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¿Cuándo está
justificado administar
inmunomoduladores
a un paciente con NCG?
Pablo Torrabadella de Reynoso, Fernando Armestar Rodríguez, Beatriz Catalán Eraso
INTRODUCCIÓN
La neumonía comunitaria grave (NCG) se aso- que una reacción inflamatoria exagerada con-
cia a una gran inflamación pulmonar y su duciría a una mayor gravedad de la NCG, con
gravedad depende del grado de inflamación mayor depósito de fibrina en los alvéolos.
(1). Se ha encontrado una asociación entre la
inflamación medida por valores de citocinas Existe, sin embargo, la evidencia de que los
inflamatorias plasmáticas y el pronóstico de estados de inmunosupresión conducen a un
la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) tipo de neumonías mucho más graves que en
(2). La respuesta inflamatoria es mayor y más los estados inmunocompetentes (9), tanto en
prolongada en los pacientes que fallecen (3). el modelo animal como en el hombre (10).
De hecho, el alcohol, que tan claramente em-
La proteína C reactiva (PCR), un marcador in- peora la evolución de las neumonías, es un
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flamatorio muy útil en casos de sepsis (4), potente inmunomodulador que disminuye la
está elevada en los pacientes con NCG de respuesta inflamatoria, bloqueando la señali-
mal pronóstico o en la que fracasa el trata- zación de las citocinas proinflamatorias tanto
miento (5, 6). En general, se puede afirmar de la expresión y secreción de éstas como en
que el aumento de citocinas inflamatorias la expresión de receptores y en la actividad
plasmáticas se correlaciona directamente con de los receptores solubles (11). Por lo tanto,
la gravedad de la neumonía (7). Kolling et al. el dilema está en inhibir o no unos sistemas
(8) encontraron una relación directa entre el que, en principio, son protectores para el
nivel de citocinas antiinflamatorias circulantes huésped ante una neumonía: la inflamación
y el número de leucocitos. La hipótesis sería y la coagulación.
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138 DUDAS EN EL MANEJO DIARIO DE LA NEUMONÍA COMUNITARIA GRAVE
LPS Monocito/macrófago
CD14
TNF-a
TLR4 IL-1b
LBP
TF FVII FXa IL-6
Fibrina
Trombina
Trombosis
PAR 1 y 4
TF FVII FXa
Plaqueta
PAR 1 PAR 2
Inhibe
– La endotoxina transportada por el LBP induce, a través de los receptores CD14 y TLR4, la producción de
TF en los monocitos/macrófagos y en las células endoteliales.
– El TF activa las proteasas activadas por zimógeno que desencadenan una respuesta celular a través de los
PAR, en el endotelio, plaquetas y otras células, aumentando la respuesta inflamatoria a la endotoxina.
Fig. 1. Activación de la coagulación en la neumonía. LPS: lipopolisacárido. LBP: proteína unida al LPS. CD14: receptor
de pared del monocito. TLR4: receptor toll-like 4. TF: factor tisular. PAR: receptores activados por proteasas.
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¿CUÁNDO ESTÁ JUSTIFICADO ADMINISTRAR INMUNOMODULADORES A UN PACIENTE CON NCG? 139
La importancia del papel de la activación de tuyen una de las manifestaciones más impor-
la coagulación e inhibición de la fibrinólisis tantes de la inflamación pulmonar, tanto en
en la patogenia de la lesión pulmonar indu- la neumonía, como en la sepsis, la lesión in-
cida por una infección es evidente (25). De ducida por el ventilador, la LPA y el SDRA
los estudios en animales a los realizados en (26). El desarrollo de una respuesta pulmonar
humanos se ha observado que las alteracio- procoagulante y antifibrinolítica en el pulmón
nes en la coagulación y la fibrinólisis consti- y otros órganos puede ser una reacción pro-
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140 DUDAS EN EL MANEJO DIARIO DE LA NEUMONÍA COMUNITARIA GRAVE
Inhibición
PAI-1 tPA
Estimulación
– El sistema fibrinolítico disuelve los trombos activando la plasmina, una proteasa específica que lisa la fibrina.
– El plasminógeno se activa por los activadores del plasminógeno, que a su vez pueden estar inhibidos por los PAI.
Fig. 3. Inhibición de la fibrinólisis: papel fundamental del PAI-1. PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1. tPA: ac-
tivador del plasminógeno tisular.
tectora del huésped para confinar la infec- y los factores FXa, IXa y VIIa unida a TF. Des-
ción y su consecuencia en un solo órgano. pués de varios trabajos que comprobaron un
Sin embargo, en pacientes críticos con una efecto beneficioso de la AT en la sepsis grave
respuesta procoagulante exagerada, ésta puede y el shock séptico (32), un gran ensayo multi-
ser deletérea, tanto para el propio órgano céntrico (KYBERSEPT) no pudo demostrar una
como para el organismo (27). reducción de la mortalidad con AT en estos
procesos (33). La AT ejerce su efecto protec-
Los tratamientos dirigidos a disminuir la acti- tor en la inflamación y coagulación, unién-
vación de la coagulación por medio de la vía dose a los receptores glicosaminoglicanos si-
del TF y del sistema de la PCa podrían influir milares a la heparina e incrementando la
favorablemente en la evolución en la neumo- inhibición de citocinas mediada por prostaci-
nía grave, tanto adquirida en la comunidad clina. También disminuye la activación del fac-
como hospitalaria y en la LPA/SDRA (28). tor de transcripción nuclear kappa B (k-B), de
marcado efecto proinflamatorio, e inhibe la
Los anticoagulantes naturales son proteínas activación y migración leucocitaria. La AT com-
que circulan en forma inactiva y que poseen la pite con las toxinas bacterianas por su unión
capacidad de limitar la activación de la coagu- a los proteoglicanos endoteliales (34).
lación; algunos, como la PCa, tienen efectos
fibrinolíticos (29). Además, todos ellos poseen, En el modelo animal, la AT atenúa claramente
bien de forma intrínseca (disminución de la el depósito alveolar de fibrina, que es uno de
apoptosis) bien por su inhibición de la trom- los fenómenos clave en la lesión histopatoló-
bina (potente molécula proinflamatoria), efec- gica de la neumonía neumocócica, probable-
tos antiinflamatorios muy evidentes (30, 31). mente por su efecto anticoagulante y posi-
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Inhibición Activación
FVIIai
Proteína C
Fibrinógeno Fibrina
– Los anticoagulantes circulantes son moléculas presentes en la sangre que inactivan la cascada de la coagula-
ción en diversos puntos: al inicio (TF, FVII) el TFPI y el FVIIai; la AT a nivel de la trombina (FII) y el FXa, y la pro-
teína C activada a nivel del FIXa y Fxa
Fig. 4. Lugar de acción de los anticoagulantes naturales. AT. antitrombina. TFPI: inhibidor de la vía del factor tisular. FVIIai: fac-
tor VII activado-inactivado.
tos que inducen a creer que, probablemente, Aunque no se dispone de datos del efecto de
su efecto en la NGAC es muy favorable. En los la PCa, diseñados exclusivamente para NCG, sí
pacientes con LPA, el descenso de los niveles se puede analizar el resultado de subgrupos,
de PC endógena se correlacionan con una dis- en estudios dirigidos a pacientes con sepsis
minución de la supervivencia (37). grave, con las limitaciones y precauciones a las
que nos obliga este tipo de análisis. En un
La PCa, disponible comercialmente como dro- análisis de los datos de este ensayo se ha en-
trecogina alfa activada, ha demostrado reducir contrado que, cuando el origen de la sepsis es
de forma significativa la mortalidad de los pa- la NAC, la reducción de la mortalidad es de
cientes con sepsis grave en el ensayo PRO- 36,4 a 27,5% (reducción del riesgo relativo
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142 DUDAS EN EL MANEJO DIARIO DE LA NEUMONÍA COMUNITARIA GRAVE
veces) por el TF y, por lo tanto, impidiendo la IL-6 y otros mediadores denominados, en ge-
activación TF/FVIIa (48). La utilización de FVII neral, «factor tisular liberador de corticotro-
inactivado en animales de experimentación pina» (TCRF)–, al estimular directa e indirecta-
demostró que reducía la LPA y el SDRA en la mente la secreción de CRH (hormona liberadora
sepsis grave, tanto de origen pulmonar como de corticotropina) por el hipotálamo provocan
extrapulmonar (49). un aumento de cortisol, que, a su vez, es ca-
paz de inhibir las citocinas inflamatorias y la
El estudio ASIS 1402, un ensayo clínico ini- excesiva activación de la respuesta, evitando
ciado en el año 2002 que debía incluir a 250 una incrementada reacción inflamatoria (52).
pacientes, fue prematuramente interrumpido
en 2003 –con menos de 100 pacientes in- Los corticoides ejercen sus acciones mediante
cluidos– por el aumento de la mortalidad en la fijación a sus receptores en el citoplasma de
el brazo de tratamiento, probablemente de- las células diana. La estimulación de los recep-
bido a un incremento de las hemorragias en tores de corticoides inhibe la inflamación por
el grupo tratamiento (datos personales del medio de 3 mecanismos: a) no genómico, ac-
autor, no publicados). La mortalidad global tivando proteínas antiinflamatorias; b) genó-
de los pacientes incluidos fue del 24,5%. mico directo, dependiente del DNA y c) genó-
mico indirecto, por inhibición del factor de
transcripción nuclear k-B. Por el mecanismo
Heparina genómico regulan a la baja (down-regulation)
los genes que expresan citocinas proinflama-
La heparina es una molécula pleyotrópica con torias y al alza (up-regulation) los que expre-
distintos efectos biológicos, como su efecto san antiinflamatorias. Los corticoides modulan
anticoagulante y sus efectos moduladores de así a la baja casi todos los peldaños del pro-
la respuesta inflamatoria. Hemos comentado ceso inflamatorio. En los pacientes con SDRA,
su cofactor, la AT, necesaria para que actúe, las dosis moderadas de corticoides reducen el
pero, además, la heparina que posee efectos factor de transcripción nuclear k-B que inter-
antiinflamatorios per se, impide el efecto an- viene en la síntesis del factor de necrosis tu-
tiinflamatorio de la AT. La heparina ha mos- moral y de interleucina 1-ß, disminuyendo los
trado un efecto protector ante la LPA causada marcadores pulmonares y circulantes de los
por endotoxina (50). Así mismo, la heparina y mediadores inflamatorios, tanto en la fase ini-
los compuestos derivados de ella (heparanos) cial como tardía (53).
ejercen un efecto antiinflamatorio en las in-
fecciones graves, a pesar de su estrecho mar- La administración de corticoides en la neu-
gen terapéutico por su efecto anticoagulante. monía ya se había propuesto en 1940 por
Los resultados de un metaanálisis basado en Perla y Marmorston (54). Marik et al. obser-
datos animales sugiere un efecto beneficioso varon que la administración de antibióticos en
de la heparina en la sepsis grave (51). No se la NCG no aumentaba los valores de TNF-a y
dispone aún de ningún estudio concluyente que la administración de hidrocortisona, pre-
en el hombre que muestre el efecto de la he- via a los antibióticos a dosis única de 10 mg/kg,
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Los primeros ensayos con corticoides en SDRA la insuficiencia adrenal es muy probable, mien-
a dosis elevadas (30 mg/kg/día), entre 1985 tras que con valores basales < 44 g/dl o tras
y 1988, no mejoraron la supervivencia e in- estimulación < 16,8, la insuficiencia adrenal
crementaron las superinfecciones potencial- es muy poco probable (69).
mente letales (58-61). Un ensayo clínico pu-
blicado en 2002, que demostraba la utilidad Sin embargo, otro grupo de investigadores
de las dosis bajas de hidrocortisona en sep- ha hallado resultados opuestos en 278 pa-
sis grave y shock séptico, relanzó el interés cientes con neumonía comunitaria, y han
por los corticoides en infecciones graves (62). observado que los valores de cortisol predi-
Sin embargo, en la actualidad no está tan cen la gravedad y la evolución de la NCG
claro que los corticoides deban ser emplea- mucho mejor que la PCR, la procalcitonina
dos en todos los pacientes con sepsis grave o el recuento de leucocitos. Solamente el
y shock séptico (63), y un ensayo reciente- índice de gravedad de la neumonía PSI igua-
mente terminado, el CORTICUS, no consi- laba su potencial de predicción: 0,76 (inter-
guió demostrar un descenso de la mortali- valo de confianza del 95% 0,70-0,81) para
dad en sepsis grave y shock séptico con el cortisol total. Tanto el cortisol total como
esteroides (64). En cuanto al SDRA, tampoco el libre eran factores de predicción de la
se ha podido comprobar un descenso signi- gravedad y del pronóstico de la NCG –a ma-
ficativo de la mortalidad con esteroides, ni yor cortisol mayor gravedad y el valor pre-
en forma preventiva ni terapéutica (65), aun- dictivo del cortisol libre no es superior al del
que un ensayo clínico controlado y aleatorio total (70).
con dosis prolongada de 1 mg/kg/día de 6-
metil-prednisolona (66), y un reciente tra- Se conoce desde hace tiempo que el riesgo
bajo de Meduri et al. apoyan de forma clara de muerte puede influir en la eficacia de
este potente y barato tratamiento antiinfla- los agentes inmunomoduladores antiinfla-
matorio en el SDRA (67). matorios en la sepsis: a mayor mortalidad
en el grupo control, mayor efecto de los
Un estudio en 40 pacientes con NCG encon- fármacos antiinflamatorios. Las dosis «fisio-
tró que la insuficiencia adrenal relativa ocu- lógicas» de esteroides aumentan la supervi-
rría en una alta proporción de pacientes con vencia en los ensayos con una elevada mor-
NCG, lo que puede indicar un beneficio po- talidad (> 50%), mientras que en estudios
tencial de los corticoides en estos pacientes. con una menor mortalidad (como la del
Para ello, midieron los valores de cortisol hasta CORTICUS, del 31%) no consiguen demos-
72 horas después del ingreso. Se consideró trar un descenso significativo de ella. Un
que presentaban insuficiencia adrenal por de- estudio en el modelo murino ha encontrado,
bajo de 20 µg/dl. Los niveles de cortisol te- sin embargo, que el efecto beneficioso de
nían una mediana de 15,5 µg/dl (Inter-Quar- la hidrocortisona en la neumonía por Es-
tile Range [IQR] 10,8-25,1), y 26 pacientes cherichia coli era independiente del riesgo
(65%) reunían criterios de insuficiencia adre- de mortalidad en el grupo control. La dife-
nal. Evaluando otros puntos de corte de cor- rente gravedad de la neumonía por instila-
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tisol, 30 pacientes (75%) mostraban valores ción de E. coli (dosis alta, media y baja del
por debajo de 25 µg/dl y 19 (47,5%) presen- inóculo intratraqueal), con mortalidades en-
taban niveles por debajo de 15 µg/dl. Cuando tre el 12 y el 94%, no alteraba los efectos
se evaluaron sólo los pacientes con shock beneficiosos de las diferentes dosis de hi-
séptico (n = 19), 12 de ellos presentaron in- drocortisona de 5, 25 y 125 mg/kg o de
suficiencia adrenal (63%) (68). Según An- placebo. Tal vez los efectos de los corticoi-
nane, en la sepsis grave y en el shock séptico, des, en ensayos más recientes en shock sép-
si los valores basales de cortisol son < 10 tico, pueden depender de otros factores
µg/dl o el incremento con ACTH es < 9 µg/dl, más que del riesgo de muerte (71).
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¿CUÁNDO ESTÁ JUSTIFICADO ADMINISTRAR INMUNOMODULADORES A UN PACIENTE CON NCG? 145
OTROS INMUNOMODULADORES
Los factores estimulantes de las colonias de CSF) desempeñan un papel muy importante
granulocitos y de monocitos (G-CSF y GM- en el desarrollo y en la homeostasis de los
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146 DUDAS EN EL MANEJO DIARIO DE LA NEUMONÍA COMUNITARIA GRAVE
¿UTILIZAR ANTICOAGULANTES
CON EFECTO ANTIINFLAMATORIO?
Sólo un anticoagulante natural ha demostrado sepsis grave y shock séptico. Aunque habría
un efecto beneficioso en la sepsis grave y shock una base teórica y de experimentación animal
séptico, con un efecto marcado en las NCG: para la utilización de AT, no se sustenta aún
la PCa. El efecto es particularmente intenso en ninguna evidencia científica. El TFPI está
en la NCG por S. pneumoniae y en pacientes pendiente de los resultados del estudio TFP008.
de alto riesgo de mortalidad. En el año 2008, En cualquier caso, con los anticoagulantes se
se inició un nuevo ensayo clínico para disipar deben considerar siempre las contraindicacio-
las dudas que se tienen sobre su utilidad en la nes absolutas y relativas (84).
¿UTILIZAR CORTICOIDES?
Los tratamientos cortos con dosis elevadas de resultados que confirmen su utilidad, Annane
30 mg/kg/día no parecen ser útiles. Los trata- asegura que el no saber cuáles son las dosis,
mientos largos con dosis moderadas de 1 mg/ ni la duración de un tratamiento, no debería
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kg/día podrían ser útiles, pero todavía no hay impedir que el médico lo empleara. Sólo se
datos concluyentes. Los tratamientos de 1 se- dispone de evidencias de la utilidad de los cor-
mana a dosis bajas (100 mg de hidrocortisona ticoides en la neumonía por Pneumocystis ji-
cada 6-8 horas) que se han establecido en el roveci. En cualquier caso, el médico debe so-
shock séptico, probablemente serían sólo úti- pesar las ventajas y los inconvenientes antes
les para tratar el shock. En espera de nuevos de tomar una decisión (85, 86).
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¿CUÁNDO ESTÁ JUSTIFICADO ADMINISTRAR INMUNOMODULADORES A UN PACIENTE CON NCG? 147
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