Sunteți pe pagina 1din 15

DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE

Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara,
Tel/Fax: +40 256 493085

CURS 2
FIZIOPATOLOGIA REAC IILOR DE AP RARE ALE ORGANISMULUI (I)
Planul CURSULUI:
I. Ap rarea NESPECIFIC
II. Ap rarea SPECIFIC / Imunitatea NATIV (NN SCUT )
III. Ap rarea SPECIFIC / Imunitatea ADAPTATIV (DOBNDIT )
Ap rarea organismului cuprinde totalitatea SISTEMELOR i PROCESELOR care protejeaz organismul fa
de o varietate de agen i infec io i (bacterii, virusuri, fungi, parazi i) sau traumatici (factori fizici, mecanici,
chimici, inclusiv poluan i atmosferici) capabili de a induce leziuni tisulare.
Clasificare:
ap rare nespecific
ap rare specific

AP RAREA NESPECIFIC
Caracteristici:
prima linie de ap rare a organismului
spuns imediat la agresiune
specificitate (nu recunoa te self-ul de non-self)
eficacitate medie
memorie imunologic
Componente:
a) Barierele epiteliale naturale (bariere mecanice i chimice)
b) Flora normal (saprofit )
a) Barierele EPITELIALE NATURALE
1. Pielea
barier fizic deoarece epiderma este alc tuit dintr-un epiteliu pluristratificat keratinizat cu jonc iuni
intercelulare strnse care mpiedic penetrarea agen ilor patogeni
barier chimic deoarece la suprafa a pielii exist un micromediu acid i proteine antibacteriene (ex,
lizozim), iar temperatura sc zut mpiedic dezvoltarea microorganismelor
2. Mucoasa c ilor respiratorii, a tractului gastro-intestinal i uro-genital
barier fizic :
mucoasa este alc tuit dintr-un epiteliu pluristratificat cu jonc iuni intercelulare strnse la
nivelul tuturor acestor structuri
mucusul secretat la nivelul c ilor respiratorii mpiedic ata area i penetrarea mucoaselor de
tre agen ii infec io i i particip mpreun cu cilii vibratili la eliminarea acestora din organism
prin tuse/str nut (mecanismul de clearance muco-ciliar)

barier chimic prin secre ia de factori antibacterieni:


lizozimul i lactoferina prezente n saliv i lacrimi
peptidele numite defensine
secretate de c tre epitelii (respirator, digestiv, urinar) i
respectiv, de c tre leucocitele neutrofile (proteine cationice antimicrobiene)
glicoproteinele numite colectine
includ proteinele surfactantului (secretate la nivel
pulmonar) i lectina care leag manoza (MBL - Mannose-Binding Lectin, cu rol de activare a
complementului pe calea lectinic )
pH-ul gastric acid (3-5) mpiedic dezvoltarea microorganismelor
b) Flora NORMAL
cuprinde microorganismele non-patogene care colonizeaz pielea, tractul intestinal i urogenital
are rol protector, de prevenire a coloniz rii cu agen i patogeni prin:
competi ia pentru spa iu/substan e nutritive
produc ia de substan e antimicrobiene
sc derea pH-ului local
unele dintre aceste microorganisme saprofite (ex., Pseudomonas aeruginosa) pot determina infec ii
oportunistice la pacien ii cu imunosupresie

AP RAREA SPECIFIC (IMUNITATEA)


Defini ie: capacitatea organismului de a rezista la agresiunea microorganismelor i a produ ilor toxici ai
acestora
Tipuri de imunitate:
imunitate nativ (nn scut )
imunitate adaptativ (dobndit )

I. IMUNITATEA NATIV (NN SCUT )


Caracteristici:
a doua linie de ap rare a organismului
specificitate redus , recunoa te self-ul de non-self dar nu este specific pentru un anumit agent
etiologic
spuns imediat (minute, ore) la agresiune i identic la fiecare expunere
eficacitate mare
memorie imunologic
Componente: celular i umoral
a) Componenta CELULAR
celulele EFECTOARE ale imunit ii NATIVE
1. Fagocitele
sunt leucocite care au proprietatea de fagocitoz (Fig.1A) de 2 tipuri:
granulocitele neutrofile - intervin precoce n reac ia inflamatorie acut
monocitele/macrofagele - intervin tardiv n inflama ia acut i predomin n cea cronic
particip la reac ia inflamatorie prin eliberarea de mediatori celulari preforma i (existen i n
granula iile citoplasmatice) i nou forma i (sintetiza i de novo ca r spuns la agresiune)
2. Limfocitele NK (natural killer)
reprezint un subset de limfocite care au capacitatea natural de a distruge:

celulele proprii modificate (care i-au pierdut moleculele CMH clasa I), inclusiv celule
tumorale
celule care au fost infectate cu agen i patogeni intracelulari (bacterii i virusuri)
celulele care au fixat anticorpi (Ac) deoarece NK au pe suprafa a lor receptori pentru
por iunea Fc a IgG
sunt responsabile de citotoxicitatea dependent de Ac (Fig. 1B):
fixarea NK pe celulele int acoperite cu IgG determin eliberare din granula ii a perforinelor,
proteine-canal care formeaz pori transmembranari la nivelul membranei celulei int prin
care p trund: i) Na+ i apa ce induc citoliza osmotic i ii) granzimele ce induc apoptoza.

Figura 1. Celulele efectoare ale imunit ii NATIVE.


A Fagocit (neutrofil, macrofag), B Limfocit natural killer (NK)
(Modificat dup Huether S.E.

McCance K.L. Understanding Pathophysiology, 5th Ed, 2012)

b) Componenta umoral este reprezentat de molecule a c ror concentra ie sanguin cre te n cadrul
reac iei inflamatorii, denumite colectiv mediatorii chimici ai inflama iei acute, elibera i de c tre celulele
men ionate mai sus sau prezen i n snge/lichidele organismului (ex., sistemul complementului).
n cadrul imunit ii native, principala reac ie de ap rare este inflama ia acut .

A. INFLAMA IA ACUT
1. DEFINI IE: reac ia de ap rare a esuturilor vii, vascularizate, adiacente unei zone de leziune sau
necroz tisular .
2. ETIOLOGIE:
a) Factori NESPECIFICI:
biologici (bacterii, virusuri, fungi, parazi i)
chimici (substan e caustice, veninuri de insecte sau erpi, cristale endogene)
fizici (radia ii ionizante, temperaturi extreme, energia electric )
mecanici (incizii, traumatisme, corpi str ini)
b) Factori SPECIFICI (imunologici):
reac iile de hipersensibilitate (HS) care induc reac ia inflamatorie prin:
degranulare mastocitar (HS de tip I)
activarea complementului (HS de tip II i III)
eliberarea de limfokine de c tre limfocitele T activate (HS de tip IV)
bolile autoimune
3

3. CARACTERISTICI GENERALE:
Rol: ap rarea organismului cu eliminarea agentului cauzal i prevenirea extinderii leziunilor la esuturile
vecine s toase (izolarea ariei lezate) realizat prin:
distrugerea microorganismelor patogene i/sau inhibi ia multiplic rii lor
neutralizarea i eliminarea substan elor toxice
nl turarea celulelor moarte i a detritusurilor celulare
crearea condi iilor pentru nceperea proceselor reparatorii
Durata: zile (sub 2 s pt mni)
Predominan a MODIFIC RILOR VASCULARE cu formarea unui exudat inflamator abundent
Infiltratul celular inflamator este bogat n microfage (polimorfonucleare neutrofile) i macrofage
4. MANIFEST RILE INFLAMA IEI ACUTE:
a) Semnele locale: 5 semne cardinale - calor, rubor, tumor, dolor (Celsus) i functio laesa (Virchow)
b) Semne sistemice: reac ia de faz acut caracterizat prin:
febr determinat de eliberarea pirogenilor endogeni de c tre micro/macrofage
leucocitoz cu neutrofilie
cre terea VSH determinat de cre terea fibrinogenului cu favorizarea dispunerii eritrocitelor
n fi icuri
disproteinemia din reac ia de faz acut : albuminelor,
1- i 2-globulinelor
5. ETAPELE INFLAMA IEI ACUTE:
A. Eliberarea i/sau activarea mediatorilor inflama iei
B. Reac ia vascular cu formarea exudatului inflamator
C. Reac ia celular cu formarea infiltratului inflamator
D. Procesele reparatorii
A. ELIBERAREA I/SAU ACTIVAREA MEDIATORILOR INFLAMA IEI
Caracteristici:
declan eaz i moduleaz r spunsul inflamator
au origine celular (sunt elibera i de celulele participante la reac ia inflamatorie) i plasmatic (provin
din activarea unor constituen i ai plasmei sub ac iunea factorilor etiologici)
I. MEDIATORII CELULARI sunt de 2 tipuri:
preforma i (stoca i n granulele celulelor participante la reac ia inflamatorie)
nou forma i (sintetiza i de novo ca urmare a stimul rii celulelor participante la inflama ie)
1. Mediatorii celulari PREFORMA I (elibera i din granulele celulelor inflamatorii):
din bazofile i mastocite
histamina i factorii chemotactici pentru neutrofile (NCF, Neutrophil
Chemotactic Factor) i eozinofile (ECF, Eosinophil Chemotactic Factor)
din fagocite enzimele lizozomale
a) HISTAMINA:
stocat n granulele mastocitelor/bazofilelor i eliberat prin degranularea acestora
ac iuni:
vasodilata ie
cre terea permeabilit ii vasculare
contrac ia musculaturii netede bron iolare i intestinale
b) FACTORII CHEMOTACTICI pentru NEUTROFILE (NCF) i EOZINOFILE (ECF)
stoca i n granulele mastocitelor i bazofilelor i elibera i prin degranularea acestora

atrag leucocitele corespunz toare n focarul inflamator:


neutrofilele sunt atrase precoce n focarul inflamator - n primele 6-12 ore de la debutul inflama iei
eozinofilele au rol n ap rarea antiparazitar
c) ENZIMELE LIZOZOMALE:
stocate n lizozomii micro- i macrofagelor
sunt eliberate prin:
labilizarea membranelor lizozomale n cursul activ rii fagocitozei i
distruc ia celulelor fagocitare
ac iuni:
direct , de degradare a structurilor extracelulare:
liza colagenului (colagenaza)
liza elastinei (elastaza)
liza proteoglicanilor din cartilaje (catepsina D si G)
indirect , de:
activare a complementului
activare a sistemului kininelor
declan are a fibrinolizei prin transformarea plasminogenului n plasmin
la nivel extracelular sunt rapid inhibate de antiproteazele lizozomale din ser i lichidul intersti ial ( 1antitripsina, 2-macroglobulina)
2. Mediatorii celulari NOU FORMA I (sintetiza i de novo sub ac iunea factorilor etiologici) sunt:
Deriva ii acidului arahidonic
Factorul de activare plachetar (PAF, Platelet Activating Factor)
Citokinele
a) Deriva ii ACIDULUI ARAHIDONIC
leziunile tisulare activeaz fosfolipaza A2 care elibereaz acidul arahidonic din fosfolipidele
membranare
acidul arahidonic este precursorul prostaglandinelor, prostaciclinelor, tromboxanilor pe calea
ciclooxigenazei i respectiv, a leucotrienelor pe calea lipooxigenazei (Fig.2)
Prostaglandinele (PG D2, E2, F2 ) produc:
vasodilata ie
cre terea permeabilit ii vasculare
contrac ia musculaturii netede bron iolare
durere (factori algogeni)
efect pirogen (PG E1, E2 sunt mediatorii centrali ai reac iei febrile)
Tromboxanii (TxA2) produc:
vasoconstric ie
stimuleaz aderarea i agregarea trombocitar
Prostaciclinele (PG I2) produc:
vasodilata ie
inhib aderarea i agregarea trombocitar
Leucotrienele
efect chemotactic pentru neutrofile - LTB4
contrac ia musculaturii netede bron iolare + permeabilit ii vasculare - LC4, LD4 i LE4 (au fost
denumite n trecut colectiv SRS-A - Slow Reacting Substance of Anaphylaxis)

Figura 2. Metaboli ii acidului arahidonic.

(Modificat dup http://quizlet.com/14277612/general-pathology-quiz-1-flash-cards/)

b) Factorul de ACTIVARE PLACHETAR (PAF)


sintetizat din fosfolipidele membranare sub ac iunea fosfolipazei A2 de c tre mastocite n principal
ac iuni:
vasoconstric ie
efect chemotactic
activarea trombocitelor
contrac ia musculaturii netede bron iolare i intestinale
c) Citokinele
Citokinele sunt polipeptide sintetizate i eliberate de un spectru larg de celule: micro- i macrofage, limfocite,
fibrobla ti, celule endoteliale i care au efect pro- sau antiinflamator. Au fost descrise peste 100 de citokine la
ora actual , dintre care cele mai importante sunt interleukinele, interferonii i chemokinele.
1. Interleukinele (IL)
proinflamatorii sunt IL-1, IL-6 i mpreun cu o alt citokin , TNF (factorul de necroz tumoral ) sunt
produse de macrofagele activate i au urm toarele ac iuni:
cresc sinteza i expresia moleculelor de adeziune la suprafa a celulelor endoteliale n vederea
atragerii leucocitelor n focarul inflamator (procesele de rostogolire, aderare i migrare n intersti iu)
declan eaz reac ia de faz acut , prin ac iune pe:
hipotalamus: febr - sunt pirogeni endogeni
duva osoas : leucocitoz cu neutrofilie (datorit eliber rii din depozitele medulare)
hepatocit: cre te sinteza proteinelor de faz acut (proteina C-reactiv , fibrinogen, 1antitripsina/antichimotripsina, 2-haptoglobina, ceruloplasmina)
induc proliferarea fibrobla tilor + stimularea sintezei de colagen (rol n procesul de cicatrizare)
antiinflamatorii sunt IL-10, TGF .
2. Interferonii (IFN)
citokine cu rol major n ap rarea antiviral a organismului - 3 tipuri principale:
6

IFN- si IFN- elibera i de macrofage i de celulele infectate viral rol de cre tere a
produc iei de proteine antivirale de c tre celulele indemne din vecin tate
IFN- produs de limfocite cu rol de cre tere a activit ii bactericide i virulicide a
macrofagelor
3. Chemokinele: proteine cu GM mic cu rol chemotactic i de favorizare a migr rii leucocitelor n focarul
inflamator.
II. MEDIATORII PLASMATICI
Cuprind un ansamblu de proteine plasmatice prezente n stare inactiv n circula ie i care se activeaz n
cascad n cadrul a 3 sisteme majore:
sistemul complementului
sistemul kininelor
sistemul coagul rii/fibrinolizei
a) Sistemul COMPLEMENTULUI
complex de proteine serice activat pe 3 c i: clasic , altern i a lectinei (Fig.3)
rol n medierea reac iei inflamatorii prin urm torii produ i biologici activi:
anafilatoxinele C3a si C5a determin :
vasodilata ie
cre terea permeabilit ii capilare
contrac ia musculaturii netede bron iolare i intestinale
efect chemotactic (numai C5a)
C3b produce opsonizarea particulelor de fagocitat
C5b-9 numit complexul de atac membranar produce citoliza osmotic a celulelor int .

Figura 3. Sistemul complementului.


(Modificat http://www.studyblue.com/notes/note/n/immunology-exam-3-chapter-6-the-complement-system/deck/6350377b)

b) Sistemul KININELOR
Cuprinde o familie de mediatori plasmatici, dintre care cea mai important este bradikinina care se
formeaz dintr-un precursor plasmatic inactiv numit kininogen sub ac iunea factorului XII Hageman activat
ac iuni:
vasodilata ie
cre terea permeabilit ii vasculare
contrac ia musculaturii netede bron iolare i intestinale
durere (factor algogen)
c) Sistemul COAGUL RII / FIBRINOLIZEI
Activarea coagul rii are drept scop: i) oprirea snger rii la nivelul vaselor lezate i ii) crearea substratului
pentru procesele reparatorii.
B. REAC IA VASCULAR - conduce la formarea EXUDATULUI INFLAMATOR
Cuprinde urm toarele procese:
a) Vasodilata ia
b) Cre terea permeabilit ii vasculare
c) Modificarea vitezei de circula ie de sngelui
i are drept consecin modific rile metabolice din focarul inflamator.
a) Vasodilata ia:
are loc sub ac iunea: histaminei, bradikininei, anafilatoxinelor, prostaglandinelor
determin
fluxului sanguin local (hiperemie) cu:
ro eat local (RUBOR)
cre terea temperaturii locale (CALOR)
b) Cre terea permeabilit ii vasculare:
const n rgirea jonc iunilor dintre celulele endoteliale datorit contrac iei celulelor musculare
periendoteliale
determin trecerea lichidului i proteinelor din lumenul vascular n intersti iu cu formarea exudatului
inflamator (> 3 g/% proteine si D > 1015) i tumefierea local (TUMOR).
Avantajele formarii exudatului inflamator:
extravazarea de lichid determin dilu ia toxinelor i a produ ilor de catabolism
extravazarea de proteine de tipul:
Ig (anticorpilor) cu rol de ap rare local
fibrinogenului cu generarea local de fibrin care delimiteaz focarul inflamator i favorizeaz
afrontarea marginilor pl gii
cre terea drenajului limfatic determin transferul Ag la nivelul ganglionilor limfatici unde ntlnesc
un nr. mare de limfocite si macrofage (existnd uneori riscul disemin rii la distan a infec iei)
c) Modificarea vitezei de circula ie a sngelui
ini ial hiperemie
ulterior staz (ncetinirea fluxului sanguin) datorit :
vasodilata iei
vscozit ii sngelui (hemoconcentra ie datorit extravaz rii lichidiene n intersti iu)
form rii microtrombilor (prin stimularea ader rii i agreg rii trombocitare)
edemului local ce comprim vasele

determin hipoxie celular , responsabil de modific rile metabolice i de leziunile endoteliale care
contribuie la agravarea hiperpermeabiliz rii vasculare.
Modific rile METABOLICE din focarul inflamator
sunt determinate de staza vascular i hipoxia celular
constau n:
glicoliza anaerob determin acumularea local de acid lactic i acidoz local
sc derea energogenezei celulare cu sc derea rezervelor de ATP datorit :
randamentului sc zut al glicolizei anaerobe
leziunilor mitocondriale cu decuplarea fosforil rii oxidative
alterarea reparti iei apei i ionilor cu:
edem inflamator = acumularea apei n intersti iu datorit hiperpermeabiliz rii capilare
transmineralizare = ie irea K+ si p trunderea Na+ n celule
degradarea lipidelor membranare cu eliberarea de acid arahidonic i sintezei deriva ilor s i
catabolism proteic crescut datorit eliber rii proteazelor din fagocite
acumularea de factori algogeni: bradikinina, prostaglandinele, H+ care mpreun cu edemul ce
comprim termina iile nervoase libere determin durerea (DOLOR) din focarul inflamator.
C. REAC IA CELULAR conduce la formarea INFILTRATULUI CELULAR INFLAMATOR
Cuprinde urm toarele etape:
a) Margina ia const n pierderea pozi iei centrale a leucocitelor n torentul sanguin i dispunerea lor la
periferia vasului, fiind favorizat de staza sanguin .
b) Rostogolirea i aderarea leucocitelor la suprafa a endoteliului vascular
este un proces activ mediat de moleculele de adeziune denumite selectine i integrine, precum i de
chemokine.
c) Diapedeza & migrarea constau n str baterea peretelui capilar i ie irea celulelor din vas n
intersti iu (n primele 12 ore ies neutrofilele, iar n urm toarele 24-48 ore ies macrofagele)
d) Chemotaxia reprezint migrarea orientat a leucocitelor spre focarul inflamator sub ac iunea factorilor
chemotactici elibera i n focar:
toxinele bacteriene
ionii de H+
anafilatoxina C 5a
leucotriena B4
IL-8
e) Fagocitoza implic :
aderarea de particulele str ine (favorizat de opsonizarea lor cu IgG, C3b)
endocitoza (nglobarea particulei str ine) i formarea fagozomilor (veziculele de fagocitoz )
formarea fagolizozomilor (golirea n veziculele de fagocitoz a con inutului lizozomilor) cu digestia
materialului str in prin 2 mecanisme:
oxigen-dependente (ac iune bactericid i citolitic mediat de formarea speciilor reactive de oxigen)
oxigen-independente (lizozim, lactoferin , proteine cationice antimicrobiene, ioni de hidrogen)

D. PROCESELE REPARATORII
Cuprind:
ini ial asanarea focarului inflamator
ulterior vindecarea f sechele (rezolu ia) sau cicatrizarea
a) Asanarea focarului inflamator este realizat de c tre fagocitele activate cu eliminarea bacteriilor n
inflama iile septice i a resturilor celulare n inflama iile aseptice
b) Vindecarea prin regenerarea celulelor (rezolu ia) este posibil numai n esuturile ale c ror celule prezint
capacitate de diviziune.
c) Vindecarea prin cicatrizare are loc ori de cte ori a fost lezat stroma conjunctiv .
Etape:
activarea coagul rii cu formare cheagului de fibrin
colonizarea cheagului cu fibrobla ti i capilare de neoforma ie
formarea esutului de granula ie care substituie progresiv deficitul de substan de la baza spre
suprafa a leziunii
proliferarea celulelor epiteliale dinspre marginile pl gii peste esutul de granula ie
proliferarea fibrobla tilor cu sintez de colagen i fibroz local
Clasificare:
cicatrizarea PRIMAR - n leziunile tisulare minime, la care marginile pl gii sunt afrontate (ex. incizii
chirurgicale)
cicatrizarea SECUNDAR - n leziunile tisulare cu defect mare de substan (ex. ulcer, abces)
etapele cicatriz rii sunt acelea i, dar cicatrizarea secundar necesit o cantitate mai mare de esut
reparator i un timp mai ndelungat.

B. INFLAMA IA CRONIC
1. DEFINI IE: proces patologic caracterizat prin coexisten a n diferite grade a inflama iei cu distruc ia
tisular i cu procesele reparatorii.
! Actualmente inflama ia cronic este considerat drept mecanismul patogenic resposabil de
progresiunea bolilor cardiovasculare, a cancerelor i a maladiilor degenerative de tipul bolii Alzheimer.
2. CLASIFICARE:
Inflama ii cronice secundare inflama iilor acute cnd agentul etiologic nu este distrus n totalitate de reac ia
inflamatorie
Inflama ii primar cronice, n caz de:
infec ie cu microorganisme cu localizare intracelular , ex. bacterii (n tuberculoz , bruceloz ),
fungi (n histoplasmoz ), parazi i (n toxoplasmoz , leishmanioz ) care declan eaz inflama ia cronic
n cadrul reac iei de hipersensibilitate (HS) de tip IV (mediat celular, de tip ntrziat)
activare excesiv a raspunsului imun, ex. inflama ia cronic din bolile autoimune, ex. artrita
reumatoid , scleroza multipl , boala Crohn.
expunere cronic la un agent lezional exogen, ex., la nivel pulmonar, inhalarea/depunerea cronic
a dioxidului de siliciu determin silicoza sau endogen, ex.,la nivelul pere ilor vasculari, depozitarea
de colesterol ntre ine inflama ia cronic din ateroscleroz
prezen a prelungit a unui agent fizic iritativ, ex., material de sutur , talc, corpi str ini (lemn, sticl )
determin o inflama ie cronic granulomatoas .

10

3. CARACTERISTICI GENERALE:
durata: s pt mni - luni
modific rile vasculare sunt reduse sau absente
infiltratul celular inflamator este bogat n mononucleare: macrofage (principala celul implicat ),
limfocite, plasmocite
distruc ia tisular este consecin a persisten ei agentului lezional i a afluxului celulelor inflamatorii
procesele reparatorii sunt dominate de PROLIFERAREA ESUTULUI CONJUNCTIV cu fibroz ntins i
de ANGIOGENEZA local
4. PATOGENEZ :
Macrofagele activate de in rolul central n inflama ia cronic . Activarea acestora se realizeaz prin
mecanism non-imun (infec ios toxic) sau imun (citokine - ex, IFN- - eliberate de limfocitele T i celulele NK)
i este responsabil de 2 procese simultane:
i) ntre inerea inflama iei i distruc ii tisulare via eliberarea crescut de enzime lizozomale, specii reactive
de oxigen i azot, mediatori chimici i citokine i
ii) activarea proceselor reparatorii cu fibroz , angiogenez i remodelare tisular via eliberarea de factori
de cre tere i pro-angiogenici (TGF - Transforming Growth Factor i FGF, Fibroblast Growth Factor).
Opinia actual este c exist 2 subpopula ii de macrofage:
M1, activate clasic de c tre produ ii microbieni i citokinele secretate de limfocitele Th1 - cu ac iune
bactericid i rol central n inflama ia cronic (secret IL-1 i TNF )
M2, activate alternativ de c tre citokinele secretate de limfocitele Th2 (IL-13, IL-4) - cu ac iune antiinflamatorie i de favorizare a proceselor reparatorii (secret IL-10 i TGF ).
n condi iile n care macrofagele nu reu esc eliminarea agentului lezional, organismul ncearc izolarea
acestuia cu apari ia unei inflama ii cronice granulomatoase.
Leziunea caracteristic este granulomul inflamator (prototip - cel din infectia cu Mycobacterium tuberculosis)
alc tuit dintr-un:
miez format din:
celule epiteloide care sunt macrofage transformate sub ac iunea citokinelor pentru a fagocita
detritusuri celulare i particule mici
celule gigante multinucleate numite celule Langhans care sunt formate prin fuzionarea
celulelor epiteloide n vederea fagocit rii de particule mari
nveli extern de limfocite
capsul de fibrobla ti

II. IMUNITATEA ADAPTATIV (DOBNDIT )


Caracteristici:
a treia linie de ap rare a organismului
specific , recunoa te self-ul de non-self i este orientat mpotriva unui anumit agent etiologic
spunsul este declan at:
i) cu o laten (zile, s pt mni) la primul contact cu antigenul n r spunsul imun (RI) primar
ii) imediat, rapid i mai eficient n cazul expunerilor ulterioare la acela i antigen n RI secundar
eficacitate mare
cu memorie imunologic
Componente:
A. Antigenele
B. Celulele efectoare
C. Mediatorii solubili imunoglobulinele

11

A. Antigenele
Defini ii:
antigenele (Ag) sunt structuri recunoscute ca str ine sau non-self capabile de a genera n
organism un r spuns imun (sunt imunogene) specific umoral i/sau celular
determinantul antigenic (epitopul) reprezint por iunea din structura Ag cu rol de recunoa tere i
fixare pe 3 tipuri de structuri: i) fragmentul Fab al anticorpilor (Ac), ii) receptorul pentru Ag al limfocitelor
B (B Cell Receptor - BCR) i iii) receptorul pentru antigen al limfocitelor T (T Cell Receptor - TCR).
Categoriile de Ag mpotriva c rora poate fi declan at r spunsul imun specific sunt:
Ag infec ioase bacterii, virusuri, fungi, parazi i
Ag neinfec ioase ex., alimente, venin de insecte, etc.
Ag din produse terapeutice ex., medicamente, vaccinuri, snge conservat, esuturi sau organe
transplantate
Moleculele complexului major de compatibilitate (CMH) - RAPEL DE LA MICROBIOLOGIE
Defini ie: proteine structurale aflate pe suprafa a celulelor organismului a c ror sintez este codificat de genele
complexului major de histocompatibilitate (CMH) localizate pe bra ul scurt al cromozomului 6 i grupate n 3 clase (I, II i
III). Aceste proteine sunt caracteristice fiec rui individ i au un rol esen ial n transplant deoarece sunt recunoscute drept
antigene de c tre organismul gazd (receptor al transplantului). Ele au fost identificate la om prima dat pe suprafa a
leucocitelor, de unde denumirea de antigene HLA (Human Leucocytes Antigens), pentru ca ulterior s fie identificate pe
suprafa a tuturor celulelor nucleate din organism.
Rol: dubla recunoa tere de c tre limfocite a Ag endogene i exogene fa de care se declan eaz un r spuns imun
celular i/sau umoral
Clasificare:
1. Moleculele CMH clasa I (Antigenele HLA clasa I)
se g sesc pe suprafa a tuturor celulelor nucleate din organism (excep ie, hematiile care exprim n schimb antigenele
de grup sanguin AB)
au rol n prezentarea Ag endogene exprimate de celulele infestate viral, celulele tumorale, celulele proprii
modificate (ex, n bolile autoimune) sau de celulele unui organ/ esut transplantat
asigur dubla recunoa tere a Ag endogene de c tre limfocitul T citotoxic CD8+ (Tc CD8+):
prin receptorul s u pentru antigen (TCR) limfocitul Tc CD8+ recunoa te Ag exprimat de o celul nucleat
modificat NUMAI n asociere cu o molecul CMH clasa I (recunoa tere Ag-dependent )
prin co-receptorul CD8 limfocitul Tc CD8+ recunoa te celula nucleat modificat NUMAI dac aceasta
exprim moleculele CMH clasa I (recunoa tere Ag-independent ) - Fig. 4B
2. Moleculele CMH clasa II (Antigenele HLA clasa I)
sunt exprimate de c tre celulele prezentatoare de antigen (CPA) - macrofage, celule dendritice i de c tre limfocitele B
au rol n prezentarea Ag exogene supuse ini ial unui proces de fagocitoz (n cazul macrofagelor i celulelor dendritice) sau
de endocitoz mediat de receptor (n cazul limfocitului B)
asigur dubla recunoa tere a Ag de c tre limfocitul T helper CD4+ (Th CD4+)
prin receptorul pentru antigen (TCR) limfocitul Th CD4+ recunoa te Ag exprimat de CPA NUMAI n asociere
cu o molecul CMH clasa II (recunoa tere Ag-dependent )
prin co-receptorul CD4, limfocitul Th CD4+ recunoa te CPA NUMAI dac aceasta exprim moleculele CMH
clasa II (recunoa tere Ag-independent ) - Fig. 4A

Figura 4. Dubla recunoa tere de limfocite a Ag: A


limfocitul Thelper CD4+, B- limfocitul Tcitotoxic CD8+
(Modificat dup Mattson Porth C. & Matfin G., Essentials of
Pathophysiology, 3rd Edition, 2011)

12

B. Celulele efectoare
RI se realizeaz cu participarea a 2 tipuri de celule:
Celulele prezentatoare de antigen - CPA
Celulele imunocompetente - limfocitele
CELULELE PREZENTATOARE DE ANTIGEN (CPA) sunt macrofagele i celulele dendritice.
1) Macrofagul reprezint forma tisular a sistemului monocito-macrofagic care:
capteaz , prelucreaz i expune Ag pe CMH clasa II pe care le prezint LTh
activeaz diferen ierea LTh naive n subpopula iile LTh1 i 2 i LT cu memorie prin secre ia de IL-1
se activeaz sub ac iunea produ ilor microbieni i a IFN- secretate de LTh1 i devine celul
efectoare a RI celular prin produc ia de citokine, factori antitumorali, factori antimicrobieni.
2) Celulele dendritice reprezint o popula ie de monocite diferen iat la nivelul organelor limfoide periferice
care prezint Ag exprimat pe ambele tipuri de CMH i pot ini ia att RI umoral, ct i cel celular.
LIMFOCITELE sunt celulele efectoare ale r spunsului imun i cuprind 3 subtipuri distincte: limfocitele
NK, limfocitele T i limfocitele B.
Limfocitele NK sunt efectorii imunit ii native (prezentate anterior).
Limfocitele T i B sunt efectorii imunit ii adaptative: Lf B sunt efectorii imunit ii umorale - mediate de
anticorpi, iar LfT sunt efectorii imunit ii celulare - mediate de subpopula iile de limfocite T (subpopula ii
care moduleaz i secre ia de anticorpi).
1) Limfocitele T citotoxice (LTc, CD8+)
Caracteristici:
recunosc Ag exprimate de celule nucleate purt toare de Ag n asociere cu CMH clasa I (Fig.5)
dup recunoa terea Ag, prolifereaz i se diferen iaz n LTc cu memorie
sunt activate de limfocitele Th1 via secre ia de IL-2
Rol: citotoxicitatea mediat celular prin eliberarea perforine i granzime (similar ac iunii limfocitelor NK)
implicat n:
ap rarea antiviral i antitumoral
rejetul grefelor

Figura 5. Citotoxicitatea mediat celular.

(Modificat dup Mattson Porth C. & Matfin G., Essentials of Pathophysiology, 3rd Edition, 2011)

2) Limfocitele B (LB)
Caracteristici:
se formeaz la nivelul
duvei osoase hematogene i constituie majoritatea celulelor care
populeaz organele limfoide periferice (splin , ganglioni limfatici, amigdale, etc.)
13

exprim receptori pentru Ag (BCR) care interac ioneaz cu Ag circulante extracelulare (bacteriile i
toxinele acestora)
un LB exprim un singur tip de BCR care recunoa te numai un singur tip antigen (selec ie clonal )
Roluri:
Sunt celulele efectoare ale RI umoral: la contactul cu Ag specific limfocitele B naive se activeaz ,
prolifereaz i se diferen iaz la nivelul organelor limfoide periferice n: i) plasmocite secretante de Ac
i ii) LB cu memorie imunologic
Exist 2 tipuri de RI umoral:
a) RI primar: activarea limfocitelor B naive la primul contact cu Ag specific
are o laten lung ( 7 zile)
const n produc ia de IgM ( i IgG n cantitate mic )
presupune formarea limfocitelor B cu memorie
b) RI secundar: activarea limfocitelor B cu memorie la al doilea i la urm toarele contacte cu
acela i Ag
are o laten scurt (2- 4 zile)
presupune un RI rapid i amplu
const n produc ia IgG n cantitate mare
! Observa ie: n condi ii patologice (ex. r. de HS de tip I), LB devin celule prezentatoare de antigen (CPA) pentru
LTh2: peptidele antigenice sunt prezentate limfocitului Th2 care vor produce citokine ce favorizeaz proliferarea i
diferen ierea LB.

3) Limfocitele T helper (LTh, CD4+)


Caracteristici:
recunosc Ag exprimate de CPA n asociere cu CMH clasa II
dup recunoa terea Ag, limfocitele Th naive prolifereaz i se diferen iaz n: i) dou tipuri de
subpopula ii: Th1 i Th2 i n ii) LTh cu memorie imunologic
Roluri:
1. Subpopula ia Th1 se diferen iaz ca r spuns la antigenele bacteriene i virale i are rolul de a:
amplifica RI celular prin:
secre ia de IL-2 care activeaz limfocitele T citotoxice LTc (Fig. 5)
secreta IFN- care activeaz macrofagele
2. Subpopula ia Th 2 se diferen iaz ca r spuns la alergene i parazi i i are rolul de a:
amplifica RI umoral prin:
secre ia de IL-4 i IL-13 responsabile de diferen ierea LB n plasmocite secretante de Ac (Ig)
secreta IL-5 responsabile de recrutarea i activarea eozinofilelor
DE RE INUT!
spunsul imun fiziologic presupune existen a unui echilibru ntre RI celular controlat de subpopula ia Th1
i cel umoral controlat de subpopula ia Th 2.
Un r spuns Th 1 exagerat este ntlnit n diabetul zaharat, boala ATS i hepatopatia cronic , n timp ce
cre terea reactivit ii subpopula iei Th 2 este responsabil de apari ia alergiilor, bolilor autoimune i a
riscului carcinogen.
3) Limfocitele T reglatoare/ supresoare
Clasificare:
a) Subset de limfocite Th CD4+ cu rol de:
inhibi ie a RI umoral i celular prin secre ia local de citokine inhibitoare (IL-10, TGF- ) pentru
func ia limfocitelor i macrofagelor
14

b) Subset de limfocite Th CD8+ cu rol de:


distrugere a limfocitelor Th i B devenite autoreactive (ndreptate mpotriva structurilor proprii)
C. Mediatorii SOLUBILI - imunoglobulinele (Ig) sau anticorpii (Ac)
Defini ie: efectorii imunit ii umorale sintetiza i de plasmocite ca r spuns la contactul cu un Ag specific
Structur : molecula de Ig poate fi clivat enzimatic n 3 fragmente: dou fragmente identice - Fab i un
fragment Fc
fragmentele Fab (antigen binding) recunosc i leag Ag
fragmentul Fc (cristalizabil):
asigur activarea complementului seric pe cale clasic
interac ioneaz cu receptorul de pe suprafa a macrofagelor i a limfocitelor i activeaz fagocitoza
i respectiv, endocitoza mediat de receptor
este important n transportul IgG de la mam la f t
Func iile imunoglobulinelor:
a) Neutralizarea TOXINELOR BACTERIENE
complexele Ag-Ac mpiedic fixarea toxinelor pe receptorii celulari i exercitarea efectelor lor
patologice
b) Neutralizarea VIRUSURILOR
infec iile virale cu virusuri care circul n snge (ex, v. poliomielitei, v. gripal) sunt susceptibile la
ac iunea Ig care asigur protec ia organismului dup infec ia ini ial i recurent
(infec iile cu virusuri cu multiplicare intracelular - ex, v. herpetic, sunt inaccesibile Ig)
c) Opsonizarea BACTERIILOR
IgG (al turi de C3b) are rol de opsonin care face bacteria susceptibil pentru fagocitoz
Clasele de imunoglobuline Tabelul 1
Tabel 1. Clasele de Ig
Clase
1. IgG (80-85% din totalul Ig)

2. IgA (2 subtipuri: IgA1 i IgA2)


IgA1 (majoritar ) = IgA seric
IgA2 = IgA secretorie
3. IgM (pentamer)
4. IgD (forma membranar de Ig)
5. IgE (concentra ia cea mai mic )

Roluri
principala Ig a RI secundar
singura form de Ig care poate traversa placenta i asigur
protec ia f tului
se leag de fragmentul C1q al complementului i determin
activarea complementului pe calea clasic
sunt antitoxine (rol de neutralizare a toxinelor)
sunt opsonine (rol n fagocitoz )
rol principal de ap rare la nivelul mucoaselor
principala Ig a RI primar
aglutinin (aglutininele anti-AB)
nu poate traversa bariera placentar
rol de receptor pe suprafa a limfocitelor B (BCR)
cresc n reac iile alergice i n infesta iile parazitare

15