Sunteți pe pagina 1din 16

CURS 1

EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI

Anual sunt diagnosticate mondial peste 10 milioane de cazuri noi de cancer, iar numărul
de decese prin cancer este de 6 milioane – 12%/an. În multe ţări numărul de decese prin cancer
poate ajunge la 25% din numărul total de decese. Se estimează că până în 2020, numărul de
cazuri noi de cancer va fi de 15 milioane/an. Creşterea estimată globală cu 50% a numărului de
cazuri noi de cancer, de la 10 milioane în 2000 la 15 milioane în 2020 se datorează în principal
îmbătrânirii populaţiei, dar şi tendinţelor curente în ceea ce priveşte adoptarea unui mod de viaţă
nesănătos, în special fumatul şi dieta.
Cel puţin 1/3 din cazurile de cancer pot fi prevenite prin evitarea expunerii la carcinogeni,
cum ar fi stoparea fumatului. Fumatul a rămas cea mai importantă cauză de deces prin cancer în
secolul 20, iar aproximativ 100 de milioane de pacienţi au decedat prin boli asociate fumatului
(cancer, boli pulmonare, boli cardiovasculare). Jumătate din fumători decedează datorită
fumatului, iar 1/4 decedează prematur, în intervalul 35-69 de ani.
Directivele WHO (World Health Organization) pentru prevenirea şi controlul cancerului,
sunt următoarele :
• promovarea unor programe naţionale şi construirea unor parteneriate internaţionale pentru
controlul cancerului;
• detectarea precoce a cancerelor mamare şi de col uterin;
• reducerea consumului de tutun şi promovarea unui mod de viaţă sănătos (dieta şi activitatea
fizică).
Epidemiologia este ştiinţa studiului distribuţiei şi determinanţilor bolilor (factori de
răspândire, condiţii, cauze) în populaţia umană. Epidemiologia oncologică a furnizat informaţii
importante cu privire la cauzele cancerelor în diferite populaţii ale lumii, având importanţa
practică pentru profilaxia şi tratamentul cancerului. Studiile epidemiologice observaţionale (non –
randomizate sau non – experimentale) se clasifică în :
• studii descriptive: evaluează prevalenţa factorilor de risc în populaţie;
• studii analitice: măsoară asocierea între boală şi expunere.
Design-ul acestor studii este « observaţional », iar participanţii sunt « expuşi » sau « non –
expuşi ».

EPIDEMIOLOGIA DESCRIPTIVĂ

Studiile descriptive identifică caracteristicile personale, localizarea geografică şi


perioadele de timp asociate cu un risc crescut sau scăzut de cancer. Multe din studiile descriptive
emit ipoteze despre factorii care cauzează/previn cancerul, ipoteze care sunt testate ulterior în
studiile epidemiologice clinice si analitice. Studiile descriptive măsoară frecvenţa bolii în
populaţie si prevalenţa expunerii.
Epidemiologia descriptivă utilizează următorii indicatori : rate de incidenţă sau
morbiditatea prin cancer, rata mortalităţii, prevalenţa, indicele de gravitate.

1. Incidenţa
Incidenţa reprezintă numărul cazurilor noi de cancer ce survin într-o populaţie, exprimată
ca număr de cazuri la 100.000 locuitori, anual (rata de incidenţă sau morbiditatea prin cancer). Se

1
numeşte “nivel brut de incidenţă” numărul real de cazuri observat în fiecare an în populaţie.
Astfel, numărul absolut de cancere s-a dublat la nivel mondial în perioada 1970-2000.

2. Mortalitatea
Rata de mortalitate este exprimată ca număr de decese la 100.000 locuitori, pe an. Figura
1 şi 2 arată numărul de cancere invazive si numărul de decese în USA în 1999. Cancerul bronho-
pulmonar este cea mai frecventă cauză de mortalitate prin cancer la ambele sexe, în timp ce
cancerul de prostată la barbaţi si mamar la femei sunt cele mai frecvente localizări.

Figura 1. Numǎrul estimat de cazuri noi de cancer în USA în 1999.

Patru localizǎri – bronho-pulmonar, sân, prostatǎ şi colo-rectal constituie ≥ 50% din


incidenţa şi mortalitatea prin cancer la ambele sexe, la vârste de ≥ 40 de ani. Pâna la vârsta de 19
ani cele mai fatale 4 tipuri de cancere la ambele sexe sunt : leucemia, tumorile SNC, tumorile
osteo-articulare şi tumorile sistemului endocrin.

Figura 2. Numǎrul estimat de decese prin cancer în USA în 1999.

Odată cu descreşterea mortalităţii prin bolile infecţioase (de exemplu tuberculoză),


principalele cauze de deces în ţările Europei de Vest sunt reprezentate de bolile cardiovasculare şi
de cancer. Creşterea constantă a numărului de decese prin cancere în numeroase ţări este

2
dependentă de o serie de factori demografici (creşterea populaţiei vârstnice) şi diagnostici
(existenţa facilităţilor diagnostice şi a procedurilor de tratament ale cancerului înainte de deces).
În ţările dezvoltate, mortalitatea prin cancer este mai mare la sexul masculin comparativ cu sexul
feminin. Ratele de mortalitate mai mari la sexul masculin se datorează diferenţelor în localizarea
anatomică a neoplaziilor la cele două sexe : la bărbaţi există o incidenţă mai mare a cancerelor cu
curabilitate scăzută (plămân, ficat, esofag, stomac, vezică urinară), în timp ce la femei cancerele
cele mai frecvente (glandă mamară, endometru, colon) au prognostic mai bun.
Cancerele invazive sunt diagnosticate la 1 din 2 bǎrbaţi şi 1 din 3 femei americane. Costul
anual al cancerului în USA este de 107 bilioane $, din care 37 de bilioane reprezintǎ costurile
medicale directe, 11 bilioane se cheltuie prin pierderea productivitǎţii şi 59 de bilioane reprezintǎ
costurile indirecte de mortalitate.
Ratele de incidenţǎ şi mortalitate prin cancer s-au modificat substanţial în USA: cea mai
mare creştere s-a înregistrat în ratele de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar la sexul
masculin din 1930 pâna in 1991 (Figura 3). Aceastǎ creştere a fost urmatǎ de o scǎdere a ratelor
de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar la sexul masculin între 1992-1996. Ratele de
mortalitate prin cancer bronho-pulmonar nu au crescut marcat la sexul feminin decât dupǎ 1960,
la 30 de ani dupǎ cresterea inregistratǎ la sexul masculin, datoritǎ adoptǎrii tardive a fumatului de
cǎtre femei. Alte douǎ modificǎri in ratele de mortalitate prin cancer din 1930 au implicat
scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric la ambele sexe şi scǎderea ratelor de mortalitate
prin cancer de endometru si col uterin la femei. Scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric
este atribuitǎ în principal introducerii refrigerǎrii, ceea ce a redus utilizarea alimentelor sǎrate şi
afumate şi a fǎcut disponibile fructele şi legumele proaspete şi ameliorǎrii condiţiilor de viaţǎ,
ceea ce a dus la scǎderea incidenţei infecţiei cronice cu Helicobacter in copilarie. Scǎderea
ratelor de mortalitate prin cancer de col uterin este atribuitǎ doar parţial detectǎrii precoce prin
test PAP, deoarece scǎderea ratelor de mortalitate prin corp şi col uterin a început înainte de
introducerea în 1945 a testului PAP şi înainte de utilizarea acestuia ca test de screening începând
cu 1970. Ca urmare este încǎ neclarǎ contribuţia altor factori (nutriţie, igienǎ personalǎ, factori
reproductivi.
La sexul masculin, creşterea incidenţei diagnosticului de cancer de prostatǎ între 1989-
1992 reflectǎ introducerea PSA în screening-ul cancerului de prostata în 1980.

Figura 3. Ratele de deces ajustate cu vârsta la sexul masculin în USA între 1930-1995.
American Cancer Society, Surveillance Research, 1999. Data Sourc: Vital Statistics of the
United States, 1998.

3
Tendinţele temporale in ratele de mortalitate prin cancer pentru toate localizǎrile diferǎ
substanţial la femei faţǎ de bǎrbaţi (Figura 4). În timp ce ratele de mortalitate pentru sexul
masculin au crescut între 1930-1991, din 1960 ratele de mortalitate nu s-au modificat pentru
sexul feminin datoritǎ faptului cǎ scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric, endometru,
colo-rectal a depǎşit creşterea mortalitǎţii prin cancer bronho-pulmonar la sexul feminin
comparativ cu cel masculin.

Figura 4. Ratele de deces prin cancer toate localizǎrile la ambele sexe între 1930-1996. Sursǎ :
Vital Statistics of the United States, 1999.

3. Indicele de gravitate
Reprezintă raportul dintre numărul de decese prin cancer şi numărul de cazuri noi de
cancer într-o perioada de timp (1 an) x 100.

4. Prevalenţa
Reprezintă numărul total de cazuri noi şi preexistente de pacienţi cu cancer la 100.000 de
indivizi. În mod curent prevalenţa este utilizată pentru a descrie răspândirea unei boli într-o
comunitate. Prevalenţa creşte odată cu incidenţa şi cu durata bolii şi descreşte cu mortalitatea şi
cu ratele de vindecare. Prevalenţa reflectă imperfect populaţia diagnosticată cu cancer datorită
faptului că nu distinge între pacienţii fară semne de boală pentru perioade determinate de timp
după tratamentul oncologic şi cei care prezintă semne active de boală.

5. Vârsta
O caracteristică fundamentală a bolii neoplazice este creşterea ratelor de incidenţă şi
mortalitate odată cu vârsta (Figura 5). Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele de incidenţă
cresc constant de-a lungul vieţii. 80% din cancerele invazive apar la ~ 20% din populaţia USA cu
vârste ≥ 55 de ani şi atât incidenţa cât şi mortalitatea încep să crească după ~ 10 ani, ceea ce
concordă cu timpul necesar acumulării de către celule a mutaţiilor genetice care stau la baza
naturii multistadiale a carcinogenezei (sunt necesare decade pentru dezvoltarea cancerului după
expunerea la un agent etiologic).

4
Figura 5. Ratele de incidenţa şi mortalitate prin cancer (toate localizǎrile) în USA între 1992-
1996.

Nu toate cancerele exemplifică această caracteristică: cancerele testiculare prezintă un


vârf de incidenţă între 20-34 ani, iar leucemiile acute limfoblastice sunt mai frecvente între 3-4
ani.
Cancerele sunt mai puţin frecvente la copii faţă de adulţi, dar între 1-14 ani, neoplaziile
sunt cauza unui număr mare de decese, ocupând locul doi între cauzele de mortalitate, dupa
accidente.
În general, 1 din 3 persoane are riscul de a dezvolta un cancer (excluzându-le pe cele
cutanate), înaintea vârstei de 75 ani în ţările dezvoltate.

6. Sexul
Ratele de incidenţă specifice vârstei sunt mai mari la sexul masculin comparativ cu sexul
feminin, diferenţe explicabile parţial prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni. Cancerul
bronho-pulmonar reprezintă cel mai frecvent cancer la sexul masculin, iar cancerul mamar cel
mai frecvent cancer la sexul feminin. Creşterea cea mai semnificativă la sexul feminin a fost
înregistrată de către cancerul bronho-pulmonar: creştere de 73% între 1975-1985, fenomen ce
poate fi explicat aproape complet prin adoptarea fumatului de către femei.

7. Riscul individual de cancer


Factorii personali care cresc riscul de cancer sunt : susceptibilitatea geneticǎ, stilul de
viaţǎ (fumatul) si cauzele competitive de deces.

8. Variaţii în funcţie de statusul socio-economic, grupuri etnice şi rasiale


Între 1990-1996, incidenţa şi mortalitatea pentru toate localizǎrile neoplazice au fost mai
mari la Afro-Americani comparativ cu alte grupuri etnice şi rasiale. O excepţie o constituie
incidenţa cancerului mamar care a fost mai mare la Caucazieni.
Statusul socio-economic scǎzut limiteazǎ educaţia, reduce accesul la tehnicile de
screening şi se asociazǎ frecvent cu expunerea la tutun şi alcool, nutriţia deficitarǎ, inactivitatea
fizicǎ, obezitate şi alţi factori de risc. Diagnosticul de cancer se pune în stadii mai tardive la
persoanele cu status socio-economic scǎzut ceea ce se asociazǎ cu o supravieţuire mai micǎ.
In ceea ce priveşte diferenţele etnice, Hispanicii prezintǎ o incidenţǎ şi o mortalitate
crescutǎ pentru cancerele de vezicǎ biliarǎ, Japonezii Americani prezintǎ o incidenţǎ crescutǎ a
cancerului gastric şi hepatic, Chinezii Americani o incidenţǎ crescutǎ a cancerului nazo-faringian,

5
gastric si hepatic. Multe din diferenţele etnice reflectǎ diferenţe în ceea ce priveşte fumatul, dieta,
expunerea la infecţii (HBV, HCV, papiloma virus tip 16), tratamente medicale.
Diferenţele rasiale în ceea ce priveşte supravieţuirea la 5 ani (mai scǎzutǎ la Afro-
Americani comparativ cu Caucazienii) reflectǎ accesul mai scǎzut la serviciile medicale, nutriţie
deficitarǎ, alţi factori neidentificaţi.

9. Variaţiile geografice
Incidenţa geografică a diferitelor localizări poate varia cu un factor de 200 sau 300,
diferenţele fiind evidente nu numai intercontinental sau internaţional ci şi pe teritoriul unei
singure ţări. Pentru unele localizări diferenţele sunt relativ mici, cum este cazul cancerului de sân
sau a celui de colon, pentru care factorul de variaţie nu depăşeşte 7, respectiv 10. Poate mai mult
ca oricare alt cancer, cancerul esofagian este caracterizat de o enormă variaţie a incidenţei în
întreaga lume (factor de variaţie 300).

EPIDEMIOLOGIA ANALITICǍ

Studiile analitice mǎsoarǎ asocierea dintre o expunere particularǎ şi boalǎ, utilizând


informaţii colectate de la indivizii studiaţi. Termenul de « expuşi » include factori
comportamentali (fumat, dietǎ), poluanţi (azbest), caracteristici personale (obezitate, tendinţǎ la
arsuri solare), mǎsurǎtori antropometrice (indexul de masǎ corporalǎ), tare genetice si alţi factori
biologici care influenţeazǎ neoplazia.
Design-ul cel mai frecvent pentru studiile analitice include studiile de cohortǎ si studiile
caz – control. Asocierea între expunerea individualǎ şi boalǎ este exprimatǎ prin riscul relativ
(RR) în studiile de cohortǎ sau OR (odds ratio) în studiile caz – control.
De exemplu : un studiu de cohortǎ mǎsoarǎ asocierea între infecţia HPV (papiloma virus)
şi cancerul de col uterin prin determinarea incidenţei cancerului de col uterin la un grup de
paciente care prezintǎ sau nu prezintǎ infecţie cronicǎ HPV. Creşterea incidenţei cancerului de
col uterin asociatǎ cu infecţia HPV poate fi exprimatǎ ca si RR sau incidenţa cancerului de col
uterin la femeile infectate HPV împǎrţitǎ la incidenţa cancerului de col uterin la femeile
neinfectate HPV. Asocierea poate fi deasemenea evaluatǎ în studii caz – control prin compararea
incidenţei infecţiei HPV la pacientele cu cancer de col uterin cu incidenţa infecţiei HPV la
pacientele fǎrǎ cancer de col uterin (lot control).

Studiile de cohortǎ
Studiile epidemiologice ale populaţiilor sau cohortelor au contribuit înţelegerea modului
în care fumatul, radiaţiile şi alţi factori ocupaţionali şi de mediu pot creşte riscul de cancer şi mai
nou modul în care factorii nutriţionali şi genetici modificǎ riscul. Cele douǎ caracteristici ale
studiilor de cohortǎ sunt :
• participanţii sunt selectaţi datoritǎ unor caracteristici comune care preced boala studiatǎ şi
apoi sunt urmǎriţi pentru perioade de timp stabilite (spre deosebire de studiile caz – control) ;
• participanţii sunt distribuiţi non – randomizat în funcţie de statusul de expunere (spre
deosebire de studiile clinice randomizate).

Studiile caz – control


Subiecţii sunt selectaţi in funcţie de : dacǎ au fost (caz) sau nu au fost (control)
diagnosticaţi cu boala specificǎ studiatǎ. Subiecţii sunt investigaţi in ceea ce priveşte expunerile
trecute/prezente, iar procentul de cazuri cu o expunere particularǎ este comparat cu cel al

6
grupului de control pentru a determina dacǎ existǎ o asociere între expunere şi boalǎ. Acest tip de
studii prezintǎ eficacitate crescutǎ în studierea unor cancere rare (de exemplu tumori cerebrale).
Criteriile utilizate pentru stabilirea cauzalitǎţii sunt :
• asocierea este puternicǎ (RR);
• riscul creşte sau scade în funcţie de expunere într-un mod dozǎ – rǎspuns ;
• expunerea (cauza) precede boala ;
• din punct de vedere biologic este plauzibil ca expunerea sǎ preceadǎ boala ;
• asocierea expunere – boalǎ este specificǎ ;
• studiile multiple efectuate de investigatori diferiţi, pe populaţii diferite, în studii cu design-uri
diferite, aratǎ rezultate consistente şi similare.

ETIOLOGIA CANCERULUI

Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni: ocupaţionali, dietă,


expuneri medicale.

1. FACTORII EXOGENI

Studiile epidemiologice au demonstrat că factorii de mediu concretizaţi în aşa-numitul


“stil de viaţă” determină ~80% din totalitatea cancerelor. De aici concluzia că aceeaşi proporţie
de cancere ar putea fi prevenite.

AGENŢII CHIMICI

1. Tutunul
Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer fumatului
şi în principal fumatului de ţigarete. Principalele cancere produse de fumat aparţin epiteliilor
expuse, pe primul loc situându-se cancerul bronho-pulmonar şi cancerele căilor aero-digestive
superioare (cavitate bucală, faringe, laringe, esofag).
Riscul relativ (RR) de cancer pentru fumători comparativ cu nefumătorii este între 20 şi
30. În ţările cu o prevalenţă crescută a fumatului, aproximativ 90% din cancerele pulmonare ale
ambelor sexe sunt atribuite fumatului. Pentru cancerele vezicii urinare şi de pelvis renal RR este
de 5-6, ceea ce semnifică că peste 50% din cazuri se datorează fumatului. RR pentru cancerele
cavităţii bucale, faringe, laringe şi esofag (carcinoame scuamoase) este peste 6 şi de aproximativ
3-4 pentru carcinoamele de pancreas. Aceste valori ale RR sunt mai mari decât cele estimate
anterior. Alte neoplazii asociate cu un RR de 2-3 sunt cancerele gastrice, carcinoamele renale,
cavitate nazală şi sinusuri, esofag (adenocarcinom) şi leucemie mieloidă cronică.
Fumatul pasiv creşte riscul de cancer pulmonar cu 20%.
Studiile epidemiologice subliniază beneficiul enorm al renunţării la fumat, cu reducerea
mortalităţii prin cancer. Beneficiul renunţării la fumat este mai mare dacă apare la vârste mai
mici. Efectul maxim este obţinut prin renunţarea la fumat înainte de vârsta de 35 de ani, dar o
reducere semnificativă cu peste 60% a riscului este deasemenea obţinută prin renunţarea la fumat
chiar după vârsta de 50 de ani.
Sistarea fumatului determină o descreştere semnificativă a riscului şi mortalităţii prin
cancer pulmonar în comparaţie cu cei care continuă să fumeze, dar o scădere semnificativă a

7
riscului apare după o perioadă de 5 ani. Riscul de cancer pulmonar la foştii fumători rămâne mai
mare decât al nefumătorilor pentru o perioadă de aproximativ 25 de ani.
Fumul de ţigară conţine compuşi care acţionează ca iniţiatori tumorali, promotori sau
cocarcinogeni. Iniţiatorii tumorali sunt mutageni şi se leagă covalent de DNA-ul celular, efectele
sunt ireversibile şi pot necesita o singură expunere. Promotorii stimulează proliferarea excesivă a
celulelor iniţiate, produc efecte reversibile şi pot duce la apariţia cancerului după o expunere
prelungită. Cocarcinogenii cresc efectele carcinogenilor, nu sunt esenţiali pentru carcinogeneză şi
prezintă efect carcinogenic minim sau nul. Rezultatele studiilor necropsice arată că mucoasa
bronşică suferă la fumători modificări care preced dezvoltarea carcinoamelor pulmonare, existănd
o relaţie doză-efect între fumat şi aceste modificări.
Între consumul de ţigarete şi riscul de cancer pulmonar există o relaţie doză-efect: riscul de
cancer se corelează cu numărul de ţigări fumate zilnic, durata în timp şi conţinutul în nicotina.
Mortalitatea prin cancer pulmonar în relaţie directă cu fumatul este crescută în prezenţa
urbanizării şi a expunerii concomitente la radiaţii (minerii fumători din minele de uraniu) sau a
expunerii profesionale la azbest;
Ratele de incidenţă ale cancerului pulmonar au început să descrească lent numai în ţările care
au adoptat o politică fermă antifumat (USA), datorită reducerii consumului de tutun. Creşterea
spectaculoasă a incidenţei cancerului pulmonar la sexul feminin este în relaţie directă cu
adoptarea obiceiului fumatului.

2. Alcoolul
Intervine în circa 3% din cancerele umane, acţiunea lui fiind mai evidentă în asociere cu
fumatul, fără a se putea afirma cu certitudine ca este un factor de risc independent.
Cancerele datorate consumului de alcool sunt localizate, ca şi în cazul fumatului, la
nivelul epiteliilor expuse, respectiv cavitate bucală, faringe, esofag.
Acţiunea directă, locală a alcoolului se datorează proprietăţilor de solvent şi toxicităţii
asupra sistemelor enzimatice din epitelii. În afara acţiunii directe, alcoolul intervine indirect prin
inducerea de leziuni hepatice care permit activarea enzimatică a diferiţilor carcinogeni, precum şi
prin tulburări secundare de nutriţie, disproteinemii, igienă locală, etc. :*
Consumul de alcool este incriminat şi în patogenia cancerului mamar.

3. Dieta
Rolul alimentaţiei în etiologia cancerului se bazează pe frecvenţa extrem de ridicată a
localizarilor digestive, care pot constitui până la 2/3 din totalitatea neoplaziilor şi pe corelarea
diferitelor localizări cu anumite obiceiuri sau tradiţii alimentare. Rolul alimentaţiei în
carcinogeneza se extinde şi la alte localizări în afara celor strict digestive, cum sunt cele mamare,
endometru şi prostată.
Carcinogenii alimentari au fost identificaţi în diverse produse vegetale, ca d.e. ceai, cafea
(flavonoizi), dar cu rol minor în carcinogeneză umană. Cei mai importanţi carcinogeni alimentari
se formează în procesul de preparare al hranei, în special prin prăjire: temperaturile ridicate
determină piroliza lipidelor, aminoacizilor şi proteinelor cu formarea de hidrocarburi policiclice
cu activitate cancerigenă ridicată.
Conservarea improprie favorizează contaminarea cu micotoxine (d.e. aflatoxina), care în
general sunt puternic cancerigene pentru ficat, iar unii aditivi ca zaharina, coloranţii sintetici sau
condimentele folosite la prepararea sau conservarea alimentelor au dovedit activitatea
cancerigenă asupra vezicii urinare şi pancreasului.

8
Nitriţii şi nitraţii, prezenţi în concentraţii ridicate în unele alimente şi uneori în apa
potabilă, pot fi transformaţi în nitrosamine ducând la creşterea incidenţei cancerului gastric.
Alimentele sărate, uscate sau afumate sunt bogate în nitriţi şi nitraţi şi consumul lor este
semnificativ corelat cu riscul cancerelor esofagiene şi gastrice. Sarea favorizează producerea
acestor cancere prin lezarea mucoasei, creşterea pH-ului şi stimularea florei bacteriene care prin
reducerea nitratului creşte cantitatea de nitriţi în stomac. În acest proces, vitamina C are un rol
protector, prin blocarea transformării nitriţilor în nitrosamine.
Asocierea consumului crescut de lipide şi proteine cu frecvenţă ridicată a cancerelor colo-rectale,
prostată, endometru şi glandă mamară este explicată prin mai multe mecanisme. Consumul
crescut de lipide duce la creşterea concentraţiei intestinale a sărurilor biliare necesare pentru
metabolismul grăsimilor şi care sub acţiunea florei microbiene sunt transformate în acizi biliari
(deoxicolic şi litocolic). Creşterea concentraţiei intestinale a acizilor biliari produce o iritaţie
locală cu stimularea proliferării celulelor epiteliale, care evoluează spre displazii ale mucoasei.
Efectul principal al alimentaţiei bogate în grăsimi este stimularea biosintezei endogene a
colesterolului, principalul precursor al hormonilor steroizi, ceea ce duce la creşterea secreţiei de
estrogeni cu rol în etiologia cancerelor mamare şi de endometru. Obezitatea acţionează printr-un
mecanism similar, în ţesutul adipos având loc aromatizarea androstendionului în estronă care apoi
este transformată în estradiol.
Unele substanţe carcinogene acţionează prin generarea de radicali oxigenaţi care
determină peroxidarea acizilor graşi nesaturaţi cu modificări importante ale structurilor celulare,
în special ale membranelor. Peroxidarea lipidelor duce la eliberarea de radicali hidroxil care se
combină cu acizii nucleici, modificând materialul genetic şi favorizând iniţierea sau evoluţia
neoplaziei.
Conţinutul crescut de proteine favorizează proliferarea epiteliului intestinal prin
intermediul amoniacului care se formează sub acţiunea ureazei din flora microbiană locală.
Amoniacul intensifică rata de proliferare şi scurtează durată de viaţă a celulelor epiteliale, fiind
un factor favorizant al carcinogenezei.
Alimentaţia poate interveni şi prin mecanisme indirecte – în cazurile de malnutriţie
proteică sau de carenţa în unele oligoelemente cum sunt zincul şi seleniul, deficitul imun celular
facilitează creşterea tumorală.
Stilul de viaţă vestic este caracterizat de o dietă cu conţinut caloric ridicat, bogată în
grăsimi, hidrocarbonate rafinate şi proteine animale, combinate cu lipsa activităţii fizice, ceea ce
duce la un dezechilibru energetic asociat cu o multitudine de afecţiuni: cardiovasculare, obezitate,
diabet, hipertensiune arterială şi cancer. Malignităţile tipice societăţilor vestice sunt cancerele:
mamar, colon/rect, endometru, vezică biliară, rinichi, adenocarcinom esofagian, prostată. Ca
urmare nu există zonă cu incidenţă crescută a cancerului mamar care să nu prezinte şi o incidenţă
crescută a cancerului de colon. Obezitatea prezintă actual o răspândire epidemică şi constituie un
factor predictiv independent al riscului crescut de cancer, în special de endometru, vezică biliară
şi renal.
Date recente ale EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition)
sugerează că un consum zilnic de 500g de fructe şi legume poate scade incidenţa cancerelor
colorectale cu până la 25%. Beneficiile unei diete bogate în fibre sunt extinse şi la alte afecţiuni,
cu factori de risc comuni, cum sunt bolile cardiovasculare şi diabetul. Fibrele vegetale prezintă un
efect absorbant asupra substanţelor carcinogene şi prin stimularea peristaltismului scurtează
contactul substanţelor carcinogene cu suprafaţa mucoasei intestinale.
Substanţele antioxidante de tipul beta-carotenului neutralizează radicalii oxigenaţi şi blochează
astfel unul din principalele mecanisme ale carcinogenezei.

9
Vitaminele joacă un rol protector prin diferite mecanisme: acţiune antioxidantă (vitamina
A, acidul retinoic, beta-carotenul), blocarea transformării nitriţilor în nitrosamine (vitaminele C si
E), activarea metabolismelor detoxifiante (vitaminele din grupul B) sau prin favorizarea
diferenţierii tisulare normale cu rol antiproliferativ direct (vitamina D).

4. Medicamentele
Medicaţia citotoxică antineoplazică (citostaticele) se asociază cu un risc crescut de cancer.
Dintre citostatice, agenţii alkilanţi (ciclofosfamida, clorambucil, melfalan) aciţionează asupra
DNA într-o manieră similară cu cea a carcinogenilor chimici. Cancerele secundare survin după o
perioadă de latenţă, în special în urma tratamentelor citostatice efectuate în perioada copilăriei. S-
a estimat ca 3-12% din copiii trataţi pentru cancere vor dezvolta un nou cancer într-un interval de
20 ani de la momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare faţă de populaţia
generală. Expunerea la radioterapie şi la citostatice de tipul agenţilor alchilanţi se asociază cu un
risc crescut de cancer.
O incidenţă crescută a limfoamelor maligne a fost observată la cei cu transplante de
organ, pentru care au primit o perioadă mai lungă de timp medicaţie imunosupresoare
(azatioprina, ciclosporina). Ciclofosfamida, utilizată ca imunosupresor în bolile cu patogenie
imună creşte riscul de limfoproliferări maligne (leucemii, limfoame).
Abuzul de analgezice conţinând fenacetina (determină necroza papilară renală) se
asociază cu o incidenţă crescută a cancerelor renale.
Preparatele hormonale, în special compuşii estrogenici sunt implicaţi în etiologia
cancerelor mamare, endometriale sau vaginale. Estrogenii au fost utilizaţi extensiv în tratamentul
simptomelor postmenopauzale şi pentru profilaxia osteoporozei, existând o asociere evidentă
între utilizarea terapiei estrogenice “netamponate” cu progesteron şi creşterea riscului de cancer
endometrial. Rolul terapiei de substituţie hormonală în etiologia cancerului mamar este
controversat, dar studiile au semnalat creşterea riscului după o perioadă de utilizare de
aproximativ 5 ani. În ceea ce priveşte contraceptivele orale şi riscul de cancer mamar, studiile au
arătat o creştere modestă a riscului, în special pentru femeile cu un istoric recent de consum de
anticoncepţionale, pentru cele care au utilizat anticoncepţionale înaintea primei sarcini şi cele cu
istoric familial de cancer mamar. Utilizarea dietilstilbestrolului (DES) în timpul sarcinii este
asociată cu creşterea riscului de cancer mamar; DES se asociază şi cu apariţia
adenocarcinoamelor vaginale la femeile ale căror mame au fost tratate cu DES în timpul sarcinii
în intenţia de a preveni avortul. Medicaţia antiestrogenică cu Tamoxifen (blocant al receptorilor
estrogenici) utilizat în tratamentul cancerelor mamare se asociază cu un risc crescut de cancer
endometrial.
Au fost semnalate cazuri de tumori hepatice la pacienţii cu afecţiuni hematologice trataţi
perioade lungi de timp cu steroizi anabolizanţi.

5. Factorul ocupaţional şi produşii industriali


Factorul ocupaţional este responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer.
Expunerea ocupaţională la fibre de azbest determină o creştere a incidenţei cancerelor
pulmonare, mezotelioamelor şi cancerelor digestive. Fumatul de ţigarete şi expunerea la azbest
acţionează sinergic în producerea cancerelor.
Leucemiile apar cu frecvenţă crescută la muncitorii expuşi la benzen.
Profesiile care presupun expuneri la cărbune, gudron, ulei ars sunt asociate cu un risc
crescut pentru cancerele de piele, plămân, vezică urinară şi tract gastro-intestinal.

10
Cancerele vezicii urinare au incidenţă crescută la muncitorii din industria coloranţilor.
Cancerizarea se datorează unor amine aromatice care se elimină prin urina şi determină
modificări ale întregii mucoase vezicale.
Praful de rumeguş este incriminat în cancerul nazofaringelui şi al foselor nazale la
muncitorii din industria lemnului.
Pulberile metalice de nichel şi crom pot determina apariţia unor leziuni degenerative ale
mucoaselor căilor respiratorii care pot evolua spre cancere ale foselor nazale, laringelui sau
pulmonare.
Expunerea la erbicide duce la creşterea incidenţei limfoamelor NH şi a unor sarcoame de
părţi moi. Erbicidele sunt implicate deasemenea în creşterea incidenţei cancerelor de colon,
plămân, rinofaringe, prostată, ovar, hemopatii maligne (leucemii, mielom multiplu).

AGENŢII FIZICI

1. Radiaţiile ionizante
Efectele carcinogenice ale radiaţiilor ionizante au fost descoperite în urma studiilor asupra
persoanelor expuse ocupaţional, în scop diagnostic sau terapeutic la radiaţii, precum şi asupra
supravieţuitorilor bombardamentelor atomice de la Hiroshima şi Nagasaki. În primii ani după
descoperirea radiaţiilor X (1895-1898) a fost observată apariţia epitelioamelor maligne ale pielii.
În 1944 a fost recunoscut rolul radiaţiilor ionizante în creşterea incidenţei leucemiilor la
radiologi.
Relaţia de cauzalitate între radiaţii şi cancer este susţinută de:
• cancerele de piele survin la muncitorii care lucrează cu radiaţii X, acceleratoare;
• cancerele bronho-pulmonare au incidenţă crescută la muncitorii din minele de uraniu;
• incidenţa crescută a cancerelor hepatice la cei la care s-au utilizat în exces explorările
radiologice, substanţe de contrast de tip “Torotrast” ce conţin thoriu care este un emiţător de
particule alfa;
• incidenţa relativ crescută a leucemiilor la pacienţii cu spondilita ankilopoetică radiotrataţi
pentru combaterea durerii;
• cancerul tiroidian raportat la copiii iradiaţi pentru hipertrofie timică;
• incidenţa crescută a cancerelor mamare la femeile care au efectuat radioterapie pentru mastita
postpartum, boala Hodgkin.
Tipurile de neoplazii care apar la indivizii expuşi la radiaţii ionizante depind de doza de
iradiere şi vârsta în momentul expunerii. Astfel, la 25-30 ani dupa iradierea totală a trunchiului se
observă o creştere a incidenţei cancerelor de sân, tiroidă, stomac, glande salivare, tract
gastrointestinal şi a limfoamelor. Tumorile juvenile şi leucemiile asociate cu iradierea prenatală
apar în primii 2-3 ani după naştere. Perioada de latenţă postiradiere în cazul unei expuneri
postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii şi de peste 20 ani pentru tumorile solide. Creşterea
incidenţei leucemiilor şi tumorilor solide este mai evidentă după iradierea prenatală decât în cazul
celei postnatale. Datele sugerează că riscul descreşte odată cu creşterea vârstei în momentul
iradierii.

2. Radiaţiile ultraviolete
Radiaţiile ultraviolete sunt incriminate în producerea cancerelor cutanate. Cele mai
frecvente tipuri de cancere cutanate sunt cancerele nemelanice (carcinoamele bazo-celulare şi
spino-celulare) şi melanomul malign. Cancerele cutanate nemelanice apar predominant în

11
regiunile expuse la lumina solară, iar frecvenţa carcinogenezei cutanate este direct proporţională
cu doza agentului cauzativ. Melanomul malign arată o dependenţă mai slabă faţă de expunerea
totală la soare şi o distribuţie la nivelul corpului care nu se corelează strâns cu ariile expuse.
Afecţiunile caracterizate de incapacitatea de reparare a leziunilor DNA determinate de
expunerea la radiaţii ultraviolete se asociază cu o frecvenţă crescută a cancerelor de piele; d.e.
xeroderma pigmentosum (transmitere AR, hiperfotosensibilitate prin defecte genetice în repararea
DNA după expunere la u.v.).
Factorii mai puţin specifici care influenţează susceptibilitatea la carcinomatoza cutanată
sunt rasa (rasa alba cu risc crescut, rasa neagră cu risc scăzut datorită pigmentului cutanat care
protejează pielea de radiaţiile u.v.), culoarea ochilor şi a părului (păr blond şi ochi albaştri
asociate cu risc crescut).

3. Traumatismele şi inflamaţiile
De cele mai multe ori traumatismul are numai un rol revelator, atragând atenţia asupra
unei tumori, pâna atunci nesesizate de bolnav. Mai importante sunt microtraumatismele repetate
care prin iritaţia cronică pe care o produc generează displazii ce se pot transforma în leziuni
tumorale (d.e. în cavitatea bucală în cazul unor proteze defectuoase).
În cazul injuriilor termice, riscul de apariţie al transformării maligne la nivelul zonei
cicatriciale depinde de suprafaţa afectată şi profunzimea arsurii. Majoritatea leziunilor maligne
care apar dupa arsuri sunt carcinoame scuamoase.

4. Corpii străini
Iritaţia cronică produsă de diverse substanţe sau corpi străini poate declanşa dezvoltarea
unui proces tumoral.
Inhalarea fibrelor de azbest sau de sticlă favorizează apariţia cancerelor pulmonare,
mezoteliale sau intestinale. Faptul că procesul de carcinogeneză este influenţat de lungimea şi
diametrul fibrelor pledează pentru natura mecanică, iritativă şi nu pentru un substrat chimic.
Sarcoamele se pot forma în jurul implanturilor folosite în chirurgia plastică,
cardiovasculară, stomatologie, ortopedie.

AGENŢII BIOLOGICI

Dintre agenţii biologici incriminaţi în carcinogeneza fac parte:

1. Paraziţi:
– Schisostoma haematobium este singurul parazit corelat în mod cert cu apariţia cancerului
vezicii urinare
– localizarea parazitului în vezica urinară determină apariţia unor leziuni iritative locale,
urmate de reacţii fibroase de corp străin cu metaplazii epiteliale şi formare de polipi, iar în final
cu transformarea lor malignă

2. Virusuri:
• Virusurile umane cu proprietăţi oncogenice formează un grup heterogen, cu caracteristici
comune:
• prezenţa în structura lor a unui acid nucleic (DNA sau RNA);
• producerea unor infecţii permanente, chiar dacă sunt în formă latentă clinic;

12
• capacitatea de a imortaliza celulele gazdă prin integrarea în genomul acestora.
Virusurile oncogenice se clasifică în două mari categorii:
Virusuri DNA sau oncodnavirusuri;
Virusuri RNA sau retrovirusuri oncogene.

Familie virus Tip Tumora Cofactori


Hepadnavirusuri Hepatitic B Hepatocarcinom Aflatoxina, alcoolul
(HBV)
Herpes virusuri Ebstein-Barr Limfom Burkitt, Malarie,
(EBV) carcinom nazofaringian imunodeficienţe,
nitrosamine, fenotip
HLA
Virusuri
Herpetic tip 8 Boala Hodgkin, sarcom
DNA
(HHV 8) Kaposi, boala Castelman Infecţia HIV
(limfom cavitar)
Papilomavirusuri HPV 16, 18, 33, Carcinom anogenital
39 Fumatul
Dezordini genetice
HPV 5, 8, 17 Carcinom cutanat
Virusuri Virusuri limfotrope HTLV-I Leucemii/limfoame cu
RNA umane celule T ale adultului

HTLV-II Leucemia cu celule


“păroase”

HTLV-III HIV

Virusul Ebstein-Barr (EBV) este asociat cu dezvoltarea a 4 tipuri de neoplazii:


• limfomul Burkitt;
• carcinomul nazofaringian;
• limfoamele cu celule B la pacienţii cu imunodeficienţe congenitale sau dobândite (infecţie
HIV, transplant);
• unele cazuri de limfoame Hodgkin.
În întreaga lume peste 90% din populaţie poate fi infectată cu EBV înaintea vârstei adulte.
În unele ţări endemice, ratele de incidenţă se apropie de 100%. În ţările în curs de dezvoltare,
infecţia cu EBV apare la vârsta copilăriei, în timp ce în ţările dezvoltate, infecţia cu EBV apare la
adolescenţi sau la adulţii tineri. În ţările în curs de dezvoltare, infecţia cu EBV apare concomitent
sau ulterior malariei, inducând proliferarea limfocitelor B şi o stare de imunodeficienţă ce este în
relaţie cu transformarea malignă şi progresia tumorală. Există şi o alterare cromozomială
constantă care implică genele imunoglobulinelor localizate pe Cr.14 ce sunt translocate la nivelul
Cr.8.

Virusul hepatitic B (HBV):


Datele epidemiologice susţin legătura între infecţia cu HBV şi carcinomul hepatocelular.
În ariile geografice unde infecţia cu HBV este endemică, incidenţa hepatocarcinomului este mult
mai mare faţă de ţările unde infecţia cu HBV este mai puţin frecventă. Carcinomul hepatocelular
survine obişnuit după decade de la infecţia cronică cu HBV care induce leziuni hepatice urmate
de regenerare.

13
Papiloma-virusurile umane (HPV):
Au rol în producerea de tumori benigne şi maligne localizate în regiunile anogenitale. În
general infecţiile cu HPV induc o proliferare a epiteliilor mucoase şi cutanate, cu potenţial limitat
de creştere şi adesea cu regresiune spontană. Infecţia este favorizată de microleziunile epiteliului
sau de anumite particularităţi anatomice cum este zona de joncţiune scuamo-cilindrică de la
nivelul colului uterin, unde se cantonează în aproximativ 90% din cazuri. Persistenţa genomului
viral creşte rata de proliferare şi prelungeşte durata de viaţă a keratinocitelor şi duce la apariţia de
hiperplazii şi displazii.

Retrovirusurile:
Singurele retrovirusuri cunoscute, cu acţiune cert carcinogenă la om sunt:
• HTLV I care induce apariţia leucemiilor acute/limfoamelor cu celule T ale adultului. Virusul
se trasmite pe linie verticală şi orizontal prin alăptare, transfuzii de sânge şi contact sexual.
Leucemia acută cu celule T survine după o perioadă de latenţă de 10-40 ani de la infecţia
primară. Numai 25-30% din indivizii infectaţi vor dezvolta o leucemie acută;
• HTLV II infectează la om limfocitele T si B şi este implicat în etiologia leucemiilor cu
celule păroase;
• HTLV III (HIV) are tropism pentru limfocitele Th. Pacienţii cu AIDS au risc crescut pentru
sarcom Kaposi şi LMNH. Aceste neoplazii survin în principal ca urmare a efectelor
imunosupresive ale bolii şi nu ca urmare a acţiunii directe a virusului, dar au fost observate şi
efecte directe de transformare celulară.

3. Bacterii: Dintre infecţiile bacteriene trebuie amintită asocierea între Helicobacter


pylori şi cancerul gastric.

2. FACTORII ENDOGENI

FACTORII ENDOCRINI

Studiile epidemiologice au arătat asocierea anumitor tumori cu unele aspecte endocrine,


din această categorie făcând parte:
• cancerele mamare, de endometru şi ovar la sexul feminin;
• de prostată şi testicul la sexul masculin;
• cancerele tiroidiene şi osoase pentru ambele sexe.
Debutul precoce al menarhei (<12 ani) şi instalarea tardivă a menopauzei (>55 ani) sunt
factori de risc pentru cancerul mamar, iar studiile au sugerat un exces de estrogeni şi prolactina şi
un deficit progesteronic. Vârsta la prima sarcină la termen şi durata alăptării sunt factori care
intervin protector prin diminuarea nivelului estrogenilor şi prolactinei. Efectul protector al
sarcinilor precoce şi al alăptării se explică şi prin maturarea maximă a celulelor glandei mamare
care devine astfel mai puţin susceptibilă la stimulările estrogenice.
Cancerul de endometru este frecvent la nulipare şi în prezenţa triadei clasice a obezităţii,
diabetului şi hipertensiunii, recunoscând ca factor principal etiologic stimularea excesivă şi
îndelungată de către estrogeni.
Excesul estrogenic matern este incriminat ca factor de risc în apariţia cancerelor
testiculare: băieţii născuţi de mame expuse la estrogeni la începutul sarcinii (tratamente sau în

14
mod natural disgravidia primelor luni care este determinată de un exces de estrogeni liberi)
prezintă un risc de 2-5 ori mai mare de a dezvoltă o tumoră testiculară comparativ cu ceilalţi
copii.
Cancerul de prostată este deasemenea condiţionat endocrin, rolul carcinogen revenind
testosteronului. La pacienţii cu ciroză hepatică, la care există un exces estrogenic ce compensează
nivelul de testosteron, cancerul de prostată este practic inexistent.
Tumorile osoase, caracterizate prin apariţia lor în perioada pubertăţii sugerează intervenţia
hormonului somatotrop.
Cancerele tiroidiene apar frecvent ca urmare a unui hipotiroidism de lungă durată care
determină o secreţie prelungită de TSH.

FACTORII IMUNOLOGICI

Deficienţele imunologice congenitale/dobândite favorizează apariţia cancerului.


Agamaglobulinemia, sd. Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectazia şi sd. Chediak-Higashi se
asociază cu un risc crescut de limfoame maligne. Infecţia HIV se asociază cu sarcomul Kaposi,
limfoame maligne, iar tratamentele imunosupresoare cresc riscul de apariţie al neoplaziilor.

PREDISPOZIŢIA GENETICĂ

Cancerele ereditare reprezintă un procent mic de 1-2% din totalitatea cancerelor. Anumite
tumori prezintă o penetrabilitate familială înaltă. Aproximativ 40% din retinoblastoame (tumori
oculare ale copilului) şi 20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare) şi
neuroblastoame prezintă o transmitere AD. Un alt exemplu de boală ereditară cu transmitere
mendeliană dominantă este polipoza adenomatoasă familială (PAF) cu o rată de penetranţă de
80% între membrii familiei. Cancerele de colon pot surveni la aproape toţi pacienţii cu PAF
netrataţi. Aceşti pacienţi prezintă o predispoziţie crescută şi pentru dezvoltarea altor tipuri de
cancere, ca d.e. osteosarcoame.
Retinoblastomul a fost unul dintre cele mai bine studiate cancere ereditare. Pentru acest
tip de cancer a fost identificată o deleţie constantă pe braţul lung al cromozomului 13, care
determină pierderea unei alele normale a genei RB1 în celule care posedă deja o mutaţie a
celeilalte alele a genei RB1. Gena RB este o genă supresoare tumorală, proteina codificată de
aceasta intervenind în controlul normal al ciclului celular. Absenţa acestei gene contribuie la
fenomenul de transformare malignă. Probabilitatea ca un individ purtător al genei mutante RB să
dezvolte o tumoră este de 95%.
Susceptibilitatea ereditară pentru cancer se manifestă prin:
• apariţia neoplaziei la vârste tinere;
• tumori primare multiple şi bilaterale;
• istoric familial de cancer: două sau mai multe rude de gradul I diagnosticate cu cancer la o
vârstă tânără (<50 ani);
• anomalii asociate, fenotipice şi de dezvoltare.
Existenţa afecţiunilor genetice predispozante trebuie presupusă în cazul:
• tipurilor rare tumorale (d.e.retinoblastom), deoarece un procent semnificativ din aceste
tumori se datorează factorilor genetici;
• cancerelor specifice unuia din sexe şi care apar la celalalt sex (d.e. cancerul mamar la
bărbaţi).

15
Majoritatea sindroamelor ereditare sunt recunoscute datorită prezenţei unui marker
fenotipic caracteristic (d.e. polipii multipli intestinali sunt caracteristici pentru polipoza familială
ereditară). Istoricul familial pozitiv poate să fie primul indiciu pentru un sindrom ereditar, dar în
foarte multe cazuri lipseşte fie din cauză că pacientul prezintă o mutaţie nouă, fie gena nu s-a
exprimat la părinţi (penetranţă incompletă). Efectele fenotipice multiple produse de o singură
gene mutantă poartă denumirea de pleiotropism. Frecvent, purtătorii aceluiaşi defect genetic
prezintă manifestări diferite, fenomen denumit expresivitate variabilă.
Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial şi ca urmare există posibilitatea ca
celulele indivizilor cu predispoziţie genetică să nu sufere suficiente mutaţii somatice pentru a
deveni neoplazice. În acest caz purtătorul defectului genetic poate să nu dezvolte boala şi este
denumit “purtător non-penetrant”. Teoretic, toate sindroamele predispozante prezintă penetranţă
dependentă de vârsta, deoarece posibilitatea acumulării de mutaţii somatice suficiente pt. apariţia
cancerului creşte odată cu vârsta. Se pp. că purtatorii non-penetranţi dezvoltă neoplazia dacă
trăiesc suficient de mult.

Clasificarea sindroamelor de predispoziţie genetică pentru cancer în funcţie de intensitatea


agregării familiale:
Polipoza adenomatoasă familială.
Neoplazia endocrină multipla tip I si II.
Sd. von Hippel-Lindau.
Sd.ereditare de cancer
Sd. carcinoamelor cu celule nevoide bazale.
Retinoblastom.
Neurofibromatoza tip I si II.
Cancer de sân.
Cancer ovarian.
Agregare familială
Cancer colorectal fără polipoză colonică
asociată (sd.Lynch).
Polimorfism metabolic care determină un
Predispoziţie genetică fără agregare
răspuns diferit la carcinogeni endogeni şi
familială evidentă
exogeni.

16