Sintesís Orgánica - UJI

Temario de Síntesis Orgánica

TEMA 1. EL METODO DE LA DESCONEXION
Concepto de análisis retrosintético: sintón y equivalente sintético. Desconexiones
de un grupo CX. Síntesis de éteres y compuestos relacionados.
TEMA 2. DESCONEXIONES DE DOS GRUPOS CX
Compuestos 1,1difuncionalizados: acetales y ahidroxiácidos. Compuestos 1,2

difuncionalizados: alcoholes y compuestos carbonílicos. Compuestos 1,3
difuncionalizados. Sintones con inversión de polaridad. Quimioselectividad.
TEMA 3. SINTESIS DE AMINAS
Aminas primarias: Quimioselectividad. Reactivos para el sintón NH2
TEMA 4. GRUPOS PROTECTORES
Desconexiones de un grupo CC. Síntesis de alcoholes. Reactivos para los sintones
de tipo carbanión. Desconexiones 1,1 CC: síntesis de aldehídos y cetonas.
Desconexiones 1,2 CC: síntesis de alcoholes y de compuestos carbonílicos.
TEMA 5. ESTEREOSELECTIVIDAD: REACCIONES ESTEREOESPECIFICAS
Reacciones estereoselectivas. Control en las reacciones estereoselectivas
TEMA 6. SINTESIS DE COMPUESTOS CARBONILICOS: DESCONEXIONES 1,1
CC
Desconexiones 1,2: alquilación de enoles y enolatos. Desconexiones 1,3: adiciones
de Michael. Regioselectividad en las reacciones de adición de Michael.
TEMA 7. SINTESIS DE ALQUENOS POR ELIMICACION DE ALCOHOLES Y
DERIVADOS
La reacción de Wittig. Estereoselectividad en la reacción de Wittig. Utilización de
acetilenos en la síntesis de compuestos olefínicos. La reacción de Diels Alder.
Estereoespecificidad, estereoselectividad y regioselectividad en la reacción de
DielsAlder.
TEMA 8. COMPUESTOS 1,3DIFUNCIONALIZADOS Y COMPUESTOS
CARBONILICOS α,β INSATURADOS
Control en las condensaciones carbonílicas.
TEMA 9. COMPUESTOS 1,5DIFUNCIONALIZADOS
Reacción de adición de Michael y reacción de anelación de Robinson. Utilización de
enaminas en la reacción de condensación de Michael. Síntesis de anillos de seis
miembros mediante las reacciones de anelación de Robinson y DielsAlder. Síntesis
de anillos de seis miembros mediante la reducción de compuestos aromáticos:
reducción de Birch.
TEMA 10. EL EMPLEO DE NITROCOMPUESTOS EN SINTESIS
Acidez. Alquilación de nitrocompuestos
Métodos que emplean equivalentes de anión acilo. Condensación benzoínica.
Compuestos 1,2difuncionalizados a partir de alquenos. aFuncionalización de
compuestos carbonílicos. Reacciones radicalarias. Concepto de AGF (adición de
grupo funcional).
Empleo de sintones electrofílicos no naturales. Empleo de sintones nucleofílicos no
naturales. Síntesis de compuestos 1,4difuncionalizados mediante la utilización de
la AGF. Síntesis de compuestos 1,2 y 1,4difuncionalizados mediante
reconexiones.
Empleo de la reacción de BaeyerVilliger.
Síntesis Orgánica 1
Tema 1.- El método de la desconexión. Concepto de análisis retrosintético.

Sintón y equivalente sintético. Desconexiones de un grupo C-X. Síntesis de
ésteres y amidas. Síntesis de éteres y compuestos relacionados.
El método de la desconexión. Concepto de análisis retrosintético.

El problema de la síntesis química de moléculas orgánicas se resuelve
mediante el denominado análisis retrosintético. Esta metodología permite la
propuesta de rutas sintéticas para una molécula objetivo mediante la
desconexión de enlaces. La molécula objetivo se desconecta a moléculas más
simples, que a su vez se desconectan a otras moléculas y así sucesivamente
hasta llegar a compuestos comerciales o fácilmente accesibles.
Sintón y equivalente sintético

Cada etapa de desconexión se basa en una reacción química y
formalmente supone la ruptura de un enlace para dar lugar a dos fragmentos
denominados sintones. Por ejemplo, el cloruro de t-butilo se puede
desconectar en el enlace C-Cl para generar un sintón catiónico (el carbocatión
t-butilo) y un sintón aniónico (el ion cloruro).
Desconexión del cloruro de t-butilo
Cl Cl
sintón catiónico sintón aniónico
En la desconexión del cloruro de t-butilo surgen dos sintones que tienen

existencia real. El carbocatión t-butilo es una especie que se puede generar a
partir de diversas fuentes, aunque su tiempo de vida media sea pequeño. El ión
cloruro es el componente aniónico de las sales denominadas cloruros o el
anión que se forma cuando se disuelve en agua el cloruro de hidrógeno (HCl).
La etapa contraria a la desconexión es la propia reacción. Una vez

desconectada la estructura y analizados los sintones se tienen que proponer
los correspondientes equivalentes sintéticos, es decir los reactivos que harán
el papel de los sintones en la reacción.
El carbocatión t-butilo es un sintón que tiene una existencia real pero no
se encuentran fácilmente accesibles sales que contengan este catión porque
es muy inestable. Todo lo contrario ocurre con el sintón cloruro. Su gran
estabilidad hace que existan un gran número de sales que lo contienen.
El reactivo para el sintón cloruro puede ser el HCl que liberará en
disolución acuosa Cl-, o NaCl que se disolverá para dar iones Na + y Cl-.
El reactivo para el carbocatión t-butilo no es tan evidente y dependerá de
la reacción que se elija para la obtención del cloruro de t-butilo.
Tema 1 2
Por ejemplo, basándonos en la desconexión propuesta anteriormente se

podría proponer una síntesis del cloruro de t-butilo mediante la reacción de tipo
SN1 entre el t-butanol y el HCl.
OH + HCl Cl + H 2O
En estas condiciones el HCl protona al alcohol, que pierde H2O formando

el carbocatión t-butilo. A continuación, El ión cloruro ataca al carbocatión dando
lugar al cloruro de t-butilo.
Mecanismo de la reacción
1º. Protonación del alcohol
H
rápida
OH + HCl O + Cl
H
2º. Pérdida de agua y formación del carbocatión terciario

H
lenta O
O + H H
H
3º. Ataque nucleofílico del ión cloruro al carbocatión
rápida
+ Cl Cl
La síntesis del cloruro de t-butilo se habría podido efectuar también

empleando como material de partida 2-metilpropeno:
Síntesis alternativa del cloruro de t-butilo
+ HCl Cl
En este caso, la reacción que permite la obtención del cloruro de t-butilo

es una adición electrofílica al doble enlace. El reactivo que genera el
carbocatión t-butilo es el 2-metilpropeno. La fuente del ión cloruro es HCl, la
misma que en la síntesis del cloruro de t-butilo a partir de t-butanol.
Mecanismo de la reacción
1º. Formación del carbocatión por protonación del doble enlace
lenta H
+ HCl + Cl
2º. Ataque nucleofílico del ión cloruro al carbocatión t-butilo
H rápida H
+ Cl Cl
Por tanto, un compuesto de estructura tan simple como el cloruro de t-

butilo se puede obtener mediante dos síntesis diferentes, tanto por lo que hace
al sustrato carbonado (t-butanol o 2-metilpropeno) como al tipo de mecanismo
que interviene en el proceso (S N1 o adición electrofílica a doble enlace).
La molécula objetivo, por ejemplo el cloruro de t-butilo, marca los
reactivos y por tanto el tipo de mecanismo que participará en el proceso de
síntesis. La síntesis del cloruro de t-butilo a partir del t-butanol es un proceso
de sustitución formal de OH por Cl.
En la primera síntesis propuesta el cloruro de t-butilo se obtiene mediante

un proceso de tipo SN1. ¿Se habría podido obtener el cloruro de t-butilo
mediante un proceso de tipo SN2?. Para que cualquier tipo de sustitución
nucleofílica funcione, ya sea mediante un mecanismo SN1 o mediante un
mecanismo SN2, el sustrato debe contener un buen grupo saliente. En medio
ácido el t-butanol se protona y el grupo OH, mal grupo saliente por que se
debería eliminar como OH- que es una base fuerte, se transforma en un buen
grupo saliente H2O. Si se desea efectuar una reacción SN2 sobre un alcohol
hay que activarlo previamente hacia el proceso de sustitución, bien mediante
protonación o bien mediante esterificación con cloruro de p-toluensulfonilo
(cloruro de tosilo) o cloruro de metanosulfonilo (cloruro de mesilo).
A continuación, se indican las reacciones de conversión de alcoholes en
los correspondientes tosilatos y mesilatos:
Tema 1 4
(piridina)
O N O
R OH + Cl S CH3 R O S CH3 +
O N
O Cl
H
cloruro de tosilo tosilato del alcohol cloruro de piridinio
(piridina)
O N O
R OH + Cl S CH3 R O S CH3 +
N Cl
O O
H
cloruro de mesilo mesilato del alcohol cloruro de piridinio
Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder

a efectuar la reacción de sustitución SN2. En este tipo de sustratos el grupo
hidroxilo se puede desplazar fácilmente en forma de anión tosilato o anión
mesilato. Estos aniones son muy poco básicos y por tanto excelentes grupos
salientes.
O O
SN2
Nuc R O S CH3 Nuc R + O S CH3
O O
anión tosilato
(buen grupo saliente)
O O
SN2
Nuc R O S CH3 Nuc R + O S CH3
O O
anión mesilato
(buen grupo saliente)
La principal diferencia entre el cloruro de tosilo y el cloruro de mesilo es su

tamaño. El cloruro de tosilo es mucho más voluminoso que el cloruro de mesilo
y por tanto no es adecuado para la esterificación de hidroxilos estéricamente
impedidos. Por ello, si se decidiese la activación del grupo hidroxilo del t-
butanol hacia el proceso de sustitución SN2 habría que proceder a su
mesilación. Admitiendo que la reacción de mesilación del t-butanol funcionase
el siguiente paso en la obtención del cloruro de t-butilo, mediante una reacción
SN2, sería la reacción con el nucleófilo, por ejemplo con cloruro introducido
como NaCl. La reacción se podría efectuar en dimetilformamida (DMF) que es
un disolvente polar aprótico, ideal para llevar a cabo reacciones SN2 que
empleen sales como fuente de la especie nucleofílica. Sin embargo, la reacción

está condenada al fracaso porque los procesos SN2 no tienen lugar sobre
sustratos terciarios.
Hipotético esquema de síntesis del cloruro de t-butilo mediante

un proceso SN2
1º. Formación del mesilato
N
OH + MsCl OMs +
N Cl
H
2º. ¡ La reacción S N2 no funciona sobre un sustrato terciario !

DMF
OMs + NaCl Cl + NaOMs
Con este ejemplo acabado de comentar se quiere poner de manifiesto

que siendo importante el proceso de desconexión, no lo es menos el proceso
contrario: la propuesta de una adecuada ruta sintética.
Tema 1 6
Desconexiones de un grupo C-X. Síntesis de ésteres y amidas

La desconexión de un éster o una amida se efectúa en el enlace entre el
grupo carbonilo y el heteroátomo.
Desconexiones de ésteres y amidas
O
O
R OR´
R OR´
éster catión acilo
O
O
R NR2´
R NR2´
amida catión acilo
Como consecuencia de la desconexión surge un sintón catiónico,

denominado catión acilo, que no tiene existencia real. Su equivalente sintético
es el correspondiente cloruro de ácido o anhídrido de ácido.
sintón equivalente sintético
O O O O
R R Cl R O R
cloruro de ácido anhidrido
De hecho, si se emplean los cloruros de ácido o los anhidridos en los

procesos de esterificación o amidación, no hace falta emplear como
equivalentes sintéticos de los sintones aniónicos los propios aniones que
surgen de la desconexión. En estos casos los equivalentes sintéticos son el
alcohol o la amina correspondiente
OR´ RÓH (alcohol)
NR2´ R´2NH (amina)
Por ejemplo, para el éster que se indica a continuación, el p-nitrobenzoato

de etilo, la retrosíntesis sería:
Retrosíntesis del p-nitrobenzoato de etilo
O O
OCH2CH3
OCH2CH3
O2N O2N
La retrosíntesis conduce a dos sintones para los que hay que buscar los
correspondientes equivalentes sintéticos: para el sintón catiónico el equivalente
sintético podría ser el cloruro del ácido p-nitrobenzoico y para el sintón aniónico
el equivalente sintético puede ser el propio etanol.
La síntesis se efectuaría mediante reacción entre el cloruro del ácido p-
nitrobenzoico y el etanol. Este tipo de esterificaciones se efectúan en presencia
de una cantidad estequiométrica de piridina para neutralizar el HCl que se
genera en el proceso.
Síntesis
O O
Cl N OCH2CH3
+ CH3CH2OH +
N
O 2N O2N Cl
H
El mecanismo de la esterificación con cloruros de ácido y alcoholes en

presencia de piridina se inicia con el ataque nucleofílico del alcohol al cloruro
de ácido. Esta primera reacción forma un intermedio que expulsa al ión cloruro
dando lugar al éster protonado, que reacciona con el anión cloruro para dar
lugar al éster neutro y a HCl. La piridina presente en el medio de reacción es
una base relativamente fuerte y va reaccionando con el HCl (ácido fuerte) a
medida que éste se va formando. Esta reacción ácido-base forma cloruro de
Tema 1 8
piridinio y como el proceso es irreversible decanta todos los equilibrios

anteriores hacia los productos finales.
Mecanismo de la reacción de esterificación
1º. Ataque nucleofílico del etanol al grupo carbonilo del cloruro de ácido
O
O
Cl
OCH2CH3 O2N OCH2CH3
O2N H Cl H
2º. Expulsión del ión cloruro y formación del éster protonado

O
O
OCH2CH3
O2N OCH2CH3
H + Cl
Cl H
O2N
3º. Reacción ácido-base
O O
OCH2CH3 OCH2CH3
Cl + H Cl
H +
O2N O2N
4º. Reacción ácido-base irreversible entre el HCl y la piridina
+ H Cl + Cl
N N
H
piridina cloruro de hidrógeno cloruro de piridinio anión cloruro
(base fuerte) (ácido fuerte)
Los cloruros de ácido se obtienen mediante la reacción de los ácidos

carboxílicos con cloruro de tionilo (SOCl2). A continuación se da el mecanismo
de formación de los cloruros de ácido.
Mecanismo de formación de cloruros de ácido con SOCl2
O O O O
O
Cl Cl C
C S S
C S O R
R O Cl
R O O
Cl Cl
H H
H Cl
clorosulfito de acilo
protonado
O O O
O
C S C S
R Cl HCl + O S O
O Cl + O
R Cl
Cl
H cloruro de ácido H
Síntesis de éteres y compuestos relacionados

La desconexión de los éteres se efectúa en alguno de los dos enlaces C-
O:
Desconexión de un éter
R O R´ R O R´
éter
Como resultado de la desconexión surge un sintón aniónico, el anión

alcóxido y un sintón catiónico, un carbocatión. El equivalente sintético del anión
alcóxido es el propio anión, que se genera por reacción del alcohol con una
base adecuada. El equivalente sintético del carbocatión es un sustrato
carbonado que contenga un buen grupo saliente (un tosilato, un mesilato o un
haluro de alquilo).
RO ROH (alcohol) , base
R´ R´X (X=OTs, OMs, Cl, Br, I)
Por ejemplo para el éter que se indica a continuación, el butil propil éter,
la retrosíntesis sería:
Tema 1 10
Retrosíntesis del butil propil éter
O O
butil propil éter
La síntesis se efectuaría a partir del alcohol n-butílico, mediante ionización

al ión n-butóxido, seguida de reacción con el tosilato (o mesilato) de propilo o
con un haluro de propilo. El mecanismo de la reacción de formación del éter
tendría lugar bajo un proceso SN2. La ionización de los alcoholes en las
reacciones de eterificación se lleva a cabo, usualmente, con NaH (hidruro
sódico). Con esta base se genera hidrógeno y por tanto la reacción de
ionización es irreversible de manera que el alcohol, con un equivalente de NaH,
se convierte completamente en su base conjugada, el ión alcóxido. Después de
la generación del alcóxido se añade el reactivo electrofílico para que tenga
lugar la reacción S N2:
Síntesis del butil propil éter:
1ª etapa: ionización del alcohol
THF
OH + NaH O Na + H2
n-butanol n-butóxido sódico
2ª etapa: reacción S N2
O Na O + NaBr
Br
butil propil éter
bromuro de propilo
La retrosíntesis del butil propil éter también se puede efectuar

desconectando el otro enlace C-O. Esta vía de desconexión conduce al anión
n-propóxido y el catión n-butilo.
Retrosíntesis alternativa del butil propil éter
O O
La síntesis del butil propil éter basada en la desconexión anterior sería la

siguiente:
THF
OH + NaH O Na + H2
n-propanol
2º etapa: reacción S N 2
O Na Br O + NaBr
bromuro de butilo butil propil éter
La desconexión alternativa de los enlaces C-O en un éter no siempre es

adecuada. Por ejemplo, supongamos la síntesis del metil fenil éter. Las dos
desconexiones alternativas de cada uno de los enlaces C-O se indican a
continuación:
Retrosíntesis del fenil metil éter:
desconexión 1
O O
CH3 CH3
fenil metil éter ion fenóxido
desconexión 2
O
CH3
OCH3
ion metóxido
fenil metil éter
Síntesis del fenil metil éter basada en la desconexión 1:

La síntesis según la desconexión 1 no ofrece ninguna dificultad. Se
efectuaría mediante ionización del fenol, seguida de reacción SN2 del ión
fenóxido sobre un equivalente sintético del catión metilo, por ejemplo el yoduro
de metilo (CH3I). Como los fenoles son mucho más ácidos que los alcoholes se
pueden ionizar de manera cuantitativa con bases más débiles que el NaH,
como el KOH:
Tema 1 12
1ª etapa: ionización del fenol
OH O K
MeOH
+ KOH + H 2O
fenol fenóxido de potasio
2ª etapa: reacción S N2
O K O
CH3
+ H3C I + KI
yoduro de metilo
fenil metil éter
Síntesis del fenil metil éter basada en la desconexión 2

La desconexión 2 no es una desconexión adecuada porque la síntesis
basada en esta desconexión no funciona. El problema de la desconexión 2 es
el sintón catiónico para el que no se encuentra un equivalente sintético
adecuado. Se podría pensar en un haluro de fenilo, por ejemplo el bromuro de
fenilo, como equivalente sintético para el sintón catiónico de la desconexión 2.
Sin embargo la reacción SN2 entre el anión metóxido y el bromuro de fenilo no
tiene lugar porque el grupo saliente está enlazado a un carbono con hibridación
sp2 y las reacciones S N2 sólo funcionan sobre carbonos con hibridación sp3.
1ª etapa: ionización del metanol
THF
CH3 OH + NaH CH3 O Na + H2
metanol
2ª etapa: la reacción S N2 entre el metóxido y el bromuro de fenilo no funciona
Br
CH3 O Na + no hay reacción
En algunos compuestos aromáticos se pueden efectuar reacciones de

sustitución nucleofílica si el anillo aromático contiene grupos fuertemente
electrón-atrayentes situados en posiciones orto o para con respecto al grupo
saliente. Por ejemplo, el 2,4-dinitrobromobenceno puede reaccionar con
metóxido sódico para dar lugar al correspondiente aril metil éter.
Ejemplo de reacción de sustitución nucleofílica en un anillo aromático
NO2 NO2
Br SNuAr O
CH3
CH3 O Na + + NaBr
NO2 NO2
2,4-dinitrobromobenceno
En este caso la sustitución del bromuro por el metóxido no tiene lugar

según el mecanismo SN2 sino a través de un mecanismo de sustitución
nucleofílica aromática (S NuAr). Este mecanismo consta de dos etapas. La
primera es una etapa lenta, en la que el nucleófilo, en este caso el ión
metóxido, ataca al carbono que soporta el grupo saliente. A diferencia de lo que
ocurre en una reacción SN2, en una SNuAr no se produce la expulsión
concomitante del grupo saliente con el ataque del nucleófilo. El ataque del
nucleófilo destruye, momentáneamente, la aromaticidad del anillo colocando
una carga negativa que puede estabilizarse por deslocalización electrónica. Los
grupos nitro, fuertemente electrón-atrayentes situados en posiciones orto y
para, ayudan a la deslocalización de la carga negativa y contribuyen a la
estabilización del intermedio de la reacción. En la segunda etapa del proceso
se expulsa el ión bromuro y se recupera la aromaticidad del anillo.
Mecanismo de la reacción de Sustitución Nucleófilica Aromática
1º. Ataque nucleofílico del metóxido al anillo aromático
CH 3O CH3O Br CH3O Br
Br Br O CH3O O
NO2 N NO2
N
O O
etc
lenta
NO2 N
NO2 NO2 O O
2º. Expulsión de bromuro y recuperación de la aromaticidad
Br OCH3
CH3O
NO2 NO2
rápida
+ Br
NO2 NO2
En ausencia de los grupos nitro (caso del bromuro de fenilo) la carga

negativa que se genera en el ataque del ión metóxido no puede estabilizarse
adecuadamente y la reacción no funciona.
Tema 2.- Desconexiones de dos grupos C-X. Compuestos 1,1-

difuncionalizados: acetales y α-hidroxiácidos (concepto de IGF). Compuestos
1,2-difuncionalizados: alcoholes y compuestos carbonílicos. Compuestos 1,3-
difuncionalizados. Sintones con inversión de polaridad. Quimioselectividad.
Compuestos 1,1-difuncionalizados: acetales y α -hidroxiácidos
Los acetales son compuestos que se caracterizan por poseer cuatro

enlaces C-O, lo que podría llevar, en primera instancia, a efectuar una
desconexión de los acetales como si fuesen una clase particular de éteres. Sin
embargo, los acetales también se caracterizan por la presencia de un átomo de
carbono unido simultáneamente a dos átomos de oxígeno. Este átomo de
carbono se denomina carbono acetálico y es la guía adecuada para efectuar
una desconexión correcta de los acetales. Por tanto, para el análisis de los
acetales se debe localizar en primer lugar el carbono acetálico y proceder a la
desconexión tal y como se indica a continuación:
Desconexión de un acetal
carbono acetálico
OR´ R H OR´
R
C C O
R OR´ R H OR´
acetal aldehído o alcohol
cetona
La desconexión de un acetal lleva a un compuesto carbonílico (un

aldehído o una cetona) y a dos moléculas de un alcohol. A este tipo de
desconexión se le conoce como desconexión 1,1-difuncionalizada porque los
dos enlaces C-O se desconectan en el mismo átomo de carbono.
Los acetales se obtienen por reacción del correspondiente compuesto
carbonílico con un exceso del alcohol en presencia de un catalizador ácido
(AH). El primer paso del mecanismo de acetalización es una adición
nucleofílica del alcohol al grupo carbonilo. Esta adición está catalizada por
ácidos. El catalizador ácido protona al grupo carbonilo y el alcohol, que es un
nucleófilo débil, ataca al grupo carbonilo que se encuentra activado por el
efecto de la protonación. La pérdida de un protón del intermedio cargado
positivamente origina un hemiacetal. Como se puede apreciar en el mecanismo
que se da a continuación no hay consumo neto de ácido (A-H) en el proceso de
formación del hemiacetal.
Tema 2 2
Mecanismo de formación de acetales
1º. Conversión del compuesto carbonílico en un hemiacetal
H H
O O O
C C C
R R H A R R R R + A
H
H H
O O H O O R´
A C C + HO R´ C
R R R + A
R R R
H
H O O R´ H O O R´
C + A C + H A
R R R R
hemiacetal
Por lo general los hemiacetales son compuestos termodinámicamente

inestables y, en presencia de un exceso del alcohol continúan reaccionando
hasta convertirse en acetales. Este proceso se inicia con la protonación del
hemiacetal, lo que genera un intermedio que fácilmente pierde agua formando
un catión estabilizado por resonancia. El ataque nucleofílico del alcohol al
catión seguida de desprotonación conducen al acetal. Como se puede apreciar,
en los equilibrios de conversión del hemiacetal en acetal tampoco hay consumo
neto de ácido (A-H).
Mecanismo de la formación de acetales
2º. Conversión del hemiacetal en acetal
H
H O O R¨
H O O R´
C + A H + A
R C
R
R R
hemiacetal
H
O R´ O R´
H O O R´
C + A C C + H2O + A
R R R R
R R
catión estabilizado por resonancia
H
R´ O R´ O O R´
A + C + R´ O H C + A
R R R R
R´ O O R´ R´ O O R´
C C + H A
+ A
R R R R
acetal
La reacción de acetalización es una reacción de equilibrio. Los productos

de la reacción son el acetal y agua. Para desplazar el equilibrio hacia la
derecha y conseguir un rendimiento elevado de acetal se puede emplear un
gran exceso de alguno de los reactivos (el compuesto carbonílico o el alcohol)
o bien eliminar uno de los productos de la reacción (por ejemplo el agua) a
medida que se va generando.
Tema 2 4
A continuación se indica una retrosíntesis para el dimetilacetal del

fenilacetaldehído.
Retrosíntesis del dimetilacetal del fenilacetaldehído
HOCH3
OCH3
1,1-diX H
+
OCH3 O HOCH3
fenilacetaldehido metanol
La síntesis se puede efectuar mediante la reacción del aldehído en MeOH

en presencia de un catalizador ácido. El MeOH es el reactivo y también el
disolvente del proceso. La reacción de acetalización es un proceso de equilibrio
y el empleo de un gran exceso de uno de los reactivos (MeOH) provoca el
desplazamiento de los equilibrios hacia los productos, con lo que el rendimiento
del proceso aumenta notablemente. Como catalizador ácido para este tipo de
procesos se suele emplear el ácido p-toluensulfónico, abreviado como TsOH,
porque es un ácido fuerte no nucleofílico: la base conjugada, el anión p-
toluensulfonato no es nucleofílico por tener la carga negativa muy
deslocalizada entre los átomos de oxígeno. El proceso de síntesis se puede
indicar de la siguiente forma:
Síntesis del dimetilacetal del fenilacetaldehído
H OCH3
CH3OH
+ H 2O
O OCH3
TsOH (cat.)
O
TsOH = CH3 S O H ácido p-toluensulfónico
O
Al escribir el MeOH encima de la flecha que simboliza la reacción se está

indicando que el MeOH es, no sólo el reactivo, sino también disolvente del
proceso.
Cianohidrinas y α -hidroxiácidos
Otro tipo de compuestos 1,1-difuncionalizados son las denominadas
cianohidrinas. Estos compuestos también se caracterizan, al igual que los
acetales, por presentar dos hetereoátomos unidos al mismo átomo de carbono.
Su desconexión es incluso más simple que la de los acetales pues sólo hay
que desconectar el enlace C-CN, lo que conduce a un sintón catiónico y al
anión cianuro:
Desconexión de una cianohidrina
HO CN HO
C N
R R R R
cianohidrina
El equivalente sintético del anión cianuro es el propio anión. El

equivalente sintético del sintón catiónico es el correspondiente aldehído o
cetona.
HO O
R R
R R
C N C N
Por ejemplo, el análisis de la cianohidrina de la ciclohexanona lleva al ión

cianuro y a un sintón catiónico, cuyo equivalente sintético es la ciclohexanona:
Retrosíntesis de la cianohidrina de la ciclohexanona
OH OH
CN
CN
Tema 2 6
La síntesis se lleva cabo haciendo reaccionar la ciclohexanona con HCN,

que se genera in situ mediante la adición de HCl o H2SO4 a una mezcla que
contiene el compuesto carbonílico y el cianuro sódico o potásico.
Síntesis
O OH
H2SO4
+ KCN CN
H2O
El mecanismo de la reacción de cianación implica la activación del grupo

carbonilo mediante su protonación, seguida de ataque nucleofílico del ión
cianuro al grupo carbonilo protonado. El equilibrio favorece la formación de la
cianohidrina en los aldehídos y en la mayoría de las cetonas alifáticas.
Mecanismo de la formación de cianohidrinas
O O
H
+ HCN C N
OH
O
H CN
C N
Los α -hidroxiácidos son también otro tipo de compuestos 1,1-

difuncionalizados. Su desconexión conduce al mismo sintón catiónico anterior y
a un sintón nucleofílico, cuyo equivalente sintético es el ión cianuro.
Desconexión de un α -hidroxiácido
O
HO HO O
OH C
R R R R OH
α-hidroxiácido
HO
O
R R R R
O
C C N
OH
Por ejemplo, el análisis del ácido α-hidroxiciclohexanocarboxílico lleva a

dos sintones cuyos equivalentes sintéticos son la ciclohexanona y el ión
cianuro.
Retrosíntesis del ácido α-hidroxiciclohexanocarboxílico
OH OH O
C
COOH
OH
Síntesis
La síntesis del α-hidroxiácido se efectúa en dos pasos. En el primero se
obtiene la cianohidrina, y en el segundo se hidroliza el grupo nitrilo de la
cianohidrina por reacción con agua en medio ácido.
O OH OH
H 2SO 4 H2O
+ KCN CN COOH
H2O H+
cianohidrina α-hidroxiácido
La reacción ajustada para la conversión de un nitrilo en un ácido

carboxílico es la siguiente:
O
R C N + 2 H2O + A H R OH + NH4+A-
El mecanismo del proceso de hidrólisis se da a continuación:

Tema 2 8
Mecanismo de la hidrólisis ácida de nitrilos
R C N + H A R C N H + A
H H H
N N
R C N H H H
R O R O
O H
H H
H
H H H H
N H H H O
N N
H H + NH
R R O H R O H R
O O 3
O O
O H H H
H H
H O
O
H + NH3 H + NH4
R O R O
La hidrólisis del grupo nitrilo también se puede efectuar en medio básico,

usualmente mediante calentamiento del nitrilo a reflujo en etanol acuoso en
presencia de KOH o de NaOH. La reacción ajustada para la hidrólisis básica de
nitrilos se indica a continuación:
KOH - +
R C N + 2 H2O RCOO NH4 (carboxilato amónico) (1)
Si lo que se desea es el ácido carboxílico se lleva a cabo una acidificación

de la mezcla básica de reacción:
- + RCOOH +
+ -
NH4 Cl (2)
RCOO NH4 + HCl
(carboxilato amónico) (ácido carboxílico)
Como se puede apreciar en la reacción ajustada (1), el proceso de

hidrólisis básica de nitrilos no implica consumo neto de base. Sin embargo, la
especie que provoca los ataques nucleofílicos no es el agua sino el anión
hidróxido, tal y como se pone de manifiesto en el siguiente mecanismo:
Mecanismo de la hidrólisis básica de nitrilos
K
N
R C N H
R O
H O K
K H
N N
H + H O H + KOH
R H R
O O
H H
N N K
H R O H
R O
O
H
H O K
H H H
K
N N
R O H + H O R O H + KOH
H
O O
H H
H
H O
N H
H H
R O H + N
R O
O H
H
O O H
H H
H + N R + H N H
R O O
H H
base fuerte ácido débil
Tema 2 10
Compuestos 1,2-difuncionalizados: alcoholes

Los alcoholes 1,2-difuncionalizados presentan, en la posición relativa 2
con respecto al grupo hidroxilo, un heteroátomo o función. Su análisis se indica
a continuación.
Desconexión de un alcohol 1,2-difuncionalizado
1 1,2-diX 1
X
OH X OH
2 2
El equivalente sintético del sintón catiónico es un epóxido:
OH
O
epóxido
Por ejemplo, el hidroxiéter que se indica a continuación se puede

desconectar a un sintón aniónico (un alcóxido) y a un sintón catiónico del
siguiente modo:
Retrosíntesis de un hidroxiéter 1,2-difuncionalizado
OH OH
1,2-diX
O O
El equivalente sintético del sintón aniónico es el propio anión propóxido.

El equivalente sintético del sintón catiónico tiene que ser un compuesto
oxiránico.
H
O O
epóxido
La síntesis se puede llevara acabo del siguiente modo: En primer lugar el

propanol, disuelto en tetrahidrofurano seco (THF), se convierte en su base
conjugada por reacción con hidruro sódico (NaH). Cuando cesa el
desprendimiento de hidrógeno se añade el epóxido a la disolución que contiene
el anión alcóxido para que tenga lugar la reacción SN2. Después de un periodo
de tiempo adecuado, se añade una disolución acuosa ligeramente ácida para
que se produzca la neutralización de todas las bases presentes en la mezcla
de reacción:
THF O Na
OH + NaH + H2
n-propanol n-propóxido sódico
2ª etapa: ataque SN2 regioselectivo del anión alcóxido al epóxido
O Na
O
O Na O
3ª etapa: hidrólisis ácida de la mezcla de reacción
H
O Na O
O O + Na + H 2O
+ H3O
La etapa clave del proceso es la segunda. En esta etapa se produce el

ataque nucleofílico del anión sobre el anillo oxiránico. Esta reacción sigue un
mecanismo SN2 y en consecuencia el nucleófilo atacará al anillo epoxídico en
el carbono que presente un menor impedimento estérico. El ataque del
nucleófilo es regioselectivo porque el reactivo ataca preferentemente una
región o zona del sustrato.
La tercera etapa del proceso implica una hidrólisis ácida de la mezcla de
reacción. Como lo que se quiere obtener es el alcohol, se añade a la mezcla
básica de reacción una disolución acuosa ligeramente ácida. De este modo se
neutralizan todas las bases, incluido el alcóxido que se ha generado en el
proceso de apertura del anillo oxiránico. Desde el punto de vista experimental
siempre hay que efectuar esta etapa aunque a menudo no se indique en la
propuesta sintética.
Tema 2 12
Compuestos 1,2-difuncionalizados: compuestos carbonílicos

Los compuestos carbonílicos 1,2-difuncionalizados se desconectan del
modo que se indica a continuación:
Desconexión de un compuesto carbonílico 1,2-difuncionalizado
O O
X 1,2-diX
1 R X 1
2 2 R
La desconexión anterior genera un sintón catiónico que presenta una

polaridad positiva en el carbono α respecto al grupo carbonilo (carbono 2). Para
que la polaridad del carbono C-2 sea positiva se necesita un reactivo que
contenga un grupo electronegativo enlazado a este carbono. Además, el grupo
electrón-atrayente tiene que ser un buen grupo saliente. Estas condiciones las
cumplen los compuestos α-halocarbonílicos. El equivalente sintético de estos
sintones catiónicos se indica a continuación.
O O
Br
1 1 R
2 R 2
compuesto α-halocarbonílico
En el siguiente ejemplo se analiza un compuesto carbonílico 1,2-

difuncionalizado:
Retrosíntesis
Retrosíntesis de un compuesto carbonílico 1,2-dfuncionalizado
O H O H
N 1,2-diX N
CH2
Los equivalentes sintéticos de los dos sintones que surgen de la

desconexión son los siguientes:

O O
Br
CH2
H N H2N
Por tanto, la síntesis se efectuaría mediante la reacción entre la α-

bromoacetofenona y la anilina:
Síntesis
O O H
Br H2N N
SN 2
H + Br
α-bromoacetofenona anilina
O H O H
N N
H + Br + HBr
Las α-halogenocetonas se preparan por reacción de las cetonas con

bromo molecular en medio ácido. Por ejemplo, la α-bromoacetofenona se
puede obtener por reacción de la acetofenona con bromo en ácido acético.
El mecanismo de la halogenación en medio ácido se inicia con la
enolización de la cetona.
Tema 2 14
Paso 1: enolización
O OH
CH3 CH2 H
+ AcOH + AcO
OH OH
CH2 H CH2
+ AcO + AcOH
enol
El segundo paso del proceso consiste en el ataque nucleofílico del enol a

la molécula de halógeno, lo que origina en última instancia la α-bromocetona
Paso 2: halogenación del enol
OH
OH
CH2 CH2 Br + Br
Br Br
enol
O H O
CH2Br CH2Br
+ Br + H Br
α-bromoacetofenona
La reacción de halogenación de la cetona anterior es sintéticamente útil

porque la cetona sólo puede enolizarse en una dirección y en consecuencia
sólo se obtiene una α-bromocetona. En general, esta reacción de halogenación
es adecuada para cetonas simétricas y para cetonas que sólo pueden
enolizarse en una dirección. A continuación se indican algunas cetonas
adecuadas para el proceso de halogenación, así como el correspondiente
producto de la reacción.
O O
R R Br2, AcOH
R R
Br
O O
R R
Br2, AcOH
Br
O O
R Br2, AcOH R
Br
A diferencia de las cetonas, los aldehídos no suelen dar buenos

rendimientos en los productos de α-halogenación porque se oxidan con
facilidad a ácidos carboxílicos.
O O
R H + X2 + H 2O + 2 H X
R OH
aldehído ácido carboxílico
Los ácidos carboxílicos se pueden halogenar en la posición α, y por tanto

se pueden convertir en α-bromoácidos o α-cloroácidos, mediante reacción con
fósforo rojo y bromo (o cloro). Esta reacción se conoce con el nombre de
reacción de halogenación de Hell-Volhard-Zelinsky y consiste en tratar el
ácido carboxílico con una mezcla de fósforo rojo y bromo (o cloro), lo que
genera un bromuro de α-bromoacilo (o cloruro de α-cloroacilo), seguida de
hidrólisis al α-bromoácido (o α-cloroácido).
Método para la halogenación de ácidos carboxílicos
O O
O
P, Br2 C H2O C
C RCH RCH
RCH2 Br OH
OH
Br Br
ácido carboxílico bromuro de α-bromoacilo ácido 2-bromocarboxílico
Tema 2 16
El mecanismo que explica la formación del bromuro de α-bromoacilo es el

siguiente: La mezcla de fósforo y bromo contiene algo de tribromuro de fósforo
que convierte al ácido carboxílico en el correspondiente bromuro de ácido
P + 3/2 Br2 PBr3
O O
PBr3
C C
RCH2 OH RCH2 Br
ácido carboxílico bromuro de ácido
Los ácidos, al contrario que los aldehídos y las cetonas, tienen muy poca
tendencia a enolizarse, sin embargo los bromuros de ácido (o los cloruros de
ácido) se enolizan con cierta facilidad, de manera que la forma enólica del
bromuro de ácido ataca al halógeno dando lugar bromuro de α-bromoacilo.
forma enólica
O O
OH
C C
RCH C RCH + H Br
RCH2 Br Br
Br Br
bromuro de ácido
Br Br bromuro de α −bromoacilo
La hidrólisis del bromuro de a-bromoacilo proporciona el α-bromoácido.
O O
C C
+ H 2O RCH
RCH Br OH + HBr
Br Br
bromuro de α -bromoacilo α-bromo ácido

Compuestos 1,3-difuncionalizados
El grupo carbonilo es una función de importancia capital en síntesis
orgánica. En este grupo, el átomo de carbono presenta hibridación sp2 y está
enlazado a tres átomos mediante tres enlaces σ coplanares separados entre sí
120°. El orbital p no hibridizado se solapa con un orbital del átomo de oxígeno
formando un enlace π.
R
120o C O
R 120o
estructura orbitálica del grupo carbonilo
Los electrones π del grupo carbonilo son atraídos con intensidad hacia el
átomo de oxígeno provocando que las cetonas y los aldehídos presenten
momentos dipolares mayores incluso que los de los halogenuros de alquilo (R-
X) o los éteres (R-O-R). El grupo carbonilo está por tanto fuertemente
polarizado y esta distribución desigual de los electrones π se pone de
manifiesto en las estructuras resonantes que describen el híbrido de
resonancia:
R R
C O C O
R R
I II
estructuras resonantes del grupo carbonilo
Aunque la estructura resonante I es más importante que la II, porque

implica más enlaces y menor separación de cargas, la contribución de la
estructura resonante II al híbrido de resonancia es evidente por los grandes
momentos dipolares de las cetonas y de los aldehídos y pone de manifiesto
que el carbono del grupo carbonilo es deficitario en electrones.
La polarización del grupo carbonilo es la que explica la reactividad de los
aldehídos y las cetonas. El átomo de carbono, con carga positiva en la
estructura resonante II, actúa como electrófilo. Este átomo de carbono
electrofílico presenta hibridación sp2 y es plano, y por tanto está relativamente
Tema 2 18
libre de impedimento estérico y abierto al ataque desde ambos lados del doble
enlace C=O. Cuando un nucleófilo ataca al grupo carbonilo los electrones del
enlace π son desplazados hacia el átomo de oxígeno y el átomo de carbono
cambia su hibridación de sp2 a sp3. El producto de la reacción es un anión
alcóxido que puede protonarse para dar lugar a un alcohol, que es el producto
final del proceso de la adición nucleofílica.
Mecanismo general del proceso de adición nucleofílica al grupo carbonilo
Nuc
Nuc Nuc
H
H A
R δ+ δ− C O C O + A
C O R R
R
R R
alcóxido alcohol
Al mecanismo general anterior se le conoce con el nombre de adición

directa al grupo carbonilo o adición 1,2.
Si un grupo carbonilo se encuentra conjugado con un doble, o triple
enlace, puede presentar una nueva pauta de comportamiento. A continuación
se indican las estructuras resonantes de un grupo carbonilo α,β-insaturado.
H O H O H O
H R H R H R
H H H
I II III
estructuras resonanantes de un compuesto carbonílico α ,β -insaturado
La primera estructura resonante es la más importante porque no implica

separación de cargas y además los átomos de carbono y de oxígeno tienen los
octetes completos. La estructura resonante II es la que pone de manifiesto la
polarización del enlace C=O y la electrofilia del carbono carbonílico. La
estructura resonante III es tan importante como la II y en ella el carbono en la
posición β presenta una carga positiva. El híbrido de resonancia de un grupo
carbonilo α,β-insaturado será una mezcla de las tres estructuras resonantes,
aunque con una contribución mayor de la primera de ellas. No obstante, las
estructuras resonantes II y III indican que hay en la estructura dos átomos de
carbono con un importante déficit de densidad electrónica y por tanto estos
átomos serán los que resultarán atacados por las especies nucleofílicas.
Las alternativas de ataque que se le presentan a un nucleófilo frente a un

grupo carbonilo α,β-insaturado son las dos siguientes.
Reacción de adición 1,2

Cuando el ataque se produce en el átomo de carbono carbonílico, la
protonación del oxígeno conduce a un producto en el que el nucleófilo y el
protón se han agregado a átomos adyacentes. A esta adición se le llama a
adición 1,2 o adición directa.
H
O O H O1
H H
Nu Nu H Nu
2
H R H H
R H R
H H
ataque en el carbonilo protonación en el alcóxido

Cuando el ataque del nucleófilo se efectúa en el carbono β se produce un
desplazamiento de la densidad electrónica hacia los átomos de carbono
contiguos generándose un anión enolato. La protonación del oxígeno del
enolato lleva a un enol. Como el átomo de carbono atacado por el nucleófilo es
el cuarto átomo contando a partir del átomo de oxígeno a esta adición se le
llama adición 1,4 o adición conjugada.
La forma enólica que se genera en la adición conjugada se equilibra
rápidamente con la forma carbonílica, que es más estable. El resultado neto de
la adición 1,4 es la adición del nucleófilo y de un átomo de hidrógeno al doble
enlace que estaba conjugado con el grupo carbonilo.
H
O H O H O1 H O
H
Nu H Nu 4 Nu
Nu
H R H H 3 2 H
R R R
H H H H H
ataque en el carbono β protonación del enolato enol ceto
Las adiciones conjugadas no son exclusivas de los compuestos

carbonílicos α,β-insaturados. Los dobles enlaces conjugados con grupos ciano
(CN) o nitro (NO2) también experimentan reacciones de adición 1,4:
Tema 2 20
adición conjugada a un nitrilo α,β-insaturado

H
Nu-H
H2C CH C N Nu CH2 CH C N
adición conjugada a un nitrocompuesto α,β-insaturado
H
Nu-H
H2C CH NO2 Nu CH2 CH NO2
Los compuestos 1,3-difuncionalizados se tienen que desconectar en el

nivel de oxidación de grupo carbonilo (o grupo ciano o nitro). La desconexión
de un compuesto 1,3-difuncionalizado se indica a continuación:
Desconexión de un compuesto carbonílico 1,3-difuncionalizado
O O
3 1,3-diX
1
X 3 1
X 2 R 2 R
El equivalente sintético del sintón catiónico que resulta de la desconexión

es el compuesto carbonílico α,β-insaturado.
O O
β
1 R R
2
α
compuesto carbonílico α,β-insaturado
A continuación se indica la retrosíntesis de un bromoacetal 1,3-

difuncionalizado:
Retrosíntesis de un bromoacetal 1,3-difuncionalizado
HO
O
O 1,1-diX 3 O
HO
Br 1 H Br
Br O 2 H
acetal 1,3-diX
La primera desconexión se efectúa sobre la función acetálica y desvela un

bromoaldehído y un diol (etilenglicol). El bromoaldehído es un compuesto 1,3-
difuncionalizado y se puede desconectar mediante la estrategia 1,3-diX porque
el nivel de oxidación en el carbono unido al oxígeno es adecuado. La
desconexión proporciona un sintón aniónico, el ión bromuro, y un sintón
catiónico cuyo equivalente sintetico es el correspondiente aldehído α,β-
insaturado.
O O
H H
La síntesis del compuesto sería:
O O O
HO OH
HBr + Br H
H Br O
TsOH
Otro ejemplo de síntesis de un compuesto 1,3-difuncionalizado es la del

aminoéter que se indica a continuación.
Retrosíntesis de un aminoéter 1,3-difuncionalizado

2 2
O NH2 IGF O 1 1,3-diX O
3 1 3
C N C N
nitrilo éter
El aminoéter es un compuesto 1,3-difuncionalizado pero la desconexión

de los enlaces no se puede efectuar en el nivel de oxidación de amina. El grupo
Tema 2 22
amino se puede obtener mediante diversas metodologías sintéticas. Una de

ellas consiste en la hidrogenación de las funciones nitrilo:
Síntesis de una amina primaria por hidrogenación de un nitrilo
H2
R C N R CH2 NH2
catalizador
(La síntesis de aminas se verá con más detalle en el tema 3).
Por tanto, antes de efectuar cualquier desconexión sobre el amino éter

1,3-difuncionalizado se procede a lleva a cabo una estrategia retrosintética que
consiste en la interconversión del grupo funcional amino en el grupo funcional
nitrilo. Esta operación se denomina abreviadamente IGF = Interconversión de
Grupo Funcional. El nitrilo éter resultante de la operación IGF ya se puede
analizar mediante la estrategia de desconexión de los compuestos 1,3-
difuncionalizados. La desconexión conduce a un sintón alcóxido y a un sintón
catiónico cuyo equivalente sintético es el acrilonitrilo (CH2=CHCN).
La síntesis del compuesto se formularía del siguiente modo:
Síntesis
1º NaH O H2 O NH2
OH
C N
2º CH2=CHCN catalizador
Sintones con inversión de polaridad

A continuación se tabulan los sintones carbonados que han aparecido
hasta el momento, junto con sus correspondientes equivalentes sintéticos y la
relación funcional que los genera.
Relación funcional Sintón Equivalente sintético
1,1 R OH R O
R R
1 aldehído o cetona
1,2 OH O
R
R
2 epóxido
1,2 O O
Hal
R R
α -halogenocetona o
3 α -halogenoácido o
α -halogenoéster
1,3 O O
R R
compuestos carbonílicos
4 α,β-insaturados
Los sintones 1 y 4 se denominan sintones naturales o lógicos porque el

carbono que soporta la carga positiva tiene la misma polaridad que su carbono
análogo en el equivalente sintético.
El sintón 3 se denomina sintón no natural o ilógico, porque la polaridad
positiva que presenta este sintón en el carbono en α al carbonilo es opuesta a
la que soportan los átomos de carbono en α de los aldehidos, de las cetonas,
de los ácidos carboxílicos, de los ésteres y de las amidas.
Los átomos de carbono en α al carbonilo se pueden convertir fácilmente
en carbonos nucleofílicos mediante el proceso de enolización, tal y como se
indica en el siguiente esquema:
Tema 2 24
Comportamiento nucleofílico de los compuestos carbonílicos
H
O O
H
H3C R H2C R
ceto enol
H
H O O
E O
E E
R H + R
H2C R
carbono en α nucleofílico
Para invertir la polaridad natural del átomo de carbono α al carbonilo se

tiene que enlazar éste a un átomo o grupo de átomos fuertemente
electronegativos. Para conseguir esta inversión de polaridad se procede a la α-
halogenación de los compuestos carbonílicos. De esta forma el átomo
nucleofílico pasa a ser un átomo electrofílico.
O δ− O
Br
H3C R R
δ+
carbono potencialmente carbono electrofílico

nucleofílico
Inversión de polaridad en el carbono α al grupo carbonilo
O O
Nu Br Br + Nu
R R
Quimioselectividad
Una reacción quimioselectiva es aquella en la que se consigue le reacción
preferente de un grupo funcional en presencia de otro u otros grupos
funcionales. Por ejemplo, cuando el 3-aminopropanol se hace reaccionar con
un equivalente de anhidrido acético (Ac2O) se obtiene mayoritariamente el
compuesto resultante de la acetilación en el átomo de nitrógeno.
H O
O O
H3C N OH
H2N OH + + + CH3 O
+ CH3 O CH3 N
N O
H
La quimioselectividad de este proceso se explica por la mayor nucleofilia

de los grupos amino en comparación con los grupos hidroxi. El ataque del
grupo NH2 al anhidrido acético es más rápido que el ataque del grupo OH y por
tanto el compuesto que se obtiene es el que contiene el átomo de nitrógeno
acetilado. Las situaciones en las que se pueden presentar problemas de
quimioselectividad son:
a) Cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales de diferente

reactividad.
En estos casos el grupo funcional más reactivo es el que reacciona
preferentemente, como en el caso anterior.
b) Cuando el compuesto presenta un grupo funcional que puede

reaccionar más de una vez.
Este problema de quimioselectividad se plantea en la síntesis de aminas.
Por ejemplo, la reacción de N-alquilación SN2 de una amina primaria podría, a
priori, ser un método adecuado para la obtención de aminas secundarias. En la
práctica, este procedimiento no es muy aconsejable porque la amina
secundaria, que se va generando en la reacción, compite con la amina primaria
en el ataque a la especie electrofílica. Como la amina secundaria es más
nucleofílica que la primaria se va formando amina terciaria, ésta a su vez
compite con su amina progenitora y con la amina primaria en el ataque al
electrófilo, dando lugar a una sal de amonio. El resultado del proceso es una
mezcla de aminas y de sales de amonio y en consecuencia el método carece
de utilidad sintética.
mezcla de aminas y de sales de amonio en la reacción de N-alquilación

de una amina primaria
H H CH3 CH3
CH3-I CH3-I CH3-I
N N N N
R H R CH3 R CH3 R CH3
CH3
amina primaria amina secundaria amina terciaria sal de amonio
Tema 2 26
c) cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales idénticos y se

quiere conseguir la reacción de uno sólo de ellos
En estos casos se pueden conseguir algunas reacciones quimioselectivas
empleando 1 equivalente del reactivo. Por ejemplo, el diol simétrico que se
describe a continuación se puede monoalquilar con un rendimiento aceptable
empleando, en el proceso de ionización, 1 equivalente de sodio metálico
disuelto en xileno (dimetilbenceno) y añadiendo a continuación el reactivo
electrofílico.
1 equiv. Na Br
HO OH HO O Na HO O
xileno
d) cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales de diferente

reactividad y se quiere conseguir la reacción preferente del menos
reactivo
Por ejemplo, no es posible conseguir la reducción quimioselectiva del
grupo éster, en el cetoéster que se indica a continuación, porque cualquier
reductor que se emplee reducirá antes al grupo carbonilo de la cetona, porque
es más reactivo que el grupo carbonilo del éster.
O O O
?
OEt OH
Este tipo de problemas de quimioselectividad se resuelven con la

utilización de grupos protectores (tema 4).
Tema 3.- Síntesis de aminas. Aminas primarias: Quimioselectividad. Reactivos

para el sintón NH2-.
Una amina se puede analizar como un compuesto C-X. Una desconexión

análoga ya se ha visto en el tema 1 al tratar el análisis de los éteres. A
continuación, se indica la retrosíntesis de N-alquil,N-metilamina que conduce a
un sintón nitrogenado aniónico y a un sintón carbonado catiónico (el
carbocatión metilo).
Desconexión de una amina
R C-N R
N CH3 N CH3
H H
Los equivalentes sintéticos de los dos sintones que surgen en la

desconexión podrían ser la propia amina RNH2 y el yoduro de metilo CH3I. La
síntesis se debería efectuar por reacción SN2 entre el nucleófilo (la amina) y la
especie electrofílica (el yoduro de metilo). El problema de esta síntesis reside
en la falta de quimioselectividad del proceso. Cuando la amina primaria ataque
al yoduro de metilo se formará una amina secundaria, que es más nucleofílica
que la amina primaria. La amina secundaria competirá con la amina primaria en
el ataque al yoduro de metilo y formará una amina terciaria, que a su vez
atacará al CH3I y formará una sal de amonio. El resultado de la reacción será
una mezcla de aminas y de la sal de amonio sin interés preparativo.
Síntesis:
R CH3
R CH3-I R CH3-I CH3-I
N H N CH3 N CH3 R N CH3 I
H H H3C
H3C
amina primaria amina secundaria amina terciaria sal de amonio
La reacción de N-alquilación de las aminas con haluros de alquilo se

puede utilizar en aquellos casos en los que el producto de la reacción sea
menos reactivo que el producto de partida, ya sea por efectos estéricos,
electrónicos, o porque la reacción es intramolecular. Los tres casos que se dan
a continuación son ejemplos en los que la síntesis de la amina transcurre con
éxito debido a la quimioselectividad que provoca el impedimento estérico, la
disminución de la densidad electrónica o la reacción intramolecular
Tema 3 2
a) Quimioselectividad debida al impedimento estérico.

La reacción entre la N-t-butil,N-fenilamina y la bromoacetofenona es
quimioselectiva debida al efecto estérico que se acumula sobre el átomo de
nitrógeno.
O H3C
CH3 O
CH3
+ CH N
Br 3 CH3
N
CH3 H
amina secundaria amina terciaria
Este efecto estérico, que afecta al par de electrones solitario del

nitrógeno, se aprecia en la conformación de mínima energía de la amina
terciaria cuya síntesis se acaba de comentar:
Representación de mímina energía de la amina terciaria
N=azul oscuro Oxígeno=rojo Hidrógeno=azul claro Carbono=gris

En rosa el par electrónico solitario del nitrógeno
Como se puede ver en la representación molecular, el par electrónico libre

del átomo de nitrógeno está estéricamente bloqueado por la presencia de los
grupos voluminosos, como el grupo t-butilo, que se encuentran enlazados al
nitrógeno.
b) Quimioselectividad debida al efecto electrónico.

La reacción de N-alquilación de la isopropilamina con el bromoacetato de
etilo es quimioselectiva. Esto se explica por el efecto electrón-atrayente que
ejerce la parte de éster. En el producto de la reacción el átomo de nitrógeno
experimenta una disminución de su densidad electrónica debido al efecto
inductivo electrón-atrayente que ejerce el grupo éster. Esta retirada de
densidad electrónica provoca una disminución de la nucleofilia del átomo de
nitrógeno, lo cual imposibilita una segunda reacción de N-alquilación.
Quimioselectividad debido al efecto electrón-atrayente

del grupo éster
H
NH2 N COOEt + HBr
+ Br COOEt
c) quimioselectividad en una reacción intramolecular

La reacción que se indica a continuación es un ejemplo de una reacción
de N-alquilación intramolecular. Este tipo de reacciones permiten la obtención
de compuestos cíclicos.
N-alquilación intramolecular
SN2
+ MsOH
MsO H2N (intramolecular) N
H
Las reacciones intramoleculares que generan ciclos de cinco o seis

eslabones son más rápidas que las correspondientes reacciones
intermoleculares. El carbono electrofílico, que soporta al grupo saliente
mesilato en la reacción anterior (MsO-), resulta atacado rápidamente por el
grupo amino desde dentro de la estructura (ataque intramolecular) sin que el
ataque del grupo amino de otra molécula externa tenga tiempo de producirse.
Tema 3 4
Síntesis de aminas mediante métodos reductivos
a) Síntesis de aminas por reducción de amidas.

El problema de quimioselectividad que se presenta en la síntesis de
aminas se resuelve empleando reactivos electrofílicos que, al contrario que los
haluros de alquilo, originen productos que no reaccionen con las aminas. Los
electrófilos alternativos a los haluros de alquilo son los haluros de acilo, los
aldehídos y las cetonas.
Cuando una amina reacciona con un cloruro de ácido se obtiene una
amida.
O O
H base H
R N + R Cl R1
1 N
H
R
amina amida
Al contrario que una amina, una amida no es nucleofílica en el átomo de

nitrógeno debido a la resonancia con el grupo carbonilo.
O O
R1 NHR R1 NHR
estructuras resonantes de una amida
Por tanto, la reacción de N-acilación no presenta problemas de

quimioselectividad porque, al contrario que la N-alquilación, la N-acilación
origina un producto que es menos reactivo que la amina de partida. La amida
obtenida en el proceso de N-acilación se reduce con LiAlH4 para convertirla en
amina.:
Síntesis quimioselectiva de aminas mediante N-acilación/reducción
O O
H base R LiAlH4
R N + R R1 R
1 Cl N R1 N
H H H
amina primaria amida amina secundaria
Un mecanismo que explica la reducción de amidas a aminas se indica a

continuación. Este mecanismo se inicia con la reacción ácido-base entre la
amida y el LiAlH4. Este proceso provoca el desprendimiento de hidrógeno y la
formación de AlH3 y la base conjugada de la amida. El AlH3 es un ácido de
Lewis fuerte y se compleja con uno de los pares electrónicos libres del oxígeno
carbonílico. Esta complejación provoca un aumento de la reactividad del doble
enlace C=N que es atacado nucleofílicamente por el anión hidruro que libera el
LiAlH4. El intermedio tetrahédrico que resulta de esta reacción regenera el
doble enlace C=N con expulsión concomitante de Li2AlH3O y formación de una
imina. que genera la base conjugada de la amida y adición de hidruro al átomo
de carbono carbonílico de la sal de amida, va seguida de la pérdida del átomo
de oxígeno en forma de óxido de aluminio y de la formación de una imina:
H
O H
O Al
H
R1 N R H H +
R1 N Li
H
H R
amida H Al H Li
H
H
H H
O Al O AlH3 Li
H AlH3 H
R1 N Li R1 N R R1 + Li O Al H Li
N
R H Li H
R
H AlH 3 imina
H Al H Li
H
La imina resultante resulta atacada por el LiAlH4 y se reduce rápidamente

a la amina:
H
H
AlH3
R1 AlH3 Li
N R1
H N
R
H R
AlH3
H Al H Li
H
H H
AlH3 Li R1 H amina
+ H2O
R1
H N H N
R
R
Tema 3 6
b) Síntesis de aminas por reducción de iminas.

Las iminas son los productos de condensación entre los aldehídos o
cetonas y las aminas
R3
O N
H
+ R N + H 2O
R1 R2 R1 R2
H
aldehido o cetona amina imina
Las iminas se pueden reducir a aminas por reacción con dadores de

hidruro del tipo del LiAlH4 o NaBH3CN (cianoborohidruro de sodio). Este último
reactivo tiene la ventaja de ser un dador de hidruro que es relativamente
estable en medio ácido acuoso. En estas condiciones la imina se encuentra
parcialmente protonada en el átomo de nitrógeno en forma de sal de imonio. La
adición de hidruro al doble enlace C=N de la sal de imonio es mucho más
rápida que al doble enlace C=N de una imina debido a la mayor polarización
del enlace.
Mecanismo para la reducción de iminas con NaBH 3CN en medio ácido
R3 H R3
N N
+ H
R1 R2 R1 R2
imina sal de imonio
H R3 H R3
N H
N
H B CN R1 R2
R1 R2
H Na H
amina
El doble enlace C=N de las iminas también se puede reducir mediante un

proceso de hidrogenación análogo al de la hidrogenación de los enlaces dobles
C=C. A menudo, la conversión se efectúa mezclando la amina y el compuesto
carbonílico en una atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador de
hidrogenación. En estas condiciones de reacción, la imina que se va generando
resulta hidrogenada in situ a la amina.
R3
O H R3
H N
H2 N
+ R N
R1 R2 R1 R1 R2
H R2
catali.
aldehido o cetona amina H
imina
amina
A continuación se indican ejemplos de síntesis de aminas mediante la

aplicación de los métodos acabados de comentar. El primero de ellos es la
síntesis de la isopropil(1-metilbutil)amina, cuya retrosíntesis se indica a
continuación:
Retrosíntesis de una amina secundaria
H
IGF C-N NH2
N N + O
isopropil(1-metilbutil)amina
La retrosíntesis de una amina implica, casi siempre, una etapa previa del
tipo IGF (interconversión de grupo funcional). En este paso la amina se
interconvierte en otro grupo funcional que ya se puede desconectar en el
enlace C-N sin problemas de quimioselectividad. En el caso anterior la amina
secundaria objetivo de la síntesis se convierte en una imina y ésta se
desconecta a una amina primaria y a una cetona.
Síntesis
H
NH2 N H2, cat
O N
+
( o NaBH 3CN)
imina
La amina secundaria anterior también se podría haber analizado del

siguiente modo:
Tema 3 8
Retrosíntesis alternativa
H
IGF C-N O
N N + H2N
Según el análisis anterior la síntesis sería:
H2 , cat H
O H2N N
N
+
( o NaBH 3CN)
imina
En el siguiente esquema se reúnen cuatro desconexiones alternativas que

se pueden plantear para la síntesis de otra amina secundaria, la
etil(isopentil)amina.
C-N
N O H 2N
+
H
IGF imina
C-N
IGF N NH2 O
+
H H
N imina
IGF
H
N C-N
NH2 + Cl
O O
IGF
amida
H
N C-N
Cl
+ H2N
O
O
amida
Síntesis de aminas primarias
a) mediante reducción de iminas y oximas.

Las aminas primarias (RNH2) constituyen un caso particular de aminas.
Uno de los métodos que se acaban de explicar, el de la reducción de iminas,
también se puede aplicar en la síntesis de aminas primarias. La amina que hay
que emplear en estos casos es el amoníaco (NH3). Como las iminas de
amoníaco son inestables, las aminas primarias se obtienen mediante el método
de reducción in situ de las correspondientes iminas:
Síntesis de aminas primarias por hidrogenación de iminas de amoniaco
R1 O R1 NH H2, cat. R1 NH2

+ NH3
R2 R2 o NaBH3CN R2
imina de amoníaco
Las aminas primarias ramificadas también se pueden obtener mediante la

reducción de oximas.
Síntesis de aminas primarias por reducción de oximas
R1 O H H
R1 N OH H2, cat. R1 NH2
+ N O
R2 H R2 o LiAlH 4 R2
hidroxilamina oxima
Por otra parte, el método de reducción de amidas, que permite la síntesis

de aminas secundarias, no es aplicable en la preparación de aminas primarias
porque da bajos rendimientos:
O O
+ NH 3 R R
R Cl NH2 NH2
Tema 3 10
b) mediante reducción de nitrilos.

La hidrogenación del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas
primarias. Este es un método muy empleado en síntesis orgánica porque los
nitrilos se pueden obtener fácilmente mediante la SN2 entre un haluro de alquilo
y una sal de cianuro.
Síntesis de aminas primarias por hidrogenación de nitrilos
SN2 H2, cat.

R Br + KCN R C N R CH2 NH2
o LiAlH 4
nitrilo
c) mediante reducción de azidas.

Las aminas primarias también se pueden obtener por reducción de azidas
de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reacción SN2 entre haluros de
alquilo y azida sódica (NaN3).
Síntesis de aminas primarias mediante la reducción de azidas de alquilo
S N2
Na N N N R Br N N N R + NaBr
azida sódica azida de alquilo
H 2, cat.
N N N R H2N R
o LiAlH4
amina primaria
Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos
a) síntesis de Gabriel de aminas primarias. Reactivos para el sintón NH2-

La desconexión de una amina primaria en el enlace C-N conduce a dos
sintones, uno de los cuales es el anión amiduro (NH2-).
Desconexión directa de una amina primaria
H C-N H
R N R N
H H
amina primaria anión amiduro
El anión amiduro tiene existencia real en forma de sales metálicas, como

en el NaNH2 (amiduro sódico). Sin embargo, el anión amiduro no se emplea
como equivalente sintético en la síntesis de aminas por dos motivos. Uno de
ellos es el ya comentado de la falta de quimioselectividad del proceso. El otro
inconveniente del anión amiduro es su elevada basicidad que le hace participar
muy a menudo en reacciones de eliminación E2 y no en reacciones S N2.
La síntesis de Gabriel es una metodología empleada en la síntesis de
aminas primarias que emplea la ftalimida sódica o potásica como equivalente
sintético del anión amiduro. Este anión se genera fácilmente por reacción de la
ftalimida con hidróxido sódico o potásico. El anión ftalimida se hace reaccionar
con un haluro de alquilo en una reacción SN2. El producto de la reacción es una
N-alquilftalimida. La reacción se para en el proceso de monoalquilación porque
la N-alquilftalimida resultante es muy poco nucleofílica y no puede atacar a un
segundo equivalente de haluro de alquilo.
Síntesis de Gabriel de aminas primarias
1º. Formación de la ftalimida potásica

O O
N H+ KOH N K + H2O
O O
ftalimida ftalimida potásica
Tema 3 12
2º. Reacción S N2 entre el anión ftalimida y un haluro de alquilo
O O
SN2
N N R + KBr
K R Br
O O
N-alquilftalimida
3º. Hidrazinólisis de la N-alquilftalimida

O
O
NH
N R + H2N NH2 + H2N R
NH
hidrazina amina primaria
O
O
a) síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter.

Las aminas del tipo t-alquilNH2 no se pueden sintetizar mediante ninguno
de los métodos descritos anteriormente. El análisis de este tipo de aminas se
inicia con una etapa de IGF que conduce a una amida. Esta amida se puede
obtener mediante la reacción de Ritter entre un alcohol terciario y acetonitrilo
(CH3CN) en presencia de una cantidad catalítica de ácido.
Retrosíntesis de una N-t-alquilamina primaria
R1 R1 O R1
IGF Ritter
R2 NH2 R2 N R2 OH + CH3 C N
R3 R3 H CH3
R3
El mecanismo de la reacción de Ritter se inicia con la protonación del

alcohol y la subsiguiente deshidratación, lo que genera un carbocatión terciario.
El carbocatión reacciona con el acetonitrilo y forma un intermedio que resulta
atacado por el agua. El compuesto resultante es la forma azaenólica de una
acetamida que se tautomeriza a la forma carbonílica más estable.
Mecanismo de la reacción de Ritter
R1 R1 H R1 H
R2 OH + H R2 O R2 + O
R3 R3 H R3 H
R1 R1
R2 N C CH3 R2 N C CH3
R3 R3
H
H H H
R1 O R1 O R1 O
H
R2 N C CH3 R2 N C CH3 R2 N C CH3 + H
R3 R3 R3
azaenol de la amida
H
R1 O R1 O
R2 N C CH3 R2 N
R3 R3 CH3
H
azaenol de la amida amida
La amina se obtiene finalmente por hidrólisis de la amida formada en la

reacción de Ritter:
R1 O R1
R2 N + NaOH R2 NH2 + CH3 COONa
R3 H CH3
R3
amida amina
Tema 4. Grupos protectores. Desconexiones de un grupo C-C. Síntesis de

alcoholes. Reactivos para los sintones de tipo carbanión. Desconexiones 1,1 C-
C: síntesis de aldehidos y cetonas. Desconexiones 1,2 C-C: síntesis de
alcoholes y de compuestos carbonílicos.
Grupos protectores
La protección de grupos funcionales es una estrategia sintética que hay
que aplicar cuando se desea efectuar una reacción de un grupo funcional en
presencia de otro u otros grupos funcionales más reactivos. Para conseguir
este tipo de transformaciones se procede a:
1º. Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos.
2º. Efectuar la reacción sobre el grupo funcional libre.
3º. Desproteger los grupos funcionales.
Una reacción de protección no es mas que una reacción quimioselectiva

en la que un grupo funcional se transforma en otro grupo funcional. Las
condiciones que debe cumplir un grupo protector son:
1º. Se debe poder instalar en el sistema polifuncional de manera

quimioselectiva.
2º. Debe ser estable a las condiciones de reacción que va a sufrir el

grupo funcional libre.
3º. Se debe poder eliminar en condiciones quimioselectivas.
En el tema 2 se planteó un problema de quimioselectividad al intentar la

transformación del siguiente cetoester en un cetoalcohol.
O O O
??
OEt OH
La transformación directa no es posible porque el carbonilo cetónico es

más reactivo que el carbonilo del éster y cualquier reductor que se emplee en
la reacción, por ejemplo NaBH4 o LiAlH4, reducirá antes a la cetona que al
éster. Para conseguir esta transformación hay que recurrir a los grupos
protectores. En este caso habrá que:
Tema 4 2
1º. Proteger el carbonilo cetónico.

2º. Reducir el grupo éster.
3º. Desproteger el carbonilo cetónico.
En el siguiente dibujo se esquematiza el proceso de protección-reacción-

desprotección. El grupo protector se simboliza con un círculo de manera que
una vez instalado en el sustrato oculta al grupo funcional que se desea
proteger, de manera que el reactivo que se utiliza en la siguiente
transformación no puede atacar al grupo funcional que está protegido. En la
tercera etapa del proceso se procede a desvelar al grupo funcional que ha
permanecido oculto bajo el grupo protector:
P
O O P O
Protección
OEt OEt
P transformación
O
desprotección P
OH OH
En la tabla que se da a continuación se recogen algunos de los

protectores más habituales empleados en síntesis orgánica. En la tabla
también se indican los métodos empleados en la introducción y eliminación de
los diferentes grupos protectores, así como los reactivos que atacan a los
grupos protectores y las condiciones de reacción que resisten éstos.
Grupos Protectores
Grupo Grupo Síntesis Eliminación El GP resiste: El GP reacciona

Protector con:
(GP)
Aldehido Acetal RÓH, H + H2O, H + Nucleófilos, bases, Electrófilos, acidos

Cetona RCH(OR´)2 agentes reductores
Acidos Esteres: bases débiles, bases fuertes

-
RCOOH RCOOMe CH2N2 H2O, OH electrófilos nucleófilos, agentes
+
RCOOEt EtOH, H H2, o HBr reductores
RCOOBn BnOH, H + H+ “
+
RCOOt-Bu t-BuOH, H ácido “
Anion: base Nucleófilos Electrófilos
RCOO-
Alcohol Acetales:THP DHP, H + H2O, H + Nucleófilos, bases, Electrófilos, ácidos

agentes reductores
ROH Eteres: Nucleófilos, bases, y HX (X=nucleófilo)
ROBn BnBr, NaH H2, o HBr agentes oxidantes
+
ROTr TrCl, base H2O, H Bases, nucleófilos, y Acidos
agentes oxidantes
Sililéteres:
TES TESCl, F-, o H 2O, H + oxidantes,nucleófilos Acidos
TBDMS TBDMSCl, “ “ “
TBDPS TBDPSCl, “ “ “
Esteres: RĆOCl, “ “ “
+
RĆOOR piridina H2O, H o con Electrófilos, agentes Acidos, bases y
-
H2O, OH oxidantes nucleófilos
Amina Amida: RĆOCl, base H2O, OH - o Electrófilos

+
RNH2 RĆONHR H2O, H
Uretanos:
RÓCONHR RÓCOCl, base si R´=Bn: Electrófilos, agentes Bases, nucleófilos
H2, cat., o oxidantes
HBr Electrófilos, agentes Bases, nucleófilos
si R´=t-Bu: oxidantes
+
H2O, H
Tema 4 4
Protección de aldehídos y cetonas

Una forma de protección de las cetonas y los aldehídos es su conversión
en acetales.
O RÓ OR´
H
+ 2 RÓH + H 2O
R1 R2 R1 R2
acetal
Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante

reacciones de hidrólisis ácida. En la siguiente reducción de un cetoéster a
cetoalcohol:
O O O
??
OEt OH
la protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el

acetal resiste las condiciones reductoras que se emplearán en la conversión
del grupo éster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia
de síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a
la cetona:
Estrategia de protección/desprotección en la reducción de un éster

en presencia de una cetona
O O O OO
H
OEt + HO OH OEt
LiAlH4 THF
O
H2O, H O O
OH
OH
En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal por reacción con

etilenglicol en presencia de un catalizador ácido. En la segunda etapa se
reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. En la tercera etapa
el alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal
resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las
tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la
reacción preferente de un grupo funcional en presencia de otro.
Protección de acidos carboxílicos

a) ésteres de etilo y metilo.
La forma de protección más corriente de los ácidos carboxílicos es la de
su conversión en ésteres. Los ésteres más empleados son los de etilo y metilo
que se pueden obtener fácilmente mediante la reacción de esterificación de
Fischer:
O O
H
+ RÓH + H 2O
R OH R OR´
ácido carboxílico éster
La desprotección se lleva a cabo mediante la hidrólisis ácida o básica

(saponificación) del grupo éster.
O O
H2O, H
R OR´ R OH
(ó H 2O, OH)
éster ácido carboxílico
b) ésteres de bencilo
La desprotección de ésteres de etilo o metilo puede ser problemática en
sistemas polifuncionales debido a la elevada acidez o basicidad que hay
emplear en el proceso de hidrólisis. Por ello se emplean otro tipo de ésteres
que permiten efectuar la etapa de desprotección en condiciones neutras o de
baja acidez. Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante
hidrogenolisis (ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura
ambiente y en condiciones neutras.
Desprotección de ésteres de bencilo por hidrogenolisis
O O
Pd/C
+ H2 H H CH2
R O R O +
éster de ácido carboxílico

bencilo tolueno
Tema 4 6
c) ésteres de t-butilo
Los ésteres de t-butilo se pueden hidrolizar fácilmente a los
correspondientes ácidos carboxílicos, en condiciones suaves de acidez y
temperatura, debido a la fácil formación del carbocatión t-butilo
Desprotección de ésteres de t-butilo mediante hidrólisis ácida
O O
H
+ H2 O H + OH
R O R O
éster de ácido carboxílico t-butanol
t-butilo
El mecanismo de la hidrólisis ácida de los ésteres de t-butilo se inicia con

la protonación del éster. El intermedio resultante experimenta una ruptura
heterolítica que genera un carbocatión t-butilo, relativamente estable, que se
transforma en t-butanol.
Mecanismo de la hidrólisis ácida de ésteres de t-butilo
O H H
O O
+ H
R O R O R O
+ H 2O HO + H
Protección de alcoholes
a) como acetales
El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes en
acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se
efectúa mediante hidrólisis ácida.
Protección de alcoholes como acetales mixtos
H
R OH + RO THP
alcohol O RO O
acetal
dihidropirano
(DHP)
El mecanismo de la formación de los tetrahidropiranil éteres se inicia con

la protonación regioselectiva del doble enlace del anillo de dihidropirano. Esta
reacción genera una especie carbocatiónica que deslocaliza la carga positiva
sobre el átomo de oxígeno. La reacción de este intermedio catiónico con el
alcohol (ROH) conduce al alcohol protegido (ROTHP) y a la regeneración del
catalizador ácido.
Mecanismo de la formación de acetales THP
H H
+ H
O O O
dihidropirano estructuras resonantes del
intermedio catiónico
H
R O H + H
O RO O RO O
b) como éteres de bencilo

Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos
no es de extrañar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores.
Sin embargo, la inercia química de los éteres es un inconveniente a la hora de
utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desprotección obliga, en
muchos casos, a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas. Es
Tema 4 8
por ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se emplean como
protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los éteres más
empleados en el proceso de protección de alcoholes es el bencil éter (ROBn).
La etapa de protección se consigue por ionización previa del alcohol, por
ejemplo con NaH, seguida de ataque SN2 del alcóxido generado sobre bromuro
o cloruro de bencilo.
Síntesis de bencíl éteres (ROBn)
R OH + NaH R O Na + H2
alcohol
SN 2
R O Na + Br R O CH2
+ NaBr
bencil éter (ROBn)
Los benciléteres son muy populares entre los químicos orgánicos de

síntesis porque conjugan una gran facilidad de introducción, una gran inercia
química, y una gran quimioselectividad en la etapa de desprotección. La
desprotección se efectúa en condiciones neutras, y a temperatura ambiente,
mediante una reacción de hidrogenolisis.
Desprotección de benciléteres
R O CH2 Pd/C H CH2

+ H2 R O H +
alcohol
bencil éter (ROBn) tolueno
c) como tritil éteres

Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano, se emplean para la protección
quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupos hidroxilo secundarios y
terciarios, al estar estéricamente más impedidos que los primarios, no forman
éteres de tritilo porque el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un
reactivo muy voluminoso. En la siguiente figura se describen las estructuras
tridimensionales del cloruro de bencilo (PhCH2Cl), del cloruro de difenilmetilo
(Ph2CHCl) y del cloruro de trifenilmetilo (Ph3CCl). Se puede observar el
aumento del impedimento estérico en el átomo de carbono unido al cloro a
medida que aumenta el grado de sustitución de este carbono.
cloruro de bencilo cloruro de difenilmetilo cloruro de trifenilmetilo

(PhCH2Cl) (Ph2 CHCl) (Ph3 CCl = TrCl)
Los éteres de trifenilmetano (éteres de tritilo) se obtienen mediante la

reacción de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una
base nitrogenada terciaria no nucleofílica, como la piridina. La misión de la
base es neutralizar el HCl que se genera en la reacción.
Síntesis de éteres de tritilo (ROTr)
Ph Ph
N
R OH + Cl C Ph R O C Ph +
N Cl
alcohol Ph Ph H
cloruro de tritilo tritil éter (ROTr)
La desprotección de este tipo de éteres se consigue mediante una

hidrólisis ácida suave.
Desprotección de tritil éteres
Ph Ph
H2O
R O C Ph + H R OH + HO C Ph
Ph alcohol Ph
tritil éter (ROTr)
El mecanismo que explica esta reacción se inicia con la protonación del

éter. El intermedio resultante de este proceso sufre, a continuación, una fácil
ruptura heterolítica que genera el alcohol y el muy estable carbocatión
Tema 4 10
trifenilmetilo que se convierte en trifenilmetanol por reacción con el H2O.
Mecanismo de hidrólisis ácida de tritil éteres (ROTr)
Ph H Ph Ph
H2O
R O C Ph + H R O C Ph R OH + C Ph
Ph Ph alcohol Ph
tritil éter (ROTr)
Ph H Ph Ph
H2O + C Ph O C Ph HO C Ph + H
Ph H Ph Ph
La gran estabilidad del carbocatión trifenilmetilo, y por tanto su facilidad

de formación, se explica por la elevada deslocalización de la carga positiva
mediante resonancia en cada uno de los tres grupos fenilo. A continuación, se
describen tres estructuras resonantes del carbocatión trifenilmetilo mediante la
deslocalización de la carga positiva en uno de los anillos aromáticos. En total
se pueden describir otras seis estructuras resonantes mas, tres por cada uno
de los dos anillos fenilo restantes.
estructuras resonantes del carbocation trifenilmetilo
C C C C etc
c) como silil éteres

Los silil éteres se obtienen por reacción de los alcoholes con cloruros de
sililo, como el cloruro de trietilsililo (Et3SiCl), el cloruro de t-butildimetilsililo (t-
BuMe2SiCl) o el cloruro de t-butildifenilsililo (t-BuPh2SiCl). La síntesis de estos
éteres se efectúa en presencia de una base no nucleofílica para neutralizar el
HCl que genera la reacción.
Et Et
N
R OH + Cl Si Et R O Si Et +
N Cl
alcohol Et Et H
cloruro de trietilsililo TES éter (ROTES)
CH3 CH3
CH3 CH3
N R O Si
R OH + Cl Si CH3 CH3 +
CH N Cl
alcohol CH3 CH3 CH3 3
H
cloruro de t-butildimetilsililo TBMS éter (ROTBDMS)
Ph Ph
CH3 CH3
N R O Si
R OH + Cl Si CH3 CH3 +
CH3 N Cl
alcohol Ph CH3 Ph
H
cloruro de t-butildifenilsililo TBDPS éter (ROTBDPS)
Los silil éteres se pueden desproteger de forma altamente quimioselectiva

mediante la reacción con sales que contengan el anión fluoruro. Esta
desprotección se basa en la fortaleza del enlace Si-F, uno de los enlaces
covalentes más fuertes que existen, que impulsa la reacción hacia la formación
del correspondiente fluorosilano. El otro producto de esta reacción es un sal del
anión alcóxido (RO-M+). Para obtener el alcohol se procede a efectuar una
etapa de hidrólisis para provocar la protonación del anión alcóxido.
Desprotección de silil éteres
Ph Ph
CH3 CH3
R O Si CH3 + F M R O M + F Si CH3
Ph CH3 CH3
alcóxido Ph
fluorosilano
H
R O M + H2O R O H + M OH
alcohol
El tamaño de los tres reactivos de sililación (Et3SiCl, t-Bu(CH3)2SiCl y t-

Bu(Ph) 2SiCl) aumenta en el orden:
Et3SiCl < t-Bu(CH3)2SiCl < t-Bu(Ph2)SiCl
aumenta el tamaño del reactivo de sililación

Tema 4 12
Los voluminosos reactivos de sililación cloruro de t-butildifenilsililo y

cloruro de t-butildimetilsililo se pueden emplear para la sililación regioselectiva
de hidroxilos primarios en presencia de hidroxilos secundarios y terciarios. La
estructura tridimensional de estos dos clorosilanos, junto con la del
trietilclorosilano, se muestra a continuación:
trietilclorosilano t-butildimetilclorosilano
t-butildifenilclorosilano
En las representaciones tridimensionales de los tres clorosilanos se puede

apreciar cómo el impedimento estérico alrededor del átomo de silicio aumenta
en el orden Et3SiCl < t-Bu(CH3)2SiCl < t-Bu(Ph2)SiCl, lo que explica que
determinados hidroxilos estéricamente impedidos no resulten fácilmente
sililados con el t-Bu(CH3)2SiCl y sobre todo con el t-Bu(Ph2)SiCl.
d) protección como ésteres

Los alcoholes también se pueden proteger mediante su conversión en
ésteres. Uno de los ésteres más comunes en la estrategia de protección-
desprotección de alcoholes es el éster de ácido acético (acetatos).
Síntesis de acetatos
O O O
N
R OH + H C R O +
3 O CH3 CH3 N CH 3COO
H
alcohol anhidrido acético acetato
Protección de aminas
El par electrónico lbre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas
es el responsable de la nucleofilia y de la basicidad de éstas. La forma evidente
de ocultar las propiedades básicas y nucleofílicas de las aminas es su
conversión en compuestos en los que el par electrónico del nitrógeno esté
conjugado con un grupo electrón-atrayente. La conversión de aminas en
amidas puede ser a priori una buena solución para el problema de la protección
de los grupos amino, porque la deslocalización de la densidad electrónica
asociada al átomo de nitrógeno disminuye la basicidad y la nucleofilia de este
par electrónico.
Conversión de aminas en amidas
O O
O
base R N
R NH2 + Cl R´ R N
R´ R´
amina H
H
amida
deslocalización del par electrónico

del nitrógeno de las amidas
Esta protección tiene un inconveniente: la etapa de desprotección. Las

amidas son poco reactivas y la hidrólisis del grupo amida hay que efectuarla en
condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que pueden afectar a
otros grupos funcionales presentes en la estructura.
Por ello, las aminas se suelen protegen en forma de uretanos y no de
amidas. En los uretanos la densidad electrónica del átomo de nitrógeno
también está disminuida por conjugación con un grupo carbonilo. La ventaja de
estos protectores es que pueden eliminarse en condiciones suaves y muy
quimioselectivas.
Uno de los reactivos empleados en la protección de aminas en forma de
uretanos es el cloruro de t-butiloxicarbonilo. Los uretanos obtenidos con este
reactivo se abrevian como RNHBoc.
O O O
base
R NH2 + Cl O
R N O R N O
amina cloruro de t-butiloxicarbonilo H H
uretano (RNHBoc)
La reacción de los RNHBoc con ácidos acuosos, en condiciones suaves

Tema 4 14
de acidez y temperatura, genera un ácido carbámico que es inestable y se

descarboxila in situ dando lugar a la amina libre.
Mecanismo para la desprotección de N-Boc derivados
1º. Generación del carbocatión t-butilo y del ácido carbámico
H H
O O O
R N + H R N R N
O O O +
H H H
RNHBoc ácido carbámico
2º. Descarboxilación espontánea del ácido carbámico
H
O
R H
R N O N + O C O
H H
amina
Otro tipo de uretanos empleados en la protección de aminas son los que

se obtienen en la reacción con cloruro de benciloxicarbonilo. Los aminas
(RNH2) protegidas como uretanos de benciloxicarbonilo se abrevian como
RNHCBz
O O
base
R NH2 + R N
Cl O Ph O Ph
amina cloruro de benciloxicarbonilo H
uretano (RNHCBz)
Estos uretanos se desprotegen en condiciones neutras mediante una

reacción de hidrogenolisis.
Desprotección de N-CBz derivados
1º. Generación del ácido carbámico por hidrogenolisis
O
O
R N H2, Pd/C
O Ph R N H +
O H Ph
H
H
RNHCBz ácido carbámico tolueno
2º. Descarboxilación espontánea del ácido carbámico
H
O
R H
R N O N + O C O
H H
amina
Tema 4 16
Desconexiones de un grupo C-C. Síntesis de alcoholes

La desconexión de un alcohol exige la ruptura de un enlace C-C y
conduce a los sintones que se indican a continuación:
Desconexión de un alcohol
OH OH
1,1
R1 R2 R1 R2
C-C
El equivalente sintético del sintón catiónico es un aldehído mientras que

para el sintón carbaniónico el equivalente sintético debe ser un fragmento
carbonado que contenga un enlace C-Metal. Como el metal es más
electropositivo que el carbono el enlace C-Metal se polarizará de forma que la
parte negativa del dipolo recaerá sobre el carbono.
OH O
R1 R1 H
δ+ δ−
R2 Met R2
Por tanto, la síntesis de un alcohol consistiría en hacer reaccionar un

aldehído con un compuesto organometálico. Ahora bien ¿qué clase de
compuesto organometálico hay que emplear en este proceso? ¿cómo se puede
obtener el compuesto organometálico? ¿a partir de qué sustrato?
Reactivos organometálicos empleados en la síntesis de alcoholes

En la siguiente tabla se compara la electronegatividad del carbono con la
de algunos metales y con la de los halógenos.
Tabla comparativa de electronegatividades

Li 1.0 B 2.0 C 2.5 F 4.0
Na 0.9 Mg 1.3 Al 1.6 Cl 3.0
K 0.8 Ca 1.0 Cu 1.9 Zn 1.6 Br 2.8
Cd 1.7 I 2.5
Aunque las condiciones de polarización del enlace Met-C se cumplen con

todos los metales del sistema periódico en la práctica el número de
compuestos organometálicos que se emplean en la síntesis de alcoholes se ve
reducido fundamentalmente a dos: los reactivos organolíticos y los
organomagnésicos. Esto es así fundamentalmente por dos motivos. El primero
por la facilidad de generación de estos reactivos organometalicos, que se
sintetizan fácilmente a partir del metal y de un haluro de alquilo mediante una
reacción denominada intercambio metal-halógeno. El segundo motivo que
explica la popularidad de estos reactivos tiene que ver con la polarización del
enlace C-Met. El litio es el primer metal de la serie de los alcalinos. A medida
que se desciende en una columna del sistema periódico aumenta el carácter
metálico del elemento. Esto significa que el enlace C-Met tendrá cada vez más
carácter iónico y menos carácter covalente. A medida que aumente la
polarización del enlace, el átomo de carbono soportará más carga negativa, lo
cual en principio podría ser muy conveniente porque aumentaría la nucleofília
de este átomo. Sin embargo, una mayor acumulación de carga sobre el
carbono supone también un aumento de la basicidad. Un reactivo
organometálico muy básico no es muy adecuado porque daría lugar a
reacciones colaterales, como reacciones de eliminación, enolización, etc. Los
reactivos organolíticos y los reactivos de Grignard suponen un compromiso
entre nucleofilia y basicidad. Son suficientemente nucleofílicos para adicionarse
a los enlaces C=O y su basicidad no provoca, en la mayoría de los casos, una
merma en el rendimiento del proceso sintético.
Los reactivos organolíticos se obtienen por reacción de haluros de alquilo
con litio metálico. Esta reacción se puede efectuar con haluros alifáticos
primarios, secundarios y terciarios y también con haluros de vinilo y haluros de
arilo. La reacción general ajustada se da a continuación
Síntesis de compuestos organolíticos

a partir de haluros de alquilo
R X + 2 Li R Li + LiX
X=Cl, Br, I organolítico
A continuación, se indican algunas reacciones de obtención de

compuestos organolíticos:
CH3CH2CH2CH2 Br + 2 Li CH3CH2CH2CH2 Li + LiBr

bromuro de butilo n-butil litio
éter
CH2 CH Cl + 2 Li CH2 CH Li + LiCl
cloruro de vinilo vinil litio
Tema 4 18
éter
I + 2 Li Li + LiI
yoduro de fenilo fenil litio
Los reactivos organomagnésicos, de fórmula estequiométrica RMgX, se

denominan también reactivos de Grignard en honor a su descubridor, el
químico francés Victor Grignard, quien descubrió su utilidad en 1905 y por ello
recibió el premio Nobel de química en 1912. Estos compuestos se preparan por
reacción entre un haluro de alquilo y magnesio metálico. Esta reacción se lleva
a cabo en un éter como disolvente, porque de esta forma el reactivo
organometálico se estabiliza por solvatación a medida que se va formando.
Síntesis de reactivos de Grignard a partir de haluros de alquilo
CH3CH2OC H2C H3
R X + Mg R Mg X
X=Cl, Br, I haluro organomagnésico
Aunque el reactivo de Grignard se representa como RMgX, el compuesto

real en disolución contiene generalmente dos, tres e incluso cuatro de estas
unidades asociadas entre sí con varias moléculas de disolvente.
Los reactivos de Grignard pueden sintetizarse a partir de halogenuros
primarios, secundarios o terciarios. Los yoduros de alquilo son los más
reactivos, seguidos de los bromuros y de los cloruros. Los fluoruros no
reaccionan.
éter
CH3 I + Mg CH3 Mg I
yoduro de metilo yoduro de metilmagnesio
H3C éter H3C

Br + Mg Mg Br
CH3 CH3
bromuro de isopropilo bromuro de isopropilmagnesio

H3C H3C
éter
H3C Cl + Mg H3C Mg Cl
H3C H3C
cloruro de t-butilo cloruro de t-butilmagnesio
Los reactivos de Grignard también se pueden preparar a partir de haluros

de vinilo y arilo:
éter
CH2 CH Br + Mg CH2 CH Mg Br
bromuro de vinilo bromuro de vinilmagnesio
éter
Br + Mg Mg Br
bromuro de fenilo bromuro de fenilmagnesio
La síntesis de los reactivos organometálicos requiere condiciones

rigurosas de exclusión de aire y humedad. El disolvente en el que se efectúa la
reacción debe estar seco y la atmósfera de la misma tiene que ser inerte, es
decir una atmósfera constituida por gas nitrógeno seco o por gas argón seco.
En la siguiente tabla se da la composición de la atmósfera terrestre y se puede
ver que, aunque el gas mayoritario es el nitrógeno, un gas inerte, el segundo
gas componente es el oxígeno, junto con proporciones mucho menores de
vapor de agua y de anhidrido carbónico.
N2 78%
O2 21%
Ar 0.9%
CO2 0.03%
Otros gases 0.02%
H2O hasta un 1%
Tanto el oxígeno, como el vapor de agua y el anhídrido carbónico

reaccionan con los reactivos organometálicos de litio y magnesio, de ahí la
necesidad de preparar estos compuestos en atmósfera inerte.
El oxígeno destruye a los reactivos organolíticos y de Grignard mediante
un proceso oxidativo que los convierte en alcóxidos, las bases conjugadas de
los alcoholes.
Tema 4 20
Reacción de un compuesto organolítico con oxígeno
R Li O O R O O Li
R O O R Li R O Li + Li O R
Li alcóxidos
El agua destruye a los reactivos organolíticos y a los reactivos de

Grignard mediante un proceso ácido-base, que se explica por la elevada
basicidad de este tipo de compuestos organometálicos.
Reacción de un compuesto organometálico con agua
R Li H O H R H + Li O H
base ácido hidrocarburo
R MgBr H O H R H + BrMg O H
base ácido hidrocarburo
En general, los grupos funcionales relativamente ácidos, como los

alcoholes e incluso las aminas primarias y secundarias, son incompatibles con
los reactivos de Grignard y con los compuestos organolíticos y por tanto deben
protegerse a fin de evitar la destrucción del reactivo organometálico.
Los reactivos organolíticos y los reactivos de Grignard también reaccionan
con el CO2, debido a que este es un compuesto electrofílico por la presencia de
los dos grupos carbonilo. Los compuestos organolíticos y organomagnésicos
se adicionan nucleofílicamente al CO2 para dar lugar a los correspondientes
carboxilatos.
Reacción de un compuesto organolítico con CO2
O O
R Li C R C
O Li
nucleófilo O
electrófilo carboxilato de litio
Esta reacción se puede aprovechar, como se verá mas adelante, en la

síntesis de ácidos carboxílicos.
A continuación se indica la retrosíntesis del 1-fenil-2-metilpropanol
mediante una desconexión 1,1 C-C.
Retrosíntesis del 1-fenil-2-metilpropanol

OH OH
1,1
C-C
Los equivalentes sintéticos de los dos sintones son el benzaldehído y el

bromuro de isopropilmagnesio (el bromuro de isopropil-litio también sería
igualmente válido).
MgBr
OH O
La síntesis del alcohol se iniciaría con la preparación del compuesto

organometálico por reacción entre el bromuro de isopropilo y magnesio
metálico. La reacción de adición del reactivo de Grignard al benzaldehído daría,
después de la hidrólis ácida de la mezcla de reacción, el 1-fenil-2-
metilpropanol. Las etapas del proceso sintético se esquematizan a
continuación:
1º. Preparación del reactivo de Grignard
Br éter MgBr
+ Mg
Tema 4 22
2º. Adición del reactivo de Grignard al compuesto carbonílico
O BrMg O
MgBr
+ H éter
El producto de adición de un reactivo organometálico a un compuesto

carbonílico (aldehído o cetona) es un alcóxido. Para obtener el alcohol se
acidifica ligeramente la mezcla de reacción a fin de neutralizar todas las bases
presentes. Como el alcóxido es básico se protona en el oxígeno para dar lugar
al alcohol. Las reacciones de esta etapa de hidrólisis se indican a continuación:
3º. Hidrólisis ácida de la mezcla de reacción
H
O MgBr H
H H O O
+ MgBr + H 2O
alcohol
2
H 3O + MgBr H2O + HBr + Mg
Una retrosíntesis alternativa para el 1-fenil-2-metilpropanoll, basada en

una desconexión 1,1 C-C, seria la siguiente:
Retrosíntesis alternativa del 1-fenil-2-metilpropanol
OH OH
1,1
C-C
Los equivalentes sintéticos de esta retrosíntesis se indican a continuación:

OH O
Br Mg
En este caso, los equivalentes sintéticos son el isobutiraldehído y el

bromuro de fenilmagnesio (el fenil litio sería igualmente válido). La síntesis se
efectuaría del siguiente modo:
1º. Generación del reactivo organometálico
Br Br Mg
éter
+ Mg
2º. Adición del reactivo organometálico al aldehído
O OH
Br Mg
+
H
En la síntesis anterior no se ha indicado la etapa de hidrólisis ácida de la

mezcla de reacción entre el bromuro de fenilmagnesio y el isobutiraldehído,
aunque desde el punto de vista experimental siempre hay que efectuar este
proceso de hidrólisis.
Un caso particular en la síntesis de alcoholes mediante desconexiones
1,1 C-C lo constituyen los alcoholes terciarios que presentan al menos dos
sustituyentes iguales en el átomo de carbono carbinólico. La retrosíntesis de
este tipo de compuestos se indica a continuación:
Tema 4 24
Desconexión de un alcohol terciario
R 1,1 OH
R´ OH R´ R
C-C R
R
El equivalente sintético del sintón catiónico es una cetona y el equivalente

sintético del sintón aniónico es el correspondiente reactivo organometálico.
OH O
R´ R R´ R
R Met R
La síntesis se efectuaría mediante la reacción entre la cetona y el reactivo

organometálico RLi o RMgBr. Sin embargo, la síntesis también se podría llevar
a cabo mediante la reacción entre un éster RĆOOR´´ y un exceso del reactivo
organometálico RLi o RMgBr.
Síntesis alternativas para alcoholes terciarios
R´ + RMgBr
R
cetona
OH
R´ R
O R
+ 2 RMgBr
R´ OR´´
éster
Cuando el reactivo organometálico se adiciona al éster se va generando

una cetona, más reactiva que el éster, que compite con éste en la reacción con
el reactivo organometálico. Si hay un mínimo de dos equivalentes de RMgBr (o
RLi) todo el éster se convierte en cetona y ésta también reacciona
completamente para convertirse en un alcohol terciario:
Mecanismo para la formación de alcoholes terciarios a partir de ésteres
O MgBr O
O
R MgBr R´ OR´´ R´ + R´ÓMgBr
R´ OR´´ R
1er equiv. R cetona
éster
O MgBr
O
R´ R MgBr R´ R
R
cetona 2o equiv. R
alcóxido
O MgBr OH
hidrólisis
R´ R + H3 O R´ R
R R
alcóxido alcohol terciario
Esta última estrategia sintética es la que se aplica en la siguiente

retrosíntesis, en la que se analiza un aminoalcohol terciario en el átomo de
carbono carbinólico:
Retrosíntesis de un aminoalcohol terciario

CH2CH3
1,1 COOEt 1,3-diX
OH N COOEt
N N
C-C
CH2 CH3
La desconexión 1,1 C-C de la parte de alcohol terciario lleva a un

aminoéster y a dos equivalentes de un sintón aniónico cuyo equivalente
sintético será un reactivo etil-metálico, como el etil-litio o el bromuro de
etilmagnesio. El aminoéster contiene una relación funcional 1,3 y su
desconexión conduce a un sintón aniónico, un amiduro, y a un sintón catiónico
cuyo equivalente sintético es el éster α,β-insaturado. La síntesis se formularía
del siguiente modo:
Tema 4 26
Síntesis
1º. Adición conjugada de la N,N-dietilamina al acrilato de etilo
COOEt
NH + COOEt N
2º. Adición de bromuro de etilmagnesio al grupo ester
COOEt 2 CH3CH2MgBr
N OH
N
éter
Síntesis de cetonas mediante desconexiones 1,1 C-C

La oxidación de alcoholes proporciona aldehídos o cetonas. Por tanto, los
aldehídos y las cetonas se podrían analizar efectuando en primer lugar una
etapa de interconversión de grupo funciona (IGF) seguida de una etapa de
desconexión del alcohol mediante la estrategia 1,1 C-C.
Desconexión de una cetona mediante IGF a alcohol
O OH
IGF 1,1 OH
R R´ R R´ R´
C-C R
cetona alcohol
La formulación de la secuencia sintética basada en la anterior

desconexión exige la proposición de un reactivo de oxidación que permita la
conversión del alcohol secundario en la cetona. A continuación, se comentan
algunos de los reactivos de oxidación basados en Cr(VI) que se emplean en
síntesis orgánica para la transformación de alcoholes en aldehídos y cetonas.
Oxidación de alcoholes secundarios

En el repertorio sintético de la Química Orgánica se dispone de muchos
reactivos con los que se puede conseguir la oxidación de alcoholes a aldehídos
o cetonas. Dos de los más empleados son el dicromato sódico (o potásico) y el
trióxido de cromo (CrO3). Por ejemplo, el ciclohexanol se oxida con buen
rendimiento a la ciclohexanona cuando se trata con una disolución acuosa de
dicromato sódico en medio ácido:
OH O
H Na 2Cr2O7, H 2SO4
ciclohexanol ciclohexanona
La especie que actúa de oxidante cuando se emplea el anión dicromato

es el ácido crómico (H2CrO4), que se genera in situ mediante un proceso de
hidrólisis ácida del anión.
Generación del ácido crómico por hidrólisis ácida del ión dicromato
Na 2Cr2O7 + H 2O + 2 H 2SO4 2 H O Cr O H + Na2SO4

O
ácido crómico
Tema 4 28
El ácido crómico también es la especie oxidante cuando se emplea el

trióxido de cromo en disolución acuosa ácida:
Generación del ácido crómico por hidrólisis del trióxido de cromo
O O
CrO3 + H 2O H O Cr O H H+ + - O Cr O H
O O
ácido crómico ion cromato ácido
El mecanismo de la oxidación de un alcohol secundario a cetona por

reacción con el ácido crómico se inicia con la formación de un cromato (éster
de ácido crómico) que experimenta a continuación un proceso de eliminación
que proporciona la cetona.
Mecanismo de la oxidación de alcoholes con ácido crómico
R´ O R´ O
VI
R C OH + H O Cr O H R C O Cr O H + H 2O
H O H O
alcohol secundario cromato
R´ O R´ O
IV
R C O Cr O H R C O + H3O + Cr O H
H O cetona O
H 2O
El cromo (IV) que se forma en este proceso continua reaccionando para

dar la forma reducida estable cromo (III). Tanto el dicromato de sodio como el
ácido crómico son de color naranja, mientras que el ión crómico es de color
azul verdoso. El cambio de color observado con el ácido crómico se puede
emplear como ensayo cualitativo de la presencia de un alcohol oxidable.
Oxidación de alcoholes primarios

Los alcoholes primarios se pueden oxidar a aldehídos, pero éstos, al
contrario que las cetonas, se pueden continuar oxidando hasta ácido
carboxílico.
OH O O
O O
R C H R C H R C OH
H
alcohol primario aldehído ácido
Muchos agentes oxidantes son poco quimioselectivos y provocan

reacciones de sobreoxidación en los alcoholes primarios convirtiéndolos en
ácidos carboxílicos. El ácido crómico, generalmente, oxida a los alcoholes
primarios hasta ácidos carboxílicos.
CH2OH COOH
Na 2Cr2O7, H 2SO4
alcohol bencílico ácido ciclohexanocarboxílico
Para conseguir la oxidación controlada de alcoholes primarios a aldehídos

se emplea el reactivo de Collins, que es un complejo de CrO3 con dos
moléculas de piridina. Las oxidaciones se llevan a cabo en diclorometano pero
como el reactivo no es muy soluble en este disolvente hay que emplear un
exceso del reactivo para que la reacción tenga lugar a una velocidad adecuada.
Otro reactivo que permite la oxidación controlada de alcoholes primarios a
aldehídos es el clorocromato de piridinio (PCC). Este oxidante tiene la ventaja,
con respecto al reactivo de Collins, de ser más soluble en diclorometano y por
tanto requiere el uso de cantidades sólo ligeramente superiores a las
estequiométricas en el proceso de oxidación.
N CrO3 N CrO3 HCl
2
Reactivo de Collins Clorocromato de piridinio
Los dos ejemplos que se dan a continuación ponen de manifiesto el

elevado rendimiento y quimioselectividad que se puede conseguir con los dos
reactivos anteriores.
Tema 4 30
O
CrO3 ·2 piridina
C H3(CH2)5 CH2OH C H3(CH2)5 C H
CH2 Cl2
1-heptanol heptanal (93%)
O
PCC
CH3(CH2)3 CH CH2OH CH3(CH2)3 CH C H
CH2 Cl2 CH2CH3
CH2CH3
2-etil-1-hexanol 2-etilhexanal (87%)
A continuación se indica la retrosíntesis del 2-metilbutanal mediante una

estrategia de Interconversión de Grupo Funcional a alcohol:
Retrosíntesis del 2-metilbutanal

OH
H OH
O IGF 1,1
C-C
El equivalente sintético del sintón catiónico tiene que ser el formaldehído y

la síntesis se podría formular del siguiente modo:
Br MgBr
éter
+ Mg
2º. Adición al formaldehído

OH
MgBr O
+ H H
3º. Oxidación del alcohol primario a aldehído
OH H
O
PCC
CH2Cl2
Síntesis de ácidos carboxílicos mediante desconexiones 1,1 C-C

El análisis retrosintético de un ácido carboxílico mediante una
desconexión 1,1 del enlace C-C se indica a continuación:
Desconexión de un ácido carboxílico
O 1,1 O
R
R OH C-C OH
El equivalente sintético del sintón aniónico es el reactivo organometálico

RMgBr o RLi y el equivalente sintético del sintón catiónico es el CO2.
δ− δ+
R R Met
O
O
C
OH O
Esta síntesis de ácidos carboxílicos se lleva a cabo preparando el

correspondiente reactivo de Grignard u organolítico, y adicionando a
continuación la disolución que lo contiene sobre un exceso de anhidrido
carbónico sólido. El exceso de CO2 se deja evaporar y la disolución, que
contiene el carboxilato magnésico o lítico, se acidifica para obtener el ácido
carboxílico.
disolución de RMgBr el CO2 en exceso

en éter se evapora
acidificación
CO2 sólido
O O O
H3O
R MgBr C R O MgBr R O H
O en éter en éter
Tema 4 32
Un análisis alternativo de los ácidos carboxílicos consiste en la

desconexión del enlace C-C de forma que el sintón que contiene la función de
ácido carboxílico sea aniónico y el fragmento hidrocarbonado sea catiónico:
Desconexión alternativa de un ácido carboxílico
O O
1,1
R
R OH C-C OH
En el tema 2 se ha visto cómo la hidrólisis de nitrilos proporciona ácidos

carboxílicos. Por tanto, el equivalente sintético del sintón aniónico podría ser el
ión cianuro que participaría en una reacción SN2 con un haluro de alquilo, que
sería el equivalente sintético del sintón catiónico.
δ+ δ−
R R X
O
OH C N
El ácido pentanoico es un ejemplo de ácido carboxílico que permite ser

analizado mediante la aplicación de las dos estrategias anteriores:
Retrosíntesis alternativas para el ácido pentanoico
1,1 O
C-C OH
O
OH
1,1 O
OH
C-C
Las dos sintesis alternativas, basadas en las dos desconexiones, podrían

emplear el mismo fragmento hidrocarbonado de partida, por ejemplo el
bromuro de n-butilo. Este reactivo es el equivalente sintético del sintón
catiónico de la segunda desconexión. La reacción del bromuro de n-butilo con

magnesio proporciona el bromuro de n-butilmagnesio, el equivalente sintético
del sintón aniónico de la primera desconexión. Las dos síntesis alternativas
para el ácido pentanoico se formularían del siguiente modo:
O
Mg, éter CO2
MgBr O MgBr
H3O
Br
O
NaCN H3O
C N
DMF OH
Las dos síntesis anteriores son igualmente válidas pero en algunos casos
no es posible la aplicación indiscriminada de estas dos estrategias. Por
ejemplo, el análisis del ácido 2,2-dimetilpropanoico mediante las dos
desconexiones alternativas sería el siguiente:
Posibles retrosíntesis para el ácido 2,2-dimetilpropanoico
1,1 O
C-C OH
O
OH O
1,1
C-C OH
La segunda desconexión, la que genera el catión t-butilo y el anión

HOOC -, no es válida porque la síntesis se basaría en una reacción SN2 entre el
ión cianuro y un haluro terciario que no puede participar, por el impedimento
estérico, como sustrato en este tipo de reacciones.
En el siguiente esquema se da la síntesis correcta del ácido 2,2-
dimetilpropanoico:
Tema 4 34
Mg, éter 1º CO2

MgBr COOH
2º H 3O
Br
NaCN
no hay reacción
DMF
A continuación, se representa de forma esquemática la trayectoria que

sigue un nucleófilo en el ataque a un grupo carbonilo (el sustrato acetaldehído
se ha tomado arbitrariamente a modo de ejemplo). Como se puede apreciar, el
nucleófilo se aproxima en un plano superior y ataca al carbonilo aldehídico
siguiendo una trayectoria que forma un ángulo de unos 110º. Esta
aproximación del nucleófilo es mucho menos exigente, desde el punto de vista
del impedimento estérico, que la aproximación que debe seguir un nucleófilo en
un ataque de tipo SN2.
trayectoria de ataque del bromuro de t-butilmagnesio al acetaldehído
bromuro de
t-butilmagnesio
acetaldehído
Como se acaba de comentar, la reacción entre el ión cianuro y el bromuro

de t-butilo no es adecuada para la síntesis del ácido 2,2-dimetilpropanoico.
Esto es así porque la trayectoria que debe seguir un nucleófilo en una reacción
SN2 obliga al ataque dorsal desde el lado opuesto al del grupo saliente. Esta
aproximación es muy sensible al impedimento estérico, y por tanto la reacción
SN2 entre el ión cianuro y el bromuro de t-butilo no tiene lugar.
trayectoria de ataque del ion cianuro al bromuro de t-butilo
reacción SN2 estéricamente impedida
ion cianuro
bromuro de t-butilo
Tema 4 36
Desconexiones 1,2 C-C: síntesis de alcoholes y de compuestos

carbonílicos
Si se numera la cadena de un alcohol a partir de la función hidroxilo se
puede apreciar cómo la desconexión del enlace C-C explicada en los apartados
anteriores se inicia en el C-1. Esta desconexión se denomina 1,1 porque la
función hidroxilo está situada en el C-1 y la desconexión del enlace se inicia
también en el C-1.
Desconexión 1,1 C-C de un alcohol
OH 1,1 OH
R1 R1
1
R2 C-C CH2 R2
2
Algunos alcoholes se pueden analizar de una forma complementaria a la

anterior mediante la desconexión en el C-2:
Desconexión 1,2 C-C de un alcohol
OH 1,2 OH
R1 R1
1
2
R2 C-C R2
Los fragmentos que surgen de esta desconexión son un sintón aniónico,

cuyo equivalente sintético es un reactivo organometálico, y un sintón catiónico
cuyo equivalente sintético es un epóxido.
R1 RMgBr o RLi
OH O
R2 R2
A continuación, se indica la retrosíntesis del 1,2-difenilpropan-2-ol

mediante una desconexión 1,2 C-C
Retrosíntesis del 1,2-difenilpropan-2-ol
2 HO
HO Ph 1,2 Ph
H3C 1 C-C H3C Ph

Ph
Los equivalentes sintéticos serían:
Ph PhLi
HO O
H3C Ph H3C Ph
El fenil-litio se sintetiza a partir de bromuro de fenilo y litio metal. El

epóxido se podría obtener mediante la reacción de epoxidación de la
correspondiente olefina con ácido m-cloroperoxibenzoico. La regioselectividad
en la apertura del epóxido está asegurada porque el reactivo organometálico
atacará al carbono del anillo oxiránico estéricamente menos impedido. La
síntesis se formularía del siguiente modo:
Síntesis

PhBr + 2 Li LiBr + PhLi
2º. Epoxidación de la olefina

CO3H CO 2H
O
+ +
H3C Ph H3C
Cl Ph Cl
3º. Apertura nucleofílica del anillo epoxídico
Li O HO
O Ph Li Ph Ph
SN2 H3O
H3C H3C Ph H3C Ph
Ph
Tema 4 38
La síntesis de alcoholes mediante apertura nucleofílica de epóxidos es

una estrategia sintética muy potente. A continuación, se indican algunos
ejemplos de aplicación de esta metodología en la síntesis de alcoholes, como
el (2R,3S)-3-fenilbutan-2-ol:
Retrosíntesis del (2R,3S)-3-fenilbutan-2-ol
Ph Ph
1,2
CH3 CH3
H3C H3C
C-C
OH OH
El equivalente sintético de sintón Ph- podría ser el PhLi o el PhMgBr. El

equivalente sintético del sintón catiónico tiene que ser un epóxido. Además, la
estereoquímica del epóxido debe ser la adecuada para que la reacción de
apertura SN2 del anillo oxiránico conduzca al alcohol con la configuración
correcta en los estereocentros de los carbonos C-2 y C-3. Este epóxido tiene
que ser el (2R,3S)-2,3-epoxibutano.
Ph PhLi o PhMgBr
O
CH3 H H
H3C
OH H3C CH3
(2R,3S)-2,3-epoxibutano
La síntesis se formularía del siguiente modo:
Síntesis
Ph Li
CH3 Ph
Ph
4 3
H H SN2 H H3O CH3
H H3C 2 1
H3C O CH3 H3C O OH

Li
(2R,3S)-3-fenilbutan-2-ol
(2R,3S)-2,3-epoxibutano
Hay que señalar que la reacción del epóxido anterior con el PhLi genera
en realidad una mezcla del compuesto deseado (2R,3S)-3-fenilbutan-2-ol y de
su enantiómero el (2S,3R)-3-fenilbutan-2-ol. La formación de este último
compuesto se explica por el ataque del PhLi al otro carbono oxiránico según se
indica a continuación:
Ph Li
H3C Ph Ph
H H SN 2 H3O 3
H H3C
H 1 2 CH3
H3C O CH3 4
O CH3 OH
(2R,3S)-2,3-epoxibutano Li (2S,3R)-3-fenilbutan-2-ol
Como la probabilidad del ataque a uno u otro carbono del anillo oxiránico
es la misma, se forman cantidades exactamente iguales de cada uno de los
dos enantiómeros y el resultado global de la reacción es la formación de una
mezcla racémica, sin actividad óptica.
La desconexión 1,2 C-C es aplicable también en la síntesis de

compuestos carbonílicos, y de ácidos carboxílicos puesto que éstos se pueden
obtener mediante la oxidación de alcoholes. La siguiente retrosíntesis ilustra
esta posibilidad:
Desconexión de una cetona mediante IGF a alcohol
O OH 1,2 OH
IGF
R1 R1 R1
R2 R2 C-C R2
Desconexión de un ácido carboxílico mediante IGF a alcohol

O IGF 1,2
R1 R1 R1
OH OH C-C OH
Por ejemplo, el ácido 3-metilpentanoico se podría analizar del siguiente

modo:
Tema 4 40
Retrosíntesis del ácido 3-metilpentanoico
IGF OH 1,2
COOH OH
C-C
Las etapas sintéticas para la obtención del ácido 3-metilpentanoico

serían:
Br éter MgBr
+ Mg
2º. Apertura del epóxido por ataque del reactivo organometálico
MgBr O
OH
3º. Oxidación del alcohol primario a ácido carboxílico
OH CrO3 COOH
H2SO4
Tema 5. Estereoselectividad: reacciones estereoespecíficas. Reacciones

estereoselectivas. Control en las reacciones estereoselectivas.
Una reacción estereoselectiva es aquella que conduce a la formación

preferente de un estereoisómero. Las reacciones de olefinación de Wittig son
un ejemplo de reacciones estereoselectivas:
H Ph H H
Ph CHO + Ph3P=CHPh +
Ph H Ph Ph
trans (70) : cis (30)
Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituyen las

reacciones de Diels-Alder. El isómero endo es el mayoritario en condiciones de
control cinético:
O O
H
O
+ O H O + O
H
O O
H
O
endo (mayoritario) : exo (minoritario)
La estereoselectividad de este proceso se explica mediante los dos

estados de transición, de diferente energía, que se generan cuando el dieno y
el dienófilo se aproximan en planos paralelos. El estado de transición endo es
energéticamente favorable debido a una estabilización adicional por la
formación de una interacción orbitálica secundaria.
interacción orbitálica secundaria
H O
O O
O H H
O O
H H
O O O
estado de transición endo producto endo

Tema 5 2
Por el contrario, el estado de transición exo no puede establecer la

interacción orbitálica secundaria y su energía es mayor que la del estado de
transición endo. En condiciones de control cinético la reacción forma
mayoritariamente el producto endo.
O
O O O
H H
O O H
H H
O O H
estado de transición exo producto exo
En el siguiente diagrama se indican, de forma relativa, las barreras de

energía que tienen que superar las dos vías de reacción alternativas. Se
observa cómo la barrera de energía que debe superar la vía endo es menor
que la barrera de energía que tiene que superar la vía exo. Por tanto, en
condiciones de control cinético se forma mayoritariamente el producto endo. En
el diagrama también se puede observar que el producto más estable es el
producto exo. Si se llevase a cabo la reacción en condiciones de control
termodinámico el producto mayoritario sería el exo.
Diagrama de perfiles de energía para la reacción Diels-Alder

entre el anhidrido maleico y el ciclopentadieno
energía
producto endo
producto exo
coordenada de reacción
Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituye la adición de

bromuro de vinilmagnesio al (R)-lactaldehído O-bencilado. La reacción
proporciona una mezcla, en relación 85:15, de los dos posibles
diastereoisómeros. Como en este caso la reacción selecciona
diastereoisómeros el proceso es diastereoselectivo.
O OH OH
THF
H3C H3C H3C
+ MgBr +
H
OBn OBn OBn
(R)-lactaldehído sin (85) : anti (15)

O-bencilado
La formación preferente del diastereoisómero sin se explica mediante la

formación de un quelato entre el átomo metálico del reactivo de Grignard y los
dos átomos de oxígeno del aldehído O-bencilado
ataque favorecido H
(menor impedimento estérico)
O BnO OH
Mg H3 O
O H
H
H3C Bn Br H3C H
H H
O isómero sin (85%)
Mg +
O +
H3C Bn Br
H
quelato rígido H
O BnO OH
ataque desfavorecido Mg H3O
(mayor impedimento estérico) O
Br H H
H3 C Bn H3C
isómero anti (15%)
Como el quelato es rígido la movilidad conformacional queda detenida y

las dos caras del grupo carbonilo resultan estéricamente diferenciadas. El
ataque se produce mayoritariamente desde el lado en el que se encuentra el
átomo de hidrógeno del estereocentro, porque el impedimento estérico a la
aproximación del reactivo es menor que en la aproximación alternativa, en la
que el reactivo atacante encuentra al grupo metilo en su trayectoria de
aproximación al grupo carbonilo
Queda claro en el esquema anterior, y en la reacción de Diels-Alder, que
el mecanismo de una reacción estereoselectiva tiene al menos dos vías
Tema 5 4
alternativas aunque una de ellas está claramente favorecida.

Al contrario que una reacción estereoselectiva, una reacción
estereoespecífica es aquella en la que el mecanismo no ofrece alternativas y
por lo tanto se forma únicamente un único estereoisómero. El ejemplo típico de
una reacción estereoespecífica es la que transcurre mediante un mecanismo
SN2. La reacción sólo puede ocurrir mediante el ataque dorsal del nucleófilo al
grupo saliente y siempre se produce inversión de la configuración del carbono
atacado.
El mecanismo SN2 impide la formación de estereoisómeros. Por ejemplo,
la reacción del tosilato de (2R,3S)-2-fenilheptan-2-ol con azida sódica
proporciona únicamente el (2R,3R)-2-fenil-4-azidoheptano. En esta reacción
nunca se forma el otro diastereoisómero, el (2R,3S)-2-fenil-4-azidoheptano,
porque el mecanismo S N2 lo impide.
Ph OTs Ph N3
SN2
+ NaN 3 + NaOTs
tosilato de (2R,4R)-2-fenil-4-azidoheptano
(2R,4S)-2-fenilheptan-4-ol
A continuación se indica una lista de reacciones estereoespecíficas.
Reacciones S N2
R1
R1
Nuc X Nuc + X
R2
R2
R3 R3
Apertura de epóxidos
Nuc
O + Nuc
OH
Reacciones de bromación de alquenos
Br
+ Br 2 producto trans
Br
Reacciones de epoxidación de alquenos
O
H CH3 H CH3 H CH3
+ RCO 3H +
H3C H H3C H H3C H
O
trans -2-buteno (R,R)-2,3-epoxibutano + (S,S)-2,3-epoxibutano
O
H H H H
+ RCO 3H
H3C CH3 H3C CH3
cis-2-buteno cis-2,3-epoxibutano
Reacciones de dihidroxilación de alquenos
OH OH
OH
H CH3
H3C
CH3
H CH3 H3C H
OH
+ OsO4 (R,R)-2,3-butanodiol
H3C H +
+
OH
trans -2-buteno H CH3
H3C
CH3
H3C H
OH OH OH
(S,S)-2,3-butanodiol
OH OH OH
H H
+ OsO4 H H H3C
CH3
H3C CH3 H3C CH3 OH
cis-2-buteno meso-2,3-butanodiol
Reacciones de hidrogenación de alquenos
H
CH3 CH3
cat.
+ H2
CH3 CH3
H
Tema 5 6
Hay que señalar que una reacción estereoespecífica no tiene por qué
ser enantioselectiva. Por ejemplo, la reacción de epoxidación del trans-2-
buteno genera una mezcla de dos compuestos en cantidades exactamente
iguales: el (2R,3R)-2,3-epoxibutano y el (2S,3S)-2,3-epoxibutano. Como estos
dos compuestos son enantioméricos y se forman en cantidades iguales la
mezcla de reacción es una mezcla racémica y carece de actividad óptica.
O
CH3 H CH3 H CH3
H
+ mClC6H4CO3H +
H3C H3C H H3C H
H O
trans-2-buteno (2R,3R)-2,3-epoxibutano (2S,3S)-2,3-epoxibutano
La formación de los dos epóxidos enantioméricos se explica por el ataque

del perácido a los dos caras del doble enlace:
Ar O
O H
O O
H CH3 H CH3
H CH3
+
H3C H H3C H H3C H
O
(2R,3R)-2,3-epoxibutano (2S,3S)-2,3-epoxibutano
O
O H
1 : 1
Ar O
Al contrario que en una reacción estereoselectiva, como la reacción de

Diels-Alder que se acaba de comentar o la del lactaldehído O-bencilado, la
reacción de epoxidación anterior tiene lugar a través de dos estados de
transición que tienen exactamente la misma energía. La reacción no los puede
diferenciar y por tanto se forman cantidades iguales de los dos enantiómeros.
los dos estados de transición

tienen la misma energía
energía
H CH3
+ ArCOOH
H3C H
O
H CH3 H CH3
+
H3C H H3C H
O
La reacción de epoxidación del trans-2-buteno con ácido m-

cloroperoxibenzoico no puede seleccionar enantiómeros (no es
enantioselectiva), pero sin embargo si es estereoespecífica porque no hay
una vía de reacción alternativa que lleve a la formación del otro
diastereoisómero: el (2R,3S)-2,3-epoxibutano.
Un ejemplo de reacción enantioselectiva lo constituye la epoxidación de

alcoholes alílicos mediante la reacción con hidroperóxido de t-butilo (t-BuOOH)
en presencia de Ti(iPrO)4 y de un diester quiral, que puede ser el (R,R)-tartrato
de dietilo (o su enantiómerto el (S,S)-tartrato de dietilo). Esta clase de
reacciones de epoxidación fueron descritas por primera vez por el químico
norteamericano K. B. Sharpless en el año 1981. El impacto de esta reacción en
la síntesis orgánica ha sido tan notable que K. B. Sharpless ha sido
galardonado con el premio Nobel de Química del año 2001.
La epoxidación del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol con el método de
Sharples, empleando como fuente de quiralidad el (R,R)-tartrato de dietilo,
proporciona una mezcla constituida por un 2% del (2R,3R)-2,3-difeniloxiran-2-
ilmetanol (compuesto I) y de un 98% de su enantiómero, el (2S,3S)-2,3-
difeniloxiran-2-ilmetanol (compuesto II).
Tema 5 8
O
H CH2OH
H CH2OH a H CH2OH
+
Ph Ph
Ph Ph Ph Ph O
I (2%) : II (98%)
OH
COOEt
a = t-BuOOH, Ti( iPrO) 4, EtOOC , CH2Cl2
OH
(R,R)-tartrato de dietilo
La reacción anterior origina una mezcla de dos epóxidos enantioméricos

pero en proporciones claramente desiguales y por tanto, la mezcla de reacción
no es una mezcla racémica sino una mezcla que tendrá actividad óptica.
Hay que tener presente que la epoxidación de trans-2-buteno (compuesto
ópticamente inactivo) se efectúa con ácido m-cloroperoxibenzoico (compuesto
ópticamente inactivo). Como no hay una fuente de quiralidad la mezcla de
reacción carece, globalmente, de actividad óptica, puesto que es una mezcla
racémica.
Por el contrario, la epoxidación del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol se efectúa
con t-butilhidroperóxido (ópticamente inactivo), con tetraisopropóxido de titanio
(ópticamente inactivo) pero en presencia del (R,R)-tartrato de dietilo, que es un
compuesto ópticamente activo. Este compuesto constituye una fuente de
quiralidad que es capaz de trasmitir su asimetría al producto de reacción. El
mecanismo de este tipo de epoxidaciones en bastante complejo, pero se puede
indicar que en el estado de transición participa el (R,R)-tartrato de dietilo. De
este modo, las dos caras del doble enlace quedan diferenciadas. Los estados
de transición en el ataque a una cara y a otra no son enantioméricos sino
diastereoisoméricos y tienen por tanto diferentes energías. El proceso se lleva
a cabo a baja temperatura de modo que el estado de transición que implica un
menor consumo energético es el que resulta seleccionado por la reacción.
Tema 6.- Síntesis de compuestos carbonílicos: desconexiones 1,1 C-C.

Desconexiones 1,2: alquilación de enoles y enolatos. Desconexiones 1,3:
adiciones de Michael. Regioselectividad en las reacciones de adición de
Michael.
Síntesis de compuestos carbonílicos: desconexiones 1,1 C-C.

Desconexiones 1,2.
En el tema 4 se han estudiado las desconexiones de alcoholes mediante
desconexiones 1,1 C-C. Este tipo de desconexiones conduce a dos sintones
cuyos equivalentes sintéticos son un reactivo organometálico y un compuesto
carbonílico: un aldehído o una cetona.
desconexión 1,1 C-C de un alcohol
OH OH
1,1
R1 R2 R1 R2
C-C
OH O
R1 R1 H
δ+ δ−
R2 Met R2
Si la desconexión 1,1 C-C se efectúa sobre un compuesto carbonílico los

sintones de la desconexión son los siguientes:
desconexión 1,1 C-C de un compuesto carbonílico
O O
1,1
R1 R2 R1 R2
C-C
El equivalente sintético del sintón aniónico puede ser un reactivo

organometálico de tipo organolítico o de Grignard. El equivalente sintético del
sintón catiónico podría ser un éster. Sin embargo, ya se ha visto en el tema 4
Tema 6 2
que los ésteres reaccionan con los reactivos de Grignard o con los reactivos
organolíticos formando en primera instancia cetonas que continúan
reaccionando hasta convertirse en alcoholes:
O O OH
R2 MgBr
+ R 2MgBr R1 R1
R1 OR´ R2 R2
R2
Queda claro que los ésteres no pueden ser los equivalentes sintéticos en
las desconexiones 1,1 C-C de compuestos carbonílicos. Los equivalentes
sintéticos son los nitrilos y los ácidos carboxílicos:

O
R1 C N
R1
O
R1
OH
Cuando un nitrilo reacciona con un reactivo de Grignard o un reactivo

organolítico se forma un intermedio aniónico. Este compuesto, aunque contiene
un enlace doble C=N, no reacciona con un segundo equivalente del reactivo
organometálico. Cuando la mezcla de reacción se hidroliza el nitrógeno
aniónico, fuertemente básico, captura un protón y se forma una imina, y ésta se
hidroliza al correspondiente compuesto carbonílico.
N MgBr H
δ+ δ− H3O N H3O O
R1 C N R1 R2 R1 R2 R1 R2
R2 MgBr imina
intermedio aniónico cetona
La falta de reactividad del doble enlace C=N en el intermedio aniónico se

explica del siguiente modo. El nitrógeno del doble enlace soporta una carga
negativa, o lo que es lo mismo: contiene una elevada densidad electrónica.
Este átomo de nitrógeno es muy poco electronegativo, y no tiene ninguna
tendencia a retirar densidad electrónica del doble enlace C=N. En
consecuencia, el nitrógeno no polariza el doble enlace, el carbono del enlace

C=N es muy poco electrofílico y el doble enlace ya no puede ser atacado por el
reactivo nucleofílico.
La falta de reactividad del doble enlace C=N también se puede explicar
admitiendo una hipotética adición de un segundo equivalente del reactivo
organometálico. Si esto ocurriese el nitrógeno tendría que soportar dos cargas
negativas, sin ninguna posibilidad de deslocalizar este enorme exceso de
densidad electrónica. La concentración de carga supone inestabilidad de un
sistema y por tanto la reacción, de ocurrir, revertiría inmediatamente a los
productos de partida.
MgBr BrMg MgBr

N N
R1 R2 R1 R2 elevada concentración
R2 de densidad electrónica
R2 MgBr
Si se emplea un ácido carboxílico como material de partida en la síntesis

de cetonas hay que utilizar dos equivalentes del reactivo organometálico. El
primer equivalente se consume en una reacción ácido-base que da lugar a un
carboxilato. A continuación, el carboxilato es atacado nucleofílicamente por el
segundo equivalente del reactivo organometálico formando una sal dianiónica.
Cuando la mezcla de reacción se hidroliza el dianión se protona y forma un
gem-diol, la forma hidratada de la cetona, que se transforma finalmente en
ésta.
1º reacción ácido-base
O O
+ R2 Li + R2 H
R1 O H R1 O Li
carboxilato lítico
2º adición nucleofílica al carboxilato
O O Li
R1 O Li R1 O Li
R2
R2 Li
dianión lítico
Tema 6 4
3º reacción de hidrólisis ácida
O Li H
O H O O
H3 O
R1 H 2O + H 3O +
O Li R1 O H R1 R2 R1
R2 R2
R2
H cetona
gem-diol O
H H
A continuación se indica un ejemplo de esta estrategia en la síntesis de la

3-metiloctan-4-ona.
Retrosíntesis de la 3-metiloctan-4-ona
O O
1,1
C-C
Los equivalentes sintéticos serían un nitrilo y el reactivo organometálico:

O
CN
BrMg
La síntesis se podría iniciar mediante la preparación del nitrilo por

reacción de tipo SN2 entre el NaCN y el 2-bromobutano. A continuación, la
reacción entre el nitrilo y el bromuro de butilmagnesio, seguida de hidrólisis
ácida proporcionaría la cetona.
Síntesis
1º. Obtención del nitrilo por reacción SN2
Br DMF C N
+ NaCN + NaBr
2-bromobutano
Br éter BrMg
+ Mg
3º. Reacción entre el nitrilo y el reactivo organometálico
C N
O
N MgBr
H3O
+
BrMg 3-metiloctan-4-ona
Tema 6 6
Desconexiones 1,2: alquilación de enoles y enolatos

La desconexión 1,2 C-C de un compuesto carbonílico es la siguiente:
Desconexión 1,2 C-C de un compuesto carbonílico
O 1,2 O
R R
R´ R´
C,C
El equivalente sintético del sintón catiónico podría ser un haluro de alquilo

R-X. Para el sintón aniónico, el equivalente sintético sería la base conjugada
del correspondiente compuesto carbonílico. Este anión se generaría mediante
la reacción del compuesto carbonílico con una base adecuada.

δ+ δ−
R R X
O O
R´ H3C R´ , base
La primera etapa de la secuencia sintética sería la ionización del

compuesto carbonílico por reacción con la base. A continuación, se añadiría a
la mezcla de reacción el componente electrofílico, de forma que el enlace C-C
se crearía mediante el ataque S N2 del anión sobre el haluro de alquilo:
Síntesis:
1º formación del nucleófilo por ionización del compuesto carbonílico
O O O
H3C + B BH +
R´ H2C R´ H2C R´
anión enolato
2º reacción S N2 entre el nucleófilo (el anión enolato) y RX
O O
X R R + X
H2C R´ R´
Para que la reacción SN2 funcione con buen rendimiento es necesario que
la especie electrofílica RX no tenga que competir con otros electrófilos. Pero
¿qué electrófilos podrían competir con RX? Aparentemente, en la mezcla
reactiva sólo existe una especie electrofílica y esta es RX. Sin embargo, si la
ionización del compuesto carbonílico no se ha efectuado con una base
suficientemente fuerte se puede establecer un equilibrio entre la base
conjugada y la especie progenitora (RĆOCH3), que es electrofílica. Cuando se
añada RX a la mezcla de reacciòn, éste tendrá que competir, en clara
desventaja, con RĆOCH3 en su reacción con el nucleófilo. El resultado será
una mezcla de compuestos sin interés preparativo.
1º ionización del compuesto carbonílico con una base débil
O O O
H3C + B + BH
R´ CH2 CH2
R´ R´
2º reacción competitiva entre electrófilos
O O
δ− δ+ SN2 R + X
X R R´ R´
mezcla de
O δ− O O O productos
δ+ condensación
H3C R´ R´ H3C R´
aldólica R´
Los aldehídos, las cetonas y los ésteres, son compuestos débilmente

ácidos. Una base puede capturar el protón en α al grupo carbonilo para generar
la base conjugada del correspondiente aldehído, cetona o éster. En primera
instancia, la captura del protón por parte de la base genera un carbanión. Esta
especie deslocaliza el par electrónico sobre el oxígeno y, por tanto, la base
conjugada de un compuesto carbonílico es un híbrido de resonancia entre la
estructura carbaniónica (I) y la estructura oxoaniónica (II).
O O O
R R
H + B B H + H R
H
H H H
H
I II
aldehído estructuras resonantes del ion enolato
Las dos estructuras resonantes no contribuyen por igual al híbrido de

resonancia. De hecho, la estructura resonante I, al situar la carga negativa
Tema 6 8
sobre el carbono es menos importante que la estructura resonante II, que

coloca la carga negativa sobre el oxígeno, mucho más electronegativo que el
carbono. Hay muchos indicios experimentales que indican que un anión enolato
se describe con bastante exactitud con la estructura resonante II.
Las estructuras resonantes de los enolatos derivados de las cetonas y de
los ésteres son las siguientes:
O O O
R + B B H + R R
R R R
H H H H
cetona I II
O O O
R + B B H + R R
OR´ OR´ OR´
H H H H
I II
éster
Queda claro, a la vista de las estructuras resonantes anteriores, que el

responsable de la acidez de los aldehídos, las cetonas y los ésteres es el grupo
carbonilo, que es un grupo electrón-atrayente. Los efectos de retirada de
densidad electrónica son aditivos. Si un compuesto posee otro grupo electrón-
atrayente su acidez se incrementará porque la densidad electrónica de la base
conjugada quedará deslocalizada entre los dos grupos electrón-atrayentes.
Los ésteres derivados del ácido malónico y del ácido acetilacético son
relativamente ácidos porque la ionización de estos compuestos genera bases
conjugadas que deslocalizan la densidad electrónica entre el carbono central
(estructuras resonantes I) y los átomos de oxígeno de los dos grupos carbonilo
(estructuras resonantes II y III), tal y como se indica a continuación:
Reacción de ionización de ésteres de ácido malónico
O O
malonato de dialquilo RO OR + B
H H
O O O O O O
BH + RO OR RO OR RO OR
H H H
I II III
Reacción de ionización de ésteres de ácido acetilacético
O O
acetilacetato de alquilo H3C OR + B

H H
O O O O
O O
BH + H3C OR H3C OR OR
H3C
H H H
I II III
En la tabla 6.1 se comparan los pKa del agua y de los alcoholes con los
pKa de los aldehídos, las cetonas y los ésteres y también con los pKa de los
ésteres de ácido malónico y ácido acetilacético.
De la tabla 6.1 se deduce que un aldehído, una cetona o un éster es
mucho menos ácido que el agua o los alcoholes. Si se ioniza alguno de los
compuestos carbonílicos anteriores, por ejemplo la acetona (pKa=21), por
reacción con el anión etóxido, la base conjugada del etanol (pKa=15.9), se
establecerá un equilibrio con una constante de equilibrio K=10-5.1.
O O O
H3C CH3 + EtO H 2C CH3 H2C CH3 + EtOH Ka=10-5.1
Como esta constante es muy pequeña el equilibrio estará poco

desplazado hacia los productos y se formará una mezcla en la que estarán
presentes la acetona y su base conjugada.
Si por el contrario se ioniza el acetilacetato de etilo (pKa=11) con el anión
etóxido la constante de equilibrio será K=104.9. Esta constante de equilibrio es
muy grande, lo que significa, en términos prácticos, que la reacción estará
completamente desplazada hacia los productos. Dicho de otro modo, la
ionización del acetilacetato de etilo será completa y todo el producto de partida
se convertirá en su base conjugada.
O O O O
H3C OEt + EtO H3C OEt + EtOH Ka =104.9

H H H
Tema 6 10
Tabla 6.1. Valores de pKa
Ácido Base conjugada pKa
H O H 15.7
H O
CH3 O H 15.5
CH3 O
CH3CH2 O H 15.9
CH3CH2 O
O 20
O
R
H R
H
H H
H
(aldehído)
O 21
O
R
R R
H H R
H
(cetona)
O 25
O
R
OR´ R
H H OR´
H
(éster)
O O O 13
O
RO OR RO OR
H H H
(malonato de dialquilo)
O O 11
O O
H3C OR´ H3C OR

H H H
(éster acetilacético)
Supóngase ahora que se quiera efectuar la síntesis de la heptan-2-nona

en un laboratorio en el que se dispone de los hidróxidos metálicos habituales,
como KOH y NaOH, junto EtOH y MeOH y sodio metálico (Na) que permite
preparar fácilmente las bases NaOEt y NaOMe. Además, de estos compuestos
se dispone de cualquier compuesto orgánico de no mas de 4 átomos de
carbono. La retrosíntesis de la heptan-2-ona podría efectuarse aplicando la
desconexión 1,2 C-C:
Retrosíntesis de la heptan-2-ona
O O
1,2
C-C
El equivalente sintético del carbocatión n-butilo podría ser el bromuro de

n-butilo. La elección del equivalente sintético del sintón aniónico se debe
efectuar en función de las bases disponibles. En principio, el sintón aniónico es
simplemente la base conjugada de la acetona, pero ¿sería adecuada la
elección de la acetona si sólo se dispone en el laboratorio de KOH, NaOH,
NaOEt o NaOMe?
Br
O O
¿ + NaOH ?
Con estas bases la ionización de la acetona no será completa y el

bromuro de n-butilo deberá competir con la acetona no ionizada en su reacción
con el nucleófilo. El resultado será una mezcla formada por heptan-2-ona y el
producto de autocondensación aldólica de la acetona.
Síntesis
1º. Ionización incompleta de la acetona con NaOH
O O O
CH3 + NaOH CH2 CH3 CH2 Na + H2O

CH3 CH3
Tema 6 12
2º. Reacciones competitivas de las dos especies electrofílicas
O
Br
+ NaBr
O heptan-2-ona
Na H2C CH3
O
Na O O OH O
H 3O
CH3 CH3 CH3 CH3
aldol
Para que la síntesis tenga interés preparativo hay que conseguir que la
acetona se ionice completamente. El problema es que las bases de las que se
dispone en el laboratorio son relativamente débiles. La alternativa es aumentar
la acidez de la acetona, de forma que la ionización con las bases de las que se
dispone en el laboratorio (NaOH, KOH, NaOEt o NaOMe) sea completa. La
forma de aumentar la acidez de un compuesto carbonílico es unir, al átomo de
carbono que soporta el hidrógeno ácido, un grupo electrón-atrayente, como por
ejemplo un grupo éster.
La acetona tiene una constante de acidez Ka=10-20. El acetilacetato de
etilo resulta, formalmente, de unir un grupo éster a la acetona. Su acidez es
mucho más alta y su constante es K a=10-11.
Por tanto, si se ioniza el acetilacetato de etilo con cualquiera de las bases
anteriores, como por ejemplo NaOEt, la ionización será completa.
O O O O
H3C OEt + EtO H3C OEt + EtOH Ka =104.9
Como todo el acetilacetato de etilo se convierte en su base conjugada el

bromuro de n-butilo no encontrará ningún otro electrófilo que compita con él por
la reacción con el nucleófilo.
El NaOH, KOH, NaOEt y NaOMe son similares en cuanto a su fuerza
básica. Sin embargo, el NaOH, el KOH y el NaOMe no son adecuados para la
ionización del acetilacetato de etilo porque podrían provocar reacciones de
saponificación o de transesterificación, como las que se indican en el siguiente
esquema:
Reacciones de saponificación y transesterificación del acetilacetato de etilo

a) saponificación
O O
O O O O
NaOH NaOH
EtO CH3 Na + H2O
EtO CH3 O CH3
Na
Na
b) transesterificación
O O O O O O
NaOMe NaOMe
EtO CH3 EtO CH3 MeO CH3 + EtOH
Na Na
Para evitar este tipo de reacciones colaterales se elige como base para la
ionización el alcóxido metálico que se corresponda con la parte alcohólica del
éster. Como en este caso el sustrato de partida es el acetilacetato de etilo la
ionización hay que efectuarla con etóxido de sodio (NaOEt). La síntesis
quedaría del siguiente modo
Síntesis
1º. Generación del etóxido sódico seguida de ionización del acetilacetato de etilo
EtOH + Na Na EtO + 1/2 H 2
O O
O O
+ Na EtO EtO CH3 + EtOH
EtO CH3
Na
acetilacetato de etilo
2º. Reacción S N2 entre el anión del acetilacetato de etilo y el bromuro de n-butilo
O O O
Br CH3 + NaBr
EtO CH3
COOEt
Na
β-cetoéster
El problema de esta síntesis es que no conduce a la formación de la

heptan-2-ona, sino a un β-cetoester. Para obtener la cetona deseada hay que
eliminar el grupo éster. Esto se lleva a cabo mediante la hidrólisis del éster, que
se puede efectuar en medio ácido o en medio básico. Si la hidrólisis es ácida
se genera un β-cetoácido.
Tema 6 14
hidrólisis ácida del β-cetoéster a un β-cetoácido
O O O
H2O
+ H
H OEt
O OEt H O OEt O H O
O
H H
β-cetoéster H
O
O O
+ H Et
O
H O
O OH H O OH O H
EtOH H
β-cetoácido
El β-cetoácido es inestable y se descompone para dar CO2 y la forma

enólica de la cetona. La forma enólica, inestable termodinámicamente con
respecto a la forma cetónica, se convierte en la heptan-2-ona.
conversión del β-cetoácido en la cetona
O
O + O C O
H
O O H
β-cetoácido enol
H H
O O O
+ H
H H H heptan-2-ona
H
Otro ejemplo sintético de aplicación de la estrategia de desconexión 1,2

C-C se da en la retrosíntesis del ácido ciclobutanocarboxílico. La desconexión
del enlace C-C rompe el anillo ciclobutánico y conduce a un sintón cuyo
equivalente sintético podría ser un bromoácido. Una segunda desconexión 1,2
C-C proporciona un sintón catiónico, cuyo equivalente sintético podría ser el
1,3-dibromopropano, y un sintón aniónico para el que habrá que buscar un
adecuado equivalente sintético.
Retrosíntesis del ácido ciclobutanocarboxílico

Br Br
1,2 1,2
COOH COOH COOH H2C COOH
C-C C-C
Br Br Br
O
H2C COOH ¿ HC OR ?
3
Admitamos ahora que para efectuar la síntesis del ácido

ciclobutanocarboxílico nos encontramos en el mismo laboratorio en el que se
ha llevado a cabo la síntesis de la heptan-2-ona. Se dispone de cualquier
compuesto orgánico de no más de 4 átomos de carbono pero sólo se dispone
de las bases KOH, NaOH, NaOEt o NaOMe.
Un equivalente sintético para el sintón (-)CH2COOH podrían ser el propio
ácido acético. Sin embargo con las bases anteriores sólo se conseguiría ionizar
la parte de ácido carboxílico y no la parte del metilo:
O O
H3C OH + NaOEt H3C O Na + EtOH
Para evitar la neutralización de la base por reacción con la parte de ácido

carboxílico se podría elegir como equivalente sintético de (-)CH2COOH un éster
de ácido acético, por ejemplo el acetato de etilo. Si se elige un éster hay que
descartar inmediatamente las bases NaOH y KOH para el proceso de
ionización porque estas bases saponificarían al éster. También hay que
descartar al NaOMe porque se produciría transesterificación. Por tanto, la única
base adecuada sería el NaOEt. Sin embargo, el etóxido sódico no es una base
muy fuerte y si se intenta la reacción del acetato de etilo con esta base se
producirá la ionización incompleta del éster.
O O O
OEt Na K=10
-9.1
H3C OEt + NaOEt EtOH + H2C OEt H2C
acetato de etilo anión enolato
Tema 6 16
La coexistencia del anión enolato (un nucleófilo) y de su especie

progenitora el éster (un electrófilo) provoca la denominada reacción de
condensación de Claisen:
Mecanismo de la condensación de Claisen
O Na O O
O Na O O
H3 C OEt H2C OEt H3 C OEt H3C OEt + NaOEt

OEt
O O O O
+ EtOH
H3 C OEt + NaOEt H3C OEt
H H H
Na
Como el NaOEt no consigue la ionización completa del acetato de etilo

habrá que aumentar la acidez del éster siguiendo la misma estrategia que se
ha aplicado anteriormente en el caso de la acetona: unir al éster un grupo
electrón-atrayente. Este grupo atractor puede ser otro grupo éster. Los ésteres
de ácido malónico tienen un pKa=13. La reacción de estos ésteres con NaOEt
tendrá una constante de equilibrio de K=102.9, lo que significa que
prácticamente todo el malonato de dietilo se convierte en su base conjugada.
O O O O O O O O
K=10 2.9
EtOH + EtO
EtO OEt + NaOEt OEt EtO OEt EtO OEt
Na
malonato de etilo
ion enolato
Si se elige el malonato de dietilo como equivalente sintético del sintón

(-)CH2COOH la síntesis se formularía del siguiente modo:
Síntesis
1º. Ionización completa del malonato de dietilo con etóxido sódico
O O O O
EtOH + EtO
EtO OEt + NaOEt OEt Na
H
2º. Reacción SN2 del anión del malonato con el 1,3-dibromopropano
Br
COOEt
COOEt
Na + NaBr
H COOEt H COOEt
Br Br
Para conseguir la segunda reacción SN2 se requiere un segundo

equivalente de NaOEt.
3º. Ionización con un segundo equivalente de base
COOEt COOEt
+ NaOEt EtOH +
H COOEt COOEt
Br Br
4º. Reacción SN2 intramolecular
COOEt
COOEt
Na + NaBr
COOEt COOEt
Br
1,3-diéster
El producto de la reacción no es el ácido que se quiere conseguir sino un

1,3-diéster. Para conseguir la eliminación de uno de los grupos éster se
procede a la hidrólisis, ácida o básica, del diéster. Si la hidrólisis se efectúa en
medio ácido se genera un sistema funcional de tipo 1,3-diácido. Este tipo de
sistemas son inestables y cuando se les calienta sufren una reacción de
descarboxilación que genera la forma enólica del ácido carboxílico. La forma
enólica, inestable, se transforma en la forma carbonílica proporcionando el
ácido.
5º. Hidrólisis del sistema de diéster

O
COOEt OH
H2O
+ H 1,3-diácido
COOEt
OH
O
Tema 6 18
6º. Reacción de descarboxilación del 1,3-diácido
O O C O
O
H H
O O enol del ácido
HO HO
OH O H O
+ H
OH OH OH
H
ácido ciclobutanocarboxílico
Desconexiones 1,3: adiciones de Michael

Los sistemas carbonílicos también se pueden analizar mediante la
desconexión 1,3 del enlace C-C.
Desconexión 1,3 de un compuesto carbonílico
O O
1,3
R R´ R R´
C-C
El equivalente sintético del carbanión tiene que ser un reactivo

organometálico y para el sintón catiónico, que ya ha surgido en el tema 2, el
equivalente sintético es el compuesto carbonílico α,β-insaturado.
R R Met
O O
R´ R´
Hasta ahora se han visto dos clases de compuestos organometálicos: los

reactivos organolíticos R-Li y los reactivos de Grignard R-MgBr. ¿Se podrían
utilizar estos compuestos organometálicos como equivalentes sintéticos del
carbanión R(-) en la desconexión 1,3 C-C? El problema reside en el compuesto
carbonílico α,β-insaturado. Esta clase de compuestos presentan dos centros
electrofílicos, en los carbonos C-2 y C-4, tal y como se pone de manifiesto en
sus estructuras resonantes:
Estructuras resonantes de un compuesto carbonílico α ,β -insaturado
1 1 1
4 O 4
O O
H2C H2C 2
H2C
2 R´ R´ 4 2 R´
3 3 3
I II III
Tema 6 20
Un reactivo nucleofílico puede atacar tanto al carbono C-2 como al

carbono C-4. Para que el reactivo organometálico funcione como equivalente
sintético en la desconexión 1,3 C-C debe atacar de forma regioselectiva al C-4.
Sin embargo, los reactivos organolíticos se adicionan al C-2 y los reactivos de
Grignard dan mezclas de los productos de adición en C-2 y C-4.
1 H
4
O
R Li
1 R´ producto de adición 1,2
O 3
4 R
2 R´ 1 H
3
O O1
R MgBr 4
+ R 2 R´
R´ 3
3
R
producto de adición 1,2 producto de adición 1,4
Queda claro a la vista del esquema anterior que ninguno de los dos
reactivos organometálicos es un equivalente sintético adecuado para R(-) en la
desconexión 1,3. Los reactivos organometálicos que se adicionan de forma
regioselectiva al C-4 de los sistemas carbonílicos α,β-insaturados son los
organocupratos, de fórmula estequiométrica R2CuLi o R2CuMgBr. Estos
compuestos se obtienen por transmetalación de los reactivos RLi o RMgBr con
sales de cobre (I), como el yoduro cuproso CuI. En el esquema que se da a
continuación se indica la estequiometría de las reacciones de transmetalación
de reactivos organolíticos y de reactivos de Grignard con sales cuprosas, como
el yoduro cuproso (CuI).
síntesis de organocupratos por transmetalación
2 R Li + CuI R2 CuLi + LiI
2 R MgBr + CuI R2 CuMgBr + BrMgI
El mecanismo de la adición conjugada de reactivos organocupratos a

compuestos carbonílicos α,β-insaturados se inicia con la formación de un
complejo π entre el R2CuLi y el doble enlace. A continuación se produce una
inserción oxidativa de cobre que forma un enolato. La eliminación reductiva de
RCu crea finalmente el enlace C-C.
Mecanismo de la adición conjugada de organocupratos
R (I) R
Cu Li Cu Li
R R
H O
H O
R´ H R´
H
H H
complejo π inserción
oxidativa
R Cu (I) R
Cu (III)
R R
H O Li H O Li
eliminación
H R´ H R´
reductiva
H H
enolato
El producto de la reacción de adición conjugada del reactivo

organocuprato es un enolato. Normalmente, la mezcla de reacción se somete a
la hidrólisis ácida de forma que el producto que se obtiene es el de la adición
formal de R y de H al doble enlace del sistema carbonilico insaturado original:
Hidrólisis ácida de la mezcla de reacción
R R
H O Li H O
H R´ H R´ + Li + H 2O
H H H
H
producto de adición 1,4
O
H H
La formación de un enolato en el proceso de adición de R2CuLi puede ser

aprovechada para la generación de un segundo enlace C-C. Si la mezcla de
reacción se trata con una especie electrofilica, por ejemplo un haluro de alquilo
R¨¨-X, se producirá una reacción de C-alquilación del enolato:
Tema 6 22
Reacción del enolato con un electrófilo carbonado
R
H O Li R
H O
H R´
H R´ + LiX
H
H R´´
R´´ X
La trans-2-etil-3-vinilciclohexanona es un compuesto que se puede

analizar mediante la estrategia de desconexión 1,3 C-C. La síntesis de este
compuesto presenta dos problemas. Uno es el de la creación regioselectiva de
los dos enlaces C-C en las posiciones C-2 y C-3 del anillo de ciclohexanona. El
otro es un problema de estereoselectividad: el grupo etilo y el grupo vinilo
deben colocarse en posición relativa trans. Los dos problemas se pueden
solucionar fácilmente si se efectúa la siguiente desconexión:
Retrosíntesis de la 2-etil-3-vinilciclohexanona
O O
1,3
C-C
El equivalente sintético del carbanión vinilo CH2=CH(-) tiene que ser el

correspondiente reactivo organocuprato. El cation etilo encuentra su
equivalente sintético en un haluro, por ejemplo yoduro de etilo. El equivalente
sintético del sintón betaínico es la ciclohexenona:

Li
Cu
CH3CH2I
O O
Síntesis
El reactivo divinilcuprato de litio se puede preparar a partir del bromuro de
vinilo, primero por conversión en vinil-litio y a continuación mediante reacción
de transmetalación con CuI. La adición conjugada del organocuprato a la
ciclohexenona generará un enolato lítico. Si después de la adición del
divinilcuprato de litio se añade a la reacción yoduro de etilo, el ion enolato
nucleofílico atacará, mediante un proceso SN2, al yoduro de etilo formando el
segundo enlace C-C. Además, la estereoselectividad del proceso será trans
porque las dos caras del ion enolato están estéricamente diferenciadas por la
presencia del grupo vinilo en C-3. El reactivo electrofílico será atacado por el
enolato desde la cara que presente un menor impedimento estérico, lo que
proporcionará la trans-2-etil-3-vinilciclohexanona.
1º. Preparación del divinilcuprato de litio
Br + 2 Li Li + LiBr
2 Li + CuI CuLi + LiI

2
2º. Adición conjugada del organocuprato a la ciclohexenona
Cu Li Li
O O
H
H
H
H
Tema 6 24
3º. Reacción de C-alquilación del enolato

cara con mayor
impedimento estérico
O
O
O Li H
H
CH2 CH3
CH2 CH3 LiI + H
H
I
trans -2-etil-3-vinilciclohexanona
Cómo se acaba de ver en el anterior ejemplo sintético, los

dialquenilcupratos se adicionan de forma conjugada a los sistemas carbonílicos
α,β-insaturados. Los dialquilcupratos y los diarilcupratos también se adicionan
de forma conjugada:
a) adición conjugada de dialquilcupratos

O O
+ Me2CuLi
CH3
b) adición conjugada de dialquenilcupratos
O O
+ (CH2=CH) 2CuLi
CH CH2
c) adición conjugada de diarilcupratos
O O
+ Ph2CuLi
Ph
Sin embargo, los dialquinilcupratos no se adicionan a los sistemas

carbonílico α,β-insaturados:
+ HC C 2CuLi no hay reacción

Tema 6 26
Regioselectividad en las reacciones de adición conjugada. Reacción de

Michael.
La adición conjugada no es exclusiva de los organocupratos. Otros
aniones carbonados, como el anión derivado de malonato de dialquilo o el
anión de acetilacetato de etilo se adicionan de forma conjugada a los sistemas
carbonílicos α,β-insaturados:
Adición conjugada de los aniones de malonato y de acetilacetato

O
(EtOOC)CH2
COOEt
O
COOEt
(EtOOC)CHCOCH 3
COCH3
COOEt
Cuando el nucleófilo que se adiciona al sistema carbonílico α,β-insaturado

es un enolato, como en los dos casos anteriores, la reacción se denomina
adición de Michael.
El problema de los sustratos carbonílicos α,β-insaturados es saber qué

nucleófilos se adicionarán de forma conjugada y cuáles lo harán de forma
directa.
El producto de adición conjugada es el producto de control termodinámico
puesto que en esta reacción se preserva el doble enlace C=O y se destruye el
doble enlace C=C, menos estable que el primero.
La preferencia de los reactivos nucleofílicos por atacar de forma directa o
de forma conjugada se ha explicado mediante la teoría de los centros reactivos
duros y blandos: los nucleófilos blandos tienden a atacar el centro electrofílico
blando mientras que los nucleófilos duros atacan preferentemente al centro
electrofílico duro.
Un reactivo nucleófilo se define como duro si la densidad electrónica está
muy concentrada en una determinada zona de la estructura. Por ejemplo, un
reactivo organolítico es un nucleófilo duro porque el enlace C-Li está muy
polarizado hacia el carbono y éste no tiene ninguna posibilidad de deslocalizar
la densidad electrónica. En general, las bases muy fuertes suelen ser
nucleófilos duros.
Por el contrario, si una especie nucleofílica deslocaliza la densidad
electronica el nucleófilo se clasifica como blando. Es el caso de los
organocupratos. Al ser el cobre menos electropositivo que el litio, el enlace C-
Cu es más covalente que el enlace C-Li, y el átomo de carbono no soporta la

elevada concentración de densidad electrónica que tiene que soportar en el
reactivo organolítico. En general, las bases débiles son nucleófilos blandos.
Los aniones de malonato y de acetilacetato son también nucleófilos
blandos porque la densidad electrónica se encuentra eficazmente
deslocalizada sobre los átomos de oxígeno de los dos grupos carbonilo.
De igual forma se puede clasificar a los electrófilos como duros y blandos.
En un sustrato carbonílico α,β-insaturado el C-2 es el centro electrofílico duro
porque está directamente unido al átomo de oxígeno y por tanto el efecto
inductivo electrón-atrayente se deja sentir mucho más que en el átomo de
carbono C-4, que es el centro electrofílico blando.
1
O
4 2
R 3
R´
centro electrofílico blando centro electrofílico duro
Hay que señalar que las adiciones conjugadas no son exclusivas de los
compuestos carbonílicos conjugados con un doble enlace. Los compuestos
carbonílicos conjugados con triple enlace, así como los nitrilos α,β-insaturados
y los nitrocompuestos α,β-insaturados también pueden dar adiciones 1,4.
En la tabla 6.1 se da una clasificación de los sustratos según su tendencia

a ser atacados de forma 1,2 o de forma 1,4
Tabla 6.1
Adición directa Adición conjugada
O O
cloruros de ácido cetonas
R Cl R R´
O O
aldehídos ésteres
R H R OR´
C N nitrilos
R
NO2 nitrocompuestos
R
Tema 6 28
En la tabla 6.2 se da una clasificación de los nucleófilos como duros y

blandos
Tabla 6.2
Nucleófilos duros Nucleófilos blandos
(adición directa) (adición conjugada)
R Li organolíticos R2CuLi organocupratos
R2N amiduros R2NH aminas
RO alcóxidos
ROH alcoholes
RSH y RS tioles y tiolatos
C N cianuro
Cl Br I haluros
O O O
enolatos de
H2C aniones de malonato
monoésteres
OEt EtO OEt
O O
aniones de acetilacetato
EtO CH3
LiAlH4 dadores de hidruro
Si se combina un sustrato electrofílico de la columna de la derecha de la

tabla 6.1 con un nucleófilo de la columna de la derecha de la tabla 6.2, se
obtendrá, de forma casi exclusiva, el producto de adición conjugada.
Si por el contrario, se combina un sustrato de la columna de la izquierda

de la tabla 6.1 con un nucleófilo de la columna de la izquierda de la tabla 6.2, el
producto de la adición será casi exclusivamente el producto de adición directa
1,2.
Si las combinaciones son cruzadas se podrán obtener mezclas de los

productos de adición directa 1,2 y de la adición conjugada 1,4.
Tema 7. Síntesis de alquenos por eliminación de alcoholes y derivados. La

reacción de Wittig. Estereoselectividad en la reacción de Wittig. Utilización de
acetilenos en la síntesis de compuestos olefínicos. La reacción de Diels-Alder.
Estereoespecificidad, estereoselectividad y regioselectividad en la reacción de
Diels-Alder.
Síntesis de alquenos por eliminación de alcoholes y derivados.

Cuando los alcoholes se calientan en presencia de cantidades catalíticas
de ácidos experimentan una reacción de deshidratación que los convierte en
alquenos. Esta reacción es un equilibrio entre los reactivos (el alcohol de
partida) y los productos (el alqueno y el agua).
H OH
C C C C + H 2O
Para impulsar el equilibrio hacia la derecha es necesario eliminar el

alqueno o el agua a medida que se van formando. Esto se consigue mediante
la destilación del alqueno, más volátil que el alcohol porque no puede formar
puentes de hidrógeno, o mediante la adición de un agente deshidratante que
elimine el agua a medida que ésta se va generando. Por ejemplo, el
ciclohexeno se obtiene a partir del ciclohexanol mediante calentamiento en
presencia de H3PO4 o de H2SO4 en un sistema de destilación. Como el
ciclohexeno es más volátil que el ciclohexanol se va eliminando de la mezcla
de reacción y de este modo el equilibrio del proceso se va desplazando hacia la
derecha.
OH H3PO4
+ H 2O
ciclohexanol ciclohexeno
(p.eb.=161ºC) (p.eb.=83ºC)
Por lo general, si la reacción se lleva a cabo en medio ácido el proceso

sigue un mecanismo E1. La protonación del grupo hidroxilo lo convierte en un
buen grupo saliente. La eliminación de agua en el alcohol protonado genera un
carbocatión que pierde un protón para dar lugar al alqueno:
Tema 7 2
Mecanismo de deshidratación de alcoholes en medio ácido
H H
H H O
O O
O
H + O P OH
H O P OH
OH OH
H
H
O H
H + H2O
H
H
H O H O
H O P OH + H O P OH
H OH H OH
El paso que determina la velocidad del proceso es el de la formación del

carbocatión y por tanto la facilidad de deshidratación de alcoholes en medio
ácido sigue el mismo orden que el estabilidad de los carbocationes.
alcohol 1º < alcohol 2º < alcohol 3º
aumenta la velocidad de deshidratación
Un alcohol también se puede transformar en un alqueno en medio básico.

En este caso no se produce la protonación del grupo hidroxilo y para convertir a
éste en un buen grupo saliente hay que transformarlo en un éster de ácido
sulfónico (un tosilato (Ts) o un mesilato (Ms)). Una vez convertido el alcohol en
tosilato o mesilato, la olefina se obtiene por calentamiento de estos ésteres en
presencia de una base. En estos casos la reacción sigue un mecanismo E2.
Deshidratación de alcoholes en medio básico
1º . Formación del ester de sulfonato

O
OH O S CH3 OTs
O O
N
+ Cl S CH3
O
cloruro de tosilo
tosilato de ciclohexilo
2º. Reacción de eliminación E2 por reacción con una base
OTs
t-BuOH ciclohexeno
+ t-BuOK
El mecanismo de la reacción de eliminación E2 es estereoespecífico y

exige que el protón que va a ser capturado por la base, y el grupo saliente se
sitúen en posición trans-diaxial:
Mecanismo E2 en la eliminación del tosilato
TsO
Ts O
OTs
H H
H
H
H H
O HO
La síntesis del 1-fenilciclohexeno es un ejemplo de la preparación de

olefinas mediante la deshidratación de alcoholes.
Tema 7 4
Retrosíntesis del 1-fenilciclohexeno

OH OH
Ph IGF Ph 1,1 Ph
C-C
La retrosíntesis se inicia con una etapa de interconversión del grupo

funcional olefina en el grupo funcional alcohol. Este paso transforma al 1-
fenilciclohexeno en el 1-fenilciclohexan-1-ol. Este alcohol se puede analizar
mediante la estrategia de desconexión explicada en el tema 4, lo que conduce
a un sintón aniónico Ph(-), cuyo equivalente sintético es un reactivo
orgametálico Ph-Met, y a un sintón catiónico cuyo equivalente sintético es la
ciclohexanona.
Ph PhLi
OH
O
La síntesis se formularía del siguiente modo:
1º. Adición de fenil-litio a la ciclohexanona
O Li OH
O
THF Ph H3O Ph
+ PhLi
2º. Deshidratación ácida del 1-fenilciclohexan-1-ol
OH
Ph
Ph H3PO4
calor
1-fenilciclohexeno
El inconveniente de las reacciones de deshidratación es que no son muy

regioselectivas y con mucha frecuencia conducen a mezclas de olefinas, con
independencia del tipo de mecanismo E1 o E2 mediante el que tiene lugar la
reacción de deshidratación.
Por ejemplo, supongamos que se desee proponer una secuencia sintética
para el 3-etil-3-hepteno. La retrosíntesis de este compuesto podría ser la
siguiente:
Retrosíntesis del 3-etil-3-hepteno basada en la deshidratación de un alcohol
IGF 1,1
OH C-C OH
BrMg
O
OH
La síntesis se podría formular del siguiente modo:
1º. Adición del bromuro de butilmagnesio a la 3-pentanona
THF
+ BrMg
O
OH
Tema 7 6
2º. Deshidratación ácida del 3-etil-3-pentanol
H3PO4 - H 2O
OH O H2 H4
H H
- H2 - H4
3-etil-2-hepteno 3-etil-3-hepteno
Como se puede apreciar en el esquema anterior, la reacción de

deshidratación del alcohol transcurre a través de un carbocatión terciario. Este
intermedio presenta dos tipos diferentes de protones en los carbonos en
α respecto al centro catiónico: el protón H2 y el protón H4. Si el carbocatión
elimina el protón H2 se forma el 3-etil-2-hepteno, mientras que la pérdida del
protón H4 conduce al 3-etil-2-hepteno. En consecuencia, la síntesis proporciona
una mezcla de alquenos isoméricos y carece de interés preparativo.
Sería deseable un método de síntesis de alquenos que no diera lugar a la
formación de mezclas de olefinas. Este método es la reacción de Wittig, que
permite un control total sobre la posición del doble enlace y un control parcial
sobre la estereoquímica del mismo.
El método de Wittig permite la síntesis de olefinas mediante la reacción de
iluros de fósforo con aldehídos o cetonas. Los iluros de fósforo se obtienen por
reacción de sales de fosfonio con bases adecuadas. La retrosíntesis del 3-etil-
3-hepteno mediante una reacción de Wittig se indica a continuación:
Retrosíntesis del 3-etil-3-hepteno mediante una reacción de Wittig
C-C
O Ph3P Br
Wittig PPh3
3-etil-3-hepteno cetona
iluro de fósforo
Los iluros de fósforo necesarios para las reacciones de Wittig se preparan

a partir de sales de fosfonio, normalmente sales de trifenil alquil fosfonio. En la
síntesis del 3-etil-3-hepteno se requiere una sal de trifenil butil fosfonio que se
puede preparar mediante una reacción SN2 entre la trifenilfosfina (Ph3P) y el
bromuro de n-butilo. Las diferentes etapas del proceso de síntesis del 3-etil-3-
hepteno mediante una reacción de Wittig se detallan a continuación:
1º. Síntesis de la sal de fosfonio.
SN2
Ph3P Ph3P Br
Br
bromuro de trifenil n-butil fosfonio
2º. Generación del iluro de fósforo.

El iluro de fósforo se genera por reacción de tipo ácido-base entre la sal
de fosfonio (el ácido) y una base fuerte, por ejemplo butil-litio.
Ph3P
H
Ph3P Li H
+ + LiBr
H H n-butil-litio H
Br H
Ph3P
n-butano
H
iluro de fósforo
3º. Reacción de Wittig.

El iluro normalmente no se aísla sino que se añade, a la mezcla de
reacción que lo contiene, el aldehído o la cetona para que tenga lugar el
proceso de formación del doble enlace C=C. En el caso de la síntesis que nos
ocupa, el compuesto carbonílico que hay que añadir a la reacción es la 3-
pentanona.
Ph3P
O
O PPh3 O PPh3
H
3-pentanona
betaína oxafosfetano
Ph3P O +
óxido de trifenilfosfina 3-etil-3-hepteno

Tema 7 8
El iluro de fósforo ataca nucleofílicamente al grupo carbonilo originando

una betaína (sal interna). Este intermedio reacciona intramolecularmente
transformándose en un anillo de oxafosfetano, que colapsa para dar lugar a la
olefina y al óxido de trifenilfosfina. La formación del fuerte enlace P-O, con una
energía de 130-140 Kcal/mol, es la fuerza impulsora responsable de la
transformación del oxafosfetano en el alqueno y en el óxido de trifenilfosfina.
Estereocontrol en la reacción de Wiitig.

Las reacciones de Wittig son estereoselectivas puesto que conducen, en
muchas ocasiones, a la formación mayoritaria de la olefina E o de la olefina Z
en función del grado de estabilidad del iluro empleado en el proceso.
a) Cuando el iluro está estabilizado el doble enlace que se forma es

mayoritariamente el de configuración E.
Un iluro se dice que está estabilizado cuando la carga negativa se
deslocaliza por resonancia con un grupo electrón-atrayente. Un ejemplo de
iluro estabilizado es el metoxicarbonilmetilentrifenilfosforano
(Ph3P=CHCOOMe), cuyas estructuras resonantes se dan a continuación:
Estructuras resonantes del metoxicarbonilmetilentrifenilfosforano:

iluro estabilizado
O O O
Ph3P Ph3P Ph3P
OMe OMe OMe
H H H
I II III
El Ph3P=CHCOOMe presenta, además de las estructuras resonantes I y

II, que contienen todos los iluros, una tercera estructura resonante adicional, la
estructura III, que es la que ayuda a estabilizar el iluro por deslocalización de la
carga negativa sobre el carbonilo del éster metílico.
Otro caso de iluro estabilizado lo constituye el bencilidentrifenilfosforano
(Ph3P=CHPh). En este caso el iluro se estabiliza por deslocalización de la
carga negativa sobre el anillo aromático, como se aprecia en las estructuras
resonantes II, III y IV que se indican en la siguiente figura:
Estructuras resonantes del bencilidentrifenilfosforano:

iluro estabilizado
Ph3P Ph3P Ph3P Ph3P
H H H H
I II III IV
La reacción de estos iluros estabilizados con aldehídos proporciona

mayoritariamente el compuesto olefínico con configuración E en el doble
enlace. Por ejemplo, la reacción entre benzaldehído y el Ph3P=CHCOOMe
forma muy mayoritariamente el (E)-3-fenilpropenoato de metilo:
Síntesis de alquenos E con iluros estabilizados
H O H
Ph3P COOMe
Ph O +
OMe Ph
H H
(E)-3-fenilpropenoato de metilo
b) Cuando el iluro no está estabilizado el doble enlace que se forma

es mayoritariamente el de configuración Z.
Un iluro no estabilizado es el que presenta muy poca deslocalización de la
carga negativa. Un ejemplo de esta clase de iluros lo constituye el
etilidentrifenilfosforano, cuyas estructuras resonantes se indican a continuación:
Estructuras resonantes del etilidentrifenilfosforano:

iluro no estabilizado
Ph3P CH3 Ph3P CH3
H H
Al contrario que en los dos iluros anteriores el grupo metilo del

Ph3P=CHCH3 no puede deslocalizar la carga negativa ni por efecto inductivo ni
por efecto resonante.
La reacción de este iluro con aldehídos proporciona mayoritariamente el
compuesto olefínico con configuración Z en el doble enlace.
Tema 7 10
Síntesis de alquenos Z con iluros no estabilizados
H H
H
Ph O + Ph3P CH3
Ph
H CH3
(Z)-1-fenil-1-propeno
Una ejemplo de aplicación de las reacciones de Wittig estereoselectivas lo

constituye la síntesis del (E)-1-fenil-4-metil-1-hexeno, que se podría analizar del
siguiente modo:
Retrosíntesis del (E)-1-fenil-4-metil-1-hexeno
Ph3P
C-C O
Wittig H
El aldehído resultante de la desconexión, el 3-metilpentanal, se podría

continuar desconectando mediante el siguiente esquema retrosintético:
Retrosíntesis del 3-metilpentanal
O IGF HO 1,2
HO
H C-C
Los equivalentes sintéticos de esta desconexión son los siguientes:
O
HO
BrMg
La síntesis del aldehído sería:
1º. Formación del reactivo de Grignard
Br THF BrMg
+ Mg
2º. Apertura nucleofílica del epóxido por reacción con el Grignard
O BrMg BrMgO H3O HO

+
3º. Oxidación del alcohol a aldehído
HO PCC O
CH2Cl2 H
4º. Síntesis de la sal de fosfonio y generación del iluro.

Por otra parte, la reacción entre el bromuro de bencilo y el Ph3P dará
lugar a una sal de fosfonio, que por ionización proporcionará el iluro
estabilizado necesario para la reacción de Wittig:
Br tolueno PPh3 Br
+ Ph 3P
sal de fosfonio
H H H
PPh3 Br PPh3
+ n-BuLi + LiBr + n-BuH
iluro
5º. Reacción de Wittig.
Por último, la reacción de Wittig entre el iluro y el aldehído proporcionará
mayoritariamente la olefina de configuración E en el doble enlace:
PPh3 O
+
H
Tema 7 12
Utilización de acetilenos en la síntesis de compuestos olefínicos.

Los enlaces C-H son enlaces covalentes fuertes debido a que la similtud
entre las electronegatividades del carbono y del hidrógeno provoca una
compartición casi igual de la densidad electrónica. Sin embargo, no todos los
átomos de carbono de un compuesto orgánico tienen la misma
electronegatividad. Fe hecho, un carbono que presente hibridación hibridación
sp es más electronegativo que un carbono con hibridación sp2, que a su vez es
más electronegativo que un carbono con hibridación sp3, el cual es ligeramente
más electronegativo que un hidrógeno. Esta diferencia de electronegatividad en
función del tipo de hibridación del átomo de carbono se explica del siguiente
modo:
La electronegatividad es una medida de la capacidad que tiene un átomo
de mantener a los electrones cerca de su núcleo. Cuanto más cerca estén los
electrones del núcleo más electronegativo es el átomo. La distancia media
entre un electrón 2s y el núcleo atómico es menos que la distancia media entre
un electrón 2p y el núcleo. Por tanto, los electrones en un orbital híbrido sp, que
contiene un 50% de carácter s, están más cercanos, en términos medios, al
núcleo que los electrones de un orbital sp2, que contiene un 33.3% de carácter
s. Por el mismo razonamiento, los electrones de un orbital sp2 están más cerca
del núcleo, como media, que los electrones de un orbital sp3. En consecuencia,
cuánto mayor sea el carácter s de los orbitales híbridos de un átomo de
carbono mayor será la electronegatividad de éste, de manera que el orden de
electronegatividad relativa será:
sp > sp 2 > sp 3
aumento de la electronegatividad
Cuanto mayor es la electronegatividad del átomo al cual está unido el

hidrógeno mayor es la facilidad para liberar este hidrógeno. Cuanto mayor es la
facilidad con la que se rompe el enlace con el hidrogeno mayor es la acidez del
compuesto.
electronegatividad N < O < F
fuerza ácida NH3 < H2O < HF
pKa =36 pKa =15.7 pKa =3.2
aumento de la electronegativida y de la acidez

Como la electronegatividad sigue el orden sp > sp2 > sp3 ya se puede

afirmar que el acetileno será más ácido que el etileno y éste más ácido que el
etano. De hecho, el pKa estimado de estos tres hidrocarburos es:
pKa de los hidrocarburos
HC CH H2C CH2 H3C CH3
pKa = 25 pKa = 44 pKa = 50
En el siguiente esquema se compara la acidez de los tres hidrocarburos

anteriores con la de otros compuestos de la segunda fila del sistema periódico:
pK a de compuestos de la segunda fila del Sistema Periódico
H3C CH3 H2C CH2 NH 3 HC CH H2O HF
pKa= 50 pKa= 44 pKa= 36 pKa= 25 pKa= 15.7 pKa= 3.2
aumento de la acidez
Las bases conjugadas de estos ácidos tienen el siguiente orden de

basicidad:
H3C CH2 > H2C CH > H2N > HC C > HO > F
aumento de la basicidad
La consecuencia que hay que extraer de las dos tablas anteriores es que
para arrancar un protón de un ácido (A-H) hay que emplear una base (B -) que
sea más fuerte que la base conjugada del ácido (A -). Por ejemplo, el acetileno
HCCH se puede ionizar por reacción con el anión amiduro NH2(-) porque esta
base es más fuerte que el anión acetiluro HCC(-), la base conjugada del
acetileno.
Tema 7 14
RC C H + H2N RC C + NH3
anión amiduro anión acetiluro
(base muy fuerte)
Se puede hacer un cálculo estimativo de la constante de equilibrio de esta

reacción que sería Ka=1011.
Si en lugar del anión amiduro se emplea el anión hidróxido la reacción de

ionización del acetileno no tiene lugar porque el anión hidróxido es una base
demasiado débil y no consigue arrancar el protón enlazado a un carbono sp. La
constante de equilibrio de este proceso sería de Ka=10-9.3.
RC CH + OH RC C + H 2O
anión hidróxido anión acetiluro

(base débil)
La relativa acidez de los hidrógenos enlazados a los carbonos sp marca la

química de los acetilenos terminales. Cuando se dice que esta clase de
hidrógenos son ácidos se entiende que lo son en relación a los otros
hidrógenos enlazados a átomos de carbono con hibridación sp2 o sp3.
Empleo de los aniones alquinuro en síntesis
a) como nucleófilos en reacciones SN2: creación de enlaces C-C por

reacción con haluros de alquilo.
Un anión acetiluro puede emplearse como nucleófilo en reacciones de C-
alquilación con haluros de alquilo. Este tipo de reacciones transcurren mediante
mecanismos SN2. Por ejemplo, el 3-hexino se puede sintetizar a partir del 1-
butino mediante la ionización de éste con amiduro sódico seguida de reacción
del alquinuro sódico con bromuro de etilo.
Creación de enlaces C-C mediante reacciones SN2

entre alquinuros y haluros de alquilo
1º. Ionización del alquino terminal
CH3CH2C CH + NaNH 2 CH3CH2C C Na + NH 3

1-butino
2º. Reacción S N2 del alquinuro con un haluro primario
CH3CH2C C Na + CH3CH2 Br CH3CH2C CCH2CH3 + NaBr
3-hexino
Este proceso de C-alquilación de alquinuros es una vía indirecta para la

síntesis de olefinas. Por ejemplo, la hidrogenación del 3-hexino con el
catalizador de Lindlar (Pd/BaSO4 y quinoleina) proporciona el (Z)-3-hexeno. Por
otra parte, la reducción del triple enlace con sodio disuelto en amoniaco líquido
conduce al (E)-3-hexeno:
H H
H2, Pd/BaSO4
quinoleina CH3CH2 CH2CH3
(Z)-3-hexeno
CH3CH2C CCH2CH3
3-hexino
CH3CH2 H
Na, NH 3(l)
H CH2CH3
(E)-3-hexeno
Tema 7 16
A continuación, se pondrá de manifiesto la potencialidad sintética de los

alquinos terminales mediante la discusión de la síntesis, tomada de la literatura
científica, del disparlure, una feromona de atracción sexual de cierta clase de
polillas. La retrosíntesis de este compuesto sería la siguiente:
H
IGF H
O
H H
disparlure
IGF
Br
1-bromo-5-metilhexano
+
H
1-dodecino
H H + Br
acetileno 1-bromodecano
La primera etapa retrosintética es la interconversión del grupo funcional

epóxido en doble enlace Z, que se puede obtener de forma estereoespecífica
por hidrogenación controlada del triple enlace del hidrocarburo acetilénico que
se indica en el esquema anterior. La desconexión de uno de los enlaces Csp3-
Csp lleva al 1-dodecino y al 1-bromo-5-metilhexano. Por último, la desconexión
del enlace Csp3-Csp del 1-dodecino conduce al acetileno y al 1-bromodecano.
De acuerdo con el anterior esquema retrosintético la síntesis del
disparlure se plantearía del siguiente modo:
Síntesis:
1º. C-alquilación del acetiluro sódico con 1-bromodecano: formación del primer
enlace Csp3-Csp.
H C C H + NaNH 2 H C C Na + NH 3
acetileno
SN2
H C C Na + Br H C C (CH2)9CH3
1-bromodecano
1º. Formación del segundo enlace Csp3-Csp.
H C C + NaNH 2 Na C C (CH2)9CH3 + NH 3
Br SN2
+ Na C C (CH2)9CH3 (CH2)9CH3
1-bromo-5-metilhexano
3º. Hidrogenación cis del triple enlace.
H 2, Pd/BaSO4 H
(CH2)9CH3
quinoleina H
5º. Epoxidación del doble enlace.
H H
MCPBA
O
H H
disparlure
b) como nucleófilos en adiciones a grupos carbonilo

Un anión alquinuro también se puede emplear en la formación de enlaces
C-C mediante la adición nucleofílica a grupos carbonilo de aldehídos y de
cetonas.
Creación de enlaces C-C mediante la adición de aniones alquinuro

a grupos carbonilo
O
H 3O
RC C RC C O RC C OH
En relación con el anterior esquema sintético, el diol acetilénico 2,5-

dimetil-3-hexin-2,5-diol se podría analizar del siguiente modo:
Tema 7 18
Retrosíntesis del 2,5-dimetil-3-hexin-2,5-diol
OH OH OH OH
C C C C

OH OH
C C C C H , base
OH O
La desconexión de uno de los enlaces Csp3-Csp lleva a la acetona y a la

base conjugada del 2-metil-3-butin-2-ol. A su vez, este alcohol acetilénico se
desconectaría del siguiente modo:
Retrosíntesis del 2-metil-3-butin-2-ol
OH OH
C C H C C H
La síntesis sería:
1º. Adiciòn nucleofílica del acetiluro sódico a la acetona
H C C H + NaNH 2 NH 3 + Na C C H
O O Na OH
H3O
Na C C H C C H C C H
2-metil-3-butin-2-ol
2º. Adición nucleofílica a la acetona de la base conjugada del 2-metil-3-butin-2-ol
OH O Na
C C H + 2 NaNH 2 2 NH 3 + C C Na
dianión
O Na O Na O O Na OH OH
H 3O
C C Na C C C C
dianión
La adición del anión acetiluro a la acetona generará, después de la

hidrólisis ácida de la mezcla de reacción, el 2-metil-3-butin-2-ol. La reacción de
este compuesto con dos equivalentes de NaNH2 dará lugar al dianión indicado
en el esquema de síntesis. Este compuesto presenta dos centros con elevada
densidad electrónica: el oxígeno alcoxídico y el carbono aniónico. Si se añade
a la reacción 1 equivalente de un compuesto electrofílico, por ejemplo acetona,
tiene lugar una reacción quimioselectiva, con preferencia de la C-alquilación
sobre la O-alquilación, debido a que el carbono aniónico es mucho más
nucleofílico que el oxígeno alcoxídico. La hidrólisis ácida de la mezcla de
reacción proporcionará el 2,5-dimetil-3-hexin-2,5-diol.
Tema 7 20
La reacción de Diels-Alder
En 1906, el químico alemán Albrecht descubrió que la reacción entre el
ciclopentadieno y la p-benzoquinona daba lugar a un complejo dimérico, que
ahora se sabe que es el compuesto 1.
O
O
+
ciclopentadieno O
O
p-benzoquinona 1
En 1928, Otto Diels y Kurt Alder publicaron sus investigaciones sobre la

reactividad entre una serie de dienos, entre ellos el ciclopentadieno, y
determinados alquenos. Por ejemplo, la reacción entre el ciclopentadieno y el
anhidrido maleico, en benceno a reflujo, daba lugar al compuesto 2, con
rendimientos prácticamente cuantitativos
O
benceno O
+ O
reflujo
O
O
2 (100%) O
ciclopentadieno anhidrido maleico
De igual modo, la reacción entre el ciclopentadieno y la acroleína en éter

a reflujo proporcionaba el compuesto 3 con un 95% de rendimiento.
O
O
+ H
H
ciclopentadieno acroleína
3 (95%)
Por el descubrimiento de estas reacciones, y de otras muchas

relacionadas con las anteriores, O. Diels y K. Alder fueron galardonados con el
premio Nobel de Química en 1950. Desde entonces, la reacción entre un dieno
y un alqueno para generar un anillo ciclohexénico se conoce con el nombre de
reacción de Diels-Alder. Al producto de la reacción se le denomina también
producto de cicloadición [4+2] dado un sistema de 4 electrones π (el dieno)
reacciona con un sistema de dos electrones π (el dienófilo).
La velocidad de reacción del ciclopentadieno en los procesos Diels-Alder

depende del tipo de alqueno con el que reacciona. Se acaba de comentar que
el ciclopentadieno reacciona con acroleína en éter a temperatura ambiente
para dar un 95% del aducto 3. Sin embargo, el ciclopentadieno sólo reacciona
con el etileno en un reactor a presión a 200ºC y a 5800 psi, para dar, después
de 32 horas, el aducto 4 con un 74% de rendimiento. Por otra parte, la reacción
entre el ciclopentadieno y el acetato de vinilo sólo se consigue en un reactor a
presión a 190ºC durante 10 horas y proporciona sólo un 25% del aducto 5.
CH2 200ºC
+
CH2 5800 psi, 32h
etileno 4 (74%)
OAc
190ºC OAc
+
presión, 10h
acetato de vinilo 5 (25%)
Por lo general, los alquenos simples, como el etileno, o los alquenos

elctrónicamente ricos, como el acetato de vinilo, sólo reaccionan con
ciclopentadieno bajo condiciones de reacción muy vigorosas. Esta diferencia de
comportamiento contrasta con la fácil reactividad del ciclopentadieno con los
alquenos electrónicamente deficientes como la acroleína, la p-benzoquinona o
el anhidrido maleico y se puede explicar mediante las energía relativas de los
orbitales frontera del dieno y del dienófilo, como se verá un poco más adelante.
Mecanismo de la reacción de Diels-Alder desde el punto de vista de los

Orbitales Moleculares Frontera.
a) Orbitales Moleculares Frontera del etileno.
El enlace π del etileno se explica mediante el solapamiento de dos
orbitales atómicos p. Este recubrimiento orbitálico puede ser descrito
matemáticamente mediante la mecánica cuántica. El resultado de este
tratamiento matemático se puede describir mediante términos no matemáticos
utilizando la teoría del Orbital Molecular.
Los dos lóbulos que forman un orbital p son de fases opuestas. Si la
aproximación de dos orbitales p permite el solapamiento de lóbulos que
presentan la misma fase se establece entre los dos átomos una interacción
atractiva que forma un enlace covalente.
Tema 7 22
Si por el contrario, los dos orbitales p se aproximan de forma que se

enfrenten lóbulos de fase opuesta se establecerá entre los dos átomos una
interacción repulsiva.
Los electrones llenan los orbitales moleculares siguiendo las mismas
reglas que se emplean para el llenado de orbitales atómicos:
.- los electrones van llenando los orbitales moleculares de menor energía.
.- un orbital molecular sólo puede contener dos electrones.
La combinación de los dos orbitales atómicos p del etileno origina dos

orbitales moleculares: un orbital molecular enlazante π y un orbital molecular
antienlazante π*.
Una forma común de obtener una imagen aproximada de un orbital
molecular π es dibujar un orbital p en cada átomo, con indicación de los signos
de la función de onda de cada lóbulo orbitálico. Hay que tener en cuenta que
los signos matemáticos + o – de los lóbulos orbitálicos se derivan de las
ecuaciones mecano-cuánticas que los describen e indican la fase de la función
de onda, no cargas eléctricas.
El orbital molecular enlazante π se forma por solapamiento constructivo de
los dos orbitales atómicos p que están en fase. Esto significa que el signo de la
función de onda que describe a estos dos orbitales atómicos es el mismo. El
orbital antienlazante π* se forma por combinación lineal de los dos orbitales
atómicos p cuya función de onda tiene signos opuestos.
sistema de orbitales moleculares π del etileno

nodo
+ -
LUMO
- +
orbital molecularπ* antienlazante
+ +
orbitales atómicos p
- -
+ +
HOMO
energía
- -
orbital molecular π enlazante
Los orbitales moleculares tienen energías que se distribuyen

simétricamente por arriba y por debajo de la energía de los orbitales p
originales En el estado fundamental del etileno los dos electrones que
constituyen el enlace π se encuentran en el orbital molecular de enlace y el
orbital molecular antienlazante está vacío.
Al orbital molecular enlazante se le denomina orbital HOMO, del inglés
Highest Occupied Molecular Orbital. Al orbital vacío π* antienlazante se le
denomina LUMO, del inglés Lowest Unoccupied Molecular Orbital.
b) Orbitales moleculares frontera del 1,3-butadieno.

En un dieno conjugado, como el 1,3-butadieno, los orbitales atómicos p
desde C1 a C4 se solapan dando un sistema extendido de cuatro orbitales
moleculares π, denominados ψ 1 , ψ 2 , ψ 3 y ψ 4 . Dos de los orbitales moleculares
son enlazantes y los otros dos son antienlazantes. El orbital molecular de
mínima energía ψ 1 se forma por solapamiento de las funciones de onda de los
orbitales p, cuyas fases positivas se solapan constructivamente en una cara de
la molécula, y cuyas fases negativas se solapan constructivamente en la otra
cara de la molécula.
Un orbital molecular es enlazante si el número de interacciones
enlazantes es mayor que el número de interacciones antienlazantes. Como el
número de interacciones antienlazantes es igual al número de nodos se puede
también afirmar que un orbital molecular es enlazante si el número de
interacciones enlazantes es mayor que el número de nodos. El orbital
molecular ψ 1 tiene tres interacciones de enlace entre C1-C2, C2-C3 y C3-C4 y
ninguna interacción antienlazante, o lo que es lo mismo: ningún nodo. Por
tanto, es un orbital molecular enlazante.
Sistema de orbitales moleculares del 1,3-butadieno
+ - + -
ψ4
- + - +
+ - -- +
ψ3 LUMO
- + + -
+ + - -
ψ2 HOMO
- - + +
energía
+ + + +
ψ1
- - - - niveles de energía
del estado fundamental
Tema 7 24
El segundo orbital molecular ψ 2 tiene un nodo en el centro de la molécula

y presenta dos interacciones de enlace entre C1-C2 y C3-C4 y una interacción
antienlazante entre C2-C3. Como el número de interacciones enlazantes es
mayor que el número de nodos el orbital molecular ψ 2 es enlazante.
El tercer orbital molecular ψ 3 tiene dos nodos y presenta una interacción
de enlace entre C2-C3 y dos de antienlace entre C1-C2 y C3-C4. Globalmente
es un orbital antienlazante porque el número de nodos es mayor que el número
de interacciones enlazantes.
El cuarto orbital molecular ψ 4 no tiene interacciones de enlace y presenta
tres nodos. Es un orbital molecular antienlazante y es el de máxima energía.
Cada orbital molecular del 1,3-butadieno puede dar cabida a dos
electrones. Como el 1,3-butadieno tiene cuatro electrones π los orbitales
moleculares que se llenan primero son los dos de menor energía. Por tanto, en
el estado fundamental del 1,3-butadieno los dos orbitales moleculares ψ 1 y ψ 2
están llenos y los dos antienlazantes ψ 3 y ψ 4 están vacíos. El orbital ocupado de
más alta energía (orbital HOMO) es el ψ 2 , y el orbital vacío de menor energía
(orbital LUMO) es el ψ 3 .
c) La reacción de Diels-Alder mediante el sistema de orbitales frontera.

Las interacciones orbitálicas que explican la reacción de Diels-Alder son
las que se producen entre los orbitales frontera del dieno y del dienólifo y por
tanto la cicloadición [4+2] puede tener lugar mediante la interacción entre el
HOMOdieno-LUMOdienófilo o mediante la interacción LUMOdieno-HOMOdienófilo.
ψ4
π* LUMOdienófilo
LUMOdieno
ψ3
energía
HOMOdieno ψ2
π HOMOdienófilo
ψ1
1.3-butadieno etileno
Para que se produzca la reacción de Diels-Alder, y cualquier otra

reacción, los orbitales de las dos especies reactivas deben aproximarse a la
distancia de enlace. En una reacción Diels-Alder el solapamiento orbitálico mas
eficiente tiene lugar cuando el dieno y el dienófilo se aproximan en planos
paralelos. En el siguiente esquema orbitálico se aprecia cómo la aproximación
en planos paralelos permite el solapamiento en fase de los orbitales
moleculares frontera del dieno y del dienófilo:
HOMOdieno (ψ2 ) LUMOdieno (ψ3 )
LUMOdienófilo (π*) HOMO dienófilo(π)
La aproximación del dieno y del dienófilo en planos paralelos y la

formación concertada de enlaces explican, como se verá más adelante, la
estereoselectividad y la estereoespecificidad de la reacción de Diels-Alder.
Anteriormente se ha visto que la reacción ente el ciclopentadieno y el
etileno sólo tiene lugar en condiciones muy drásticas de presión y temperatura.
De igual modo, la reacción entre el 1.3-butadieno y el etileno proporciona tan
sólo un 16% de ciclohexeno después de 17 horas de reacción a 200ºC y 4500
psi de presión. Estas condiciones de reacción tan drásticas contrastan con las
de la reacción entre el 1,3-butadieno y el acrilato de etilo, que tiene lugar a
temperatura ambiente y presión atmosférica, proporcionando el producto de
cicloadición casi con rendimiento cuantitativo.
En la siguiente figura se describen las interacciones HOMOdieno-
LUMOdienófilo para la reacción del 1,3-butadieno con el etileno y con el acrilato
de etilo. En el esquema sólo se representan, para mayor claridad, los dos
orbitales frontera del 1,3-butadieno. Se puede apreciar que el nivel de energía
de los orbitales moleculares del acrilato de etilo es menor que el de los
orbitales moleculares del etileno, lo cual se explica por la conjugación del doble
Tema 7 26
enlace con el grupo éster. La disminución del nivel de energía de los orbitales
moleculares del acrilato implica una menor diferencia de energía entre los
orbitales frontera HOMObutadieno-LUMOacrilato (9.07 eV), lo que se traduce en una
mayor efectividad del solapamiento orbitálico y en una mayor velocidad de la
reacción. Por otra parte, el diferencia de energía entre el HOMObutadieno-
LUMOetileno es de 10.57 eV, lo que explica por qué los dienófilos que no
contienen grupos electrón-atrayentes reaccionan con los dienos en condiciones
mucho más duras que las que requieren los dienófilos como el acrilato
interaciones HOMO dieno-LUMO dienófilo del butadieno

con el etileno y el acrilato de etilo
+1.5 eV
LUMO dienófilo
π* +1.0 eV
ψ 3 LUMO dieno O eV
LUMO dienófilo
π*
energía E = 10.57
E = 9.07
-9.07 eV
-10.52 eV ψ2 HOMO dieno
HOMO dienófilo
π
-10.72 eV
HOMO dienófilo
π
etileno
1,3-butadieno
COOEt
acrilato de etilo
Estereoespecificidad de la reacción de Diels-Alder.

La reacción de Diels-Alder es estereoespecífica porque la configuración
de los reactivos se transmite íntegramente al producto de la reacción. Si los
sustituyentes del dienófilo son cis serán cís en el producto. Si son trans serán
trans en el producto, tal y como se indica en las reacciones que se dan a
continuación:
H COOCH3 COOCH3
+
H CH3 CH3
dienófilo cis producto cis
H COOCH3 COOCH3
+
H3C H CH3
dienófilo trans producto trans
De igual modo, la estereoquímica del dieno también se transmite con total

fidelidad al producto de la reacción de Diels-Alder:
CH3 CH3 H
CN
NC CN
H CN
+
H CN
NC CN
CN
CH3 CH3 H
H H CH3
CN
CH3 NC CN
CN
+
H CN
NC CN
CN
CH3 CH3 H
La reacción de Diels-Alder es estereoespecífica porque es concertada:

todos los enlaces se forman y se rompen al mismo tiempo y por tanto la
estereoquímica de los reactivos se transmite íntegramente a los productos de
la reacción.
Tema 7 28
perfil de energía de una reacción Diels-Alder
estado de transición
reactivos
energía
producto
Estereoselectividad de la reacción de Diels-Alder.

Cuando el dieno es un compuesto cíclico el producto de la reacción de
Diels-Alder es un aducto bicíclico con puente. La reacción puede dar lugar a
dos aductos diastereoisómericos denominados endo y exo.
COOCH3
+
+ H + COOCH3
COOCH3 H
endo exo
Si el sustituyente del dienófilo está situado lejos del puente el aducto es el

endo. Si el sustituyente está situado cerca del puente el producto de la reacción
se denomina exo.
Si la reacción se efectúa bajo condiciones de control cinético el isómero
mayoritario de la reacción es el endo. (producto de control cinético, pcc). Este
aducto se forma más rápidamente que el aducto exo (producto de control
termodinámico, pct) debido a que el estado de transición que lo genera
presenta interacciones orbitálicas secundarias que lo estabilizan:
interacción orbitálica secundaria
H
H H H
H
H3COOC COOCH3
H H3OOC
H
estado de transición endo producto endo
H COOCH3
H H
H H
COOCH3 H H
COOCH3
producto exo
estado de transición exo
El producto endo se forma más rápidamente que el exo, pero en

condiciones de control termodinámico el compuesto que se formará
mayoritariamente es el exo, que es más estable que el endo porque tiene
menos intereacciones estéricas.
energía
endo (cct)
exo (pct)
coodenada de reacción
Tema 7 30
Regioselectividad en la reacción de Diels-Alder

En la reacción entre el 1-metoxi-1,3-butadieno y la acroleína se pueden
formar dos productos de cicloadición: el 2-metoxi-3-ciclohexenocarbaldehído y
el 5-metoxi-3-ciclohexenocarbaldehído. El primero de ellos es el producto
mayoritario de la reacción:
OCH3 OCH3 OCH3

CHO CHO
+ +
CHO
1-metoxi-1,3-butadieno 2-metoxi-3-ciclohexeno- 5-metoxi-3-ciclohexeno-
carbaldehido carbaldehído
mayoritario minoritario
Por otra parte, la reacción Diels-Alder entre el 2-etoxi-1,3-butadieno y el

acrilato de etilo proporciona mayoritariamente el 4-etoxi-3-
ciclohexenocarboxilato de metilo.
EtO COOCH3 EtO EtO COOCH3
+ +
COOCH3
2-etoxi-1,3-butadieno 4-etoxi-3-ciclohexeno- 3-etoxi-3-ciclohexeno-
carboxilato de metilo carboxilato de metilo
mayoritario minoritario
Por comparación con las reacciones de Sustitución Electrofílica Aromática

(S EAr) se dice que las reacciones Diels-Alder son orto y para dirigentes. Esta
preferencia de la reacción de Diels-Alder se puede explicar asumiendo que el
estado de transición favorecido será el que presente una mayor interacción
HOMO-LUMO, que es la que tiene lugar entre los átomos de carbono con los
mayores coeficientes orbitálicos (en valor absoluto).
Los coeficientes orbitálicos del orbital molecular HOMO, en el 1-metoxi-
1,3-butadieno, son 0.523 y –0561 en C1 y C4 respectivamente. Los
coeficientes orbitálicos del LUMO de la acroleína son –0.577 y 0.593 en C2 y
C3 respectivamente. La orientación favorecida entre el dieno y el dienófilo es la
que solapa el C4 del dieno (0.561 en valor absoluto) con el C3 del dienófilo
(0.593).
OMe 1
1 CHO
2 0.532 - 0.577 2
3
0.593 3
- 0.561
4
1-metoxi-1,3-butadieno acroleína
aproximación orto aproximación meta
0.532 0.532
- 0.561 OMe - 0.561 OMe
OMe OMe
CHO
CHO
- 0.577
CHO
0.593
mayoritario HOC minoritario
0.593
- 0.577
Tema 7 32
Desconexiones de aductos Diels-Alder.

Las reacciones de Diels-Alder originan anillos ciclohexénicos. Para
proponer el producto de la reacción y la posición correcta de los nuevos
enlaces σ y π es aconsejable seguir el movimiento de los electrones mediante
flechas. Del mismo modo se puede desconectar un anillo ciclohexénico al dieno
y al dienófilo originales mediante la ayuda de flechas tal y como se describe en
el siguiente esquema.
1 1
6 X
2 D-A 2
X
6
3 3 5
5
4 retro D-A 4
dieno dienófilo aducto ciclohexénico
El compuesto tricíclico que se indica a continuación se puede

desconectar, mediante la metodología anterior, al dieno y al dienófilo que se
indican en el esquema:
Retrosíntesis
D-A
dieno
H
O
dienófilo (1)
O
El problema de esta desconexión es que surge un dienófilo (compuesto 1)

que es un mal dienófilo porque el doble enlace no está conjugado con un grupo
electrón-atrayente. Si se emplea este compuesto en la reacción de Diels-Alder
el rendimiento de la reacción será, casi con toda seguridad, muy bajo. Una
alternativa podría ser la lactona 2, o bien el compuesto 3, que es el anhídrido
maleico. Este último compuesto podría ser incluso superior al compuesto 2,
porque al ser un dienófilo simétrico no planteará problemas de
regioselectividad.
Equivalentes sintéticos del dienófilo 1
O
(g-butirolactona)
O
dienófilo 2
O O
dienófilo 1
O
O
dienófilo 3 (anhidrido maleico)
Por otra parte, el dieno que surge de la desconexión, el 1-vinilciclohexeno,

se puede analizar del modo que se indica a continuación:
Retrosíntesis del 1-vinilciclohexeno
OH
OH
IGF 1,1
C-C
1-vinilciclohexeno
La síntesis de este compuesto sería:
OH
O
THF H3PO 4
+ BrMg
1-vinilciclohexeno
La reacción de Diels-Alder entre el 1-vinilciclohexeno y el anhídrido

maleico, en condiciones de control cinético, dará lugar estereoselectivamente al
producto endo tal y como se describe a continuación:
Tema 7 34
H H H
O O
O O
O O H
H O H O
H H O
H
estado de transición endo
aducto endo
La reacción de Diels-Alder anterior genera, de forma estereocontrolada

tres nuevos centros asimétricos. Para poner de manifiesto la potencialidad
sintética de esta reacción hay que tener en cuenta que en una reacción en la
que se originen tres nuevos estereocentros se pueden formar un total de 8
estereoisómeros (23). La reacción anterior sólo forma dos: el que está dibujado
en el esquema y su enantiómero.
La formación del enantiómero es inevitable. Como el dieno y el dienófilo
son aquirales el producto de la reacción es una mezcla racémica. El otro
enantiómero se forma mediante la orientación alternativa:
O O
O O O
H O
H H
H H
O
H
H O
H
H O
estado de transición aducto enantiomérico endo
enantiomérico endo
El producto final se obtendrá a partir del aducto Diles-Alder por reducción

con LiAlH4, lo que proporcionará un diol, que mediante deshidratación
catalizada por ácidos dará lugar al anillo de tetrahidrofuránico:
H LiAlH4 H H
O
H THF H OH
H O H
O HO
aducto D-A
diol
-H H - H2O H
H H
H H O
H
H H H H
O O
OH
H
Tema 8.- Compuestos 1,3-difuncionalizados y compuestos carbonílicos α,β-

insaturados. Control en las condensaciones carbonílicas.
Compuestos 1,3-difuncionalizados
1) β -cetoésteres. La reacción de condensación de Claisen.

La desconexión de un β-cetoéster conduce a los siguientes sintones:
Desconexión de un β-cetoéster
O O O O
1,3-diO
R R
β α OR´ OR´
R R
El equivalente sintético del sintón catiónico puede ser el propio éster,

mientras que el equivalente sintético del sintón aniónico es la base conjugada
del éster RCH2COOR´.
O O
R R
OR´
O
O
OR´ , base
OR´
R
R
Supongamos que se desee obtener el 2-metil-3-oxopentanoato de etilo.

Según la retrosíntesis general anterior el análisis de este compuesto sería el
siguiente:
Retrosíntesis del 2-metil-3-oxopentanoato de etilo
O O O O
H3C 1,3-diO
OEt H3C
OEt
CH3 CH3
Tema 8 2
Los equivalentes sintéticos serían:
O O
H3C H3C
OEt
O O
OEt OEt , base

CH3 CH3
Para proponer la síntesis del β-cetoéster hay que elegir la base adecuada
para el proceso de ionización del propanoato de etilo. Los ésteres tienen un
pKa de alrededor de 25. En este caso interesa elegir una base que no ionice
completamente al éster. La fuerza básica del KOH, NaOH, NaOEt o NaOMe,
bases conjugadas del agua, del EtOH y del MeOH, respectivamente, es
adecuada para conseguir la ionización parcial del éster. De las cuatro hay que
descartar al KOH y al NaOH porque provocarían la saponificación del éster y
también hay que descartar al NaOMe porque daría lugar a reacciones de
transesterificación. Por tanto, la base adecuado para este proceso sería el
etóxido de sodio (NaOEt).
La síntesis del 2-metil-3-oxopentanoato de etilo, un β-cetoéster, se llevaría
a cabo mediante un proceso de autocondensación promovido por el etóxido de
sodio. Esta clase de procesos recibe el nombre genérico de reacción de
Claisen, en honor a su descubridor Ludwig Claisen (1851-1930). La reacción de
condensación de Claisen tiene cuatro fases claramente diferenciadas que se
van a explicar a continuación tomando como ejemplo al propanoato de etilo
1º. Formación del enolato.

La reacción ácido-base entre el propanoato de etilo y el NaOEt establece
un equilibrio en el que se encuentran presentes el éster y su base conjugada
que es un anión enolato:
O O O
H3C
OEt + NaOEt EtOH + H3 C H3 C
H H
OEt OEt Na
H H
ion enolato
pKa= 25 pKa=15.9
2º. Reacción de condensación.

Como el NaOEt no ioniza completamente al éster se genera una mezcla
del éster (electrófilo) y de su base conjugada, el anión enolato (un nucleófilo).
El anión enolato ataca al grupo carbonilo del éster y genera un intermedio
tetrahédrico que se convierte en el β-cetoéster por eliminación del anión
etóxido:
O O Na
O O O O
H3C
OEt OEt H3C H3C
OEt OEt + NaOEt
H3C EtO CH
Na 3 CH3
β-cetoéster
3º. Eliminación del protón del β-cetoéster.

El pKa del β-cetoéster generado en el proceso anterior es de alrededor de
11 y por tanto este compuesto es unas 1014 veces más ácido que el éster de
partida. Como en el medio de la reacción está presente el NaOEt, que hasta
este punto del mecanismo no se ha consumido, se produce una reacción ácido-
base entre el etóxido sódico y el β-cetoéster anterior para dar lugar a etanol y a
la base conjugada del β-cetoéster, que es un anión altamente estabilizada por
resonancia.
O O O O O O O O
+ NaOEt EtO H +
OEt OEt OEt OEt
H3C CH3 H H3 C CH3 H3 C CH3 H3 C CH3
Na
pK a= 11 pK a= 15.9
Por tanto, el producto de la reacción no es el β-cetoéster sino su base

conjugada. La reacción se lleva a cabo en condiciones de control
termodinámico y requiere, no una cantidad catalítica de NaOEt, sino un
equivalente de NaOEt puesto que la base se consume en el proceso.
4º. Hidrólisis ácida de la mezcla de reacción.

Finalmente, la hidrólisis ácida de la mezcla proporciona el β-cetoéster por
protonación del anión.
H
H O
O O H
O O
H3C
OEt OEt + H2 O + Na
CH3 CH3 H3C H
Na
β-cetoéster
Tema 8 4
¿Por qué el β−cetoéster no se convierte en los productos de partida en el

proceso de hidrólisis ácida? El β-cetoéster, termodinámicamente inestable con
respecto al éster de partida, no se convierte en los productos de partida porque
la acidificación destruye todas las bases. Si no hay NaOEt la reacción inversa,
que lleva al intermedio tetrahédrico, no se produce y el β-cetoéster queda
atrapado en un valle de energía relativamente alta, tal y como se indica en el
siguiente diagrama:
Perfil de energía de la reacción de condensación de Claisen
O O
H3C
OEt
OEt O O
OEt
H3C +
β-cetoéster
EtO
OEt
H3C +
energía O
OEt
H3C
O
O O
OEt + NaOEt
H3C OEt
H3C
+
EtOH
coordenada de la reacción
Compuestos β -hidroxicarbonílicos
La desconexión de un compuesto β-hidroxicarbonílico es la siguiente:
Desconexión de un compuesto β-hidroxicarbonílico
OH O OH O
1,3-diO
R β R
α H H
R R
Los equivalentes sintéticos de los dos sintones son:

OH O
R R
H
O O
H H , base
R R
La reacción que explica la desconexión anterior es la reacción de

condensación aldólica. Por ejemplo, la retrosíntesis del 2-metil-3-
hidroxipentanal sería:
Retrosíntesis del 2-metil-3-hidroxipentanal
OH O OH O
1,3-diO
H3C H3C
H H
CH3 CH3
Los equivalentes sintéticos son el propanal y la base conjugada del

propanal:
Tema 8 6

OH O
H3C H3C
H
O O
H H , base
CH3 CH3
La síntesis se llevaría a cabo por reacción del propanal con NaOH o KOH
acuosa. La reacción de adición aldólica tiene 3 fases diferenciadas:
1) Formación del enolato.

El pKa de un aldehído es de alrededor de 20 y cuando reacciona con el
anión hidróxido (pKa del agua 15.7) se establece un equilibrio ácido-base en el
que coexisten el aldehído y su base conjugada que es un ión enolato:
O O O
H3C H3C H3C
H + KOH HOH +
H H
K
H H H H
ion enolato
2) Adición nucleofílica del ion enolato al aldehído.

El ión enolato es un nucleófilo y ataca al aldehído que no se ha enolizado
originando un β-alcoxialdehído:
O K
O O O
H3C
H3C H3C
H H
H
CH3
K
β-alcoxialdehído
3) Protonación del alcóxido para formar el β-hidroxialdehído.

El β-alcoxialdehído intermedio se protona en el oxígeno para dar lugar al aldol
(un β-hidroxialdehído) y al hidróxido de potasio.
O
H H
K
O O OH O
H3C H3C +
H H OH + K
CH3 CH3
β-alcoxialdehído aldol (β-hidroxialdehído)
El proceso está catalizado por la base, porque al contrario que en la

reacción de condensación de Claisen, no hay consumo neto de KOH. La
reacción es termodinámicamente neutra, puesto que los reactivos y los
productos tienen aproximadamente la misma energía, tal y como se muestra en
el siguiente diagrama:
Perfil de energia de la reacción de condensación aldólica
O O
H3C
H + H2O
CH3
O
H3C
H
energía +
O
H3 C
H
+
H2O
O
H3 C OH O
H H3 C
+ H + OH
CH3
OH
coordenada de la reacción
La reacción aldólica que conduce al aldol (compuesto β-hidroxicarbonílico)

es un equilibrio y para desplazarlo se lleva a cabo la reacción, a menudo, en un
sistema como el que se indica a continuación, que está compuesto de un
matraz de fondo redondo, un Soxhlet y un refrigerante de reflujo:
Tema 8 8
cetona
Soxhlet
refrigerante
aldol
Ba(OH) 2
sifón
catalizador
insoluble
aldehído o cetona
matraz
Cuando los vapores del compuesto carbonílico llegan al refrigerante

condensan y caen sobre el catalizador de la reacción, que es Ba(OH)2, un
hidróxido insoluble en la gran mayoría de compuesto orgánicos. La reacción va
formando una mezcla del aldehído o cetona y del aldol. Cuando la altura del
líquido llega hasta el codo lateral del sifón se produce un sifonamiento y el
líquido, mezcla de aldol y compuesto carbonílico, cae al matraz de reacción.
sifonamiento
del aldehído o
cetona junto con
el aldol
vapores de
aldehído o
cetona
aldehído o aldehído o
cetona cetona
+
aldol
La mezcla de reacción, que está constituida por el aldol y el aldehíd o (o la

cetona), continúa reflujando pero los vapores que surgen del matraz están
constituidos por el aldehído (o la cetona) porque son más volátiles que el aldol.
Como el aldol que está en el matraz no se evapora no entra en contacto con el
catalizador y no sufre la reacción retroaldólica. Por tanto, la concentración de
este producto en el matraz de reacción va aumentando a medida que avanza el
tiempo de reacción.
Síntesis de compuestos carbonílicos α,β -insaturados

Un compuesto carbonílico α,β-insaturado se puede obtener mediante la
deshidratación de una aldol. Por tanto, la retrosíntesis de un sistema de este
tipo sería:
Desconexión de un compuesto carbonílico α,β-insaturado
R O IGF R O R O
C-C
R R R R R OH H2C R
OH aldol
Por ejemplo, la 4-metil-3-penten-2-ona, un compuesto carbonílico α,β-

insaturado, se puede analizar del siguiente modo.
Retrosíntesis de la 4-metil-3-penten-2-ona
H3C O CH3 O
H3C O IGF C-C
H3C H3C OH CH3
H3C CH3 CH3
OH aldol
Los equivalentes sintéticos de los sintones serían:

CH3 H3C
H3C OH H3C O
O O
H2C CH3 H3C CH3, base

Tema 8 10
En realidad, la molécula objetivo no es mas que el producto de

autocondensación aldólica de la acetona. En el apartado anterior se ha
explicado el papel catalítico que cumplen las bases en la reacción de
condensación aldólica. Los ácidos también pueden catalizar estas reacciones.
La ventaja de la catálisis ácida es que el aldol intermedio resulta, normalmente,
deshidratado en el seno de la reacción para dar el compuesto carbonílico α,β-
insaturado.
La síntesis de la 4-metil-3-penten-2-ona mediante catálisis ácida se
formularia del siguiente modo:
Síntesis
O H3C O
HCl
H3C CH3 H3C CH3
Mecanismo de la reacción de condensación aldólica catalizada por ácidos.

Este mecanismo se va a explicar a continuación para el caso de la
condensación aldólica de la acetona catalizada por HCl.
1º. Protonación de la acetona y formación del enol de la acetona.

El mecanismo de las reacciones de condensación aldólica catalizadas por
ácidos se inicia con la protonación del grupo carbonilo. De esta manera, la
acetona protonada se transforma parcialmente en su forma enólica.
H
O O Cl
H3C + HCl H3C

CH3 CH3
H H
O O
H2C CH3 + HCl
H2C CH3
Cl H
enol
2º. Ataque nucleofílico del enol a la acetona protonada.

Los enoles son nucleófilos más débiles que sus bases conjugadas, los
aniones enolato y para poder reaccionar necesitan electrófilos potentes en el
medio. Como la reacción de condensación se efectúa en medio ácido parte la
acetona se encuentra protonada. Este intermedio es un electrófilo más fuerte
que la acetona neutra y por tanto es el que resulta atacado por el enol. El
compuesto que se forma en esta reacción pierde el protón para dar lugar a un
compuesto β-hidroxicarbonílico, denominado genéricamente aldol.
H Cl
H Cl H HO O HO O
O O
H3C H3C CH3 H3C CH3 + HCl

CH3 H2C CH3 CH3 CH3
aldol
El proceso anterior no consume ácido pero necesita la catálisis ácida para

favorecer la rápida formación del enol y el ataque de éste al compuesto
carbonílico protonado.
3º. Formación del compuesto carbonílico α,β-insaturado por deshidratación del

aldol.
En medio ácido el grupo hidroxilo del aldol se encuentra parcialmente
protonado y por tanto se transforma en un buen grupo saliente. Sobre el aldol
protonado tiene lugar un proceso de eliminación E2 que proporciona el
compuesto carbonílico α,β-insaturado.
HO O H H
O O H3C O
H3C CH3 + HCl H3C
H3C CH3
+ HCl + H2O
CH3
CH3 CH3
H
aldol Cl 4-metil-3-penten-2-ona
La cetona α,β-insaturada que se forma en la reacción anterior es un

compuesto termodinámicamente estable debido a la conjugación entre el doble
enlace y el grupo carbonil, de manera que la reacción que conduce a la 4-metil-
3-penten-2-ona tiene una constante de equilibrio favorable. Esta última
reacción es la responsable de desplazar las reacciones anteriores, con
constantes de equilibrio desfavorables, hacia los productos finales.
Tema 8 12
Estereoselectividad en el proceso de deshidratación: Formación mayoritaria del

doble enlace E.
En muchas reacciones de condensación aldólica el compuesto carbonílico
insaturado puede presentar isomería E/Z en el doble enlace. Por lo general, las
deshidrataciones de aldoles bajo catálisis ácida proporcionan mayoritariamente
el compuesto carbonílico insaturado con el doble enlace de configuración E.
OH O H O
H
R R´ + H 2O
R R´
H
doble enlace E
a) Deshidratación en medio ácido.

La estereoselectividad de la reacción de deshidratación en favor del
isómero E se explica mediante la comparación de las interacciones estéricas
que tienen lugar en los dos estados de transición alternativos. En la figura que
se indica a continuación se comparan los dos estados de transición que
conducen a la formación del doble enlace E y del doble enlace Z.
formación del doble enlace E
OH2 H2O
O OH2
O H R
H R H R´
H R´
R´ O H
H R
H
B H BH
ET-I B ET-I
formación del doble enlace Z
OH2
OH2 H2O
O
O H R
H R H
H R´ H
R´
R´ H R O
H
B H BH
ET-II B
ET-II
En los dos esquemas anteriores se puede apreciar que el estado de

transición que forma el doble enlace E (ET-I) no experimenta las interacciones
estéricas que aparecen en el estado de transición que lleva al doble enlace Z
(ET-II). Por tanto, el compuesto que se forma más rápidamente es el

compuesto carbonílico α,β-insaturado de configuración E en el doble enlace.
Este compuesto es además más estable termodinámicamente que el
compuesto carbonílico Z-insaturado. En consecuencia, tanto bajo condiciones
de control cinético como bajo condiciones de control termodinámico el
compuesto que se formará mayoritariamente será el que presentará el doble
enlace de configuración E.
b) Deshidratación en medio básico.

Si las reacciones aldólicas catalizadas por ácidos proporcionan
directamente el compuesto carbonílico α,β-insaturado, las reacciones aldólicas
catalizadas por bases no suelen proporcionar el producto de deshidratación por
que el hidroxilo es peor grupo saliente que el H2O. Para obtener el producto de
deshidratación en medio básico hay que aplicar calor a la mezcla de reacción.
En estas condiciones se produce el proceso de deshidratación, no mediante el
mecanismo E2, en el que el proceso de ruptura y formación de enlaces es
concertado, sino mediante el mecanismo E1cB (Eliminación Unimolecular de la
Base Conjugada). En el siguiente esquema se muestra la gradación de los
acontecimientos en los proceso E1cB, E2 y E1.
Mecanismo de eliminación E1cB
B H BH
H
C C C C C C C C + L
L L L
carbanión
Mecanismo de eliminación E2
B
H
H
C C C C BH + C C + L
L L
Mecanismo de eliminación E1
B
H H H
C C C C
C C BH + C C
L
L L
carbocatión
Tema 8 14
El mecanismo E1cB es el opuesto al mecanismo E1. Es un mecanismo en

el que el enlace con el hidrógeno se rompe antes que el enlace con el grupo
saliente. La salida posterior del grupo saliente conduce al alqueno. Los
requisitos para que tenga lugar una reacción E1cB son:
a) La presencia de un mal grupo saliente (el grupo hidroxilo en el caso del
aldol).
b) La presencia de un hidrógeno relativamente ácido. En el aldol el
hidrógeno que captura la base está en posición α respecto al grupo carbonilo y
por lo tanto es particularmente ácido.
El mecanismso E1cB para la deshidratación de aldoles en medio básico

sería el siguiente:
Deshidratación E1cB de un aldol
HO O
H3C
CH3
H3C
HO O H H3C O
H3C
CH3 H3C CH 3 + KOH
H3C
H H H
HO O
OH K
aldol H3C 4-metil-3-penten-2-ona
CH3
H3C
H
La deshidratación de aldoles en medio básico, al igual que ocurre bajo

catálisis acida, proporciona mayoritariamente el compuesto carbonílico
insaturado con el doble enlace de configuración E. La explicación es similar a
la que se ha dado anteriormente para el caso de la eliminación en medio ácido.
Las interacciones estéricas que experimenta el estado de transición que forma
el doble enlace Z desfavorecen esta vía de reacción en comparación con la vía
alternativa que lleva al doble E.
formación del doble enlace E en una eliminación E1cB
OH
O OH
O H
H R H R
R´ R´
R´ H H
O
H R
ET-III ET-III
formación del doble enlace Z en una eliminación E1cB
OH OH O
O H R
H
H R R´ H
H R´
H R O
R´
ET-IV ET-IV
Control en las condensaciones carbonílicas.

El compuesto aldólico 5-hidroxi-4,5-dimetilhexan-3-ona puede
desconectarse según se indica a continuación:
Retrosíntesis de la 5-hidroxi-4,5-dimetilhexan-3-ona
O OH O OH
C-C
aldol
Los equivalentes sintéticos serían la acetona, para el sintón catiónico, y la

3-pentanona y una base, para el sintón aniónico.
OH O
O O
, base
Para que la síntesis permita la obtención de la molécula objetivo la 3-

pentanona debe enolizarse y atacar a la acetona. Estas reacciones de
condensación aldólica entre dos compuestos carbonílicos diferentes se les
denomina condensaciones aldólicas cruzadas. El problema de este tipo de
Tema 8 16
síntesis reside en la proposición de la secuencia sintética. En principio, la

síntesis se podría formular de esta forma:
O O OH
O KOH
+
Sin embargo, la mezcla de reacción no estaría constituida únicamente por

el compuesto deseado sino que además contendría otros tres compuestos, los
aldoles 2, 3 y 4 que se describen en el siguiente esquema:
O OH O OH
+
O O 1 2
KOH
+
O OH O OH
+
3 4
La formación de los cuatro compuestos anteriores se explica del siguiente

modo. La base KOH no puede discriminar entre la acetona y la 3-pentanona y
por tanto genera el enolato de la 3-pentanona y también el enolato de la
acetona:
O O K
+ KOH + H 2O
enolato de la 3-pentanona
O O K
+ KOH + H 2O
enolato de la acetona
Como consecuencia de la ionización de las dos cetonas se forma en

primera instancia una mezcla de reacción que contiene dos especies
nucleofílicas (los dos aniones enolato) y dos especies electrofílicas (las dos
cetonas). La coexistencia de los dos nucleófilos y de los dos electrófilos plantea
un problema de quimioselectividad puesto que lo que se desea es que uno de

los dos nucleófilos ataque a uno de los dos electrófilos.
El problema de quimioselectividad no se puede resolver en las
condiciones en las que se plantea la síntesis. Las dos especies nucleofílicas
atacan indistintamente a los dos electrófilos originando los cuatro aldoles. Los
aldoles 1 y 3 son los de condensación cruzada entre el enolato de la 3-
pentanona y la acetona y entre el enolato de la acetona y la 3-pentanona. Los
aldoles 2 y 4 son los compuestos que resultan de la autocondensación aldólica
de la 3-pentanona y de la acetona respectivamente.
condensación aldólica cruzada
O K O O O K O OH
H2O
+ H 2O
autocondensación aldólica
O K O O O K O OH
H 2O
+ H2O
condensación aldólica cruzada
O K O O O K O OH
H2O
+ H 2O
autocondensación aldólica
O K O O O K O OH
H2O
+ H 2O
Para que la reacción aldólica cruzada sea quimioselectiva y proporcione

únicamente el compuesto deseado es necesario llevarla a cabo bajo
condiciones controladas.
El control que hay que efectuar depende de las características del
compuesto a sintetizar. A continuación, se procederá a explicar los diferentes
recursos a los que se puede acudir a fin de efectuar las reacciones de
condensación carbonílica en condiciones controladas.
Tema 8 18
1) Control en reacciones de autocondensación carbonílica.

Las reacciones de autocondensación carbonílica son las más fáciles de
controlar. Por ejemplo, los dos compuestos que se indican a continuación:
O O
C-C
HO
c-aldólica
O O O O
C-C
Ph Ph
EtO EtO
Ph Claisen Ph
se pueden obtener simplemente mediante reacciones de autocondensación

aldólica. En el primer caso mediante la autocondensación catalizada por ácidos
de la ciclopentanona y en el segundo caso mediante reacción de Claisen del
fenilacetato de etilo.
Las síntesis de estos dos compuestos se formularían del siguiente modo.
O O
HCl
O O O
NaOEt Ph
EtO EtO
Ph EtOH Ph
El problema que se puede plantear en algunas reacciones de

autocondensación es de regioselectividad, como el que presenta la síntesis de
la 5-metil-4-hepten-3-ona cuya desconexión sería la siguiente:
Retrosíntesis de la 5-metil-4-hepten-3-ona
O O O
IGF C-C
HO
OH aldol
La desconexión anterior conduce al enolato de la 2-butanona, como

especie nucleofílica, y a la 2-butanona como especie electrofílica. El problema
de la síntesis es que la 2-butanona puede dar lugar a dos enolatos diferentes y
para obtener el compuesto deseado hay que conseguir que la 2-butanona se
enolice de forma regioselectiva al enolato indicado en el esquema retrosintético
anterior. En el esquema que se da a continuación se indican los dos posibles
enolatos derivados de la 2-butanona.
O O
- H1
O enolato-c
H3 H1 O O
- H3
2-butanona
enolato-t
La 2-butanona se puede enolizar de forma regioselectiva si se eligen

adecuadamente las condiciones de enolización. En medio básico se produce
un proceso de enolización cinética, de forma que la base captura el protón más
ácido que es el que se encuentra sobre el carbono menos sustituido. Por tanto,
en medio basico la enolización tiene lugar sobre el C-1.
Enolización cinética de la 2-butanona
O O K
H1 OH K + HOH
2-butanona enolato cinético
Si la enolización se efectúa bajo catálisis ácida se produce un rápido

equilibrio entre la cetona y el enol de forma que predomina el enol más estable,
que es el que tiene el doble enlace más sustituido. En medio ácido la
enolización tiene lugar por el C-3.
Tema 8 20
Enolización termodinámica de la 2-butanona
O H
O OH
+ HCl + HCl
H3 H3
Cl
2-butanona enol termodinámico
Por tanto, si lo que se desea es obtener la 5-metil-4-hepten-3-ona se

deberá efectuar la condensación aldólica de la 2-butanona en medio básico.
O O
KOH
5-metil-4-hepten-3-ona
Si la reacción se lleva a cabo en medio ácido se obtendría la 3,4-dimetil-3-

hexen-2-ona:
O O
HCl
3,4-dimetil-3-hexen-2-ona
2) Control en las reacciones de condensación carbonílica intramolecular.

Las reacciones de condensación carbonílica intramolecular conducen a la
formación de anillos. Bajo condiciones de control termodinámico los anillos
favorecidos son los que contienen cinco y seis eslabones.
Supongamos que se desee efectuar la síntesis de la 3-metil-2-ciclohexen-
1-ona mediante una reacción de condensación aldólica intramolecular. El
análisis retrosintético conduce a un sintón de tipo betaínico cuyo equivalente
sintético es la 2,6-heptanodiona:
Retrosíntesis de la 3-metil-2-ciclohexen-1-ona
O O O
IGF C-C
OH OH
aldol
O O
OH
O
2,6-heptanodiona
La síntesis implicaría la reacción de autocondensación aldólica

intramolecular de la 2,6-heptanodiona. La reacción proporcionará el compuesto
deseado tanto bajo catálisis ácida como bajo catálisis básica siempre y cuando
se efectúe en condiciones de control termodinámico. Supongamos que la
reacción se lleva a cabo en medio básico. En estas condiciones se formará una
mezcla de dos enolatos, que atacarán intramolecularmente al grupo carbonilo.
Las posibilidades de reacción se dan en el siguiente esquema:
Tema 8 22
O
H3 H1
O KOH KOH O
K O K
HOH + + HOH
O O
O O
O K
O K
H2O
O O
KOH + OH OH + H 2O
O O
3-metilciclohexenona
El enolato que se forma como consecuencia de la pérdida del protón H3

ataca intramolecularmente al otro carbonilo dando lugar a un aldol que contiene
un anillo ciclobutánico que puede deshidratarse dando lugar a un sistema
ciclobuténico. Estos compuestos son termodinámicamente inestables. Por el
otro lado, la pérdida del H1 da lugar a un enolato que al atacar al carbonilo
origina un anillo ciclohexanónico. La deshidratación del aldol proporciona la 3-
metilciclohexenona. Este compuesto está exento de tensión anular y su
formación es termodinámicamente favorable. Todos los intermedios están
conectados mediante reacciones de equilibrio excepto la 3-metilciclohexenona
que se origina mediante una reacción irreversible. Aunque el producto
ciclobuténico llegue a formarse provisionalmente desaparece de la mezcla de
reacción puesto que no puede competir en estabilidad termodinámica con la 3-
metilciclohexenona.
3) control en las condensaciones carbonílicas cruzadas.
3a. Cuando uno de los componentes carbonílicos no puede enolizarse.

Si uno de los dos componentes carbonílicos no tiene hidrógenos en α al
carbonilo no puede enolizarse y solo puede actuar como electrófilo en el
proceso de condensación. A continuación, se indican algunos compuestos
carbonílicos que no se pueden enolizar y que permiten controlar las reacciones
de condensación carbonílica cruzada.
compuestos carbonílicos no enolizables
O
O O O O
OEt
EtO
H H H OEt EtO OEt Cl OEt
O
formaldehído formiato de etilo carbonato de dietilo cloroformiato de etilo malonato de dietilo
O O
O O
H OEt
H OEt
benzaldehído benzoato de etilo pivalaldehído pivalato de etilo
La 2-etoxicarbonilciclohexanona se puede desconectar a la base

conjugada de la ciclohexanona y a un sintón catiónico cuyo equivalente
sintético puede ser el carbonato de dietilo (EtO)2CO, o el cloroformiato de etilo.
Estos dos equivalentes sintéticos del sintón catiónico son dos compuestos no
enolizables.
Retrosíntesis de la 2-etoxicarbonilciclohexanona
O O O
O
OEt 1,3-diO
OEt
Tema 8 24
O O
, base
O O O
EtO ó Cl OEt
OEt OEt
La síntesis se efectuaría añadiendo la ciclohexanona a una disolución de

NaOEt en EtOH, que contiene el carbonato de dietilo o el cloroformiato de
etilo. En estas condiciones la ciclohexanona se enoliza parcialmente y el
enolato ataca al cloroformiato de etilo para dar el producto de la reacción.
Síntesis
O O
NaOEt, EtOH COOEt
ClCOOEt
Otro compuesto que puede obtenerse mediante condensación aldólica

cruzada es la 1,3-difenil-2-propen-1-ona. La retrosíntesis de este compuesto se
indica a continuación.
Retrosíntesis de la 1,3-difenil-2-propen-1-ona
O O OH
IGF
1,3-diO
aldol
O OH
La síntesis se efectuaría mediante la adición de la base, por ejemplo

KOH, a una mezcla constituida por la fenil metil cetona y el benzaldehído. El
benzaldehído no se puede enolizar y la metil fenil cetona reaccionará con KOH
para generar su base conjugada. En la mezcla de reacción coexistirán por una
parte el benzaldehído y la fenil metil cetona (dos especies electrofílicas) y por
otra el enolato de la fenil metil cetona (un nucleófilo). El enolato atacará
quimioselectivamente al benzaldehído porque los aldehídos son más reactivos
que las cetonas:
Síntesis
O O O K O
CH3 + H CH2 + H + H2O

+ KOH
O K O O O K
CH2 + H
O O K O OH
+ H2O + KOH
O OH O
+ KOH + H2O
Supongamos que se desea formular una síntesis para la α-

metilenciclohexanona. La desconexión de este compuesto carbonílico α,β-
insaturado conduce a un aldol que se desconecta a su vez al enolato de la
ciclohexanona y al formaldehído.
Retrosíntesis de la α-metilenciclohexanona
O O O O
IGF OH 1,3-diO
H H
aldol
Tema 8 26
En principio no cabría esperar ningún problema al plantear una síntesis

basada en la desconexión anterior puesto que el formaldehído es un
compuesto no enolizable y es más electrofílico que la ciclohexanona. Sin
embargo, el formaldehído es un aldehído muy reactivo y reacciona consigo
mismo en presencia de hidróxidos metálicos para dar una reacción de
autooxidación-reducción conocida como reacción de Cannizaro:
reacción de Cannizaro del formaldehído
O O K
OH K H OH
H H H
K O O K O OH
O O
H OH H H H OH + H H H O K + H H
H H H
formiato potásico metanol
Estos inconvenientes que provoca la utilización del formaldehído se

pueden evitar empleando la reacción de Mannich. En este método, la cetona,
el formaldehído y una amina secundaria, por ejemplo pirrolidina, se ponen en
contacto en medio ácido. En estas condiciones, el producto de la reacción es
una β-aminocetona.
Síntesis de una β-aminocetona mediante la reacción de Mannich

O O
O
H N
+ +
H H
N
formaldehído
ciclohexanona H
β-aminocetona
pirrolidina
Mecanismo de la reacción de Mannich.

El mecanismo de la reacción de Mannich se inicia con el ataque
nucleofílico de la amina secundaria al formaldehído protonado, lo que origina
un catión iminio
1º. Formación de un catión iminio.
O H
O
+ H
H H H H
H H
O H
+ HO N HO N N + H2O
H H N H H H H H H
H
catión iminio
2º. Enolización del compuesto carbonílico.

Por otra parte, bajo la catálisis que provoca el ácido, el compuesto
carbonílico entra en equilibrio con su forma enólica:
O O H O H
H
+ H + H
enol de la ciclohexanona
3º. Ataque nucleofílico del enol al catión iminio.

La forma enólica es débilmente nucleofílica pero puede atacar al catión
imonio porque es un electrófilo fuerte. La desprotonación del intermedio
resultante proporciona la β-aminocetona.
H H
O O O
N
N N + H
H H
β-aminocetona
Si lo que se desea es el compuesto carbonílico α,β-insaturado se procede

a la cuaternización de la parte de amina terciaria por reacción con MeI. La sal
de amonio resultante se calienta en presencia de una base para provocar la
reacción de eliminación E2 y obtener así el sistema de enona:
Tema 8 28
O O CH3
SN2
N N
+ CH3 I
I
sal de amonio cuaternario
B
O CH3 O
H
N E2
+ BH + I +
N
I CH3
cetona α,β-insaturada
3b. Control en las condensaciones carbonílicas cruzadas cuando los dos

componentes son potencialmente enolizables.
3b.1. Mediante el empleo de grupos activantes.

Supongamos que se pretenda efectuar la síntesis del 2-pentanoato de
etilo. La retrosíntesis de este compuesto podría ser la que se indica a
continuación:
Retrosíntesis del 2-pentenoato de etilo
OH OH
IGF 1,3-diO
COOEt COOEt COOEt
Los equivalentes sintéticos serían el propanal y la base conjugada del

acetato de etilo:
OH O
COOEt CH3COOEt, base

La síntesis se podría llevar a cabo por adición de una base, por ejemplo
NaOEt, a una mezcla que contuviera el aldehído y el éster. Sin embargo, si la
reacción se lleva a cabo en estas condiciones lo que se obtendrá será el
producto de autocondensación aldólica del propanal.
O
NaOEt CHO
H + CH 3COOEt COOEt
EtOH
no se forma
El fallo de la síntesis se explica del siguiente modo: cuando se añade la

base a la mezcla formada por el aldehído y el éster el compuesto que se
enoliza preferentemente no es el éster sino el aldehído, por ser más ácido que
el éster. En consecuencia, el nucleófilo que reacciona con el aldehído no es el
enolato que procede del éster sino el enolato que procede el propanal.
O O K
NaOEt
H + CH3COOEt H + CH 3COOEt
EtOH
O O K K O O
CHO
H H H
Para que la reacción proporcione el compuesto deseado hay que

conseguir que el éster se enolice antes que el aldehído. Esto se puede lograr
aumentando la acidez mediante la utilización de un éster que contenga un
grupo electrón-atrayente adicional. Los mejores candidatos para este tipo de
compuestos son los ésteres del ácido malónico. La reacción de condensación
de malonatos de dialquilo con aldehídos o cetonas recibe el nombre de
reacción de Knoevenagel.
En base a estas consideraciones, la síntesis del 2-pentenoato de etilo se
podría formular del siguiente modo.
Síntesis
1º. Reacción de condensación de Knoevenagel
O O O
NaOEt COOEt
+
H EtO OEt EtOH
COOEt
Tema 8 30
2º. Saponificación del diéster y reacción de descarboxilación

OH
COOEt - +
KOH, H 2O COO K HCl
O
COOEt - +
COO K H
O O
OH
EtOH COOH
COOEt CH C
H O + CO2
H
enol del ácido
La reacción de Knoevenagel no proporciona directamente el ester α,β-

insaturado sino el diester insaturado. Para obtener el compuesto deseado se
saponifica el diéster y, después de acidificar, el diácido se calienta para que
experimente el proceso de descarboxilación. El enol del ácido, que es el
intermedio que se forma en la descarboxilación, se convierte en el ácido,
termodinámicamente más estable. El ácido se puede convertir en el éster
mediante un proceso de esterificación de Fischer.
3b.2. Mediante el empleo de la reacción de Wittig.

El 2-pentenoato de etilo se podría obtener mediante una metología
complementaria a la de la condensación carbonílica. La reacción de Wittig es
un excelente método para la síntesis regioselectiva de olefinas. Determinados
iluros, como los derivados de α-halogenoésteres, pueden ser utilizados en la
síntesis de compuestos carbonílicos α,β-insaturados. Por ejemplo, el 3-
pentenoato de etilo se podría analizar mediante la reacción de Wittig del
siguiente modo:
Retrosíntesis del 3-pentenato de etilo
Wittig H
COOEt COOEt
O
PPh3
El iluro necesario para la reacción de Wittig se obtiene a partir del

bromoacetato de etilo por reacción con Ph3P seguida de reacción de la sal de
fosfonio con una base. La reacción de Wittig entre el iluro y el propanal daría
lugar de forma totalmente controlada el 3-pentenoato de etilo.
Síntesis
1º. Formación de la sal de fosfonio

O O
S N2
Ph3P Br Br Ph3P
OEt OEt
sal de fosfonio
2º. Generación del iluro
O O
EtOH
Br Ph3P + NaOEt NaBr + EtOH + Ph3P
OEt OEt
iluro
3º. Reacción de Wittig
H O
+ Ph P COOEt + Ph3P=O
O 3
OEt
3b.3. Mediante el empleo de la reacción de Reformatsky.

Supongamos que se desee sintetizar el 3-hidroxipentanoato de etilo. La
retrosíntesis de este compuesto conduce al propanal y a la base conjugada del
acetato de etilo. Ninguno de los dos métodos anteriores, el de Knoevenagel y
el de Wittig, permiten obtener el hidroxiester porque ambos conducen
directamente al éster α,β−insaturado. Por tanto, hay que emplear otros
equivalentes sintéticos del sintón aniónico.
Retrosíntesis del 3-hidroxipentanoato de etilo
OH OH
1,3-diO
COOEt COOEt
El equivalente sintético del sintón aniónico de la anterior desconexión

podría ser un reactivo organometálico cuya fórmula general sería:

δ+
COOEt Met COOEt
δ−
Tema 8 32
El problema estriba ahora en proponer un metal que sea compatible con

la función éster. Los metales litio y magnesio hay que descartarlos porque los
reactivos organolíticos y organomagnésicos atacan a los grupos éster y
provocan procesos de polimerización aniónica:
O OLi O
Li Li COOEt Li
OEt OEt
OLi O OLi OLi O

Li Li COOEt Li polímero
OEt OEt
Los reactivos organocupratos podrían servir pero el problema es que este

tipo de reactivos organometálicos se obtienen por transmetalación de reactivos
organolíticos u organomagnésicos. La solución está en el metal zinc. La ventaja
del zinc, con respecto al litio y al magnesio, es que al ser un elemento menos
electropositivo polariza menos el enlace C-Metal. Al ser el enlace más
covalente hay una mayor compartición de la densidad electrónica entre el zinc
y el carbono, y por tanto hay menos densidad electrónica sobre el átomo de
carbono y en consecuencia el reactivo organometálico es menos nucleófilico.
Por tanto, los reactivos organometálicos de zinc son menos nucleofílicos que
los de litio y magnesio y se adicionan a aldehídos y cetonas pero no a ésteres.
La adición de reactivos organozíncicos a aldehídos y cetonas recibe el nombre
de reacción de Reformatsky.
Los reactivos organozíncicos se preparan por inserción del metal zinc en

el enlace C-halógeno. En el siguiente esquema se reúnen los tres métodos que
permiten la preparación de reactivos organometálicos a partir de haluros de
alquilo:
Métodos para la síntesis de reactivos organometálicos de

de litio, magnesio y zinc
R Br + 2 Li R Li + LiBr
R Br + Mg R Mg Br
R Br + Zn R Zn Br
La síntesis del 3-hidroxipropanoato de etilo mediante el método de

Reformatsky se formularía del siguiente modo:
Síntesis
1º. Generación de la especie organometálica
O O
THF BrZn
Br + Zn
OEt OEt
2º. Ataque nucleofílico del reactivo organometálico
H O BrZnO O HO O
BrZn H3O
O OEt OEt OEt
alcóxido de zinc β-hidroxiéster
El reactivo organometálico de zinc se obtiene a partir del bromoacetato de

etilo por reacción con zinc metal. El aldehído se añade, a continuación, a la
mezcla de reacción para que tenga lugar la adición nucleofílica al grupo
carbonilo. El producto que resulta de esta reacción es un alcóxido de zinc. La
hidrólisis ácida del alcóxido de zinc proporciona el β-hidroxiéster.
Tema 8 34
4. Mediante el empleo de enaminas.

Supongamos que se desea sintetizar la α-butilidenciclohexanona. La
retrosíntesis de este compuesto lleva a dos sintones cuyos equivalentes
sintéticos son el enolato de la ciclohexanona y el butanal.
Retrosíntesis de la α-butilidenciclohexanona
O O OH O OH
IGF 1,3-diO
aldol
La síntesis de este compuesto no se puede efectuar mediante la reacción

de condensación aldólica de la mezcla de ciclohexanona y butanal. Si se
añadiese una base a la mezcla de la cetona y el aldehído, la enolización
preferente sería la del butanal porque al ser más ácido que la ciclohexanona se
enoliza más rápidamente. El producto que se obtendría sería el de
autocondensación aldólica del propanal y no el de condensación aldólica
cruzada. Este tipo de condensaciones aldólicas cruzadas se pueden controlar
mediante el empleo de enaminas. Cuando un aldehído o una cetona reacciona,
bajo catálisis ácida, con una amina secundaria se genera un nuevo compuesto
nitrogenado denominado enamina. Por ejemplo, la reacción entre la
ciclohexanona y la pirrolidina proporciona una enamina mediante el mecanismo
que se indica a continuación:
Mecanismo para la formación de enaminas
1º. Protonación del grupo carbonilo
H
O O
+ H
2º. Ataque nucleofílico de la amina secundaria
H
H H H O
H O
O N N N
H N
+ H2 O
catión iminio
3º. Desprotonación del catión imonio y formación de la enamina
N N
H
+ H
enamina
Las enaminas son los análogos nitrogenados de los enoles. Un enol es un

compuesto débilemente nucleofílico. La enamina tampoco es un nucleófilo
potente pero es más fuerte, como nucleofilo, que el enol.
Comportamiento nucleofílico de enaminas y enoles
N N
E E
enamina
H
OH O
E E
enol
Tema 8 36
Las enaminas pueden reaccionar mediante mecanismos SN2 con haluros

de alquilo primarios reactivos como MeI, CH2=CHCH2I, PhCH2I, BrCH2COOEt y
pueden adicionarse a grupos carbonilo de aldehídos, cetonas y derivados de
ácidos reactivos, como los cloruros de ácido. Con derivados de ácido poco
reactivos, como los ésteres y las amidas, las enaminas no reaccionan.
Reacción de enaminas con haluros de alquilo
N N I O
CH3 CH3
CH3 I SN2 H3O
Reacción de enaminas con aldehidos
O N O OH
N O
H R R H3O R
Reacción de enaminas con cloruros de ácido
O N O O
N Cl O
Cl R R
R H3O
La reacción de las enaminas con electrófilos lleva en primer lugar a un

intermedio que es una sal de imonio. La hidrólisis ácida de la mezcla de
reacción convierte la sal de imonio en el correspondiente compuesto
carbonílico. El mecanismo de este proceso se indica en el esquema que se da
a continuación. El proceso de hidrólisis es irreversible porque la última etapa
tiene lugar entre un ácido fuerte, la cetona protonada, y una base fuerte, la
pirrolidina, y por tanto tiene una constante de equilibrio muy grande. Este último
paso irreversible desplaza a los pasos anteriores de equilibrio hacia los
productos de reacción.
Mecanismo de la hidrólisis ácida de una sal de imonio
H
N H2O N HO N
H2 O CH3 CH3 CH3
H
O
O
CH3
CH3
+
+ N
N
H
H H
De acuerdo con lo que se acaba de explicar, la síntesis de la α-

butilenciclohexanona se podría efectuar del modo que se indica a continuación:
Síntesis
1º. Formación de la enamina
O
N
H
+ + H 2O
N
H
Tema 8 38
2º. Adición nucleofílica de la enamina al butanal seguida de hidrólisis
N O OH
N OH
O
H3O
+H
3º. Reacción de deshidratación
O OH O
TsCl
Et3N
La enamina de la ciclohexanona se podría obtener por reacción con la

pirrolidina, bajo catálisis ácida. Otras aminas secundarias empleadas en la
síntesis de enaminas son la piperidina y la morfolina. Después de obtener la
enamina se pasaría a efectuar la reacción de condensación con el butanal. La
hidrólisis del producto de reacción proporcionaría el aldol. La reacción de
tosilación del hidroxilo del aldol convertiría a este grupo en un buen grupo
saliente. Las reacciones de tosilación siempre se llevan a cabo en presencia de
una base nitrogenada a fin de neutralizar el acido p-toluensulfónico que genera
la reacción. Si la tosilación se efectúa en presencia de un exceso de base se
puede provocar la reacción de eliminación E2 del tosilato obteniéndose
directamente el compuesto carbonílico α,β-insaturado.
5. Mediante la formación irreversible de uno de los productos de la

condensación.
Si la reacción de condensación está sometida a control termodinámico se
puede conseguir con facilidad la formación mayoritaria del producto más
estable si éste se forma mediante alguna reacción irreversible. Este método de
control es análogo al que ya se ha explicado en el caso de las reacciones
intramoleculares.
Supongamos que se desee obtener la 1-fenil-4-metil-1-penten-3-ona
mediante un proceso de condensación carbonílica. La desconexión de este
compuesto conduce al enolato de la isopropil metil cetona y al benzaldehído.
Retrosíntesis del 1-fenil-4-metil-1-penten-3-ona
O O OH O OH
IGF 1,3-diO
Ph Ph Ph
aldol
Los equivalentes sintéticos serían la base conjugada de la isopropil metil

cetona y el benzaldehído:

O O
, base
OH O
Ph H Ph
Para que la isopropil metil cetona actúe de equivalente sintético hay que
conseguir su enolización regioselectiva: la base debería capturar el hidrógeno
del grupo metilo y no el hidrógeno del grupo isopropilo. Supongamos que la
reacción se lleva a cabo bajo catálisis básica en condiciones deshidratantes. Si
estas son las condiciones de reacción los posibles equilibrios e intermedios del
proceso serían los que se detallan en el siguiente esquema:
Tema 8 40
O O O
KOH KOH K
+ H 2O CH2 + H 2O
K
PhCHO PhCHO
K O O O O K
Ph Ph
H2 O H2O
OH O O OH O
KOH
Ph Ph Ph
este aldol
no puede deshidratar
paso irreversible de
deshidratación
Si la reacción anterior está sometida al control termodinámico se

establecerán los equilibrios que conducen a los dos aldoles. Sin embargo, uno
de los aldoles puede deshidratarse al compuesto carbonílico α,β-insaturado
deseado, que es la especie termodinámicamente más estable de todas las que
se originan en la reacción. El aldol alternativo no se puede deshidratar y por
tanto desparece con el tiempo (control termodinámico) porque todos los
equilibrios se decantan del lado de la especie más estable.
El siguiente esquema resume los métodos que permiten controlar las

reacciones de adición aldólica.
intermoleculares
autocondensaciones
intramoleculares
anillos de 5 y 6 eslabones
bajo control termodinámico
reacción de Knoevenagel
COOEt COOEt
RCHO + R
COOEt COOEt
condensaciones carbonílicas
reacción de Wittig
RCHO + Ph 3P=CHCOOEt COOE t

R
reacción de Reformatsky
OH
RCHO + B rZnCOOEt RCH COOEt
condensaciones
cruzadas mediante enaminas
N O
R
+ RCHO
mediante la formación irreversible

del producto más estable
O
CHO
+ PhCHO Ph
Tema 9.- Compuestos 1,5-difuncionalizados. Reacción de adición de Michael y

reacción de anelación de Robinson. Utilización de enaminas en la reacción de
condensación de Michael. Síntesis de anillos de seis miembros mediante las
reacciones de anelación de Robinson y Diels-Alder. Síntesis de anillos de seis
miembros mediante la reducción de compuestos aromáticos: reducción de
Birch.
Compuestos 1,5-difuncionalizados. Reacción de adición de Michael.

Un compuesto carbonílico 1,5-difuncionalizado se puede desconectar del
modo que se indica a continuación:
Desconexión de un compuesto 1,5-difuncionalizado
O O O O
1,5-diCO
R1 R2 R1 H2C R2
Los equivalentes sintéticos de los dos sintones son:
O O
R1 R1
O O
H2C R2 H3C R2 , base
La desconexión se basa en la adición conjugada de Michael, que es la

reacción de adición conjugada de aniones enolato a compuestos carbonílicos
α,β-insaturados. A continuación se indica la desconexión de un compuesto 1,5-
dicarbonílico derivado de ciclopentanona:
Retrosíntesis de un cetoácido 1,5-difuncionalizado
O 2 O
O O
1 1,5-diCO
3
4
5 OH H2C OH
El equivalente sintético del sintón catiónico tiene que ser la

ciclopentenona. Para el sintón aniónico el equivalente sintético no es tan
Tema 9 2
evidente. En el tema 6 se estudiaron los conceptos que permiten controlar la

regioselectividad en las adiciones de nucleófilos a sistemas carbonílicos α,β-
insaturados y análogos. Allí se vio que los aniones enolato duros, que son los
que no deslocalizan eficientemente la densidad electrónica, tienden a atacar a
los compuestos carbonílicos α,β-insaturados de forma directa (adición 1,2),
mientras que los aniones enolato blandos, como los derivados de ésteres de
ácido malónico y de ácido acetilacético, tienden a atacar a los compuestos
carbonílicos α,β-insaturados de forma conjugada (adición 1,4). Por tanto, el
equivalente sintético que hay que elegir para el sintón aniónico (-)CH2COOH
tiene que ser el anión derivado de un éster de ácido malónico.

O O
O
O
OEt
H2C OH
COOEt
La síntesis del compuesto se formularía del siguiente modo.
Síntesis
1º. Ionización del malonato de dietilo.

El malonato de dietilo se convierte en su base conjugada por reacción con
NaOEt en EtOH.
EtOOC COOEt EtOH EtOOC COOEt

+ NaOEt EtOH + Na
H H H
2º. Adición conjugada del nucleófilo blando a la ciclopentenona.

El anión derivado del malonato de dietilo es un nucleófilo blando y se
adiciona de forma conjugada (adición de Michael) a la ciclopentenona para dar
un cetodiéster.
O
O
H COOEt
Na COOEt
+
COOEt
COOEt
cetodiéster
3º. Saponificación del cetodiéster.

Para obtener el cetoácido deseado hay que eliminar uno de los grupos
carboxilo. Esto se lleva a cabo por reacción de saponificación de los grupos
éster del cetodiéster. Normalmente este tipo de transformaciones se consiguen
mediante reacción con una disolución acuosa de KOH acuosa, lo que
proporciona, en el caso de cetodiéster, un cetodicarboxilato potasico.
O
O
KOH, H 2O COO-K+
COOEt
COO-K+
COOEt
cetodicarboxilato
cetodiéster potásico
4º. Hidrólisis ácida y descarboxilación.

La hidrólsis ácida de la mezcla de saponificación transforma el
dicarboxilato potásico en un cetodiácido. El calentamiento de este compuesto
provoca la reacción de descarboxilación y la obtención, vía enol, del cetoácido
deseado.
a) Hidrólisis ácida del dicarboxilato
O O
HCl COOH
COO-K+
COO-K+ COOH
dicarboxilato cetodiácido
b) Reacción de descarboxilación del cetodiácido
O O O
OH OH O
O OH OH
H enol
O O cetoácido
+
cetodiácido CO2
La reacción de adición de Michael del malonato de dietilo a la

ciclopentenona sigue el siguiente mecanismo:
Tema 9 4
1º. Adición conjugada del anión del malonato de dietilo a la ciclopentenona:

La adición del anión del malonato de dietilo al sistema enónico genera un
anión enolato que se convierte en el cetodiéster mediante reacción de
protonación con el EtOH.
O Na
O
COOEt + EtOH COOEt + NaOEt

H H
COOEt COOEt
anión enolato cetodiéster
2º. Desprotonación irreversible del sistema de diéster.

La adición conjugada de Michael del anión de malonato no se lleva a cabo
en presencia de cantidades catalíticas de base sino en presencia de cantidades
estequiométricas. Los dos pasos anteriores del mecanismo de adición son
procesos reversibles pero si se ha adicionado al medio de reacción 1
equivalente de NaOEt, se produce la ionización irreversible de la parte de
diester, tal y como se indica en a continuación:
O O
Na
etapa
COOEt + NaOEt EtOH + COOEt
H irreversible
COOEt COOEt
cetodiéster base conjugada
La reacción anterior posee una constante de equilibrio elevada y desplaza

todos los equilibrios hacia la derecha. Por tanto, el producto de la reacción de
adición conjugada del anión del malonato no es el cetodiéster sino su base
conjugada.

Finalmente, para obtener el compuesto neutro se lleva a cabo una
hidrólisis ácida de la mezcla de reacción, lo que provoca una protonación
rápida e irreversible de todas las bases presentes en el medio:
O O
COOEt COOEt
+ HCl NaCl +
H
Na
COOEt COOEt
Tema 9 6
La reacción de anelación de Robinson

Supongamos que se desee sintetizar el cetoéster bicíclico cuya
retrosíntesis se indica a continuación:
Retrosíntesis de un cetoéster bicíclico
COOEt COOEt COOEt

IGF 1,3-diO
O O aldol O
OH OH
aldol
3
COOEt COOEt
3
2
2
4 1,5-diCO 4
+ 5 1 5
O 1
O O O
metil vinil cetona dicetoéster
El compuesto bicíclico contiene un sistema de enona que se puede

desconectar, a través del aldol, a un dicetoéster. Este intermedio presenta una
relación 1,5-dicarbonílica que se desconecta a una cetona insaturada, la metil
vinil cetona, y a un nucleófilo blando, que es el anión derivado de la 2-
etoxicarbonilciclohexanona.
La síntesis se podría plantear del siguiente modo.
1º. Generación del nucleófilo blando.
En primer lugar se generaría la especie nucleofílica mediante la reacción
de ionización de la 2-etoxicarbonilciclohexanona con etóxido sódico.
COOEt COOEt
EtOH Na
H + NaOEt EtOH +
O O
2º. Adición de Michael a la metil vinil cetona.

La segunda etapa del proceso sintético sería la reacción de adición de
tipo Michael del enolato derivado de la 2-etoxicarbonilciclohexanona a la metil
vinil cetona:
COOEt Na COOEt
O O Na O
O
COOEt COOEt
+ EtOH + NaOEt
Na O
O O O
dicetoéster
3º. Reacción de adición aldólica intramolecular (control mediante condiciones

termodinámicas):
El dicetoéster generado en el proceso de adición de experimentaría una
reacción aldólica intramolecular en el medio básico de la reacción. Si la
reacción se lleva a cabo bajo condiciones de control termodinámico, la reacción
aldólica intramolecular formará un anillo de seis eslabones, que por
deshidratación, dará lugar al cetoéster deseado.
COOEt COOEt
+ NaOEt + NaOEt
O CH3 O O CH2 O
dicetoéster
COOEt COOEt
O O
CH2 O O
Na
Na
COOEt COOEt
+ EtOH + NaOEt
O O
O OH
Na aldol
Tema 9 8
4º. Deshidratación del producto de adición aldólica intramolecular.
COOEt COOEt
NaOEt
+ H 2O
O O
OH
aldol cetoéster
Este método de síntesis de anillos ciclohexenónicos, mediante la reacción

de Michael seguida de la reacción aldólica intramolecular, se conoce como
anelación de Robinson.
Una estrategia sintética relacionada con el ejemplo anterior es la que

utiliza la combinación adición de Michael/condensación de Claisen
intramolecular para la síntesis de anillos. Esta metodología se puede ilustrar
con la síntesis de la 5,5-dimetilciclohexan-1,3-diona, cuya retrosíntesis se
indica en el siguiente esquema:
Retrosíntesis de la 5,5-dimetilciclohexan-1,3-diona
2 3 4
1,3-dicO
1 3 5
O O O O O 1 O
2 EtO
A
2 3 4
1,5-diCO CH2
5
O 1 O O EtO O
EtO
A
HO HO
1,3-diO CH2
O O O O
B
El análisis de la dicetona de partida permite su desconexión en el sistema

1,3-dicarbonílico. Esta operación lleva a un cetoéster acíclico (compuesto A)
que presenta una relación 1,5-dicarbonílica, que se desconecta a un sintón

aniónico, la base conjugada del acetato de etilo, y a un sintón catiónico cuyo
equivalente sintético es una cetona α,β-insaturada (compuesto B). Este
compuesto es el producto de autocondensación aldólica de la acetona.
Al plantear la secuencia sintética hay que tener en cuenta que la base
conjugada del acetato de etilo es un nucleófilo duro. Para conseguir la adición
conjugada hay que emplear otro equivalente sintético que tiene que ser la base
conjugada del malonato de dietilo, que es un nucleófilo blando. Teniendo en
cuenta estas consideraciones la síntesis sería:
Síntesis
1º. Autocondensación aldólica de la acetona.
La síntesis se inicia con la autocondensación aldólica de la acetona. Esta
reacción proporciona el compuesto carbonílico α,β-insaturado (compuesto B)
necesario para el paso de adición conjugada:
HCl
+ + H 2O
O O
O B
2º. Reacción de adición de Michael.

Para el paso de adición de Michael se procede en primer lugar a la
ionización del malonato de dietilo por reacción con NaOEt. Este proceso
proporciona el nucleófilo blando que se adiciona de forma conjugada a la
enona para dar lugar al cetodiéster (compuesto A).
COOEt COOEt
H
+ NaOEt H Na + EtOH
H COOEt COOEt
COOEt
COOEt
H COOEt
O COOEt O
Na Na
COOEt COOEt
+ EtOH + NaOEt
COOEt COOEt
O O
Na cetodiéster (A)
Tema 9 10
3º. Condensación de Claisen intramolecular.

En el medio básico de la reacción, la parte de metilcetona se enoliza y
ataca intramolecularmente al carbonilo del grupo éster, iniciándose así la
reacción de condensación de Claisen. El producto de esta reacción es un
sistema 1.3-dicetónico que en el medio básico este compuesto se ioniza a su
base conjugada.
COOEt COOEt
COOEt + NaOEt + EtOH

O O
O CH2
OEt
Na
COOEt COOEt COOEt

+ NaOEt
O O
CH2 O O O
OEt O
OEt Na
Na dicetoéster
COOEt COOEt
+ NaOEt + EtOH
O O O O
dicetoéster Na H
Los siguientes pasos del proceso sintético son la saponificación de la

parte de ester etílico seguida de la hidrólisis ácida y de la descarboxilación. El
esquema de síntesis de estos tres procesos se indica a continuación:
4º. Saponificación, hidrólisis ácida y descarboxilación:
La saponificación seguida de hidrólisis ácida proporciona un dicetoácido:
COOEt COO K COOH

KOH HCl
O O H2O O O
O O
Na Na dicetoácido
dicetoéster
(base conjugada)
La descarboxilación del dicetoácido conduce, vía enol, a la dicetona

cíclica:
O
O C
O
O
H H O
O O O O O
dicetoácido cetoenol dicetona

Tema 9 12
Utilización de enaminas en la reacción de condensación de Michael

La 1,5-difenil-1,5-pentanodiona es un compuesto 1,5-dicarbonílico que se
puede analizar del siguiente modo:
Retrosíntesis de la 1,5-difenil-1,5-pentanodiona
O O O O
3 1,5-diCO
CH2
Ph 1 5 Ph Ph H2C Ph
2 4
Los equivalentes sintéticos serían la fenil vinil cetona y la base conjugada

de la acetofenona.
O O
CH2 Ph
Ph
O O
H2C Ph H3C Ph , base
El problema de esta síntesis radica en la elección del equivalente sintético

del sintón aniónico (-)CH2COPh. Si se hace reaccionar la acetofenona con una
base, por ejemplo KOH, se producirá la reacción de autocondensación aldólica.
Este inconveniente se puede evitar mediante la conversión de la acetofenona
en una enamina. Las enaminas no tienen tendencia a autocondensar y además
son nucleófilos blandos que permiten el regiocontrol en la adición a los
sistemas carbonílicos α,β-insaturados. Teniendo en cuenta lo que se acaba de
explicar la síntesis se formularía del siguiente modo:
1º. Formación de la enamina.
O
N
H3C Ph + N
+ H 2O
H H2C Ph
2º. Adición Michael de la enamina a la fenil vinil cetona.
O N O N
Ph H2C Ph Ph Ph
O N
O N
+ H 2O Ph Ph + OH
Ph Ph
O N
O N
Ph Ph + H 2O
Ph Ph
H
HO
O N O O
H3O
+
Ph Ph Ph Ph N
H H
Tema 9 14
La reducción de Birch
Los anillos aromáticos son difíciles de hidrogenar. Si se quiere efectuar
una reacción de este tipo hay llevar a cabo la hidrogenación en presencia de
catalizadores muy activos y bajo elevadas presiones de hidrógeno. En
contraposición a estas condiciones tan duras de reacción, se puede conseguir
la reducción parcial de anillos bencénicos aromáticos a sistemas 1,4-
ciclohexadiénicos mediante la reacción con sodio en amoniaco líquido en
presencia de un dador débil de protones.
Na, NH 3
EtOH
1,4-ciclohexadieno
Esta reacción se conoce como reducción de Birch desde que el químico

australiano A. J. Birch la descubriera en el año 1944.
El mecanismo de la reacción de reducción de Birch es semejante a la
reducción de alquinos a alquenos trans con sodio en amoníaco líquído. La
disolución de Na en NH3 líquido genera una disolución azul de electrones
solvatados que son los que inician el proceso de reducción generando un anión
radicalario. Este intermedio se protona mediante una reacción ácido-base con
el dador de protones, que usualmente es un alcohol. A continuación, tiene lugar
una nueva etapa reductiva que forma un carbanión que, finalmente, en una
etapa ácido-base, se protona por interacción con el alcohol. Este mecanismo
se representa a continuación.
Mecanismo de la reducción de Birch
NH3 + Na NH3·e (electrón solvatado) + Na
1º. Etapa de reducción.
H H
H e
H H H H H H
etc
H H H H H H
H H H
anión radical estabilizado por resonacia
2º. Etapa ácido-base.
H H H H
H H H H H H H H
H OR
H H + O R
H H H H H H
H H H H H H H
radical estabilizado por resonancia
3. etapa de reducción
H H H H
e
H H H H H H H H
H H H H H H H H
H H H H H H H H
carbanión estabilizado por resonancia
4. etapa ácido-base
H H H
H OR H H
H H
+ O R
H H
H H
H H
H H
1,4-ciclohexadieno
Los dos átomos de carbono que se reducen pasan por intermedios

aniónicos. Por tanto, con anillos bencénicos que contengan sustituyentes
electrón-atrayentes, que estabilizan a los carbaniones, la reducción de Birch
tiene lugar sobre los átomos del anillo bencénico enlazados a estos
sustituyentes.
H
COOH
Na, NH 3(l) COO
CH3CH2OH H
H
Tema 9 16
Por el contrario, si el anillo aromático contiene grupos donadores de

elctrones, la reducción de Birch no tiene lugar sobre el carbono del anillo
bencénico enlazado a este tipo de sustituyentes.
H H
OCH3 OCH3
Li, NH 3(l)
(CH3)3COH
H H
El epóxido que se indica a continuación es un ejemplo de la aplicación

de la reducción de Birch en síntesis orgánica. La retrosíntesis del compuesto es
la siguiente:
Retrosíntesis de un epóxido
O
O O
epoxid. acetal.
O
O O
IGF
MeO MeO
MeO
Birch
anisol p-isopropilanisol enol éter
La retrosíntesis se inicia con la desconexión del anillo oxiránico. Esta

operación conduce a un anillo ciclohexénico que, por desconexión de la función
acetálica lleva a la 4-isopropil-3-ciclohexen-1-ona (A). Este compuesto se
podría obtener a partir del enol éter B que se indica en el esquema. El enol éter
presenta un anillo de tipo 1,4-ciclohexadiénico que se puede sintetizar
mediante la reducción de Birch del p-isopropilanisol. Este compuesto se podría
preparar a partir del anisol mediante una reacción de alquilación de Friedel-
Crafts.
La síntesis del compuesto se indica en el siguiente esquema.
1º. Síntesis del p-isopropilanisol mediante reacción S EAr del anisol.

La secuencia sintética se inicia con la reacción de alquilación de Friedel-
Crafts entre el anisol y el cloruro de isopropilo en presencia de un ácido de
Lewis. El grupo metoxilo es orto y para dirigente. Como la especie electrofílica
es relativamente voluminosa se obtiene mayoritariamente el producto de
ataque en la posición para.
MeO MeO
Cl AlCl3
+
anisol
p-isopropilanisol
2º. Reducción de Birch del p-isopropilanisol.

El p-isopropilanisol se somete a la reducción de Birch. El efecto orientador
del metoxilo lleva a la obtención regioselectiva del enol éter que se indica en el
esquema:
MeO MeO
Na, NH 3(l)
EtOH
p-isopropilanisol enol éter
3º. Obtención de la cetona A mediante hidrólisis del enol éter.

Los enol éteres se pueden convertir en los correspondientes compuestos
carbonílicos mediante una reacción de hidrólisis ácida. Esto permite la
obtención de la 4-isopropil-3-ciclohexen-1ona (compuesto A).
MeO O
H3O
enol éter A
4º. Cetalización y epoxidación.

La cetalización de la cetona, con etilenglicol y un catalizador ácido, lleva a
un etilenacetal. Finalmente, este compuesto, por epoxidación con acido m-
cloroperoxibenzoico, proporciona el compuesto deseado.
Tema 9 18
O O
O
HO OH MCPBA
O O O
H
A
El mecanismo que explica la hidrólisis ácida de los enol éteres se indica
en el siguiente esquema:
Mecanismo de la hidrólisis ácida del enol éter

1º. Protonación regioselectia del doble enlace.
El mecanismo se inicia con la protonación regioselectiva del doble enlace
del sistema de enol éter. Esta protonación conduce a un carbocatión que se
estabiliza eficientemente por resonancia con el átomo de oxígeno.
MeO
MeO MeO
+ H3 O
+ H2O
carbocatión estabilizado por resonancia
2º. Ataque nucleofílico del H2O al carbocatión seguida de eliminación de

metanol:
H
O H H H
H H
O O
MeO O
MeO
Me
- MeOH
O HO
-H
El ataque nucleofílico del agua al carbocatión lleva a un intermedio que,

mediante un intercambio protónico, expulsa metanol para dar lugar a la cetona
protonada. Este compuesto pierde el protón para dar lugar a la cetona neutra.
Todas las reacciones son de equilibrio, excepto la última reacción que tiene
una constante de equilibrio muy alta, lo que provoca el desplazamiento hacia la
derecha de todos los equilibrios anteriores.
Síntesis de anillos ciclohexánicos
El siguiente esquema reúne las reacciones que se han visto hasta ahora
en el curso y que permiten la síntesis de anillos ciclohexánicos:
1º Reacción de Diels-Alder
X X
+
2º. Reacción de anelación de Robinson
X X
+
O O O
X = grupo electrón-atrayente
3º. Adición Michael/condensación de Claisen
X X
+
O O OR O O
X =grupo electrón-atrayente
La reacción de reducción de Birch estrictamente no crea el anillo

ciclohexánico como los otros tres métodos anteriores. Sin embargo, puede ser
un método muy útil para la preparación de determinados compuestos
ciclohexanónicos con la estructura general indicada en el siguiente esquema.
4º Reducción de Birch
MeO MeO O
H 3O
R R R
Tema 10. El empleo de nitrocompuestos en síntesis. Acidez. Alquilación de

nitrocompuestos.
Los nitrocompuestos alifaticos se caracterizan por ser particularmente

acidos. Por ejemplo, el nitrometano, con un pKa 10.3, es más ácido que el agua
y que los alcoholes, como el metanol y etanol, e incluso es más ácido que el
malonato de dietilo (ver tabla 2.1). Como el nitrometano es mucho más ácido
que el agua, que el metanol y que el etanol, cuando reaccione con las bases
conjugadas de estos compuestos (OH-, MeO- y EtO-, respectivamente), se
convertirá completamente en el anión nitrometano.
Tabla 10.1. Valores de pKa de algunos ácidos
Ácido pKa
O2N CH2 H
O2N CH2 10.3
H O H
H O 15.7
CH3 O H
CH3 O 15.5
CH3CH2 O H
CH3CH2 O 15.9
O O O O
13
RO OR RO OR
H H H
La elevada acidez del nitrometano se explica por la eficaz deslocalización

de la carga negativa debida al efecto inductivo y resonante electrón-atrayente
que ejerce el grupo nitro. El nitrometano se disuelve en una disolución acuosa
de NaOH porque se transforma completamente en su base conjugada.
O O O
H2 O
H3C N + NaOH H2C N H2C N Na + H2O
O O O
Tema 10 2
Los nitrocompuestos no tienen gran interés por si mismos pero su utilidad

en síntesis orgánica deriva del hecho de que son los precursores de otros
compuestos como las aminas y las cetonas. Por ejemplo, los nitrocompuestos
se pueden convertir en aminas mediante procesos reductivos:
LiAlH4
R NO2 R NH2
o H2, Pd/C
Mediante hidrólisis catalizada por compuestos de titanio de baja valencia,

como el TiCl3, los nitrocompuestos se transforman en aldehídos o cetonas..
R2 R2
TiCl3
NO2 O
R1 H 2O R1
La hidrólisis de los nitrocompuestos en aldehídos o cetonas se conoce

con el nombre de reacción de Nef. El mecanismo de esta reacción es el
siguiente:
Mecanismo de la hidrólisis de nitrocompuestos
1º. reducción del nitrocompuesto a nitrosocompuesto
TiCl3
O O O O TiCl2
N N
+ Cl
O O TiCl2
O O TiCl2
N
N
Cl + 2e
Cl
nitrosocompuesto
2º. conversión del nitrosocompuesto en oxima
H O Cl
O Cl H O
N N N
H
oxima
Cl
3º. hidrólisis de la oxima al aldehído o cetona
H O
O
N
+ H2O + NH2OH
Reacciones de C-alquilación de aniones de nitrocompuestos.

Los aniones derivados de nitrocompuestos pueden ser empleados como
nucleófilos en procesos SN2. Por ejemplo, a partir del nitrometano se puede
obtener el nitroetano mediante la siguiente secuencia sintética:
H2O
H3C NO2 + NaOH H2C NO2 Na + H2O
SN2
H3C I + H2C NO2 Na H3C CH2 NO2
nitroetano
Si se efectúa sobre el nitroetano una secuencia similar se obtiene un

nitrocompuesto ramificado el 2-metilnitroetano.
H2O
H3C CH2 NO2 + NaOH H3C HC NO2 Na + H2O
SN2 H3C NO2

H3C I + HC NO2 Na
CH3 CH3
2-metilnitroetano
Tema 10 4
Reacciones de condensación con aldehídos y cetonas. La reacción

nitroaldólica: síntesis de aminas
Los aniones de nitroalcanos se adicionan al grupo carbonilo de aldehídos
y cetonas en un proceso similar, mecanísticamente, a la reacción de
condensación aldólica. Por ejemplo, la ciclohexanona reacciona con el anión de
nitrometano para dar un nitrocompuesto α,β−insaturado.
Mecanismo de la reacción nitroaldólica
O Na O NO2
H2C NO2 Na
Na O NO2 HO NO2
+ H2O + NaOH
H NO2
HO NO2 HO NO2
+ NaOH Na + H2O + NaOH
La hidrogenación del nitrocompuesto α,β-insaturado anterior puede

permitir la síntesis de la ciclohexilmetilamina:
NO2 NH2
Pd/C
+ H2
Reacciones de adición conjugada de los nitrocompuestos.

Los aniones derivados de nitrocompuestos son nucleófilos blandos y se
adicionan a los sistemas carbonílicos α,β-insaturados de forma 1,4 (adición
conjugada).
A continuación, se indica la retrosíntesis de una lactama empleando, entre
otras, un desconexión basada en la adición conjugada de aniones de
nitroalcano.
Retrosíntesis
C-N IGF
EtO2C EtO2C EtO2C
O NH H2N O2N O2N
La retrosíntesis se inicia con la desconexión del enlace C-N de la función

lactama. Esto lleva a una aminoéster acíclico que mediante una interconversión
de grupo funcional proporciona un nitroéster. Este compuesto se puede
desconectar a un sintón catiónico, cuyo equivalente sintético es el acrilato de
etilo y a un sintón aniónico cuyo equivalente sintético se obtiene por reacción
del propio nitrocompuesto con una base adecuada.
EtO2C EtO2C
O2N O2N , base
Síntesis
1º. ionización del nitrocompuesto
H
EtOH
+ NaOEt Na + EtOH
O2N O2N
Tema 10 6
2º. adición conjugada del anión del nitrocompuesto
EtOH
Na EtO NaOEt + EtO
EtO O2N
Na O O2N O O2N
O
3º. reducción del grupo nitro a grupo amino
H2
EtO EtO
O O2N Pd/C O H2N
4º. formación del anillo de lactama
EtO EtO + EtO

O N O + EtOH
O NH2 O N N
H H H H
H
Reacciones de Diels-Alder de los nitrocompuestos α,β-insaturados.

α,β
Supongamos que se desee sintetizar el aminocompuesto bicíclico cuya
retrosíntesis se indica a continuación:
Retrosíntesis
Ph Ph Ph Ph
AGF D-A
+
NH2 NH2 NH2 H2N
La retrosíntesis se puede iniciar mediante la adición de un grupo

funcional, concretamente de un doble enlace, en al anillo ciclohexánico del
sistema bicíclico. Esto lleva a un compuesto insaturado que se puede
desconectar, mediante una reacción retro-Diels-Alder, al ciclopentadieno (el
dieno) y a una amina insaturada (el dienófilo). El problema de esta
retrosíntesis es que conduce a un mal dienófilo, que seguramente no
funcionará en la reacción de Diles-Alder. Para que estas reacciones funcionen
hay que utilizar dienófilos que contengan grupos electrón-atrayentes unidos al
doble enlace. El grupo amino no es un grupo electrón-.atrayente sino todo lo
contrario, un grupo electrón-dador por efecto resonante. Este problema se
resuelve sustituyendo el grupo amino por un grupo nitro. Como el grupo nitro es
fuertemente electrón-atrayente proporcionará un excelente dienófilo para la

reacción de Diels-Alder. Además el nitrocompuesto α,β-insaturado se podrá
obtener fácilmente mediante una reacción de tipo nitroaldólico.
Teniendo en cuenta estas consideraciones, la síntesis del
aminocompuesto bicíclico podría formularse del siguiente modo:
Síntesis
1º. reacción nitroaldólica
O OH
H2O NO2
+ Na CH2NO2 NO2 + H2O
Ph H Ph Ph
2º. reacción de Diels-Alder
Ph
H Ph
O2N H NO2
3º. reducción del grupo nitro y del doble enlace
Ph Ph
H2
Pd/C
NO2 NH2
La reacción nitroaldólica entre el benzaldehído y el anión del nitrometano

proporciona el nitrocompuesto insaturado de configuración E en el doble enlace
(para una explicación detallada del mecanismo y de la estereoquímica de las
reacciones de eliminación de aldoles ver páginas 11-13 del tema 8).
La reacción de Diels-Alder entre el (E)-nitrocompuesto insaturado y
ciclopentadieno da un aducto bicíclico con el grupo fenilo y el grupo amino en
posición relativa trans. La reacción de hidrogenación catalítica de este
compuesto convierte el grupo nitro en amino y al mismo tiempo hidrogena el
doble enlace para dar el producto deseado.
Tema 10 8
Síntesis de cetonas mediante la hidrólisis de nitrocompuestos.

Supongamos que se desea obtener la cetona bicíclica cuya retrosíntesis
se indica a continuación:
Retrosíntesis
Ph Ph H Ph
AGF Ph D-A
+
C
O O O
O
fenilcetena
La retrosíntesis se inicia con una etapa de adición de grupo funcional,

concretamente mediante la adición de un doble enlace al anillo
ciclohexanónico. Esta operación permite la siguiente desconexión mediante un
proceso retro-Diels-Alder, lo que proporciona el ciclopentadieno (el dieno) y un
compuesto con enlaces múltiples acumulados, denominado fenilcetena, que
debería ser el dienófilo de la reacción de Diesl-Alder. El problema de esta
desconexión es que las cetenas no dan reacciones de cicloadición [4+2] sino
reacciones de cicloadición [2+2], originando con ello compuestos de tipo
ciclobutanónico, como se muestra a continuación:
H Ph H
Ph
cicloadición 2+2
C
O
O
Como las cetenas no se pueden emplear en las reacciones de Diels-Alder

se puede conseguir el anillo ciclohexanónico de manera indirecta mediante el
empleo de nitrocompuestos α,β-insaturados. En el caso anterior, en lugar de
utilizar la fenilcetena como dienófilo del proceso de cicloadición se debe
emplear el nitrocompuesto insaturado tal y como se indica en la secuencia
sintética que se formula a continuación:
Síntesis
Ph
Ph H2 Ph Ph
TiCl3
+
O2N Pd/C H2O
NO2 NO2 O
El aducto de Diels-Alder por hidrogenación e hidrólisis del grupo nitro en

presencia de TiCl3 conduce a la ciclohexanona bicíclica deseada.
Tema 11. Compuestos 1,2-difuncionalizados. Métodos que emplean

equivalentes de anión acilo. Condensación benzoínica. Compuestos 1,2-
difuncionalizados a partir de alquenos. α-Funcionalización de compuestos
carbonílicos. Reacciones radicalarias. Adición de grupo funcional.
La síntesis de los compuestos 1,2-difuncionalizados plantea más

problemas que la de los compuestos 1,3 y 1,5-difuncionalizados, puesto que no
existe una estrategia unificadora que permita analizarlos de forma general. Por
ello, cada tipo de compuesto 1,2-difuncionalizado tiene que ser analizado como
un caso particular.
Compuestos α -hidroxicarbonílicos. Métodos que emplean equivalentes de

anión acilo.
Los compuestos del tipo α-hidroximetil cetonas se desconectan en el
enlace C-C que une a las dos funciones. Esta operación conduce a un sintón
natural o lógico (el sintón catiónico) y a un sintón no natural o ilógico (el sintón
aniónico).
Desconexión de una α-hidroxicetona
OH
1,2-diO OH
CH3 CH3
R1
R1
O O
El equivalente sintético del sintón catiónico es un compuesto carbonílico,

un aldehído o una cetona. El equivalente sintético del sintón aniónico puede ser
el ion acetiluro.
OH O
R1 R1 H
CH3
C C H
O
Síntesis
La síntesis se lleva a cabo mediante ionización del acetileno y reacción
subsiguiente del anión acetiluro con el aldehído, lo que proporciona un alcohol
acetilénico que por hidratación del triple enlace conduce a la α-hidroxicetona.
Tema 11 2
1º. ionización del acetileno

H C C H + Bu-Li Li C C H + Bu-H
2º. adición del acetiluro de litio al aldehído
O O Li
R + Li C C H R C C H
H
H
O Li OH
R C C H + H3O R C C H + Li + H 2O
H H
3º. hidratación del triple enlace
OH Hg(OAc) 2 OH O
R C C H + H 2O R C CH3
H
H H
La reacción de hidratación de los enlaces triples está catalizada por sales

mercúricas. El mecanismo de este proceso se da a continuación:
Mecanismo de la hidratación de alquinos
1º. ataque nucleofílico al acetato de mercurio
AcO Hg OAc
Hg OAc OAc
OH OH Hg
OH
R C C H AcO + R C C H R C C H
H H H
carbocatión vinílico secundario
estabilizado por resonancia
2º. ataque nucleofílico del agua al carbocatión vinílico
Hg OAc Hg OAc
OH OH
R C C H R C C H + AcO
H H H O
O H H
AcO
H
Hg OAc Hg OAc
OH OH
R C C H + OAc R C C H + H OAc
H O H O H
H H
3º. protonación del organomercúrico intermedio
AcO H
OAc
Hg OAc OH Hg OAc Hg
OH OH
R C C H AcO + R C C H R C C H
H O H H OH H H OH H
carbocatión secundario
estabilizado por resonancia
AcO
OH Hg OAc
OH
R C C H Hg(OAc) 2 + R C C H
H OH H H OH H
enol
4º. conversión del enol en cetona
H
O
OH H H OH H OH H
R C C H R C C H + H 2O H3O + R C C H
H OH H H H
OH H O H
enol
α-hidroxicetona
El ataque nucleofílico del alquino al acetato de mercurio sigue la regla de

Markovnikov: el electrófilo se adiciona al triple enlace de manera que se forma
Tema 11 4
el carbocatión más estable. La adición alternativa no tiene lugar porque

conduciría a un carbocatión primario, mucho menos estable que el secundario.
ataque nucleofílico alternativo
AcO Hg OAc
HO HO HgOAc HO HgOAc
H2O
R C C H AcO + R C C H R C C H + AcOH
H H H OH
carbocatión vinílico
primario
HO HgOAc HO H
R C C H R C C H no se forma
H OH H O
La metodología anterior, que basa la síntesis de α-hidroxicetonas en la

hidratación de enlaces triples, está restringida a alquinos terminales o a
alquinos simétricos porque en estos casos la hidratación del triple enlace
proporciona una única cetona. Por el contrario, si se intenta aplicar la estrategia
de hidratación de alquinos en la preparación de la α-hidroxi etilcetona que se
da a continuación, se obtendrá no sólo el producto deseado sino también otra
hidroxicetona regioisomérica y por tanto la síntesis no tendrá ninguna utilidad.
Retrosíntesis
OH OH OH
IGF
R1 CH3 R1 C C CH3 R1 C C CH3
O
Síntesis
1º. BuLi OH
H C C CH3
2º. RCHO R1 C C CH3
OH OH OH
Hg(OAc) 2
R1 C C CH3 R1 C CH2 CH3 + R1 CH2 C CH3
H2 O, H
O O
mezcla de hidroxicetonas
Al contrario que en el ejemplo anterior, la 1,4-dimetoxibutan-2-ona se

puede analizar recurriendo a los alquinos como equivalentes sintéticos del
anión acilo. La retrosíntesis se basaría en la hidratación de un alquino
simétrico, como se indica a continuación:
Retrosíntesis de la 1,4-dimetoxibutan-2-ona
O
IGF
MeO C HC C
OMe MeO OMe MeO
OMe OMe
Síntesis
La síntesis se iniciaría con la ionización del acetileno por reacción con
butil-litio. A continuación, la reacción entre el acetiluro lítico y el formaldehído
daría lugar a un alcóxido lítico. La generación del alcóxido se puede aprovechar
para crear la función metil-éter in situ por adición de yoduro de metilo a la
mezcla de reacción.
1º. Ionización del acetileno y adición de formaldehído
H H + BuLi H Li + BuH
O
H Li + H
H H
OLi
2º. Adición de yoduro de metilo
H + CH3 I H + LiI
OLi OMe
El proceso de ionización del alquino resultante, seguido de reacción con

el formaldehído y O-metilación, se repite para obtener el bis-
metoximetilacetileno. Por último, la reacción de hidratación del triple enlace
originará la cetona deseada sin formación de mezclas debido a la naturaleza
simétrica del alquino.
Tema 11 6
3º. Repetición de las etapas 1 y 2
1º. BuLi
2º. H 2CO
H
OMe 3º. CH 3-I MeO OMe
4º. Hidratación del triple enlace

O
H2O, Hg(OAc) 2 MeO
OMe
MeO OMe H
1,4-dimetoxibutan-2-ona
Condensación benzoínica
Las benzoínas son α-hidroxicetonas con la siguiente estructura general:
O
Ar
Ar
OH
Estos compuestos se obtienen mediante un proceso denominado

condensación benzoínica, en el que un aldehído aromático (ArCHO)
autocondensa en un proceso catalizado por el anión cianuro.
El mecanismo de la reacción de condensación benzoínica para el
benzaldehído se inicia con el ataque nucleofílico del ión cianuro al carbonilo. El
alcóxido resultante se transforma en un carbanión mediante un proceso de
transferencia intramolecular de protón.
1º. Ataque nucleofílico del cianuro al aldehído
O O Na
H C N
Na C N H
2º. Transferencia de protón
H
O Na O
C N C N
H Na
Este proceso es posible porque el protón que se transfiere al oxígeno

alcóxídico es anormalmente ácido. De hecho, el carbanión resultante está
relativamente estabilizado porque deslocaliza la carga negativa sobre el grupo
ciano y sobre el anillo aromático, como se pone de manifiesto en sus
estructuras resonantes.
Tema 11 8
H H Na H
O O O
C N C C N
N etc
estructuras resonantes del carbanión
A continuación, el carbanión ataca a una nueva molécula de benzaldehído

y el alcóxido generado en este proceso, mediante transferencia de protón y
expulsión del ion cianuro, se transforma en la benzoína.
3º. Ataque nucleofílico del carbanión al benzadehído
O Na
OH O OH
H N C
H C
Na N
4º. Transferencia de protón y expulsión del ion cianuro
H O Na
Na O OH O
H C H C
N N
H O Na
O OH
H C + NaCN
O
N
benzoína
Compuestos 1,2-difuncionalizados a partir de alquenos

Los alquenos pueden servir como precursores de compuestos 1,2-
difuncionalizados. Por ejemplo, la reacción de halogenación de olefinas
proporciona 1,2-dihalocompuestos y la dihidroxilación con tetróxido de osmio
conduce a 1,2-dioles, Otro método que permite obtener compuestos 1,2-
difuncionalizados es la reacción de epoxidación seguida de apertura
nucleofílica del anillo oxiránico. En el siguiente esquema se resumen estos tres
métodos.
Br
Br2 R2
R1
Br
OH
OsO4 R2
R2 R1
R1
OH
O OH
RCO3H R2 Nu R2
R1 R1
Nu
El bencilidenacetal que se indica a continuación presenta un total de tres

estereocentros y aparentemente no es un compuesto 1,2-difuncionalizado. Sin
embargo, la desconexión del grupo metilo conduce a un alcohol y este
compuesto, por desconexión del acetal origina un triol que se podría obtener
por dihidroxilación de un alqueno.
Retrosíntesis de un bencilidenacetal
Ph Ph
O O O O OH OH
acetal
OH OH
CH3
1,2-diO
CHO COOEt
Wittig IGF OH
+ Ph3P=CHCOOEt
Tema 11 10
Síntesis
La síntesis se iniciaría con la reacción de Wittig entre el benzaldehído y el
fosforano estabilizado Ph3P=CHCOOEt. Esta reacción daría lugar a un éster
α,β-insaturado de configuración E en el doble enlace. El sistema de 1,2-diol se
puede obtener mediante la dihidroxilación con el OsO4.
1º. Reación de Wittig
CHO COOEt
+ Ph3P=CHCOOEt
2º. Reacción de dihidoxilación del doble enlace
OH
COOEt
1º. OsO 4 COOEt
2º. H 2O, Na 2SO3 OH
La reacción de dihidroxilación es estereoespecífica: el OsO4 se adiciona al

doble enlace E generando un osmiato cíclico que por hidrólisis en presencia de
sulfito sódico proporciona el diol con la configuración relativa sin.
Estereoquímica de la reacción de dihidroxilación
O O
O O
Os
O O Os
O O HO OH
H COOEt H COOEt H COOEt
H H H2 O H
Na2 SO3
osmiato cíclico
La configuración del doble enlace es vital para la obtención del sistema de

1,2-diol con la configuración relativa sin. Si el doble enlace fuese de
configuración Z la reacción con el tetróxido de osmio daría lugar al diol anti.
Dihidroxilación de la olefina Z
H OH
H COOEt
1º. OsO 4
COOEt 2º. H 2O, Na 2SO3 OH
diol anti
La reducción del sin-dihidroxiester con LiAlH4 proporcionará un triol que

por reacción con benzaldehído en presencia de un catalizador ácido dará lugar
al acetal cíclico de seis eslabones.
Ph
OH OH OH O O
COOEt PhCHO
LiAlH 4
OH THF OH OH
H
La reacción de cetalización es regioselectiva si se lleva a cabo en

condiciones de control temodinámico, por ejemplo a temperatura ambiente y
durante tiempos de reacción prolongados. En estas condiciones el producto
que se formará mayoritariamente será el que posea la mayor estabilidad
termodinámica. El acetal cíclico de seis eslabones puede adquirir una
conformación de silla, exenta de tensiones estéricas, colocando al grupo fenilo
en posición ecuatorial.
Ph
O O OH Ph
O O
Ph
OH H H
H
Por el contrario, cualquiera de los dos acetales cíclicos de cinco

eslabones que puede formar el triol colocará al grupo fenilo acetálico en
posición pseudoaxial. Estas conformaciones presentan interacciones estéricas
que inestabilizan a los acetales y por tanto, el producto que se formará
predominantemente será el benciliden acetal de seis eslabones.
Tema 11 12
α -Funcionalización de compuestos carbonílicos

La reacción de halogenación de cetonas permite la obtención de
compuestos 1,2-difuncionalizados. Como el átomo de halógeno es un buen
grupo saliente se puede aprovechar para su sustitución mediante la reacción
con especies nucleofílicas.
O O O
Br2, AcOH Nu
R2 R2 R2
R1 R1 R1 + Br
Br Nu
El aminoalcohol que se indica a continuación se puede analizar aplicando

esta estrategia. Su retrosíntesis sería:
Retrosíntesis de un aminoalcohol
O
O
OH PhMgBr O Ph
Ph
Ph Br
Ph Ph α-bromocetona
N N
H
N
α-aminocetona
La desconexión de uno de los grupos fenilo en el aminoalcohol de partida

lleva a una α-aminocetona. Este compuesto se podría obtener mediante la
reacción entre una α-bromocetona y la pìrrolidina. La α-bromocetona se
obtendría mediante la halogenación de la fenil etil cetona.
Síntesis
O OH
Ph
O Ph Ph
O N
Br2 N PhMgBr N
Ph H
Ph
AcOH Br
Reacciones radicalarias
Algunos 1,2-dihidroxicompuestos se pueden obtener mediante métodos
que hacen uso del acoplamiento de especies radicalarias para la creación de
enlaces carbono-carbono. Por ejemplo, cuando una cetona se hace reaccionar
con Na metálico se produce un proceso redox en el que el sodio se oxida
transfiriendo el electrón externo al grupo carbonilo de la cetona. Este proceso
genera un anión radical centrado en el carbono. El acoplamiento radical-radical
lleva a un dialcóxido que por hidrólsis ácida de la mezcla de reacción
proporciona un 1,2-diol.
1º. Proceso redox
Na Na + 1e (oxidación)
O O
+ 1e (reducción)
O O
+ Na + Na
2º. acoplamiento radical-radical
Na O Na Na Na
O O O
3º. hidrólisis ácida del dialcóxido
Na Na OH OH
O O H3O
Una reacción relacionada mecanísticamente con la anterior es la

denominada condensación aciloínica, que se produce cuando un éster se hace
reaccionar con sodio metálico en xileno a elevada temperatura. El producto de
la reacción es una α-hidroxicetona llamada también aciloína.
Tema 11 14
O O
1º. Na, xileno, 110ºC
OMe
2º. H3O OH
aciloína
El mecanismo del proceso es similar, en parte, al del acoplamiento

reductivo de cetonas. En primer lugar se produce un proceso redox en el que el
sodio metálico transfiere un electrón al grupo carbonilo del éster. A
continuación, el anión radicalario experimenta un proceso de acoplamiento
radical-radical originando un dialcóxido, que a diferencia del proceso anterior,
elimina el anión metóxido dando lugar a una 1,2-dicetona.
1º. Proceso redox
Na Na + 1e (oxidación)
O O
+ 1e
OMe OMe (reducción)
O O
+ Na
OMe OMe + Na
2º. Acoplamiento radical-radical
Na O O Na Na O O Na
OMe OMe MeO OMe
Na O O Na O
+ 2 NaOMe
MeO OMe
O
La 1,2-dicetona es muy electrofílica y por tanto fácilmente reducible. La

reacción de condensación aciloínica se efectúa siempre en presencia de cuatro
equivalentes de sodio, de forma que los dos equivalentes de sodio, que no se
han consumido en la primera parte del proceso, reducen a los dos grupos
carbonilo de la dicetona generando un endiolato disódico.
3º. Reducción de la 1,2-dicetona
2 Na 2 Na + 2 e
O O
+2 e
O O
O Na O
2 Na +
O O Na
endiolato disódico
Por último, la hidrólisis ácida de la mezcla de reacción protona a los dos

grupos alcóxido dando lugar a un endiol, que se transforma en la aciloína.
4º. Hidrólisis ácida del endiolato disódico
OH
Na O H3O
OH
O Na
endiol
H
O OH
OH H H
+ H2O
OH
OH
OH O
+ H2O + H3O
OH OH
aciloína
Tema 11 16
A continuación se indica la retrosíntesis de una diolefina que se basa en

la reacción de condensación aciloínica.
Retrosíntesis Ph 3P=CH 2
O
Wittig IGF
Ph 3P=CH 2
O
O
aciloína
OEt EtO
OH
O
La retrosíntesis se inicia con la desconexión de los enlaces dobles

mediante la reacción de Wittig. Esto lleva a una 1,2-dicetona que se podría
obtener mediante la oxidación de una α-hidroxicetona, que es el producto
resultante de la condensación aciloínica del fenilacetato de etilo.
Síntesis
O
O 1º. 4 Na
OEt 2º. H3O OH
CrO3
O
2 Ph 3P=CH 2
O
Adición de grupo funcional (AGF)

La adición de un grupo funcional (AGF) es una operación retrosintética
que en algunos sustratos facilita su desconexión. Los hidrocarburos saturados,
puesto que carecen de funciones, son los candidatos más obvios a ser
analizados mediante la adición de un grupo funcional, por ejemplo un doble
enlace.
Como ejemplo supongamos que se desee sintetizar el 4-propiloctano. La
retrosíntesis de este compuesto se podría iniciar con la adición de un doble
enlace en la zona de ramificación. La olefina resultante de la operación AGF se
podria obtener en la deshidratación de un alcohol y este compuesto se podría
desconectar a un reactivo organometálico, por ejemplo butil-litio y a una cetona,
la 4-heptanona.
Retrosíntesis del 4-propiloctano

OH
AGF IGF
O OH O
IGF
+ + Li
MgBr
H
Síntesis
La síntesis se iniciaría con la adición de bromuro de propilmagnesio al

butanal. La oxidación del alcohol resultante daría la 4-heptanona, que por
reacción con BuLi conduciría al 4-propil-octan-4-ol. La deshidratación de este
alcohol proporcionaría, además de la olefina dibujada en el esquema
retrosintético, otra olefina regioisomérica de la anterior. La falta de regiocontrol
en el proceso de deshidratación no supondría ningún inconveniente puesto que
la hidrogenación de la mezcla convertiría a las dos olefinas en el mismo
hidrocarburo: el 4-propiloctano.
Tema 11 18
OH OH
O 1º. CrO 3
+ MgBr
H 2º. BuLi
H3PO 4
calor
H2, Pd/C
+
Otro ejemplo de aplicación de la estrategia AGF se encuentra en la

síntesis del 5-fenilpentanoato de etilo. Una forma de conectar la función de
éster etílico con el anillo aromático consiste en la introducción de dos enlaces
dobles entre las dos funciones, tal y como se indica en el análisis retrosintético.
Retrosíntesis del 5-fenilpentanoato de etilo
COOEt COOEt Ph3 P=CHCOOEt

AGF Wittig
+
CHO
IGF
CHO Wittig COOEt

+ Ph3P=CHCOOEt
Síntesis
La síntesis del compuesto sería:
CHO COOEt CHO

1º. LiAlH4
+ Ph3P=CHCOOEt
2º. CrO3
Ph3P=CHCOOEt
COOEt H 2, Pd/C COOEt

Tema 12. Compuestos 1,4-difuncionalizados. Empleo de sintones electrofílicos

no naturales. Empleo de sintones nucleofílicos no naturales. Síntesis de
compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilización de la AGF. Síntesis
de compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones.
Las desconexiones de compuestos 1,4-difuncionalizados conducen, al

igual que ocurre en los compuestos 1,2-difuncionalizados, a un sintón lógico y a
un sintón ilógico. A continuación, se estudiarán cuatro metodologías para el
análisis de los compuestos 1,4-difuncionalizados.
Compuestos 1,4-dicarbonílicos
1º. Mediante el empleo de sintones electrofílicos no naturales
La desconexión de este tipo de sustratos conduce a un sintón lógico, el
sintón aniónico, y a un sintón ilógico, el sintón catiónico.
Desconexión de un compuesto 1,4-dicarbonílico
O O
1.4-diCO
R2 R2
R1 R1
O O
El equivalente sintético del sintón aniónico es la base conjugada del

compuesto carbonílico. De hecho, los compuestos carbonílicos, a través de los
enoles o de los enolatos, son especies nucleofílicas en el carbono α al
carbonilo.
H
O O
E
H
R1 CH2 R1 CH2 E + H
enol
O
R1 CH3
O O O
E
B R1 CH2 R1 R1
CH2 CH2 E
ion enolato
El sintón catiónico es ilógico al tener una carga positiva en el carbono α al

carbonilo. Para conseguir equivalentes sintéticos de este tipo de sintones hay
que sustituir uno de los hidrógenos del carbono α por un átomo o grupo de
átomos que tiene que cumplir dos condiciones:
Tema 12 2
1º. Tiene que ser un átomo o grupo electrón-atrayente
2º. Tiene que ser un buen grupo saliente
O O grupo electrón-atrayente
δ+ δ−
R2 CH2 R2 CH2 X X
buen grupo saliente
Los candidatos obvios para X en el esquema anterior son los halógenos, y

de entre ellos, los más empleados son el cloro y el bromo porque se dispone de
métodos para conseguir la α-cloración o la α-bromación de cetonas, ácidos
carboxílicos, ésteres y amidas.
Por ejemplo, el cetoéster 5-metil-4-oxohexanoato de etilo es un
compuesto 1,4-dicarbonílico que se puede desconectar a un sintón aniónico
lógico y a un sintón catiónico ilógico.
Retrosíntesis del 5-metil-4-oxohexanoato de etilo
O
O
OEt 1,4-diCO H2C OEt
CH2
O
O
El equivalente sintético del sintón catiónico puede ser el bromoacetato de

etilo, mientras que para el sintón aniónico el equivalente sintético puede ser la
enamina del isobutiraldehído.
H2C OEt OEt

Br
O O
O N
CH2 CH2
El equivalente sintético del sintón aniónico podría ser la enamina derivada

de la 3-metilbutan-2-ona.
Síntesis
La síntesis se iniciaría con la conversión de la cetona en la enamina bajo
catálisis ácida. El problema con esta transformación es que a priori la reacción
entre la 3-metilbutan-2-ona y la pirrolidina puede formar dos enaminas, tal y
como se indica a continuación:
O N N
H
+ N CH2 o
H
pirrolidina enamina enamina
cinética termodinámica
La enamina con el doble enlace menos sustituido es el producto de

control cinético, mientras que la enamina con el doble enlace más sustituido es
el producto de control termodinámico. Cuando la reacción de enaminación se
lleva a cabo con aminas secundarias poco voluminosas, como la dietilamina
(Et2NH) o la dimetilamina (Me2NH), se obtiene una mezcla de enaminas en la
que puede predominar la enamina con el doble enlace más sustituido. Sin
embargo, con aminas secundarias voluminosas, como la pirrolidina, la
piperidina o la morfolina se obtiene únicamente la enamina con el doble enlace
menos sustituido, independientemente de las condiciones de reacción. Esto se
explica por el considerable impedimento estérico que sufren las enaminas
termodinámicas que proceden de la pirrolidina, piperidina o morfolina. El
sistema enamínico es plano, para poder permitir el solapamiento orbitálico del
par de electrones del nitrógeno con el doble enlace carbono-carbono, y esta
planaridad provoca un considerable impedimento estérico, en la enamina
termodinámica, entre el grupo metileno del anillo pirrolidínico y el grupo metilo.
Esta fuerte interacción estérica no se da en el caso de la enamina cinética:
impedimento estérico no hay impedimento estérico
CH3 H
H3C H
C C
N
H N C
H3 C C C
H3C H
H3C H H
H
enamina termodinámica enamina cinética
Por tanto, la reacción de enaminación de la 3-metilbutan-2-ona es

regioselectiva y proporciona mayoritariamente la enamina deseada. La
reacción de este compuesto con el bromoacetato de etilo, seguida de hidrólisis
ácida proporciona el cetoéster.
Tema 12 4
1º. Formación regioselectiva de la enamina cinética
O N
H
+ N CH2
H
enamina cinética
2º. Reacción de C-alquilación de la enamina
N Br N Br N
CH2 CH2COOEt COOEt COOEt
3º. Hidrólisis ácida de la mezcla de reacción
N O
H 3O
COOEt COOEt
2º. Mediante el empleo de sintones nuclefofílicos no naturales

a) aniones de nitroalcano como equivalentes de aniones acilo
Una desconexión alternativa para los compuestos 1,4-dicarbonílicos es la

que se indica a continuación:
Desconexión alternativa de un compuesto 1,4-dicarbonílico

O O
1.4-diCO
R2 R2
R1 R1
O O
El sintón catiónico es, en este caso, un sintón lógico o natural y su

equivalente sintético es el correspondiente compuesto carbonílico α,β-
insaturado.
El sintón aniónico es ilógico puesto que la polaridad natural de un grupo
carbonilo es negativa en el carbono carbonílico. Un equivalente sintético para
este sintón puede ser un anión de nitroalcano.
O O
R1 R1
R2 R2
, base
O NO2
Por ejemplo, la 2,3-dimetil-2-ciclopentenona se puede analizar mediante

esta estrategia. La desconexión del sistema carbonílico α,β-insaturado lleva a
un compuesto 1,4-dicetónico cuyo análisis conduce a un sintón catiónico, cuyo
equivalente sintético es la metil vinil cetona, y a un sintón aniónico cuyo
equivalente sintético puede ser el anión de nitropropano.
Tema 12 6
Retrosíntesis de la 2,3-dimetil-2-ciclopentenona
O
O O O
CH3 CH3
CH3 IGF CH3 1,3-diO 1,4-diCO
OH O
CH3
CH3 CH3 O
CH3
O NO2
CH3 CH3
O O
CH3 CH3
Síntesis
La síntesis se iniciaría con la ionización del nitropropano. El anión
correspondiente es un nucleófilo blando y por tanto se adicionaría de forma
conjugada a la metil vinil cetona. La reacción de la nitrocetona con TiCl3 acuoso
daría lugar a la 1,4-dicetona, que mediante la condensación aldólica
intramolecular, proporcionaría la 2,3-dimetil-2-ciclopenten-1-ona.
1º. Ionización del nitropropano y adición conjugada
NO2 NO2
NaOH
CH3 CH3
NO2
NO2
CH3
CH3
O
O
CH3
CH3
2º. conversión del grupo nitro en cetona
NO2 O
CH3 CH3
TiCl 3, H2O
O O
CH3 CH3
3º. condensación aldólica intramolecular
O O O
CH3
NaOH, H 2O CH3 CH3
O
OH
CH3
CH3 CH3
b) aniones cianuro como equivalentes sintéticos de aniones carboxilo
Los γ-cetoésteres, los 1,4-diésteres y los 1,4-diácidos se pueden

desconectar a un sintón catiónico, cuyo equivalente sintético es un compuesto
carbonílico α,β-insaturado, y al sintón aniónico (-)COOR. El equivalente
sintético de este sintón puede ser el ion cianuro.
Desconexión de 1,4-cetoésteres
O O
1.4-diCO
OR2 OR2
R1 R1
O O
O O
R1 R1
OR2
C
O N
Tema 12 8
Por ejemplo, el 2-fenilsuccinato de dietilo se podría desconectar a un

sintón catiónico, cuyo equivalente sintético sería el 3-fenil-2-propenoato de etilo
y a un sintón aniónico (-)COOEt cuyo equivalente sintético sería el ion cianuro.
Retrosíntesis del 2-fenilsuccinato de dietilo
O Ph
O
OEt 1,4-diCO
EtO OEt
EtO
O
O
Síntesis
La síntesis se iniciaría con la reacción de Wittig entre el benzaldehído y el
fosforano Ph3P=CHCOOEt. La adición conjugada del cianuro al éster
insaturado proporcionaría un cianoéster. La reacción de etanolisis del grupo
ciano lo convertiría en un ester etílico conduciendo al 2-fenilsuccinato de dietilo.
1º. Síntesis del éster α ,β -insaturado

H
Ph3P COOEt
O +
+ Ph 3P=O
COOEt
2º. Adición conjugada del anión cianuro
Ph
EtOOC C N EtOOC
Ph C N
3º. Etanolisis del nitrilo
Ph Ph
EtOOC EtOH
EtOOC
C N COOEt
H
El mecanismo de la reacción de etanolisis del grupo ciano catalizada por

ácidos es el siguiente:
Mecanismo de la etanolisis ácida de nitrilos
Ph
Ph
EtOOC
C N + H EtOOC
C N H
Ph H Ph H
Ph
EtOOC EtOOC EtOOC N
C N H N C H
C
O O
EtOH H Et
Et
Ph H Ph H H
Ph
EtOOC H
N EtOOC N EtOOC N
C H C H C H
O H O O O O
EtOH Et
Et Et Et Et
Ph H
H Ph
EtOOC N EtOOC OEt
C H C + NH 3
O O
O
Et Et Et
Ph Ph
EtOOC OEt EtOOC OEt + Et NH3 Et NH2 + H
C C
O O
H3N Et
Tema 12 10
Compuestos γ-hidroxicarbonílicos
La desconexión de un compuesto γ-hidroxicarbonílico proporciona un
sintón aniónico y un sintón catiónico, que es un sintón ilógico.
Desconexión de un compuesto γ-hidroxicarbonílico
O O
1,4-diO
R2 R2
R1 R1
OH OH
Un equivalente sintético del sintón catiónico puede ser un epóxido
R2 R2
OH O
El γ−hidroxiácido que se indica a continuación es un ejemplo de

compuesto 1,4-difuncionalizado que se puede analizar mediante el recurso a la
metodología acaba de explicar. La retrosíntesis sería:
Retrosíntesis de un γ-hidroxiácido
COOH COOH
1,4-diO
OH OH
El equivalente sintético del sintón catiónico es el óxido de ciclohexeno y el

equivalente sintético del sintón aniónico tiene que ser el anión del malonato de
dietilo que es un nucleófilo blando capaz de provocar la apertura de anillos
oxiránicos.
OH
O O
COOH
EtO EtO
CH2
H
La síntesis del compuesto se podría iniciar a partir del ciclohexeno. La

reacción de este compuesto con un perácido debería dar el óxido de
ciclohexeno. Otra forma de preparar el epóxido consistiría en convertir el
ciclohexeno en una bromohidrina y a continuación tratar la bromohidrina con
una base. La reacción del epóxido con el anión del malonato de dietilo daría un
hidroxidiéster que por saponificación, hidrólisis ácida y descarboxilación
proporcionaría el γ-hidroxiácido.
Síntesis
1º. Obtención del epóxido

O
OH
NBS, H 2 O NaOH, H 2 O
O NBS = N Br
THF
Br
O
2º. Reacción de apertura del epóxido

COOEt
Na COOEt COOEt
O +
COOEt
OH
3º. Hidrolisis y descarboxilación
COOEt COOH
COOEt 1º. KOH, H 2O
2º. HCl
OH 3º. reflujo OH
Tema 12 12
Síntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilización de la

AGF.
La adición de un triple enlace entre dos funciones, en posición relativa
1,4, puede permitir una desconexión basada en las reacciones de los aniones
alquinuro. Por ejemplo, el 6-metil-2,5-heptanodiol se puede analizar mediante
la estrategia de adición del grupo funcional triple enlace (AGF). Esto permite
desconectarlo en dos fragmentos oxigenados y aniones de acetileno.
Retrosíntesis del 6-metil-2,5-heptanodiol
OH
OH OH
AGF
C C HC C
OH OH OH OH
Síntesis
1º. Ionización del acetileno y reacción con isobutiraldehído
HC CH + Bu-Li HC C Li + Bu H
O O Li
H3O OH
HC C Li HC C
H HC C
2º. Ionización del alcohol propargílico y reacción con acetaldehído
OH O Li
HC C + 2 Bu-Li Li C C
Li Li
O
O Li
O O HO OH
H3C H Li C C H3O
C C C C
3º. Hidrogenación del triple enlace
OH
HO OH H2 , Pd/C
C C
OH
La síntesis se iniciaría con la ionización del acetileno, por reacción con

butil-litio. La reacción entre el anión acetiluro y el isobutiraldehído, seguida de
hidrólisis ácida de la mezcla de reacción, daría lugar a un alcohol propargílico.
A continuación, habría que añadir dos equivalentes de butil-litio para conseguir
la ionización de la parte de acetileno terminal, puesto que el hidrógeno
hidróxílico es mucho más ácido que el hidrógeno acetilénico, y por tanto no es
posible la ionización quimioselectiva. El dianión reaccionaría con el
acetaldehído para dar, después de la hidrólisis ácida, el indiol que por
hidrogenación del triple enlace proporcionaría el compuesto deseado.
Tema 12 14
Síntesis de compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante

reconexiones.
Un método que permite obtener compuestos 1,2 y 1,4-difuncionalizados
consiste en la ruptura oxidativa de enlaces dobles, por ejemplo mediante
reacciones de ozonolisis:
R1
1.O 3, 2º NaBH 4 R OH
+ OH
R
R1 R1
R 1.O 3, 2º Zn, AcOH R O
H +
H O
R R
1.O 3, 2º H 2 O2 R R1
O
+
O
R HO
Por ejemplo, el benciloxiacetaldehído se podría analizar del siguiente

modo:
Retrosíntesis del benciloxiacetaldehído
O H H
Ph Ph Ph Ph
O Ph
H O O O O
CH2 C C
H2 C HO OH
HO OH
El grupo carbonilo del benciloxiacetaldehído se puede formar mediante la

ruptura oxidativa de un doble enlace. Una olefina como la que se ha
representado en el esquema retrosintético permitiría una optimización del
proceso de síntesis porque su ozonolisis proporcionaría dos equivalentes de la
molécula objetivo. El doble enlace cis se podría obtener en la hidrogenación del
correspondiente alquino y éste se puede desconectar como se indica en el
análisis retrosintético.
Síntesis
La ionización del acetileno con BuLi seguida de reacción con
formaldehído conduciría al alcohol propargílico. La ionización de este
compuesto, por reacción con NaH, seguida de O-alquilación con bromuro de
bencilo llevaría a un benciléter acetilénico. La repetición del proceso de
ionización, reacción con formaldehído y O-alquilación proporcionaría el
bisbenciléter. Este compuesto por hidrogenación con el catalizador de Lindlar y
ozonolisis subsiguiente daría el benciloxiacetaldehído.
1º. Ionización del triple enlace y reacción con formaldehído
1º. BuLi
2º. CH2O
HC CH HC C
3º H 3O OH
2º. Reacción SN 2 del alcóxido sódico con el bromuro de bencilo
1º. NaH HC C Ph
HC C
OH O
2º. PhCH2Br
3º. Repetición de las reacciones de los pasos 1º y 2º.
1º. BuLi
2º. CH2O 1º. NaH
HC C C C C C
OBn 3º H 3O HO OBn 2º. PhCH Br BnO OBn
2
4º. Hidrogenación del triple enlace con el catalizador de Lindlar
H 2, Pd/BaSO4 H H
BnO OBn
quinoleína BnO OBn
5º. Ozonolisis del doble enlace
H H H
1º. O3
O
BnO OBn 2 BnO
2º. Zn, AcOH
Tema 12 16
Otro compuesto que presenta una relación 1,3-dicarbonílica es el 4-

oxopentanal, que se podría analizar también mediante el proceso AGF. La
retrosíntesis de este compuesto sería la siguiente:
Retrosíntesis del 4-oxopetanal
O O O
H AGF
H3C H3 C H3C
O
O O
H3C H3C
COOEt
Br
El grupo aldehído se convierte en un doble enlace en el análisis

retrosintético. A continuación, la desconexión del enlace C-C proporciona un
sintón aniónico, cuyo equivalente sintético puede ser la base conjugada del
acetilacetato de etilo, y un sintón catiónico cuyo equivalente sintético puede ser
el bromuro de alilo.
La síntesis sería
1º. C-alquilación de la base conjugada del acetilacetato de etilo
O O
EtOH H
H3C + NaOEt H3C Na + EtOH
COOEt COOEt
O O
H
Na S N2
H3C Br + NaBr
H3C
COOEt COOEt
2º. Hidrólisis y descarboxilación
O 1º. KOH, H 2O O
2º. HCl
H3C H3C
COOEt 3º. reflujo (-CO 2)
3º. Ozonolisis
O O
1º. O 3
O
H3C H3C
2º. Zn, AcOH
H
Los compuestos 1,4-dicarbonílicos también se pueden analizar mediante

estrategias IGF (Interconversión de Grupo Funcional). A continuación, se indica
la retrosíntesis de un compuesto bicíclico que desvela en su desconexión un
sistema 1,3-dicarbonílico que se podría desconectar mediante el paso IGF.
Retrosíntesis
O O O
2
1,3-diO 1
3
O O O
4
OH O
IGF
O O
2
Br
3
1
4
O O
El sistema carbonílico α,β-insaturado se desconecta, vía aldol, a una

tricetona. Este compuesto presenta una relación 1,4-dicarbonílica que se puede
interconvertir en una dicetona acetilénica. La desconexión del enlace C-C
conduce al bromuro de propargilo, como equivalente sintético del sintón
catiónico, y a la base conjugada de la 2-metil-1,3-ciclohexanodiona. Este
compuesto se puede continuar analizando de la forma que se indica a
continuación:
Tema 12 18
Retrosíntesis de la 2-metil-1,3-ciclohexanodiona
O CH3I
O CH3 O O
H
H H H
+ base
O O O O
+
base 1,3-diCO
O O O O
1,5-diCO
OEt OEt
La secuencia sintética para el compuesto bicíclico sería la siguiente:
1º. Síntesis de la 1,3-ciclohexanodiona
a) Adición de tipo Michael
O O O
1º. NaOEt, EtOH
OEt
COOEt 2º. COOEt
COOEt
b) Reacción aldólica intramolecular seguida de hidrólisis y descarboxilación
O O
O O 1º. KOH, H 2O
NaOEt 2º. HCl
OEt
COOEt EtOH 3º. reflujo (-CO 2)
O O
COOEt
2º. C-alquilación de la 1,3-ciclohexanodiona
O O O
CH3 CH3
1º. NaOEt, EtOH H 1º. NaOEt, EtOH
2º. MeI O 2º. BrCH2 C CH
O O
3º. Hidratación del triple enlace
O O
CH3 CH3
H2O, HgSO 4
O
H2SO4
O O
4º. Reacción de condensación aldólica intramolecular
H3C O H3C O H3C O

KOH, H 2O - H2 O
O O O
O
OH
Tema 13. Compuestos 1,6-difuncionalizados. Empleo de la reacción de

Baeyer-Villiger.
.
La estrategia más usual para el análisis los compuestos 1,6-

difuncionalizados es la reconexión de los carbonos en posición relativa 1,6 en
forma de doble enlace:
2
O 1 R1
R2 reconexión
3 5 3
6
R1 1
2 4
4
O 6 R2
5
Por ejemplo, el 6-fenil-6-oxo-hexanoato de etilo es un compuesto 1,6-

difuncionalizado que se puede analizar mediante la estrategia de reconexión:
Retrosíntesis
O 2
3 5
6 OEt 3
1
1
2 4 reconexión
O 4
5
6 H
6-fenil-6-oxohexanoato de etilo
IGF
HO HO
La reconexión de los dos carbonos carbonílicos, en forma de enlace

doble, lleva al 1-fenilciclohexeno. Este compuesto se podría obtener en la
deshidratación del 1-fenilciclohexan-1-ol, que a su vez se desconecta a un
sintón catiónico, cuyo equivalente sintético es la ciclohexanona, y a un sintón
aniónico, cuyo equivalente sintético es un reactivo organometálico, por ejemplo
el fenil-litio o el bromuro de fenilmagnesio.
Tema 13 2
Síntesis
O
OH
Br MgBr
THF
+ Mg
H3PO4
calor
O O
1º. O3
OEt EtOH OH
Ph Ph
O H O 2º. H2O2
La reacción entre el bromuro de fenilmagnesio y la ciclohexanona daría

lugar al 1-fenilciclohexan-1-ol. La deshidratación de este compuesto, por
reacción con un ácido no nucleofílico, como el H3PO4, conduciría al 1-
fenilciclohexeno. La ozonolisis seguida de tratamiento del ozónido con H2O2
permitiría la obtención del ácido 6-fenil-6-oxohexanoico, que mediante un
proceso de esterificación de tipo Fischer proporcionaría el cetoéster deseado.
La reconexión de compuestos 1,6-difuncionalizados conduce a anillos

ciclohexénicos. Un método que permite la obtención de este tipo de sistemas
es la reacción de Diels-Alder. A continuación, se propone un esquema
retrosintético para un compuesto lactónico bicíclico que presenta en su análisis
una relación 1,6-difuncionalizada.
Retrosíntesis
6
MeOOC MeOOC 5
4 H
H
H C-O H 6
5 4
3
MeOOC
2 2 3
H éster H OH
O OR ROOC 1 OH
1
O O
1,6-diCO reconexión
H
H
Diels-Alder 6
4
+ 5
OH
OH 1 2 3
OH
La desconexión del enlace C-O de la lactona lleva a un hidroxidiéster que,

mediante la reconexión 1,6, lleva a un compuesto bicíclico que contiene un
anillo ciclohexénico. Este sustrato se puede analizar mediante la reacción de
Diels-Alder, lo que conduce al ciclopentadieno y al alcohol alílico
(CH2=CHCH2OH), que debería ser el dienófilo de la reacción. Sin embargo,
este compuesto no es un buen dienófilo porque el doble enlace no está
conjugado con un grupo electrón-atrayente. Un equivalente sintético para el
dienófilo podría ser la acroleína. De acuerdo con estas ideas, el esquema
sintético sería:
Síntesis
H H
HO OH
+ H
O H O
H CHO
H
O O
estado de transición 1º. O3
endo
2º. H2O2
H H
H
MeOOC KHCO3 HOOC
MeOOC H2O
MeOOC MeI HOOC
MeOOC H
CHO O O
O O
NaBH4,
EtOH
MeOOC
H H
MeOOC H MeOOC H
H
MeOOC calor
O H
HO O O
O
La síntesis se iniciaría con la reacción de Diels-Alder entre el

ciclopentadieno y la acroleína. Los tres estereocentros que presenta el
producto final de la síntesis se crearían de forma estereocontrolada en la
reacción de Diels-Alder merced a la aproximación endo entre el dieno y el
dienófilo. Antes de proceder a la ruptura oxidativa del doble enlace, en el
aducto de Diels-Alder, sería conveniente proteger la función aldehído para
evitar su posible oxidación. Esta protección se podría llevar a cabo mediante la
reacción con etilenglicol , bajo catálisis ácida, lo que convertiría al aldehído en
un acetal. A continuación, se sometería el compuesto protegido a la reacción
de ozonolisis y subsiguiente tratamiento oxidativo con H2O2. Esto daría un
Tema 13 4
diácido que se podría convertir en el diester metílico mediante reacción con

carbonato sodico y yoduro de metilo. Este método de esterificación evitaría la
desprotección del acetal puesto que se lleva a cabo en condiciones básicas. A
continuación, se procedería a la desprotección del acetal por hidrólisis acuosa.
Por último, la reducción de aldehído a alcohol y la reacción de lactonización
proporcionarían la lactona bicíclica.
La reacción de esterificación por tratamiento de los correspondientes
ácidos carboxílicos con una base y un haluro de alquilo es una alternativa al
tradicional método de esterificación de Fischer, y su empleo es conveniente
cuando el sustrato que se va a esterificar presenta funciones sensibles a
ácidos. El mecanismo de la esterificación con base y haluros de alquilo es muy
simple. En primer lugar se produce la reacción entre el ácido carboxílico y la
base, lo cual genera el correspondiente carboxilato. Este compuesto es una
especie nucleofílica que reacciona, mediante un mecanismo SN2, con haluros
de alquilo primarios para dar el éster.
Mecanismo de la esterificación en medio básico
O O
R OH + Na2CO3 + NaHCO3
R O Na
O O
R O CH3 I R O CH3 + NaI

Na
La reacción de baeyer-Villiger
La reacción de aldehídos y cetonas con perácidos proporciona ésteres.
Este proceso oxidativo se conoce como reacción de Baeyer-Villiger.
O O O O
+ O R + R´ H
R R R´ O H R O O
aldehído o perácido éster ácido carboxílico

cetona
El mecanismo de la reacción de Baeyer-Villiger se inicia con la adición

nucleofílica del perácido al compuesto carbonílico. A continuación, se produce
la etapa clave del proceso que es la transposición que experimenta el
intermedio tetraédrico para formar el éster y el ácido carboxílico que es la forma
reducida del perácido.
Mecanismo de la reacción de Baeyer-Villiger
O H
O O O
H O R´ O R´ H
R R R O R
O R O + R´ O
O R O
Cuando la reacción de Baeyer-Villiger se efectúa sobre cetonas simétricas

sólo es posible la formación de un éster:
O O
MCPBA
CH2Cl2 O
O O
O
MCPBA
CH2Cl2
MCPBA = ácido m-cloroperoxibenzoico
Sin embargo, si la reacción se lleva a cabo sobre cetonas

asimétricamente sustituidas se pueden formar, a priori, dos ésteres, puesto que
los grupos R que pueden migrar son diferentes:
Tema 13 6
O O O
MCPBA
O + O
CH2Cl2
Este falta de regioselectividad en la migración de los grupos R puede ser

un inconveniente en determinadas reacciones de Baeyer-Villiger, como en el
caso de la 3-hexanona. Sin embargo, muchos grupos R muestran una clara
aptitud migratoria que depende, fundamentalmente, de factores electrónicos.
La aptitud migratoria de diferentes grupos en la reacción de Baeyer-Villiger es
la siguiente:
Aptitud migratoria en la reacción de Baeyer-Villiger
H > fenilo > alquilo 3º > alquilo 2º > alquilo 1º > metilo
En el siguiente esquema se dan algunos ejemplos de reacciones de

Baeyer-Villiger regioselectivas:
MCPBA O
CH2Cl2 O
O O
MCPBA
O
CH2Cl2
O O
MCPBA O
CH2Cl2
A continuación, se indica la retrosíntesis de un diol mediante la aplicación,

entre otras estrategias, de la reacción de transposición de Baeyer-Villiger.
Retrosíntesis:
O
OH OR
reconexión
COOR O O
OH
OH OH
Baeyer-Villiger
CH2
D-A AGF
+ C
O O O
La retrosíntesis se inicia con la desconexión del sistema de alcohol

terciario a un éster. El compuesto resultante de este análisis, un hidroxiéster,
se puede reconectar a una lactona, que se podría obtener mediante la reacción
de Baeyer-Villiger de una cetona bicíclica. Este compuesto, mediante la adición
de un doble enlace, se desconecta al 1,4-ciclohexadieno y a la cetena cuyo
equivalente sintético puede ser el nitroetileno.
La síntesis se formularia del siguiente modo:
Síntesis:
TiCl3 H2, Pd/C
H2O
O2N NO2 O O
H
MCPBA
CH3MgI
(exceso)
O THF O O
OH OH OH
Tema 13 8
La síntesis se iniciaría con la reacción de Diels-Alder entre el 1.4-

ciclohexadieno y el nitroetileno, el equivalente sintético de la cetena. La
conversión del grupo nitro en cetona, mediante la reacción de Nef, seguida de
hidrogenación del doble enlace llevaría a una cetona bicíclica. La reacción de
Baeyer-Villiger de este compuesto daría lugar, de forma regioselectiva a una
lactona bicíclica. La reacción de la lactona con un exceso de un reactivo metil-
metálico, por ejemplo yoduro de metilmagnesio, proporcionaría, a través de la
hidroxicetona indicada entre los corchetes, el producto deseado.

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Temario de Síntesis Orgánica

Compuestos 1,1­difuncionalizados: acetales y a­hidroxiácidos. Compuestos 1,2­

Tema 1.- El método de la desconexión. Concepto de análisis retrosintético.

El método de la desconexión. Concepto de análisis retrosintético.

Sintón y equivalente sintético

Desconexión del cloruro de t-butilo

sintón catiónico sintón aniónico

En la desconexión del cloruro de t-butilo surgen dos sintones que tienen

La etapa contraria a la desconexión es la propia reacción. Una vez

Por ejemplo, basándonos en la desconexión propuesta anteriormente se

En estas condiciones el HCl protona al alcohol, que pierde H2O formando

2º. Pérdida de agua y formación del carbocatión terciario

3º. Ataque nucleofílico del ión cloruro al carbocatión

La síntesis del cloruro de t-butilo se habría podido efectuar también

Síntesis alternativa del cloruro de t-butilo

En este caso, la reacción que permite la obtención del cloruro de t-butilo

2º. Ataque nucleofílico del ión cloruro al carbocatión t-butilo

Por tanto, un compuesto de estructura tan simple como el cloruro de t-

En la primera síntesis propuesta el cloruro de t-butilo se obtiene mediante

Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder

La principal diferencia entre el cloruro de tosilo y el cloruro de mesilo es su

empleen sales como fuente de la especie nucleofílica. Sin embargo, la reacción

Hipotético esquema de síntesis del cloruro de t-butilo mediante

1º. Formación del mesilato

2º. ¡ La reacción S N2 no funciona sobre un sustrato terciario !

Con este ejemplo acabado de comentar se quiere poner de manifiesto

Desconexiones de un grupo C-X. Síntesis de ésteres y amidas

Desconexiones de ésteres y amidas

Como consecuencia de la desconexión surge un sintón catiónico,

sintón equivalente sintético

cloruro de ácido anhidrido

De hecho, si se emplean los cloruros de ácido o los anhidridos en los

sintón equivalente sintético

OR´ R´OH (alcohol)

NR2´ R´2NH (amina)

Por ejemplo, para el éster que se indica a continuación, el p-nitrobenzoato

Retrosíntesis del p-nitrobenzoato de etilo

El mecanismo de la esterificación con cloruros de ácido y alcoholes en

piridinio y como el proceso es irreversible decanta todos los equilibrios

Mecanismo de la reacción de esterificación

2º. Expulsión del ión cloruro y formación del éster protonado

3º. Reacción ácido-base

4º. Reacción ácido-base irreversible entre el HCl y la piridina

Los cloruros de ácido se obtienen mediante la reacción de los ácidos

Mecanismo de formación de cloruros de ácido con SOCl2

Síntesis de éteres y compuestos relacionados

Como resultado de la desconexión surge un sintón aniónico, el anión

sintón equivalente sintético

RO ROH (alcohol) , base

R´ R´X (X=OTs, OMs, Cl, Br, I)

Retrosíntesis del butil propil éter

La síntesis se efectuaría a partir del alcohol n-butílico, mediante ionización

Síntesis del butil propil éter:

1ª etapa: ionización del alcohol

La retrosíntesis del butil propil éter también se puede efectuar

Retrosíntesis alternativa del butil propil éter

La síntesis del butil propil éter basada en la desconexión anterior sería la

1ª etapa: ionización del alcohol

bromuro de butilo butil propil éter

La desconexión alternativa de los enlaces C-O en un éter no siempre es

Retrosíntesis del fenil metil éter:

fenil metil éter ion fenóxido

Síntesis del fenil metil éter basada en la desconexión 1:

1ª etapa: ionización del fenol

Compuestos 1,1difuncionalizados: acetales y ahidroxiácidos. Compuestos 1,2