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Escobar P_
Capitulo 1.
El método de la desconexión.
1.1. Introducción.
1.2. El método de la desconexión.
1.3. Sintón y equivalente sintético.
1.4. El orden de los eventos.
1.5. Desconexiones de un grupo C-X.
1.5.1. Síntesis de ésteres y de amidas.
1.5.2. Síntesis de éteres.
1.5.3. Síntesis de sulfuros.
1.6. Problemas.
1.1. Introducción.
La química es ante todo una ciencia creativa. Todo lo que ud. ha aprendido
de los cursos de orgánica tiene como meta sintetizar moléculas.
Los químicos producimos farmacéuticos, polímeros (plásticos), pesticidas,
colorantes, saborizantes, perfumes detergentes y desinfectantes. Sintetizamos
moléculas de origen natural cuya estructura es incierta o cuando se necesita
dilucidar mecanismos de reacción o posibles intermedios en procesos químicos y
biológicos, miles de drogas potenciales para uso medico, incluso compuestos que
sirvan como intermediarios en síntesis orgánica.
Los químicos orgánicos estamos en capacidad de obtener en el laboratorio,
grandes cantidades de compuestos presentes en plantas, algas y
microorganismos, entre otros, muchos de los cuales no pueden ser obtenidos por
otros métodos (extracción, cultivo de tejidos, reacciones enzimáticas etc.). Solo
unos cuantos colorantes se obtienen de las plantas mientras que miles, mas
vividos y estables, son creados a través de la síntesis orgánica. El PVC que
recubre los cables eléctricos, han salvado miles de vidas previniendo los incendios
causados por cortos circuitos. La comida es abundante y barata debido
fundamentalmente a los pesticidas creados en el laboratorio. La expectativa de
vida ha aumentado drásticamente en los últimos 50 años, gracias a las moléculas
hechas por los químicos orgánicos.
1
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH O
H+
+
OH
O O
C-O OH
O ester HO
+
O O
OH O
HO pTsOH
+
O
O
T.M
2
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O C-O O
ester
+
O
O
OH O
HO
O
+ +
O
O
O O
T.M
3
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH
Cl O
+
+ HCl
O O
T.M
OH
O
O
+ OH
+ CH3OH
O
O
T.M
X
O O
X
+
O O
T.M
4
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Cl CH3
S
O CH3
O O S
+ amina-HCl
amina O O
OH
CH3
CH3
Cl
S amina-HCl
O +
O O S
amina O O
OH O
+ +
N
N
H
O O CH3
Cl CH3
S S
+ +
O O - Cl O O
N
Cl
MsCl H
O CH3 O
O CH3
O
S
O
+
O
X O
+
O
S
O
O T.M
5
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
+ HNu PPh3
R OH DEAD R Nu
N CO2Et
DEAD (Di-Etil Azo Dicarboxilato) EtO C N
2
Mecanismo de la reacción:
Ph3P
PPh3 O PPh3 O
N CO2Et N N
EtO2C N EtO2C N OEt EtO2C N OEt
PPh3 O PPh3 O
N + R O
N
EtO2C N OEt EtO2C N OEt ion alcóxido
H
H
R O
6
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
R O O
PPh3 O PPh3 N
R O + EtO2C N OEt
N
EtO2C N OEt H
O
H O
N H Nu
N
EtO2C N OEt + Nu
EtO2C N OEt
H
H
Nu
PPh3 Nu R + O PPh3
R O
O
OH
O
PPh3
+ HO DEAD + Ph3P=O
O
7
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
OH + HO PPh3
O + Ph3P=O
DEAD
Br O NO HAY REACCION
8
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O
O C-O
OH
ester
+ EtOH
H2N
H2N
O O
CH3
IGF IGF
OH OH
O2N
H2N O2 N
CH3 CH3
C-N
nitración
O2N
La síntesis seria:
9
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
CH3 CH3
HNO3 i. separación
de isomeros OH
H2SO4 ii. KMnO4
O2N
O2N
O O
H2N H2N
T.M
O
CH3
KMnO4
OH
H2N
O2N
O O
HNO3 O2N
OH OH
H2SO4
10
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH NH2 NH2
IGF C-Br
bromación
Me Br Me Br Me
NO2
IGF C-N
nitración
Me Me
X
CH3 CH3 CH3 CH3
HNO3 i. separación
de isomeros Ac2O i. Br2, AcOH
H2SO4 ii. Sn, HCl
ii. NaOH
X = Cl, Br, CN
CuX, KX
CH3 Br CH3
CH3
X
i. NaNO2, HCl EtOH
Br CH3 Br
Br
NH2
N2- H2O
Br
OH
T.M
11
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Análisis retrosintético:
Br
O
a +
b O
+
Cl
Br O
Cl
AlBr3
AlCl3
86%
12
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
propoxicaina
Análisis retrosintético:
O2N OPr OPr OPr
AGF IGF
OH OH OH
H2N H2N O2N
O O O
OPr
C-N
nitración OH
O
éter del ácido salicílico
13
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
14
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O
R OR1 OR1
R
O
O
NR1R2
R NR1R2
R
R = R2 = R3 = H, alquil, aril
15
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Análisis retrosintético:
O
X
+
NO2
HN NH2
C-N
amida IGF nitración
Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl
Síntesis:
NO2 HN
16
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Cl
Cl O O
O
H H
NH2 N N
Cl H HN
HCl
Cl NHR3
NR3
Cl Cl Cl
Cl
Cl Cl Cl
Cl
O
O Cl O O
Cl O
R OH
O R O R O Cl
Cl
Cl H H
Cl
O O
+
HCl + CO2
R Cl O Cl
cloruro de ácido H
17
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O O
O Cl
Cl Cl
Cl Cl O
Cl O O
O Me O Me
O O Me H N
O H N H N
Me Cl
Me Me Cl Me
H N
DMF Me
O
CO + CO2
Cl Cl
O O
R OH Cl Me
Me
H N N
Me R H
H N Me
Me
intermedio reactivo Me
O
O O
R O Me +
H N R Cl
Cl Me cloruro de ácido
H N DMF Me
Me
mejor Nu O
O OH O
O O
(COCl)2, DMF
HO O OH
HO
18
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
R2 R2
R2
O O H
BocHN O N
BocHN H BocHN R
O H
O O NR
N C N N C N
R R R R
OP
R1
O OP
NH2 R1
R2 O H H
R2 N N
H NH + R R
O N BocHN
BocHN R O
O
O NR diciclohexilurea
amida
H + R = ciclohexil
Por ejemplo en la síntesis del siguiente ester, la cual no es tan simple como
aparenta ser, se empleo DCC para la esterificación, debido a que presento
problemas de transesterificaciones:
Análisis retrosintético:
O OH O
+
O HO HO
O OH +
O O
ácido fumárico
Síntesis:
O O O
HO EtOH, H +
EtO i. DCC, Et3N
EtO
OH OH OtBu
ii. tBuOH
O O O
19
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Desconexion de un éter
a
R O R1
a b
O
R R1 b
éter R O R1
R1 O R1 OH + base
TsCl
py R OTs
R OH MsCl
Et3N R OMs
PX3, SOCl2
ó R Br
CX4, PPh3
En donde:
TsCl = cloruro de tosilo (CH3C6H4SO2Cl).
py = piridina (C5H5N).
20
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Por ejemplo para el éter que se indica a continuación, el pentil isopropil éter,
la retrosíntesis sería:
a
X +
HO
a b
O b
OH +
pentil isopropil éter X
NaH, THF + H2
HO Na O
OH PCl3, SOCl2 Cl
O
+ THF + NaCl
O Cl
pentil isopropil éter
21
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH
CO2H CO2H
Br CsCO3, Cu(OTf)2 O
+
Ph, AcOEt
Análisis retrosintético:
Cl S HS
C-S IGF
+ Cl Br Cl OH
sulfuro
Síntesis:
Cl OH CBr4
Cl Br
Ph3P
SH S- K+ Cl S
Cl Br
KOH
T.M
22
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Análisis retrosintético:
a OH X
+
b a
O
b X OH
+
Síntesis:
Cl
OH O
NaH O
THF
TM
85%
23
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Análisis retrosintético:
C-O
Ph OH +
Ph O eter HO
Síntesis:
i. ácido
Ph OH Ph O
ii.
HO
Análisis retrosintético:
Cl
Cl
S
S C-S
+
sulfuro
Cl
Cl Cl
Síntesis:
Cl
Cl
SH
+ EtONa
EtOH
S
Cl
Cl
Cl TM
24
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Análisis retrosintético:
Cl NH2
O O NH2 +
O OH
O OH
I
C-O C-O
+
O ester éter
O
OH
Síntesis:
H2N
O O
O O
I
O OH O O
base Cl NH2
O
O
OH O
TM
25
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 2.
Desconexiones de dos grupos C-X
2.1. Selectividad
2.2. Agentes reductores.
2.3. Hidrogenolisis.
2.4. Desconexiones de dos grupos C-X
2.4.1. Acetales y cetales
2.4.2. Cianohidrinas
2.4.3. α-hidroxiácidos
2.4.4. α-amino nitrilos.
2.1. Selectividad.
La mayoría de las moléculas orgánicas contienen más de un grupo
funcional y muchos grupos funcionales reaccionan de diferentes maneras por lo
que el químico orgánico debe predecir que grupo funcional reaccionara, en donde
y como lo hará, todo esto es lo que se llama selectividad. A partir de este término
se establecen otros tres:
OH O Na OH OH
Na O CH3
CO2 CO2H CO2H
NaOH CO2 H3O Ac2O
Py
26
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Na
Na
O O OH
O O Na
C CO2
O
O H
O O O
NH2 HN Me HN Me HN Me
Br
Ac2O Br2 / AcOH
Py rt +
Br
84% 8%
NH2 NHAc
Ac2O
Py
HO HO
27
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O
Li OMe H3O+
OMe
O HO
O O
OMe
OMe
O
O
O O O O O O
R Cl R H R R R OR1 R NR2 R O-
28
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Ph Ph
O O O OH
N H2, Pd/C, H+
N NaBH4, MeOH
MeO MeO
O
Ph Ph
HO HO
OMe
O OH H OH H
N N
MeO LiAlH4 HO
THF
HO OMe HO OMe
Salmefamol
Na
O H OEt R O H OEt OH
NaBH4
+ EtOBH3- Na+
R R EtOH H3B H R R R
29
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
COOH COOH
N N
NaBH4, NaOH
O OH
H2O, EtOH, rt, 3h
HO HO
Li Li
O Li O
O Li AlH3 AlH3
O O OH
R OR R H H+
R OR
H R H R H R H
H H H
H3Al H H3Al H
Li
O AlH3
Li AlH3 O
O NR2 NR2
R NR2 R NR2
R NR2 H R H R H
H H
H3Al H H3Al H
30
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
CO2Me CO2Me
BH3.THF
O
N N
Ph Ph
H B H H
H H
H H
B B
H O O
Me H
O Me
R N R N
Me
R N Me Me
Me
H
B H
H H BH2
Me H2O Me
Me R N
R N R N
Me Me
Me
O O
OH BH3.DMS OH
31
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Me Me Me Me Me
H LiBH4 BH3 H
enantiomero R enantiomero S
AliBu2
O O O
DIBAL H3O +
Hex. -70 oC
R OR R OR R H
H
intermedio tetrahédrico
estable a -70 oC
O OH
O OH
O H CHO
H DIBAL H
H Hex. -70 oC H
H
R R
R RO
RO RO
32
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H H
CN CHO
o
i. DIBAL -70 C
ii. H2O, H+
H H
O R O R
H
O N O N
H H
N NaCNBH3 NH
HO HO
HO2C HO2C
NaCNBH3 H
H R1 N
MeOH, pH 4 CO2R2
N CO2R2 H R1 H
33
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
reduce
reduce lentamente
usualmente no reduce
R H
DIBAL
NHR O O O O O
R H R H R R R OR1 R NR2 R OH
NaBH4
LiBH4
LiAlH4
BH3
OH
R NHR R OH R R R OH R NR2 R OH
2.3. Hidrogenolisis.
Otro buen agente reductor es el hidrogeno (H2), que a pesar de su
peligrosidad sigue siendo muy empleado. Comúnmente acompañado por un
catalizador de paladio (Pd), rodio (Rh), rutenio (Ru) (soportado en carbón activado
al 5, 10 o 20%), platino, níquel etc. El hidrogeno suele reducir alquenos o nitros en
presencia de carbonilos, aunque en buena medida esto depende de las
condiciones de reacción (tipo de catalizador, temperatura, tiempo de reacción etc
etc).
34
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
H2, Pd/C
HO HO
Me
Me
Me
Me
Me Me H
H H
H H H H H H
hidrogeno adsorbido en la
superficie del catalizador
35
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
H O
H H2, Pd/C 10% H
rt, 1h H H
O
O
H
H
70 %
Note que hay dos protones (en azul) cuya orientación espacial implica que
la forma tridimensional de la molécula se asemeja a un techo (Λ) donde las caras
externas de los dos alquenos serán las que se coordinen con la superficie del
catalizador y por lo tanto la molécula tendrá una estereoquímica que refleja ese
hecho.
OH O O OH
NaBH4 NaBH4
CeCl3
36
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
99%
RaNi
S
SH
HS
Raney ni
H+
S S MeOH
O
OMe OMe OMe
37
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H
H H OH-
-
NH2 N OH
O N H N N
NH2 N N H H
H
R R NaOH + N2
R R R R
R R R R
H OH H OH
OH
O
HO i. NH2NH2.xH2O
OH
HO
ii. t-BuOK, DMSO
OCH3
OH CHO
O OH
HO HO
38
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H H H
N N N
O O O O
ZnHg, HCl,
+
EtOH, reflujo
N X N X N X
H H H
X = S, O
Otro tipo de reacciones que tiene que ver con este tipo de mecanismo es en
la que un metal del grupo I (Na o Li) se disuelve en amoniaco líquido y un alcohol
(EtOH, i-PrOH, t-BuOH, etc.). En este caso los electrones cedidos por el metal se
solvatan en la mezcla de solventes formando una solución intensamente azul, que
-
lentamente desaparece generando el anión NH2 y H2. Se suele emplear para
reducir grupos funcionales como carbonilos, alquinos y anillos aromáticos, en
presencia de alquenos. Se le conoce como reducción de Birch si se utiliza para
reducir anillos aromáticos.
Li, NH3
EtOH, Et2O
rapida lenta
Li + NH3 Li e NH3 n Li NH2 + 1/2 H2
NH3
azul incolora
39
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H H H
Li e NH3 n EtOH e
Li EtOLi
H H H H
H H H H
Li
EtOH
Li
H H H H EtOLi H H
Na, NH3
H
EtOH
89-95%
40
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Na e
H H
CO2Na
H CO2Na
EtOH
H H H H
OMe OMe
Na, NH3
EtOH
Mecanismo:
41
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OMe OMe
NMe2 NMe2
Na, NH3
EtOH
Na, NH3
80-90%
H
H H
e R NH3 e NH3 R
R R R R
R R
R R
H
+ NH2
42
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O O O
O
O
O
O
H2O
H2O
reaccion
Trampa Dean-Stark
43
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Los acetales no son afectados por bases, por lo que la mayor utilidad radica
como grupo protector ya que resiste medios básicos pero no ácidos (capitulo 4).
O
O
O O O O
OH 2 CH3OH
HO
pTsOH tamiz molecular
2.4.2. Cianohidrinas.
Otro tipo de compuestos 1,1-difuncionalizados son las denominadas
cianohidrinas. Se caracterizan, al igual que los acetales, por presentar dos
hetereoátomos unidos al mismo átomo de carbono (un hidroxilo y un nitrilo).
CN OH
R R
CN OH OH
C N
R R R R
44
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH O
R R R R
C N C N
La cianohidrinas, como tal no tienen mucho valor (salvo algunos casos) sin
embargo son importantes intermedios sintéticos, por ejemplo la cianohidrina que
se obtuvo a partir de la amino cetona cíclica en la síntesis de varios agonistas
5HT3 compuestos recetados para reducir las nauseas en pacientes bajo
tratamiento quimioterapéutico.
O OH
NaCN, H+ CN 5HT3 agonistas
N
N
95%
Cl
H
CN O N
otros
reactivos O
CF3
H O CN OH OPh Fluvalinato
+
NaCN, H
OPh OPh CN O Cl
otros
reactivos Cl
O
OPh cipermetrina
45
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O H CN
OH CN OH
R R R R R R
CN-
Las cianohidrinas revierten fácilmente al carbonilo y al ion nitrilo con una
base acuosa (NaOH):
CN OH O
NaOH, H2O
R R R R
OH-
CN OH CN O
R R R R
O Me3SiO CN HO CN
Me3SiCN
pTsOH
OTBS OTBS
R1O H O R1O H R1O H
TBSCN
CN + CN
N CH3CN, rt
N N
O R2
O R2 O R2
sin anti
46
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
OH
HO
OH COOH
R R
R R
OH
O
R R
R R
COOH CN
OH OH O
OH
IGF CN H
O
α-hidroxiacido
47
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O OH OH
OH
H NaCN, HCl CN H2SO4, H2O
O
R N + H-A R N H + A-
H
H H
R N H NH
N NH
O H R O
H H R O R OH
H O
O H H
H H H
H
H NH3
NH H
NH2
O O
R OH + NH4
R OH
O R OH
O R OH
H H
H
ácido carboxilico
CN NH2
R R
48
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O CN NH2
+ NaCN + NH4Cl
R R R R
R R R R
El mecanismo es el siguiente:
H
O H O
O
+ H+
R R R R
R R N
H H
H
NH3
H H
O NH2
CN NH2
R R R R R R
N
H
H CN- α-amino nitrilo
49
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Retrosíntesis:
HO HO
1,1 diX
H2N CO2H Strecker O
HO HO
Síntesis:
HO HO
i. NH 4Cl, KCN
50
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 3
Síntesis de aminas
51
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
yoduro de metilo y formará una amina terciaria, que a su vez atacará a otra
molécula de CH3I formando una sal de amonio cuaternario. El resultado de la
reacción será una mezcla de aminas sin interés preparativo.
Síntesis:
CH3 CH3
CH3I R NH CH3I R N CH3I CH3
R NH2 R N I
CH3 CH3 CH3
CH3
Br
CH3
H3C N
+
H3C N
52
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OEt
R N
H
R = n-C15H31
Retrosíntesis:
O O
R N H2N
H
O O
C-O
OEt OH
ester + EtOH
H2N H2N
Síntesis:
O O
O
OH
OH R Br EtOH, H+ OEt
R N R N
H2N
H H
cetaben
53
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O
EtO + H2N
EtO
Br
HN
SN2
+ MsOH
MsO H2N intramolecular N
H
H2, Rh/C 10 %
AcOEt
N N
H
54
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H O H
base
R2 N R2 N R1
H Cl R1
amina amida O
H H
R2 N R1 R2 N R1
O
amida O
55
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O H H
PhMe2SiH
NMe2 rt, 75 min NMe2
H O R2 H H R2 H
R2 N + N O N OH H+
H R1 H
R1 H R1 H
amina aldehído o cetona
R2 H H
R2 N R2 N
N OH2
R1 H R1 H R1 H
imina
Las iminas se pueden reducir a aminas por reacción con dadores de hidruro
del tipo del LiAlH4 o NaBH3CN (capitulo 2, pag 33-34), este último reactivo tiene la
ventaja de ser un dador de hidruro que es relativamente estable en medio ácido
acuoso. En estas condiciones la imina se encuentra parcialmente protonada en el
átomo de nitrógeno en forma de sal de imonio. La adición de hidruro al doble
enlace C=N de la sal de imonio es mucho más rápida que al doble enlace C=N de
una imina debido a la mayor polarización del enlace.
56
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H H
R2 N R2 N R2 N
H+
R1 H R1 H R1 H
H
imina H
amina
NC B H
H
H
H R2 N R2 N
O H2, Pd/C
R2 N +
H R1 H AcOEt R1 H
R1 H
H
imina
amina aldehído o cetona amina
IGF C-N
N N + H
H imina NH2
La retrosíntesis de una amina implica, casi siempre, una etapa previa del
tipo IGF (interconversión de grupo funcional). En este paso la amina se
interconvierte en otro grupo funcional que ya se puede desconectar en el enlace
57
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Síntesis
+ H N H2, Pd/C N
NH2 H
O O
IGF C-N
N N + Cl
H H amida NH2
58
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O NH NH2
H2, Pd/C
+ NH3
R1 R2 R1 R2 o NaBH3CN R1 R2
aldehído o cetona
amina primaria
59
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH
O N NH2
H2, Pd/C
+ NH2OH
R1 R2 R1 R2 o NaBH3CN R1 R2
aldehído o cetona hidroxilamina
amina primaria
Por ejemplo en la síntesis del intermedio del producto natural bayereno (J.
Am. Chem. Soc, vol 129, 12453-12460, 2007) se utilizo hidroxilamina en medio
básico (piridina):
OH
O N
NH2OH
pyr, 92%
60
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H2, Pd/C
SN 2 N N N + NaBr R NH2
Na N N N R Br o LiAlH4
R
azida de sodio azida de alquilo amina 1aria
H
C-N H
R N R
H + N
H
amina 1a amiduro
61
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
62
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
R1 R1 R1
H+
R2 OH R2 OH2 + H2O
R2 R3
R3 R3
CH3 C N
R1 R1 R1 CH3
H
R2 N C CH3 R2 N C CH3 R2 N
R3 R3 O R3 O
H
H2O
azaenol amida
R1 CH3 R1
H LiOH
R2 N R2 NH2 + CH3COOLi
R3 O R3
OH NHAc
CH3CN, H2SO4
OH NHAc
CH3CN, H2SO4
63
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
N OH N O
O O
64
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 4.
Grupos protectores.
O
HO
PhCOCl, Et3N HO PhCOCl, H+
Ph N Ph O
HN
HN
O
amino alcohol
O
HO
base
Ph O Ph N
HN acido
O
65
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
reactivo
O O O
NaBH4
MeOH
H OH
O O OH O
???
H H
66
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Esta claro que la reducción directa no es posible, por lo tanto hay que
recurrir a los grupos protectores. En este caso habrá que:
O O
OH O O
HO
pTsOH
H O
OH O OH O
NaBH4 pTsOH, H2O
MeOH
O H
67
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
1. Barato.
2. Se debe poder instalar en el sistema polifuncional de manera
quimioselectiva y de manera fácil y eficiente.
3. Fácil de caracterizar y evitar complicaciones tales como la generación
de nuevos centros estereogénicos.
4. Estable en el mayor rango posible de técnicas de separación y
purificación por ej. cromatografía.
5. Debe ser estable a las condiciones de reacción que va a sufrir el grupo
funcional libre.
6. Fácil de eliminar selectiva y eficientemente en condiciones altamente
especificas.
7. Los subproductos de la desprotección deben ser fácilmente
separados del sustrato.
O
H+ RO OR
+ 2 ROH
+ H2O
R1 R2
R1 R2
acetal
68
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O ???? OH
O O O
O OH
HO O
pTsOH, Dean-Stark O O
O O O
LiAlH4, THF
OH OH
pTsOH, H2O
O O
O
Formación:
Ruptura:
O R1 O R1 O O
R1 R1
R R O H O H
O O
69
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Selectividad:
O O
OH
HO
+
H
O O
menos impedido O
no conjugado O
O O
OH
HO
H+
O O
Ruptura:
O
MOMO O O MOMO O
O
O
O
100%
O
O
O
O
SiO2, H2O
O O
70
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
H+
+ R1OH R1 + H O
2
R OH R O
ácido carboxílico éster
O O
R OH H2SO4 R O
O O
H+
+ H2O +
R O R OH HO
éster de terbutilo ácido carboxílico t-Butanol
71
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O H
O OH
H+
+
R O
R O R O
éster de terbutilo ácido carboxílico H2O
+ H+
HO
terbutanol
O
O H3C
Pd/C
R O + H2 +
R OH
72
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H+
R OH +
R
alcohol O O O
dihidropirano (DHP) RO-THP
H
H+
+ H+
R
O O O O O
dihidropirano OH
(DHP) RO-THP
Ejemplo:
OAc OAc
DHP, PPTS
CH2Cl2
OH O O
O O
Ruptura:
Generalmente se requieren de condiciones suaves de hidrólisis: AcOH-THF-H2O.
Cuando el agua constituye un problema por la solubilidad de la muestra, se utiliza
metanol o etanol como disolvente.
73
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
AcOH, MeOH
+ O
THPO HO
r.t, 1h
O
CO2CH3 CO2CH3
Me Me
i. Na2CO3, THF
ii. CH3OCH2Cl
HO OH MOMO OMOM
OMOM OH
HCl, MeOH, 70 oC
45 min, 98%
MeO2C OH MeO2C OH
BnO BnO
74
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Cl
R
O
R OH
+ Piridina-HCl
o
Pyr
alcohol 1
éter de tritilo
R
O
H+, H2O OH
R OH +
alcohol 1o
75
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
R H R
O O
H+, H2O
OH
H+ + H2O + ROH
Desprotección:
Con ácidos próticos:
a) ácido fórmico en éter, condiciones bastante suaves como para que no se
alteren ni acetales de isopropiliden, ni éteres de TBS.
b) ácido acético 80% a reflujo.
c) HCl 1M en dioxano
OBn OTr OH
OBn
O O
HCO2H, H2O
OTBS OTBS
O O H H
O O
88%
76
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O + R'3Si-X base O
R H R SiR'3
H
O t-Bu O t-Bu H3 O + O t-Bu
R Si F R Si R Si ROH
ROH
Me Me Me Me Me Me
F H 2O
TMS: trimetilsililéter
TES: trietilsililéter
TBDMS O TBS: terbutildimetilsililéter
TBDPS: terbutildifenilsililéter
TIPS: triisopropilsililéter
TMS
El mas sensible de los silileteres, frecuentemente se sintetizan a bajas
temperaturas y se trabajan así para evitar su descomposición.
Existe una variación de los trimetilsílil éteres, ampliamente usada, como son
los complejos denominados TMSDEA (Trimetilsilildietilamino, Me3SiNEt2) el TMSI
(N-trimetilsililimidazol), el TMSCl (más barato) o el TMSOTf (triflato, más reactivo).
77
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
SiMe3 N
N
N
N
CF3SO3H
N
N H
N N
2,6-Lutidina triazol TMSI Ac.Triflico DMAP (DiMetilAmino Piridina)
HO CO2Me HO CO2Me
Me3Si-NEt2
-45oC
HO Me3SiO
OH OH
TES (Trietisilileteres)
Solo recientemente han sido valorados como GP de valor sintético. Son lo
suficientemente estables para llevar a cabo columnas cromatográficas, igualmente
frente a las reacciones de oxidación, reducción y con organometálicos.
El TES es más estable que el TMS a la hidrólisis o al ataque por Nu-, pero
mucho más lábil que el TBS. Se forman por la reacción entre el alcohol y el cloruro
de tretilsilil (TESCl) en presencia de una base no nucleofílica (DMAP o Imidazol)
empleando como solvente DMF (dimetilformamida).
OH OSiEt3
Et3SiCl HN N H N
Imidazol, DMF
IMIDAZOL DMF
88%
78
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH O OTES O
Et3SiOTf, Py
H MeCN H
79%
OH OTES
100%
OH OTBS
TBSCl
COOMe imidazol COOMe
DMF
OH OH
79
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
HO OH TBSO OTBS
i. TBSCl, Et3N, CH2Cl2
O O
PPTS
O MeOH O
OSiMe3 OSiMe3
O O OSiMe2But O O OH
Me3Si Me3Si
Selectividad
Es posible proteger-desproteger un GP en presencia de otros GP,
simplemente con la selección del reactivo apropiado, por ejemplo: CF3COOH
acuoso, permite la ruptura del TBS menos impedido.
NH2 NH2
N N
N N
TBSO CF3CO2H-H2O HO
N N N N
O OSiMe2But O OSiMe2But
80
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
TBSO O TBSO O
O O
H H
HF, MeCN
OPv OPv
-20oC
O O
O O
OTBS OH
HO TBSO TBSO
OTBS OTBS OH
92% 83%
TBDPS (ter-BUTILDIPHENYLSILILETERES).
Más estable que el TBS frente a la hidrólis en medio ácido. Más estable
frente a muchos reactivos que son incompatibles con el TBS. Soporta las
reducciones con DIBAL, estable frente a AcOH (80%), que hidroliza los éteres de
Tritilo, THP y TBS. Estable en CF3COOH/THF, condiciones en las que se
desprotegen los acetales de bencilideno.
BnO BnO
OH OTBDPS
TBDPSCl
OH OH OH OH
81
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH O OH O
TBDPSCl, DMAP,
HO TBDPSO
Py-CH2Cl2
OPv OPv
Los éteres del TBDPS se desprotegen en las mismas condiciones que las
utilizadas para el TBS, por ejemplo, TBAF-THF, HF-MeCN, ó HF-Py-THF. En
general se requieren mayores tiempos de reacción, por lo que la eliminación del
grupo TBS en presencia del TBDPS es bastante común.
TIPS (TRIISOPROPILSILILETER)
Su gran tamaño permite proteger alcoholes primarios en presencia de
secundarios en un amplio rango de condiciones. Son más estables que los TBS y
los TBDPS frente a la hidrólisis básica y a nucleófilos fuertes, pero menos estables
que los TBDPS frente a la hidrólisis ácida. Igualmente son inertes frente a bases
fuertes como el t-BuLi.
OH OTIPS
COOMe COOMe
TIPSCl, imidazol
DMF
82
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Br
R O
NaH, THF
R OH R O- Na+ + NaBr
ROBn
Ejemplo:
88%
OBn
OH O OBn O
C
Cl3 NH TfOH (cat)
C11H23 OMe C11H23 OMe
ciclohexano, CH2Cl2
79%
Selectividad
Br Br
-70oC, 40'
H H
OH OH OH OBn
Los benciléteres son muy populares porque conjugan una gran facilidad de
introducción, una gran inercia química, y una gran quimioselectividad en la etapa
de desprotección. La desprotección se efectúa en condiciones neutras, y a
temperatura ambiente, mediante una reacción de hidrogenolisis catalítica con
Pd/C, aunque en algunos casos se puede emplear HBr en AcOH como solvente.
83
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
BnO
BnO HO
NHMe
NMe NMe
HBr
BnO HO
BnO COCl AcOH O
O
MeO Br MeO Br
MeO Br
OH OH OMe OMe
98%
Me Me
CF3SO2OMe
2,6-terbutilpiridina
N OMe N OMe
HO MeO
CH2Cl2
O O
silicagel
84
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OAc OAc
MeO BBr3, CH2Cl2 O
O
OAc H
CO2CH3 CO2CH3 OAc CO2CH3
3. reacciones de hidrólisis.
Los acetatos, benzoatos y pivaloatos son muy apreciados puesto que pueden
ser utilizados en un amplio rango de condiciones sintéticas, especialmente los
acetatos y los benzoatos ya que pueden eliminarse con K2CO3 ó NH3 en MeOH.
Los pivaloatos pueden requerir para su hidrólisis condiciones básicas muy
fuertes (KOH/MeOH) incompatibles con otros grupos funcionales como TBS etc,
en esos casos se utiliza LiAlH4, i-Bu2AlH, o KBHEt3.
OSiMe2But
OSiMe2But
ButMe2SiO
iBu2AlH ButMe2SiO
O CH2Cl2
OH
O 95%
85
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
R3
OH
O R4
O
OH
R1 R3 R4 O
R1
cat. H+
R2
R2
1,3-dioxolano
O
OH
OH O
+
OH O O O
PTSA, CuSO4
OH OH
95 : 5
86
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
a) acético-agua
b) trifluoroacético-agua
c) HCl-THF
d) Resina intercambiadora Dowex.
OH OH
OH O OH
HO
O
HO
Dowex
H2O, 80oC
HO2C OMe
HO2C OMe 44%
1,3-dioxano
OH OH
O O
O
AcOH-H2O
O
O
O
O
O
OMe
OMe
1,3-dioxolano
X-
O O O
HX
O O OH
X-
H
H2O
H
OH O O
O
HX
+ H H
O O
X-
OH OH OH
H
1,2-diol hemiacetal
87
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Formación:
a) El diol reacciona con benzaldehído en presencia de un ácido de lewis por
ejemplo ZnCl2
Ph
OH OH
O O
HO
PhCHO
HO
O ZnCl2
O
OMe
OMe
Ph
OH OH
PhCH(OMe)2, PTSA O O
HO
HO
DMF
O
HO
O
HO
H H
HO CO2Me O CO2Me
PhCH(OMe)2, PTSA
Ph
PhH, calor
HO CO2Me O CO2Me
H H
Hidrólisis:
88
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Ph
OH OH
O O
H2, Pd(OH)2
+ Ph CH3
EtOH O
O
OCH3
OCH3 92%
Ph
OH OH
O O
H2SO4 0.005M
100oC, 3h O O OH
O O OH
c) Ozonolisis:
HO
O HO
O
O3 CO2CH3
CO2CH3
O O O O
O O O O CH2Cl2
89
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O
O
Cl O Ph
OH
+ OH
OH HN O Ph
O NHCbz
NH2
cloruro de carboxibencilo Cbz O
leucina
O O
t-Bu H3CS O
H3CS O t-Bu H3CS O
O O O
HN OH
H2N OH = Boc2O BocHN OH
t-Bu
O O
metionina
ácido carbámico
H H H
N O Ph N O Ph N O
R R R + Br Ph
O OH OH
Br
H
+ PhCH3
H H H
H
N O Ph N O N O
R H2, Pd/C R R R-NH2 + CO2
O OH O
ácido carbámico
90
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
R H H
HN N O
R R-NH2 + CO2
O OH O
R R
HN HN ácido carbámico
+
O O O OH
H H
R-NHBoc
Ejemplo:
En la síntesis de un tetrapéptido, the american pharmaceutical company,
encontró casualmente que el dipéptido entre el ácido aspartico y el metil ester de
la fenil alanina era 200 veces mas dulce que la glucosa, al cual se le denomino
aspartame y se le comercializo bajo el nombre de nutrasweet ®.
Inicialmente se protege la amina del ácido aspartico como Cbz y se forman
los esteres de bencilo, de los cuales solo uno de ellos (el que esta bajo el mayor
efecto inductivo del uretano) es hidrolizado (rxn quimioselectiva). El ácido libre se
esterifica con 2,4,6 triclorofenol y se hace reaccionar con el metil ester de la
fenilalanina, que a pH básico genera la amida (quimiselectividad termodinámica)
(pagina 65). Finalmente la reacción de hidrogenolisis produce el aspartame.
91
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O O O
O O O O
ácido aspartico
Cl Cl Ph
Cl Cl O
O Ph
HO CbzHN OMe
CbzHN N
Cl O + OMe H H
H H3N base
TsOH OBn Cl OBn O
tolueno, reflujo O
O metil ester fenil-alanina O
Ph
O
H2N OMe
N
H2, Pd/C H H
OH O
O
aspartame
Fmoc
Un tercer grupo protector que se desarrolló bajo esta misma idea
(resonancia del par electrónico de la amina) son los Fmoc (Fluorenil
metiloxicarbonilo) que tiene una susceptibilidad inversa a los Boc y los Cbz, es
decir, resisten medios ácidos y se hidrolizan en medios básicos (Et3N). La razón
de este comportamiento radica en el alto impedimento estérico que ejerce la
porción del fluorenil y a la elevada acidez del protón de esta (pKa ~ 25)
R
O N
H H
H ácido
fluorenil
92
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Desprotección:
O O
R R
O N O N
H H
H R NH2 + CO2
Et3N H
Et3N
OH OH
H
MeO2C N BnBr, Et3N MeO2C N
HO O
OH OH
H
CH3MgBr N H2 N
HO HO
THF
Pd/C
O HO
93
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Metil éter (ArOMe) fenoles Bases NaH, MeI o BBr3, HBr, HI,
(MeO)2SO2 Me3SiI
MeO
Bencil amina (NBn) RHN aminas Bases BnBr, K2CO3 H2, Pd/C
fuertes
Fmoc O
aminas Electrófilos Fmoc-Cl Base (amina)
R
O N
H H
94
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 5.
Estereoquímica.
5.1. Selectividad
5.1.1. Reacciones estereoespecíficas.
5.1.2. Reacciones estereoselectivas.
5.1.3. Control en las reacciones estereoselectivas.
O HO H H OH
H CN CN
+ CN
+
(R) (S)
95
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Ahora tomemos como ejemplo la reacción del ion nitrilo con la (R)-2-
fenilpropanal.
H CN CN
+ CN +
O OH OH
96
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
CH3
O O CH3
H
Ph
H
O H H
CH3
(R) (R) (R)
O CH3 Ph O O Ph H O H3C O
Ph CH3 H Ph H
H H H H CH3 H3C H Ph H
H
ángulo 107o
(Burgi-Dunitz)
O CH3 H O
Ph Ph
H H H3C H
CN CN CN CN
97
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
CH3
OH
Ph CH3 CN
redibujado
H CN OH
H (S)
(S)
H Ph
O
+ Ph3P CHPh Ph + Ph
Ph H
Ph H
H H
H O O
H O
+ O
O
H O
O HH
O
endo (mayoritario) : exo (minoritario)
98
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
interacción orbitálica
secundaria H
O
O
O H
O H
O H
O
H
O H O
O
estado de transición ENDO producto ENDO
O O
H H O
O O H
H H O
H
O O
99
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O OH OH
100
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
BrMg
O O HO OH OH
atras
H3C BnO BnO BnO H3C
H H H
+
H3O
OBn CH3 CH3 CH3 OBn
(R)-lactaldehído (R)-lactaldehído sin (85%)
o-bencilado o-bencilado
Con esto quiero señalar que en muchas ocasiones, sobre todo cuando se
habla de estereoisomeria, la representación de las moléculas en dos planos puede
llevar a resultados, que en principio no corresponden a la lógica.
101
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O OTs O N3
+ NaN3
(2R,4S)-2-metoxi-4-tosil-heptano (2R,4R)-2-metoxi-4-azido-heptano
102
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
103
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Hay que señalar que una reacción estereoespecífica no tiene por qué ser
enantioselectiva. Por ejemplo, la reacción de epoxidación del trans-2-buteno
genera una mezcla de dos compuestos en cantidades exactamente iguales: el
(2R,3R)-2,3-epoxibutano y el (2S,3S)-2,3-epoxibutano. Como estos dos
compuestos son enantioméricos y se forman en cantidades iguales la mezcla de
reacción es una mezcla racémica y carece de actividad óptica.
H
O
H3C H
CH3 mCPBA H CH3 +
H3C CH2Cl2 H CH3
H3C H
H O
Ar O
O H O
H3C H
O H CH3 +
H CH3 H CH3
H3C H
H3C H O
(2R,3R)-2,3-epoxibutano (2S,3S)-2,3-epoxibutano
O
H O
O Ar
104
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
105
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O H CH2OH
H CH2OH a
H CH2OH + Ph Ph
Ph Ph
Ph Ph O
2% 98%
O Ti(O-iPr)4, TBHP O
R OH Ti(O-iPr)4, TBHP
R OH R OH
L-(+) DET D-(-) DET
CH2Cl2, -10oC CH2Cl2, -10oC
Tamis molecular Tamis molecular
TBHP = terc-butilhidroperoxido O OH
106
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
HO CO2Et
D-(-)DET
EtO2C OH
R2
R1
OH
R3
HO CO2Et
L-(+)DET
EtO2C OH
107
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 6
Síntesis de alcoholes.
Una de las cosas que hacemos los químicos orgánicos, por muchas
razones, es hacer moléculas. Esto significa hacer enlaces C-C y en este capitulo
veremos quizás, una de las mejores formas de lograrlo: los organometálicos.
Específicamente nos concentraremos en la síntesis de alcoholes.
OH OH
+
R1 R2 R1 R2
108
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
R1
R1 H
R2 Metal R2
Li Be B C N O F
1.0 1.6 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Na Mg Al Si P S Cl
0.9 1.3 1.6 1.9 2.2 2.6 3.2
K Ca Cu Zn Se Br
0.8 1.0 1.9 1.7 2.6 3.0
Pd Cd I
2.2 1.7 2.5
109
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
I MgI
Cl MgCl
Mg, THF Mg, Et2O
Cl MgCl
O O
Mg, THF Mg, Et2O
Cl MgCl
O Cl O MgCl
La reacción se da sobre la superficie del metal, por lo que esta debe estar
finamente dividida y limpia, ya que sobre la misma se forma una capa de oxido de
magnesio que impide el contacto con el haluro, y puede ser eliminada con una
solución diluida de HCl.
110
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
Mg
R X
Br Li
OMe OMe Cl Li
Li, THF Li, pentano
+ LiI + LiCl
I Li
111
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
R Li
R Li + O O R O O Li 2R O Li
alcóxido
O
H H
R Li R H + LiOH
hidrocarburo
112
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O
C
R Li
O R O Li
carboxilato de litio
OH OH
1,1 C-C
MeO MeO
MeO MeO
OH O
113
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Br
C-Br C-O
Me eter
MeO O HO
Br MgBr
Mg, THF
N2
MeO MeO
O MgBr
MgBr O
THF, -78 oC
MeO
MeO
O MgBr OH
H3O+
+ HBr + Mg2+
MeO MeO
114
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH O
1,1 C-C
H +
Br
MeO MeO
O
OH
H
OH
1,1 C-C +
Br O
OH
115
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
1,1 C-C O
+
Br
OH
1,1 C-C O
+ CH3Br
OH
H3C O
CH3
1,1 C-C
OH CH3 + CH3Br
H3C O
CH3
1,1 C-C
OH OEt + 2 CH3Br
116
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
R R 1,1 C-C
+ 2 R Br
R1 OH R1 OEt
ester
O O
MgBr R R
R R THF, N2 +
refujo 2R MgBr R1 OEt
R1 THF, N2 R1 OH
cetona -78 oC ester
alcohol 3o
O OMgBr O R R
H3O+
R1 R1 OH
OEt R1 OEt R1 R
R cetona alcohol 3o
éster
BrMg R BrMg R
117
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
sp sp2 sp3
disminución de la electronegatividad
Por lo tanto, un hidrogeno unido a un triple enlace es mucho mas ácido que
uno unido a un alqueno y a su vez a un alcano. De hecho lo alquinos presentan un
pKa ~ 25, mientras que los alquenos tienen pKa ~ 44 y los alcanos alrededor de
50.
pKa de hidrocarburos
118
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
THF
+ nBuLi + nBu-H
-78 oC
H Li
butano (pKa = 50)
THF
Me H + Et MgBr Me MgBr + Et H
20 oC
etano
THF
H H + Na NH2 -78 oC H Na + NH3
acetileno acetiluro de sodio (pKa = 35)
O
Me OH
Me
i. Li
+
ii. H3O
HO HO
oestrona
etiniloestrona
i. CH2O
EtMgBr, Et2O
40 oC ii. H2O
H MgBr
OH
119
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
también para los compuestos aromáticos, que si bien contienen protones menos
ácidos que los de los alquinos, una base fuerte como el butillitio es capaz de
abstraerlos y formar un arillitio.
Sin embargo esta reacción esta limitada a compuestos aromáticos con
grupos funcionales que contienen oxigeno (éteres) y algunas veces nitrógeno
(amidas), para que “oriente” al butillitio a atacar el protón adyacente a estos,
formando un complejo con el átomo de litio (ácido lewis), por lo tanto solo los
protones en posición orto al grupo funcional pueden ser removidos, reacción
conocida como ortolitiacion.
OMe OMe
H Li
+ nBuLi 20 oC + nBuH
Li
Bu
OMe OMe
H Li
+ nBuH
ii. H3O+
120
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O O O NMe2 O O
H Li
Li O
ortolitiacion
H
ortolitiacion Li
NMe2 O O NMe2 O O
NMe2 O O
O LDA O
O
litiacion H
Li
H H Li
H H
O
HO
O O O
OMe
O OH HO
HN
O O
EtO O
O OH
OEt MeO2C OH
OH
fredericamicina
C C
Li C Li
Li
121
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Me
Me
i. nBuLi, THF, 25 oC
ii. H
MOMO OMOM
MOMO OMOM
O
HO
Br Li
nBuLi
+ nBuBr
Br
Li
Bu
122
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Br Li
Br Li
nBuLi terc-BuLi
NR2 NR2
terc-BuLi
I Li
Br Li Br Li
nBuLi nBuLi
-100 oC -100 oC
NO2 NO2
CO2Me CO2Me
MgBr2 CeCl3
LiBr + R MgBr R Li R CeCl2 + LiCl
THF Et2O
123
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OMe
O OMe
H H
OMe
THF
H H + nBuLi H Li
-78 oC
O
CeCl3 H OMe
H CeCl2
OMe OMe
O OH
H2O
OMe OMe
85%
124
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH OH
1, 2 C-C
R1 R1 +
1 R2 R2
2
R1 R1 Met
OH
O
R2 R2
125
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H O
O Cl
O
O
mCPBA Cl
O + HO
H O
O Cl
O
R H H O
R H
O + Ar
O
R H
R H
Debido a que el nuevo enlace C-O se forma en una cara del enlace π del
alqueno, la geometría del alqueno (Z o E) es reflejada en la estereoquímica del
epóxido (reacción estereoespecífica, capitulo 5). Los alquenos trans dan epóxidos
trans y los alquenos cis generan epóxidos cis.
O
mCPBA
CH2Cl2
mCPBA
CH2Cl2
126
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
mCPBA
O
OH
1, 2 C-C O
Met
1 +
2 CH3 CH3
Met Br + Met
O
CH3 + oxidante
CH3
Br terc-BuLi Li
-78 oC
127
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH H2N N
+
H O
N N 1,2 C-C
alcohol epoxido
feniramidol
Síntesis:
OH
O H
N N
H2N N
mCPBA
CH2Cl2 ii. H3O+
feniramidol
O N
H
OH
propranolol
128
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Análisis retrosintético:
+ H2N
O N O OH
H O
OH 1,2 C-C C-O
alcohol éter
+ Cl
O
Síntesis:
OH O O N
O H
OH
i. Na2CO3 H2N
ii.
Cl ii. H3O+
O
propranolol
O
Cl
OH O O
O
i. Na2CO3
129
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Ph Ph
OH OH
Ph Ph Li
CH3 CH3
H3C
CH3 H3C
O
(2R,3S)-4-metil-2,3-epoxipentano
epox.
H3C CH3
O
130
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H3C CH3
H3C CH3 Ph CH3
H3C CH3
mCPBA Ph Li
H3C
CH2Cl2 H3C H3O+ H3C CH3
H3C OH
O OH
Ph
cis (2R,3S) (2R,3S)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol
131
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 7.
Síntesis de cetonas.
H OH
Ox Ox
R OH
R O R O
R2 R2
Ox
R OH R O
alcohol 2o cetona
R2
R3 Ox
productos de descomposición
R OH
alcohol 3o
132
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Antes de entrar de lleno en el tema, hay que tener en cuenta las siguientes
consideraciones:
OH O
Na2Cr2O7
H2SO4
3-metil-ciclohexanol 3-metil-ciclohexanona
El mecanismo comienza con la reacción del ion dicromato con agua para
generar el ion HCrO4-, Cr (VI), que en medio ácido genera el trióxido de cromo
(CrO3) capaz de formar esteres de cromo con el alcohol. Estos esteres se
descomponen por eliminación del Cr (VI) HCrO3-, el cual reacciona con otra
especie de Cr (VI) formando dos especies de Cr (V) que igualmente oxidan el
alcohol y se descomponen en Cr (III).
133
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O
+
H Cr Cr III
OH Cr
+ O OH HO OH
H O
Cr2O72- + H2O
Cr O
O O Cr O
O O O R H
R1
R R1
OH
cetona
R H
R1
alcohol 2o
H OH O
K2Cr2O7 H2O
R OH H2SO4 (dil)
R O R OH R OH
OH
OH K2Cr2O7
O
H2SO4 (dil)
134
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Cl
Cr2O72-
N Cr N
O O
H O H
PCC PCC
PCC tiene la ventaja, con respecto al reactivo de Collins, de ser más soluble
en diclorometano y por tanto requiere de cantidades sólo ligeramente superiores a
las estequiométricas en el proceso de oxidación.
Los dos ejemplos que se dan a continuación ponen de manifiesto el elevado
rendimiento y quimioselectividad que se puede conseguir con los dos reactivos
anteriores.
OH PCC, CH2Cl2
O
92%
H
O
PDC, CH2Cl2 O
C11H15 OH
C11H15 O
84%
PCC, CH2Cl2
HO HO
OH O
135
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
CO2H
O O
Dess-Martin periodinano
R
O
OAc O H H R
AcO OAc H AcO OAc
O
I I CH3 I
O HO R O
-AcOH O + 2 AcOH
alcohol 1o o 2o O
DMP O O
O
OAc
H
HO I
Dess-Martin
O + O + 2 AcOH
R
R
O
136
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O
O
O HN HN
DMP DMP
O
OH MeO
MeO
H OH O
O
O H
Cl Et3N
R OH + + + Me2S + CO + CO2 + HCl
S Cl
Me Me R O
O
Cl
Cl O
O O O Cl Cl
O
S S S + CO + CO2
Me Me Me Me S O Me Me
Me Me
Cl
Cl
S
Me Me R O Me Et3N R O Me H
S S S
+ Me Me
R OH
H Me H CH2 R O
137
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OBn
OBn
o
i. (CH3)2SO, (COCl)2, -60 C O
ii. Et3N
CH2OH
H
CH2OH
CHO
Por ultimo, otro agente oxidante que gana cada día más importancia ya que
puede ser empleado en la obtención de aldehídos “sensibles” que seguramente no
se obtendrían con PCC o PDC, es el NMO (N-methylmorpholine-N-oxide, siglas en
ingles). Este agente oxidante es estable bajo las condiciones de reacción en la
que normalmente se le utiliza, además de ser soluble en agua. Presenta una
reactividad característica, dependiendo del metal con el que se mezcle, quizás el
más conocido es el TPAP (tetra-n-propylammonium perruthenate, siglas en
ingles).
El TPAP (RuO4-Pr4N+) se utiliza en cantidades catalíticas y la reacción
requiere de tamiz molecular para que atrape el agua en la medida que se va
generando.
O
R OH R O
tamiz molec 4A
+ + RuO4 Pr4N
N
H TPAP H
H3C O
NMO
138
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Desconexion de un aldehído
O O
IGF 1,1 C-C
R R R Met
H 1 +
OH H H
2
1,2 C-C
O
R Met +
oxirano
139
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O OH O
IGF 1,1 C-C
R R R Met
R2 1 +
R2 H R2
2
cetona alcohol 2o
1,2 C-C
O
R Met +
R2
O
IGF 1,1 C-C
O +
OH H H Met
H
O
i.
Mg, THF H H
PCC O
Br ii. H3O+ CH2Cl2
OH
MgBr
H
140
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH O
mCPBA O MgBr Swern
CH2Cl2
H3O+
Análisis retrosintético 1:
IGF O
O OH 1,1 C-C
+
Br
H H
O H OH OH
IGF epox
Br
O
OH
mCPBA Br
CH2Cl2 Mg NO HAY
H3O+ THF REACCION
Br
O
OH
141
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
TBDMSCl Mg
Et3N THF
Br Br MgBr
OH OTBDMS OTBDMS
O
H
i. H H PCC
OH
MgBr ii. HF CH2Cl2 O
OTBDMS OH O
IGF H OH
O OH 1,1 C-C
+
O H OH Br O
3-ceto-3-fenilpropanal
H OH IGF OH
O OH
propilenglicol
OH
H OH
DMP MgBr
OH PCC
OH CH2Cl2 T.M
O
propilenglicol
OH
142
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
O
Mn O
O O O Mn Mn (VII)
OH + OH2+ O O
H2O H3O O
O
+ Mn (V) Mn
R H R OH R OH R OH HO
R H O
OH
Sin embargo esta estrategia esta limitada a sustratos en los que solo el
hidroxilo (o aldehido) resultara oxidado, hecho que no se da en moléculas
complejas (varios grupos funcionales).
O
O
1,1 C-C
R R +
OH
OH
R R Met
CO2
OH
143
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
CO2 (s)
Grignard
O
1,1 C-C
Br + CO2
OH
ácido 3-metilbut-3-enoico
Síntesis:
terc-BuLi
i. CO2
Br THF Li ii. H3O+ CO2H
O
O
1,1 C-C
R +
R OH
OH
144
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
cianuro que participaría en una reacción SN2 con un haluro de alquilo, que sería el
equivalente sintético del sintón catiónico.
R R Br
O
CN
OH
O
1,1 C-C
Br + CN-
OH
ácido 3-metilbut-3-enoico
Síntesis:
SN2 CN
Br + CN- CO2H
H3O+
Br NC
CN-
145
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
CN
X
X
CN no hay reaccion
O
IGF
1,1 C-C
Br + CH2O
OH OH
ácido 3-metilbut-3-enoico
Síntesis:
O
terc-BuLi i. CH2O Jones
Br THF Li ii. H3O+
OH OH
Como se puede observar, esta estrategia implica un paso mas, sin embargo
es muy útil en ocasiones donde no se puede obtener el organometálico
directamente, ya que previamente se deben hacer reacciones de protección de
grupos sensibles presentes dentro de la estructura o en donde el nitrilo pueda
reaccionar con otros electrófilos diferentes al carbono halogenado (C-Br).
146
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 8.
Síntesis de alquenos.
OH H2PO4-
OH2+
H
H3PO4
+ H3PO4 + H2O
OH-
OH- H
Br Br
147
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH
H3PO4
+ H2O
FACILIDAD DE DESHIDRATACIÓN
OH OTs tBuOK
H
+ pTsCl
Et3N tBuOH
148
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
CH3 CH3
O CH3
OH
IGF 1,1 C-C
+
Met
alcohol 3o
1-ciclohexenil-4-metilbenceno
O
Br Li
nBuLi
THF
H3C H3C H3 O + OH H+
H3 C H3C
IGF
IGF 1,2 C-C O
Br +
OH Br
149
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Síntesis:
O
terc-BuLi
Br THF Li OH PBr3 Br t-BuO-
T.M
Análisis retrosintético:
HO
O
Síntesis:
HO
1. Mg, Et2O I2
Br
2. O calor
150
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
OH
Br Mg MgBr O
THF ii. H3O +
OH
H3PO4
-H2O
OH OH2+
H1 H2
+
+
(E)-3-etil-2-hepteno 3-etil-3-hepteno
(Z)-3-etil-2-hepteno
151
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH
H2SO4 50% + +
100 oC
25% 71% 4%
Br
NaOEt + +
Ph
Ph O O
SO2
Na/Hg
MeOH, -20oC
152
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
O O O O
S
Cl S S
Ph Ph
Zn
Br
H3C
SULFONA
Una vez formada la sulfona, se abstrae el protón alfa a esta con una base
fuerte como el nBuLi o un Grignard (capitulo 6), aprovechando su elevada acidez
(el anión formado se estabiliza por resonancia con el sulfóxido (S=O),
comportamiento característico de la mayoría de los compuestos azufrados),
generando un anión que reacciona nucleofilicamente con el aldehído:
O O
Ph Ph Ph Ph
SO2 S O S SO2
O O
H nBuLi
THF
H R R
O
aldehído
O O
alqueno
153
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
SO2Ph
1. nBuLi Ph Ph
SO2Ph
2. PhCHO Na/Hg
3. Ac2O OAc
OBz
SO2Ph 1. nBuLi Na/Hg
CO2Me
2. OHC CO2Me CO2Me
O O Na PhSO2-
O
Ph Ph Ph O Na
S O O
S S
Na R2
R2 Na R1
R2 R2 R2
R1 R1 R1 R1
O Me
O Me O Me O Me
O
O O O
OAc
olef. Julia
+
SO2 O
SO2 Ph
(E)-3-etil-2-hepteno
Ph
O HO O H
154
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
nBuLi Na2Cr2O7
THF H2SO4
O H HO O
O O O i. OBz
O O
i. Zn nBuLi O
S ii. Et-I O
S THF
Ph Cl S ii. PhCOCl
Ph CH2CH3
Ph CHCH3
TsCl SO2
Ph
Na/Hg
(E)-3-etil-2-hepteno
O CH2
Ph3P CH2
+ Ph3P=O
iluro de fosforo
86%
155
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
base O O
H PPh3
CH2
Ph3P CH3 I Ph3P CH2 CH2
Ph3P CH2
iluro de fosforo
oxafosfetano
IGF IGF
Wittig
Ph3P Br HO
+
H3C O
(E)-3-etil-2-hepteno
1,1 C-C
H
+ Met
O H
nBuLi PBr3
THF SOCl2
O H HO Br
SN2
Br Ph3P
Ph3P Br
sal de fosfonio
156
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
nBuLi
THF + Bu H + LiBr
Ph3P Ph3P
H
Br
sal de fosfonio
Ph3P
iluro de fosforo
Ph3P
Ph3P Ph3P
H
O
O
H3C O CH3 (E)-3-etil-2-hepteno
CH3
betaína oxafosfetano
157
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
PPh3 nC13H27CHO *
11
91% solo Z
O O
H + O O
PPh3 O O
EtO O H
H O O
H
CHO
EtO O
solo Z
El iluro una vez generado, solo puede resonar con el átomo de fósforo, por
lo que se le considera un iluro no estabilizado, los cuales tienden a generar
olefinas de configuración Z.
O O
OHC
PPh3 + O
EtO EtO
O O
96% solo E O
AcO
AcO OH
O OH O
PPh3 +
OHC O
H H O
O O
selectivo isómero E
O O
PPh3 PPh3
H3C H3C
158
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H
N H
Wittig Br N
+ OHC
O
H3C O
H3C
H2N
+
H OH
N C-N IGF HO OH
OHC OHC
amida
O O
La síntesis seria:
1. Protección de un solo hidroxilo con un eq. de TBDMSCl y oxidación del
hidroxilo restante con dicromato de sodio en medio ácido. Síntesis de la
amida a partir del cloruro de ácido.
OH O
i. 1 eq. TBDMSCl,
HO OH i. (COCl)2, DMF
Et3N
TBSO O TBSO N
ii. H2N H
ii. Na2Cr2O7, H+
propilenglicol
159
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H H
N CHO N
Wittig Br
+
O O
H3C H3C
C-N
amida
OH
+
O H2N
La síntesis seria:
H H
OH Br H N N N
Br2, PBr3 Br
2 Br i. Ph3P Ph3P
ii. Et3N
O O O O
CHO H
N
H3C
O
H3C
160
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
i. t-BuOK
Br Ph3P
ii. MeO2C
CHO MeO2C 91:9 Z/E
O
i. nBuLi
PhO2S
ii. MeO2C MeO2C
CHO
iii. PhCOCl 90:10 E/Z
iv. Na/Hg
O O O O O
P NaH
P
EtO OEt EtO OEt CO2Et
EtO EtO
ester de fosfonato fosfonato estabilizado
161
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
reacción de Arbuzov
O
Br Br
OEt Et
O O
O O
EtO OEt P
P P
EtO OEt
EtO OEt EtO
OEt EtO
ester de fosfonato
trietilfosfita
CN
NC
Análisis retrosintético:
162
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
CN
CN
wittig OHC
+
CHO
PPh3
NC
Palanil
Síntesis:
CN CN
(MeO)3P O 1. base
T.M.
P(OMe)2
2. OHC
Cl CHO
Análisis retrosintético:
X X
O X OR
Ph3P O O O
O O +
Wittig O IGF C-O X 1,2 di X
O O
O
1 2 3 4
163
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Síntesis:
O
EtO
P O
EtO O
O O O
Br O O
a b c
5 6 1
H CH3 H3C H
H O H O
Ph
O O
H H O O
H3C H3C
7
iridomirmecina isoiridomirmecina
Análisis retrosintético:
164
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Wittig Ph3 X
Ph Ph O IGF O
Ph
O O O O O O
8
7 9
X
Ph O IGF alquilacion
C-O + Ph O O
éster
X O
OH
O OEt O OEt
10 11 12 13
Síntesis:
Ph Ph
O
a b c
O O
O
Ph Ph O Ph
Br d P e
O O OEt
OEt
O O O O O O
14 15 7
165
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
MeOOC
O
OH
OH
O
OBn
20
H
OH Kijanolido
Análisis retrosintético:
MeOOC
MeOOC
PPh3 O
Wittig 21 IGF
HO
H Oxidacion
20 OBn 23 OBn
22 OBn
H
GPO
GPO GPO 26
O
Wittig O Wittig +
O
(RO)2(O)P2
+
24 OBn 25 OBn
27 OBn
166
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Síntesis:
La síntesis se efectuó utilizando como producto de partida el fosfonato 28.
La utilización del compuesto 28 permitió controlar la estereoquímica del doble
enlace que se generó en la reacción de Horner-Emmons. En las condiciones de
reacción empleadas se obtuvo la enona 29 con configuración E en el doble
enlace. A continuación, la reacción de Wittig entre el compuesto 29 y el
etilidentrifenilfosforano generó exclusivamente el doble enlace de configuración Z.
La desprotección del dieno 30 seguida de oxidación de tipo Swern del hidroxilo
alílico llevó al aldehído 22.
OTBS
OTBS
O
O
MeO P a b
O
OMe H
H
OBn
28 OBn
29 OBn
30
O MeOOC
H
H
c d
H
H
OBn
22 OBn
20
167
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
PPh3 Ph
(Ph3P)nRuCl2 Cl
N Ph HC
Ru
N Ph Cl
fenildiazometano carbeno PPh3
catalizador de Grubb
168
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
i. OH
nBuLi Li
THF
ii. H3O+
eritronolido A
2 eq. nBuLi
Cl THF Cl - LiCl
NH4Cl EtMgBr
THF
MgBr
H
H
O H2
MeO O H
Pd, CaCO3, Pd(OAc)2 MeO
O
O
169
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
R1 R2
R1 R2
H H
H H
R H
H R PPh3 H H2 O
+ O
O O Lindlar
OHC O O
R
Na, NH3(liq.)
t-BuOH
H
80-90% solo isómero E
170
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OEt
OEt
O LiAlH4
THF O
OH
OH
R OH
H2 OH
OH Lindlar
NH2 100% rendimiento, 97:3 Z/E
OH
R NH2
OH
LiAlH4
THF R OH
H
OH OH
O
H
OH OH
16
Olivosa boivinosa
Análisis retrosintético:
171
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
CH3 HO CH3
HO CH3 HO CH3
a b c
OH H
O
H
19 18 17
16
Reactivos y condiciones: a) cloruro de alilo, CuCl, MeOH ac.; b) Zn-Cu, MeOH, 120
o
C; c) TBHP, Ti(0-i-Pr)4, CH2Cl2, -20oC.
172
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH
OBOM
HO O
O
OTBDPS
Br
31
asperdiol
OBOM OBOM
RCHSePh O
O
OTBDPS OTBDPS
Br PhSe R
31
Análisis retrosintético:
173
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
IGF epoxidacion
O O
OTBDPS OTBDPS OTBDPS
Br 31 OH 32 OH 33
OBOM OBOM OH
IGF IGF
OH
Met
C-C
+
37
CO2H
38
174
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH MgBr
a
39
OH
OH OBOM
b c d
CO2H
OTBDPS
CO2H
40 34
38
e f
O O
OTBDPS OTBDPS OTBDPS
OH 33 OH Br 31
32
Reactivos y condiciones: a) i. PBr3, CH2Cl2, reflujo, ii. Mg. éter: b) 39, Li2CuCl4,
THF, -78°C 25°C; c) i. BnOCH2Cl, i-Pr2NEt, THF, reflujo, ii. LiAlH4, éter, 0°C, iii.
TBPSCl, imidazol, DMF; d) SeO2, t-BuOOH; e) VO(acac)2, t-BuOOH; f) i. MsCl,
Et3N, DMAP, CH2Cl2, ii. LiBr, acetona.
175
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
doble enlace del sistema de alcohol alílico se consiguió mediante reacción con
t-BuOOH y VO(acac)2.
Por último, el epoxialcohol 32 se convirtió en el bromuro 31 por reacción del
correspondiente mesilato con LiBr.
El método de epoxidación empleado en la síntesis de 31 permite la
epoxidación exclusiva de enlaces dobles de sistemas de alcohol alílico sin que
tenga lugar la epoxidación de dobles enlaces aislados. El mecanismo de la
reacción es el siguiente:
tBu tBu
O
OR R OH RO O
t-BuOOH O RHO O
O V OR + V V
O R O R
OR R O R O R
42
43 H H
tBu tBu
O O O
RHO RHO
V O V O HO R
O O R
R R
O O
R R H
45
H 44 H
176
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
El mecanismo implica que los orbitales se solapen para formar los nuevos
enlaces (dos σ y uno π) de la manera que se observa en la figura:
nuevo enlace π
nuevo enlace σ
O
O
O
O
O
O
O
O
177
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
O
H
O O
O
O O H
O
O O
H H
3
butanodieno acroleina
El dieno (que actúa como nucleófilo) puede ser una cadena abierta o cíclica
y puede tener diferentes tipos de sustituyentes. La única limitación es que debe
ser capaz de adquirir la conformación mostrada en el mecanismo. El butadieno
normalmente prefiere la conformación s-trans en lugar de la s-cis ya que esta
conformación es termodinámicamente mas favorecida (los dos dobles enlaces
alejados uno del otro), esto por motivos estéricos, por lo tanto las reacciones con
dienos no cíclicos son difíciles de hacer y los rendimientos, si dan, son
normalmente muy bajos, ya que son incapaz de adquirir la conformación cíclica de
seis miembros tipo anillo aromático.
178
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
OMe OMe
conformación conformación
s-trans s-cis
conformación
s-cis
conformación
s-trans
179
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
200 oC
+
5800 psi, 32 h
4 (74%)
OAc
190 oC
+
presion, 10 h OAc
5 (25%)
anillo de seis
miembros
O
doble grupo
enlace conjugante
180
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
CO2Me CO2Me
CO2Me CO2Me
CO2Me
CO2Me
CO2Me
MeO2C
dimetil fumarato (1R,2R)-dimetIl cyclohex-4-en-1,2-dicarboxilato
"trans" "trans"
CO2Me
CO2Me
MeO2C
CO2Me CO2Me
MeO2C
H H
CO2Me
CO2Me
H CO2Me
CO2Me H CO2Me
H CO2Me
cis-cis H
181
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Ph Ph
CO2Me
CO2Me
CO2Me
CO2Me
Ph Ph
trans-trans
Ph
CO2Me
Ph CO2Me
CO2Me
Ph CO2Me
cis-trans Ph
O
H
O
H
+
O O O
O H
H O
cis-cis O
O
anhidrido maleico producto endo producto exo
cis
182
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
H
O H O
O
producto exo
O
183
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O O
H H H
o
Es claro que los grupos metilo quedaran cis entre ellos, pero nada podemos
establecer acerca de la estereoquímica del aldehído, solo que seguirá la regla
endo.
Para establecer cual producto se formara, se dibujar el dienófilo por debajo del
dieno de manera tal que el carbonilo quede del lado en donde se formara el nuevo
enlace π (interacción orbitálica secundaria):
O
Luego dibuje los hidrógenos pertenecientes al los dobles enlaces que van a formar
estereocentros:
H
H H
O H O O
H
H
H H H H
H
aducto endo
veamos otro ejemplo:
184
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H2N NH2 N
O O Me H
Me H
H 2O
r.t.
H
H O
O O
98 %
X X
Z Z
X X
O O
O
71% 29%
185
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
CHO
82% 8%
186
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
187
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
188
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Problema 4. Síntesis del δ-ambrinol 36. El ámbar gris es una secreción generada
en el tracto intestinal de los cachalotes azules muy apreciada en perfumería. El
α-ambrinol es uno de los principales componentes de esta sustancia y se ha
comprobado que el δ-ambrinol posee un olor similar al del ámbar gris.
OH OH
H 36
α-ambrinol δ-ambrinol
Análisis retrosintético:
X
OH OH
O
D-A 1,1
+
C-C 38
36 37 39
Síntesis:
OSiMe3 OH
Cl OH
a b c
36
40 41 42
Reactivos y condiciones: a) i. Mg, éter, 0°C, ii. 39, 25°C; b) i. Ph3CH, n-BuLi, THF,
reflujo, ii Me3SiCl, reflujo; e) i. Na2CO3, tolueno, 220°C, ii. EtOH, H2O, HCl 2N, temp.
amb.
189
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Cl Cl
Mg Mg
O O
H R
R
1 1
2 1' 2 1'
O Li O Li
3 R 3 R
HO HO O
O O
O O
O O HO
R COOMe
paeonillactona A R=H paeonillactona B 53 54
paeonillactona C R=OCOPh
Análisis retrosintético:
190
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
X
O
IGF
HO epoxidacion
HO
O
COOMe 56
COOMe
54 55 O
D-A +
COOH COOMe
COOMe
59
57 58
O O
+ H+
O O
H
X 60 X 61
Síntesis:
191
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
a b
+
COOH
COOMe COOMe
59 58 57
I
c d e f
54
O COOMe
O HO
55
O 62 O 56
O O
H
O O
H3C H3C
H H
I I
62
192
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 9.
Compuestos 1,3 difuncionalizados
R R R
Nu
Nu Nu
O O H3O+ OH
H
191
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O OH
O
H
OMe OMe
OMe
O
O
H N
O N
O
H
C
N
C
N
N N
H Ph Ph
O OH
H
OH OH
192
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
necesitaría una base muy fuerte para formar el enolato. En medio acido no se
presenta este problema y se genera el enol (ene-diol)
O O OH
base ácido
H H
O OH OH
carboxílato ene-diol
Las amidas son los compuestos menos enolizables de todos los derivados
de ácido, si bien tienen un protón α al carbonilo, este es menos ácido que el protón
unido al nitrógeno, el cual es atacado por la base. La enolización en medio acido
genera productos de hidrólisis en lugar de enoles, por lo que casi nunca se les
suele utilizar en reacciones aldólicas:
O
O O
ácido H base
NH4 + H NH H
OH NH
H
nBuLi
N THF N
H
Li
LDA
193
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Los enolatos de litio son estables a -78 oC, temperatura en la cual son lo
suficientemente reactivos:
Li
NR2
O O Li
H THF
+ HNR2
-78 oC
enol de litio
Después de los enolatos de litio, los sílil enol éteres son los que mas se
emplean, ya que el silicio, por ser menos electropositivo que el litio, genera
enolatos mas estables, aunque un poco menos reactivos.
Se obtienen de la reacción del carbonilo con cloruro de trimetilsilano
(TMSCl) en medio básico, Et3N:
Me3Si Cl
SiMe3
O O OSiMe3
R H R H R
Igualmente pueden ser sintetizados a partir de los enoles de litio con cloruro
de trimetilsilano (TMSCl):
O OLi OSiMe3
LDA
TMSCl
R H THF, -78 oC R R
194
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O O O
R R1 R R1
O O
R R
O O
NaOH
H
H H
ion enolato
195
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
H
H O
O O
H
H H
H H
ion enolato O
O
H
H H
H
O O
H H
H OH O
O O O
H + OH
H H
H H
H
aldol
O
H H
O O O O OH O
Ba(OH)2
H + OH
O ion enolato
aldol
196
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH O O
base
H H
aldol
OH O base O
aldol
Mecanismo de eliminación
OH O OH O
O
E1cB
H + OH
H
H
H
HO
197
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH
enol
O O O O
H
H+
OH OH2
H+
enona
O O O O
1,3 di-CO
+
EtO CH3 EtO EtO CH3
O ONa O O
+ EtONa
EtO EtONa
EtO EtO CH3
OEt
198
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O ONa O O O O
+ + MeONa
MeONa
EtO EtO EtO CH3 MeO CH3
OEt
O
O
O Me OH O
Me H Me
enolización Me Me Me Me
Me
Me Me Me Me
Me Me Me
O
O O O OH
H
enolización
199
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O O
NaOH
+ H
H2O/EtOH
99%
O
O O
+ base
H3C H H3C H
OH O O
O
O O H3C H H3C H
H3C H
base
H CH3 H CH2
X O
no hay reacción
El Pival (veneno para ratas) contiene tres grupos cetonicos relacionados 1,3
entre ellos. De las dos posibles desconexiones, la b rápidamente lleva a
materiales de partida fácilmente asequibles.
200
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Pival
Análisis retrosintético:
O
O
O
a O
a + EtO
b
O
O
O O
O
CO2Et
+
CO2Et
CO2Et
Síntesis:
O O
CO2Et O
10
En este momento hay dos cosas claras en sobre las reacciones aldólicas
cruzadas:
1. De los dos carbonilos, solo uno debe ser enolizable
2. El compuesto no enolizable debe ser mejor electrófilo que el enolizable
Veamos una serie de compuestos no enolizables:
201
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O O O O
OEt
EtO
H H H OEt EtO OEt Cl OEt
O
formaldehido formiato de etilo carbonato de dietilo cloroformiato de etilo oxalato de dietilo
O O O O O O
Cl
Cl H OEt H OEt
O
O
O N O
O HO
base N
O
O
O
OH OH
O
H H
+ H + + +
H H
H
O
O O
A B C D
202
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O
H
H
O H
O
base B
H O
propanal
H
H
O
A
Li
O O NR2 Li
O
H LDA
THF H
R R
R
enolato de litio
203
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Li Li Li
O O O O O O O OH
+
R H H2O R
R R
enolato de litio
O
O O OH
OLi O O
LDA H PCC
Ph -78 oC, THF CH2Cl2
Ph Ph Ph
94% 89%
SiMe3
O O
Et3N
Me3SiCl
R R
Los enoles de silicio son estables, incluso algunos de ellos se dejan aislar,
lo que implica una baja reactividad, requiriendo de catalizadores (TiCl4) para poder
reaccionar con aldehídos y cetonas.
Me3Si SiMe3
O O
O O OH
PhCHO
TiCl4 H2O
Ph
R Ph
aldol
204
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Cl Cl
Ti
Cl Cl TiCl3
O O
+ Cl
Ph H Ph H
Cl
Cl SiMe3 Cl
R Ph R Ph R Ph R Ph
O
O OSiMe3 O OH O
H
Et3N TsOH
Me3SiCl
TiCl4
O O OH O O O OH O
205
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O O O
+ R2NH, AcOH
OEt H
CO2Et 93%
O O O CO2Et
R2NH, AcOH
+
EtO OEt H CO2Et 92%
La reacción ocurre vía enolato generado por la amina, mientras que el ácido
carboxílico actúa como buffer, neutralizando el producto y previniendo la
enolización del aldehído.
O O CO2 O
i. KOH
ii. H+
CO2Et CO2H
β-ceto-ácido
CO2Et CO2
i. KOH CO2H
CO2H
ii. H+
CO2Et
CO2H
β-ceto-ácido
206
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
RCHO CO2H
piridina o piperidina R
HO OH
N N
ácido malónico acido α,β-insaturado H
piperidina piridina
H H
OH O OH O O O O O
base
O OH O O O O O O
ácido malónico H dianion
B: R R O
O
H B
H OH O
O O CO2
O O CO2H
O O R
H H2O
R OH acido α,β-insaturado
R OH H B
O OLi OH O
LDA MeCHO
O OSiMe3
i. LDA MeCHO OH O
ii. Me3SiCl TiCl4
OEt OEt OEt
207
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Otra alternativa que se suele emplear son los enolatos de zinc, conocida
como reacción de Refortmatsky. Estos enolatos se obtienen de la reacción entre
Zn metálico y el bromuro del ester:
Zn: O BrZn
Zn BrZn O
O O O O
H R
Br Br
OEt R OEt
OEt OEt
Br
Zn
O O H2O OH O
R OEt R OEt
H
O R1 O
O R1
R1 O
H H
R1
H R2
H
un solo producto
208
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Me
Me
Si
Me Cl
O O
OSiMe3
R R
H R + Et3N-HCl
H
H
H
sílil enol éter
Et3N
Los sílil enol éter son, quizás, la mejor manera de hacer una reacción
aldólica cruzada entre aldehídos:
CHO OH O
O
O
Me3SiCl H
H Et3N H TiCl4
95%
Para este ejemplo, se obtiene primero el sílil enol éter del isopropanal, el
cual se forma lo suficientemente rápido como para no generar reacciones de
autocondensación, este compuesto se sintetiza en ausencia del otro aldehído (3-
fenil-propanal, rojo) para evitar que pueda darse la formación del sílil enol éter del
3-fenil-propanal, lo que generaría reacciones aldólicas cruzadas, no deseadas.
Finalmente se adiciona el 3-fenil-propanal en presencia de TiCl4 como catalizador.
Li
H2N R2N
ácido o N Li
O acido lewis N
H
H H
H H H
H H
H imina aza-enolato de litio
acetaldehído
209
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Li Li
O N O N
H3O+ OH N
H H H
H
OH O O
H3O+ H+
H H
O O O
base base
H2 H1 H2 H1
enolato cinético enolato termodinámico
210
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Li
O NR2
O O
LDA
R THF R H R
Me
H enolato cinético
O OLi O OH O
LDA n-PrCHO TsOH
THF, -78 oC THF, -78 oC
aldol, 65% 72%
Los enolato de litio son solo estables a -78 oC y por poco tiempo, pero
pueden ser preservados a temperatura ambiente en forma del sílil enol éter:
OLi OSiMe3
Me3SiCl
R R
Las reacciones aldólicas pueden ser hechas tanto con el enolato de litio
como el sílil enol éter. Veamos la síntesis del gingerol, principal componente del
ginger, usado ampliamente como saborizante de refrescos:
OH O
OCH3
gingerol OH
Análisis retrosintético:
211
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH O
O O
OCH3 1,3
OCH3
diCO H +
gingerol OH
OH
O
IGF 1,2 O
nBuLi +
H OH C-C
O
Met OCH3 Met OCH3
OCH3 O IGF
+
OH OGP
OH
Síntesis:
Cu O
Br OCH3 Br OCH3 OCH3
Me3SiCl i. Mg, THF
Et3N ii. CuI H3O+
OH OSiMe3 OSiMe3
2
O
OLi OSiMe3
OCH3
LDA OCH3 Me3SiCl OCH3
THF, -78 oC Et3N
OSiMe3
OSiMe3 OSiMe3
O
O i. nBuLi, THF PCC
ii. H3O+ OH Ch2Cl2
H
OSiMe3 O OH O
OCH3 H OCH3
TiCl4
OSiMe3
gingerol OSiMe3
Una base fuerte como el LDA genera el enolato cinético a -78 oC, como
previamente se determino, sin embargo para obtener el enolato termodinámico
(alqueno más sustituido, H2) se emplea Me3SiCl en medio básico y a temperaturas
cercanas a los 0 oC. Sin embargo los sílil enol éter termodinámicos son poco
empleados, dada su baja reactividad si se compara con los sílil enol éter cinéticos.
212
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Esta baja reactividad es debida al alto impedimento estérico que tiene como
nucleófilos.
El siguiente ejemplo emplea sílil enol éter termodinámico y el éxito de la
síntesis se debió a la enorme electrofilia que presenta el aldehído, lo cual
compensa la baja nucleofilia del sílil enol éter:
O O OH
Me3SiCl H
Et3N O
O
O OTMS TiCl4
83%
O O
HO H
+ base
H3C H H H
OH OH
213
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
HO H
HO
OH OH H H HO H
O +
H2O
+ OH OH
O O O O
H H HO
pentaeritritol ion formato
H H
HO O
OH
O
Me Me Me Me
H
H H O N HO N H H2O N N
Me Me Me H2 C Me
H Me H H H H H H
N imina
Me
214
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O Me
OH O Me
N
HCl H2C Me -H N Me
imina
Finalmente solo resta eliminar la amina para generar la enona (cetona α,β-
insaturada). Para esto se convierte en una sal de amonio cuaternario (buen grupo
saliente) con CH3I y en medio básico se da la eliminación mediante un mecanismo
E1cB, similar a la deshidratación de aldoles, pero en este caso con un mejor grupo
saliente:
H3C I
O Me O Me Me O
O Me Me
N Me N Me
N Me
I E1cB
H
OH enona
Este tipo de enonas, con un metileno exo cíclicos, son muy inestables y por
ende difíciles de sintetizar y almacenar. Por lo tanto se suele generar la base de
Manich con pirrolidina o piperidina en lugar de dimetilamina (menos olorosas) la
cual se puede guardar: Una vez se necesite la enona, se cuaterniza y elimina e
inmediatamente se hace reaccionar (comúnmente mediante adición Michael 1,4).
215
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O O O OH
ácido
X
OH
O OH
OH
anillo de 6 miembros
La dicetona puede formar dos enoles, sin embargo solo uno de ellos genera
un anillo de 6 miembros, en este caso solo el enol termodinámico es quien
reacciona. Veamos otro ejemplo con una dicetona asimétrica, en donde son
posibles 4 enolatos:
O O
KOH
O O
4 posibles enolatos
O O
O
KOH
-H2O
O O
216
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
HO
O
O
O O
OH X
O
O
KOH
CO2H
CO2H
O
O
4 posibles enolatos
O
O
CO2H
-H2O
O CO2H
217
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O
CO2H
CO2H -H2O
O
97%
218
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
CO2Et
acetoacetatos Piperidina, EtOH, rt O
O
CO2Et
PrCHO
CO2Et
Pr
nitrocompuestos NaOH, H2O CH3NO2 NO2
ArCHO
Ar
OSiMe3 O
enamina O O
N
H , calor
O O O
OH
Aza-enolato 1. RNH2
2. LDA
EtCHO + RNH2 R
3. Cetona N
4. H2SO4 diluido
Enolato de Zinc 1. Zn O OH O
2. aldehído o cetona
Br ArCHO
O Ar
O
219
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
N
COOEt
H
O
N
H O
OCH3 COCH3
13
ASPIDOSPERMINA
Análisis retrosintético:
COOEt O
COOEt COOEt
H
O acetal 1,3-diCO
O O O
13
COOEt O
H 1,3-diCO
1,5-diCO + +
COOEt H OEt
16
Síntesis:
La condensación de Claisen entre el butirato de etilo y el formiato de
etilo proporciono el compuesto 16, que se adiciono conjugadamente a la
metil vinil cetona para generar el cetoaldehido 15. La condensación aldólica
intramolecular del compuesto 15 origino la ciclohexenona 14 que finalmente
se cetalizó por reacción con etilenglicol y p-toluensulfonato de piridinio para
dar el compuesto 13.
220
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
COOEt O
O COOEt COOEt COOEt
a b c d
H 13
H
16 O O
15 14
C5H11 C5H11
HO OH O OMe
Olivetol 17 18
Análisis retrosintético:
221
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Síntesis:
C5H11 O
C5H11 C5H11
C5H11
a b OMe COOMe
c
O H
O O O OMe
22 O O
21
23
24
d e f
222
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
ar-turmerona 26
Análisis retrosintético:
OH
O
AGF 1,3-diO
O
+
O O
29
28
26 27
Síntesis:
La condensación aldólica se efectuó mediante la enolización cinética del
óxido de mesitilo 28 con LDA y transmetalación del enolato lítico 30 con CeCl3.
El enolato de cerio 31 se adicionó a la p-metilacetofenona 29 generando el
cetol 27. La eliminación reductiva del hidroxilo bencílico se efectuó con TMSCl
y Nal en CH3CN, aunque en estas condiciones se produjo la adición conjugada
de yoduro al sistema enónico, proporcionando el yodocompuesto 32.
Finalmente, la deshidroyodación de la yodocetona 32 con K2CO3 en THF
generó la ar-turmerona 26.
223
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH
a b
O +Li-O Cl2CeO
O
OH
c d
O
O
O
O
H
Me
O
N O
OEt
O OEt
N MeOOC H
Br MeOOC
H
101 102
Gelsemina
Análisis retrosintético:
224
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
COOR
O OH
acetal IGF IGF
OEt
MeOOC MeOOC
Br MeOOC
COOR X COOR
COOR
1,3-diCO
ROOC 108
+
COOR
O
MeOOC COOMe
MeOOC
105 107
106
Síntesis:
225
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
COOEt COOEt
EtOOC EtOOC
a b c
+ O
COOEt
COOEt COOEt
109 110
111 112
HO
HO
H H
d e O f O
OEt OEt
HO OHC H
MeOOC MeOOC
113 Br
114 102
101
Reactivos y condiciones: a) NaOEt; b) i. NaBH4. ii. MsCl. iií. DBU; c) LiAlH4; d) MnO2;
e) i. NaCN. AcOH, MnO2, MeOH. ii. Etil vinil éter, NBS; f) Bu3SnH, AIBN, benceno.
O
EtOOC
OEt COOEt
OEt O
EtOOC
111
226
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Iniciación:
CN
N N o hv
2 + N2
NC CN
115
AIBN
H
CN CN
+ Bu3SnH + Bu3Sn
Propagación:
227
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O
Bu3Sn + Bu3SnBr +
OEt
OEt
COOMe
Br COOMe
116
101
O O
OEt OEt
COOMe H
COOMe
116 117
H H
O O
+ Bu3SnH Bu3Sn +
OEt OEt
H H
COOMe COOMe
117 102
O O O
129
228
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Análisis retrosintético:
La desconexión del enlace C-O del ester genera el hidroxiácido 130 que
mediante una IGF se convierte en el diol 131 derivable a su vez del alqueno
132. La cadena de ácido butanoico se podría desconectar mediante adición
conjugada a un sistema enónico, lo que conduce al compuesto 133 y al sintón
nucleofílico 134. El compuesto 133 se podría obtener por deshidrogenación de
la cetona 135. De esta forma, el compuesto 135 se desconecta a la dienona,
al sintón electrofílico CH3X y al sintón nucleofílico 137.
C-O IGF
O O O OH
O O
éster
COOH oxidación
O
129 130
HO IGF adición
O OH O
COOH COOH conjugada
131 132
CH3X Met
+ + 137
O O
O
+ 135
133 COOH 136
134
229
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Síntesis:
a b
O O O c
OH
Cl
d e
O O O O O
133 O O
139 140
O
Cl
f g
O O O O
COOH
O
141
129
230
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
1. Protonación de la DDQ:
H
O OH
Cl CN Cl CN
Cl CN Cl CN
O O
OH OH OH OH
Cl CN Cl CN
H Cl CN Cl CN
O OH
OH O
+ H
231
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH O
O OH
H O H
OH OTBDMS
ptaquilosina forma activa 152
Análisis retrosintético:
O O O
H X OGP
O
OGP
OGP
O O
OGP
OGP O O
d-valerolactona
155 156 157
Síntesis:
232
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OTBDMS
a b
O O
OTBDMS
O O
d-valerolactona
157
156
O O O
OH Br H
c O d e
233
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
R
Cl Pd Cl
+ H2O
H2O I
HO
R II
PdCl2 Pd
H2O Cl
CuCl, O2
HO
PdO
R
Cl Pd Cl
H2O
O HO
R
R CH3
Pd
+ H2O Cl
HCl III
234
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
CAPITULO 10.
Compuestos 1,5-difuncionalizados
O O NC OH
NaCN, H+ NaCN, H+
80 oC 5-10 oC
Me CN Me Me
Me Me Me
CN
Me Me CN Me CN
235
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O O O
H HO EtO
O O
H+
KCN + EtO EtO CN
O O
Et2NH + 100 oC
EtO EtO NHEt2
O OMe O
Ca(OH)2
MeOH +
H H
O O
MeSH + NaOH
H MeS H
O O
HBr +
OH Br OH
O O
HCl +
Cl
236
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O i. nBuLI, -70 oC OH
ii. H2O
H Bu
O i. nBuLI, -70 oC
ii. H2O O
NMe2 Bu NMe2
237
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH OH enzima
O HS enzima O
S
O O
H H
O O
O O enzima inactivada
vernoleptina
O HO Me Me
MeMgBr
Et2O + adición directa y deshidratación
Me Me Me
43% 48%
O Me O
MeMgBr
CuCl (0.01 eq) adicíon conjugada
Et2O +
Me
Me Me
7% Me
83%
238
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
Me MgBr
O
transmetalación H2O
Me MgBr Me Cu + BrMg Cl Me + CuCl
CuCl Me
Me
Me
R
2 x RLi
CuBr Cu Li + LiBr
THF, -78 oC
R
R
Cu Li
R Me Me
Me Me
H2O
OSiMe3 R O
O R OLi R
+ LiCl
Cl CH3
Si
CH3
CH3
239
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O O O
1,5-diCO
R1 R2 R1 R2
R1 R1
O O
R2 R2
O O O O O
base O O
H+
R1 R1 R2 3
R1 1 5 R2 R1 R2
2 4
nuevo enlace
240
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
EtO2C
2 EtO2C
3 1
CO2Et CO2Et
+
4
EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et
5
EtO2C OEt
EtONa
EtO-H + EtO
H O
EtO2C OEt EtO2C
OEt OEt CO2Et
EtO2C EtO2C
EtOH O
O O EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et
O O
EtO2C HO2C O
CO2Et HO2C
HCl CO2H Me O Me
H2 O
2 100 oC, 1h O
EtO2C CO2Et
1 3 CO2H
O
HO2C HO2C
EtO2C CO2H CO2H
CO2Et HO2C
HCl O OH OH CO2H
H2O
EtO2C 2 CO2Et - CO2
1 3
O O O CO2H
H H
enodiol
241
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H
OH CO2H O CO2H
2 1 O CO2H
HO2C 3
CO2H O O
4
O
CO2H H
5 O O O O
O
O
O
O O
O O
O O O O
3 O
1 1,3-diCO 1,5-diCO +
2 5 1,5-diCO + 2
4 O
1 3
O O O
O OEt
EtO
O O O O
O O
EtONa EtO OEt EtO OEt
EtOH EtONa
EtO OEt EtOH
O O
O O
O O O O
I CH3
EtO OEt
OEt EtONa OEt
EtOH
O O
O
O O
O O O
O O
OEt HCl HCl
reflujo reflujo
O
O O
O
242
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O BrZn O O O
Zn O
+ EtONa
Br EtOH
OEt EtO
OEt
O O O O
O O
H3C I HCl
reflujo
O O O
O
síntesis de enaminas
O N
OH H N N N N
H OH OH2
H+ H
imina enamina
O N O
N N O
OH OH OH
H
H
O
H H
H H
N O O N O O
O H H O NH
H
OH OH OH
H
O O
OH
243
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Los sílil enol éter son otra excelente alternativa, ya que se adicionan de
manera conjugada a los carbonilos α,β-insaturados:
O OSiMe3 O O OSiMe3 O O
Me3SiCl TiCl4 H3O+
+
Et3N
R1 R1 R2 R1 R2 R1 R2
O O OSiMe3 O O
1,5-diCO IGF
+
Ph Ph Ph OH
OSiMe3 O
1,3-diCO
+
Ph
O
OSiMe3 O O
Me3SiCl H3PO4
Et3N +
Ph TiCl4
Ph Ph OSiMe3
O OSiMe3 O O
+ i. TiCl4
ii. H3O+
Ph
Ph
Recuerde que los esteres también generan enoles con Me3SiCl en medio
básico, conocidos como sílil cetena acetal, los cuales adicionan de manera
conjugada a carbonilos α,β-insaturados con la ayuda de TiCl4 como catalizador:
O
OMe O
OMe Me3SiCl TiCl4 MeO
Et3N +
OSiMe3
O O
sílil cetena acetal
244
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
MeO
O OH O O
+
IGF 1,5-diCO
MeO MeO O
O OH O Br
IGF 1,1 C-C
+
H
OH O
O
Mg, THF
+ Swern
Br MgBr H
O
O OSiMe3 O O
245
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OSiMe3 O
O
OSiMe3
O
Ph3CClO4 cat Ph
+ +
MeO CH2Cl2, -78 oC
Ph H MeO2C
O Me3Si O
Me3SiO O O
O O
SiMe3
O Ph H3O+ Ph
Ph
MeO2C MeO2C
MeO MeO2C
O O BrMgO
Br Ph
HO i. TBDMSiCl, Et3N Cu
ii. Mg, CuCl, THF TBSO
TBSO
OMgBr O O O
i. H3O+
Ph Ph
ii. TBAF
iii. Na2Cr2O7, H+
iv. MeOH, H+ MeO2C
TBSO
246
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Nu Nu
C C H3O+ Nu OH
Nu C
N N N
X O
EtOH, H+
Nu OEt
O
O O O
N
C
OEt 1,5 C-N N IGF
IGF C +
nitrilo
acrilonitrilo
OH
Br
1,2 C-C O
+
247
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH O O
N
C
Br
i. Mg, THF i. Dess-Martin P. i. base, 90 oC
ii. O ii. N
C
iii. H3O+
EtOH, H+
O O
OEt
OEt
O O OEt R C
R C Et R C Et R C
H2N O Et Et O
H3N O O
Et +
H
EtNH2 + H+
NH3
248
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
O O2N OEt
N
O
O2N OEt H3O+
enamina de la morfolina
N
O
CH3
CH3
Coccinellina (9)
249
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Análisis retrosintético:
O
N N
N N
CO2Et
CO2Et
C-N
AGF 1,3 diO
O CH(OMe)2 CH(OMe)2
O
CH(OMe)2 CH(OMe)2
CH(OMe)2
(12) (13)
CO2Et O
C-O CO2Et
1,5 diCO
(14) +
acetal CH2
CHO H
Síntesis:
250
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OMe
O O
1. MeO , CHO MeO2C NaCl
2. CH(OMe)3, H + OMe DMF humeda
OEt OEt
CO2Me
CO2Et
NaCl
MeO2C CH(OMe)2 NaH
O CH(OMe)2
O CH(OMe)2 DMF humeda CH(OMe)2
CH(OMe)2
NH4OAc pH = 5.5
NH2 HCl, H2O NH2
CH(OMe)2 CHO
NaCNBH3
CH(OMe)2 CHO EtO2C CO2Et
O
N N N
NaCl
+ Ph3P+CH3I base
CO2Me DMF humeda
O O CH2
CO2Me
O
N
N
H2, Pd/C mCPBA
CH3
CH3
coccinelline (9)
251
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH O O O O O O
+ base
R 1 3 5
R 2 4 R R O
H
protón + ácido
3
2 4
O 1 5
O
R
R= OR, Cl, Br
(buen grupo saliente)
O O
1,3-dicarbonilo
O
O
R R= alquil, aril
(mal grupo saliente)
R O
producto de deshidratación
CO2Et O O O O
O i. KOH, H2O
base
+ ii. HCl, H2O
EtO2C iii. calor
EtO2C
252
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O OEt + EtO
O OEt O OEt EtOH O OEt
O
EtO2C H
EtO2C EtO2C EtO2C
EtO O O
O OEt CO2Et
O OEt
EtO2C
EtO2C
H EtO2C
O O
O
EtO
O OEt
EtO2C
H
O
O OEt O
O OEt
EtO2C EtO2C
EtO2C
H O O
O dimedona
253
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O O
EtO2C i. KOH, H2O
ii. HCl, H2O
iii. calor
O O
base
+
O
O O
B O O
B H O O
H
Me
- BH
O O O O
O O
O
Note que el enolato que se forma de la adición conjugada puede atacar uno
de los carbonilos en rojo, formando un anillo de cuatro miembros inestable, el cual
revierte el equilibrio hacia el enol, que termina finalmente reaccionando con el
ácido conjugado de la base.
O O
O O
O O
O O O O
O OH
H
B H
B
254
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
3. reacción de deshidratación:
O O
O
E1cB
O O
OH OH O
H
H+
+
O N
O
H3O+
HO N HO N O N
255
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
MeO
MeO MeO
CN H2, Pd/C
Triton B OMe
OMe OMe
CO2Et
CO2Et CN CO2Et NH2
o LiAlH4, THF
OMe i. LDA, THF, -78 C OMe OMe
ii. Propil-Br
N O N O N
H
Pr Pr
1º Reacción de Diels-Alder
X
X
+
X = grupo electrón-atrayente
X X
+
O O O
X = grupo electrón-atrayente
X X
+
O O OR O O
X = grupo electrón-atrayente
256
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
4º Reducción de Birch
MeO MeO
Na, NH3
EtOH
R R
H HO
33
precapnelladieno dactilol
Análisis retrosintético:
O O O OH
Wittig C-O COOMe
éster
33 34 35
O O
COOMe
1,1 COOMe 1,5 diCO
+
C-C
36
257
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Síntesis:
O O O
COOMe O O
a COOMe c
+ b
36 34 33
O
O O
OtBu
42
O
Análisis retrosintético:
El compuesto 42 se podría obtener por oxidación del sistema de
β-hidroxiéster presente en el compuesto 43. Este compuesto posee un
sistema 1,3-dioxigenado que se puede desconectar, mediante una reacción
de tipo aldólico, al aldehído 44. La desconexión del doble enlace en el aldehído
α,β-insaturado 44, lleva al compuesto tricarbonílico 45 cuya relación 1,5-
dicarbonílica permite su desconexión a la 2-metil-l,3-ciclopentanodiona y a la
acroleína.
258
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
O O OH O
IGF 1,3 diCO
OtBu OtBu
42 43
O O
O
O O O
CHO
Wittig CHO 1,5 diCO
+ H
O 44
O O
45
Síntesis:
O O O
a CHO CHO
b c
44
45
O O O
O O
OH O O O
d
OtBu OtBu
43 42
O O
259
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
NH2 NO3
O
HN NH
H
H
H 56
ptilocaulina
Análisis retrosintético:
O O O O
O
H
aldólica H
+
Met
H H 54 58
56 57
O
O O
aldólica 1,5 diCO
H +
H
O 60 61
59
Síntesis:
El equivalente sintético de la cetona 60 se obtuvo mediante la
síntesis acetilacética, empleando acetoacetato de t-butilo y yoduro de n-
butilo como agente alquilante. El (3-cetoéster 62 resultante de la reacción
anterior se adicionó de forma conjugada al crotonaldehído para
proporcionar el compuesto tricarbonílico 63. La condensación aldólica
intramolecular, la hidrólisis y la descarboxilación del compuesto 63 se
260
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O
O O
a b COOtBu c
O
OtBu
COOtBu
H
O
O O O
O
d e
H
H
HO HO
O
OH OH
H H 75
zonarol isozonarol
261
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Análisis retrosintético:
O OH
Epox. deshidratación
H H H
75 76 77
O
O O
Síntesis:
262
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O OAc
a b c
+
O
O O O
79 80
OH OH OH O
d e f
O O O
H H H
81 82 83 78
OH
g h i 75
H H
77 76
263
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
264
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 11.
Grupo Nitro en síntesis orgánica
11.1. Introducción.
11.2. Nitración de compuestos aromáticos
11.3. El empleo de nitrocompuestos en síntesis.
11.3.1. Reacción de Henry
11.3.2. Reacción de Nef
11.3.3. Reacción Diels-alder con nitrocompuestos
11.4 Problemas
11.1. Introducción.
Desde principios de la década de los 50 y hasta finales de los 60 el grupo
nitro se empleo fundamentalmente el la exploración de nuevos explosivos y
colorantes. Recientemente, la búsqueda de este tipo de compuestos se ha
enfocado en la obtención de intermedios sintéticos, dada la fácil transformación a
otros grupos funcionales, por lo que hoy en día es común encontrar en la síntesis
de moléculas complejas, intermedios que emplean el grupo nitro. La preparación y
reacción de nitrocompuestos se resumen en las tablas 1 y 2.
R-H
Ar-H R-NH2
Ar-NH2
R-NO2
R-CH=NOH
Ar-NO2
R
R-CHO RN3
CH3NO2 R-X
NO2 X = Br, I, OTs
265
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
adición Michael
R-NH2
ciclo adición Ar-NH2
R-H
R-NO2
reaccion nitro-aldólica
Ar-NO2
R-Nu, alquenos
R'CHO
R'CNO
R'CO2H
266
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O O
N H N N
:B
O O O
NO2
base R1
R NO2 + R1CHO R
OH
El mecanismo es el siguiente:
O B H
:B
H O R1
R1 H HO R1
O
R N O + B:
O
R N R N R NO2
O
O O
267
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH
O
N
NO2
DBU (1 eq)
H + CH3NO2 N
CH3CN, rt, 24 h
DBU
O
NO2
O
NO2 TBDMSiCl H
Et3N N
OTBS Bu4NF, THF
-78 oC
OTBS
HO CHO HO NO2
CH3NO2
NH4OAc-AcOH
HO HO
O2N
Al2O3
+ EtNO2
CHO 40 oC, 44 h Me
O
O
O O2N
O
N
Me
Me O
O S CO2Me
CO2Me
HS
Ph ONa
Ph O
HO NO2 HO NO2
HO HO
268
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O
O O
N base N O2 N
O2N
O O
+
O
N O
N
O
O
Ph
Ph O
+ Al2O3 O
0-25 oC O2N
O2N
92%
NO2
NO2
NO2 CH3
OMe adición I OMe
conjugada OMe SN2
O O
O
Síntesis:
NO2
NO2 NO2
I CH3 OMe
Cs2CO3, DMF I OMe OMe
20 oC
O
O O
269
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
O O
iPr2NH
MeONa O3, MeOH
+ CHCl3, 8 h
N -78 oC
60 oC N O
NO2 O O
O O
H2, Pd/C
N
H
NH2
O O O
O
C-N
lactama IGF OEt NO2
OEt C-C OEt
NH +
NH2 NO2
O
O O
NO2
i. Et3N OEt H2, Pd/C
ii. O OEt
NH + EtOH
NO2
NH2
OEt
270
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O OH O OH O OH
MeO
C-O
O ester MeO IGF MeO C-C +
S S S S
O O NO2 NO2
O O
OH
IGF OEt C-S
C-S OH OEt
IGF
+
NO2 SH
SH H2S
S
+ C-C
NO2 CH3NO2 + CH2O
Síntesis:
Al2O3
CH3NO2 + CH2O NO2
O O
O
OH O O O
MeO
MeO O O
i. NaMeO
ii. O3, MeOH
S S S
NO2 NO2 O
271
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Nef
X O
R R R
+ H2, Pd/C
R
Bu3SnH
AIBN
X
Ph Ph Ph
AGF retro D-A
+
H2N
NH2 NH2
272
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Ph Ph H Ph
IGF
+ O
H2N O2N CH3-NO2
O
Ph
Al2O3 Ph Ph
Ph H
H2, Pd/C
+
O2N
CH3NO2
NO2 trans NH2
Ph Ph Ph
i. H2, Pd/C i. H2, Pd/C
ii. Bu3SnH, AIBN ii. NaOMe
iii. O3, MeOH
NO2 O
273
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Problema 11.1. El supresor del apetito, clorfentermina (7) se sintetiza a partir del
nitro compuesto (8). La mejor desconexión es a través de un haluro de bencilo (9)
y 2-nitropropano (10).
Análisis retrosintético:
Br
NH2
IGF NO2 (9)
Ar
Ar
reduccion + NO2
Cl
(7) (8)
(10)
Síntesis:
NO2 NH2
NO2 Br
Et3N H2, Pd/C
+
Cl Cl Cl
clorfentermina
Problema 11.2. La diamina (13) fue necesaria como monómero, para la síntesis
de poliamida (nylon). La desconexión comienza con la cadena mas corta, como un
amino-aldehído (14). El otro grupo -NH2 puede venir de un –NO2 o –CN, para que
genere una desconexión 1,5, la cual producirá una reacción de tipo Michael.
Análisis retrosintético:
IGF α,β
H2N H2N
NH2 reduccion NO2
(13)
IGF 1,5-dICO
H2N
CHO reduccion +
NC CHO NC
(14) CHO
+ (15)
NO2
274
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Síntesis:
NC MeNO2
80%
P2O5 H2
H2N
Co, Ni NH2
NC NO2 (13)
T.M
Bibliografía.
1. a). Horvath. I. T., and Anastas, P. T., Chem Rev., Vol 107, No 6 (2007). b).
ibid, ,107, 2169-2173 (2007).
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George Thieme Verlag, Stuttgardt, vol 10/1 (1971) and vol E16D/1 (1992).
3. Barret, A. G. M., and G. G. Graboski. Chem. Rev., 86, 751 (1986).
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Synth. Coll. 6, 799 (1988).
275
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Tema 12.
Compuestos 1,2-difuncionalizados.
O
O
R R
CH3
CH3
OH OH
α-hidroxi-metilcetona
R R H
OH O
H3C
CH3
Síntesis
276
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H R O Li
OH
OH
Hg(AcO)2 H3C
R
R
H2O
H
O
α-hidroxi-metilcetona
OH
H OH H OH
R AcO
Hg R R
H Hg
AcO
Hg
AcO OAc ion mercuronio
OH
H OH
R
R
H
Hg
Hg AcO
AcO OAc
carbocatión 1o inestable
277
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H+
H OH H OH OH
H H
AcO AcO AcO
Hg R + Hg R Hg R
-H
OH OH
O AcO
H H enol
H+
OH
H OH
H3C
R
H R
O
OH
enol α-hidroxi-metilcetona
+
Hg
AcO OAc
H H
O OH O
OH +
OH
O
IGF 1,1 C-C
alcohol
OCH3 O OH
antraciclinona
Síntesis:
O
OH
H H nBuLi H HgO
THF Li antraciclinona
H2SO4
278
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H3CO HO
O OCH3 C-O
IGF eter
H3CO
OCH3 OH
alquino simétrico
1,1C-C O
alcohol
H H +
H H
Síntesis:
O
O O
i. NaNH2, NH3 i. NaNH2, NH3 H H
H H H
ii. O
H H
H H
OCH3
O O OCH3
2 eq, CH3I HgO, H2SO4
H3CO
H H
H H
OCH3 cetona simetrica
O
279
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH OH
O OH
i. NaNH2, NH3
H3C HgO, H2SO4
H3C H ii. +
H
O
O
OH
O O Na OH
H CN CN
+ NaCN H
OH OH
OH
C C
C N
etc N
N
280
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH O
OH
CN
CN CN
O Na OH
+ NaCN
OH
benzoína
OH O N
N
CN H
+
OH
O
Cl Cl benzoína
281
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH Br
R2NH
O Br
NR2 Br Br
mCPBA Br2
Br
OH
RO OsO4 RO
OH
OR
OR
OH
O O O O
Os Os (VIII) Os Os (VI)
O O
O O HO OH
Os OH
R R O O HO OH
H2O R
R R
trans R R R
R R
OH
redibujado
cadena en el plano
O O O O
Os Os
O O OH
O O HO
Os OH
O O HO OH
R H2O R
R
R R R R R R
R
OH
redibujado
cadena en el plano
282
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH
HO
R O R
R mCPBA H2O R
R CH2Cl2 R
trans R R R R
OH
OH
OH
O OH
HO
H2O R
R mCPBA R
R R CH2Cl2 R R R
R
R OH
cis OH OH
O O
OH OH
OsO4 (cat), NMO OsO4 (cat), FeCl3
tBuOH, H2O tBuOH, H2O
OH OH
OTs OH
S-O
tosilo IGF Wittig
Ar Ar
OTs OH
1,1 C-C O Br
H IGF alcohol
+ HO +
Br H H
O
Síntesis:
283
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
i. Mg, THF Swern
ii. HCHO HO
Br iii. H3O+
H
i. Ph3P O
ii. nBuLi, THF +
Br PPh3 Ar
H
iluro estabilizado
OH OTs
OsO4, NMO
TsCl
tBuOH, H2O Et3N
Ar Ar
OH OTs
O O
O
R R
AcOH + Br
R + Br2 R R
R
cetona Br Nu
Nu
Br
AcOH
H OH
O O OH O
R
R R R R
R
R R R R
Br Br Br Br
H
AcO
284
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
O O
R R
(COCl)2 Br2 Cl MeOH OMe
R DMF R
OH Cl
Br Br
ácido carboxílico cloruro de ácido a-bromoalcanoil cloruro a-bromoalcanoato de metilo
O O
R R
Cl H2O OH
Br Br
O O
O O O O
Br2 éter
R R
NaOH +
H H
O O O O
Br Br Br
ácido de Meldrum
285
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
+ PhMgBr
Ph O
Ph O
H3C H3C O
OH C-C H3C
OMe OMe 1,2 diCX H C
alcohol 3o 1,2 diCX 3
N N OH
+ Br
H
N
difefanol
Síntesis:
O
O O
O
H3C
i. (COCl)2, DMF H3C MeOH H3C SN2 OMe
H3C ii. Br2 Cl OMe
OH Py
H N
Br Br
N
Ph Ph
H3C
OH
PhMgBr (exc)
N
difefanol
N
H
O Ph Ph
H3C PhMgBr (exc) H3C
OMe OH ??????
Br Br
286
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
NO2 O N
O CHO N
NO2
OH NO2
H O H O
O O O CHO
+
base
O O
Br Br Br
O N
O O
N
N
HN
Br2
AcOH
Br
287
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
4-etil-2,3-dimetil-heptano
Es claro que la retrosíntesis requiere de la adición de un grupo funcional
(AGF), en este caso un doble enlace, a partir del cual se puede hacer las
siguientes desconexiones:
OH O
O OH O
1,2 C-C
IGF alcohol epox
+
Br
1,1 C-C O Br
IGF alcohol
+
Br HO
H
Síntesis:
288
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
mCPBA
CH2Cl2
OH O
O
Mg, THF
Br MgBr + PCC
ii. H3O+ CH2Cl2
O
Br
i. Mg, THF i. PBr3, SOCl2
ii. CH3CHO BrMg +
HO ii. Mg, THF ii. H3O+
iii. H3O+
OH
H3PO4
80 oC + +
mayoritario
H2, Pd/C
un solo producto
La síntesis se iniciaría con la formación del epóxido a partir del buteno con
mCPBA. Aparte se genera el bromuro de etil magnesio el cual reacciona con el
epóxido generando el correspondiente alcohol, el cual finalmente es oxidado a la
cetona (3-hexanona) mediante PCC, aunque el Na2Cr2O7 también cumpliría con
este propósito.
En otro recipiente se genera el bromuro de isopropilmagnesio que
reacciona con acetaldehído, produciendo un alcohol, el cual se halógena con
PBr3/SOCl2 y el producto obtenido se transforma al respectivo Grignard.
Este organometálico reacciona con la 3-hexanona produciendo el alcohol
respectivo, que se deshidrata en ácido fosfórico o sulfúrico, generando
posiblemente tres compuestos, donde la molécula con el alqueno mas sustituido
seguramente será el mayoritario. Realmente esto no importa ya que la mezcla de
los tres alquenos será sometida a una reducción con hidrogeno produciéndose un
solo compuesto: nuestra molécula objetivo.
289
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
friedel
AGF crafts HO IGF
+
HO
O O
O O O O
1,5 C-C
+
RO 1 5 OR RO OR
Síntesis:
O O Na O O O i. LiOH
EtONa ii. H3O+
EtOH
EtO iii. (COCl)2, DMF
EtO OR EtO OEt
O O Zn, Hg
AlCl3 HCl (conc)
+
clemmensen
Cl Cl
290
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 13.
Compuestos 1,4-difuncionalizados.
O
O R2
4 R2 1,4-diCO
1
R1
R1 O
O
O O
Br
R2 R2
291
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
OEt H3C OEt
1,4-diCO Br α-halog
+
O O O
4 OEt
1
O O
O Br
H3C OEt
1,4-diCO α-halog
+
O
Síntesis No1:
O O O
i. (COCl)2, DMF EtOH
ii. Br2 Br Br
OH Cl OEt
O OSiMe3 O
O
OEt
Et3N
+ Br
Me3SiCl TiCl4
OEt
O
Síntesis No2:
O O
Br
Br2
ACOH
O O
O OSiMe3
i. LDA Br OEt
+
ii. Me3SiCl
OEt OEt TiCl4
O
292
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
CO2H
metilenomicina
Análisis retrosintético:
O O O O
epox IGF
O
OH
O O
O
α,β 1,4-diCO +
O Br
CO2Et
CO2Et
Síntesis:
O O
O O O
NaH Br
+ O EtONa
EtOH
CO2Et CO2Et O
CO2Et CO2Et CO2Et
no se forma
O O O O
CO2Et CO2Et
CO2Et CO2Et
293
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O R2
4 R2 1,4-diCO
1
R1
R1 O
O
R1 R1
O NO2
+ base
R2 R2
O
O + CH3NO2 O OH O
CH3
1,4-diCO IGF
1,3-diCO
+ HCHO
O
2-(2-oxipropil)-ciclohexanona
Síntesis:
294
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
NO2
NaOH N
H2O O
N
O N O O
O
+ +
N H+ H H H3O+
H
O Na O O
i. MeONa
H2O ii. O3, MeOH
NO2 NO2 O
O
O R2
4 OR2 1,4-diCO
R1 1
R1 O
O
295
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
R1 R1
CN
OR2
O O
OEt
1,4-diCO
+ CN
O
2-(2-cetociclohexil)-acetato de etilo
Síntesis:
O O O
O
OH OEt
NaCN, H+ CN H2SO4 Na2CO3
50 oC H2O Et-I
O O
1,4-diCO + CN
O O BuO
O IGF H
BuO BuO
O O
H
1,4-diCO + CN
296
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Síntesis No1:
O O O
H+ NaCN, H+
+ nBuOH
50 oC
HO BuO CN
BuO
O O
o
i. DIBAL -70 C OH
H HO O
ii. H2O, H+ BuO BuO
TsOH
O O
Esta síntesis parte de la esterificación del acido acrílico con butanol para
generar el ester α,β−insaturado que reacciona con el CN- generando el ester-
nitrilo. Mediante una reducción con DIBAL (capitulo 2) se reduce el nitrilo al
aldehído, que es protegido en forma de 1,3-dioxolano.
Síntesis No2:
O O
OH O
NaCN, H+ HO
50 oC +
H H CN TsOH HO
O CN
OBu
H+ O
297
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O R2
O
4 R2 1,4-diCO
1
R1 OH
R1
OH
OH
O
R2 R2
O O
O epox
1,4-diCO
+
OH
2-(2-hidroxipropil)-ciclohexanone
298
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
mCPBA O
CH2Cl2
O OSiMe3 O
Et3N O i. TiCl4
+
Me3SiCl ii. H3O+
OH
+
1,4-diCO epox
O
OH
Síntesis:
mCPBA
CH2Cl2 O
CO2Et CO2Et
CO2Et i. LiOH
ii. H3O+
iii. 50 oC
OH OH
299
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
OH HO OH
1,1 C-C O
AGF alcohol
+ +
OH
5-metil-1-fenilhexane-1,4-diol
La síntesis se iniciaría con la ionización del acetileno, por reacción con butil-
litio. La reacción entre el anión acetiluro y el isobutiraldehído, seguida de una
nueva adición de butil-litio mas benzaldehído e hidrólisis ácida de la mezcla de
reacción, daría lugar al diol acetilénico. Finalmente la reducción del acetileno
produce la molécula objetivo:
H
O O
H H i. nBuLi, THF nBuLi, THF
ii. H
CHO
O O HO OH OH
H3O+ H2, Pd/C
OH
C-O
lactona CO2H HO O
AGF
CO2H + + CO2
R O
O
R OH R R
γ-lactona
Síntesis:
300
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O HO
i. nBuLi, THF i. nBuLi, THF CO2H
H H H
ii. R CHO ii. CO2
R iii. H3O+ R
H2, Pd/C
EtOH R O
O
γ-lactona
O H R2
R2 i. O3 +
R1 ii. Me2S
R1 H O
O HO R2
R2 i. O3
R1 +
ii. H2O2
R1 OH O
R2 i. O3 HO R2
R1 ii. NaBH4 R1 OH +
301
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
reconexión H O
O
aldehído O Ph IGF
Ph Ph
O Ph
O Ph
H O
H
Ph
C-O Br 1,1-CC
HO
éter alcohol
+ 2 HCHO
OH Ph
Br
Síntesis:
H O
H H i. nBuLi, THF H i. nBuLi, THF
+ 2 PhCH2Br
ii. HCHO ii. HCHO
O O
O H O
H2 O Ph i. O3
Ph Ph 2X O Ph
Pd, CaCO3, Pd(OAc)2 ii. Me2S
O Ph H
O lindlar H
O reconexión H
ácido IGF
O O
OH
H
O
O
C-O
éter IGF C-C
HO OH O O
O
+
302
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H O
i. nBuli, THF i. NaBH4, MeOH H O
H H
ii. O ii. NaH
iii. CH3I
iii. H3O+
iii. H3O+
O O
O O Na, NH i. O3 OH
3
ii. H2O2
O O
11
Análisis retrosintético:
303
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
X 14
α,β IGF C-C
+
CHO CHO CHO
11 12 13
Síntesis:
O O
CHO
a b c
CHO CHO
13 12 11
304
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H
O H
O
O
O
OAc
tricodieno tricodermina 15
Análisis retrosintético:
La desconexión de la función lactónica del compuesto 15 conduce al
hidroxiéster 16, que se podría preparar mediante la reducción estereoselectiva
del cetoéster 17. La relación 1,4-dicarbonílica del compuesto 17 permite su
desconexión a la cetona 18 y al sintón electrofílico 19.
H H
O OH
C-O IGF
O COOR
ester
15 16
O O
1,4-diCO
COOR +
COOR
18 19
17
Síntesis:
O O O
a b c
COOEt
20 21 22
H
O O O
d e O
COOEt COOH
23 24 15
305
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH
O EtOOC OMe
O
O
O
O
H O
O H
OH O
O
25
vernolepina vernomenina
Análisis retrosintético:
El sistema de enol éter del compuesto 25 se podría generar a partir de la
dicetona 26, cuya relación 1,3-dicarbonílica permite su desconexión al
cetodiéster 27. Este compuesto presenta dos relaciones de tipo 1,4-
dicarbonílico. La primera desconexión conduce al cetoéster 28 y al sintón
electrofílico 19. La desconexión 1,4-dicarbonílica del compuesto 28 proporciona
el éster 29 y el sintón electrofílico 30.
306
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O O
25 26 27
EtOOC EtOOC 29
1,4-diCO
1,4-diCO
+ COOR +
O O
28 30
Síntesis:
EtOOC EtOOC
a b COOEt c
EtOOC
31
32 32
34
O O 26 O
25
307
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Cl
Br
Requiere condiciones drásticas para convertir el alquino sililado
Me3Si en el grupo acetonilo.
SiMe3
I
Hay que emplear epoxidación y tratamiento ácido fuerte para
desenmascarar el grupo acetonilo.
H3CO OCH3
Br Agente alquilante muy poco reactivo.
308
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OCH3
OCH3
I
El grupo acetonilo se desenmascara con hidrólisis en presencia de
(MeO)2P(O) sales mercúricas
O O
O O
dugesialactona 35
Análisis retrosintético:
La desconexión del enlace C-O lactónico del compuesto 35 conduce al
hidroxiéster 36, que se puede obtener mediante la reducción del cetoéster 37. La
relación 1,4-dicarbonílica del compuesto 37 permite su desconexión a la octalona
38 y al sintón electrofílico 19. La desconexión del sistema enónico α,β−insaturado
del compuesto 38 lleva a la dicetona 39 que finalmente se desconecta a la cetona
40 y a la metil vinil cetona.
309
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OR OR
C-O IGF
O O O
ester
O OH
O
35 36 37
19
COOR
1,4-diCO α,β 1,5-diCO
+ +
O
O O O O
38 39 40
Síntesis:
OMe
a b c
O
O
O O O O
40 38 35
41
Reactivos y condiciones: a) i. metil vinil cetona, H2SO4, benceno, 0-5 oC, ii. NaOMe,
MeOH; b) i. LDA, THF, -78 oC, ii. BrCH2CO2Me, HMPA, temp. amb.; c) L-selectride, THF.
310
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
H H
COOH
O O O
COOMe
O
O
42
pentalenolactona
Análisis retrosintético:
H
1,4-diCO 1,3-diCO
COOR
O O O O O
COOMe 45
43
COOMe
42 44
O O
IGF 1,5-diCO
COOR
RO RO O
46 47 48
311
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Síntesis:
La reacción de la 2-metilciclopentan-1,3-diona 48 con una mezcla de
MeOH, ortoformiato de trimetilo y una pequeña cantidad de ácido sulfúrico
proporcionó el metil enoléter 49. La desprotonación cinética del compuesto
49, con LDA a -78°C, generó el enolato lítico 50 que reaccionó con acrilato de
metilo formando el correspondiente aducto Michael que se saponificó al ácido
51. El proceso de saponificación se llevó a cabo a fin de separar por
cristalización el producto 51 de subproductos generados durante el proceso
Michael. La reacción del ácido 51 con MeLi generó el sistema de alcohol
terciario 52, que por tratamiento ácido, seguido de esterificación con
diazometano, llevó al éster 53.
O O LiO O
a b c
COOH
OH
d e e f
42
COOH COOMe
MeO O O O
51
53 43
312
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 14.
Compuestos 1,6-difuncionalizados.
O
R1
R2 reconexión
1 6
R1
O R2
O H R2
R2 i. O3 +
R1 ii. Me2S
R1 H O
O HO R2
R2 i. O3
R1 +
ii. H2O2
R1 OH O
R2 i. O3 HO R2
R1 ii. NaBH4 R1 OH +
O3 COOH
H2O2 COOH
313
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O3 OH
NaBH4
OH
R
O R OH R
RMgBr H+ O
O3
Me2S
CHO
O3 O
H2O2
COOH
Análisis retrosintético:
OH OH
C-O
ester IGF
6
O OH
1
6-hidroxi-octanoato de metilo O O
OH
O
OH reconexión IGF
1,1C-C O
alcohol
+ Br
314
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O
O
O3
H2O2 OH i. NaCO
3 O
ii. CH3I
O
O
OH
NaBH4
MeOH O
T.M O
Análisis retrosintético:
MeO2C MeO2C H
6 H H
4
5 OH H
C-O 6
3 5
éster MeO2C 4 reconexión
2 2 3
1 O OR RO2C
H H 1
OH
O O
retro
Diels-Alder IGF
+
OH H
3
OH
315
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Síntesis:
H (CH2OH)2
+ TsOH
H
O O
O CHO
O
HO2C
MeO2C
HO2C MeO2C
i. O3 i. Na2CO3 MeO2C
ii. H2O2 TsOH
ii. MeI H2O MeO2C
O
O
O CHO
O
MeO2C
H
MeO2C MeO2C
NaBH4 H2O, H+
MeOH MeO2C
O O
OH H
O
O
316
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Problema No 1.
La síntesis del antibiótico pentalenolactona requiere del diéster 11, el cual
por reconexión de el ciclohexeno simétrico 12, con la sustitución apropiada para
un aducto Diels-Alder. Ajustes menores en el nivel de oxidación sugieren el
anhídrido 13 como material de partida en el cual la estereoquímica será la correcta
si se usa anhídrido maleico en la reacción Diels-Alder.
OMe OMe OH
H H H
MeO2C eter
H H H
OMe OMe OH
11 12
O O
13 O O
317
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Síntesis:
OH OCH3
O O
LiAlH4 i. NaH
+ O O
ii. MeI
THF
O 13 O
OH 12 OCH3
OCH3
OCH3
HO2C
i. O3 MeO2C
ii. H2O2 MeOH, H+
HO2C
MeO2C
OCH3
11 OCH3
Problema No 2.
La dilactona bicíclica 14, fue empleada como precursor para los cuatro
anillos heterocíclicos en la síntesis de la vitamina B12. La desconexión de ambas
lactonas produce la cetona 15.
2C-O H H
O O lactonas HO2C CO2H HO2C CO2H
HO OH O
O O
14 15
318
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
HO2C
HO2C 6 1 2
H + CO2H
5 3 reconexion D-A
4
CO2H CO2H
trans
O O
O
15a 16 17
O
(a)
+ CH2CO2H
O
HO2C O
(b) CHO
+
17 CO2H
Síntesis:
O O
H
CHO H3PO4
+ HO2C CO2H
80 oC SnCl4
CO2H
COO2H
CrO3, H+
O O
O O
14 (TM)
319
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O O
6
α,β 4
5
3
1
2 CHO
4 5 6
6
5 1
reconexion
4 2 Grignard
3
7 8
Síntesis:
O O O
i. MeLi i. O3 KOH
6 5
8 7
320
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
R + R2CO3H R R1
O + RCO2H
R1
cetona perácido éster ácido carboxílico
Mecanismo de reacción
O
O
R2
O HO HO O O OH
O R2 O
R
R R R2 +
R1
R1 O O R2
cetona éster
O O O O
mCPBA H2O2
O NaOH O
CH2Cl2
321
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
O O
O
mCPBA
+
CH2Cl2 O
O
mayoritario
O O
O R
CF3CO3H R
R + O
O
Si R = Me 90% 0%
Si R = Et 87% 06%
Si R = i-Pr 33% 63%
Si R = t-Bu 02% 77%
El orden con el cual los grupos R pueden migrar coincide con la capacidad
de estos grupos a soportar una carga positiva.
Me Me
PhCO3H O
O
O
322
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Los perácidos oxidan los alquenos mas rápidamente que a las cetonas, por
tanto las enonas (carbonilos α,β-insaturados) no son buenos sustratos para la
reacción Baeyer-Villeger. Sin embargo hay casos en donde la cetona es mucho
más susceptible a la oxidación que el alqueno, como en los dos siguientes
ejemplos:
BnO
BnO
mCPBA
O
O
O
H H
O
O
H2O2
AcOH O
H H
6
RO 5
HO 1,1C-C
alcohol 3o 4 reconexión
3
CO2R O
2 OH
1
O
OH OH
CH2
Baeyer-Villiger
AGF retro D-A + C
O
O
O
323
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
NO2 O O
HO
mCPBA CH3MgI exc
O THF
OH OH
O
OH
324
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
reconexión B-V
nOct
O
OH O
22 23
O
24
IGF IGF
oxidación reducción
OH OH
25 26
Síntesis:
H2 separación CrO3
Cat. Jones
OH OH OH O
26 25
27 24
mCPBA n-Oct-Li
Oct
O OH 22 (TM)
O
23
325
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Análisis retrosintético:
reconexión
3 4
C-C
2 (30)
1,3-diCO 5
1 CO2Et
6 Br
O O O
C-C
(29)
(28) +
O CO2Et
(31)
Síntesis:
Br
HBr
O
EtOH
O CO2Et
(32) (31)
O O
O
PPA
CO2Et
O O
(34)
(28)
PPA =
326
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
OH
O N
H O
N
O
NH2OH H2SO4 base H
rearreglo de N
Beckmann * *
nylon
oxima
El mecanismo es el siguiente:
OH H
N OH2 H2O
N H
N N O N O
H2SO4
oxima
OH
O
327
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
Síntesis:
O OH
Br2, OH PCC
+
CH2Cl2
BrMg
O OH O
N
NH
NH2OH TsCl
Py
328