Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Hipofiza I
Hipofiza I
HIPOFIZA
Dr. Corina Lichiardopol
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
ANATOMIE
Lob anterior (adenohipofiză) - pars distalis
- pars tuberalis (tijă)
- TSH, ACTH, FSH, LH
- GH, PRL
Lob intermediar - POMC, melanocortine
Lob posterior (neurohipofiză) – pars nervosa (axonii neuronilor magnocelulari –
SON, PVN)
- tija ht-hf
- eminenta mediana
Dimensiuni - ap 9mm
- vertical 6-9mm
- transvers – 13mm
Greutate 400-900mg
(1g în sarcină)
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
RAPORTURI
Sella turcica – acoperită de dura (diafragm selar)
- inferior – sinusul sfenoidal
- lateral - sinusurile cavernoase
- a.carotide interne
- n. III, IV, V1, V2, VI
- antero-superior – chiasma optică
- superior – hipotalamus, ventricul III
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
RAPORTURI MRI
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Radiografia craniu – profil
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
VASCULARIZAŢIE
- sistemul port HT-HF
aa.hipofizare superioare
plex port primar
vene portale lungi
plex secundar (adenohipofiză)
aa. hipofizare inferioare
aa. capsulare
ramuri neurohipofiză
- eminenţa mediană
2
neurohipofiză
- flux bidirecţional (preponderent HT-HF)
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
HISTOLOGIE
Celule:
Somatotrope – GH
Lactotrope – PRL
Corticotrope – POMC
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
EMBRIOLOGIA HIPOFIZEI
Punga Rathke – săptămâna 4-5 (invaginaţie ectodermală spre peretele superior al cavităţii bucale)
- proliferează spre ventriculul III
- formează adenohipofiză
Diverticulum
- fuzionează cu p. Rathke
- formează neurohipofiza
Vascularizaţia – săptămâna 7
- sistemul port definitivat
la 20 săptămâni
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
EMBRIOLOGIA HIPOFIZEI
Diferenţierea celulară a hipofizei
- corticotrope – săptămâna 6
- somatotrope – săptămâna 8
- tireotrope
- gonadotrope
- lactotrope – săptămîna 24
Orchestrată de multiple gene
cu acţiune spaţiotemporală coordonată
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
FIZIOLOGIA HIPOFIZEI
Hormoni cu acţiune directă – GH, PRL
Tropi hipofizari – controlează
glandele periferice
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
PRL
Gena localizată 6p
199 aa
Forme circulante - monomer (bioactiv)
- dimer, polimer (big, big PRL în macroprolactinemie)
Receptor tirozinkinazic (5p13) – glanda mamară, HF, ficat, CSR, rinichi, gonade, intestin, piele,
pancreas, cord, creier, limfocite
3
- hexapeptide sintetice
- receptori SRIF tip 2 şi 5
- hormonii sexuali cresc secreţia GH indusă de GHS
Secreţie pulsatila; 70% din cantitatea totală - în timpul somnului cu unde lente
Dimorfism sexual (pulsatilitate mai accentuată la bărbat)
Secreţia GH scade cu vârsta; nivel la adult <0,5ng/ml
Receptorul GH este de tip tirozinkinazic
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Test de inhibiţie
TTOG 75g glucoză cu dozare GH la 30, 60, 90, 120 min.
- criteriu de vindecare în acromegalie <1ng/ml
În acromegalie GH creşte după administrarea de TRH, GnRH
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
ACTH
ACTH – primii 39aa ai POMC
POMC – 266aa (2p23) – este scindată de prohormone convertase (PC1 şi PC2)
Secreţie tisulară: gonade, plămâni, celule neuroendocrine la nivelul tractului intestinal, MSR,
leucocite (importanţa în hipercorticismul ectopic)
Normal 8-25ng/l (ora 8); sub 5ng/l la ora 23.
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Ritmul circadian al ACTH
- generat în nucleul suprachiasmatic ce controlează CRH
- modulat de glucocorticoizi (feedback negativ), scade amplitudinea
- secreţie pulsatilă:
- creşte între orele 4-7
- minim între orele 23-3
- frecvenţa şi amplitudinea
mai mari la bărbat şi la gravide
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Reglarea secreţiei de ACTH
Factori stimulatori
- CRH
- AVP
- Catecolamine (α1)
- VIP, Ghrelin, GHS, Ang II
- IL-1, IL-6, LIF
Factori inhibitori
- Glucocorticoizi
- ACTH (feedback ultrascurt)
- Opioide
- Endocanabinoizi
(acţionează pe CB1)
- somatostatin
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Efectele fiziologice ale ACTH
Acţionează pe receptori membranari cuplaţi cu proteina G
Stimulează secreţia de - glucocorticoizi (zona fasciculată a CSR)
- sexoizi (zona reticulată a CSR)
În exces acţionează pe receptorii MC2 din melanocite (hiperpigmentare)
8
- AITD
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Explorarea paraclinică a ACTH
Dozarea RIA, IRMA
- Ora 8, 16, sau 23-24
- Instabil la temperatura camerei
- Pacient nestresat
Teste de stimulare
Testul cu insulină – 0,1U/kgc cu
dozare ACTH cortizol la 15, 30, 45, 60, 90 min.; normal creşte peste 20μg/dl
Testul cu Metyrapone – 2-3g la ora 24 – blochează 11β hidroxilaza, se dozează :
- cortizol la ora 8 (valori sub 10μg/dl)
- ACTH creşte peste 200ng/L
Testul cu CRH - 1μg/kgc cu măsurarea cortizol, ACTH la 15, 30, 45, 60, 90min.
normal - ACTH creşte de 2-4 ori la 30 min.
- cortizolul creşte cu >10μg/dl (sau peste 20 μg/dl ) la 60min.
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Test de stimulare cu ACTH - 250μg cu dozare cortizol la 30min.
- normal cortizolul se dublează sau creşte peste 20 μg/dl
- permite evaluarea rezervei adrenale la pacienţii cu ICSR cr primară
Teste de supresie
- DXM overnight; 1mg ora 24 cu dozare cortizol la ora 8
- normal <2μg/dl (<50nmoli/l)
- DXM 2mg/zi x 2 zile
- DXM 2 x 2 urmat de test de stimulare cu CRH diferenţiază pacienţii cu pseudoCushing care
nu răspund cortizol <1,4μg/dl ) de cei cu Cushing (care răspund, prin creşterea cortizolului peste
4μg/dl)
- DXM 2 x 8; 90% din pacienţii cu b. Cushing răspund, cei cu tumori SR nu răspund; 50% din
cei cu ACTH ectopic răspund
Hipogonadism primar
3. Etiopatogenia adenoamelor hipofizare – cauze genetice
3.1. Mutaţii ce duc la activarea receptorilor cuplaţi cu proteina G
- mutaţii activatoare Gsα (gsp): 40% în tumorile secretante de GH; creşte AMPc
- CREB- (în acromegalie) dimerizează cu elementele de răspuns la cAMP
- sindrom McCune Albright – displazie osoasă poliostotică, pete pigmentare, pubertate
precoce, acromegalie, boala Cushing
- sindrom Carney – mixoame cutanate şi cardiace, acromegalie, boala Cushing datorită
activării PKA
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
3.2. Mutaţii ale genelor ce intervin în controlul ciclului celular
- PTTG (pituitary tumor transforming gene)
- CDKN2A – absenţa p16
- CIP1/KiP1 – absenţa p27
3.3. Mutaţii ale unor gene supresoare tumorale
- MEN 1 (11q13) tumori paratiroidiene, pancreatice, adenohipofizare
4. Factori de mediu
iradierea craniană
estrogeni
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Clasificarea adenoamelor hipofizare
1. Funcţional - secretante
- nesecretante
2. Imunohistochimic – secretante
de GH, PRL, PRL+GH, ACTH,
TSH, subunitate α, nesecretante
3. După mărime şi gradul
de invazie
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Explorarea adenoamelor hipofizare
1. Explorare hormonologică: hh. hipofizari, hh. gl. periferice
2. Explorare imagistică: - radiografie craniu faţă şi profil
- MRI cu contrast (gadoliniu DTPA) T1 weighted
- CT – vizualizarea structurii osoase, calcificărilor
- a receptorilor – SPECT (single photon emission CT) cu
antagonişti ai receptorilor marcaţi radioactiv
3. Evaluare neurooftalmologică
- determinarea câmpului vizual
- examenul fundului de ochi
- acuitate vizuală şi percepţia culorilor
- prezenţa paraliziilor nervilor cranieni
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Tratamentul tumorilor hipofizare
13
Obiectivele tratamentului
- îndepărtarea compresiunilor
- suprimarea hipersecreţiei hormonale
- tratament de substituţie în cazul hiposecreţiei hormonale
- prezervarea funcţiei hipofizare
Mijloace
- chirurgical
- radioterapie
- tratament medical
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Tratamentul chirurgical
Ideal – rezecţie totală fără a compromite funcţia hipofizară şi fără a leza structurile învecinate
Prima rezecţie – Horsley 1904 (abord lateral)
Primul abord transfenoidal – Schloffer 1907
H. Cushing între 1910-1925 a operat
231 pacienţi (mortalitate 5,6%)
Hardy – folosirea microscopului şi a
fluoroscopiei
Actualmente :
- abord transfenoidal, endoscopic,
cu microinstrumente şi control
MRI intraoperator
- transcranial – macroadenoame
cu ext. supraselară.
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Complicaţiile tratamentului chirurgical
Mortalitate 1%
10% permanente: encefalopatie, hemipareză, paralizie oculomotor, DI, SIADH, hipopituitarism,
pierderea vederii
Tranzitorii: arahnoidită, leziuni vasculare, rinoliquoree, epistaxis, DI, SIADH, hematom, abces,
meningită, narcolepsie, psihoză, tulburări mnezice
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Radioterapia
Indicaţie: - rest tumoral, rezecţia este contraindicată
- craniofaringiom, sindrom Nelson
Mijloace - radioterapie de înalt voltaj cu accelerator liniar (5000 Rad; doză zilnică 180);
Rx terapie convenţională
- radioterapie stereotactică conformaţională
- radiochirurgie
Complicaţii:- hipopituitarism 80% la 10 ani
- deficit vizual 2%
- disfuncţii cognitive
- risc de apariţie pentru a doua tumoră cerebrală – 5% (astrocitom,
14
Tratamentul chirurgical
Indicat în cazul macroadenoamelor
(după administrarea de agonişti D2)
Radioterapie
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
ACROMEGALIA
Descrisă de Pierre Marie - 1886
Identificarea ad. HF eozinofil
drept cauză – Benda 1900)
Tratament chirurgical Cushing,
Davidoff, Bailey
Prevalenţă 38-69 cazuri/milion
Exces de GH şi IGF1 (adenom
mono sau plurihormonal,
hiperplazie somatotropă)
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Tabloul clinic al gigantismului
Exces GH-IGF1 - copilărie şi adolescenţă – gigantism
- adult – acromegalie
Gigantism - creştere staturală >3DS
- GH >1ng/ml după TTOG
16
- IGF1 crescut
- evidenţierea MRI a tumorii este obligatorie!!
(GH şi IGF1 sunt crescute fiziologic în cursul saltului statural)
Diagnostic diferenţial
- Hiperstaturalitate familială
- redundanţă a cromozomului Y
- sindrom Marfan
- homocistinurie
- eunucoidism
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Tabloul clinic al acromegaliei
Sindrom tumoral: cefalee, semne oftalmologice, neurologice
Semne date de excesul GH, IGF1
Diverse grade de hipopituitarism
Efecte somatice
facies caracteristic
- macrocheilie, macroglosie
- prognatism, diasteme, edentaţie
- piramidă nazală
- apofize zigomatice
- arcade sprâncenoase
- şanţuri nazolabiale accentuate
- cutis girata
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Efecte somatice
Osteoarticulare – mărirea extremităţilor, toracelui, pelvisului, cifoscolioză, artroze, sindrom de tunel
carpian, creşterea ţesuturilor moi
Cardiovasculare – hipertrofie, cardiomiopatie, HTA, insuficienţă cardiacă
Cutanate – pahidermie, hipersudoraţie, seboree
Musculare – miopatie proximală
Respiratorii - narcolepsie, tulburări
de somn, apnee centrală şi obstructivă
Digestive – polipi colonici, litiază
biliară, hepatosplenomegalie,
hipertrofia glandelor salivare
Nefromegalie
- Efect lactogen al GH
- Ad. cu secreţie mixtă GH+PRL
- Compresiune asupra tijei cu creşterea PRL Hipogonadism
sec.
- Disfuncţie sexuală, infertilitate, hipertrofia prostatei (bărbaţi)
- Hipopituitarism
- Osteoporoză
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Efecte metabolice
Efect antiinsulinic cu scăderea toleranţei la glucide, 20% diabet zaharat, uneori insulinonecesitant
Hipertrigliceridemie
Hipercalcemie, hipercalciurie
Markeri ai turnoverului osos crescut – osteocalcină, βcrosslaps
Mortalitatea este crescută de 3 ori prin boli cardiovasculare, respiratorii, diabet, cancer
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Diagnosticul pozitiv
Dozarea GH, IGF1, IGFBP3
GH minim în cursul TTOG (75g) >1ng/ml
GH creşte după administrarea TRH, GnRH
Dozare PRL
Evaluarea hipopituitarismului
Explorarea metabolismelor intermediare
Imagistic: RMN pentru tumora secretantă de GH, echocord, abdomen, Rg cord
pulmon, coloană vertebrală, mâini, picioare, colonoscopie
EKG
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Diagnosticul diferenţial
Adenom HF secretant de GH vs secreţie ectopică de GHRH sau GH
- hipofiză normală MRI
- dozare GHRH
- prezenţa de semne clinice ce sugerează tumora secretantă (tumoră
pancreatică, limfom) + octreoscan
Acromegaloidie
Boala Paget
Boala Touraine (pahidermoperiostoză)
Osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre Marie
Mixedem
Reumatism cronic degenerativ
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Tratamentul acromegaliei
Chirurgical – vindecare (GH după TTOG <1ng/ml
- complicaţii: hipopituitarism (20%), DI, scurgere LCR, hemoragie, meningită
- rest tumoral
18
- recidivă
Tratament medical
- agonişti de somatostatină (SRL): Octreotide, lanreotide 20mg/ 28zile
- antagonist al receptorului GH – pegvisomant 20mg/zi
- agonişti de dopamină: Cabergolină
Radioterapie
- în caz de rest tumoral, recidivă
- insuficienţa tratamentului medical
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Oculare
- creşterea presiunii intraoculare
- exoftalmie
- cataractă
- chemosis
* Există adenoame secretante de ACTH “mute” – 7% macroadenoame invazive – efect de masă
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Diagnosticul pozitiv – excluderea tratamentului cu GC
1. Obiectivarea excesului glucocorticoid
Cortizol liber urinar /24h
Cortizol salivar la ora 24>145ng/dl (4nmoli/l)
2. Diferenţierea hipercorticismului de pseudoCushing
DXM 1mg overnight – răspuns pozitiv – se exclude hipercorticismul dacă cortizolul sub 1,8μg/dl
(50nmoli)
DXM 2 x 2 urmat de test cu CRH
3. Stabilirea cauzei
Dozarea ACTH
DXM 2 x 8
Cateterizare sinus pietros inferior cu dozare ACTH
- gradient stg. - dr.
- gradient central - periferic
Explorarea imagistică
Explorarea metabolică
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Tratamentul bolii Cushing
Chirurgical - vindecarea 80% microadenoame; 50% macroadenoame
- dacă tumora este mică – hemihipofizectomie
- în caz de eşec sau recidivă se practică adrenalectomie bilaterală
- dacă nu se practică radioterapie între adrenalectomii şi nu se
administrează DXM în doze suficiente – sindrom Nelson
- dozare cortizol ziua 5 postoperator (<1μg/dl; <30nmoli/l)
Medical – Metyrapone 0,5 – 6g/zi, Aminoglutetimide 250mg x 3/zi, Ketoconazole 400-800μg/zi,
Rosiglitazonă 8mg/zi
Radioterapie
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Craniofaringiomul
3% din tumorile craniene
10% din tumorile cerebrale la copil
Derivă din resturi ale pungii Rathke
60% selare
Conţin chisturi, calcificări
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
20
Hipofizita limfocitară
Afecţiune autoimună ce apare mai frecvent la femei (85%) în timpul sau după sarcină
Infiltrat HF limfoplasmocitar
Procesul inflamator se poate remite în timp, ca şi funcţionalitatea HF
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Metastazele HF
Distinctiv faţă de adenoame, RMN evidenţiază:
- îngroşarea tijei
- lipsa semnalului neurohipofizei
- izointensitate T1 şi T2
- invazia sinusului cavernos
- sclerozare paraselară
La 14-20% din pacienţi, DI este cauzat de metastaze
1-3,6% din cancere (sân, prostată, pulmonar, rinichi, gastrointestinale, limfom, leucemie, cancer
tiroidian) metastazează în hipofiză
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Adenomul hipofizar secretant de TSH
1-2,8% din tumorile HF
88% sunt macroadenoame; 60% invazive
Sindrom tumoral + hipertiroidism, guşă
T4, T3, TSH şi subunitatea α sunt crescute, uneori şi GH, PRL, ACTH
TSH nu creşte după stimularea cu TRH
TSH nu se supresează după administrarea T3
Tratamentul chirurgical – 40% vindecare
Radioterapie pentru restul tumoral
Analogii de somatostatină – iniţial sau pentru rest tumoral
Tratamentul hipertiroidismului: ATS, β blocante
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Adenomul hipofizar secretant de gonadotropi
Deobicei secretă subunităţi izolate, fără activitate biologică
- efect de masă
- insuficienţă hipofizară
Foarte rar - adenoame funcţionale
- dau rar simptomatologie
- durere pelvină prin hiperstimulare ovariană
- la bărbat – acnee, seboree
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol
Adenoamele hipofizare nesecretante
25-35% din adenoamele HF
Imunohistochimic: pozitive pentru - LHβ - 83%
- FSHβ -75%
- TSHβ - 42%
21
- subunitate α - 2%
- chromogranina A - rar
Efect de masă
Hipopituitarism
Tratament chirurgical urmat sau nu de radioterapie, radioterapie, expectativă
Tratament medical: agonişti DA, antagonişti GnRH, SRL
HIPOFIZA dr. Corina Lichiardopol