NF-κB que
entonces puede dirigirse al núclelo celular, donde se fija a las regiones promotoras de
numerosos genes que sustentan la respuesta inflamatoria. Este grupo de genes
comprende los que codifican citokinas proinflamatorias, como TNF, las moléculas de
adherencia y las kimiokinas. Además de ser esencial para la formación de granulomas, el
TNF induce la activación de los neutrófilos y, junto con el IFNγ, induce la expresión de
moléculas MHC clase II en las células epiteliales intestinales. Por último, el TNF y otras
citokinas proinflamatorias contribuyen con la expresión de moléculas de adherencia en
la superficie de las células endoteliales de los vasos sanguíneos intestinales.
El último paso es esencial para la amplificación de la respuesta inmune, dado que la

población residente de granulocitos y células mononucleares no es suficiente para
montar la reacción inflamatoria enérgica asociada con la EII. Las moléculas de
adherencia presentes en la superficie de los leucocitos y sus ligandos en las vénulas en
mayor medida endoteliales interactúan en un proceso coordinado compuesto por varias
387
etapas que permite la llegada de células inflamatorias a la mucosa. En primer lugar, una
interacción débil entre las selectinas de la superficie leucocitaria y las células
endoteliales determina el enrolamiento de los leucocitos a lo largo del endotelio. En
segundo término, en presencia de ciertas kimiokinas (por ej. IL-8) se produce la
activación y la expresión de integrinas sobre la superficie de los leucocitos. En tercer
lugar, interacciones entre integrinas leucocitarias y moléculas de adherencia similares a
inmunoglobulina presentes en la superficie de las células endoteliales determinan la
expansión de las células y la diapédesis celular. La especificidad es conferida por la
presencia de moléculas de adherencia celulares específicas para distintos tejidos. Las
integrinas α4β7 y αEβ7 revisten importancia especial en la EII, dado que sus ligando
correspondientes, o sea, la molécula de adherencia celular adresina y la Cadherina E son
específicos para el intestino. La molécula de adherencia celular adresina se expresa en
términos constitutivos en las vénulas en mayor medida endoteliales de la lámina propia,
mientras que la fijación de αEβ7 de los linfocitos intestinales a la cadherina E de las
células epiteliales intestinales permite que los linfocitos ingresen en las células
epiteliales. Los anticuerpos contra la subunidad α4 de la integrina, contra αEβ7 ejercen
un efecto terapéutico en modelos animales de EII.
Una vez reclutados en la lámina propia, las células mononucleares y los granulocitos
producen una diversidad de sustancias nocivas y proinflamatorias que en última
instancia provocan la destrucción de los tejidos. Estas sustancias son prostaglandinas,
metabolitos oxigenados reactivos, óxido nítrico, leucotrienos y proteasas. La colagenasa
y las metaloproteinasas de la matriz desempeñan un papel central en la destrucción
tisular asociada con EII. La acción de estas sustancias destructivas se contrarresta por
otros compuestos que promueven la restauración y la reparación de los tejidos, como el
epidérmico y el queratinocítico.
FACTORES GENETICOS:
La presunción de una predisposición genética de la EII comenzó con la observación de
que los parientes de los pacientes afectados corrían un riesgo muy aumentado de
presentar el trastorno. El riesgo relativo entre los parientes de primer grado es de 14 a 15
veces mayor que el de la población general. Aproximadamente 1 de cada 5 pacientes con
enf. de Crohn manifiesta la presencia de por lo menos otro miembro de la familia
afectado. En muchas familias hay más de dos persona afectadas, y si bien en general las
familias asociadas con EII presentan solo enf. De Crohn o colitis ulcerosa, también se
observaron casos de ambas afecciones en una sola familia, lo que sugiere la presencia
de algunos rasgos genéticos comunes subyacentes a ambos trastornos. El origen étnico
también reviste importancia. Entre los judíos es 2 a 4 veces más frecuente el Crohn. La
composición genética es un factor determinante de mayor peso en la enfermedad de
Crohn que en la colitis ulcerosa. Algunos autores observaron una edad más temprana de
la enf. de Crohn en cada generación sucesiva en la familia. Este fenómenos se conoce
como anticipación genética y se considera consecuencia de la expansión de
repeticiones de trinucleótidos en el genoma con cada generación sucesiva. Por último,
algunos marcadores subclínicos de enfermedad de Crohn como los anticuerpos contra
Sacharomyces cerevisae y los anticuerpos pancreáticos, son más frecuentes en
miembros familiares en apariencia sanos de pacientes con Crohn que en la población
general..
Aunque es evidente que los factores genéticos es mayor en la enf. de Crohn que en la
CU, ninguno de los trastornos se hereda como un rasgo mendeliano simple, sino que
ambos son trastornos genéticos complejos.
La secuenciación de la totalidad del genoma humano y los progresos notables de los

rastreos de toda la amplitud del genoma para detectar regiones de ligamiento EII
permitieron identificar genes específicos. En estudios repetidos se confirmó la
existencia de un locus en el cromosoma 16 (llamado IBD1) ligado a la enf. de Crohn que
señala la presencia de un gen para este trastorno en esta región. Se identificó como el
NOD2. Este media la respuesta inmune innata a los patógenos microbianos que
conduce a la activación del NFκB. Las personas con variantes alélicas en ambos
cromosomas corren un riesgo relativo de enf. de Crohn 40 veces mayor que los que no
388
presentan variantes genéticas NOD2. además del locus ibd1, se documentó la presencia
menos sistemática de unlocus en el cromosoma 12 (IBD2) en miembros de familias con
enf. de Crohn o CU. Otros locus que es posible que estén ligados con la EII comprenden
regiones en los cromosomas 1p, 1q, 3p, 6p y 7. Aunque la región 6p no se asocia con
tanta firmeza como el IBD1 o IBD2 a la EII, reviste interés en la medida en que es el sitio
de localización de los genes para el antígeno leucocitario humano (HLA) y el TNF. La enf.
de Crohn se asoció con una diversidad de genes HLA clase II, aunque estas
asociaciones son inconstantes.
FACTORES AMBIENTALES:
Si bien el riesgo relativo máximo de enfermedad se encuentra entre los parientes de
primer grado de una persona afectada, sobre todo los hermanos, es indudable que los
factores ambientales también desempeñan un papel en esta enfermedad. La incidencia
creciente de enf. de Crohn en el curso de varias décadas sugiere con firmeza la
participación de un factor ambiental en la expresión de la enfermedad. En la mayoría de
los estudios se observó que la leche materna protege contra la EII, presuntamente al
contribuír con la programación temprana de las respuestas inmunes en el tracto
gastrointestinal en vías de desarrollo. Las profesiones asociadas con el trabajo físico al
aire libre están relativamente subrepresentadas en pacientes con enf. de Crohn, y esta
enfermedad se asoció con un nivel socioeconómico elevado, presuntamente debido a
una exposición insuficiente a distintos antígenos ambientales durante la infancia. Los
AINEs no sólo se implicaron en exacerbaciones de la EII, sino también como posibles
desencadenantes de casos nuevos, tal vez mediante un incremento de la permeabilidad
intestinal. La enfermedad se asoció también con una ingesta importante de azúcares
refinados y una dieta escasa en frutas y vegetales.
Uno de los factores ambientales más importantes en la EII es el tabaquismo. La colitis

ulcerosa es en esencia una enfermedad de ex fumadores y no fumadores, mientras que
la enf. de Crohn está asociada con el tabaquismo. Prevalece entre los fumadores, y los
fumadores con enf. se asocian con mayor riesgo de intervención quirúrgica por la
enfermedad y recidiva después de la resección intestinal. No se sabe con certeza por
qué el tabaquismo se asocia con la enf. de Crohn y no con la CU, epro es posible que
este fenómeno se deba a efectos sobre la permeabilidad intestinal, la producción de
citokinas y la formación de coágulos en la macrocirculación sanguínea.
Muchos pacientes manifiestan una correlación entre la exacerbación de la enfermedad y

el estrés. Aunque la depresión y la ansiedad representan reacciones usuales a la
presencia de la enfermedad, es indudable que la enfermedad de Crohn no es causada
por estrés ni se asocia con una personalidad ansiosa. El vínculo psicosomático entre los
estados emocionales o el estrés y la inflamación intestinal en la EII recién comienza a
estudiarse.
COLITIS ULCEROSA
INMUNOPATOGENIA
Se relaciona con mecanismos inmunitarios que abarcan respuestas humorales y

celulares. La dificultad principal es saber si estas respuestas son apropiadas a un
aumento de la provocación antigénica secundaria a una respuesta inflamatoria, si
representan una respuesta a un agente etiológico específico, o si indican un defecto
subyacente de la inmunoregulación mucosa. Estos mecanismos propuestos no explican
en forma apropiada el carácter en mayor medida izquierdo de la enfermedad en la CU.
389
Sin embargo, el colon izquierdo se diferencia del derecho en muchos aspectos (es decir,
transporte iónico, permeabilidad, composición de la mucosa y epítopos inmunitarios),
algunos de los cuales pueden influír en la distribución de la enfermedad.
RESPUESTAS HUMORALES:
El examen histológico del colon inflamado indica un incremento marcado de la cantidad
de plasmocitos, y los estudios inmunohistoquímicos cuantitativos mostraron que el
mayor aumento proporcional tiene lugar en células productoras de IgG. Una gran parte
de la síntesis de IgG es consecuencia de un aumento de las subclases IgG1 e IgG3 ,
mientras que en la enf. de Crohn se observa un incremento más pronunciado de la
síntesis de IgG2 . Una respuesta IgG1/IgG3 sugiere que los factores desencadenantes
principales de la CU podrían ser los antígenos proteicos. Estas subclases de IgG son en
particular eficaces para fijar el complemento, y hay evidencias convincentes de fijación
del complemento en la CU activa como consecuencia de la formación de complejos
antígeno-anticuerpo.
Una gran parte del aumento de la sintesis de IgG puede representar una estimulación
policlonal. Sin embargo, los pacientes con CU a menudo presentan anticuerpos
circulantes contra antígenos dietéticos, bacterianos y autoantígenos, que en general
pertenecen al isotipo IgG y a la subclase IgG1 . Se considera que la presencia de muchos
de estos anticuerpos representan un epifenómeno, dado que la magnitud del título de
anticuerpos no se correlaciona con ningún parámetro clínico. No obstante, la consabida
reacción cruzada entre los antígenos enterobacterianos y los epítopos epiteliales
colónicos podría ser un factor desencadenante importante, aún cuando el título de
anticuerpos contra antígenos colónicos o bacterianos no sea importante en una fase
más tardía de la enfermedad.
La CU se consideró una enfermedad autoinmune. Hay una asociación aumentada con

otros trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad tiroidea, DBT, anemia
perniciosa), y, además de los anticuerpos contra el epitelio colónico, es posible que los
pacientes presenten autoanticuerpos contra linfocitos y ácido ribonucleico, así como
títulos reducidos de anticuerpos contra células musculares lisas, células parietales
gástricas y tiroideas. Se describieron anticuerpos contra componentes asociados con
las células epiteliales (ECAC) además de anticuerpos contra un antígeno epitelial de 40
kd. Este último antígeno se encuentra presente en las células epiteliales colónicas
normales, y se diferencia del lipopolisacárido de las células caliciales, que reaccionan en
forma cruzada con antígenos enterobacterianos y reacciona con el anticuerpo
anticolónico clásico. Das y col. comunicaron que los anticuerpos contra esta molécula
de 40 kd puede extraerse de la mucosa colónica inflamada de pacientes con CU, y que
un radioinmunoensayo permite detectar el anticuerpo circulante. La respuesta de
anticuerpos a la roteína de 40 kd es característica de la CU y no se observa en la enf. de
Crohn ni en otras afecciones inflamatorias. La especificidad de esta respuesta es
interesante, al igual que el hecho de que el antígeno se encuentra presente con
exclusividad en el colon, la piel y en los conductos biliares, dado que estos dos últimos
sitios a menudo son afectados por las manifestaciones extraintestinales de la CU. No se
conocen con certeza los motivos de la tolerancia inmune específica para este
autoantígeno, pero la identificación de los mecanismos subyacentes podría esclarecer la
patogenia dela inflamación.
El p-ANCA es otro anticuerpo que se observa en un 60 a 85% de los pacientes. Se

sintetiza en la lámina propia y pertenece a la subclase IgG1 . El título de p-ANCA no se
afecta por a actividad de la enfermedad pero puede declinar en pacientes con una
remisión de larga data o en los que fueron tratados con una colectomía por lo menos 10
años antes. De todos modos, estos hallazgos son controversiales.
Los antígenos contra los que se dirigen los anticuerpos p-ANCA aún no se conocen cn
certeza. Se propuso una diversidad de antígenos, incluídas proteínas nucleares histona
y no histona. Las evidencias más recientes sugieren que el antígeno es una proteína de
cubierta nuclear de 50 kd específica para las células mieloides.
390
RESPUESTAS CELULARES
1) CELULAS T:
Estudios relacionados con las células T arrojaron numerosos resultados

discrepantes y generaron un grado considerable de confusión, sobre todo en
términos de función de células T. La mayoría de los investigadores observó que la
distribución de los distintos subgrupos de células T (CD4+, CD8+) en pacientes con
CU o enfer. de Crohn es similar a la de controles normales. Este hallazgo es en
particular válido en el caso de la sangre periférica, aunque estudios acerca de
células aisladas de la lámina propia sugieren que existiría un incremento de las
células T CD8+ (citotóxicas supresoras) en pacientes con enf. de Crohn. La función
de las células T se evaluó en términos de citotoxicidad, ayuda y supresión. Aún no
se demostró citotoxicidad de las células T limitadas al complejo mayor de
histocompatibilidad en ala sangre periférica ni en la lámina propia. Se observó que la
linfocitosis en ambos compartimientos se asocia con citotoxicidad para las células
epiteliales colónicas autólogas, pero los mecanismos precisos subyacentes son
dudosos, y los resultados no se confirmaron. Es improbable que este fenómeno sea
mediado por las células T, aún cuando se produzca in vivo. La función helper se
relacionó en primer término con el efecto de las células T sobre la producción de
inmunoglobulinas por parte de las células B. Los resultados fueron diversos y no
aportan evidencias convincentes de la presencia de una alteración inmune
subyacente a la CU. La función supresora de las células T recibió una mayor
atención, sobre todo porque se postula que muchas de las respuestas inmunes
dirigidas hacia antígenos específicos de la CU podrían ser consecuencia de la
imposibilidad de controlar o suprimir el sistema inmune. En muchos estudios,
aunque no en todos, se observó una disminución de la actividad supresora con
exclusividad durante la actividad de la enfermedad, lo que sugiere que el efecto es
secundario a la inflamación. Estos estudios se relacionaron con la supresión
inespecífica en la que se utilizó la estimulación con mitógenos inespecíficos para
generar supresión. En un ensayo de supresión impulsada por antígenos se demostró
que los pacientes con CU o enf. de Crohn presentan defectos supresores para un
espectro de antígenos micobacterianos y enterobacterianos. Estos defectos se
observaron durante la remisión y se correlacionaron con una respuesta escasa a las
pruebas cutáneas con derivado proteico purificado. Además, este fenómeno es
mediado en mayor medida por células CD8+. Este hallazgo podría explicar una gran
parte de la actividad inmune documentada en estos pacientes, pero parece limitarse
al sistema inmune. Los linfocitos de la lámina propia no se asociaron con un efecto
similar de la supresión impulsada por antígenos.
Más allá del estado funcional, tanto las células T de la sangre periférica como de la
mucosa presentan evidencias fenotípicas de activación. La expresión de los
marcadores de activación temprana (4F2, OKT9) está aumentada, aunque el
incremento de los marcadores de actividad tardíos (IL-2R, HLA-DR) es pequeño. Los
estudios de los receptores de las células T muestran un uso restringido de Vβ, pero
el patrón no difiere del observado en células T derivadas de la lámina propia normal.
2) LINFOCITOS INTRAEPITELIALES:
La mayoría (> 90%) de los linfocitos intraepiteliales (LIE) del intestino del ser humano
son células T (CD3+), y la mayoría (>80%) de estas últimas células son CD8+. En el
intestino inflamado de los pacientes con CU la cantidad absoluta de LIE es normal o está
reducida, y la relación CD4+/CD8+ se mantiene inalterada. No obstante, el porcentaje de
células que utilizan el receptor γδ de células T puede aumentar. Esta población de
células es del 5% o menos en los controles normales, pero puede aumentar hasta un 30-
40% en pacientes con CU. No obstante, la función y la importancia de las células T γδ
positivas se desconocen. La función de los LIE también es dudosa, aunque estas células
pueden activarse por células epiteliales colónicas portadoras de moléculas HLA-DR y
comportarse como células supresoras.
391
3) MONOCITOS Y MACROFAGOS:
En pacientes con enfermedad activa se observa una monocitosis circulante y las células
se encuentran estimuladas, como lo demuestra el aumento de la quimiotaxia, la
fagocitosis y la actividad de estallido respiratorio celular. Estas consideraciones también
son válidas para los macrófagos de la mucosa, que también parecen contribuír con la
síntesis de inmunoglobulinas por las células B. Los macrófagos mucosos presentan un
patrón fenotípico específico. Al igual que en la enfermedad de Crohn, en los pacientes
con CU hay una población de células con escasa afinidad por el receptor FcγR y una
población de células que expresa RFD9, un marcador de células epitelioides. Aunque los
macrófagos 3G8+ se observan en las infecciones intestinales, la presencia de
poblaciones 3G8+ y RFD9+ parece ser específica para la CU y la enf. de Crohn. Los
macrófagos 3G8+ son exisitamente sensibles al lipopoliscárido, y este hallazgo podría
ser muy importante enla patogenia de estas enfermedades. Las células RFD9+ se
agrupan en racimos en la profundidad de la lámina propia, pero la función y el origen de
estas células se desconocen. RFD9 no es sólo un marcador de activación, y estas
células aparentemente se generan en respuesta a un estímulo local específico.
CONSECUENCIA DE LA ACTIVACION DE LAS CELULAS T Y LOS MACROFAGOS:
La activación de las células inmunes conduce a la liberación de una cantidad importante

de citokinas y mediadores inflamatorios que median las lesiones tisulares, amplifican la
respuesta inmune y promueven la inflamación ulterior. Los macrófagos en el colon
inflamado de pacientes con CU activa sintetizan IL-1β, TNF e IL-6, citokinas que
producen fiebre y estimulan una respuesta de fase aguda. Hay algunas discusiones
acerca de la capacidad de las células de la lámina propia de producir IL-2 e IFNγ, pero en
el colon inflamado las células epiteliales expresan una cantidad abundante de moléculas
de clase II, hallazgo que sugiere el IFNγ podría estar presente en el nivel local.
Datos derivados de estudios in vitro sugieren que las células epiteliales portadoras de
antígenos clase II podrían presentar antígenos a los linfocitos. Células epiteliales
aisladas de la mucosa normal presentan antígenos a las células CD8+ y, en
consecuencia, inician una señal reguladora en menos. Sin embargo, las células
epiteliales derivadas de un colon inflamado presentan antígenos a las células CD4+, y
ello podría conducir a la regulación en más de la respuesta inmune mucosa. No se sabe
con certeza si este fenómeno tiene lugar in vivo, y es posible que ciertas moléculas no
HLA, como CD1d también estén implicadas en la presentación de antígenos por parte de
las células epiteliales.
Otras características de la CU también podrían explicarse por la liberación de citokinas.

La permeabilidad de las células epiteliales es alterada por el IFNγ, la síntesis de colágeno
se estimula por el factor de crecimiento transformador-β (TGF), IL-1 e IL-6 y el endotelio
se altera por la acción de numerosas citokinas, incluídas IL-1, TNF, IL-6 e IFNγ. Este
ultimo fenómeno puede conducir a una isquemia local en e intestino y explicar las
alteraciones vasculares documentadas. El aumento de la concentración de citokinas en
la mucosa también conduce a la liberación de metaloproteínas desde los fibroblastos, lo
que provoca una degradación de la matriz.
Además de la liberación de citokinas, las células mucosas activadas, sobre todo los
neutrófilos y los macrófagos, liberan tromboxano, leucotrienos (LT), factor activador de
plaquetas, óxido nítrico y metabolitos oxigenados reactivos. El aumento de la
concentración mucosa de estos mediadores se asoció con una mayor actividad de la
enfermedad. Estos mediadores no solo contribuyen con las lesiones y la inflamación
tisulares (por ejemplo, el LTB4 es un quimiotáctico potente para los neutrófilos) sino que
también afectan en grado significativo la permeabilidad de las células epiteliales y el
transporte de iones a través de estas células. A su vez, estos efectos contribuyen con el
desarrollo de diarrea. La diarrea también es consecuencia de la liberación de kininas y
otros mediadores inflamatorios secundaria a la degranulación de los mastocitos y
eosinófilos, y de la activación del complemento por complejos antígeno-anticuerpo.
LA CELULA EPITELIAL:
392
El índice de recambio de las células epiteliales del colon aumenta en el momento de

actividad de la CU, pero la proliferación epitelial aún es mayor que la normal incluso
durante los períodos de remisión histológica de la CU. No se sabe a ciencia cierta si el
aumento de la proliferación epitelial es consecuencia del proceso patológico o de una
alteración subyacente del epitelio. Otras líneas de evidencia también demuestran que la
biología del epitelio puede estar alterada en pacientes con CU aún cuando no aumente la
magnitud del infiltrado inflamatorio. Así, las células epiteliales de pacientes se asocian
con una disminución del metabolismo de ácidos grasos de cadena corta, sobre todo
butirato, y sus membranas son anormalmente permeables al cromo marcado. Además, la
producción de moco por parte del epitelio es diferente en pacientes con CU y en
controles, y es posible que este factor esté determinado por vía genética.
La hipótesis que postula que la alteración básica que aumenta la susceptibilidad a la
colitis ulcerosa radica en el interior de las células epiteliales es atractiva. En la
actualidad, las evidencias que avalan este concepto son escasas pero revisten interés
suficiente para justificar nuevos estudios.
Slesinger y Fordtram. Enfermedades Digestivas y Hepáticas. Edit. Elesvier. 8ª Edición.
393
CAPITULO 24
NAUSEAS Y VOMITOS
Las náuseas y los vómitos son de gran importancia clínica por dos razones:
1) Pueden ser la manifestación de una amplia variedad de condiciones que

incluyen: embarazo, vértigo por movimiento, vértigo por radiaciones,
toxicidad por drogas, obstrucción gastrointestinal, hepatitis, infarto de
miocardio, insuficiencia renal, hipertensión endocraneana, asma, Sindrome
de Zollinger-Ellison, Diabetes mellitus, tirotoxicosis, epilepsia, gastritis
aguda, etc.
2) Los vómitos pueden conducir a varias consecuencias severas incluyendo:

aspiración bronquial, neumonía por aspiración, Sindrome de Mallory-Weiss,
ruptura de esófago (Sindrome de Boerhaave), depleción de agua y
electrolitos, disbalance ácido-base, malnutrición, etc.
Existen tres situaciones asociadas que son consideradas como componentes del
vómito:
1) Náuseas,
2) Arcadas (o “Vómitos secos”),
3) Emesis o Vómito propiamente dicho.
Las náuseas se pueden producir en ausencia de arcadas y vómitos, y las arcadas sin
vómitos.
Se han reconocidos cambios característicos, pero no invariables, en el tracto

gastrointestinal para cada uno de los 3 estadíos.
Definamos los términos:
Náuseas: es un malestar muy displacentero, difícil de definir, y que puede

preceder al vómito. Muchos estímulos pueden producir náuseas. Por ejemplo,
estimulación laberíntica, dolor visceral, recuerdos desagradables. Las vías
neurales que mediatizan a las náuseas no se conocen, pero las evidencias
sugieren que serían las mismas vías que mediatizan el vómito. Es posible que la
activación leve de estas vías conduzca a las náuseas, mientras que la activación
intensa condicionaría a las arcadas y/ los vómitos.
Durante las náuseas disminuye el tono gástrico en la zona fúndica. La motilidad

peristáltica distal antral disminuye o desaparece. Al mismo tiempo, el tono en el
duodeno y en el yeyuno proximal tiende a aumentar. Estas condiciones hacen
que el reflujo duodeno-gástrico sea un fenómeno común. Está comprobado que
las náuseas no se producen por un aumento en el tono del duodeno y yeyuno,
dado que tales anormalidad con frecuencia se encuentran ausentes.
Arcadas: Consisten en movimientos respiratorios espasmódicos y abortivos con

la glotis cerrada, durante lo cual los movimientos respiratorios de la pared
394
torácica y del diafragma están en oposición con movimientos espiratorios y

contracciones de la pared abdominal. Durante las arcadas, el antro gástrico se
contrae, en antro que el fundus y el cardias se relajan. Aunque no constante, la
boca suele permanecer cerrada.
Vómitos: se producen cuando los contenidos gástricos son forzados hacia arriba
en el tubo y expulsados por la boca, la que se abre inmediatamente antes de la
evacuación del estómago. Este fenómeno se produce en virtud de una fuerza por
contracciones sostenidas de los músculos abdominales y del diafragma, al
mismo tiempo que la zona del cardias (unión gastroesofágica) se eleva y se abre,
y la zona pilórica se contrae. La elevación del cardias sirve a los propósitos de
eliminar la porción intra-abdominal del esófago, la que, de encontrarse presente
tendería a oponerse a las altas presiones intragástricas que fuerzan la salida de
los contenidos hacia el esófago. Todavía no resulta claro el mecanismo que
conduce a la apertura del cardias.
FENOMENOS ASOCIADOS:
La puesta en marcha del programa “Vómito” moviliza numerosos fenómenos sensoriales
(viscerales y somáticos), motores (viscerales y somáticos) y autonómicos. Los más
importantes son:
1) Hipersalivación: probablemente es la consecuencia de la proximidad

anatómica en el bulbo de los centros del vómitos y los centros
salivales. Los ampliaremos más adelante.
2) Disturbios del ritmo cardíaco: las náuseas se acompañan
generalmente de taquicardia, mientras que las arcadas lo hacen con
bradicardia. Con cierta frecuencia se producen arritmias cardíacas en
los animales en los que se inducen vómitos. Este fenómeno puede ser
prevenido con atropina. En el hombre, las arcadas y los vómitos se
han asociado con el inicio de fibrilación auricular y con la terminación
de taquiarritmias ventriculares.
3) Defecación: puede acompañar a los vómitos. Se ha sugerido que las
vías de los vómitos y de la defecación se encuentran muy cerca en el
área postrema del bulbo, y que son activados por el mismo tipo de
estímulos. Personalmente creemos que las hipótesis explicativa
podría ser muy diferente.
VIAS NERVIOSAS Y FISIOPATOLOGIA DEL VOMITO
Los mecanismos del vómito en el gato han sido extensamente estudiados por Borison y
col. Pero se debe ser cauto al extrapolar estos datos al hombre. Los experimentos nunca
se pueden repetir en el humano, y es poco lo que se conoce acerca de la fisiopatología
del vómitos en los sujetos humanos.
Las vías nerviosas propuestas están basadas en las siguientes observaciones

experimentales:
1) El vómito involucra un conjunto complejo y reproducible de

actividades que sugieren algún control neural central por un probable
“centro del vómito”.
395
2) Los estudios en animales realizados por Borison y col. sugieren que

el centro del vómito se encuentra localizado en la porción dorsal del
bulbo, y que el vómito puede ser inducido por la estimulación
eléctrica de ese área. Sin embargo, estudios más recientes han
fracasado en la demostración de la existencia de un área delimitada
anatómica que pueda ser considerada como “centro del vómito”. Por
lo tanto,.....
....el punto de vista actual es que el centro del vómito puede ser
considerado mejor como una entidad farmacológica más que una
zona anatómica.
Este centro del vómito se encuentra probablemente unido a otros centros

bulbares que controlan a la salivación y a la respiración. La integración de
las actvidades mediadas por todos estos centros se encuentran
involucrados en el vómito.
3) Los inputs neurales aferentes a los centros del vómito son
transmitidos por vía del Vago y de los nervios simpáticos.
4) Los estudios experimentales sugieren la existencia de una zona
gatillo quimioreceptor en el área postrema del bulbo, en el piso del
cuarto ventrículo. Varios estímulos eméticos pueden inducir vómitos
de manera indirecta estimulando la zona gatillo quimioreceptora, la
que luego estimula de manera indirecta al centro del vómito. A
diferencia del centro del vómito, la zona gatillo no responde a la
estimulación eléctrica. En cambio, la zona gatillo responde a los
estímulos químicos mediatizados por la circulación. La barrera
hemato-encefálica prácticamente no existe en la región de la zona
gatillo. Por lo tanto, la zona gatillo quimioreceptora puede ser
considerada como un quimioreceptor emético.
Los estímulos eméticos generalmente producen vómitos por uno de dos mecanismos:
1) Los estímulos eméticos pueden provocar vómitos mediante la activación de

vías neurales vagales o simpáticas aferentes en el tracto gastrointestinal, los
que actúan de manera directa sobre el centro del vómito. Por ejemplo, la
administración oral de sulfato de cobre produce vómitos por este
mecanismo. En los animales de experimentación, la sección de las vías
vagales o simpáticas, así como la destrucción de la formación reticular,
previenen el vómito inducido por la administración oral de sulfato de cobre.
Aunque la estimulación eléctrica del centro del vómito produce vómitos en
los animales de experimentación, no existe ninguna evidencia que sostenga
que algún emético actúa directamente sobre este centro produciendo el
vómito. Además de los estímulos provenientes del tracto gastrointetinal, el
centro del vómito puede ser activado por impulsos aferentes provenientes de
la faringe, del sistema vestibular, corazón, peritoneo y centros altos del
sistema nervioso central tales como el tálamo, hipotálamo y la corteza
cerebral.
2) Otros estímulos eméticos pueden inducir vómitos de manera indirecta,
estimulando la zona gatillo quimioreceptora. Por este camino, la
administración intravenosa de apomorfina induce vómitos. La aplicación
directa de apomorfina en el área postrema produce vómitos en los animales
de experimentación (actuando sobre receptores opiáceos de los subtipos
396
delta o kappa). La ablación del área postrema o del centro del vómito
previene esta acción.
Los estímulos eméticos y las condiciones que actúan sobre la zona gatillo
quimioreceptora incluye drogas (por ejemplo, opiáceos, digital, derivados de
ergotamina, agentes quimioterápicos, emetina, salicilatos, nicotina,
ipecacuana, sulfato de cobre intravenoso, agonistas dopamínicos), uremia,
hipoxia, cetoacidosis diabética, enterotoxinas derivadas de bacterias gram
positivas, mareos por radiación, y mareos por movimientos.
Aunque no son bien conocidos los neurotransmisores que son liberados en la zona
gatillo y en el centro del vómito, existen fuertes evidencias que sostienen que la
dopamina, actuando sobre receptores D2 de dopamina, juegan un papel en la
mediatización del vómito. Por lo tanto, agonistas de los receptores D2, tales como la
apomorfina, levodopa y bromocriptina producen vómitos de manera habitual, mientras
que los antagonistas de los receptores D2, tales como la metoclopramida, domperidona
y haloperidol resultan ser antieméticos efectivos.
Además de la dopamina, las investigaciones han identificado numerosos
neurotransmisores, neuropéptidos y receptores para esos ligandos en la zona gatillo de
los mamíferos.
En los animales de experimentación la serotonina, norepinefrina, glutamina e histamina
producen vómitos cuando se los aplica ionoforéticamente en la zona gatillo, mientras
que la acetilcolina no tiene efectos.
El descubrimiento de serotonina (o 5HT) y de sus receptores (específicamente los

receptores 5HT3) en la zona gatillo y en el área postrema, así como en el tracto
gastrointestinal, ha conducido al desarrollo de antagonistas de receptores 5HT3 para
administración oral, tales como el ondansetrón y el granisetrón, sustancias que resultan
muy efectivas en la prevención de las náuseas y los vómitos inducidos por los agentes
quimioterápicos, especialmente cuando se los utiliza en combinación con la
dexametasona.
La Angiotensina II, neurotensina, Factor liberador de tirotrofina (TRH), VIP, gastrina,

sustancia P, Vasopresina y Leu-enkefalina también inducen vómitos. La Somatostatina y
la CCK, por el contrario, no tienen estos efectos.
La capacidad de un neurotransmisor de inducir vómito se correlaciona con su capacidad

de inducir un aumento en los niveles intracelulares de AMPc en la zona gatillo
quimioreceptora. Estos hallazgos sugieren que las neuronas que se encuentran en dicha
zona gatillo contienen una amplia variedad de receptores capaces de responder ante
varios estímulos químicos, neurotransmisores endógenos y neuropéptidos.
Sin tener en cuenta el tipo de estímulo o el mecanismo por el cual es activado el centro
del vómito, el acto de vomitar es iniciado desde el centro del vómito, y las vías eferentes
son principalmente somáticas, involucrando al Vago, los nervios frénicos y los nervios
espinales que inervan a la musculatura abdominal. Los vómitos pueden ser inducidos en
animales descerebrados, lo que indica que el reflejo del vómito existe en ausencia de
influencias corticales superiores.
EN RESUMEN: El vómito puede ser inducido de manera directa desde un

hipotético “centro del vómito” ubicado en el bulbo, o de manera indirecta desde la zona
gatillo quimioreceptora que, posteriormente, actúa sobre dicho centro del vómito. Los
neurotransmisores involucrados más importantes son la dopamina y la 5HT actuando
sobre receptores D2 y 5HT3, respectivamente.
En todo caso, puede considerarse un signo de alarma, como lo es el dolor.
397
BIBLIOGRAFIA PARCIAL RECOMENDADA
Lee Makau, Feldman M. Nausea and Vomiting. En Gastrointestinal and liver disease. Edit.
Sleisenger & Fordtran´s. Editorial Saunders Co. Philadelphia. 1998. Cap. 9, pág. 117.
398
CAPITULO 25
STRESS
EVOLUCION HISTORICA CONCEPTUAL DE LA RESPUESTA STRESS
El término stress, como sinónimo de infortunio o adversidad pero con un sentido

diferente al moderno, ya era conocido en el Siglo XIV. Pero es recién en el Siglo XVII en
que un biofísico (Robert Hooke) comienza a utilizar el término en un contexto más
estricto. Hooke se dedicó a investigar de qué manera ciertas estructuras diseñadas por
el hombre, como los puentes, debían ser construídas para resistir el peso y las fuerzas
naturales, como los vientos. Distinguía 3 términos:
1) carga (load en inglés): se refería al peso que actúa sobre la estructura,

2) estrés (stress) : era el área sobre la cual se aplicaba la fuerza,
3) deformación (strain) : indicaba la deformación de la estructura condicionada
por la interacción entre la carga y el estrés.
Estas concepciones influyeron fuertemente en los primeros modelos de stress

concebidos en el Siglo XX, tanto en la fisiología como en la psicología y la sociología.
Precisamente, una de las nociones que persisten actualmente es la del stress como
“carga externa o demanda sobre un sistema biológico, psicológico o social”. Pero
veremos que el concepto actual, volviendo a los orígenes etimológicos, identifica al
stress como respuesta (strain), al tiempo que resulta mucho más abarcativo y complejo.
En 1859 Claude Bernard establece el principio de la “fijeza del medio interno” como una
tendencia a mantener estables las variables biológicas (presión arterial, temperatura,
glucemia, etc).
En 1889 ya Fredericq comienza a proponer los mecanismos de “acciones y reacciones”

orgánicas.
El gran paso lo da Cannon en 1929 al desarrollar la doctrina de la homeostasis, y

comienza a utilizar el término “homeostasis” en su sentido más actual. A partir de este
investigador se inicia la etapa clásica de los estudios sobre el tema, que con justicia ha
sido denominada “etapa homeostática o cannónica”. El rasgo fundamental y distintivo
de este concepto de stress es que la homeostasis se basa en conductas reactivas
(conocida actualmente como homeostasis reactiva o a “lazo cerrado” y basadas en la
retroalimentación de los sistemas o feedback). Las afirmaciones de Cannon cristalizaban
las experiencias de muchas décadas de investigación fisiológica. Esta tradición
experimental se afirmaba en las técnicas de aislamiento de variables en experimentos
agudos con animales anestesiados y se constituyó en la teoría fisiológica del “steady
state” o estado estacionario, basada en el dogma de la retroalimentación negativa y
generalizada luego a todas las regulaciones orgánicas. Es una teoría básicamente
“reactiva” de la fisiología de las regulaciones. El efector central era el Sistema Nervioso
Autónomo. (1, 2)
En 1936 se hace público el trabajo fundacional de H. Selye, quien reconoce que el stress
es un fenómeno universal que afecta a todos los organismos, desde animales inferiores
a los superiores, a vegetales, y aún a colonias de células aisladas y cultivos de tejidos.
Selye señala al stress como “la sal de la vida”, e identifica su ausencia con la muerte. La
399
concepción de Selye estuvo muy influída por la teoría conductista (psicológica) de

Skinner y Watson, para la cual “existe una relación lineal entre el estímulo y la respuesta,
y su consecuencia es el comportamiento”. Se sostenía que los organismos tienden a
absorber las variaciones del ambiente (estímulos) mediante fenómenos de movimientos
con sus accesorios vasculares y glandulares. Por ello es que Selye define siempre al
stress como un conjunto de respuestas consecutivas a estímulos que entrañan riesgos
para el organismo. Cabe destacar que si bien H. Selye tuvo una visión abarcativa e
integradora del tema, trabajó principalmente con estímulos nocivos, conduciendo a lo
que hoy llamaríamos “stress mórbido” ( es decir, de intensidad y/o duración tal que
puede producir enfermedad. Morbus=enfermedad). Se lo conoce como “Sindrome
general de adaptación”. El efector central era el Sistema Endócrino, particularmente la
liberación de ACTH, glándula suprarrenal y la liberación de cortisol.
Hans Selye merece la mayor parte del crédito por la introducción del término "Stress" y
por haber popularizado el concepto de Stress en la literatura médica y científica del Siglo
XX. Escribió en su libro "Stress of life" : "La falta de distinción entre causa y efecto fue,
yo supongo, respaldada por el hecho de que cuando introduje la palabra Stress en la
medicina en su actual significado, mi Inglés no era lo suficientemente bueno como para
distinguir entre el significado de las palabras stress y strain. No fue sino hasta varios
años después que el British Medical Journal me llamó la atención sobre este hecho,
remarcando que de acuerdo con Selye, Stress es su propia causa. Actualmente yo
debería llamar "strain reaction" al fenómeno descripto por mi, y "Stress" a lo que lo
produce, lo que sería equivalente al uso de los términos que se hace en Física. (Nota del
traductor: nuevo error en el uso de los términos, ya que "stress" es el área sobre la cual
actúa una carga o "load") Sin embargo, para el momento en que esto llamó mi atención,
el Stress biológico en el sentido de las palabras que utilicé se encontraba tan
generalmente aceptado en varios idiomas que ya no podía redefinirlo. Por lo tanto me ví
forzado a crear un neologismo e introducir a la palabra "stressor" (estresor) para
identificar al agente causal dentro de la lengua inglesa, reteniendo el término "Stress"
para la condición resultante".
La confusión aún persiste cuando uno cree definir y desarrollar Stress. A pesar del
centenar de trabajos de investigación escritos acerca del Stress y de las enfermedades
relacionadas, hasta el momento no existe una definición aceptada de Stress. Esto
conduce al punto de vista de que el Stress puede ser prácticamente cualquier cosa que
contribuya virtualmente a cualquier enfermedad en el hombre. Pero Stress también
implica el despertarse por la mañana o el escuchar una conferencia. El punto de vista de
la mayoría de los científicos es que Stress puede ser considerado como cualquier
situación en la que se encuentre activado el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HPA),
hecho manifestado principalmente por la elevación de los niveles de ACTH. Algunos
autores sugieren que la activación de otros sistemas, con o sin elevación del ACTH
pueden reflejar la existencia de una homeostasis alterada inducida por el Stress. (por
ejemplo, la adaptación al frío) Numerosas Reviews y capítulos de libros han resumido
los datos provenientes de centenares de estudios concernientes al Stress, y han sacado
conclusiones relacionando diferentes aspectos de la respuesta de Stress.
Cannon fue el primero en introducir el término "homeostasis" para describir a "los

procesos fisiológicos coordinados que mantienen un estado estacionario en el
organismo ("steaty state") ". Este investigador dirigió su atención hacia el Sistema
Nervioso Simpático como el principal sistema homeostático que era capaz de restaurar a
la homeostasis alterada por el Stress (como respuesta adaptativa ante un estímulo) y
propender a la supervivencia del organismo. Cannon fue también el primero en abordar
el tema de la especificidad de las respuestas de Stress ya que demostró, por ejemplo,
que la estabilización específica o reacción homeostática durante la falta de oxígeno era
bastante diferente de aquella por la cual el organismo responde a la exposición al frío.
Esta, a su vez, es virtualmente la respuesta inversa requerida para resistir el calor. Sin
embargo, Cannon nunca utilizó el término Stress.
Selye introdujo y popularizó el concepto de Stress como una idea médica y científica. El
punto de partida para esta elaboración dogmática de la teoría del Stress fue su trabajo,
400
publicado como carta a Nature en 1936, en la que describía una tríada patológica
(agrandamiento suprarrenal, ulceración gastrointestinal e involución timolinfática)
desencadenada por cualquiera de los estresores. A partir de esta tríada desarrolló la
teoría del Stress que alcanzó una amplia popularidad y despertó interés intenso en la
investigación, aunque también dio lugar a controversias, situación que persiste hasta el
presente.
Definió al Stress como "la respuesta no específica del organismo (revelada luego de la
sustracción de los componentes específicos del total de la respuesta), ante cualquier
demanda", refirmando que la misma tríada patológica (el "síndrome Stress") podía
resultar como consecuencia de la exposición a cualquier estresor. De acuerdo con
Selye, estas demandas sobre el organismo incluían a la infección bacteriana, toxinas,
irradiación con Rayos X y a varios estímulos físicos tales como la cirugía y el ejercicio
muscular. La teoría del Stress de Selye no negaba la existencia de modelos de respuesta
estresor-específicos. Sin embargo, sostenía que tales respuestas no constituían Stress
sino el componente no específico de la respuesta.
Selye centró su atención en el eje HPA (Hipotálamo-Hipófiso-Adrenal) como la llave

efectora de la respuesta Stress. Consideró que la corteza adrenal era "el órgano de
integración que participaba en la fisiología normal y anormal de virtualmente todos los
tejidos del organismo" en virtud de su función endócrina. Indudablemente, la
administración de ACTH podía reproducir los 3 componentes de la tríada patológica. Sin
embargo, Selye no entrevió que la activación del eje HPA en respuesta al Stress reflejaba
la patología del órgano en la tríada patológica. Selye sostuvo lo contrario.
Selye introdujo también el término "Sindrome General de Adaptación" con sus 3 fases
sucesivas:
a) estadío de alarma,
b) resistencia,
c) y extenuación.
Escribió que, durante los estadíos del "síndrome general de adaptación", la intensidad
de la respuesta Stress podía variar. Sin embargo, los modelos neurales y endócrinos que
caracterizaban al período de "alarma" podían ser los mismos que caracterizaban a los
otros estadíos. El y otros autores propusieron una inmensa lista de enfermedades de
adaptación incluyendo condiciones hiperfuncionales o disfuncionales tales como la
enfermedad de Cushing, hipertensión arterial, tumores adrenales y otras. Los estados
hipofuncionales incluían a la enfermedad de Addison y al cáncer. Posteriormente Selye
propuso que la mayoría de los estímulos estresantes inducían dos tipos de respuestas:
1) una respuesta general de Stress, común a todos los estresores y que
involucran la liberación de ACTH y cortisona adrenal, y
2) respuestas individuales de Stress mediada por "factores condicionantes"
tales como las predisposiciones genéticamente determinadas. (3, 4, 5)
En contraste con Selye, Cannon reconoció la importancia de las respuestas psicológicas

como contrapuestas a las respuestas físicas durante el Stress. Desde una perspectiva
evolucionista cuestionó sobre el hecho de si un modelo de respuesta estereotipada
podía ser adaptativa, planteando la hipótesis de que una respuesta no específica de
Stress podría no haber proporcionado una ventaja en la selección natural y, por lo tanto,
no haber evolucionado.
Estas concepciones constituyeron el núcleo fundamental de la fisiología del Siglo XX. La

teoría de la homeostasis (reactiva) en su forma original implicaba una fisiología del
“estado estacionario” o de la “estabilidad” asegurada por el “error” (una variable de
salida no es adecuada para enfrentar un cambio ante el estímulo). Numerosas
experiencias demostraron que las conductas reactivas basadas en el feedback negativo
401
eran útiles en las regulaciones a corto plazo, pero que no se podían aplicar en los
mecanismos de control a mediano y largo plazo.
En los años ’60 comienzan a afianzarse con fuerza la importancia del ecosistema, la
existencia de “inventarios de conductas” genéticamente predeterminadas, la
incorporación de los relojes biológicos (cronoritmos) y la teoría del control (ingeniería)
aplicada a los sistemas biológicos. Se incorporan, entonces, los conceptos de
“homeostasis predictiva” y de “controles de adaptación”. Con los aportes de otras
disciplinas (entre ellas, la “etología”: rama de la Zoología que estudia la conducta de los
animales en su hábitat natural”) se llega a la propuesta moderna sobre el significado del
stress: mecanismos adaptativos muy bien diseñados y de amplia repercusión en el
organismo, ya que involucran prácticamente a todas las funciones, que actúan de
manera integral y programada. Esta es la gran diferencia con el concepto de stress como
homeostasis reactiva. Pasa a constituír una conducta programada genéticamente,
fundamental para el control de variables, integridad del individuo y aún más: de la
evolución de las especies. Como se puede observar, se ha pasado del concepto de
stress como “estímulo” (de ahora en más, “stressor” o estresor) al de stress como
respuesta global programada.
Existen muchos puntos de vista actuales en relación con el significado de Stress y cómo
definirlo y sostener su existencia, pero ninguno ha sido aceptado con amplitud.
Partiendo de una variable interviniente como una estructura teórica fisiológica que unía
a un estímulo con una respuesta conductal, Goldstein (4) introdujo recientemente una
nueva definición de Stress. Lo definió como una
"condición en la que las espectativas, ya fueran genéticamente programadas,

establecidas por un aprendizaje previo o deducidas de las circunstancias, no están de
acuerdo con las percepciones habituales o anticipadas de un medioambiente interno o
externo; y ésta discrepancia entre lo que se observa o es sentido y lo que es esperado o
programado pone en marcha respuestas modelatorias compensatorias".
En la década de los ´90, basado especialmente en un estudio cohorte, McEwen introdujo

el término "allostasis" en la investigación del Stress. Allostasis, que puede ser definida
como la capacidad de mantener la estabilidad del medio interno a través del cambio, fue
propuesta originariamente por Sterling y Eyer. Tal como ha sido analizada recientemente
en detalle por McEwen, la allostasis se refiere a un proceso activo de adaptación
mediante la producción de varios mediadores tales como los esteroides adrenales, las
catecolaminas, citokinas, mediadores tisulares y genes tempranos inmediatos. Bajo la
exposición a una situación crónica de Stress se inician respuestas psicológicas,
situación que conduce a respuestas alostáticas (adaptativas). Estas respuestas
involucran a sistemas mayores, similares a los sistemas efectores que han sido
descriptos previamente. Si las respuestas alostáticas son eficientes, se produce la
adaptación y el organismo es protegido del daño. En situaciones en las que las
respuestas alostáticas son prolongadas, inadecuadas, sobremantenidas por la
repetición de los estímulos provenientes de múltiples estresores, o si falta la adaptación,
la carga alostática conduce a una mala adaptación y al daño de diversos órganos. En
contraste con el mecanismo homoeostático, las regulaciones alostáticas son más
amplias y no dependen de mecanismos de seteado (set-point), las señales no son
constantes, y la necesidad de anticipación resulta ser un importante elemento. Otro
aspecto de esta teoría es que la carga alostática refleja también aspectos del estilo de
vida (por ejemplo la ingesta de una dieta con alto contenido en grasas, falta de ejercicio
físico, etc) y disturbios de los ritmos diurnos (por ejemplo privación del sueño), lo que es
consecuencia de la sobre expresión de varios tejidos a los mediadores del Stress. La
teoría alostática continúa también el concepto de Selye de "factores condicionantes"
para explicar las diferencias individuales en las respuestas de Stress. (6)
Las experiencias estresantes incluyen a los eventos vivenciales mayores, traumas y

abusos, y con frecuencia se encuentran relacionados al medioambiente del hogar, del
402
lugar de trabajo o de las vecindades. El Stress agudo (en el sentido de "luchar o luchar"
o los eventos vivenciales mayores) y el Stress crónico (la carga acumulativa de stress
menores que se produce en el "día a día") pueden tener consecuencias a largo plazo.
Los efectos del Stress crónico pueden ser exacerbados por una dieta rica y por el abuso
del alcohol y el tabaco, mientras que se pueden reducir con el ejercicio moderado.
Los factores genéticos no explican todas las variabilidades individuales en la

sensibilidad al Stress tal como queda evidenciado por la falta de concordancia entre
gemelos idénticos en muchos desórdenes. Además, los factores genéticos no pueden
explicar los gradientes de salud a través de los niveles socioeconómicos en las
sociedades occidentales.
Dos factores determinan ampliamente las respuestas individuales a las situaciones

potencialmente estresantes:
1) la manera en que una persona percibe una situación, y
2) el estado general de salud física de una persona, lo que está determinado en

ambos casos no solamente por factores genéticos sino también por las
elecciones conductales y de estilos de vida. Si un individuo percibe una situación
como peligrosa, ya sea física o psicológica, es un hecho crucial en la
determinación de las respuestas conductales (huída, lucha o acobardamiento por
el miedo) y en las respuestas fisiológicas (tranquilidad o palpitaciones cardíacas
con elevados niveles de cortisol)
La capacidad para ajustarse o habituarse a los stress repetidos se encuentra

determinada también, como se ha dicho, por la manera en que se percibe una situación.
Por ejemplo, la mayoría de las personas reaccionan inicialmente a los cambios en las
disertaciones ante público con la activación del eje HPA. Luego de repetidas
presentaciones en público, sin embargo, una proporción importante se encuentra
habituada, y su secreción de cortisol no aumenta más con los cambios. Pero
aproximadamente el 10% de los sujetos continúa encontrando el enfrentamiento con el
público como estresante y su secreción de cortisol aumenta cada vez que debe hablar
en público. Otros individuos son propensos a una respuesta de Stress cardiovascular,
tal como se ha podido comprobar en un estudio reciente sobre las respuestas
cardiovasculares a los tests aritméticos estresantes. Las respuestas de presión
sanguínea a este Stress experimental permitió predecir las elevaciones de las presiones
sanguíneas ambulatorias durante los períodos de stress percibido en la vida diaria. Los
factores genéticos pueden también jugar un rol en la susceptibilidad al stress
cardiovascular; muchas personas cuya presión sanguínea permanece elevada durante
varias horas luego de un stress ante un test aritmético tienen uno de los padres con
hipertensión.
Las condiciones físicas personales tienen obvias implicancias en la capacidad personal

para fijar la cuantía de una respuesta fisiológica adecuada al estímulo estresante,
situación en la que puede existir también un componente genético. En ratas BB, modelo
animal de diabetes insulino-dependiente, expuestas a stress repetidos, aumentan la
incidencia de diabetes insulino-dependiente. En los niños la inestabilidad familiar
aumenta la incidencia y la severidad de la diabetes insulino-dependiente. El Stress
Crónico, definido como sentimiento de fatiga, falta de energías, irritabilidad,
desmoralización y hostilidad, ha sido asociado con el desarrollo de diabetes con
resistencia a la insulina, considerada como un factor de riesgo en el desarrollo de la
diabetes no-insulino dependiente o Tipo II. El depósito de grasa abdominal, factor de
riesgo para la enfermedad coronaria y la diabetes, se encuentra aumentado por el stress
psicosocial en situaciones de reorganización de grupos de colonias en primates no
humanos, y puede observarse aumentada también en los humanos por el stress.
Homeostasis Vs Alostasis
403
En contraste con los sistemas homeostáticos tales como el oxígeno sanguíneo, el pH

sanguíneo y la temperatura corporal, que deben ser mantenidos dentro de un rango muy
estrecho, los sistemas adaptativos alostáticos se mueven dentro de bandas muchos más
amplias. Los sistemas alostáticos permiten responder a los estados físicos (por ejemplo,
despertar, vigilia, posición supina, posición erecta, ejercicios) y adoptar conductas de
enfrentamiento ("cope") frente a los ruídos, gritos, aislamiento, hambre, temperaturas
extremas, peligro e infecciones microbianas o parasitarias.
El centro de una respuesta corporal a un estímulo (sea una situación de peligro, una
infección, el vivir en un ambiente ruidoso o vecindario displacentero, y una prueba de
oratoria pública) es doble: 1) la puesta en marcha de una respuesta alostática que inicia
vías adaptativas complejas y 2) una posterior supresión de esta respuesta cuando el
peligro ha pasado. La respuesta alostática más fecuente involucra al Sistema Nervioso
simpático y al eje HPA. Por estos sistemas se liberan catecolaminas desde los nervios y
desde la médula adrenal, al tiempo que produce una liberación de corticotrofina (ACTH)
desde la hipófisis. La corticotrofina, a su vez, mediatiza la liberación de cortisol desde la
corteza adrenal. La inactivación retorna a los sistemas a la situación basal en cuanto a la
secreción de cortisol y catecolaminas, lo que ocurre normalmente cuando el peligro ha
pasado, la infección ha sido contenida, ha mejorado el entorno vivencial medioambiental
o ha terminado la conferencia. Sin embargo, si la inactivación es ineficiente existe una
sobreexpresión de las hormonas del Stress. A lo largo de semanas, meses o años, la
exposición a un permanente incremento en la secreción de hormonas de Stress pueden
conducir a una carga alostática y a sus consecuencias fisiopatológicas.
4 situaciones se encuentran asociadas con la carga alostática
1) la primera y más obvia es la relacionada con el Stress frecuente. Por ejemplo,

las elevaciones en la presión sanguínea puede gatillar el infarto de miocardio en
personas susceptibles. En primates, las elevaciones repetidas en la presión
sanguínea a lo largo de períodos de semanas o meses acelera la ateroesclerosis,
aumentando por lo tanto el riesgo de infarto de miocardio.
2) En el segundo tipo de carga alostática, está ausente la adaptación a repetidos
stressors del mismo tipo, lo que conduce a una exposición prolongada a las
hormonas de Stress, tal como se ha demostrado en el caso de algunas
personas sujetas al estímulo repetido de oratoria pública.
3) En el tercer tipo de carga alostática existe una incapacidad de suprimir las
respuestas alostáticas luego que un stress ha terminado. Como ya se ha
mencionado, en algunos sujetos fracasa el retorno de los valores de presión
arterial luego del stress agudo de un test aritmético. La hipertensión acelera
la presentación de ateroesclerosis. Las mujeres con historia de enfermedad
depresiva tienen una densidad ósea mineral disminuída debido a que la carga
alostática de los niveles moderadamente aumentados de cortisol, mantenidos
crónicamente, inhiben la formación de hueso. El entrenamiento atlético
intenso induce también una carga alostática en forma de una elevada
actividad simpática y del eje HPA, situación que conduce a pérdida de peso,
amenorrea y a condiciones a menudo relacionadas con la anorexia nerviosa.
El fracaso en la supresión de la actividad del eje HPA y de la actividad
simpática de manera eficiente luego de un stress es un rasgo de la
declinación funcional relacionada con la edad en los animales de laboratorio.
Esta observación es muy limitada en los seres humanos por falta de
evidencias. La secreción de cortisol y catecolaminas inducidas por el Stress
retorna a los niveles basales más lentamente en algunos animales añosos,
junto con otros signos de envejecimiento acelerado. Los efectos feedback
negativos de cortisol se encuentran disminuídos en los humanos añosos.
Otro signo de alteración relacionada con la edad en ratas es que el
hipocampo fracasa en la supresión de la liberación de aminoácidos
excitatorios (glutamato) luego del Stress, y este hecho puede acelerar el daño
estructural progresivo y alteraciones funcionales.
404
Se ha especulado sobre si esa carga alostática a lo largo del tiempo puede

hacer que los sistemas alostáticos se anulen o queden exhaustos. Un sitio de
enlace vulnerable en la regulación del eje HPA y la cognición es la región del
hipocampo. De acuerdo con la "hipótesis de la cascada glucocorticoidea", el
deterioro de esta zona del cerebro conduce a una disregulación del eje HPA
y a alteraciones cognitivas. Es evidente que algunas pero no todas las ratas
añosas presentan alteraciones en la memoria episódica, declarativa y
espacial e hiperactividad del eje HPA, todo lo cual podría ser atribuído al
daño del hipocampo. Datos recientes sugieren que hechos similares pueden
ocurrir en humanos.
4) En el cuarto tipo de carga alostática, las respuestas inadecuadas de algunos
sistemas alostáticos gatillan aumentos compensatorios en otros. Cuando un
sistema no responde adecuadamente a los estímulos estresantes, aumenta la
actividad de otros sistemas debido a que el sistema hipoactivo no se
encuentra proporcionando la contraregulación habitual. Por ejemplo, si la
secreción de cortisol no aumenta en respuesta al stress, aumenta la
secreción de citokinas inflamatorias (que son contrareguladas por el cortisol)
Las consecuencias negativas de una respuesta inflamatoria aumentada se
observan, por ejemplo, en las ratas Lewis. Estos animales son muy
susceptibles a los disturbios autoinmunes e inflamatorios debido a una
hiporespuesta genéticamente determinada del eje HPA. En otro modelo, las
ratas que son expuestas a una situación vivencial psicosocial llamada
"sistema visible de encierro" ("visible-burrow system") tienen un estado de
hiporespuesta del eje HPA inducido por el Stress. En estas ratas la respuesta
al stressor aplicado por el experimentador es muy limitada, y las
concentraciones de RNAm para la CRH se encuentran anormalmente bajas en
el hipotálamo. La contraparte humana con hiporespuesta del eje HPA incluye
a los adultos con fibromialgia y sindrome de "Fatiga Crónica", mientras que
en los niños se lo encuentra en casos de dermatitis atópica. En los casos de
Stress post-traumático, la actividad basal del eje HPA es baja también aunque
puede que la reactividad al Stress no se encuentre entorpecida.
Los sentimientos de anticipación y de inquietud o zozobra pueden contribuír también a

la carga alostática. La anticipación participa en los reflejos que previenen las conductas
de enfrentamiento no convenientes cuando se sale de la cama en la mañana, y es
también parte de la zozobra, ansiedad y preparación cognitiva para enfrentar una
amenaza. La ansiedad anticipatoria puede producir la secreción de mediadores tales
como la corticotropina, cortisol y epinefrina, y por tal razón es probable que las
conductas anticipatorias y la ansiedad prolongadas puedan conducir a la producción de
una carga alostática. Por ejemplo, las concentraciones de cortisol salival aumentan en
los 30 minutos posteriores al despertar en las personas que se encuentran bajo stress
psicológico considerable debido al trabajo o situaciones familiares. De una manera
relacionada, la memoria intrusiva de eventos traumáticos (como ocurre en el stress
postraumático) puede producir una forma de stress crónico y puede acompañarse de
respuestas psicológicas. (6,7)
Resaltemos los conceptos más sobresalientes expresados hasta aquí:
1) La "fijeza del medio interno" en cuanto al estado de las variables, expresada

por Claude Bernard, significó un gran avance intelectual y científico, pero
inadecuado para explicar la adaptabilidad a los continuos cambios internos y
medioambientales, y para el concepto de evolución de los individuos y las
especies,
2) Cannon introduce el concepto de homeostasis y respuestas reactivas
mediadas por el Sistema Nervioso Autónomo, adecuado para las respuestas
a corto plazo pero no para la adaptación a estímulos intensos o prolongados,
3) H. Selye, basado en las teorías de Cannon y respetando sus principios,
establece que las respuestas están centradas en la activación del eje HPA y
mediadas por los glucocorticoides,
405
4) la introducción de los conceptos de cronoritmos (relojes biológicos),

"inventarios de conductas genéticas" y de los mecanismos de regulación a
"lazo abierto" y a "lazo cerrado" tomados de la ingeniería fijan la distinción
entre "respuestas reactivas" (adecuación funcional para alcanzar un colectivo
o a cambios de temperatura) y "respuestas predictivas" (conductas
anticipatorias como los ritmos biológicos: ritmos circadianos de secreción
hormonal, secreción hormonal en pulsos, sueño, alimentación, maduración
sexual, etc),
5) Cannon acepta la existencia y concede importancia a los factores
psicológicos como causales o parte de las respuestas, situación que
subestima Selye 30 años después,
6) Cannon reconoce que existirían modelos particulares de respuesta según la
naturaleza y duración de los estímulos. Selye afirma que existe un
componente común de respuesta (componente no específico) y que las
diferencias observables en casos particulares son parte de un componente
específico, no significativo en el concepto básico general de respuesta
Stress,
7) se demuestra clínica y experimentalmente que existen dos tipos de respuesta
general según la variable en cuestión; las homeostáticas propiamente dicho
para variables críticas como el pH, la PO2, la temperatura, y las alostáticas
para el enfrentamiento de cambios que aceptan variaciones relativamente
amplias en el valor de las variables. Las diferencias esenciales entre
homeostasis y alostasis son las siguientes:
Homeostasis:
1) limitado número de sistemas, como el pH, osmolaridad, temperatura,

tensión de O2.
2) Componente de una red interna esencial para la vida.
3) Rango estrecho de variabilidad, crítico para la supervivencia.
4) Utilizan mecanismos de "feedback". "Set points" fijos.
5) Pocos efectores.
Alostasis:
1) Nivel de actividad requerido para mantener la estabilidad en

ambientes constantemente cambiantes.
2) Mantener la estabilidad a través de cambios.
3) Proceso activo para mantener la homeostasis.
4) Múltiples efectores. "Set points" variables.
5) Los efectores alostáticos mantienen a los efectores homeostáticos.
6) No necesitan estar "constantes".
7) Rango amplio. No son críticos para la supervivencia.
8) Procesos que conducen a la adaptación o a la patología.
8) las consecuencias de los estímulos sobre un individuo dependen en parte de

la carga genética, pero fundamentalmente de la capacidad de enfrentamiento
basada en factores históricos, de personalidad, de estado de salud, de
hábitos particulares, etc, además de la intensidad, naturaleza y duración del
estímulo (por ejemplo, desde la ansiedad generada al despertar como
anticipación a las vivencias del día, hasta la participación de hechos de
guerra, por dar un ejemplo),
9) el enfrentamiento a un mismo estímulo puede generar indiferencia en algunos
individuos o una conducta de enfrentamiento adecuada (euestrés), o bien
generar alteraciones intensas o sostenidas autonómicas, neuroendócrinas,
conductales o cognitivas cuyas consecuencias fisiológicas se acumulan en el
tiempo generando una "carga alostática" y enfermedades consecuentes
(disestrés). Las características más importantes de la carga alostática son:
406
Carga alostática
1) "Precio que paga el organismo" por estar forzado a adaptarse a

situaciones psicosociales o físicas adversas. "Costo" de la
acomodación.
2) Desgaste acumulativo que resulta de la hiperactividad crónica para
adaptarse a las demandas constantes.
3) "Mucha alostasis o ineficiente alostasis"
4) Estado alostático: Actividad elevada o desregulada de mediadores de
la alostasis que causan la carga alostática.
10) En una respuesta adecuada (euestrés) se activan los sistemas de

enfrentamiento, los que son desactivados cuando cesa de actuar el estímulo.
Si esto no ocurre pueden producirse, al menos, cuatro respuestas
disfuncionales o inadecuadas: falta de adaptación a un estímulo repetido,
falta de adaptación a estímulos diferentes repetidos, falta de desactivación de
la respuesta luego que ha dejado de actuar el estímulo, o respuesta
inadecuada en menos de los sistemas normales de enfrentamiento
permitiendo la sobreactivación de otros sistemas implícitamente dañinos (por
ejemplo, inmunidad alterada)
Clasificación de los estímulos estresores:
Existen muchas clasificaciones, pero la siguiente podría ser abarcativa.
Un estresor puede ser considerado como un estímulo que altera la homeostasis. En

general los estresores pueden ser divididos en 4 categorías principales:
1) estresores físicos, que pueden tener un componente fisiológicos negativo o,

en algunos casos, un componente fisiológicos positivo.
2) estresores psicológicos, que reflejan una respuesta aprendida ante
condiciones adversas experimentadas previamente.
3) estresores sociales, que reflejan interacciones alteradas entre los individuos.
4) estresores que enfrentan a la homeostasis cardiovascular o metabólica.
Los estresores físicos incluyen al frío, calor, radiación intensa, ruídos, vibraciones y
muchos otros.
Los estresores químicos incluyen a todos los venenos.
El Stress por el dolor puede ser disparado por agentes muy diferentes, tanto físicos
como químicos.
Los estresores psicológicos afectan profundamente a los procesos afectivos
emocionales, y pueden producir cambios conductales tales como la ansiedad, el miedo o
la frustración.
Los estresores sociales incluyen al equivalente de la ubicación de un animal dentro del
territorio de otro animal dominante y, en el hombre, el desempleo y las separaciones
conyugales, entre otros.
Los estresores que alteran la homeostasis cardiovascular o metabólica incluyen al
ejercicio, ortostasis, ascensos, exposición al calor, hipoglucemia y hemorragias.
Muchos de los estresores descriptos antes y utilizados en la investigación animal, sin
embargo, resultan ser mixtos y actúan en conjunto, tal como ocurre durante el Stress de
inmovilización, manipuleo, anticipación de un estímulo doloroso y la hemorragia
hipotensora.
En términos de duración los estresores pueden ser divididos en dos categorías

principales:
1) estresores agudos (único, intermitente y exposición limitada en el tiempo, en

contraposición con la exposición continua), y
407
2) estresores crónicos (exposición intermitente o prolongada en contraposición

con la exposición continua). Debería tenerse en cuenta, además, que muchos
estresores difieren en su intensidad.
Los mecanismos adaptativas que se ponen en marcha en respuesta a un estresor agudo

incluyen a los procesos fisiológicos y conductales que son esenciales para restablecer
el balance homeostático. Durante una respuesta de Stress agudo, los procesos
fisiológicos son importantes para re-direccionar la utilización de la energía entre los
diferentes órganos, e inhibir o estimular selectivamente a varios sistemas orgánicos o
sus componentes con el fin de movilizar las reservas de energía y estar preparado para
una exposición a estímulos adicionales e impredecibles. Por lo tanto, bajo la exposición
a estresores metabólicos, ciertos tejidos tienden a reducir su consumo de energía
mientras que otros, especialmente aquellos que son importantes para la actividad
locomotora, reciben nutrientes suficientes para un funcionamiento adecuado. El SNC
también tiene prioridad durante la respuesta al Stress metabólico, y recibe con
preferencia una cantidad suficiente de nutrientes desde la circulación. Este suplemento
aumentado de energía hacia órganos "cruciales" se logra preferencialmente por la
liberación de catecolaminas y glucocorticoides que, en general, aumentan la
gluconeogénesis y la glicogenólisis, inhiben la captación de glucosa y aumentan la
proteólisis y la lipólisis. El sistema inmune es otro componente esencial de estas
respuestas fisiológicamente adaptativas del Stress. (3)
Cuadro teórico referencial sobre la respuesta Stress
Las ciencias fisiológicas, el stress y la homeostasis predictiva.
Aunque Selye adhirió siempre a la visión “cannónica” de la homeostasis y estudió al

stress como una de las formas extremas en los límites de lo premórbido y la patología,
conmovió las raíces mismas de las ciencias fisiológicas. No obstante, recordemos que
para Selye la respuesta Stress incluía mayoritariamente a los pequeños cambios
adaptativos de todo momento, como el simple hecho de caminar. De allí su frase "el
Stress es la sal de la vida". Sólo está ausente en la muerte. Sus observaciones crearon
un nuevo marco para la interpretación de las funciones orgánicas al jerarquizar la
inestabilidad y la fluctuación como un estado permanente, por encima de la estabilidad
pregonada desde Bernard a Cannon. Por lo tanto, la idea de la estabilidad homeostática
de Cannon en las funciones es suplantada por la idea del cambio y la fluctuación como
fundamento de la Fisiología.
La consecuencia de las hipótesis actuales es la búsqueda de nuevos enfoques para los
mismos problemas. Equivale a desarrollar una Fisiología que, junto al estudio de los
estados estacionarios rígidamente definidos en las experiencias de laboratorio, se
encuentre en condiciones de plantearse el análisis de los fenómenos reales que tienen
lugar en condiciones espontáneas, naturales. Los sistemas de regulación reactivos (a
lazo cerrado o por retroalimentación), no predecibles, son complementados por los
sistemas de regulación a lazo abierto o predictivos. Estos últimos permiten superar una
gran limitación impuesta por los sistemas reactivos: la posibilidad de una adaptación
eficiente en el tiempo frente a las grandes o reiteradas perturbaciones del ambiente que
afectan a los organismos, y que constituyen en la actualidad el tema central de los
estudios sobre el stress. Puede establecerse, por lo tanto, que en los mecanismos de
control predictivos o anticipatorios, adptativos y todas sus variantes, entre los cuales el
stress es considerado un ejemplo conspicuo, se integra una red muy compleja de
fenómenos de control, en los que la retroalimentación negativa (o a lazo cerrado, o
reactiva) es un componente importante pero no obligado. En muchas formas de
regulación estas conductas reactivas actúan dentro de los programas predictivos con el
fin de aumentar la eficiencia en el logro de los objetivos. Existen, pues, patrones fijos de
acción o mecanismos de conducta centralmente programados, que una vez disparados
se tienden a cumplir en forma completa y predecible. Existen corrientes de pensamiento
que consideran al stress como un estereotipo conductal desencadenado por estímulos
adecuados, y que sigue un patrón fijo de comportamiento genéticamente estabilizado. El
408
reconocimiento de un sustrato anatómico y funcional específico, con circuitos neuro-

endócrinos (e inmunitarios) específicos, que imponen una secuencia de fenómenos
macro y microfisiológicos fijos, justificarían esta manera de considerar al stress. La
perspectiva evolutiva permite incorporar rasgos tales como: a) especificidad en las
especies; b) especificidad entre individuos; c) especificidad por uno o más órganos, en
un individuo, en una especie. De esta manera se concibe al stress no como una
respuesta, sino escencialmente como una secuencia de comportamientos programados
y modulados centralmente, puestos en marcha por perturbaciones de origen central,
periférico, internas o externas. Es importante no perder de vista las diferencias
establecidas actuales acerca de especificidad, homeostasis y alostasis ya mencionadas.
en resumen: puede establecerse que existen 2 modelos fundamentales de regulación:
1) Conductas reactivas (basadas en la retroalimentación).

2) Conductas predictivas (basadas en los cronorritmos o relojes biológicos, con
sus ritmos ultradianos, circadianos, circanuales, etc). Incluye en principio a
los “inventarios de conducta” (o etogramas), también predictivos, puestos en
marcha por “perturbaciones” internas o externas, entre los que podemos
mencionar como ejemplos, la conducta de apareamiento(o conducta sexual),
la caza de la presa (conducta nutritiva o apetitiva), las conductas de lucha o
de huída (conductas defensivas), conducta termoregulatoria, taxias, marcha,
y el stress.
Dos son, en principio, los elementos fundamentales: el estímulo y la respuesta

conductal.
El estímulo puede ser interno o medioambiental. La característica básica es que debe ser
percibido como desequilibrante, peligroso o nocivo para el individuo (de manera
conciente o inconciente: por ejemplo, una amenaza física externa o una enfermedad
orgánica). El peligro puede ser real o subjetivo, de corta, mediana o larga duración. Uno
de los más importantes son los medioambientales. En los animales en general, son las
variaciones en el ecosistema. En el caso del hombre, son las interrelaciones con el
ambiente social.
La respuesta es una conducta bastante homogénea que comprende elementos

autonómicos, neuroendócrinos, cognitivos, emocionales, inmunitarias y órgano-
funcionales.
Pero entre ambos extremos existe una compleja situación que pasa, en la mayoría de los
casos, por la evaluación que se hace del estímulo, su riesgo y la capacidad personal de
enfrentamiento ante el peligro (“coping”). Estos principios son sólo parcialmente
aplicables a las respuestas homeostáticas, a diferencia de las alostáticas
Por lo tanto, es posible identificar cuatro componentes en el stress:
1) el agente o agentes causales, internos o externos (stressor o estresor),

2) la evaluación por la mente y/o un sistema fisiológico, que establece las
distinciones entre lo amenazante o nocivo, y lo que es benigno, favorable o
indiferente,
3) procesos de afrontamiento que utiliza la mente y/o el cuerpo para resolver las
demandas del estresor. Por lo tanto es posible distinguir dos tipos de
afrontamiento:
a) psicológico;
b) fisiológico (respuesta autonómica, neuro-endócrina,
inmunitaria),
4) un patrón complejo de conducta, con efectos sobre la mente y las estructuras
somáticas (cognitivas, emocionales y órgano-estructurales) conocida en
general como reacción de stress.
409
Cannon estableció las bases del enfrentamiento fisiológico al demostrar la participación

de las catecolaminas suprarrenales en el stress. Selye desplazó el concepto hacia los
corticoides de la misma glándula cuando describió el Sindrome General de Adaptación.
Pero pocos años después se comenzaron a plantear interrogantes acerca del stress
humano, y fuera de las rígidas condiciones experimentales en animales de laboratorio.
Probablemente uno de los más importantes era que “los efectos de las condiciones
estresantes sobre los seres humanos no son siempre predecibles: para algunos sujetos,
el stress provocado por una situación determinada puede ser importante, mientras que
en otros, el mismo stressor que en un sujeto disminuye la eficiencia de manera
significativa, en otros favorece el rendimiento, en tanto que en un tercer grupo el
estímulo carece de efectos”. Las variables cognitivas y motivacionales (personalidad,
historia, etc) condicionan no sólo la reacción de enfrentamiento psicológica sino
también la fisiológica. De allí la importancia de tener en cuenta las grandes variaciones
entre los individuos (lo que no es habitual en los animales de laboratorio) para
comprender las posibilidades de respuesta frente a un estímulo.
Veamos cómo se desarrollan los mecanismos que ponen en marcha determinadas

conductas frente a un estímulo. El esquema operativo está basado en la Teoría del
control de sistemas.
1) Es necesario tener una “base de datos”: Los patrones de conducta básicos existen
ya en el momento del nacimiento, pues están "impresos" genéticamente. A ellos se
agregarán los aprendidos. Desde el nacimiento (y probablemente antes) los
estímulos externos comienzan a ser registrados y archivados por sus características
esenciales, principalmente en la corteza del hipocampo. Previamente pasan por la
amígdala, con lo cual el sistema límbico aporta el componente emocional al registro
archivado. Este servirá, ante cada nuevo estímulo, como patrón de comparación. De
allí que las experiencias tempranas tengan tanta importancia, particularmente porque
en el momento de la estructuración de los engramas de memoria no ha madurado
totalmente la corteza de asociación frontal (a diferencia de la amígdala, ya madura
antes del nacimiento), responsable como veremos de la ponderación y planeamiento
adecuado de la respuesta. Puede ocurrir, también, que la situación sea nueva y no se
encuentre almacenada en la base de datos. En este caso el individuo busca
rápidamente una nueva estrategia.
2) Un “sistema de alarma”: este rol lo cumple la amígdala. Los estímulos percibidos
llegan milésimas de segundos antes a éste órgano que a la corteza, sin pasar por el
tálamo a través de la corteza entorrinal. La amígdala pide información a la “base de
datos” con fines de identificación y comparación con experiencias previas similares
y aporta (desde el sistema límbico, del cual forma parte) el contenido emocional y
motivacional condicionadas por la información archivada.
3) Un “sistema de modulación” de la interpretación final del estímulo. Esta función la
lleva a cabo principalmente la corteza de asociación frontal (junto a otros que
controlan la reactividad de la amígdala y del eje HPA). Las principales funciones de
esta corteza se relacionan con la conducta cognitiva, la planificación motora, y los
hechos relacionados con la ponderación de las consecuencias de acciones futuras y
su planificación adecuada. Los engramas fijados en el hipocampo, cuando este
sistema ya está maduro, contendrán menor colorido afectivo y serán, en general,
mejor controlables.
4) Programas reactivos de respuesta para estímulos fácilmente controlables o no
nocivos. Se ubican especialmente en niveles tronco-medulares y el efector es el
sistema nervioso autónomo.
5) Programas predictivos (“inventario de conductas genéticamente fijadas” o
etogramas), relacionados especialmente con mecanismos de conservación (como se
adelantara, conductas, sexuales, apetitivas, de ataque-defensa, termoregulatorias,
etc). Se ubican en hipotálamo y el efector principal es, también, el sistema nervioso
autónomo por su rama simpática, y el eje hipotálamo-hipofisario. Si se acepta al
stress como la respuesta prefijada ante un estímulo que implica un riesgo y obliga a
un cambio en las variables de salida y a un cambio en la estrategia de
enfrentamiento, existe un amplio rango de posibilidades que oscilan desde las
situaciones controlables con simples conductas reactivas, pasando por el éxito,
410
hasta el fracaso con consecuencias que oscilan, también, entre la reacción de huída,
parálisis, y la enfermedad (como se dijo, “stress mórbido”). Los sentimientos
básicos, como veremos, son la ansiedad anticipatoria y el miedo (subyacente o
manifiesto). Los perfiles de reacción neuro-endócrinas varían notoriamente.
Como se ha dicho, los factores estresantes son aquellos estímulos cuya percepción por
el sistema nervioso:
a) no coincide con la representación de experiencias previas,

b) el registro previo (hipocampo, corteza temporal), con alta carga emocional,
implica un riesgo similar al de la primera experiencia cuando ésta fue
desagradable.
En todo caso representa:
a) un peligro real o potencial,

b) obliga a un cambio de estrategia de enfrentamiento,
c) la nueva estrategia puede ser fija, o alternarse diferentes estategias sobre la
base de “prueba y error”, en particular cuando la experiencia es nueva o tiene
variantes no esperadas.
El estresor puede originarse:
a) en el propio organismo (operación, dolor agudo o crónico, enfermedad),

b) en el medio ambiente.
De acuerdo a su intensidad absoluta puede ser leve, mediano o intenso, pero casi
siempre es percibido como importante por el sujeto.
Según su duración puede tratarse de stresantes de corto, mediano o largo plazo. Las
estrategias varían en cada caso y según el individuo.
La respuesta fisiológica ante el estresor comprende una serie de ajustes a corto y largo
plazo que involucra a, prácticamente, todo el organismo:
a) sistema cardiovascular,
b) metabolismo,
c) sistema inmune,
d) sistema endócrino,
e) sistema somato-sensorial,
f) aparato respiratorio, aparato digestivo, etc. etc.
En todos los casos, el componente crítico en la respuesta stress es la activación

coincidente de dos ejes funcionales:
1) eje hipotálamo-hipófiso- adrenal

2) el Sistema nervioso autónomo central y periférico, y el eje simpático-adrenal
(formado por los ganglios simpáticos y la médula adrenal).
El sistema simpático-adrenal produce catecolaminas y varios otros péptidos, todos los

cuales se encuentran involucrados en los mecanismos de homeostasis que controlan la
adaptación al stressor. Pero es necesario recalcar que existe una importante
heterogeneidad aparente en las señales inducidas por el stress, como así también en las
vías regulatorias.
Respuesta inmediata y/o a corto plazo:
411
Está mediada por el Sistema Nervioso Autónomo. Se caracteriza por un incremento

significativo de la actividad simpática, al tiempo que se inhiben las actividades
parasimpáticas. Los procesos fisiológicos que no significan beneficios a corto plazo se
inhiben. Es lo que ocurre, por ejemplo, con la respuesta inflamatoria, ciertas funciones
digetivas, la reproducción y el crecimiento.Toda la actividad cortical está desviada hacia
el foco de la situación estresante. Estos fenómenos de focalización se producen también
en otras conductas predictivas tales como la caza de la presa, la conducta de defensa o
de huída, etc.
En general aumentan el estado de alerta y, como se adelantara, los efectos catabólicos
del simpático: aumento de la frecuencia cardíaca, de la presión arterial, del flujo
sanguíneo en los músculos esqueléticos con sangre derivada de los lechos esplácnicos,
vasoconstricción cutánea, piloerección, dilatación pupilar, broncodilatación, aumento de
la capacidad respiratoria, y aumento del número de eritrocitos circulantes. De esta
manera se asegura la perfusión sanguínea y el rendimiento funcional de órganos vitales
como el corazón, el cerebro, los pulmones y los músculos esqueléticos. Aumenta la
glucemia y se producen cambios en la función de varias glándulas endócrinas y del
sistema inmune (por aumento del tono simpático, que inhibe las respuestas inmunitarias
a diferentes niveles). La reacción es principalmente de tipo defensivo. Si el factor
desestabilizante es evaluado como posible de controlar, las respuestas neuro-
hormonales se caracterizan por:
a) aumento de la noradrenalina por activación del eje simpático-adreno-medular,

b) el cortisol permanece estable en general,
c) aumentan las gonadotrofinas,
d) aumenta la testoesterona,
e) aumenta la ocitocina.
Si se debe establecer lucha por el control, la activación del mismo sistema produce:
a) aumento en la adrenalina,
b) aumento de la prolactina,
c) aumento en la síntesis de beta-endorfinas (control del dolor entre otras
funciones),
d) aumento en la liberación de renina, (y por ende, de Angiotensina II)
e) aumento en la liberación a la circulación de ácidos grasos, (desde depósitos
centrales.)
f) incremento de la glicogenolisis.
Respuesta a largo plazo por persistencia del estímulo.
Si el estímulo es lo suficientemente intenso y persistente (de manera absoluta o relativa)

o fracasan las estrategias de enfrentamiento, se ponen en marcha los mecanismos
neuro-endócrino-inmunitarios de mayor persistencia (respuesta de stress en sentido
clásico). Se trata de programas centrales y de programas segmentarios autonómicos en
niveles inferiores (tronco cerebral y médula espinal). El efecto más destacable de la
activación de estos circuitos preprogramados es la activación del eje hipotálamo-
hipófiso-suprarrenal, que conduce a un aumento en la secreción de glucocorticoides
(Cortisol). Estos refuerzan las acciones del sistema simpático central y periférico a nivel
del sistema circulatorio, y contribuyen a mantener los niveles de glucosa en sangre con
lo cual se incrementa la eficiencia ante la situación de emergencia. Esta reacción
suprarrenal es excluyente para la respuesta, ya que en los animales adrenalectomizados
no se presenta la respuesta y mueren en hipotensión e hipoglucemia.
Las características de la reacción, como se dijo, tienen grandes variaciones individuales,
y dependen en gran medida de la carga genética, las experiencias tempranas, la historia
personal y la reacción de enfrentamiento emocional.
En general esta situación implica una pérdida del control del estresor. La inhibición
conductal puede ser más importante, y las características neuro-hormonales más
destacables son:
a) aumento en la secreción de CRH (Corticotrophin Releasing Hormone),
412
b) consecuente aumento de la liberación de ACTH,

c) aumento del cortisol plasmático y salival,
d) disminución en la liberación de gonadotrofinas,
e) disminución en la liberación de testoesterona,
f) las catecolaminas pueden estar aumentadas, normales o disminuídas.
Tiende a reafirmarse la hipótesis, coherente con lo que se ha dicho hasta aquí, que es la
evaluación subjetiva de la situación la principal determinante de la respuesta neuro-
endócrina, y no la característica objetiva de un estresor determinado. Esta afirmación no
resta importancia a los factores biológicos, pero plantea que no es posible establecer
una dicotomía entre los procesos psicológicos y los biológicos. Por el contrario, existiría
una interacción circular.
Consecuencias del mantenimiento del estimulo a largo plazo. (Carga Alostática)
Enfermedades funcionales. (es decir, sin lesión aparente de los órganos)

Hipertensión arterial, ateroesclerosis, enfermedades del corazón, infarto de miocardio,
lesiones cerebrales (hemorragias cerebrales), enfermedades de la piel, enfermedades
renales, hipotiroidismo, hipertiroidismo, trastornos menstruales, trastornos del
embarazo, infecciones a repetición, cáncer, úlcera gastroduodenal, etc, etc.
Se ha visto en “Regulación del apetito y la saciedad” que existen dos tipo de grasas en
el organismo según su distribución corporal y las propiedades funcionales: la grasa
central o abdominal, y la grasa periférica o subcutánea. Durante la respuesta de stress
agudo aumenta la liberación de catecolaminas, y con ello la liberación de ácidos grasos
desde la grasa central, mucho más sensible a esta acción que la periférica. Esto aumenta
la disponibilidad energética al permitir el aumento de la gluconeogénesis y el consumo
directo por acción de la Acetil Co-A. Cuando la respuesta es a largo plazo, el cortisol
aumenta la liberación de ácidos grasos desde la grasa central. Este aumento interfiere
con el metabolismo de la glucosa (dificultad de ingreso a las células), con aumento de la
resistencia a la insulina y consecuente hiperinsulinismo compensatorio, aumento de los
triglicéridos circulantes y hepatocitarios. Esto significa la producción de hiperglucemia,
hiperinsulinismo y dislipidemia. La consecuencia es una disfunción del endotelio
vascular: aumento del depósito de lípidos en la pared arterial, disminución en la
liberación de ON y bradicininas (vasodilatadores) y la producción de arterioesclerosis
con enfermedades vasculares principalmente a nivel coronario y nervioso central por
acumulación de lípidos en las paredes arteriales. Por otro lado, la resistencia a la
insulina y la hiperglucemia condicionan la aparición de Diabetes de tipo II (se llama así a
la que en principio no necesita del reemplazo de Insulina y puede ser tratada por otros
fármacos, y que cursa durante mucho tiempo con hiperinsulinemia). La misma situación
de stress puede llevar a un aumento en la absorción de triglicéridos (por acción del
cortisol), aumento de la obesidad central con el consiguiente agregado de otro factor de
riesgo: la obesidad. Llamativamente, la obesidad de tipo central hace que los pacientes
tengan un aspecto físico similar al Sindrome de Cushing. Estas alteraciones predominan
ampliamente en los sujetos que presentan alteraciones de los ritmos circadianos, con
picos durante el día.
En otras circunstancias, por el contrario, el stress prolongado produce una disminución
de la ingesta alimentaria y pérdida de peso. Este fenómeno ha sido claramente
demostrado en las ratas de laboratorio, y se atribuye a una función aumentada del CRF
en el sistema nervioso central (efecto anorexìgeno). Estas ratas muestran, a la inversa de
lo visto en el párrafo anterior, una disminución en los niveles de insulina en sangre y de
las leptinas.
Se ha mencionado que junto a las catecolaminas y al CRF se liberan otro péptidos,

responsables de muchas de las respuestas de stress. Entre ellas indicaremos:
a) El CRF, ya mencionado, tiene profundas acciones sobre las áreas cognitivas,

emocionales, neuroendócrinas (núcleo arcuato) y catecolamínicas. En este último
aspecto, se ha demostrado que el locus coeruleus posee receptores para CRF, y que
413
podría ser un neurotransmisor en dicho centro, con lo cual media la activación de

locus frente a ciertos estresors. En ciertos individuos, como se dijo, aumenta la
grasa central. Altera tanto las conductas sociales como no sociales, convirtiéndose
en un regulador de las mismas.
b) CCK B, con un efecto estimulatorio del eje hipotálamo-hipofisario, lo que aumenta la

liberación de ACTH y cortisol. La CCK se encuentra involucrada en la producción de
ansiedad.
c) Vasopresina, estimulada por el CGRP (péptido relacionado con el gen de la

Calcitonina), produce una disminución en la circulación cardíaca,
d) Sustancia P (SP), de la familia de las taquininas, produce una inhibición en la

producción de NO en los macrófagos (depresión de la inmunidad celular),
e) La ansiedad es uno de los componentes del stress, y está condicionada por la

liberación de varias sustancias tales como la CRH, CCK, NPY, Taquininas (como SP,
neurokinina A, neurokinina B, ciertos péptidos natriuréticos, beta-endorfinas y
V.I.P.), Angiotensina II, etc.
f) Angiotensina II: es una de las hormonas del Stress e interviene tanto en la respuesta
simpática como neuroendócrina. La consecuencia es la producción de hipertensión,
taquicardia e hipertermia. Existen receptores de Angiotensina II (AGII) en numerosas
regiones del cerebro. En el Stress aumenta la AG II tanto en el plasma como en el
cerebro, y es responsable de muchas de las respuestas de Stress. (8, 9, 10)
Algunas de las enfermedades mencionadas en relación con el Stress sostenido son

consecuencia de las alteraciones que se producen sobre la inmunidad.
Es de suma importancia tener en cuenta estos factores si se considera que las

enfermedades más frecuentes y críticas que sufre la sociedad occidental son las
arteriales, las metabólicas, la obesidad, el cáncer (inmunidad alterada) y otras
enfermedades de origen inmunológico. La expresión final dependerá, por lo tanto, de las
posibilidades de expresión genética sumada a los factores de riesgo mencionados.
ORGANIZACIÓN GENERAL DE LOS CIRCUITOS QUE PARTICIPAN EN LA RESPUESTA

STRESS
La gran mayoría de los estímulos estresantes tienen la potencialidad de producir una

respuesta integrada autonómica, neuroendócrina, emocional, conductal e inmunológica.
Las respuestas homeostáticas pueden tener componentes de respuesta más acotados y
simples, situación que veremos más adelante. Un estímulo agudo y/o de corta duración
en general produce escasa respuesta neuroendócrina por el simple hecho de que la
respuesta autonómica es suficiente para el control y el sistema se desactiva antes de la
puesta en evidencia de la respuesta endócrina.
La lectura de trabajos referidos al tema pueden llevar a cierta confusión si se tiene en

cuenta que algunos se refieren a situaciones puramente experimentales, otros ponen
más énfasis en los tipos psico-sociales, y algunos, siendo más abarcativos y por
razones éticas, generalizan sobre la base de observaciones y experimentaciones en
animales. Las experiencias en humanos están muy limitadas, pero la tecnología y la
validación de ciertos métodos están permitiendo conocer el área, como ocurre con la
fMRI, PET, Magnetoencefalografía, registros electrofisiológicos, dosaje de sustancias y
validación de tests psicológicos.
Existen dos principios fundamentales con los cuales debemos enfrentar el estudio de la
respuesta Stress:
414
1) Toda vez que actúa un estímulo que despierta una respuesta, siempre se
activa e interactúan los sistemas autonómicos, neuroendócrinos,
emocionales, inmunitarios y hay cambios en las conductas,
2) Con algunas variaciones dependientes del tipo de estímulo y de las vías
aferenciales, se respeta el procesamiento jerárquico en la organización y
puesta en marcha de la respuesta.
Veremos a continuación un esquema típico de las respuestas en, por ejemplo, un

estímulo somático, e iremos insertando algunas variantes adecuadas al estresor y la
intensidad de la respuesta.
Supongamos una situación en la cual un estímulo es visto, oído y sentido a nivel de piel
y músculos.
1) Propioceptivas.
2) Espino-talámico
3) Espino-retículo-límbico.
4) Espino-mesencefálico (periacueductal-diencéfalo)
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10) Moguilevsky JA. Manual de Fisiología Endócrina y de la Reproducción. 5ª. Edición.

Buenos Aires. Argentina.
416
CAPITULO 26
FACTORES
HEMATOPOYETICOS
INTRODUCCION.
Son necesarios una gran cantidad de elementos para la eritropoyesis. Ninguno de ellos
es único, sino que también lo son para otros sistemas del organismo. Aquí
describiremos sólo aquellos cuyo aporte es de importancia crucial y cuya deficiencia
ocasiona cambios importantes en la sangre, tales como el hierro, el ácido fólico y la
vitamina B12, íntimamente ligados con las funciones del tubo digestivo
HIERRO
El hierro es un elemento esencial para todas las células vivas, y participa en numerosas
vías metabólicas. El hierro en los tejidos no existe como catión libre sino que se
encuentra unido o incorporado a diversas proteínas.
El mundo desarrollado ingiere alrededor de 20 a 30 mg de hierro por día, principalmente
en forma de mioglobina o hemoglobina. Los vegetarianos y los países menos
desarrollados obtienen el hierro a partir de vegetales como verduras y trigo, pero es
importante tener en cuenta que este hierro se encuentra mucho menos disponible para
su absorción, hecho que pone por tierra el mito popular del suplemento a través de
espinacas, lentejas y otros vegetales. En los individuos adultos se mantiene en general
un cuidadoso equilibrio entre la absorción y la pérdida, que es de alrededor de 1 mg por
día. Los niños en desarrollo y los adolescentes necesitan un suplemento adicional de 0.5
mg por día, suficientes para la acumulación típica del adulto. Las reservas de hierro
varían según el sexo, y de manera notoria; el hombre adulto posee reservas por 4000
mg, (50 mg/Kg de peso corporal) mientras que la mujer adulta, aún en edad gestante (es
decir, aún con menstruaciones) las reservas oscilan entre 500 y 1000 mg, (35 mg/Kg de
peso corporal). Esto explica la razón por la cual la anemia ferropénica por pérdidas
crónicas es mucho más frecuente y rápida en la mujer. Del total, sólo el 0.1% se
encuentra en el plasma El hierro está presente en la leche materna en forma de
lactoferrina, para lo cual se ha demostrado un receptor especial en el borde en cepillo
del duodeno del niño. Durante la vida reproductiva las mujeres necesitan un suplemento
de 5 a 50 mg por día para compensar las pérdidas menstruales, y unos 500 por embarazo
y parto. En condiciones normales se absorbe aproximadamente el 10% del hierro
ingerido. En el suero, el ión férrico se mantiene soluble uniéndose a la transferían,
proteína que sirve de mediador entre el metabolismo sistémico y celular del hierro. El
receptor de la transferían (proteína de membrana específica) funciona como la puerta de
entrada a la célula. Una vez dentro de la célula el hierro se disocia de la transferrina (la
cual abandona la célula y es reciclada en la función transportadora) y es distribuído a las
proteínas celulares que contienen hierro, o bien es almacenado en una forma no tóxica
en la ferritina o en la hemosiderina. Cinéticamente, la transferrina constituye el
compartimiento más activo, ya que su hierro es normalmente reemplazado o recambiado
al menos 120 veces cada 24 horas. La mayoría del hierro del organismo se encuentra en
forma de compuestos hemínicos, especialmente hemoglobina y mioglobina. (El resto
como Citocromo C, Catalasa, Citocromo A, A2 y B, y Peroxidasas) Las formas de
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almacenamiento de hierro, ferritina y hemosiderina, constituyen aproximadamente el

30% del hierro total (cerca de 1 gramo en el varón).
RECEPTOR SOLUBLE DE LA TRANSFERRINA.

Uno de los avances más valiosos en la evaluación clínica de la eritropoyesis fue la
detección del receptor soluble de la transferrina en el plasma. Se ha demostrado que su
concentración está estrechamente relacionada con el número de precursores de la serie
roja en la médula ósea, de tal forma que constituye una indicación del grado de
eritropoyesis.
En condiciones normales, el contenido total de hierro en el organismo tiende a

permanecer dentro de límites relativamente estrechos. Esto se logra mediante el control
de la absorción intestinal más que de la eliminación del metal.
Tal como se adelantara, sólo una pequeña proporción del hierro ingerido es absorbido.
Por lo tanto, no todo el hierro absorbible realmente se absorbe, y ello está condicionado
por las necesidades del organismo. Como se verá más adelante, existen factores
eritropoyéticos y no eritropoyéticos que regulan esta proporción de absorción. La mayor
parte se absorbe en el duodeno y primera asa yeyunal. La forma ferrosa se absorbe
mejor que la forma férrica, que resulta insoluble con pH mayores de 3. El ácido gástrico
y algunos azúcares y aminoácidos aumentan su capacidad de absorción. La presencia
de bilis aumenta su absorción por un mecanismo no conocido.
Siendo la forma férrica insoluble, debe transformarse en ferroso para su absorción,
sobre la membrana apical y antes de unirse a la proteína transportadora. Para ello existe
una enzima reductora en el ribete en cepillo, la ferritasa (ferrireductasa). Su capacidad
aumenta en situaciones de anemia y de hipoxia (en las que, además, aumenta la
proporción de hierro absorbido).
El pasaje transcelular intestinal se realiza atravesando dos membranas. Existen 3
mecanismos.
1) Hierro no hemínico. (iónico) Tiene que ser reducido a su forma ferrosa para
poder ser absorbido. Los dos principales favorecedores de la absorción de
hierro no hemínico son la Vit. C (ascorbato) y la carne. Esta reducción la
realiza una enzima de membrana, la férrico reductasa. La secuencia sería: El
hierro ferroso es captado por un transportador de metales divalentes 1 (DMT
1). En orden de preferencia, este transportador puede transportar hierro, Zinc,
Manganeso, Cobalto, Cadmio, Cobre, Niquel y Fósforo. La ingesta simultánea
de estos metales divalentes junto con el hierro, disminuye la absorción del
mismo. DMT 1 se encuentra sólo en la superficie luminal, por lo que otros
factores deben contribuír al pasaje transepitelial.
El hierro captado puede almacenarse en el enterocito en forma de ferritina (y
excretarse cuando el enterocito viejo se desprende) o bien se transfiere a
través de la membrana basolateral hacia el plasma por acción del
transportador ferropontina 1. Pero en este proceso es necesaria la oxidación
del hierro a férrico, reacción que lleva a cabo una molécula conocida como
hephaestina o hefaestina (ver más adelante)
Existe un gen regulador de la absorción llamado HFE, responsable, además,
de la enfermedad Hemocromatosis Hereditaria (HH). En el epitelio intestinal
se asocia con la β-microglobulina y con el receptor de transferrina.
2) El hierro puede también absorberse en forma de hemo (hemoglobina y

mioglobina), que tiene facilidad de atravesar la membrana luminal con su
estructura intacta. Se utiliza un transportador aún no identificado. Una vez dentro
de la célula, la hemooxigenasa rompe el hemo y libera al hierro. El hierro hemo
deriva de la hemoglobina, la mioglobina y de otras proteínas hem presentes en
los alimentos de origen animal. El ácido y las proteasas del jugo gástrico liberan
al hem de su apoproteína, y el hierro es oxidado a su forma férrica formando
hemina. Esta molécula entra intacta a la célula intestinal, donde es degradada a
hierro libre por la hem oxigenasa. Un dato interesante es que el hierro hem
modula la absorción intestinal del hierro no hemínico.
418
3) Otra vía de absorción sería la vía paracelular, por difusión simple. Se postula
una cuarta vía a través de mucinas intestinales, por una proteína de 56 kDa
llamada mobilferrina (integrina y férrico-reductasa), dependiente de energía, y
favorecida por los ácidos grasos no esenciales (cadena larga poliinsaturados).
Unido a la mobilferrina atraviesa la célula intestinal hacia la red vascular, donde
se oxida y se une a la transferrina.
Dentro de la célula intestinal, una o más proteínas ligadoras de hierro (llamadas Fe-BP)
captan el hierro y lo transfieren a la membrana basolateral para su pasaje a través de la
membrana y posterior unión a la transferrina.
En el transporte de hierro a través de la membrana basolateral intervienen, al menos, dos

proteínas:
a) un transportador de hierro llamado ferropontina 1 (o proteína regulada por el
hierro 1 o proteína de transporte de metales), y
b) una ferroxidasa denominada hefaestina.
Estas proteínas pueden actuar estrechamente asociadas: la ferropontina 1 extrayendo el

hierro ferroso de la célula, y la hefaestina oxidando al hierro ferroso a ión férrico, que se
une con avidez a la transferrina circulante.
Al menos dos factores se encuentran involucrados en los niveles de absorción intestinal

de hierro: la cantidad de hierro de reserva (cuando las reservas disminuyen hay una
mayor absorción, y viceversa), y la magnitud de la eritropoyesis ( cuando la producción
de glóbulos rojos disminuye aumenta la absorción, y viceversa). La teoría del “bloqueo
de la mucosa” que se describirá más adelante permite explicar la forma en que estos
dos factores controlan la absorción de hierro.
La absorción de hierro intestinal de hierro está regulada, al menos, por 3 mecanismos:
a) “bloqueo de la mucosa”: se basa en la observación de que, luego de la

ingesta de una gran dosis oral de hierro, los enterocitos dejan de absorber
hierro adicional durante varios días. El hierro endógeno, también llamado
“hierro mensajero”, se incorpora a las células intestinales mucosas cuando
éstas se forman en el estrato proliferativo de las criptas. Estas células
incorporan mayor cantidad de hierro cuando las reservas son excesivas o
cuando la eritropoyesis se encuentra disminuída, e incorporan cantidades
pequeñas durante la deficiencia de hierro o durante la eritropoyesis
acelerada. Se piensa que la absorción de hierro por las células de la mucosa
intestinal se encuentra regulada por ese “hierro mensajero”. Se ha propuesto
a la mobilferrina como blanco de este hierro mensajero. Dependiendo de este
mensaje, el hierro tomado del intestino puede pasar al plasma, o incorporarse
a la ferritina para ser deshechado al descamarse la célula una vez cumplido
su ciclo vital.
b) “regulador de los depósitos”: actúa sobre una vía que facilita una
acumulación lenta del hierro de la dieta que no proviene del hemo. La función
del regulador de los depósitos tiene una gran importancia fisiológica porque
evita una sobrecarga de hierro tras asegurarse que se cubren las
necesidades de hierro. El mecanismo molecular exacto de esta regulación
aún no se ha establecido. Se ha propuesto que guarda relación con factores
insolubles como el hierro unido a la transferrina, la ferritina sérica, la
transferrina sérica y la hepcidina.
c) “regulador eritropoyético” es un tercer mecanismo regulador que ajusta la
absorción intestinal a las demandas de la eritropoyesis, de manera
independiente de los depósitos corporales de hierro. Este regulador debe
comunicar directamente a la médula ósea eritropoyética con el duodeno.
Aunque se ha propuesto que el regulador eritropoyético es un componente
soluble del plasma, es diferente del regulador de los depósitos, como puede
verse en las personas anémicas, que es mucho mayor (20 a 40 mg por día) de
419
lo que podría provocar el regulador de los depósitos por sí solo. (“hierro

mensajero”)
FIGURA 247: Proteínas fijadoras de hierro. Pasaje

transcelular durante la absorción (de Fordtram)
Los reguladores de los depósitos y los reguladores eritropoyéticos son factores

circulantes que mantienen la homeostasis del hierro en todo el organismo. Dentro de
cada célula, las proteínas reguladoras de hierro (IRP) IRP-1 y IRP-2 controlan la
disponibilidad de hierro mediante un control a nivel de traducción de la síntesis de
proteínas como la transferrina y la ferritina. Las IRP son proteínas citoplásmicas de
unión al ARN que actúan sobre el ARNm que contiene IRE (Distribuídas entre
numerosas sustancias y células). Las IRP conectan la disponibilidad intracelular de
hierro con su utilización celular, y la función de las IRP puede alterarse mediante la
inflamación y el stress oxidativo.
La captación basolateral de hierro desde el plasma por los enterocitos de las criptas
desempeña una función importante en la percepción de los depósitos corporales de
hierro. De hecho, pruebas experimentales considerables indican que la concentración de
hierro dentro del entericito de las criptas es un determinante importante en el proceso de
absorción del hierro. El mecanismo por el cual la concentración intracelular de hierro
puede responder a las necesidades corporales es un hecho poco conocido. Lo que está
claro es que las células de las criptas de Lieberkuhn también expresan transferrina, y
que el mecanismo endocítico aporta información sobre los almacenes corporales de
hierro en función de la saturación plasmocítica de transferrina. También se sabe con
certeza que los cambios agudos de hierro corporal, ya sea por sobrecarga o por déficit,
no se reflejan en un cambio en la absorción de hierro durante un período de 2 a 3 días.
Este retraso en la respuesta se correlaciona probablemente con el tiempo de migración
de las células en proliferación de las criptas para migrar y diferenciarse en enterocitos
maduros y funcionales de las vellosidades. De este modo, las células epiteliales de la luz
pueden programarse en las criptas en función de las necesidades corporales de hierro.
Esta programación previa inicia a su vez la síntesis de proteínas de transporte del hierro
que son necesarias para la captación del hierro de la dieta a través de las membranas del
enterocito de la vellosidad. (Figura 2)
Se ha comenzado a comprender a los componentes moleculares del regulador de los
depósitos. Uno de ellos es un péptido pequeño llamado hepcidina, producido en el
hígado y secretado en el plasma. La hepcidina actúa como un regulador negativo de la
absorción de hierro de la dieta, y su expresión en el hígado es inversamente
proporcional a los depósitos de hierro en dicho órgano. Hay datos que sostienen que en
la HH, donde se encuentra muy aumentada la absorción intestinal de hierro, el factor
controlador alterado es la hepcidina, como consecuencia del defecto en la proteína HFE
FIGURA 248: Absorción y eliminación de hierro a través de la mucosa

intestinal. (de Tresguerres)
420
CIRCUITO DEL HIERRO.

La síntesis de hemoglobina constituye el eje central en el metabolismo del hierro. En
este proceso, el hierro se utiliza una y otra vez, constituyendo así un circuito en donde el
hierro unido a la transferrina del plasma se encuentra en el centro. El hierro se mueve
del plasma a las células que sintetizan hemoglobina. Los glóbulos rojos maduros salen a
la circulación, y luego de aproximadamente 120 días son fagocitados principalmente por
los macrófagos del Bazo (sistema mononuclear fagocítico). El hierro se libera de la
hemoglobina y puede permanecer almacenado como ferritina o hemosiderina, pero la
mayoría sale nuevamente al plasma para unirse a la transferrina, completando el circuito.
Una pequeña cantidad de hierro (menos de 2 mg.) abandona el plasma diariamente para
entrar en las células del parénquima hepático, donde puede ser almacenado o bien
empleado para la síntesis de proteínas hemínicas.
HIERRO DE RESERVA.
Los dos compuestos que almacenan hierro son la ferritina y la hemosiderina. La ferritina
es soluble en agua y está constituída por hidróxido férrico y por la proteína apoferritina.
La apoferritina forma una especie de cáscara que consta de 24 subunidades en cuyo
interior se pueden almacenar hasta 4300 moléculas de hidróxido férrico. La
hemosiderina no constituye una unidad química definible. Parece derivar de la
polimerización de la ferritina y es insoluble en agua. Desde el punto de vista fisiológico,
el hierro almacenado en la hemosiderina representa una forma más estable y menos
disponible que el hierro almacenado en la ferritina.
GEN HFE: Fisiología y enfermedad.
Los estudios sobre la estructura y la función de la proteína HFE fueron una

consecuencia directa de la clonación del gen HFE. Este gen codifica una proteína de 343
aminoácidos formada por un péptido señal de 22 AA, un gran dominio extracelular, un
dominio transmembranoso único, y una corta cola citoplasmática (Figura 3). El dominio
extracelular de la HFE está formado por 3 asas (α1, α2 y α3) con enlaces disulfuro
intramoleculares en la segunda y tercera asas. La estructura de la proteína HFE es
similar a la de otras proteínas de clase I del CMH, pero existen datos que indican que que
no participa en la presentación de antígenos. Sin embargo, igual que las moléculas de
clase I del CMH, la proteína HFE se asocia físicamente con la β2-microglobulina. En la
enfermedad conocida como Hemocromatosis Hereditaria (HH) la mutación más
importante consiste en la sustitución de una tirosina por una cisterna en el AA 282 del
asa α3 (fenotipo C282Y), lo que elimina el enlace disulfuro en este dominio
FIGURA 249: Modelo esquemático de la proteína HFE asociada a la β2-

microglobulina en la superficie celular. (de Fordtran)
421
La pérdida de este enlace disulfuro anula la interacción entre la proteína HFE y la

β2-microglobulina, por lo que la proteína C282Y mutada se encuentra en menor
cantidad en la superficie celular, queda retenida en mayor cantidad en el retículo
endoplasmático y se degrada a mayor velocidad. Una segunda posibilidad de
mutación es el fenotipo H63D. (el impacto biológico de esta mutación es menor
que la C282Y Es indudable que esta proteína, (cuyo gen se encuentra en el
cromosoma 6) interviene en varios aspectos del metabolismo del hierro,
principalmente en la absorción intestinal. En los pacientes con Hemocromatosis
Hereditaria, al igual que los ratones con defectos en la HFE muestran mayores
concentraciones de hierro hepático, elevación de la saturación de la transferrina,
aumento de la absorción intestinal de hierro y una limitación relativa de la
sobrecarga de hierro en las células retículoendoteliales.
La asociación física de la proteína HFE y el metabolismo celular del hierro se
confirmó por la observación de que esta proteína forma un complejo con el
receptor de transferrina (TfR1), Esta asociación se encontró en los enterocitos de
las células de las criptas duodenales, lugar donde se regula la absorción del
hierro de la dieta. Esto ha impulsado investigaciones sobre la manera en que la
proteína influye sobre la captación de hierro mediada por TfR1 y el estado del
hierro en la célula. Los resultados han sido contradictorios.
En la HH la absorción duodenal de hierro, tanto en su forma iónica como de
hemo, se encuentra aumentada, y este incremento se asocia con la proteína HFE.
ACIDO FOLICO
El ácido fólico (ácido pteroilglutámico) está compuesto por un derivado de la pteridina,
por un derivado del ácido paraaminobenzoico y por un residuo del ácido L-glutámico.
Se encuentra en la naturaleza en forma de conjugados, en los que múltiples ácidos
glutámicos se unen mediante enlaces peptídicos. Para formar el compuesto funcional,
los folatos se deben reducir a tetrahidrofolatos (FH4) por acción de la enzima
dihidrofolato reductasa. En la forma reducida puede captar fragmentos de un carbono
tales como metil, formil, metilen y metenil.
Los folatos son sintetizados por plantas superiores y por microorganismos, por lo que
están ampliamente distribuídos en muy diversos alimentos. Las fuentes vegetales más
ricas son: brócoli, espárragos, espinacas, lechuga, plátanos, limones y melón. Los
alimentos animales con mayor contenido de folatos son el hígado y el riñón. La dieta
422
promedio diaria contiene 400 a 600 μg de folatos. La cocción prolongada de alimentos

puede disminuír de manera importante el contenido de folatos.
En el adulto normal los requerimientos diarios son del orden de 50 μg. Se cree que el
organismo humano contiene alrededor de 5 mg de folato de reservas. Cuando la
ingestión de folatos se reduce a 5 μg por día se desarrolla una anemia megaloblástica en
aproximadamente 4 meses. Las necesidades aumentan en las anemias hemolíticas,
durante el crecimiento, en el embarazo y en la lactancia.
El yeyuno proximal es el principal sitio de absorción de los folatos. Los
pteroilglutamatos (principal forma de los folatos en los alimentos) se deben convertir a
monoglutamatos por acción de una folato hidrolasa (conjugasa). Los monoglutamatos
se absorben rápidamente por difusión simple en el caso del metil-FH4, y por un proceso
de transporte activo en el caso de otros monoglutamatos.
Los folatos en el suero se encuentran principalmente como metil-FH4 monglutamato, y la
mayoría circula en forma libre. Sólo una pequeña cantidad se encuentra unida a
proteínas transportadoras de alta afinidad. Dentro de las células los folatos son
convertidos a poliglutamatos, un proceso esencial para su retención dentro de las
mismas, así como para su actividad óptima como coenzimas.
Las coenzimas activas de los folatos son derivados del FH4, y son necesarias para las
reacciones de transferencia de fragmentos de un carbono de una molécula a otra. La
reacción de mayor importancia en la producción de glóbulos rojos es la conversión de
desoxiuridilato a timidilato. Esta reacción requiere metilen-FH4, y parece ser grado
limitante en la síntesis de ADN. Los folatos también son necesarios en la síntesis de
novo de las purinas, así como en la degradación de la histidina.
VITAMINA B12
La vitamina B12 o cobalamina está constituída por dos porciones; una se asemeja a las
porfirinas y se denomina corrin; y la otra es un nucleótido. La molécula corrinoide
contiene 4 anillos pirrólicos reducidos, que se unen a un átomo central de cobalto. En el
metabolismo celular hay cuatro cobalaminas de importancia: cianocobalamina,
hidroxicobalamina, adenosil cobalamina y metilcobalamina.
Los alimentos que contienen cobalamina son los de origen animal: carne, hígado,
pescados y mariscos. No se han encontrado cobalaminas en los vegetales.
La dieta promedio diaria contiene 5 a 30 μg de cobalamina, de los cuales se absorben 1 a
5 μg. El contenido total de cobalamina en el adulto normal es de 2 a 5 mg. Las
necesidades diarias para adultos son de 5 μg por día, mientras que para los niños es de
1 a 2 μg por día. En relación con las necesidades, las reservas de cobalamina son
mayores que las de los folatos.
Todas las células en reproducción necesitan de B12, tanto más cuanto más rápida es su
velocidad de replicación. De allí que las bacterias son grandes consumidores y compiten
en nuestro organismo por su consumo. La Vit. B 12 de los alimentos vienen protegidas
de este consumo bacteriano por proteínas propias de las mismas.
El primer contacto con una sustancia protectora autóctona lo tiene en la boca, con la
proteína R sintetizada y secretada por las glándulas salivales. No obstante, no es allí
donde se producirá la unión, ya que la misma necesita de pH ácido. Por esa razón la B 12
unida todavía con las proteínas alimentarias viaja con la proteína R hasta el estómago,
donde en presencia de pH adecuado se produce el desplazamiento de la primitiva
proteína y la unión de la vitamina con la proteína salival, formándose el complejo B12-R.
Es inusual que las patologías de las glándulas salivales se acompañen de una
deficiencia suficiente de proteína R como para alterar su absorción final (Como en el
sindrome de Sjogren). Simultáneamente y en el estómago, las células parietales
producen una sustancia hematopoyética, el Factor Intrínseco de Castle (FI). Pero la
unión con la B12 no se realiza en el estómago porque: a) es necesario que una enzima
proteolítica destruya a la proteína R; b) la unión necesita de un pH alcalino. Esas
condiciones las encuentra en el duodeno, gracias a la acción de la Tripsina que degrada
a la proteína R, y al pH adecuado que condiciona la elevada secreción de bicarbonatos
creando pH por encima de 6.5. Cuando se dan estas condiciones, la proteína R es
423
separada y degradada y permite la unión con el Factor Intrínseco (B12+FI). Por lo tanto,
toda situación que implique una destrucción de las células parietales (gastritis crónica
atrófica, constitucional o adquirida) o los procesos autoinumnes que forman anticuerpos
anticélulas parietales, o que impiden la acción o unión del FI con la B12 tendrá como
consecuencia un déficit en la vitamina B12 con su correspondiente anemia
megaloblástica.
El complejo B12+FI viaja por yeyuno sin inconvenientes (zona estéril) hasta el íleon
donde ya se encuentra una flora en cantidad respetable (del orden de más de 100.00
colonias por ml hasta un millón) suficiente para consumo significativo de B12. Esta
situación es evitada por la unión al FI. Pero en situaciones anormales como el íleo o el
sindrome de sobrecrecimiento bacteriano la colonización del yeyuno-íleon sobrepasa las
propiedades protectoras del FI y se produce un consumo excesivo de B12 por parte de
las bacterias. En condiciones normales, no obstante, el complejo B12+FI alcanza el íleon
terminal. Sitio específico en el que la vitamina será absorbida. Recordar siempre que el
íleon terminal es sitio específico de absorción solamente de dos sustancias relacionadas
con la alimentación: las sales biliares y la Vitamina B12. Existen patologías que se
caracterizan por afectar exclusiva o preferentemente esa zona intestinal, como la
enfermedad de Crohn o la resección intestinal.
En el íleon terminal existe una proteína intrínseca de membrana luminal que actúa como
molécula de reconocimiento y fijación del complejo. La unión del complejo B12+FI con el
receptor determina que parte del mismo se desprenda y se una al complejo permitiendo
de esta forma que la vitamina B12 atraviese la membrana luminal (absorción). Con este
acompañamiento la vitamina atraviesa el citosol y abandona al enterocito, generalmente
por su cara basolateral, penetrando en el espacio intercelular-extracelular. De esta
manera, el complejo receptor-B12-FI penetra en la microcirculación donde se une a la
Transcobalamina a través de la cual es transportada hasta los órganos blanco o el
órgano de depósito por excelencia, el Hígado. No olvidar nunca que los depósitos son de
tal magnitud que pueden durar entre 3 y 5 años. De allí que jamás debe medicarse
farmacológicamente una anemia hasta tanto no se haya tipificado adecuadamente, ya
que una sola inyección de complejo B contiene B12 entre 5000 y 10000 unidades,
suficientes para 3 años, y con lo cual se podría retrasar el diagnóstico durante ese lapso.
Con lo antedicho que en claro que ante una anemia megaloblástica en primer lugar se
debe identificar si se trata de una deficiencia de folatos o de B12, En cualquiera de los
casos es evidente que el aparato digestivo será siempre el primer sitio en el cual
deberemos investigar acerca de los posibles causales.
424

Manual Digestivo 2010

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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA – LOPEZ GASTON – LOPEZ DE LUISE

Dr. LOPEZ GASTON, Alberto R.

Dr. LOPEZ DE LUISE, Gustavo A.

Dr. En Medicina. Gastroenterólogo.

Co-AUTOR: Dr. LOPEZ DE LUISE, Gustavo A.

BUENOS AIRES - ARGENTINA

©Registro Propiedad Intelectual 823.486

MANUAL DE FISIOLOGIA DIGETIVA

La presente es una recopilación y reescritura de muchos temas de Fisiología y

Buenos Aires, 2007.

PROLOGO A LA SEGUNDA EDICION.

La velocidad en el avance de los conocimientos y la necesidad de volcarlos con el fin de

Se ha modificado la distribución de los capítulos conel fin de hacerlo más operativo

Se han introducido nuevos conocimientos acerca de muchas de las funciones con la

Se han adicionado elementos complementarios que se presentarán en letra cursiva y en

Como siempre, en espera de que realmente signifique un mejoramiento y con la

Buenos Aires, 2010.

CAPITULO 0 : INTRODUCCION- PROLOGO. Pág. 3

CAPITULO 1: Funciones del Aparato Digestivo- Pág 7.

CAPITULO 2: Concepto de Sistemas operativos y programas de trabajo fisiológico. Pág.

CAPITULO 3: Sistemas Servocontrolados o Feedback. Pág 18.

CAPITULO 4: Sistema Autonomo Digestivo. Pág 21

CAPITULO 5: Modelo General de motilidad digestiva. Pág 48.

CAPITULO 6: Motilidad general del tubo digestivo- Miofibroblastos . Pág. 62.

CAPITULO 7: Deglución. Pág 68

CAPITULO 8: Fenómenos electro-mecánicos en tubo digestivo- Pág 89

CAPITULO 9: Defecación y Continencia anal. Pag.102

CAPITULO 10: Clearance ácido de Esófago y Reflujo gastroesofágico. Pag. 116

CAPITULO 11: Llenado y Vaciamiento Gástricos. Pag 126

CAPITULO 12: Modelo General de Secreción de agua y electrolitos. Pag. 135

CAPITULO 13: Secreción Salival. Pag. 150

CAPITULO 14: Secreción Gástrica. Pag. 156

CAPITULO 15: Fisiología y Secreción Pancreática. Secretina y CCK. Pag. 184

CAPITULO 17: Sensado periférico de nutrientes. Pág. 229

CAPITULO 18: Digestión y αbsorción de nutrientes. Pág. 247

CAPITULO 19: Unidad funcional Cripto-Vellositaria. Pág. 269

CAPITULO 20: Secreción y absorción de Agua y electrolitos en intestino. Pag. 276

CAPITULO 21: Barrera defensiva mucosa gastroduodenal. Pag. 292

CAPITULO 22: Fisiología del Duodeno. Pásg. 323

CAPITULO 23: Inmunidad Digestiva. Pág. 334

CAPITULO 24: Náuseas, Arcadas y Vómitos. Fisiología. Pág. 394

CAPITULO 25: Stress. Pág. 399

FUNCIONES DEL APARATO DIGESTIVO

“La función más importante es la de producir una transformación física y

Otras funciones importantes son:

2) Defensivas no inmunitarias: Los mecanismos agresivos no antigénicos y

mismos alimentos, etc. Para controlarlos existen numerosos mecanismos

3) Regulación del flujo sanguíneo:

5) Control del apetito y la saciedad:

El estómago y el intestino delgado son fuente y reservorio de la hormona del

Recientemente se ha demostrado la acción importante de la expresión,

Otro péptido involucrado es la Enterostatina, oligopéptido formado por

Muy recientemente se ha demostrado el rol preponderante que jugaría el

A los mencionados como anorexígenos debe sumarse la importante

La misma Insulina tiene efectos anorexígenos. Los efectos aparentes

Junto con a Insulina se libera Amilina, con funciones similares sobre la

Pero no quedan dudas de que la hormona más importante en la regulación de

Finalmente, se acaba de descubrir una hormona producida por el epitelio

7) Organo blanco de actitudes y conductas emocionales:

8) Control del crecimiento:

10) Existe una interacción muy estrecha en muchas funciones digetivas,

Bunnet NW; Walsh JH. Gastrointestinal Hormones and Neurotransmitters. En

Kagnoff MF. Immunology and Inflamation of the Gastrointestinal tract. En

López Gastón AR. Termoregulación al frío y al calor por la región bucofaríngea y el