Lecia la tema : TOXICOCINETICA

SUBSTANELOR OTRVITOARE
Planul leciei :
1.Transportul sangvin al substanelor
toxice.
2. Distribuia tisular a substanelor toxice.
3. Biotransformarea toxicelor.
4.Eliminarea toxicelor din organism

 Transportul sangvin al substanelor toxice.

Majoritatea toxicelor acioneaz asupra
esuturilor organismului i doar o mic parte din
ele acioneaz strict la nivelul sangvin (heparina,
hidrogenul sulfurat, unele veninuri naturale) ori
predominant asupra acestuia (substane
methemoglobinizante i hemolizante: oxidul de
carbon).
Transportul substanelor toxice se face fie prin
dizolvarea lor fizic n plasm, fie c sunt
transportate pe un anumit transportor, de care
se leag reversibil.

 Dintre substanele exogene transportate

pe cale sangvin sunt mai bine studiate
medicamentele.
Dup cum se tie, capacitatea albuminelor
de a lega substanele medicamentoase
este limitat la aproximativ 200
micrograme/ml ser pentru un medicament
standard cu greutatea molecular 200.

 n cazul cnd aceast capacitate este depit,

respectiv crete concentraia formei libere sau
active a medicamentului.
Medicamentele i substanele toxice liposolubile
i cu caracter acid sunt mai puternic legate de
proteine.
Substanele liposolubile pot fi vehiculate de
snge, fiind legate de lipoproteinele plasmatice
sau, ntr-o anumit msur, de membranele
eritrocitare.
Eritrocitele au un rol deosebit de important n
transportul unor gaze, cum ar fi oxidul de
carbon, gazul metan i protoxidul de azot.

 Distribuia tisular a substanelor toxice.

Substanele toxice se distribuie la diferite organe
i sisteme pe cale sangvin.
Transferul acestora spre esuturi este un proces
fizico-chimic, care decurge n baza principiilor
generale ale difuziei i osmozei la nivel capilar.
Distribuia tisular a toxicelor circulante depinde
de o multitudine de factori hemodinamici, de
biodisponibilitatea tisular, de concentrarea
toxicului n esuturi.

 Dintre factorii determinani ai

hemodinamicii fac parte debitul cardiac,
presiunea de perfuzie tisular, viteza de
circulaie a sngelui n capilare,
caracteristicile reologice ale sngelui
(hematocritul, coagulabilitatea
intravascular).

 Factorii determinani ai biodisponibilitii tisulare

a toxicului sunt: concentraia toxicului n snge,
constanta de ionizare i pH-ul sangvin.
Concentraia toxicului n esuturi este
determinat de gradul de liposolubilitate a
substanei chimice, de afinitatea fa de proteine,
starea morfofiziologic a endoteliului capilar i
constantele acido-bazice ale mediului
intracelular.
De exemplu, oxidul de carbon, pe msura
ptrunderii n organism, afecteaz toate
constantele hemodinamice (scade debitul
sistolic, volumul circulant, crete viscozitatea
sanguin, presiunea venoas).

 Ptrunderea substanelor toxice n sistemul

nervos central i n lichidul cefalorahidian.
Pentru a ptrunde n spaiul extracelular
cerebrospinal i n lichidul cefalorahidian (LCR),
substanele chimice trebuie s aib capacitatea
de a trece prin bariera hematoencefalic.
SNC se comport n procesul de distribuie
farmacologic ca un sistem tricompartimental:
compartimentul vascular, cel tisular cerebral i
cel al LCR; ntre aceste compartimente pot avea
loc transferuri de substane.

 De menionat c substanele care trec

liber prin membrana celular, trec i prin
bariera hematoencefalic i invers.
Dup cum se tie, capilarele barierei
hematoencefalice, spre deosebire de
celelalte sisteme capilare, sunt nvelite
ntr-un manon format din prelungiri
celulare gliale, ataate intim de membrana
bazal a endoteliului capilar.

 ntre aceste prelungiri celulare gliale exist

jonciuni foarte strnse, care nu permit
trecerea substanelor chimice din snge
spre lichidul intestinal cerebral.
De aceea pot ptrunde n SNC numai
substanele chimice care posed toate
calitile fizico-chimice corespunztoare
condiiilor de pasaj transmembranar
celular ( liposolubilitate, lipsa ncrcrii
electrostatice, gradient mare de
concentraie).

 Transferul transplacentar al toxicelor.

n toxicologia clinic are o deosebit
importan determinarea gradului de
afectare a ftului la gravidele intoxicate.
n general, placenta prezint o membran
bogat n lipide, cu o mare suprafa de
transfer, din care cauz este foarte puin
permeabil pentru substanele
hidrosolubile i cele ionizate.

 Biotransformarea toxicelor
Sediul i fazele biotransformrii toxicelor.
Totalitatea transformrilor pe care le
sufer compuii exogeni toxici reprezint
biotransformarea sau metabolizarea
acestora.
Niunea de compus exogen definete
acea substan care, ptruns n organism
pe diferite ci, nu este folosit pentru
producerea de energie sau pentru
biosinteza componenilor celulari i tisulari.

 Organul n care se metabolizeaz, de

exemplu, un toxic nu reprezint
ntotdeauna sediul principal al aciunii lui
toxice.
Astfel, alcoolul metilic se metabolizeaz n
ficat, dar aciunea toxic o exercit prin
metaboliii si, ndeosebi asupra retinei,
sistemului nervos central i rinichilor;
tetraetilul de plumb se metabolizeaz n
ficat, iar metaboliii, care iau natere din
biotransfomarea lui, i exercit aciunea
toxic asupra SNC.

 Biotransformarea substanelor toxice

comport, dup Williams, dou faze.
n prima faz, un compus (A), activ sau
inactiv de vedere biologic, este
transformat, prin reacii de oxido-reducere
sau hidroliz ntr-un alt compus activ (B)
sau inactiv (B1).
n faza a doua, compuii A, B, B1 se
transform ntr-un compus C, care este, n
general, rezultatul unor reacii de sintez,
fiind inactiv din punct de vedere biologic.

 Biotransformarea toxicelor n prima faz

se realizeaz prin reacii de oxidare,
reducere i hidroliz, n rezultatul crora n
molecula toxicului apar unele grupe
reactive i cu polaritate crescut: - OH, SH, -COOH, -NH2.
Toate aceste reacii sunt controlate de
enzime specifice din grupul oxidazelor,
reductazelor i hidrolazelor.

 Procesul de biotransformare a toxicelor n

faza a doua const ntr-o reacie de
conjugare sau sintez, pe parcursul creia
gruprile reactive ntroduse n molecula
toxicului n prima faz se combin cu
diferii compui, printre care acidul
glucuronic, sulfuric, glicolul, glutamina,
cisteina.

 De menionat c nu toate substanele

toxice exogene se metabolizeaz n dou
etape.
Astfel, biotransformarea alcoolului etilic se
face n ntregime n prima faz, iar cea a
fenolului, n cea de-a doua faz, deoarece
aceste substane posed grupri reactive.

 Principalele reacii ale biotransformrii

toxicelor.
n prima faz a biotransformrii
substanelor toxice au loc reacii de
oxidare, reducere i hidroliz, iar n cea
de-a doua faz: reacii de conjugare sau
sintez.
Reaciile de oxidare intervin mai frecvent
n procesul de biotransformare a
substanelor toxice exogene.

 Aceste reacii sunt declanate de ctre un

sistem enzimati unic i universal, localizat
n diferite organe, sediul principal fiind
reticolul endoplasmatic neted al celulelor
hepatice.
S-a constatat c substanele toxice
exogene supuse aciunii reaciilor de
oxidare sunt mai puin nocive.

 Exist ns substane ai cror produi de

oxidare sunt mai toxici dect compuii
iniiali.
Aa, de exemplu, aldehida formic este
mai toxic dect alcoolul metilic;
paraxonul mai toxic dect parationul,
acidul oxalic mai toxic dect
etilenglicolul.

 Reaciile de reducere influeneaz mai

puin procesul de biotransformare a
toxicelor dect reaciile de oxidare, dar,
dup cum tim, fenomenul de reducere
este cuplat cu cel de oxidare n cadrul
reaciilor de oxido-reducere.
Ca rezultat al reaciilor de reducere,
aldehidele se transform n alcooli primari,
cetonele n alcooli secundari, iar
enzimele care reduc aceti compui se
gsesc n microsomii din ficat.

 Biotransformarea prin hidroliz se reface la

esteri, amide i glicozide, sediul transformrilor
respective fiind ficatul i plasma sangvin.
Principalele reacii de hidroliz sunt:
dezenterificarea, dezaminarea i scindarea
hidrolitic a glicozidelor.
Plasma sngelui uman posed o mare activitate
esterazic, responsabil pentru hidroliza
procainamidei i a altor compui, a cror
dezesterificare are loc, mai ales, n torentul
circulator, iar astfel de substane ca petidina sunt
dezesterificate n ficat, la nivelul microsomilor
hepatici, acolo unde se gsesc esterazele
specifice.

 Procesul de coagulare sau sintez dintr-o

serie de reacii de sintez ntre doi
componeni, dintre care unul reprezint
substana toxic i cellalt un component
endogen, deci un produs al organismului.
Prin urmare, conjugarea este principalul
mecanism de oxidare, n care sunt
implicate procese de biosintez.

 Compuii rezultai prin conjugare sunt, n cea

mai mare parte, hidrosolubili, mai mult sau mai
puin polari i sunt eliminai din organism prin
urin i bil.
De exemplu, conjugarea cu acidul glucuronic
este cea mai frecvent reacie, deoarece
agentul patogen de conjugare i sistemul
enzimatic catalizator sunt prezente n
majoritatea organelor i esuturilor.
Acidul glucuronic se formeaz n organism din
glicogen, prin oxidarea fraciei de alcool primar
al glucozei sub aciunea unei enzime specifice.

 Procesul de glucuronoconjugare care decurge n

ficat i, n msur mai mic, n rinichi, intestin i
piele, reprezint principala cale de detoxicare, n
special n ultima faz de biotransformare a
toxicelor i a unui mare numr de compui
endogeni.
Acidul glucuronic poate reaciona cu diferite
toxice, care conin grupri OH libere, formnd
compui numii O-glucuronide; grupri SH,
formnd S-glucuronide, grupri NH2, formnd Nglucuronide.
Astfel, principalele clase de compui care
formeaz glucuronidele sunt alcoolii, fenolii,
tiolii, acizii carboxilici, aminele primare.

 Paralel cu glucuronoconjugarea decurge i

sulfoconjugarea, proces limitat cantitativ n aa
fel, nct ceea ce nu poate detoxica prin
sulfoconjugare, se detoxic prin
glucuronoconjugare.
n timp ce glucuronoconjugarea are loc n
microsomii hepatici, mucoasa intestinal, rinichi
i chiar n piele, reacia de sulfoconjugare se
produce n fraciunea solubil a hepatocitelor i
mai puin n celulele intestinale.
Compuii care iau natere n urma reaciilor de
sulfoconjugare au caracter puternic acid i sunt
uor excretabili.

 Toxicele care pot fi metabolizate sunt, n general,

substane liposolubile, capabile s penetreze
barierele lipoproteice celulare, devenind astfel
substane pentru conjugri microsomale ale
hepatocitelor.
Pentru cea mai mare parte din toxice enzimele
implicate n mecanismele de detoxifiere sunt
strine metabolismului intermediar comun.
Aceste enzime localizate n reticulul
endoplasmatic al hepatocitelor, nu au caracter
specific absolut.
Enzimele microsomale, responsabile de
metabolismul oxidativ, reductor al toxicelor sunt
supuse unor influene diverse.

 Eliminarea toxicelor din organism

Cile de eliminare i factorii care influeneaz
eliminarea toxicelor.

Noiunea de eliminare a toxicelor se refer

la ndeprtarea natural a toxicelor
absorbite, care se gsesc n snge, limf,
lichidul interstiial, celule i esuturi.
O parte din toxice se elimin nescimbate,
dar cea mai mare parte se elimin sub
form de metabolii, formai n rezultatul
de biotransformare.

 Fiecare toxic are o comportare proprie n

ceea ce privete calea de eliminare, forma
sub care este eliminat, precum i viteza i
durata eliminrii, particulariti influenate
de o multitudine de factori fizico-chimici i
biologici.

 Principalele organe prin care se elimin

substanele toxice exogene sunt tractul
digestiv i plmnii, la care se adaug
pielea i glandele mamare.
Gradul, viteza i durata eliminrii toxicelor
sunt n funcie de mai muli factori, dintre
care cei mai importani prezint calea de
eliminare, proprietile fizico-chimice ale
toxicelor, calea de ptrundere n organism,
doza absorbit.

 Eliminarea renal a toxicelor exogene

este un fenomen complex, implicnd
urmtoarele procese: filtrarea glomerular,
reabsorbia tubular pasiv sau activ i
secreia tubular.

 Excreia biliar a substanelor toxice

este rezultatul funciei hepatice de epurare
antitoxic.
Substanele excretate biliar sunt clasate
dup particularitile fizico-chimice n patru
categorii: anionii polari puternici ca, de
exemplu, conjugaii glucuronici ai
substanelor chimice exogene; cationii
puternic ionizai ca, de exemplu, compuii
cu amoniu cuaternar; substanele neutre
neionizate, compuii organometalici.

 Substanele toxice sunt eliminate i prin lapte.

Laptele este o suspensie de mici picturi lipidice
n ap n care sunt dizolvate substane
anorganice, lactoza i cazeina.
Deoarece pH-ul laptelui difer de cel al plasmei,
va fi diferit i distribuia substanelor ionizabile.
Totui n lapte se secret att substane bazice,
ct i acide.
Numeroase substane toxice exogene, n special
medicamentele, se elimin prin glandele
mamare cu laptele.

 Eliminarea toxicelor prin plmni.

Plmnul constituie organul principal de
eliminare pentru toxicele gazoase i
pentru cele volatile . sunt eliminate prin
plmni gazele (oxigenul, oxidul de
carbon, hidrogenul sulfurat) i substanele
volatile (eterul etilic, cloroformul, alcoolul
etilic, acetona, petrolul, unele hidrocarburi
clorurate etc.).