MEDICAIA ANTIHIPERTENSIV

Prin boal hipertensiv se nelege creterea presiunii arteriale pste valori ce

depesc 95 mmHg presiune diastolic i peste 160 mmHg presiune sistolic.
Reglarea tensiunii arteriale este realizat printr-un mecanism nervos i unul umoral.
Mecanism nervos implic:
SNV (simpatic i parasimpatic);
centrii hipotalamici anterior (parasimpatic, vasodilatator) i posterior (simpatic,
vasoconstrictor);
reflexe baroreceptoare;
reflexe chemoreceptoare.
Mecanism umoral este realizat de:
substane endogene vasoconstrictoare (catecolamine, angiotensina II,
vasopresina);
substane endogene vasodilatatoare (acetilcolina, bradikinina, vasopresina);
sistemul renin-angiotensin-aldosteron
Clasificarea medicaiei antihipertensive
1. Antihipertensive neurotrope simpatoplegice
Inhibitoare ale sistemului simpatic prin mecanism central
agoniti 2-presinaptici i I1-imidazolinici presinaptici clonidina,
moxonidina, rilmenidina, guanfacina, gunabenz);
-adrenolitice (cu aciune central i periferic);
neurosimpatolitice (cu aciune central i periferic): reserpina, metildopa;
-blocante (1-blocante selective)
-adrenolitice;
ganglioplegice (mecamilamina, trimetafan)
2. Antihipertensive cu aciune vasodilatatoare direct
Blocante ale canalelor de Ca2+;
Musculotrope
hidralazine;
alte vasodilatatoare directe: papaverina, minoxidil, diazoxid, nitroprusiat
de sodiu;
3. Inhibitorii sistemului renin-angiotensin
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA);
Antagonitii receptorilor AT1 ai angiotensinei II (SARTANI).
4. Diuretice
Tiazidice i similare farmacologic (tiazid-like);
de ans (furosemid, bumetanid, acid etacrinic);
antialdosteronice (antagoniti competitivi spironolactona, canrenona, acidul
canrenoic) i funcionali (triamteren, amilorid)

1. Antihipertensive neurotrope simpatoplegice

1.1. Agoniti 2-presinaptici i I1-imidazolinici presinaptici
Clonidina
Moxonidina
Rilmenidina
Guanfacina
Guanabenz
1.2. Neurosimpatolitice
Reserpina
depleie de catecolamine;
efect lent, durabil;
doze mari - neuroleptic
-Metildopa
stimularea Rp. -2-presinaptici;
formare de fali mediatori
n HTA forme medii i severe (precum i n HTA din sarcin)
1.3. Blocante -adrenergice
Neselective
Fenoxibenzamina
Fentolamina
Se utilizeaz n feocromocitom (asociate cu -blocante); ca antidot n supradozarea
simpatomimeticelor.
1-adrenolitice selective
Prazosin
Doxazosin
Terazosin
Trimazosin
Urapidil (are i proprieti agoniste -2-presinaptice i 5-HT1A)
Utilizri:
n HTA;
efecte favorabile n adenomul de prostat;
nu produce tahicardie reflex;
Influeneaz favorabil profilul lipidelor plasmatice.
1.4. Blocantele -adrenergice ca antihipertensive
Diferene farmacocinetice i farmacodinamice
1. Raport hidrofilie/lipofilie
hidrofile absorbie sczut, fr prim pasaj hepatic (BD : 40-50%;
lipofile absorbie bun (90%), prim pasaj hepatic intens (BD : 30-40%;
2. Aciune simpatomimetic intrinsec
oxprenolol
celiprolol
pindolol

 bopindolol
penbutolol
3. Aciune chinidinic
oxprenolol
metoprolol
4. Cardio-selectivitate
atenolol
celiprolol
metoprolol
5. Poten
Mecanism de aciune:
- scderea debitului cardiac;
- blocarea unor formaiuni -adrenergice centrale;
- scderea secreiei de renin;
- creterea sensibilitii baroreceptorilor;
-scderea eliberrii de noradrenalin (anularea feed-back-ului pozitiv)
Avantaje:
-hipertensiune la tineri, cu reninemie crescut;
-HTA asociat cu angin pectoral i aritmii;
Asocieri avantajoase:
- diuretice;
-vasodilatatoare directe;
- 1-blocante selective, dihidropiridine, neurosimpatolitice
Contraindicaii:
insuficiena cardiac decompensat;
bradicardie excesiv;
bloc atrioventricular;
oc cardiogen;
angin vasospastic;
sindrom Raynaud;
copii, perioada de alptare;
2. Antihipertensive cu aciune vasodilatatoare direct
2.1. Blocanii canalelor de calciu
Clasificare dup structur
1) Fenilalchilamine:
VERAPAMIL,
GALOPAMIL,
2) Dihidropiridine:
NIFEDIPINA
NITRENDIPINA
NISOLDIPINA
AMLODIPINA
FELODIPINA,
ISRADIPINA

 NIMODIPINA
LACIDIPINA
3) Benzothiazepine:
DILTIAZEM
4) Difenilpiperazine:
FLUNARIZINA
CINARIZINA
LIDOFLAZINA
Mecanism de aciune: Inhib influxul de Ca++ prin blocarea canalelor de Ca voltaj
dependente .
Canale de Ca voltaj dependente:
tip
L (miocard, vase)
tip
N (neuronal)
tip
T (neuronal i muchi)
Efecte cardiovasculare
1. Rezistena coronarian
NIFEDIPINA > DILTIAZEM > VERAPAMIL
2. Rezisten vascular periferic
NIFEDIPINA = DILTIAZEM > VERAPAMIL
3. Efect inotrop negativ
VERAPAMIL > DILTIAZEM >>> NIFEDIPINA
4. Activitate asupra nodului SA
DILTIAZEM > VERAPAMIL (NIFEDIPIN, tahicardie reflex)
5. Conducerea AV
VERAPAMIL > DILTIAZEM (NIFEDIPINA far efect)
Indicaii: Angina pectoral, HTA, tahiaritmii supraventriculare
Efecte adverse
Vasodilatare extrem hiperemie facial, cefalee, ameeli, prurit, bradicardie, bloc AV
(verapamil), insufcine cardiac
Contraindicaii: alergie, sarcin trimestrul I, lactaie, oc cardiogen,stenoz aortic,
hipotensiune, bradicardie extrem, IMA, bloc AV (verapamil).
Interaciuni
Beta-blocani IC, bloc AV
Cimetidin, fentanyl efect hipotensor
nivelul de chinidin, nivelul de digoxin, cyclosporin
Phenobarbital, phenytoin, rifampicin nivelul antagonitilor Ca++
2.2. Alte vasodilatatoare directe (acioneaz direct asupra musculaturii netede
vasculare)
Deschiztorii canalelor de K
CROMAKALIM
PINACIDIL (PINDAC)
NICORANDIL: efect dublu" - deschiderea canalelor KATP + donor NO
MINOXIDIL (LONITEN) utilizat i extern pentru efectul benefic n caz de hirsutism

DIAZOXID (HYPERSTAT) dei are structur asemntoare diureticelor este lipsit de

acest efect. Scade eliminarea insulinei din pancreas cu creterea glicemiei. Administrat
intravenos produce relaxarea muchilor netezi arteriolari prin antagonizarea Ca2+. Se
utilizeaz la aduli cu hipertensiune i hipoglicemie prin hiperinsulinism. Este
contraindicat n caz de hemoragii sau diabet zaharat.
Eliberare NO (vasodilatatoare arteriolo-venoase)
NITROPRUSIAT DE SODIU dilat predominant venele, apoi arterele. La nivelul
vaselor de capacitan scade ntoarcerea venoas, scade presarcina, debitul cardiac,
postsarcina, activitatea cardiac i travaliul cardiac.
Se utilizeaz n crize hipertensive grave cu edem pulmonar, infarct miocardic sau
oc cardiogen cu umplere crescut a ventricolului stng i debit cardiac sczut. Efectul
apare rapid mai ales dup administrare i.v. ns este un efect fugitiv.
Este un compus instabil care la nivelul ficatului sufer transformarea gruprii CNn SCN-. Aceast grupare se acumuleaz n organism n urma unui tratament ndelungat
i determin apariia unor efecte toxice.
Efecte secundare: grea, vom, palpitaii, contracii musculare. n caz de
supradozare se poate produce colaps.
Antihipertensive arteriolodilatatoare prin mecanism vasodilatator direct.
HIDRALAZINA, DIHIDRALAZINA
Produc relaxarea musculaturii netede acionnd direct pe aceasta. Prin uramare se
produce scderea rezistenei periferice, diminuarea tensiunii sistolice i diastolice cu
scderea tensiunii arteriale. DAR prin mecanism compensator crete tonusul simpatic, cu
creterea frecvenei cardiace, a consumului de oxigen, cretere secreiei de renin ceea ce
determin creterea sintezei de aldosteron, creterea volumului plasmatic, cu instalarea
toleranei.
Pentru nlturarea acestor inconveniente se asociaz cu diuretice, beta-blocante
sau deprimante SNC.
Efecte secundare:palpitaii, cfelee, acuze gastrice, polinevrite (prin antagonizarea
vit. B6 n periferie. Administrate timp ndelungat pot produce colagenoze de tip lupus
eritematos disociat.
Utilizri: toate fazele HTA. Este medicaiei de elecie n HTA cu azotenie,
glomerulonefrit.
Contraindicaii: cardiopatie ischemic, tahicardie, ateroscleroz cerebral.
Precauii: insuficien cardiac, insuficien renal.
3. Medicamente care acioneaz asupra sistemului renin-angiotensin-aldosteron

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA);

Antagonitii receptorilor AT1 ai angiotensinei II (SARTANI).

Inhibitorii
ECA

-blocante
-

Angiotensinogen

Renina

Bradikinin

Enzima de conversie
a angiotensinei

Angiotensin I

+
-

Antagonistii AT1
-

Peptide inactive

Peptide

Angiotensin II

Bradikinin

Aldosteron

PGE2
PGI2

Angiotensina II
-

tonusul
simpatic

+
Natriurez

RVP

volemia
+

Efectele AT II
Modificarea rezistenei vasculare periferice
EFECT PRESOR RAPID
- Vasoconstricie direct
- Stimularea transmisiei noradrenergice periferice
- Creterea tonusului simpatic central
- Eliberarea catecolaminelor din suprarenale
Modificarea funciei renale
EFECT PRESOR LENT
- stimularea direct a reabsorbiei de Na la nivelul tubilor proximali
- creterea secreiei de aldosteron
- schimbarea hemodinimicii renale
Modificri structurale n sistemul cardio-vascular
HIPERTROFIE
- creterea protooncogenelor
- stimularea factorilor de cretere
- creterea sintezei de matrice extracelular
Medicaie de elecie n HTA asociat cu:
boli vasculare periferice;

insuficien cardiac (efect miocardo-protector prin prevenirea hipertrofiei

ventriculului stng);
nefropatie diabetic (ameliorarea funciei renale, datorit vasodilataiei arteriolare
glomerulare)
3.1. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)

Clasificarea IECA i principalii parametri farmacocinetici

Structura de baz: 2-metil-propil-L-prolina
Clasificare n funcie de structur:
1. Cu grupare SH: captopril, fentiapril, pivalopril, zofenopril
2. Cu grupare dicarboxil: benazepril, cilazapril, enalapril, lisinopril, moexipril,
perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril
3. Cu coninut de fosfor: fosinopril
Farmacocinetica IECA
Prodroguri, exceptnd captoprilul i lisinoprilul
Singurul compus hidrofil este lisinoprilul
Absorbia peroral diferit.
- rapid cu Bd mare: captopril, enalapril, quinapril, ramipril
- absorbie slab: benazepril, fosinopril, lisinopril
T1/2 diferit: cel mai scurt captopril, cel mai lung ramipril
Eliminare: predominent renal, exceptnd spiraprilul (hepatic), benazeprilul,
fosinoprilul, quinaprilul (renal/hepatic)
Legare de proteine: diferit, se leag 90%: benazeprilul, fosinoprilul, spiraprilul
Farmacodinamia
Mecanism de aciune
- IECA se leag competitiv de enzima de conversie a angiotensinei, formnd un
complex. Fixarea se face de cele dou sedii de legare de pe proteina enzimatic
printr-o grupare carboxil i printr-o alt grupare n funcie de compus: sulfhidril,
carboxil, fosfinat.
- Prin blocarea enzimei de conversie a angiotensinei este inhibat transformarea AT
I n AT II i crete nivelul de bradikinin
Indicaii clasice: HTA, insuficiena cardiac, post IMA
Indicaii noi: tratamentul i profilaxia nefropatiilor (predominent diabetice),
ateroscleroz
Efecte adverse: alergii, hipovolemie, tuse seac, angioedem, neutropenie,
agranulocitoz, hiperkaliemie, icter colestatic, fetotoxicitate.
Interaciuni:
AINS inhib formarea de PgE2 cu rol vasodilatator la nivel renal.
Diuretice econimisitoare de K+ hiperkaliemie.
3.2.

Antagonitii receptorilor AT1 ai angiotensinei II (SARTANI).

Receptorii angiotensinei fac parte din superfamilia receptorilor cuplai cu

proteina-G, cu 7 domenii transmembranare, o parte extracelular N-terminal i una
intracelular C-terminal.
Saralazina - primul antagonist cu structur peptidic
Derivaii de imidazol- antagoniti de angiotensin non-peptidici
Situsul legrii antagonitilor este diferit de cel al AT II i a altor liganzi peptidici
localizat ntr-o regiune a membranar a receptorului.
Clasificarea ARAT

 Antagoniti competitivi:
- losartanul
- eprosartanul
- telmisartanul
NU SCAD EFECTUL MAXIM ANGIOTENSINIC (ocuparea unui locus
intramembranar care poate fi acoperit de spaiul ocupat de agonist, disociere rapid de pe
receptor)
Antagoniti necompetitivi:
- irbesartanul
- valsartanul
- candesartanul
REDUC SEMNFICATIV RSPUNSUL MAXIM LA STIMULUL AGONISTULUI
(modificri conformaionale care previn legarea agonistului, legare strns i disociere
lent)
Mecanism de aciune
1. Blocarea receptorilor AT1
2. Modularea canalelor de K+ prin blocarea canalelor K-ATP-dependente din
peretele vascular
3. Stimularea R-AT2 prin AT II acumulat, n urma blocrii R-AT1 ducnd la
vasodilataie
Clasificarea ARAT i parametri farmacocinetici
Legarea de receptori: antagoniti competitivi i necompetitivi
Absorbie, biodisponibilitate, metabolizare, eliminare diferit
Prodroguri: losartanul, candesartanul i olmesartanul
T1/2 scurt: losartanul, valsartanul, eprosartanul
T1/2lung: irbesartanul, candesartanul, telmisartanul, olmesartanul
Efecte: vasodilataie, scderea TA, scderea secreiei de aldosteron: Na+, volemia .
Indicaii: HTA, insuficiena cardiac, nefropatii
Efecte adverse=IECA exceptnd tusea
Contraindicaii, interaciuni=IECA
4. Diuretice
Diureticele sunt substane care cresc cantitatea urinii secretate.
Din punct de vedere a cantitii de electrolii secretai se mpart n diuretice saluretice i
diuretice apoase.
Urina se formeaz n urma proceselor de filtrare glomerular, reabsorbie tubular
i secreie tubular.
- filtrarea glomerular este reprezintat de trecerea pasiv (datorat presiunii
hidrostatice) a apei i substanelor cu molecul mic, dizolvate n aceasta. Astfel
se formeaz urina primar, cu compoziie asemantoare plasmei sanguine (nu
conine proteine i lipide). Cantitatea ultrafiltratului poate fi influenat de
diuretice prin creterea fluxului sanguin renal n urma vasodilataiei glomerulare.

Cantitatea ultrafiltratului poate s scad n caz de hipovolemie sau datorit

vasoconstriciei renale n urma activrii sistemului renin-angiotensin-aldosteron
(AT II fiind responsabil de constricia vasului aferent renal).
- Secreia tubular este responsabil de transportul activ al substanelor organice.
- Reabsorbia tubular.
La nivelul tubului contort proximal se reabsorbe aproximativ 70% din ceea ce s-a
filtrat glomerular (Na, Cl) rezultnd o urin izoton.
La nivelul poriunii descendente a ansei lui Henle are loc secreia electroliiilor
astfel nct la nivelul curburii ansei lui Henle avem urina este hiperton.
n poriunea ascendent se reabsorb Na, K i apa astfel nct n poriunea de
nceput a tubului contort distal urina este hipoton.
Diureticele acioneaz prin eliminrea apei i a elecroliilor mpiedicnd procesele
de reabsorbie. De aceea utilizate timp ndelungat pot produce tulburri electrolitice.
CLASIFICAREA DIURETICELOR
N FUNCIE DE LOCUL I MECANISMUL DE ACIUNE
Inhibitorii anhidrazei carbonice:
blocheaz formarea H+, provenit din disocierea H2CO3;
este mpiedicat reabsorbia Na+ la schimb cu H+
Diuretice tiazidice i nrudite (tiazide-like):
inhib reabsorbia sodiului la nivelul terminal (distal) al ansei lui Henle;
doze mari: i efecte similare inhibitorilor carboanhidrazei;
inhib fosfodiesteraza (AMPc are rol permisiv pentru permeabiltatea pentru ap)
Diuretice de ans:

inhib cotransportul Na+, K+/2 Cl-;

aciune la nivelul segmentului ascendent al ansei Henle
Antialdesteronice
antagoniti competitivi ai aldosteronului;
antagoniti funcionali ai aldosteronului
N FUNCIE DE INTENSITATEA EFECTULUI DIURETIC
Eficacitate mare:
Diuretice de ans
(utilitate n edeme refractare la tiazide i n urgene)
Eficacitate medie:
Tiazide i alte diuretice similare farmacologic
Eficacitate slab:
Inhibitorii anhidrazei carbonice;
Diuretice antialdosteronice
N FUNCIE DE DURATA ACIUNII FARMACODINAMICE
Durat de aciune scurt:
Diuretice de ans (2-6 ore)
Durat de aciune medie (6-24 ore):
Tiazide (hidroclorotiazida, meticlotiazida, ciclopentiazida);
Antagonitii funcionali ai aldosteronului
Durat lung de aciune:

4.1.

Tiazide: ciclotiazida, politiazida;

Sulfamide hetrociclice: clortalidona, clopamida, indapamida;
Antagonitii competitivi ai aldosteronului
Efecte secundare
pot induce modificri acido-bazice influennd volumul, osmolaritatea i
compoziia plasmei sanguine;
hipokaliemie ce poate induce com la cirotici i potenarea aciunii digitalicelor;
pierderea de sodiu (salurez) cu deshidratare, chiar depleia lichidelor
extracelulare;
o medicaie prea energic poate produce: hipovolemie, hipotensiune, colaps
ortostatic, risc de tromboz (mai ales la btrni);
Inhibitorii carboanhidrazei

ACETAZOLAMIDA acioneaz la nivelul tubului contort proximal unde scade

formarea de H2CO3. Scade prin urmare secreia de H+, respectiv schimbul Na+/H+.
Eliminarea Na+ se face n cantitate mic, aprox. 4%.Tratamentul ndelungat duce la
tendin de acidoz metabolic.
Efecte extrarenale:
- scade secreia umorii apoase (se utilizeaz n glaucom);
- scade secreia de endolimf de la nivelul urechii interne (efect favorabil n caz de
vertij);
- efect antiepileptic, util n crizele minore.
Contraindicaii: insuficine renal, hepatic, alergie la sulfamide.
4.2. Diuretice tiazidice i nrudite (tiazide-like)
FARMACOCINETIC
Absorbie:
rapid, dar incomplet (tiazide);
lent, complet (tiazide-like), grbit de alimente;
Distribuie:
legare medie de proteine;
distribuie redus n esutul adipos; nu ptrund n SNC
traverseaz bariera hemato-placentar;
Eliminare:
dependent de sistemele trasportoare pentru acizi