Homozigot = Gene alele identice

(normale N- NN sau anormale A - AA),

Heterozigot = Gene alele diferite (NA)

Gena i caracterul care se manifest la

heterozigoi = DOMINANTE.

Gena i caracterul care se manifest

numai n stare homozigot = RECESIVE

Ereditatea AD
Notarea
alelelor:
A

alela
dominant
(patologic)
a alela recesiv
(normal)

Genotip

Fenotip

AA homozigot
dominant

bolnav

Aa heterozigot
dominant

bolnav

aa homozigot
recesiv

sntos

Genotipurile parentale

Genotipul
descendenilor

Raportul de
segregare fenotipic
la descendeni

AA x AA 4 AA

4 homozigoi dominani

100% bolnavi

AA x Aa 2 AA + 2 Aa

2 homozigoi dominani
+2 heterozigoi
dominani

100% bolnavi

AA x aa 4 Aa

4 heterozigoi dominani

100% bolnavi

Aa x Aa
1 AA + 2 Aa + 1aa

1 homozigot dominant +
2 heterozigoi dominani
+1 homozigot recesiv

75% bolnavi
25% sntoi

Aa x aa 2 Aa + 2 aa

2 heterozigoi dominani
+2 homozigoi recesivi

50% bolnavi
50% sntoi

aa x aa 4 aa

4 homozigoi recesivi

100% sntoi

Ereditatea AD

Transmitere vertical i continu,

Doi prini sntoi nu au copii bolnavi (cu excepia
mutaiei de novo);
- Rudele sntoase nu transmit boala (atenie la penetran
incomplet i debut tardiv);

Doi prini bolnavi pot avea copii sntoi (Aa+Aa)

Aa x Aa 1 AA + 2 Aa + 1aa

Ereditatea AD

n general un printe este afectat,

Un printe afectat poate avea i copii sntoi,
Ambele sexe sunt egal afectate;
Riscul de recuren variaz ntre 50 - 100%;
Frecvent se ntlnete:
- penetrana incomplet,
- expresivitatea clinic variabil.

Ereditatea AD - excepii

Neomutaii spontane germinale

Mutaii dominante n forma homozigot

n gametogenez (predominant patern),

Atentie la formele severe!!!

Mozaicismul germinal

Mai muli copii afectai din prini sntoi,

Penetrana redus,

Expresivitatea variabil.

Penetrana

Probabilitatea unei gene mutante de a se

manifesta fenotipic (indiferent de intensitate).

Frecvena cu care gena dominant produce efecte

decelabile la heterozigoi.

Noiune cantitativ

Penetran complet

toi purttorii genei manifest boala

Penetran incomplet sau redus

Non penetrana.

Penetran

boli cu
penetran
incomplet:

Brahidactilia,
Camptodactilia,
Cataracta,
Anoftalmia,
Microoftalmia.

Expresivitate

Gradul (intensitatea sau severitatea )

de manifestare clinic a unei gene
mutante i penetrante la bolnavii din
aceiai familie sau n familii diferite

Noiune calitativ.

Afecteaz gene dominante cu efecte

multiple

Expresivitatea variabil

Intereseaz:
Spectrul de manifestare a simptomelor
Vrsta de debut,
Intensitatea exprimrii,
Limitarea manifestrii la pacienii de un
anumit sex.

Exemple de boli cu
transmitere AD

Neurofibromatoza,
Boala Huntigton,
Osteogeneza imperfecta,
Sindromul Marfan,
Acondroplazia,
ADPKD
Hipercolesterolemia familial

Exemple de caractere cu
transmitere AD

Polidactilia,
Brahidactilia,
Ectrodactilia,
Camptodactilie,
Prognatismul.

Charles V (1500-1558)
Leopold I (1640-1705)

Philip IV (1605-1665)

Charles II (1661-1700

Ectrodactilia

Camptodactilie

transmitere AD

Genetica

transmiterea autozomal-dominant;

Choreea Huntington
Boal neurologic degenerativ,
progresiv, caracterizat printr-un sindrom
extrapiramidal, nsoit de tulburri psihice ce
evolueaz spre demen.

Patogenia

Gena HD codeaz proteina huntingtina

cu funcii puin elucidate.

Se presupune, c aceast protein e implicat n:

acetilarea histonelor (n celulele bolnavilor HD a
fost identificat dereglarea acetilrii histonelor
H3 i H4);
producerea receptorilor pentru serotonina (la
bolnavii HD numrul receptorilor de serotonin
n nucleii caudai diminueaz cu 50%);
apoptoza neuronilor, ceea ce duce la
degenerarea lor (n celulele bolnavilor e prezent
un numr mare de caspaze 8 i 9 i cit c,
implicai n apoptoz).

PATOGENIE:
HD rezult n urma degradrii
celulelor creierului (neuroni)
n anumite arii ale
encefalului.
Sunt afectai:
- ganglionii bazali
- structurile din
profunzimea encefalului;
- responsabili de micrile
coordonative;
- Partea periferic a encefalului
- cruciale pentru:
* gndire;
* percepie;
* memorie.

GENA HUNTINGTON=
gena HD

pe crs 4p16.3.
localizat ntre markerii DAS127 i
DAS180;
lungimea n genom = 200kb;
format din 67 exoni;
conine repetiiile trinucleotidice CAG;

Structura:

la captul 5 la nivelul exonului 1 n gen

este o secven (CAG)n;

o gen normal 7-36 repetiii;

CAG codific acidul glutamic;

mai multe triplete CAG formeaz un lan

de glutamine ce codific polyglutamina
(poly E);

o gen mutant 36-121 repetiii.

FUNCIILE genei HD

Nivel molecular:
- sinteza proteinei HD;
Nivel celular:
- direcioneaz livrarea veziculelor (cu un
coninut molecular important) n exteriorul
celulei;
Nivel de organism:
- micri controlate;
- capaciti intelecuale.

PROTEINA NORMAL =
huntingtina (htt)
- o polyglutamin cu o lungime de cca 36 glutamine produce
o protein citoplasmatic huntingtina;
- localizarea n citoplasma celulelor;
- prezena: * pe toat suprafaa encefalului;
* n esuturile periferice;
Funcia htt:
Nivel molecular:
- efect anti-apoptotic protector n celul;
- este implicat n traficul vezicular la interaciunea cu
H1T1 (clatrina legat cu protein);
Nivel celular:
- meninerea vitalitii celulei;
- mpiedic apoptoza prematur;
Nivel de organism:
- dezvoltarea corect a encefalului.

PROTEINA MUTANT = mhtt

- o polyE mai lung de 40 triplete formeaz
huntingtina mutant (mhtt);
- localizare n nucleu;

Efectele mhtt:

- afecteaz expresia unui set de gene implicate

n funcionarea neuronilor i a striatumului;
- se acumuleaz agregate n citoplasm i n
nucleii neuronilor de la nivelul neostriatului
=> modificri consecutive al receptorilor;
- duce la moartea celulelor ce nu urmeaz calea
apoptotic.

GENETICA PATOLOGIEI:
Procesarea mhtt va genera sinteza unui fragment aminoterminal care se transfer n nucleu i o poriune carboxiterminal care rmne n citoplasm.
*n nucleu se transport totodat i alte proteine ntregi.
Generarea fragmentelor amino-terminale i corpurile de
incluziune vor coincide cu activitatea toxic mrit n
celule.
n acelai timp (a) extensia repetiiilor CAG poate cauza
pierderea funciei proteinei mutante i/sau (b) proteina
mutant poate avea un efect negativ asupra proteinei
normale.

Expansiunea CAG
expansiunea tractului poliglutamic
din structura huntingtinei
mutaia cu ctig de funcie.
Huntingtina mutant duce la
acumulri a unor agregate n
citoplasma i nucleii neuronilor, ce
implic modificarea neuroreceptorilor
i are ca rezultat moartea neuronal.
Afectarea: nucleii bazali, putamen,
cortex.

Cauza HD sunt mutaiile

trinucleotidice (dinamice) (CAG)n
Numrul de repetiii

Alele normale

10-26

Premutaii (pn la
mutaii complete n
cursul
gametogenezei)

27-35

Penetrana redus

36-41

Debut la adult

40-45

Debut la copil

>60

Simptomatologia (expresia la
nivel fenotipic a genei)

Coreea (din greaca horea=dans):

apariia unor tulburri neurologice motorii

(micri forate (coreice), ncepnd cu faa i
predominnd la nivelul minilor; rigiditate,
akinezie, uneori - epilepsie),
tulburri cognitive i de personalitate
(impulsivitate, agresivitate, depresia, deficiena
intelectual).
n stadiile avansate - tulburri motorii severe,
afectnd i mersul, caexia, tulburri de somn,
demena i mutism.

La nivel anatomic se atest atrofia nucleului

caudat, afeciunile cortexului cerebral,
dereglarea funciilor neuromediatorilor.

 SIMPTOMATOLOGIA:
n stadiile
iniiale:
* tulburri neurologice
motorii;
* tulburri de personalitate;
* tulburri emoionale;
* pierderi de memorie;
n stadiile avansate:
* tulburri motorii severe;
* pierdere ponderal;
* tulburri de somn;
* demen;
* mutism.
!!! Indivizii ce sufer de boala Huntington, de obicei
supravieuiesc 12 - 25 de ani din momentul manifestrii

primelor simptome.

 DIAGNOSTIC:
Investigaii imagistice:
- tomografie computerizat (CT);
- imaginile rezonanei magnetice (MRI)
ofer imagini pentru studierea structurii
encefalului;
Genetic:
- Analiza genealogic agregare familial;
Molecular:
- PCR determinarea expansiunii CAG din
gena HD.

 SOLUII DE
PREVENIRE:

Testarea a 12 markeri
polimorfici ce ajut la
indentificarea (cu o sond
numit G8) un polimorfism al
enzimei de restricie Hind III
care produce, pentru locusul
D4S10, patru alele diferite,
asociate cu gena HD =>
depistarea presimptoamtic a
bolii Huntington;

Pronostic

De obicei, decesul survine peste 10 - 17-30

de ani (vrsta medie a decedailor 55 de
ani).
Boala manifest penetrana dependent de
vrst. n medie, primele semne apar la 2545 (dup alt surs: 37-40) de ani.

Natere
30 de ani
40 de ani
70 de ani

0%
25%
50%
100%

TIP TRANSMITERE:

Autosomal dominant;
Instabilitatea genei este
legat de
spermatogenez;
Penetran complet
dependent de vrst;

!!! Vrsta de debut i

severitatea patologiei
sunt direct
proporionale cu
mrimea expansiunii.

- un printe cu mutaia n gena HD are ansa

ca 50% din descendeni sa fie infectai:

!!! Indivizii care motenesc o alel mutant de la tat au

risc mai mare de a dezvolta forme de boala de debut
juvenil.

Exist variaii considerabile ale simptomatologiei

HD. Astfel Scwach (1994), efectund studiul
asupra 110 de pacieni a atestat :
Depresia la 39%;
Schizofrenia la 20%;
Schimbri ale personalitii la 92%.
Lovestone (1996), studiind o familie cu 5 membri
afectai de HD, a costatat la 2 dintre ei o
varietate a coreii fr dereglri motorii.
Behan i Bone (1977) au atestat cazul coreii
Huntington fr demen.
Wolf (1989) a depistat cazul mutaiei de novo a
genei HD (riscul teoretic e de 1:10 mln gamei
(0,1-10%), e mai frecvent n gametogeneza
masculin).

Fenomenul de
anticipaie

Transmiterea mutaiilor dinamice, din care face

parte i cauza HD, n succesiunea generaiilor se
nsoetecu un risc de amplificare a numrului de
repetiii trinucleotidice, ceea ce determin
fenomenul de anticipaie - agravarea simtomelor
din generaie n generaie.
Este mai mare, n cazul genei HD, n
gametogeneza masculin, ceea ce explic
efectul patern (indivizii ce motenesc alela
mutant de la tata au un risc mai mare de a
dezvolta forme de boal cu debut juvenil (80% de
cazuri severe).
n 1970, Barbeau a evideniat cazul unic al
efectului matern.

Efectul de anticipaie
Debut: 67 ani;
Mort: 91 ani.

Debut:
40 ani;
Mort:50 ani.
Debut: 16 ani;
Mort: 30 ani.

Efectul patern
29 ani

8 ani
(mort la 10 ani)

8 ani

n cazul HD se atest efectele

heterogenitii de locus sunt prezente
bolile cu simtomatica asemntoare celei
ale HD. (HDL=Huntington desease like) :
HDL1 (cauzat de repetarea a 8
octapeptizi de pe crs 20p12-pter);
HDL2 ( 50 de repetiii CAG/GTG);
HDL3 (legat de aberaiile genei de pe
crs 4p15.3).

Diagnosticul:

Testarea prenatal
Testarea presimptomatic
Teste de confirmare
(simptomatic, MRI, PET)

Tratament

n prezent nu exist nici un

tratament curativ, se utilizeaz
numai cel de suport i
ameliorarea tulburrilor
neurologice i comportamentale
( vitamine B6, B1, C, gimnastica
curativ etc.).
Psihocorecia individualizat
Recent au fost ncercate metode
operatorii.

Cercetri:

CoQ10
Molecula C2-8
Cisteamina
Tratament chirurgical,
celule-stem -> rezultate
insuficiente
A protein that "releases" BDNF BDNF (green) and clathrin
(red), a marker of BDNF-containing vesicles, are abundant
in the Golgi apparatus of neurons. (Image Credit: copyright
S. Humbert-F. Saudou/Institut Curie)

 TRATAMENT:
Tratamentul Nu stopeaz evoluia bolii,
ns poate ajuta pacientul s se simt mai bine.
Medicamentele linitesc sentimentele de depresie
i de nelinite.
- altele controleaz micrile involuntare.
Terapia fizic i discuiile ajut persoanele bolnave
de CH s duc un mod de viaa ct se poate de
normal.
Majoritatea medicamentelor ce sunt folosite de aceti
pacieni,
pot cauza efecte secundare:
- oboseal;
- insomnie;
- hiperexcitaii.

Sfat genetic

probabilitatea mare de
transmitere la descendeni;
riscul de transmitere a mutaiei
complete e de 50%;
purttorii de premutaii n cazul
meiozei masculine au riscul de
expansiune de circa 3%.

 Concluzii:

Gena HD crs 4p16.3;

Boala Huntington este o boal genetic cu transmitere AD;
Vrsta de debut i severitatea patologiei sunt direct
proporionale cu mrimea expansiunii (CAG)n;
Fenomen mai frecvent n gametogeneza masculin;
Indivizii care motenesc o alel mutant de la tat au risc
mai mare de a dezvolta forme de boala de debut juvenit.
Indivizii ce sufer de boala Huntington, de obicei
supravieuiesc 12 - 25 de ani din momentul manifestrii
primelelor simptome;
Tratamentul Nu stopeaz evoluia bolii, ns poate ajuta
pacientul s se simt mai bine.

NEUROFIBROMATOZA TIP I
= MALADIA
RECKLINGHAUSEN
n 1882, F. D. von
Recklinghausen (foto) a
descris pentru prima
dat caracteristicile
acestei boli, denumind-o
neurofibromatoz.

DEFINIIE
Maladia Recklinghausen sau NF de tip I (NF1) este cea mai
frecvent dintre phacomatose (boal neuroectodermal) cauzata
de o anomalie a crs. 17 cu debutul manifestrilor clinice cel mai
des n adolescen.
NF de tip II (NF2) (neurofibromatoz central sau sindromul de
neurinom acustic bilateral) foarte rar, care este provocat de
mutaii la nivelul crs. 22.

Nf- rezultatul unei mutatii genetice.

O persoana afectata de Nf 1 nu poate transmite
NF 2 si viceversa.
Boala fiind cauzat de o mutaie de novo n gena
NF1
Gena NF1 (350kb si 60 de exoni), localizat pe
cromosomul 17q codific pentru
neurofibromin, o protein care controleaz
proliferarea celular i acioneaz ca factor
supresor tumoral.

GENETICA
Modul de transmitere
Neurofibromatoza de tip 1 este o boala autozomal
dominant care se poate transmite la fiecare din copii cu
risc de 50% indiferent de sex. Circa 30 - 50 % din pacieni
prezint manifestri neurologice. Variabilitatea fenotipica a
NF1 poate face necunoscut prezenta antecedentelor.
NF1
Identificat in 1990 la om, locallizat la nivelul regiunii
pericentromerice a bratului lung a crs. 17: 17q11.2.
Gena NF1

Gena NF1 cu lungimea 350 kb d'ADN genomic. Este format din 60

exoni separati prin introni cu talia ce variaza de la 60 - 40 000 perechi
de baze azotate.
Ea inglobeaza 3 alte gene : EVI2A, EVI2B si OMGP (Olidodendrocyte
Myelin GlycoProtein) care sunt localizate in intron 27b si care sunt
transcrise in sensul invers a genei NF1. O pseudogena AK3 (Adenylate
Kinase 3), situata in intronul 37, este orientata in acelasi sens ca si NF1.

Rolul biologic al neurofibrominei

Gena NF1 codeaza o proteina citoplasmatic:
neurofibromina.
Rolul tumoral al genei NF1
Gena NF1 este o gena supresoare a tumorilor.
Indivizii care posed mutaii la nivelul NF1
au predispunere la dezvoltarea tumorilor.

Frecvena:

NF1 afecteaz 1,5 milioane de persoane ( 1:3000) , NF-2 1:50-100000.

Vrsta i debutul:
NF1 corespunde unei maladii n evoluie, unele semne clinice sunt prezente
la natere, iar altele apar progresiv o dat cu vrsta.

Sexul
Barbaii si femeile sunt afectatein aceeai proporie.

Sarcina
Nu exista un risc crescut de pre-eclampsie, de
natere prematur, de retard n crestere, de
HTA, de fetui mori la mamele afectate de
NF1.

Cezariana este o indicaie pentru pacientele cu

NF1, de altfel survin complicaii
(neurofibroame pelviene, anomalii ale oaselor,
feocromocitom).
Raspndirea neurofibroamelor cutanate n
numr i dimensiuni nu variaz n funcie de
sarcin.

NEUROFIBROMATOSA TIP I
= RECKLINGHAUSEN

Gena NF1=> neurofibromina =

regulator al cresterii si
diferentierii.

Gravitatea poate varia:

- citeva pete caf au lait
- scolioza
- retard mental
- tumori cerebrale etc..

Neurofibroame dermo-epidermice

Imagine originala Von Recklinghausen in 1882

A) Petele caf-au-lait (TCL) sunt repartizate

pe suprafaa corpului i orienteaz precoce
diagnosticul.

Pentru a diagnostica maladia Recklinghausen:

la aduli - dimensiunea mai mare de 1,5 cm,
la copii - 0,5 cm.
Numrul - mai mult de 6 pete.
Sunt prezente in 99% cazuri, i poate s aib
dimensiuni variabile de la 1 mm la 50 cm.
La biopsia acestor pete se evidentiaz
densitate crescut a celulelor, ce contin
pigment melanina. Numarul melanocitelor
este normal.

NEUROFIBROMATOZA TIP I
RECKLINGHAUSEN
(TCL)

pete caf au lait (TCL)

phlides axillaire

B) neurofibromele sunt
de 4 tipuri:

Cutanat
Subcutanat
Nevromul plexiform
Neurofibroame plexiforme difuze

neurofibroamele

neurofibroame dermo-epidermice
neurofibroame plexiforme

Pete caf au lait

NF1 a fetei
Cel mai mare NF al fetei

"Elephant man"

c) Complicaii
neurologice

Retard mental mai mult sau mai

puin pronunat;
Cefalee;
Prurit;
Dureri abdominale;
Simptome de focar;
Simptome de afectare a nervilor
cranieni etc.

scolioz pronunat

NF1

MANIFESTRI OCULARE
a) Uveea

Nodulii Sakurai-Lisch
Semn pathognomonic al afectiunii si corespunde
melanocitelor grupate cu celulele gliale. Depistate in
95% cazuri.

b) Nevrom plexiform al pleoapei superioare

Aceasta tumoare pe rebordul palpebral
provoac ptoza.
c) Gliomul nervului optic
tumoare prezenta pe nervul optic ce cauzeaz
perderea vederii la ochiul afectat.

Chiasma optic mrit

in dimensiuni, Calcificari
msi zone de opalescenta
la nivelul globului drept,
Kist arachnoidian

d) Alte patologii
ngrosarea nervului intracornean, unghiul iridocornean patologic, hemangiom retinian.

Neurofibromatoza tip 2 (NF2)

-

Este de dou ori mai rar comparativ cu

NF1;

Incidena 1 : 2000 n-n;

Se manifest prin neurinoame i

schwannome i provoac tumori ale SNC

Este transmis autosomal dominant

- 50% sunt mutaii de novo.

CRITERII DE DIAGNOSTIC:

Minim ase pete caf au lait de mimim 5 mm diametru pentru pacienii

cu vrsta sub 10 ani i minim 15 mm n diametru pentru pacienii mai
mari de 10 ani
Dou sau mai multe neurofibroame de orice tip sau un neurofibrom
plexiform
Pete freckling n regiunea axilar i inghinal
Gliom optic
Doi sau mai muli noduli Lisch (hamartoame iriene)
Leziuni osoase distincte-displazie sfenoid, pseudoartroz tibial
O rud de grad I afectat de neurofibromatoz periferic
Diagnosticul clinic pozitiv trebuie urmat de evaluri seriate:
Istoricul familial, urmrind atent trsturi de NF1
Radiografii de torace, craniu, coloan vertebral
Evaluarea oftamologic; Examinarea neurospihologic Examinarea
RMN a orbitei i cerebral
Electroencefalogram; Audiogram

TRATAMENTUL
Nu exist un tratament specific pentru aceast
patologie ci doar pentru ameliorarea complicaiilor:
- Distrucia neurofibroamelor cutanate cu lasercoagulare;
- nlturarea pe cale chirurgical a neurofibroamelor
plexiforme dac devin masive i jenante;
- Corecia deformaiilor coloanei-vertebrale;
- Glaucomul depistat se va opera;
- Tratamentul complicaiilor implic o decizie
multidisciplinar innd cont de specificitatea
patologiei.

afeciune ereditar monogenic, autozomaldominant, caracterizat prin afectarea

preponderent a esutului conjunctiv, avnd o
mare variabilitate clinic i manifestri
pleiotrope, nsoite de dereglri ale sistemului
scheletic, manifestri cardiovasculare i
oculare.
incidena - 1 la 5000 de indivizi.

mutaii n gena FBN1 localizat pe

cromozomul 15 banda 15q 21.1;
FBN1 codific glicoproteina numit
fibrilina 1, esenial pentru formarea
corespunztoare a matricei
extracelulare, ncluznd biogeneza i
meninerea fibrelor elastice din
structura normal a esutului conjunctiv.
n matrice moleculele fibrilinei 1 i a
altor proteine formeaz microfibrilii,
acetea din urm devenind o parte a
fibrelor elastice, care penetraz n
piele, ligamente i vasele sangvine .

 Mutaiile FBN1 sunt foarte variate (peste

500 de mutaii diferite) i produc boala printrun fenomen de dominan negativ (la
heterozigoi An, fibrilina modificat produs
de gena A inhib formarea de microfibrile,
dei gena n codific o fibrilina normal).
Produsul genei alterate antagonizeaz
produsul genei normale.
Circa 20% din cazuri sunt cauzate
de mutaii noi de novo.
Unele mutaii produc sindroame
nrudite cu SM: arahnodactilia familial,
fenotipul MASS (de la mitral, aorta,
skeletal, skin), ectopia de cristalin AD.

Manifestri scheletale:
talie nalt, membrele superioare
i inferioare extrem de lungi,
arahnodactilie, facies alungit,
hipermobilitate articular,
deformri ale coloanei vertebrale
i ale cutiei toracice (pectus
carinatum sau excavatum);

Arahnodactilie
1. semnul Walker - al ncheieturii
minii,
2. semnul Steinberg al policelui.

Manifestri
cardiovasculare dilataia
aortic, prolapsul de valv
mitral, aneurism de aort,
aritmii ventriculare i
supraventriculare;

Manifestri oculare luxaie de cristalin,

cornee aplatizat, lungime
axial crescut a globului
ocular, cataract,
glaucom.

Afectarea pielii

Investigaii paraclinice
Electrocardiograma este investigaia de prim
intenie pentru evidenierea anomaliilor
cardiace, putnd arta inversarea undelor T
(n prolapsul de valv mitral), anomalii de
conducere, aritmii, deviere axial stng (n
caz de cardiomegalie).
Investigaiile imagistice pot fi utile pentru
susinerea diagnosticului:
Radiografiile standard evideniaz modificarile
scheletice.
Examenul computer tomografic poate arta
protruzia acetabular.
Studiile de rezonan magnetic sunt utile
pentru ectazia dural i protruzia acetabular.

Prin ultrasonografia ocular se pot msura

axele globului ocular.

O serie de alte afeciuni autozomaldominante, asociate cu mutaii n gena

FBN1, au fenotip similar sindromului
Marfan:

Sindromul de prolaps de valv mitral (cu sau fr

modificri scheletice);
Fenotipul MASS - miopie, prolaps de valv mitral,
dilatare aortic moderat i nonprogresiv,
modificri scheletice nespecifice;
Homocistinuria - modificri scheletice
caracteristice sindromului Marfan, nsoite de
deficien mental;
Ectopia de cristalin familial;
Sindromul Shprintzen Goldberg - modificri
scheletice i cardiace tipice sindromului Marfan
asociate cu craniostenoza.

Sinonime: bolile ereditare ale esutului conjunctiv,

colagenopatiile ereditare.

reprezint un grup de patologii

ereditare, monogenice,
determinate de mutaii n genele
responsabile de sinteza i
metabolismul colagenului,
pot avea manifestri severe,
sunt relativ frecvente i suficient
nelese la nivel molecular pentru
a asigura paradigme utile pentru
un numr de boli asociate.

Structura colagenului

Compone
nta MEC

Genele

Principalele es.
afectate

Bolile ereditare ale esut

conjunctiv

Transmite
rea

Colagen
I

COL1A1,
COL1A2
COL1A1,
COL1A2
COL1A2

Oase, dini
Piele, ligamente
Piele, ligamente,
inim

Osteogeneza imperfect
s. Ehlers-Danlos, tip VII
s. Ehlers-Danlos, f. cardiovalvular

AD

Colagen
II

COL 2A1

Cartilaj, ochi

Displazia spondiloepifizal,
acondrogeneza, sindr.
Stickler

AD

Colagen
III

COL3A1 tip
IVAD

Vasele sanguine

s. Ehlers-Danlos, tip IV

AD

Colagen
IV

COL4A1,
COL4A3,
COL4A4,
COL4A5,
COL4A6

Rinichii, pielea,
membrana bazal

Angiopatia ereditar, s.
Alport, hematuria familial
benign, sindromul Alport

AD
AR, AD
X-lincat

Colagen
V

COL5A1,
COL5A2

Pielea,
articulaiile

s. Ehlers-Danlos, tip I, II

AD

Colagen
VI

COL6A1,
COL6A2COL6A
3

Muchii

Miopatia Bethlem,
distrofia muscular
congenital Ullrich

AD
AR

Colagen
VII

COL7A1

Pielea,
jonciunile
desmalepidermale

Epidermoliza buloas
distrofic

AD, AR

Colagen

COL8A2

Corneea

Distrofia corneal Fuchs

AD

Componen
ta MEC

Genele

Principalele es.
afectate

Bolile ereditare ale esut

conjunctiv

Transmite
rea

Decorin

DCN

Corneea

Distrofia corneal stromal

ereditar

AD

Elastin

ELN

Arterele, pielea

Stenoza aortal
supravalvular,
Cutis laxa

AD,
AD

Fibrilin 1

FBN1

Scheletul, ochii,
sist.
cardiovascular

Sindr. Marfan, ectopia

lentis,
sindr. Shprintzen-Golberg,
sindr. Weill-Marchesani

AD

Fibrilin 2

FBN2

Scheletul

Arahnodactilia
contractural

AD

Fibronecti
na

FN1

Rinichii

Glomerulopatia ereditar

AD

Fibulin 4

FBLN4

Pielea

Cutis laxa

AD, AR

Fibulin 5

FBLN5
FBLN5

Ochii
Pielea

Degenerarea macular
senil
Cutis laxa

AD
AD, AR

Laminin

LAMA2,
LAMA3,
LAMB3,
LAMC2

Muchii, Pielea,
Jonc. dermalepiderm,
Rinichii, ochii

Distrofia muscular
congenital,
Epidermoliza buloas
Sindromul Pierson

AR
AR

Matrilin 3

MATN3

Cartilaj

Displazia epifizal multipl

AD

reprezint un grup heterogen de boli ereditare

ale
esutului conjunctiv cauzate de mutaii ale genelor
care
specific diferite tipuri de colagen (I, III, V, etc),
caracterizat
prin hiperextensibilitatea pielii, hipermobilitate
articular i
fragilitate tisular.

incidena patologiei - 1: 5000 i 1: 50000.

Modul de transmitere:
Sunt descrise trei tipuri de transmitere ereditar a SED.
Transmiterea

Autozomal
Dominant

X-lincat
recesiv

Autozomal
Recesiv

n unele cazuri, anamneza familial

este negativ, putnd fi vorba de o mutaie
izolat, de novo, produs spontan i care
va putea fi ulterior transmis
descendenilor dup tipul mendelian.

Sindromul Ehlers-Danlos se
caracterizeaz prin:
1. heterogenitate genetic:
heterogenitate de locus (crs 1, 2, 5, 7, 9, 17, X)
heterogenitate alelic (substituii, deleii, inversii etc.)

2. Penetran incomplet
3. Expresivitate variabil
(EDS se manifest diferit la
diferite persoane, n
dependen de mutaie).

Clasificarea Villefranche a sindromului EhlersDanlos (a.1997) difereniaz 6 tipuri :

Clasic
tip I - II (gravis i mitis)

Hipermobil
tip III
Cifoscoliotic
tip VI

Artrocalasis
tip VII (A/B)

Vascular
tip IV
Dermatosparaxis
tip VII C

Mai mult din 90% din pacieni au fie forma clasic, fie hipermobil.

Sindromul Ehlers-Danlos

NOMENCL
ATURA
VECHE

PROTEINA
MUTANTA

GENA MUTANTA

LOCUS IN
CROMOSOM

CLASIC

TIP I-II
(AD)

COLAGEN V

COL5A1
COL5A2

9q34.2-34.3
2q31

HIPERMOBIL

TIP III

COLAGEN III

COL3A1

NECUNOSCUT

VASCULAR

IP IV

COLAGEN III

COL3A1

2q31

CIFOSCOLIOTIC

IP VI
(AR)

DEFICIT DE
LIZILHIDROX
ILAZA

PLOD1

1p36.3-36.2

ARTROCALASIS

IP VII A\B
(AD)

COLAGEN I

COL1A1
COL1A2

17q31-22.5
7q22.1

DERMATOSPARAX
IS

IP VIIC
(AR)

NPROTEINAZA

ADAMST2

5q23-24

TIPUL SED

Genetica SED, tip IV

gena: COL3A1
Locus
2q31 (2q31-q32.3)

Tipul genei : codificatoare de protein

(colagen, tipul III, alpha 1 ),
Tipul de transmitere: autozomal dominant,
Lungimea: 38.373 baze.

Funciagenei COL3A1:
La nivel molecular: codific colagenul fibrilar tip III.
Colagenul tip III intr n componena:
pielii,
organelor cavitare,
sistemului vascular.
Astfel la nivel de organismse asigur :
rezistena,
elasticitatea,
activitatea normal a esutului conjunctiv din
structura vaselor sanguine i organelor cavitare.

Compararea genei normale i mutant

Normal
Patologic
-Nivel molecular: Sinteza
-Nivel molecular: Sinteza
colagenului de tip III
colagenului de tip III defect
-Nivel celular: Formarea esutului -Nivel celular: Formarea
conjunctiv normal
tesutului conjunctiv anormal
-Nivel de organism: Formarea
-Nivel de organism:
unui organism sntos.
Manifestarea sindromul
Ehlers-Danlos, tip IV.

Mutaiile la nivelul genei COL3A1

Consecinele mutaiilor
La nivel molecular:
Substituia nucleotidelor (cel mai des a Gly),
fibroblatii sintetizeaz o cantitate diminuat de
colagen III,
se sintetizeaz 2 tipuri de col III

normal
anormal

proteina migreaz ncet n soluie,

rezisten termic sczut.

La nivel celular-tisular

La nivel
organismic
manifestri clinice
(afectare
multisistemic)

Tipul

Forma

Clasic (grav)

II

Clasic
(medie)

III

Hipermobil

IV

Vascualar
/ echimiotic

X-linkat

VI

Ocular/scoliotic

Manifestri caracterisitce
Proprieti clasice severe,

pielea hiperextensibil,

hipermobilitatea articular,

fragilitatea tisular,

cicatrizare dificil i ndelungat a

plgilor.

Proprieti clasice,
doar c, cu o expresie mai lejer.

Laxitate

articular acccentuat,
minime la nivelul pielii.

schimbri

Rupturi severe la nivelul

vaselor,

tractului digestiv,

uterului.
Similar tipului II
Probleme oculare serioase:

rupturi retiniene,

microcornea,

miopie,
Altele:

scolioz

hipotonie neonatal.

Tipul de
transmitere

Mutaia

Locusul

autozomal
dominant

Tipul V colagen
(COL5A1);
Tipul V colagen
(COL5A2)

9q34.2-34.3
2q31

autozomal
dominant

Tipul V colagen
(COL5A1);
Tipul V colagen
(COL5A2)

9q34.2-34.3
2q31

autozomal
dominant

Probabil
heterogenic

Alela poteniala
pentru tipul IV

autozomal
dominant

Tipul III colagen

(COL3A1)

2q31

X-recesiv

autosomal
recesiv

Lysyl hydroxylase
(unele)

1p36.3-36.2

Tipul

Forma

VII

Arthrochalasis
Deficien de
proteaz pentru
procolagen

Tipul de
transmitere

Mutaia

Locusul

tipurile VIIA i
VIIB -autozomal
dominant;

A: Colagen
(COL1A1)
B: Colagen
(COL1A2)

17q31-22.5
7q22.1

tipul VIIC,
autosomal
recesiv

C: ADAMST2

5q23-q24

autozomal
dominant

Alela potenial
pentru tipul IV

autozomal
recesiv

Manifestri caracterisitce

Hiperlaxitate

articular cu multiple
luxaii congenintale,
statur joas,
micrognaia

Dermatosparaxis

Proprieti

VIII

Peridontal

clasice,
strii cutanate,

probleme dentare
- pierderea dinilor la o vrst tnr,
- peridontoz,
- pierderea oaselor alveolare.

IX

Vacant

Vacant

multiple

Tulburri

Disfibronectinic

de regenerarea esuturilor,
de coagulare a sngelui,

Peteii
cutanate.

Tulburri

Diagnosticul clinic
Trsturi comune pentru toate formele SED:

I. Manifestri cutanate

Cutix laxa
(hiperextensibilitatea pielii);
Textur moale i catifelat;
Escare atrofice ;
Echimoze;
Hemoragii frecvente;
Cicatrizarea complicat i
ndelungat a plgilor

II. Manifestri osteo-articulare

Hiperlaxitate articular
Luxaii i subluxaii
chiar pn la dislocaii
ale oldului;
Entorse;
Artrocaloze;
Cifoscolioz;
Hipotonie muscular;
Picior plat etc.

Teste diagnostice n SED

apoziia policelui n extensia spre antebra,
apoziia policelui n flexia spre antebra,
dorsoflexiunea degetului mic >90,
dorsoflexiunea minii >90,
flexie complet nainte,
semnul lui Metenier
(torsiunea pleoapei superioare),
semnul lui Gorlin (atingerea
vrfului nasului cu vrful limbei).

III. Manifestari oculare

Cheratoconus;
Sclere albastre;
Subluxaie de
cristalin;
Dezlipirea de retin.

Fragiliatate tisular crescut

Tipul VASCULAR
al sindromului Ehlers-Danlos (IV)
Fragilitate a vaselor.
(Complicaiile acestui tip sunt
rupturile vasculare sau un
anevrism disecant de aort);
Perforaii intestinale;
Rupturi uterine;
25 % din pacieni sufer de o
complicaie grav pn la vrsta
de 20 ani, iar 80 % pn la 40
ani ;
Riscul de deces n jurul vrstei
de 48 ani este de cca. 50 %.

Diagnostic

Clinic - aspectul fenotipic,

Morfologic biopsie cutanat, pentru a
determina care tip al maladiei este implicat,
Biochimic,
Diagnostic prenatal: amniocenteza,
Metode molecular-genetice: identificarea
mutaiilor specifice la nivelul genelor
colagenului.
Alte investigaii:
Ecocardiograma,
Tomografia computerizat,
Angiografia.

Profilaxia
Profilaxia primar:
Consultul medico-genetic, aprecierea riscului genetic.

Alimentaie sntoas;

Evitarea factorilor teratogeni periconcepional;

Administrarea de complexe vitaminice (vit.C) i acid folic

nainte de concepere cu 3 luni, i pe parcursul primului
trimestru de sarcin;
II. Profilaxia secundar:
Consultul medico-genetic pentru a stabili diagnosticul i
prognosticul naterii unui copil cu SED;
III. Profilaxia teriar.
I.

Osteogeneza
imperfecta reunete un
grup de afeciuni
monogenice cauzate de
mutaii n genele COL1A1
i COL1A2 (responsabile de
sinteza procolagenului tip
I) i care se manifest prin:
fragilitatea oaselor, sclere
albastre, hipoacuzie
progresiv, dentiie
defectiv i retard al

colagen

Sclere albastre

fracturi n OI

Osteogenesis imperfecta sau boala oaselor

fragile
este una dintre cele mai frecvente displazii
scheletice.
Frecvena bolii este de 1:10000 1:20000.
Modul de transmitere: autozomal dominant (8590% cazuri), autozomal-recesiv, mutaii de novo.

Aspecte genetice
OI este determinat de mutaii n genele COL1A1,
COL1A2, responsabile de sinteza procolagenului tip
I.
Moleculele de procolagen tip I sunt alctuite din dou lanuri
alfa1(I), codificat de gena COL1A1 de pe cromosomul 17, i
un lan alfa2 (II) codificat de gena COL1A2 de pe
cromosomul 7.

Alte mutaii: LEPRE1 (leprecan), CRTAP

(proteina cartilaj asociat).

COL1A1 17q21-22

COL1A2 7q21-22

Diagnosticul clinic
I. Manifestri scheletale:

Susceptibilitate crescut la
fracturi fragilitate osoas
excesiv cu fracturi
nontraumatice;
Deformaii osoase: cifoscolioz,
torace n butoi, coxa valga,
macrocefalie, faa
triunghiular, platispondilie.
Nanism disproporional.

II. Manifestri extrascheletale:

Sclere albastre
Dentinogenez imperfect
Hipoacuzie progresiv
Laxitate ligamentar
Slbiciune muscular
Insufucien cardiopulmonar
Nefrolitiaz
Tabloul clinic se caracterizeaz printr-o
expresivitate variabil a manifestrilor clinice
de la deces intrauterin a ftului pn la
simptome minime.

Clasificarea Sillence (1979, 2002, 2007) descrie 8 tipuri

de OI.
Pentru toate tipurile de OI este caracteristic osteopenia i
tendina spre o deformare progresiv a oaselor.

Tipurile 1-5 - cauzate de mutaii cu mod de

transmitere AD
Tipul 1 (maladia Lobstein)este cea mai
usoar form a bolii i este, de asemenea,
i cea mai frecvent ntlnit.
Tipul 2 - forma letal, deseori duce la
deces n primul an de via sau chiar din
perioada intrauterin.
Tipul 3 - forma grav. Cei afectai au o
sperant de viat scurt, necesitnd
deplasarea n scaunul cu rotile.
Tipul 4 este de gravitate medie. Bolnavii
au o speran de via relativ

Diagnostic

Clinic manifestri fenotipice caracteristice

(OI poate fi uneori dificil de diagnosticat).
Formele grave pot fi diagnosticate prenatal
prin examen ecografic sau imediat postnatal
datorit fracturilor frecvente.
Formele moderate sunt adesea trziu
diagnosticate, prin acumularea unui numr
mare de fracturi cu deformri evidente ale
oaselor i retard statural.
Examinrile radiografice ale oaselor lungi
evideniaz fracturile, calusurile vicioase
postfractur i osteoporoza.
Consultul medico-genetic, testarea genetic

Bibliografie:
1. Cemortan I., Capcelea S., aranov L., Amoaii D. Curs de biologie
molecular. 2000
2. Covic M., tefnescu D., Sandovici I. Genetica Medical, 2011
3. Gorduza E. V. Compendiu de genetic uman i medical. Iai, 2007
4. Bnescu C. Noiuni de genetic n asisten medical, Trgu-Mure,
2013
5. Sprincean M. Bolile genetice. Elaborare metodic. Chiinu, 2013
6. , .. / .. . oca, 2006
7. . . . . , 2011
8. C., . . -. . 3-
. , 2007
http://genetica.meduniver.com/
http://www.britannica.com/EBchecked/topic/720739/connective-tissue-di
sease
http://www.ctds.info/connective_disorders1.html
http://www.scientific.ru/journal/
http://sifxpert.net/glava-13/page/29/
http://www.medscape.org/viewarticle/744153