CURS 3

MODIFICĂRI MORFOLOGICE ŞI FUNCŢIONALE ALE CELULELOR TUMORALE

Multe din caracteristicile celulelor tumorale au fost studiate pe culturi de celule epiteliale
sau fibroblaşti tratate cu diverşi carcinogeni.

Caracteristicile fibroblaştilor normali comparativ cu fibroblaştii transformaţi:

Fibroblaşti normali
– creştere inhibată în contact cu alte
celule (când placa de cultură este acoperită în
întregime de fibroblaşti, creşterea lor
încetează)
– creştere dependentă de fixarea pe un –
substrat
– creştere dependentă de aport suficient –
de factori de creştere şi hormoni
– viabili în caz de suprimare a aportului –
nutritiv
– durată de viaţă limitată după 30-50 –
generaţii indiferent de condiţiile asigurate
– nu produc fibrinoliza
– nu produc tumori
Fibroblaşti transformaţi
– pierderea inhibiţiei de contact
creştere în suspensii sau medii
semisolide (independentă de ancorare)
necesităţi reduse de factori de creştere şi
hormoni
mor dacă creşterea este inhibată prin
privaţiuni nutritive
durata de viaţă practic nelimitată atât
timp cât se asigură condiţiile necesare
– produc fibrinoliza prin secreţie de
activator plasminogen
– produc tumori la animalele de
experienţă

In vivo, celulele tumorale prezintă o serie de modificări morfologice şi metabolice, care se

reflectă în produşii pe care îi secretă sau în compoziţia şi structura membranei celulare, pe baza
cărora pot fi identificate.

1.1. MODIFICĂRI MORFOLOGICE

Anomaliile morfologice ale celulelor tumorale sunt numeroase dar nici una nu este constantă,
specifică şi suficientă pentru diagnosticul de cancer. În general:
o aspectul celulelor este mai puţin diferenţiat decât al celulelor ţesutului de origine;
o au un nucleu voluminos şi raport nucleo-citoplasmatic ridicat datorită citoplasmei mai
reduse;
o citoplasma este de obicei bazofilă, expresie a unui conţinut ridicat de RNA.
Microscopia electronică este utilă în precizarea tipului citologic. Modificările cromozomiale
sunt frecvente, cu numeroase mitoze, cariotipul tumoral fiind instabil şi variabil.

1.2. MODIFICĂRI FUNCŢIONALE BIOCHIMICE

 Anomaliile biochimice ale celulei tumorale sunt frecvente, dar de asemenea nu sunt
constante sau specifice şi nici suficiente pentru diagnostic. Marea majoritate a anomaliilor
biochimice observate sunt corelate cu ritmul de creştere şi nu sunt cauza directă a fenotipului
malign, reprezentând o adaptare metabolică a celulei care trebuie să facă faţă unei proliferări
excesive.
Printre primele anomalii identificate a fost fenomenul descris de Warburg, respectiv
acumularea acidului lactic în celulele tumorale în urma glicolizei anaerobe, chiar când există
condiţii pentru metabolismul aerob. Corelat cu acesta este fenomenul Crabtree sau diminuarea
degradării oxidative a glucozei în favoarea celei glicolitice în celulele tumorale dupa aport de
glucoză, dar ambele sunt lipsite de specificitate fiind caracteristici generale ale sistemelor
biologice cu ritm rapid de creştere.
Anomaliile de sinteză sunt numeroase şi variază de la un tip tumoral la altul. Ele pot fi
cantitative, cu producerea în exces sau din contră cu abolirea anumitor enzime. Sinteza
enzimatică este dereglată, enzimele tumorale fiind mai puţin responsive la mecanismele normale
de control. Se constată deasemenea anomalii în distribuţia izoenzimelor (forme moleculare
diferite ale unor proteine cu aceeaşi specificitate enzimatică fiind codificate de mai multe gene)
prin reactivarea unor gene fetale cu represia concomitentă a genelor normale adulte.
Celulele tumorale pot produce cantităţi excesive de substanţe normale cum este sinteza de
imunoglobuline în mielomul multiplu, de serotonina în tumorile sistemului APUD sau de
catecolamine în neuroblastoame. Celululele tumorale pot secreta substanţe de tip embrionar, a
căror sinteza este în mod normal suprimată în ţesuturile adulte din care derivă tumora respectivă.
Alfa-fetoproteina, o alfa-globulină prezentă în mod normal în ficatul fetal şi care dispare imediat
după naştere este prezentă în tumorile embrionare şi hepatoame dar şi în afecţiuni benigne
hepatice care produc citoliză sau proliferare celulară. Antigenul carcinoembrionar, o
glicoproteină care caracterizează celulele ţesutului digestiv embrionar este prezent într-o mare
varietate de tumori digestive, mamare dar şi în afecţiuni inflamatorii sau tumori benigne ale
tubului digestiv.
Uneori, celule tumorale provenite din ţesuturi non-endocrine au capacitatea de a sintetiza
molecule polipeptidice cu acţiune hormonală care induc o serie de manifestări sistemice.
Producţia hormonală ectopică, se manifestă sub forma diverselor sindroame paraneoplazice sau
detectabilă numai prin măsurători, aparţine cu predilecţie tumorilor derivate din celulele crestei
neurale, care îşi menţin aparatul enzimatic necesar sintezei acestor polipeptide. În aceasta
categorie intră tumorile sistemului APUD, al căror nume derivă din proprietăţile lor biochimice
de a produce şi stoca amine după captarea şi decarboxilarea acizilor aminaţi precursori.
Producerea diverselor peptide hormonale poate crea un avantaj de creştere celulelor tumorale,
acţionând ca factori de creştere prin intermediul unor receptori specifici.

1.3. MODIFICĂRI ALE SUPRAFEŢEI CELULARE

Proliferarea şi diferenţierea normală sunt procese mediate la nivelul suprafeţei celulare, care
în neoplazii prezintă numeroase modificari morfologice şi funcţionale.
Funcţiile glicoproteinelor membranare:
• receptori pentru hormoni şi factori de creştere;
• rol în embriogeneză şi diferenţiere;
• rol în interacţiunile celulare, inclusiv adezivitate;
• rol în recunoaşterea celulară;
 • determinanţi ai grupelor sangvine;
• rol în integritatea citoscheletului;
• protejare împotriva proteolizei;
• rol în procesul de homing al limfocitelor;
• rol posibil în determinarea sediului metastazelor;
• rol posibil în distrugerea celulară de către celulele NK.

O serie de enzime de pe suprafaţă sunt modificate în tumori, cum sunt colagenazele şi alte
proteaze, a căror eliberare degradează matricea tisulară normală şi favorizează infiltraţia
tumorală. Celulele tumorale pot secreta o serin-protează care activează plasminogenul seric
transformându-l în plasmină şi care în continuare hidrolizează fibrina.
Transportul transmembranar şi permeabilitatea membranei celulare sunt modificate,
facilitând pătrunderea glucozei şi aminoacizilor necesari creşterii celulare.
Modificările procesului de creştere şi expresia morfologică a celulei sunt mediate tot prin
suprafaţa celulară. Celulele tumorale pierd necesitatea de a se fixa pe un substrat şi creşterea lor
nu mai este inhibată de contactul cu alte celule; ele devin mobile şi migrează la distanţă, având
capacitatea de a se fixa în ţesuturi diferite de cele de origine. În acest proces devin mai fluide, îşi
pierd forma specifică şi tind să se rotunjească, fenomene care corespund unei alterări ale
citoscheletului.
Suprafaţa celulei prezintă multiple structuri antigenice, caracteristice speciei şi tipului de
celulă, care se modifică în cursul proliferării şi diferenţierii, fiind specifice diferitelor etape de
maturare. Expresia acestora este modificată la nivelul celulelor tumorale şi pot apare noi
determinanţi antigenici, specifici tumorii respective sau similari celor identificaţi în celulele
embrionare.

2. ŢESUTUL TUMORAL ŞI FENOTIPUL MALIGN

Transformarea neoplazică a unei celule reprezintă doar o prima etapă din lunga istorie
naturală a cancerului. Celula tumorală odată aparută determină prin diviziuni succesive formarea
unei clone celulare şi în final constituirea ţesutului tumoral cu exprimarea principalelor
caracteristici ale fenotipului malign şi manifestările lui clinice: proliferarea excesivă şi infinită,
migrarea anormala şi instabilitatea genetică, respectiv creşterea tumorală, invazia şi metastazarea
precum şi heterogenitatea tumorală.

Caracteristicile fenotipului malign şi manifestările lui clinice:

Fenotip malign Caracteristici Manifestare clinică

1. Proliferare excesivă
infinită
2. Migrare anormală
3. Variabilitate genetică
şi -creşterea continuă a -creşterea progresivă a
numărului de celule care devin volumului tumoral până la
“nemuritoare”; exitusul gazdei;
-capacitatea de a depăşi -invazie locală;
barierele anatomice, cu fixare -metastaze la distanţă;
şi creştere în locuri diferite de
ţesutul de origine;
-cariotip anormal şi instabil; -progresie şi heterogenitate
tumorală; -rezistenţă la
 chimioterapie;

2.1. Proliferarea tumorală

În organismul normal există 4 mari compartimente celulare în funcţie de capacitatea

proliferativă:
• compartimentul celulelor în repaus: cu celule în afara ciclului celular (Go), ce pot fi
recrutate în compartimentul proliferativ;
• compartimentul celulelor mature: reprezentat de celule mai mult sau mai puţin
diferenţiate, capabile să realizeze activităţi metabolice diverse, dar incapabile de
expansiune clonală;
• compartimentul proliferativ: format din celule “suşă” cu capacitate de autoreplicare şi
proliferare şi din celule proliferative care nu au capacitate de autoreplicare; populaţia
celulară prezintă expansiune controlată, iar în acest compartiment multiplicarea depăşeşte
distrugerea celulară (d.e. măduva hematogenă);
• compartimentul de distrugere celulară: reprezentat de celulele care mor sau sunt
eliberate prin exfoliere.
În toate ţesuturile organismului numărul de celule este menţinut constant, adaptat perioadei de
creştere şi necesităţilor organismului. ţesuturile prezintă o reţea “microendocrină” prin secreţia de
diverse polipeptide care reglează proliferarea şi diferenţierea normală, corespunzătoare
necesităţilor fiziologice. Capacitatea de răspuns a celulelor este decisivă pentru păstrarea acestui
echilibru şi absenţa receptorilor pentru factorii de crestere le face inaccesibile actiunii lor.
De asemenea, contactul dintre celule impiedică proliferarea lor in condiţii normale, chiar
dacă sunt supuse unui aport crescut de factori de creştere. Odată procesul de diferenţiere
declanşat, celulele progresează irevocabil spre stadiile finale de maturare, fără a mai avea nevoie
de influenţe exterioare. Totodată, celulele normale prezintă o pierdere treptată a capacităţii lor
proliferative, care va duce la sterilitate reproductivă totală. Această incapacitate de creştere sau
senescenţă celulară se instalează după un număr predeterminat de diviziuni, caracteristic
diferitelor organe.
Spre deosebire de caracterul strict reglat al creşterii celulare normale şi de durata de viaţă
finită, creşterea tumorală este întotdeauna excesivă, cu o producţie celulară care depaşeşte net
pierderile celulare, iar celulele demonstrează o capacitate infinită de proliferare.
Prin diviziunile succesive ale celulei transformate, apare o proliferare clonală care iniţial
este izolată de restul ţesutului in care a apărut. În aceasta prima fază, clona este lipsită de legături
vasculare cu gazda şi nutriţia celulelor se face numai prin difuziune, constituind etapa avasculară
a neoplaziei. Focarele tumorale din faza avasculară sunt neinvazive si corespund carcinomului in
situ. Din cauza limitarilor impuse de condiţiile de nutriţie, focarele tumorale nu pot depaşi 1-2
mm. în diametru, creşterea lor ulterioară făcând absolut obligatorie stabilirea unei legături
vasculare cu organismul gazdă prin apariţia neovascularizaţiei tumorale (angiogeneza). Stabilirea
legăturilor vasculare cu gazda marchează trecerea in faza vasculară a neoplaziei. Din acest
moment, creşterea tumorală se accelerează, ţesutul neoplazic trecând de la dependenţă la o
relativa independenţă prin asigurarea aportului de substanţe nutritive şi factori de creştere.
Pe masură ce volumul tumoral creşte, numărul celulelor care proliferează scade şi durata
ciclului celular se prelungeşte. Diminuarea activităţii proliferative este rezultatul reducerii
aportului nutritiv, care progresiv devine insuficient ca urmare a dezechilibrului care se creează
intre masa tumorala si reţeaua ei vasculară. Pe măsură ce distanţa faţa de capilare creşte, numărul
celulelor in diviziune scade, pentru ca la o distanţă de ~ 100 μm practic să nu mai existe celule
capabile de diviziune, în timp ce zonele de necroză devin din ce în ce mai frecvente. Modificările
micromediului tumoral explică marea heterogenitate tumorală, manifestată prin diferenţele în
agresivitatea biologică, observate la pacienţii cu acelaşi tip histologic, ca şi prin variabilitatea
răspunsului la iradiere sau chimioterapie.
În studiile de cinetică celulară, se consideră ca sistemele celulare sunt integrate în două
compartimente:
• compartimentul proliferativ : in ciclul celular;
• compartimentul neproliferativ : in stadiul Go.
Creşterea tumorală se masoară prin timpul de dublare (TD), respectiv numărul de zile în
care tumora îşi dublează volumul:
• există o largă variaţie în ceea ce priveşte rata de creştere tumorală chiar în cadrul
tumorilor de acelaşi tip histologic şi cu aceeaşi origine;
• există o tendinţă ca tumorile care răspund la chimioterapie (limfoame, tumori germinale)
să crească mai repede decât tumorile neresponsive (cancer pulmonar);
• metastazele au un TD mai scurt decât al tumorii primare;
Creşterea în dimensiuni a unei tumori este determinată de proporţia celulelor proliferative,
respectiv coeficientul de creştere (GF – growth fraction), durata ciclului celular (Tc – time cycle)
şi pierderea celulară (q – cell loss):

TD=(GF x TC) – q

Sunt descrise două tipuri de curbe ale creşterii tumorale – curba exponenţială si curba
gompertziană:
• curbele exponenţiale sunt caracteristice leucemiilor şi limfoamelor în care ritmul de
creştere este constant în unitatea de timp indiferent de numărul total al celulelor; proporţia
celulelor din compartimentul proliferativ este aceeaşi indiferent de volumul tumoral;
• curbele gompertziene sunt caracteristice tumorilor solide şi prezinta o primă porţiune
exponenţială urmată de aplatizarea curbei ce corespunde scaderii ritmului de creştere
tumorală pe masura creşterii volumului tumoral; reducerea compartimentului proliferativ
este determinată de deficitul substanţelor nutritive si a oxigenului ca urmare a unei irigaţii
deficitare în raport cu volumul tumoral;
Figura 1. Curbe de crestere tumorala. In cinetica logaritmica rata de crestere ramane
constanta, in timp ce in cinetica Gompertziana curba prezinta o prima portiune de crestere
logaritmica urmata de aplatizarea curbei datorita faptului ca rata de crestere tumorala scade pe
masura ce tumora creste in dimensiuni.

Studiile de cinetica tumorală au elucidat aspecte importante ale istoriei naturale a cancerului
cum sunt:
o perioada de evoluţie ocultă;
o relaţia dintre momentul diagnosticului clinic si apariţia metastazelor;

2.2. Perioada de evoluţie ocultă (preclinică)

Istoria naturală a cancerului se desfaşoară de la apariţia primei celule maligne până când
numărul lor atinge ~ 1012, număr care reprezinta limita letală a creşterii, când volumul tumoral
devine incompatibil cu supravieţuirea organismului gazda. Pragul de detectabilitate clinică a unei
tumori în condiţiile actuale ale posibilităţilor de diagnostic este de ~ 109 celule, ceea ce
corespunde unei mase de ţesut de 1g, 1cm3 sau 1 cm diametru. Tumora, plecând de la o celulă,
ajunge la aceste dimensiuni dupa ~ 30 de dublări, adică 2/3 din totalul de 45-47 câte sunt
necesare pentru a atinge limita letală. Ca urmare, perioada ocultă din evoluţia cancerului apare
mult mai lungă în raport cu perioada de evoluţie în care tumora poate fi detectata clinic (perioada
clinică). Perioada preclinică lungă permite celulelor tumorale sa metastazeze înaintea detecţiei
clinice.
2.3. Relaţia diagnostic clinic – metastază
 Tumorile care diseminează tardiv beneficiază de un diagnostic precoce care permite
instituirea unor tratamente locale/loco-regionale cu eficacitate mare, justificând organizarea si
finanţarea acţiunilor de depistare. Daca diseminarea are loc precoce in cursul evoluţiei bolii, chiar
dacă metastazele nu sunt decelabile clinic în momentul diagnosticului tumorii primare,
tratamentele locale nu sunt suficiente.
În cancerul mamar, datele arată că momentul iniţierii metastazării are loc cu circa 10 dublări
înaintea diagnosticului, când tumora are 106 celule si un volum de 1 mm3.
În general, tumorile cu creştere rapidă au predilecţie mai mare pentru metastazare. Frecvenţa
metastazelor se corelează cu:
o mărimea tumorii primare;
o gradul de malignitate histologică;
o numărul de ganglioni regionali invadaţi.
Marea variabilitate a potenţialului de metastazare este o manifestare a heterogenitaţii
tumorale.

3. INVAZIA LOCALǍ SI METASTAZAREA

3.1. Invazia locală

Invazia este definită ca extinderea celulelor tumorale în afara limitelor anatomice naturale
ale ţesutului de origine si constituie prima etapă a metastazării. Invazia locală este rezultatul
interacţiunilor dintre celulele tumorale si matricea extracelulară.
Matricea extracelulară este formată din stroma interstiţială şi membrana bazală.
Membrana bazală prezinta o componentă colagenica şi o componentă necolagenica. Celulele
maligne trebuie să prezinte echipament enzimatic impotriva ambelor componente ale MB.
Invazia tumorală în matricea extracelulară prezintă 3 etape:
a).ataşarea celulei maligne la structurile MB ;
b).distrugerea proteolitica a MB prin secreţia de enzime hidrolitice (metaloproteaze sau
colagenaze, proteaze serice ca d.e. activatorii plasminogenului);
c).migrarea celulelor maligne în stromă.

3.2. Metastazarea

In momentul diagnosticului, aproximativ 30% din pacienţi prezintă metastaze detectabile

clinic, iar 30-40% metastaze oculte. Formarea coloniilor metastatice este un proces continuu, care
începe in momentele iniţiale ale creşterii tumorale şi care se accelerează odată cu dezvoltarea
tumorii. Metastazele prezintă potenţial de metastazare, iar prezenţa unor metastaze detectabile
clinic la nivelul unui organ este frecvent insoţită de micrometastaze generate de tumora primară
sau de metastazele ei.
Pentru a forma o colonie metastatică, o celulă sau un grup de celule maligne trebuie să
părăsească tumora primară, să invadeze ţesuturile şi să fie capabilă sa supravieţuiască. Doar un
procent mic (<0,01%) din celulele circulante iniţiază colonii metastatice, de aceea metastazarea
este un proces înalt selectiv, care favorizează supravieţuirea unei subpopulaţii celulare din tumora
primară.
 Distribuţia metastazelor depinde de tipul histologic al tumorii şi sediul anatomic al tumorii
primare. Cel mai frecvent organ ţintă este reprezentat de primul pat capilar întâlnit de celulele
tumorale. Multe din sediile de metastazare nu pot fi deduse numai pe baza considerentelor
anatomice si constituie exemple de tropism de organ (celulele tumorale diseminează în multe
organe, dar cresc preferenţial în anumite organe datorită prezenţei anumitor factori de creştere si
hormoni locali).
În general, metastazele reproduc caracterele morfologice şi funcţionale ale tumorii primare,
dar fără să fie obligatorie o identitate perfectă între ele.
Etapele metastazării:
o proliferare tumorală necontrolată;
o invazia matricei extracelulare si angiogeneza;
o invazia vaselor limfatice si sangvine;
o transportul celulelor tumorale în curentul circulator;
o oprirea celulelor în lumenul capilar;
o extravazare în parenchim;
o creştere si dezvoltare sub forma de tumori secundare;

Celulele tumorale metastazează în principal prin invazia vaselor sangvine şi limfatice, dar pot
disemina şi prin extensie directă în cavităţi, pe calea seroaselor (pleura, pericard, peritoneu) sau
pe calea LCR.
După depaşirea MB, celulele tumorale migrează la distanţă de leziunea primară, principalele
căi de metastazare fiind sistemele limfatic si sangvin. Distincţia între calea limfatică si cea
sangvină este arbitrară datorită numeroaselor anastomoze; s-a demonstrat că celulele tumorale ce
invadează limfaticele intră şi în circulaţia sangvină şi invers.

• Metastazarea limfatică:
Metastazarea în ggl. limfatici urmează dispoziţia anatomică a staţiilor ganglionare, în sensul
drenării limfei. Consideraţi iniţial ca o barieră mecanică şi imună eficientă în calea diseminarii
tumorale, s-a evidenţiat posibilitatea colonizarii maligne a ggl. cu apariţia metastazelor ggl. şi cu
trecerea ulterioară a celulelor tumorale din ggl. în circulaţia sangvină. Celulele tumorale pot
determina la nivelul ggl. trei tipuri de influenţe: colonizare tumorală, stimulare reactivă sau nici
un efect. Stimularea reactivă include:
1.histiocitoza sinusală (hiperplazia histiocitară) – prognostic favorabil;
2.predominenţa limfocitară paracorticală – prognostic favorabil;
3. hiperplazia centrilor germinativi – prognostic favorabil;
4. depleţie limfocitară – prognostic rezervat.
Intensitatea interesării ggl. regionali, apreciată prin numarul de ggl. invadaţi sau prin mărimea
suprafeţei ganglionare inlocuită de ţesutul tumoral (parţial, total, invazie extracapsulară – clinic
corespunde fixării ggl.), este corelată cu volumul tumoral total şi exprimă gradul de infestare cu
celule neoplazice, având valoare prognostică ridicată pentru apariţia recidivelor locale sau
metastazelor la distanţă, pentru toate localizarile tumorale.

• Metastazarea hematogenă:
Apare prin invazia vaselor sangvine şi/sau limfatice, cu detaşarea si embolizarea unor celule
tumorale în vasele sangvine. 80% din celulele tumorale sunt distruse în circulaţia sangvină şi
limfatică. Restul celulelor tumorale circulă agregate între ele sau ataşate de trombocite, eritrocite,
limfocite. Depozitele de fibrină şi agregarea plachetară în jurul embolilor neoplazici facilitează
oprirea acestora în patul capilar şi îi protejează de apărarea imună. Celulele tumorale care sunt
sechestrate în mica circulaţie pot supravieţui 2-3 saptamâni. După sechestrare celulele tumorale
aderă la endoteliul vascular, distrug MB vasculară şi migrează în parenchimul organului gazdă.
Marea majoritate a celulelor tumorale sunt oprite în primul filtru capilar întâlnit: pulmonar pentru
circulaţia generală sau ficat pentru circulaţia portă.
Formarea coloniilor metastatice este reprezentată de proliferarea tumorală la nivelul sediilor
secundare. În cursul procesului metastatic, interacţiunea dintre celulele metastatice şi organismul
gazdă este continuă, cu stimularea sau inhibarea proliferării celulelor tumorale. Celulele tumorale
invadează stroma organului gazdă şi dezvoltă o reţea vasculară prin fenomenul de angiogeneză,
iar apoi reintră în circulaţie determinând metastaze.
Recurenţa cancerului după mulţi ani de la tratamentul curativ este frecventă. Mecanismul prin
care celulele tumorale ramân dormante şi se exprimă târziu nu este clar, dar se presupune că
persistă în faza G0 a ciclului celular sau că celulele tumorale continuă să se multiplice, dar
tumora este restricţionată în dimensiuni datorită unui echilibru între diviziune/apoptoză.
D.p.d.v. biologic, neoplasmele sunt heterogene, deoarece conţin subpopulaţii celulare cu
capacitate diferită de invazie si metastazare. Generarea de subpopulaţii celulare se datorează
instabilitaţii fenotipice, cu achiziţionarea de noi mutaţii somatice. Modificarile genetice
adiţionale pot oferi şi rezistenţa la tratament şi acest proces poate fi accelerat de acţiunea
mutagenă a multor citostatice.

4. INSTABILITATEA GENETICǍ. PROGRESIA SI HETEROGENITATEA

TUMORALǍ

Celulele normale sunt omogene în sensul că exprimă numai un anumit set de gene,
condiţie necesară pentru diferenţierea lor structurală si funcţională caracteristică ţesutului din care
fac parte. În cazul celulelor tumorale unele gene sunt exprimate inadecvat sau sunt activate gene
în mod obişnuit nefuncţionale. Principala caracteristică a acestor modificari genomice este natura
lor progresivă, multe neoplazii care iniţial sunt diploide devin aneuploide la sfarşitul evoluţiei lor
(ca d.e. în leucemiile cronice).
Tendinţa de creştere a aneuploidiei şi de accentuare a modificărilor cromozomiale este un
fenomen care se observă în toate tumorile umane în cursul istoriei lor naturale. Celulele tumorale
prezintă modificări structurale şi funcţionale care evoluează în timp, aceasta heterogenitate fiind
evidentă pentru toate caracteristicile tumorale:
o aspectul morfologic;
o cariotipul;
o cinetica celulară;
o markerii membranari;
o activitatea biochimică;
o comportamentul metastatic;
o răspunsul la tratament.
Astfel, tumorile maligne constituie sisteme celulare cu diversitate mare si foarte instabile,
fiind atât o consecinţa cât şi un factor de control al progresiei tumorale. Progresia tumorala este
rezultatul instabilitaţii genetice a celulelor tumorale şi a interacţiunilor tumoră-gazdă. Celulele
tumorale instabile genetic dau naştere în mod continuu la subpopulaţii mutante, dintre care o
mare parte vor fi distruse prin mecanisme imunologice sau metabolice carenţiale. Celulele care
supravieţuiesc acestor acţiuni selective îşi vor manifesta capacitatea lor crescută de supravieţuire
printr-un comportament care poate fi din ce în ce mai agresiv. Aplicarea chimio- sau
radioterapiei, stimulările imunologice, exerezele chirurgicale, sunt alte mecanisme posibile de
limitare a posibilitaţilor de supravieţuire a celulelor tumorale, crescând rata mutaţiilor şi
favorizând apariţia de noi subclone celulare.

5. MARKERII BIOLOGICI CORELAŢI CU AGRESIVITATEA TUMORALǍ

Caracterizarea precoce a potenţialului biologic al tumorii permite adaptarea agresivităţii

tratamentului la severitatea evoluţiei cazului respectiv. Factorii biologici corelaţi cu agresivitatea
tumorală sunt:
• ritmul de creştere si cinetica proliferării celulare:
-ritmul de creştere tumorală se coreleaza cu:
o intervalul de timp între tratamentul tumorii primare şi momentul apariţiei primei
metastaze la distanţă;
o intervalul de timp intre diagnosticul primei metastaze şi decesul pacientului.
-ritmul de creştere şi proliferarea celulară sunt măsurate prin marcarea celulelor cu precursori
radioactivi (timidina)
-indicele de marcare măsurat este proporţional cu numărul celulelor proliferative, respectiv a
celor care se găsesc în faza de sinteză a AND
-un indice de marcare crescut se corelează cu o evoluţie agresivă, manifestată prin frecvenţa mare
a recidivelor locale şi a metastazelor la distanţă şi cu o supravieţuire redusă
• conţinutul celular în ADN:
-determinarea AND celular împarte celulele în 3 grupe:
o celule diploide în Go sau G1, cu un conţinut de 2 ADNn;
o celule tetraploide în faza G2, premitotică, cu un conţinut de 4 ADNn;
o celule în faza S, cu un conţinut intermediar de AND sau aneuploide.
-determinarea AND tumoral prin citometrie de flux relevă variaţiile ploidiei şi indică proporţia
celulelor în diferite faze ale ciclului celular
-tumorile aneuploide sunt mai agresive decât cele diploide, frecvenţa recidivelor locale, a
metastazelor la distanţă şi a rezistenţei la tratament fiind mai ridicată
-aneuploidia se corelează şi cu alte caracteristici prognostice nefavorabile:
o stadiu clinic avansat;
o invazie locală;
o diferenţiere scazută;
o ritm rapid de creştere;
• markeri biologici de diferenţiere celulară:
o gradul de diferenţiere;
o receptorii hormonali sintetizaţi de celulele tumorale – sunt o manifestare a diferenţierii
biochimice; d.e. prezenţa RE si RP în cancerul mamar se corelează cu diferenţierea
histologică şi cu un raspuns favorabil la tratamentele hormonale.
• markeri prognostici asociaţi cu biologia celulelor tumorale:
o modificari în expresia sau funcţia genelor celulare evidenţiate prin dozarea proteinelor
codificate de diverse categorii de gene implicate în carcinogeneza (amplificarea c-
erbB2 în cancerul mamar este asociată cu un prognostic nefavorabil).