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C A P Í T U L O 1 8

HIPERBILIRRUBINEMIA
AISLADA EN UN VARÓN
DE 55 AÑOS ASINTOMÁTICO

CASO CLÍNICO

Varón de 55 años que acude a las consultas externas de nuestro

hospital para estudio de ictericia de un año de evolución. El pacien-
te era seguido también en las consultas de cardiología por una car-
diopatía isquémica crónica y en endocrinología por hipotiroidismo
autoinmune. Consumía bebidas alcohólicas de forma ocasional.
Permanecía asintomático y en la exploración tan sólo destacaba
ictericia escleral y hepatomegalia blanda de 4 cm.
Analíticamente, tanto la hemostasia como el hemograma eran
normales; en cuanto a la bioquímica, encontramos colesterol de 272
mg/dl; GOT, GPT, GGT normales y BT 4,1. En el fraccionamiento de
la bilirrubina, la directa era de 3,6 mg/dl. La serología vírica y los
ANOE fueron negativos y el EEF también.
Como pruebas de imagen se realizó una ecografía abdominal que
mostró ligera hiperecogenicidad compatible con esteatosis y vía
biliar normal.
Ante la persistencia de hiperbilirrubinemia directa, a los 6 meses
se decidió realizar una biopsia hepática, en la que se observaba un
hígado sin desestructuración ni actividad necroinflamatoria, con pre-
M. VILLAFRUELA CIVES
sencia en los hepatocitos de la zona centrolobulillar de una acumu-
C. BLESA RADIGALES
lación de pigmento granular marrón oscuro, Masson Fontana positi-
A. MORENO CAPARRÓS* vo (fig. 1).
La bioquímica y las características de la biopsia eran compatibles
*Anatomía patológica con la enfermedad de Dubin-Johnson.
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170 Hiperbilirrubinemia aislada en un varón de 55 años asintomático
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Síndrome de Dubin-Johnson
COMENTARIOS
HIPERBILIRRUBINEMIAS HEREDITARIAS
Las condiciones que causan hiperbilirrubine-
mia pueden clasificarse en aquellas que resultan
de una hiperbilirrubinemia fundamentalmente
conjugada y aquellas con predominio de la no
conjugada.
HIPERBILIRRUBINEMIAS HEREDITARIAS
CONJUGADAS
Síndrome de Dubin-Johnson
Definición y epidemiología
Fue descrito por primera vez en 1954 por dos
grupos de modo simultáneo: de una parte, por
Dubin y Johnson [1], y de otra, por Sprinz y Nel-
son [2]. Tiene escasa prevalencia a excepción de
los judíos iraníes, entre los que alcanza una pre-
valencia de 1:1.300 [3].
En España, el primer caso descrito fue en 1958,
y hasta 1990 se han recogido 38 afectados [4].
Clínica
Se caracteriza por una hiperbilirrubinemia
leve fundamentalmente conjugada. La mayor
parte de los pacientes permanecen asintomáti-
cos, aunque pueden existir síntomas inespecífi-
cos como astenia o dolor abdominal vago.
Como único dato a la exploración nos encontra-
remos con ictericia, que tan sólo puede ser clí-
nicamente evidente durante enfermedades con-
comitantes, embarazo o coincidiendo con la
toma de fármacos, como típicamente ocurre
con la ingesta de anticonceptivos. Ocasional-
mente se palpa hígado y bazo algo aumentados
de tamaño. Raramente se presenta antes de la
pubertad.
Como dato característico, el enfermo no se
queja de prurito, y esto puede estar relacionado
con el nivel sérico normal de ácidos biliares [3].
Diagnóstico
LABORATORIO
La bilirrubina sérica se encuentra entre 2 y 5
mg/dl, siendo más del 50 % directa, por lo que
también se observa coluria y acolia; los niveles
plasmáticos son fluctuantes y pueden llegar a ser
normales en algún momento de la evolución. El
resto de las pruebas hepáticas (transaminasas,
GGT y FA) resultan normales, así como los estudios
hematológicos y el espectro electroforético.
FIG. 1. Imagen microscó-
pica de tejido hepático
en la enfermedad de
Dubin-Johnson. Hepa-
tocitos mostrando un
pigmento granular, posi-
tivo para Masson Fonta-
na. 100 ⫻.
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M. Villafruela Cives, C. Blesa Radigales, A. Moreno Caparrós
Dos estudios han encontrado una excreción
hepática reducida de ácido ursodesoxicólico [3].
Otra característica de este síndrome es la
composición de los ácidos biliares: la bilis de los
pacientes con este síndrome tiene predominante-
mente bilirrubina no conjugada, como en los
sujetos normales, en contraste con el predominio
de monoconjugados como sucede en el resto de
las enfermedades hepatobiliares adquiridas.
Metabolismo de la bromosuftaleína (BSP)
Tras una inyección de 5 mg/kg de BSP se
produce una desaparición inmediata del tinte en
plasma, al ser captado por los hepatocitos,
midiendo a los 15 minutos niveles plasmáticos de
tinte estables, que, a los 90 minutos, en pacien-
tes con enfermedad de Dubin, se elevan como
resultado de la regurgitación al plasma del com-
puesto glucuronizado desde el hepatocito, cau-
sado por un defecto selectivo en su excreción
conjugada, aunque no en la libre previa. Aunque
este segundo aumento es característico de la
enfermedad, no es diagnóstico por sí mismo,
porque también se detecta en otras enfermeda-
des colestásicas [5]. Actualmente es una prueba
que no se utiliza por el riesgo de alergia y no ser
específica de la enfermedad.
Excreción de coproporfirinas urinarias [6]
La porfobilinógeno deaminasa cataliza la
unión de 4 moléculas de porfobilinógeno en una
de uroporfobilinógeno I, que en la presencia de
uroporfobilinógeno III cosintetasa se transforma
en uroporfobilinógeno III.
La excreción de coproporfirinas se produce
en un 75 % por la bilis y el resto se elimina por la
orina. En personas normales, el isómero tipo I se
excreta preferentemente en la bilis y constituye el
30 % de las coproporfirinas totales [3].
En el síndrome de Dubin-Johnson la excre-
ción total en orina es normal, pero más del 80 %
de las coproporfirinas excretadas son de tipo I,
mientras que en sujetos normales no sobrepasa
el 30 %, lo que también sucede en los neonatos
por inmadurez de los sistemas enzimáticos.
ESTUDIOS DE IMAGEN
– Colecistografía oral: no se visualiza la vesícula
biliar.
– Gammagrafía biliar con Tc99 lidofenina: se
observa una acumulación del isótopo en el
171
hígado, homogéneamente, sin visualización del
árbol biliar intrahepático [7].
En la actualidad hay dos métodos diagnósti-
cos incruentos, que hacen innecesaria la biopsia
hepática: el estudio de los isómeros de la copro-
porfirina en orina de 24 horas y la gammagrafía
hepática con Tc99 HIDA, que revela un retraso en
la captación y excreción del HIDA a la vesícula y
al duodeno [4].
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Macroscópicamente se puede observar por
laparoscopia un hígado intensamente teñido de
negro por acumulación de pigmentos [8]. En la TC
se aprecia mayor atenuación que en el hígado sano.
La microscopia óptica muestra un hígado de
estructura conservada y hepatocitos pericentra-
les con acumulación de pigmento granular
marrón, sobre todo en la zona centrolobulillar, sin
evidencia de actividad necroinflamatoria. El pig-
mento granular es Masson Fontana positivo y
tiende a concentrarse en las células parenquima-
tosas, existiendo sólo pequeñas acumulaciones
en las células de Küpffer.
En el microscopio electrónico se puede dis-
tinguir el pigmento como predominantemente
acumulado en los lisosomas. Todavía se discute
la naturaleza del pigmento; podría tratarse de un
derivado de lipofuscina o melanina y últimamen-
te se ha comprobado cierta relación con los
metabolitos de la epinefrina [3].
Diagnóstico diferencial
La hiperbilirrubinemia conjugada aislada per-
sistente y la normalidad del resto de la bioquími-
ca hepática, así como también de la ecografía
hepática, nos haría sospechar esta entidad, aun-
que habría que descartar el síndrome de Rotor.
La biopsia hepática es característica.
Las enfermedades hepatocelulares, la infiltra-
ción hepática y la patología obstructiva biliar se
pueden diferenciar fácilmente del síndrome
Dubin-Johnson por los hallazgos bioquímicos y
los de las técnicas de imagen.
En los cuadros sépticos puede existir una
hiperbilirrubinemia conjugada aislada, aunque la
clínica acompañante de fiebre y fallo multiorgáni-
co también nos hace distinguirlo del síndrome de
Dubin-Johnson.
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172 Hiperbilirrubinemia aislada en un varón de 55 años asintomático
Mecanismo molecular
Se hereda de modo autosómico recesivo. Los
aniones orgánicos son transportados en el cana-
lículo biliar desde el hepatocito por la proteína
MRP-2 que es ATP dependiente y trabaja contra
gradiente. Esta proteína se encuentra en el cro-
mosoma 10 y se ha comprobado que mutaciones
que afecten a dicho gen tienen como resultado la
enfermedad [9].
Tratamiento
No tiene tratamiento específico. Hemos de
evitar procedimientos más cruentos para descar-
tar diagnósticos alternativos. Se ha empleado el
fenobarbital como inductor enzimático con res-
puesta variable.
Síndrome de Rotor
Definición y diagnóstico
Este síndrome fue descrito por Rotor en 1948
en las Filipinas [10] y se refieren muchos menos
casos que del síndrome antes descrito. General-
mente cursa de modo asintomático, con debili-
dad o dolor abdominal leve, pero nunca prurito ni
hepatoesplenomegalias palpables.
Se postula un defecto en el almacenamiento
de la bilirrubina, que es excretada del hepatocito
ya conjugada, por lo que no hay acumulación de
pigmento en el hígado [11].
La bilirrubina sérica se encuentra en un valor
entre 2 y 5 mg/dl de predominio conjugado
(directa), fluctuando con las enfermedades inter-
currentes. La analítica hepática convencional es
normal, semejante a la que presenta el síndrome
de Dubin-Johnson.
En la colecistografía, se visualiza la vesícula
biliar y la biopsia hepática es normal sin la acu-
mulación pigmentaria que presenta el Dubin-
Johnson.
En cuanto al aclaramiento de BSP, está retra-
sado, pero, a diferencia del Dubin-Johnson, no
hay picos bifásicos. Los estudios con perfusión
continua para conocer el transporte delatan un
50 % de reducción en el transporte máximo,
comparado con el transporte casi inexistente en
el Dubin-Johnson. De este modo está reducida la
tasa de desaparición inicial en plasma debido al
déficit en el transporte, de modo que a los 45
minutos su concentración en plasma es elevada,
sin elevación secundaria a los 90 minutos [12].
La excreción urinaria de coproporfirinas tota-
les está incrementada de 2,5-5 veces en compa-
ración con los controles sanos, y la proporción de
coproporfirina I en orina es aproximadamente de
un 65 % [3].
Diagnóstico diferencial entre los síndromes
de Dubin-Johnson y de Rotor
Ambos deben ser sospechados en pacientes
con leves hiperbilirrubinemias, con una fracción
directa de aproximadamente el 50 % o más, en
ausencia de otras alteraciones en la bioquímica
hepática y de obstrucción biliar.
La excreción de coproporfirinas establece el
diagnóstico diferencial: en el síndrome de Dubin-
Johnson, la excreción total es normal pero la
coproporfirina I es del 80 %, a diferencia del sín-
drome de Rotor, en el que la excreción total está
aumentada en 250 a 500 % de lo normal, siendo
el 65 % del tipo I. También contribuye a ello el
aclaramiento de BSP por el característico pico
bifásico, aunque de todas formas, como ya se ha
indicado, es una prueba que ya no se utiliza.
La biopsia hepática no es necesaria, pero en
caso de realizarla, la pigmentación hepática tam-
bién sirve para el diagnóstico diferencial.
En la tabla 1 se refleja el diagnóstico diferen-
cial de ambas entidades.
HIPERBILIRRUBINEMIAS HEREDITARIAS
NO CONJUGADAS
Existen tres formas: la más leve, descrita en
1907 por Gilbert [13], la más grave descrita en
1952 por Crigler y Najjar [14], y una variedad de
la anterior referida por Arias en 1969 [15].
Síndrome de Gilbert
Definición
Se define como una hiperbilirrubinemia
moderada de predominio no conjugada (indirec-
ta), sin coluria en ausencia de otra patología
hepática. Entre la población caucásica tiene una
prevalencia del 5-10 % [16].
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M. Villafruela Cives, C. Blesa Radigales, A. Moreno Caparrós
TABLA 1. Diagnóstico diferencial entre el síndrome de Dubin-Johnson y el de Rotor
Dubin-Johnson
Bilirrubina total 2-5 mg/dl
Bioquímica hepática Normal
Composición de la bilis Normal
BSP Normal a 45’,↑ a 90’
Colecistografía oral No vesícula
Coproporfirinas en orina Total normal
Isómero I > 80 %
Biopsia Pigmentación
Está causado por la reducción de la captación
y de la actividad de la bilirrubina glucuroniltrans-
ferasa en aproximadamente el 30 % de lo normal,
debido a lo cual los conjugados de la bilirrubina
están ausentes en la bilis.
Genética
El defecto genético consiste en una secuencia
adicional TA en la caja TATAA, promotora del gen
de la UGTA1, que reduce la transcripción del gen.
Además de la glucuronización reducida, se necesi-
tan otros factores adyuvantes para la expresión clí-
nica del síndrome, como enfermedades concurren-
tes, ejercicio físico o el ayuno [16].
Clínica
La edad media de presentación se sitúa en
los 18 años [17]. Suele ser asintomático con nive-
les de bilirrubina plasmáticos menores de 3 mg/dl
y fluctuantes con el estrés, el alcohol o la dismi-
nución en la ingesta de calorías (épocas de ayuno
o poscirugía). Pueden presentarse síntomas ines-
pecíficos como dolor abdominal vago y fatiga.
Es importante delimitar la diferencia entre la
ictericia fisiológica del recién nacido y el síndrome
de Gilbert, pues el primero se caracteriza por hiper-
bilirrubinemia, incluso con clínica ictérica en las pri-
meras 72 horas, y que disminuye en 7 a 10 días [18].
Patogenia y diagnóstico
En principio, podría ser resultado del defecto
en la captación hepática y/o la conjugación, ya
que los hepatocitos tienen una actividad cuatro
veces menor que la de los hepatocitos normales.
173
Rotor
2-5 mg/dl
Normal
Normal
Elevación a 45’
Vesícula
Total ↑
Isómero I > 50 %
Normal
No sólo la bilirrubina disminuye su transporte,
sino que también 2/3 de los pacientes tienen alte-
raciones en la excreción de la BSP, con niveles
reducidos de la captación, del mismo modo que
con el ácido ursodesoxicólico.
El diagnóstico puede ser genético, con PCR
del gen, para encontrar el defecto en la caja
TATAA.
La bioquímica hepática es normal y la con-
centración de bilirrubina sérica suele ser menor
de 3 mg/dl, de predominio no conjugado. De
todas formas, las técnicas habituales para detec-
tar la bilirrubina sérica suelen sobrevalorar la bi-
lirrubina conjugada.
Existe un test de provocación que consiste en
un período de restricción dietética de 36 a 72
horas con menos de 1.600 J/día, que produce un
incremento de la concentración de la bilirrubina
en plasma de 2 a 3 veces por encima de su valor
inicial. De todas formas, esta prueba no se utiliza
actualmente, porque el mismo fenómeno también
se presenta en otras patologías hepáticas.
Posteriormente a la administración de ácido
nicotínico, se produce un incremento en la fragili-
dad osmótica de los eritrocitos, lo que puede
diferenciar el síndrome de Gilbert de otras enfer-
medades crónicas hepáticas [17]. Sin embargo,
esta prueba tampoco se utiliza en la práctica clí-
nica diaria.
El diagnóstico definitivo se realiza con la biop-
sia hepática, que excluye enfermedad estructural
hepática. No obstante, no suele ser necesaria,
pues se puede realizar un diagnóstico de presun-
ción en individuos asintomáticos con hiperbilirrubi-
nemia no conjugada aislada, historia y exploración
física normales, hematócrito, frotis y reticulocitos
también normales y una bioquímica hepática
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174 Hiperbilirrubinemia aislada en un varón de 55 años asintomático
(GOT, GPT, GGT, FA) sin alteraciones. Si durante el
seguimiento no se han producido alteraciones a
los 12 y 18 meses, el diagnóstico de presunción
resulta definitivo [17].
Tratamiento
Es un proceso benigno que no precisa trata-
miento. Hay que tener en cuenta que estos
pacientes son más susceptibles a los efectos
adversos de algunos fármacos [16].
Un dato interesante, pero todavía sin confir-
mar, es el efecto antioxidante de la bilirrubina,
que tiene un papel importante en la cardiopatía
isquémica y el cáncer [16].
Síndrome de Crigler-Najjar
Definición
Consiste en una acumulación sérica de bi-
lirrubina no conjugada en torno a 25-45 mg/dl,
sin coluria o hemólisis. Presenta niveles fluctuan-
tes coincidiendo con enfermedades concurren-
tes. Es causado por un déficit de la enzima uridi-
na 5- difosfatoglucuroniltransferasa (debido a una
mutación en el gen UGT1), enzima microsomal
hepática fundamental para la conjugación de la
bilirrubina [19]. Según la actividad residual de la
enzima distinguimos dos tipos (tabla 2).
Sin tratamiento, el pronóstico del tipo I es acia-
go, con graves secuelas neurológicas secundarias
al kernicterus. En España hay recogidos 3 casos.
Patogenia y diagnóstico
La producción de bilirrubina no está incre-
mentada, la bioquímica hepática (GOT, GPT, GGT
y FA) es normal. En la biopsia hepática, la micros-
copia electrónica muestra únicamente una hiper-
plasia del retículo endoplásmico [17].
El defecto bioquímico secundario a la muta-
ción del gen resulta en una bilis «pálida», es decir,
carente de bilirrubina, y la mínima que podemos
encontrar es no conjugada. Más del 80 % de los
pigmentos biliares conjugados son monoconju-
gados, a diferencia de lo que sucede en sujetos
normales en que aproximadamente las sales
monoconjugadas constituyen un 25 % [17].
Los microsomas carecen de la capacidad de
conjugar la bilirrubina con la UDP-ácido glucuró-
nico transferasa defectuosa, con lo que aunque
la producción no esté incrementada, los valores
de bilirrubina pueden llegar hasta 50 mg/dl por
acumulación, debido a la incapacidad para su
correcta eliminación. Así pues, se hace necesario
encontrar vías alternativas de eliminación de la
bilirrubina como las tres siguientes: excreción de
pequeñas cantidades en la bilis, directa a través
de la mucosa al intestino, y a través de derivados
más polares.
Como resultado de estos caminos alternati-
vos, se elimina muy lentamente y resulta en un
aclaramiento del 2 % del normal [17].
Genética
Es una entidad autosómica recesiva que
afecta a homocigotos o heterocigotos compues-
tos para mutaciones del gen UGT1. Aunque se ha
descrito para el tipo II una forma dominante
negativa, ya que la enzima, al ser un dímero, si
una de sus cadenas es mutante y la otra no, impi-
de de todos modos el ensamblaje y, por lo tanto,
la funcionalidad [16].
Fue aislado por primera vez en 1991 y contie-
ne 218 Kb [16].
En ambas variedades del síndrome, se han
descrito mutaciones en lugares similares del gen.
En general, la mayoría son dobles heterocigotos,
de modo que si encontramos homocigosidad para
la misma mutación sugiere consanguinidad [18].
Pronóstico y tratamiento
Aunque en el tipo II no se llegue a la muerte
por kernicterus, se ha comprobado que la hiper-
bilirrubinemia prolongada produce déficit intelec-
tuales más o menos importantes. De ello deriva la
importancia de un correcto tratamiento. En la
actualidad la única terapia eficaz es el trasplante
hepático.
Estos pacientes no responden a sustancias
inductoras enzimáticas como el fenobarbital.
Como puente al trasplante se ha ensayado la
fototerapia, aunque para disminuir los niveles de
bilirrubina por debajo del umbral nocivo son
necesarias hasta sesiones de 12 horas al día, sin
poderse demostrar aumento de la supervivencia.
El fosfato cálcico, en combinación con la fotote-
rapia, actúa como coadyuvante y previene la
reentrada de la bilirrubina por difusión al intesti-
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no, mostrándose así más eficaz la lámpara ultra-
violeta. Esto se explica porque aunque estos
pacientes no excretan bilirrubina a través de la
bilis, lo hacen por vía fecal. Esta vía está limitada
por la reabsorción intestinal de la bilirrubina con-
jugada, pero esto es lo que evita el fosfato cálci-
co, disminuyendo hasta un 18 % los niveles plas-
máticos de bilirrubina en el tipo I [19].
Se deben evitar fármacos que desplacen la
bilirrubina de su unión a la albúmina, como sulfa-
midas, penicilinas o salicilatos [20].
Como tratamiento de urgencia ante elevacio-
nes coincidentes con cirugías o enfermedades,
se ha probado la plasmaféresis y el MARS (mole-
cular absorbent recirculating system) [17].
Métodos alternativos sólo desarrollados en
investigación han sido las metaloporfirinas, inhi-
bidoras competitivas de la hemeoxigenasa, la
inducción del citocromo P450 para aumentar el
metabolismo oxidativo de la bilirrubina, la perfu-
sión en vena esplénica de hepatocitos sanos o,
por supuesto, la terapia génica [17].
Diagnóstico diferencial (tabla 2)
Entre ambas variedades existe una diferencia
en la respuesta a fenobarbital, que reduce los
niveles de bilirrubina en un 30 % en el tipo II debi-
do a la inducción enzimática de la UGT1. De
todos modos, la respuesta a fenobarbital en los
primeros meses de vida puede no diferenciar el
tipo I del II, ya que la inmadurez hepática en este
momento influye en una posible falta de inducción
que más adelante se produciría [20]. Los corticoi-
des también pueden mejorar el cuadro [17].
En el análisis de mutaciones obtenemos el
diagnóstico si ambos alelos codifican una proteí-
na truncada o una mutación ya conocida para
otros sujetos afectados por el síndrome. Si es
una mutación sin sentido desconocida previa-
mente, hay que estudiar su actividad in vitro, para
filiar la variedad que depende de la capacidad de
conjugación de la bilirrubina en el análisis [16].
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
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TABLA 2. Diagnóstico diferencial entre ambas variedades del síndrome de Crigler-Najjar

Crigler-Najjar I Crigler-Najjar II

Bilirrubina sérica 20-50 mg/dl < 20 mg/dl

Actividad enzimática Ausente
Efecto del fenobarbital Ninguno
Bilis Pálida, con pequeña cantidad
de bilirrubina no conjugada
Pronóstico Kernicterus y muerte
Marcadamente reducida
Reducción de bilirrubina
Aumento de la proporción de
monoglucurónicos
Benigno

Tomado de Jabik [16].

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176 Hiperbilirrubinemia aislada en un varón de 55 años asintomático
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