P. 1
Boli genetice

Boli genetice

|Views: 4,065|Likes:
Published by Andreea Alida

More info:

Published by: Andreea Alida on Aug 11, 2010
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

06/26/2013

pdf

text

original

PATOLOGIA CU TRANSMITERE GENETICA

In epoca in care pacientului i se ofera pe loc un test genetic, marea majoritate este ingrijorata cu privire la rezultatele acestor teste. Oare este diabetul o mostenire de familie?Dar bolile de inima?Un studiu al Universitatii din Michigan indica faptul ca informatia din arborele genealogic al familiei precum si testele genetice cauzeaza ingrijorarea parintilor privind bolile pe care le-ar putea avea copiii lor. Studiul a fost publicat in “Arhivele de medicina pediatrica si a adolescentilor” din noiembrie 2008. Dr. Beth A. Tarini, coordonatoarea studiului afirma atunci urmatoarele: “Suntem surprinsi sa constatam ca parintii nu sunt atat de ingrijorati de rezultatele unui test genetic in comparatie cu riscul genetic ce provine din istoricul familei copilului”. Studiul a preluat informatii dintr-o ancheta nationala realizata online in colaborare cu Knowledge Networks Inc. Studiul a fost aplicat unui esantion de 2 857 de persoane, cu varsta minima de 18 ani. Trei sferturi din acestia erau parinti. Dr. Tarini releva importanta istoricului familiei in evaluarea riscurilor descendentilor de a manifesta o anumita boala genetica. Primele observatii asupra unor maladii si informatii ereditare la om au fost facute inca in Antichitate de catre Hippocrates (460-370 i.e.n), intemeietorul medicinei. El a remarcat ca unele malformatii au o frecventa mult mai mare in unele familii. In Evul Mediu cunostintele privind ereditatea umana n-au avansat decat extreme de lent. Secolul al XIX-lea cu concentrarea populatiei in centre urbane mari, cu dezvoltarea cercetarilor in diverse ramuri ale stiintei in epoca capitalismului ascendant, a dus la dezvoltarea studiilor privind ereditatea umana. Printre cei care au adus o contributie importanta in aceasta directie a fost F. Galton, care a inceput cercetari statistice asupra frecventei unor caractere, maladii si malformatii ereditare. El a elaborate metoda studiului gemenilor monozigoti in vederea deosebirii maladiilor ereditare de cele infectioase, precum si pentru a a identifica influenta ereditatii si a mediului asupra dezvoltarii organismului uman. Redescoperirea legilor lui Mendel la inceputul secolului al XX-lea a determinat avantul cercetarilor de genetica umana. S-a descoperit existenta unor maladii metabolice ereditare cum sunt alcaptonuria si albinismul. Dezvoltarea citogeneticii a dus, printre altele, si la studiul aprofundat al cromozomilor umani. Astfel, in 1956, J.H. Tjio si A. Levan au descoperit ca numarul cromozomilor in celulele umane este de 46, ca urmare a studiilor intreprinse asupra a peste 265 de celule embrionare cultivate artificial.

In 1959, cercetatorii francezi J. Lejeune, R. Gautier si R.Turpin au descoperit prima maladie cromozomiala umana. Este vorba de sindromul Down. Din acest moment se poate spune ca citogenetica umana a devenit disciplina medicala. Ulterior, dupa elaborarea metodelor de bandare, s-au descoperit numeroase maladii cromozomiale.

Factorii genetici implicati in patologia umana
Aplicarea descoperirilor din genetica medicala in medicina clinica permite astazi o tot mai buna intelegere a complexitatii si heterogenitatii etiologice a multiplelor boli din patologia umana. Studiile genetice seriate pe grupe largi de boli cu etiologie inca incerta, au relevat ca in majoritatea covarsitoare a acestora este evidenta cooperarea dintre o componenta genetica (in cota mai mare sau mai mica) si factorii de mediu. Componenta genetica are pondere diferita de la o boala la alta, chiar de la un bolnav la altul si este reprezentata fie de mostenirea unei mutatii genetice, respective a unei forme alelice – gena candidate – care se va exprima fenotipic sau nu in functie de factorii de mediu, fie de mostenirea unei predispozitii ereditare care are la baza cateva mutatii de risc minor, dar a caror actiune aditiva antreneaza potentarea efectelor acestora. Predispozitia ereditara confera organismului o susceptibilitate (vulnerabilitate) care in prezenta unor factori de mediu se poate converti in boala, inca din timpul dezvoltarii intrauterine (anomalii congenitale) sau, ulterior, la un moment dat, pe parcursul vietii ontogenetice. Mostenirea predispozitiei genetice in generatii sta la baza etiopatogeniei bolilor multifactoriale (prin intricarea factorilor genetici cu cei de mediu) si se exprima prin termenul de heritabilitate.

Legile lui Mendel
Transmiterea caracterelor parentale la descendeti se face pe baza legilor ereditii sau, altfel zis, teoria factorilor ereditari: - ereditatea organismelor este determinata de factorii ereditari parentali vehiculati de gamete - unele caractere ereditare desi sunt mostenite nu se exprima in toate generatile, dar se transmit neschimbate la urmatoarele generatii

Transmiterea anormale

ereditara

a

caracterelor

monogenice

Un caracter monogenic este determinat de actiunea (sau interactiunea) genelor dintr-o pereche alelica. Trasaturile monogenice se transmit conform legilor lui Mendel, astfel ca se numeste trasaturi “mendeliene”. In patologia umana sunt descries peste 6.000 de fenotipuri monogenice, din care aproximativ 4.500 sunt boli genice al caror tablou clinic este bine cunoscut. Aceste boli afecteaza aproximativ 1-2 % din nou-nascutii vii si au un impact deosebit asupra individului si a familiei sale, fiind boli cornice, cu risc crescut de recurenta la descendenti.

Manifestari variabile ale mutatiilor genice
Bolile monogenice prezinta particularitatile caracterelor ereditare descrise de Mendel, ceea ce teoretic face ca transmiterea lor sa realizeze cel mai simplu model de transmitere si sa poata fi usor de recunoscut dupa aspectul arborelui genealogic. In realitate, numeroase boli cu transmitere monogenica ridica probleme de diagnostic si fac dificil de calculate riscul de recurenta, datorita variabilitatii expresiei fenotipice a mutatiei. Manifestarile variabile ale mutatiilor genice sunt fenomene incomplete elucidate si pot imbraca diferite aspecte, legate de: - penetranta - expresivitate - specificitate de organ - pleiotropism - heterogenitate genetica Penetranta este o notiune cantitativa, ea putand fi: completa, incompleta (redusa) sau tardiva. Un exemplu de penetranta redusa il constituie ectrodactilia, caracterizata prin malformatii ale degetelor. Penetranta tardiva se poate observa in boala Huntington, al carei debut se instaleaza in genere intre 30-40 ani. Alte afectiuni cu penetranta tardiva sunt otoscleroza, guta. Expresivitatea este o notiune calitativa si defineste intensitatea manifestarii fenotipice a mutatiei genice. Expresivitatea variabila este frecvent intalnita in patologie si poate imbraca aspecte diferite (ex: polidactilia, ectrodactilia, sindromul

Marfan, neurofibromatoza, exostozele multiple, hemocromatoza – la barbate, porfiria – la femei). Specificitatea de organ este o notiune calitativa ce caracterizeaza tipul si localizarea efectelor fenotipice ale unei gene mutante. Se intalneste in boli ca: boala Rendu-Osler (telangiectazia hemoragica ereditara) care se caracterizeaza prin hemoragii in diferite tesuturi sau organe. Pleiotropismul se caracterizeaza prin efecte fenotipice multiple, diverse, in mai multe sisteme, organe si functii, determinate de o singura gena (dominanta) sau o pereche de gene (recesive). Exemple de boli in care se manifesta pleiotropismul sunt: sindromul Marfan, neurofibromatoza, osteogeneza imperfecta (dominant autozomale), anemia Fanconi, sindromul Bloom, ataxia telangiectazia, fibroza chistica, sindromul Biedl-Bardet, etc. (recesiv autozomale). Heterogenitatea genetica se refera la o boala genetica (un sindrom) in care tabloul clinic, symptomatic, poate prezenta variatii de la un pacient la altul, in functie de tipul mutatiei prezente in genotip. In genetica clinica, in functie de cauzalitate, heterogenitatea genetica este impartita in doua categorii: - heterogenitatea alelica – frecvent intalnita in bolile moleculare: fibroza chistica, deficienta de G6PD - heterogenitatea non-alelica (de locus): ichtioza, boala Alzheimer, boala polichistica renala a adultului.

Transmiterea autozomala
Se refera la expresia fenotipica a genelor plasate pe cromozomii autozomi. Dominanta autozomala O gena autozomala dominanta se exprima fenotipic atat in stare homozigota cat si in stare heterozigota. In forma homozigota expresia fenotipica este, de regula, mai puternica. In transmiterea unei gene dominante se remarca o continuitate in succesiunea de generatii (transmiterea pe “verticala”, numarul persoanelor afectate din familie fiind in genere de aproximativ 50%, de ambele sexe. Acesta nu este un criteriu absolut, deoarece, in unele boli DA mutatia poate fi “de novo”, in generatiile precedente cazului index nemaiexistand alte cazuri.

In patologia umana sunt identificate peste 2000 de boli monogenice dominant autozomale. Ca exemple avem hipecolesterolemia familiala, ectrodactilia, boala Huntington, neurofibromatoza (boala Von Recklinghausen), acondroplazia, rinichiul polichistic. Hipercolesterolemia familiala, o boala ce afecteaza din ce in ce mai multe persoane, este o boala metabolica, care determina inca de la varsta tanara, cardiopatie ischemica. Caracteristic este faptul ca ambele forme, homozigota si heterozigota, au un tablou clinic similar, fara a fi distinctive ca gravitate (gena are putere mare de penetranta). Transmiterea recesiv autozomala In contrast cu trasaturile dominant autozomale, in care caracterul este prezent fenotipic si la indivizii heterozigoti, trasaturile recesiv autozomale sunt exprimare fenotipic numai in homozigotie. Cu alte cuvinte, mostenirea se face prin ambii parinti. O mare parte din genele recesiv autozomale au efecte pleiotrope, incat simptomatologia afecteaza diferite tesuturi, organe. Cel mai elocvent exemplu de boala recesiv autozomala este fibroza chistica (mucoviscidoza). Homozigotii din aceasta boala sunt 1:2500 iar heterozigotii 1:25. Principalele manifestari clinice sunt determinate de afectarea plamanilor si a pancreasului exocrin. Afectarea acestor organe este rezultatul secretiilor vascoase ale glandelor exocrine care determina obstructia structurilor canaliculare. La nivelul plamanilor, aceasta se manifesta prin infectii recurente cu o evolutie spre insuficienta pulmonara, iar obstructia canalelor pancreatice are ca efect afectarea digestiei. Un semn major pentru diagnostic este cresterea concentratiei de sodiu si clor in secretiile sudorale (peste 60 mEq/l). Gena mucoviscidozei este localizata pe cromozomul 7q31 si contine 27 exoni ce codifica o proteina numita CFTR . Principala mutatie descoperita in cadrul acestei afectiuni este deletia codonului ∆ F 508. Diagnosticul prenatal este indicat in special in cazul familiilor in care exista bolnavi cu fibroza chistica, prin studiul AND-ului din vilozitati coriale, lichid amniotic iar in cadrul fertilizarii in vitro, diagnostic preimplantational. Afectiunea beneficiaza si de screening postnatal. In prezent, circa 50% dintre pacienti depasesc varsta de 26 ani. Un rol major in prelungirea vietii il au tratamentul intensiv al bolii pulmonare si suplimentarea enzimelor pancreatice.

Transmiterea gonozomala
Bolile numite gonozomale sunt consecinta mutatiilor unor gene situate pe cromozomul X. Genele situate pe cromozomul Y sunt implicate in procesul de sexualizare si pana in prezent nu se cunosc boli ereditare determinate de mutatii ale acestor gene. Transmiterea recesiva legata de X Un caracter recesiv legat de X se manifesta fenotipic la sexul feminin cand este in “doza dubla”, deci in stare homozigota. La sexul feminin, trasaturile recesiv X-linkate sunt rare. Dintre bolile recesiv X-linkate, cele mai cunoscute sunt: hemofilia, daltonismul, distrofiile musculare Duchenne si Becker, deficienta in G6PD, sindromul Lesch-Nyhan, agamaglobulinemia, etc. Hemofilia este o maladie caracterizata prin deficiente ale procesului de coagulare a sangelui, care face ca hemoragiile sa fie extrem de greu de blocat de catre organismul afectat. Exista doua tipuri: hemofilia A (deficit de factor VIII) manifestata prin hemoragii la traumatisme minime ce conduc la formarea de hematoame si hemofilia B (deficit de factor IX), tabloul hemoragipar fiind mai bland. Distrofia musculara progresiva Duchenne este cea mai severa miopatie, cauzata de deficienta unei proteine citoscheletale, numita distrofina. Afecteaza mai ales baietii. Boala debuteaza in copilarie, la varsta de 3-5 ani, primul semn clinic fiind deficitul de forta musculara la nivelul membrelor inferioare, hipotrofii musculare la nivelul centurii pelvine, fiind cuprinse pe parcurs si alte grupe musculare. Bolnavul prezinta dificultati la mers, la alergat si la urcatul scarilor, cade frecvent si prezinta un mod particular de ridicare (semnul Gowers). Boala are o evolutie progresiva, apar contracturi, scolioza severa si lordoza compensatorie, netratati pierd abilitatea de a merge dupa 10 ani iar imobilizarea bolnavilor survine inevitabil in jurul varstei de 1720 ani, cand sunt prezente si tulburari respiratorii si de vorbire. Decesul survine datorita insuficientei respiratorii prin paralizia muschilor respiratori. Transmiterea dominanta legata de X In cazul genelor dominante cu mutatie, situate pe cromozomul X, atat sexul feminin cat si cel masculin pot prezenta heterozigotie. Particularitati specifice: tatal bolnav transmite afectiunea fetelor sale, niciodata la baieti; din doi parinti bolnavi, numai jumatate din baieti vor putea fi sanatosi.

Dintre bolile cu transmitere dominanta legata de X amintim: rahitismul hipofosfatemic rezistent la vitamina D, hipoplazia smaltului si a canalelor radiculare dentare, unele boli de piele (keratoza foliculara), sindromul Rett, etc.

Ereditatea monogenica non-clasica
Exista unele boli monogenice a caror transmitere si expresie sunt guvernate de alte mecanisme, care imprima anumite particularitati. Din acest grup mentionam: mutatii de novo, ereditatea mitocondriala, amprenta genomica, disomia uniparentala, mozaicismul somatic si repetarile secventiale din ADN (sindromul cu X fragil).

Ereditatea poligenica, multifactoriala
Termenul de ereditate poligenica se refera la actiunea aditiva a mai multe gene nealele (plasate pe cromozomi diferiti) in determinarea unui caracter sau a unei boli. Pentru marea majoritate a caracterelor poligenice normale si mai ales patologice, pe langa gene coopereaza si factorii de mediu, de unde si termenul de ereditate multifactoriala. Ponderea componentei genetice in determinarea oricarui caracter se numeste heritabilitate. In ereditatea poligenica, multifactoriala din patologia umana, componenta ereditara este reprezentata de un numar variabil de gene de risc cu efecte aditive, care caracterizeaza starea de susceptibilitate (vulnerabilitate) pentru o boala, stare denumita predispozitie genetica. Un exemplu de afectiune determinata poligenic este diabetul zaharat de tip I insulino-dependent, in determinismul caruia se presupune ca sunt implicate cel putin 10 gene nealele, inclusiv genele care codifica antigenele HLA si gena pentru insulina. Factorii ce determina aparitia acestui tip de diabet sunt multimpli: varsta – prevalenta si incidenta cresc in paralel cu varsta, alimentatie, sedentarismul, obezitate (durata si excesul ponderal), paritate, stressul psihic si de ereditate. Heterogenitatea genetica este evidenta si bine documentata in hipertensiunea arteriala. C. Maximilian afirma in una din cartile sale, Genetica Medicala, ca in urma cercetarilor experimentale s-a desprins concluzia ca etiologic nu exista o hipertensiune arteriala ci hipertensiune, fiecare cu un mecanism etiopatologic propriu.In patogenia bolii sunt implicate mai multe gene care pot avea efecte majore si care determina tulburari la nivelul canalelor de Na, tulburari

ale sistemului renina-angiotensina-aldosteron, tulburari ale cotransportorului NaCl, etc. Aceste modificari determina variatii uneori chiar in cadrul aceleiasi familii si desigur, impun utilizarea unor procedee terapeutice diferite, bazate pe defectul existent la fiecare caz in parte. Acelasi C. Maximilian denota faptul ca agregarea familiala este bine cunoscuta, de mult fiind relevata existenta unei corelatii intre valorile tensionale ale parintilor si ale copiilor. Studiul unor mari serii de hipertensivi a aratat ca riscul de a dezvolta o hipertensiune este proportional cu numarul parintilor afectati. Faptele cunoscute sugereaza ca tensiunea arteriala este conditionata poligenic, cu o componenta mezologica importanta. Rolul mediului este atat de important incat sotii au valori tensionale relativ similare. Alaturi de o majoritate conditionata poligenic ar putea exista si forme monogenice. S-a vorbit de pilda despre o forma cu transmitere dominant autozomala, care ar cuprinde indivizii sensibili la sare si indivizii care secreta o cantitate semnificativ mai mare sau mai mica de renina sau kalicreina (Doina Maria Ioan, 1982). Exista putine sindroame ereditare asociate cu hipertensiunea: disfunctia autonoma Riley-Day si boala Recklinghausen; hipertensiunea apare, de asemenea, in coarctatia congenitala a aortei. Primele doua sunt conditionate monogenic, ultima poligenic. Sub aspect genetic, ereditatea poligenica multifactoriala poate fi impartita in trei tipuri: a) intr-un prim grup sunt cuprinse caracterele normale determinate poligenic, multifactorial; acestea sunt: talia (statura), greutatea corporala (robustetea), tensiunea arteriala, refractia oculara, pigmentatia pielii, caracterele psihice, inteligenta; se remarca evident existenta unor variatii valorice continue ale caror valori se inscriu in modelul curbei gaussiene b) al doilea grup cuprinde tulburari multifactoriale comune, in care se poate constitui o malformatie congenitala (un singur tip de malformatie), in functie de pragul de sensibilitate al organismului si de anumiti factori de mediu care au actionat in timpul dezvoltarii intrauterine; in aceste cazuri se vorbeste de trasaturi multifactoriale “cu prag”: • defecte de tub neural (spina bifida, anencefalia)

c)

• anomalii congenitale de cord: stenoza aortica, stenoza de artera pulmonara, defecte septale atriale sau ventriculare , trunchi arterial comun, tetrada Fallot • stenoza pilorica • despicaturile labio-palatine • luxatia coxo-femurala • hidrocefalia al treilea grup cuprinde boli comune multifactoriale cu debut (expresie fenotipica) la un moment dat in decursul vietii; ele sunt larg raspandite in patologie: • boala coronariana (risc pt. infarct miocardic) • hipertensiunea arteriala (in afara determinismului poligenic se presupune ca ar exista o forma transmisa dupa modelul dominant autozomal) • diabetul zaharat: diabetul zaharat al adultului (noninsulinodependent), diabetul zaharat de tip MODY care debuteaza la tineri (20-25 ani) • obezitatea • ulcerul duodenal • astmul bronsic • alergii cutanate sau respiratorii • scleroza multipla • cele mai multe forme de cancer • bolile psihice

Concluzii
In urma celor relatate mai sus, putem afirma ca bolile monogenice sunt boli genetice cu cel mai simplu mod de transmitere – mendelian. Sunt afectiuni cu impact deosebit asupra individului si asupra familiei, fiind boli cronice, cu risc crescut de recurenta la descendenti. Investigarea genetica presupune efectuarea anamnezei familiale si a arborelui genealogic in scopul incercarii reducerii riscului de recurenta. Producerea sau gravitatea unor boli monogenice pot fi influentate de factori de mediu, astfel ca este importanta monitorizarea populatiei cu factori de risc prin teste screening. Descoperirile facute in ultimii ani in domeniul genomicii medicale duc la cresterea calitatii actului medical prin prisma analizei

genotipului, ajungandu-se astfel la o terapie individualizata, cu rezultate favorabile in viitor.

Bibliografie selectiva
1. Valerica Belengeanu, Maria Puiu, Dorina Stoicanescu, Elemente de genetica medicala, Ed. Orizonturi universitare, Timisoara, 2006 2. Petre Raicu, Genetica, pedagocica, Bucuresti, 1991 editia a V-a, ed. Didactica si

3. C.Maximilan, Doina Maria Medicala, Bucuresti, 1986

Ioan,

Genetica medicala, Ed.

4. http://www.stiintaazi.ro/index.php?view=article&id=13%3Aceboli-genetice-ar-putea-avea-copiiidumneavoastra&option=com_content&Itemid=58 5.http://www.sciencedaily.com/releases/2007/10/071020105657.h tm 6. http://www.sciencedaily.com/releases/2008/11/081165023.htm 7.http://www.britannica.com/EBchecked/topic/228874/humangenetic-disease/242831/Diseases-caused-by-multifactorialinheritance 8. C. Maximilian, S. Milcu, V. Belengeanu, S. Poenaru, Nelinistile geneticii si bioetica, Ed. Marineasa, 1993

CUPRINS
Introducere …………………………………………………………… 3 Factori genetici implicati in patologia umana ………… 4 Legile lui Mendel …………………………………………………. 4 Transmiterea ereditara a caracterelor monogenice anormale …………………………………………………………….. 5 Manifestari variabile ale mutatiilor genice ……………… 5 Transmiterea autozomala ……………………………………… 6 Transmiterea gonozomala ……………………………………… 8 Ereditatea monogenica non-clasica ………………………… 9 Ereditatea poligenica, multifactoriala ……………………… 9 Bibliografie selectiva …………………………………………… 12

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->