MEDICAMENTE CU ACTIUNE ASUPRA SISTEMULUI CARDIOVASCULAR

Tratamentul insuficientei cardiace congestive

I. GENERALITATI ASUPRA INSUFICIENTEI CARDIACE CONGESTIVE

Insufiecenta cardiaca congestiva (CHF) este o conditie in care inima este incapabila sa
pompeze suficient sange pentru a suplini necesitatile organismului. CHF poate fi cauzata de
afectarea capacitatii muschiului cardiac de a se contracta sau de cresterea travaliului cardiac.
CHF este insotita de cresterea anormala a volumului sangvin si a fluidului interstitial; cordul,
venele si capilarele sunt in consecinta dilatate si contin o cantitate mare de sange.Prin urmare,
este folosit termenul de insuficienta cardiaca “congestive”deoarece simptomele include congestia
pulmonara asociata cu insuficienta inimii stangi si edeme periferice asociate cu insuficienta
inimii drepte. Cauzele subiacente ale CHF include boala cardiaca arteriosclerotica, boala cardiaca
hipertensiva, boala cardiaca valvulara, cardiomiopatia dilatativa si boli cardiace congenitale.
Disfunctia sistoloca stanga, secundara bolii arteriale coronare este cea mai comuna cauza bde
insuficienta cardiaca. Numarul de pacienti nou diagnosticati cu CHF este in crestere deoarece in
present numarul indivizilor ce supravietuiesc infarctului miocardic este in crestere.
Scopul therapeutic in CHF este cresterea debitului cardiac. Trei clase de medicamente s-au
dovedit a fi eficiente clinic in reducerea simptomelor si ameliorarea supravietuirii:
1) Vasodilatatoarele care reduc sarcina miocardului;
2) Agentii diuretici care reduc volumul fluidului extracelular;
3) Agentii inotropi care cresc forta contractiei muschiului cardiac.
Acesti agenti amelioreaza simptomele insuficientei cardiace dar nu inlatura conditia
patologica subiacenta. Cunoasterea fiziologiei contractiei muschiului cardiac este esentiala pentru
intelegerea raspunsurilor compensatorii ale inimii afectate de insuficienta, precum si a actiunilor
medicamentelor utilizate in tratamentul insuficientei cardiace congestive.

II. FIZIOLOGIA CONTRACTIEI MUSCULARE

Miocardul, ca si muschiul neted si scheletic, raspunde la stimularea prin depolarizare

membranara; acesrea este urmata de scurtarea proteinelor contractile si se termina prin relaxare si
revenirea la starea de repaus. Spre deosebire de muschiul scheletic, care prezinta contractii
gradate dependent de numarul de celule musculare stimulate, celulele muschiului cardiac sunt
interconectate in grupuri care raspund unitar la stimuli, contractandu-se in conjunctie ori de cate
ori este stimulate o singura celula.

1
A. Potentialul de actiune

Celulele muschiului cardiac sunt excitabile electric. Totusi, spre deosebire de celulele altor
muschi sau de cele nervoase, celulele musculare cardiace manifesta un ritm spontan, intrisec,
generat de catre celule specializate “pace-maker” localizate in nodulii sino-atrial (SA) si atrio-
ventricular (AV). Celulele cardiace prezinta de asemenea un potential de actiune neobisnuit de
lung care poate fi divizat in 5 faze (de la 0 la 4).

B. Contractia cardiaca

Mecanismul contractile al celulelor miocardice este, in aspectele de baza, acelasi cu cel al

muschiului striat. Forta contractiei muschiului cardiac este direct corelata cu concentratia
calciului liber citozolic. Prin urmare agentii care cresc nivelurile de calciu (sau cresc
sensibilitatea “dispozitivului” contractile de calciu) conduc la cresterea fortei contractile (effect
inotrop). Agentii inotropi cresc contractilitatea inimii prin alterarea directa sau indirecta a
mecanismelor care controleaza concentratia calciului intracellular.

1. Sursele calciului liber intracelular: Calciul provine din doua surse. Prima este exteriorul
celulei, unde deschiderea canalelor de calciu voltaj – sensibile produce o crestere imediata
a calciului citozolic. A doua sursa este eliberarea calciului din reticulul sarcoplasmic si
mitocondrii, care conduce la cresterea consecutive a nivelului citozolic.

2. Inlaturarea calciului citozolic liber: daca nivelurile calciului citozolic s-ar mentine
crescute, muschiul cardiac s-ar afla intr-o stare de contractie constanta si nu intr-una de
contractii periodice. Mecanismele inlaturarii calciului liber include doua alternative.

a. Schimbul sodiu-calciu: Calciu este inlaturat printr-o reactie de schimb sodium-calciu

care conduce la schimbul reversibil al ionilor de calciu cu cei de sodium de-a lungul
membranei celulare. Aceasta interactiune intre deplasarea calciului si sodiului este
semnificativa, deoarece modificarile sodiului intracellular pot afecta nivelurile celulare
ale calciului.

b. Captarea calciului de catre reticulul sarcoplasmic si mitocondrii: Calciul este de

asemenea recaptat de catre reticulul sarcoplasmic si mitocondrii. Mai mult de 99% din
calciul intracellular este localizat in aceste organite si chiar o mica deplasare intre aceste
depozite si calciul liber poate conduce la modificari mari ale concentratiei calciului liber
citozolic.

2
 C. Raspunsul fiziologic compensator in CHF

Inima afectata de insuficienta reactioneaza pentru a creste debitul cardiac prin trei mecanisme
compensatorii majore.

1. Cresterea activitatii simpatice: Baroreceptorii percep o reducere a tensiunii arteriale si

declanseaza activarea receptorilor beta-adrenergici cardiaci. Aceasta conduce la cresterea
frecventei cardiace si a fortei de contractie a muschiului cardiac. In plus, vasoconstrictia
(α1-mediata) creste intoarcerea venoasa si creste presarcina cardiaca. Aceste raspunsuri
compensatorii cresc travaliul cardiac si prin urmare pot contribui la declinul additional al
functiei cardiace.

2. Retentia de fluid: O reducere a debitului cardiac scade fluxul sangvin renal, declansand
eliberarea reninei si cresterea consecutiva a sintezei de angiotensina II si aldosteron.
Aceasta conduce la cresterea rezistentei vasculare periferice si retentie de sodium si apa.
Volumul sangvin creste si totodata creste intoarcerea sangvina catre cord. Daca inima este
incapabila sa pompeze acest volum suplimentar, atunci creste presiunea venoasa si apare
edmul pulmonar si periferic. Aceste raspunsuri compensatorii cresc travaliul cardiac si de
aceea pot contribui la declinul additional al functiei cardiace.

3. Hipertrofia miocardica: Dimensiunile inimii cresc, iar cavitatile acesteia se dilate. Initial
intinderea muschiului cardiac conduce la contractii mai puternice ale acestuia. Totusi,
elongareaexcesiva a fibrelor conduce la contractii mai slabe. Acest tip de insuficienta este
numit insuficienta sistolica si este rezultatul incapacitatii ventriculare de a pompa
efficient. Mai rar, pacientii cu CHF pot prezenta disfunctie diastolica – un termen folosit
atunci cand abilitatea ventriculilor de a se relaxa si primi sange este afectata prin
modificari structurale, hipertrofie. Ingrosarea peretelui ventricular si reducerea
consecutiva a volumului ventricular reduce abilitatea muschiului cardiac de a se relaxa. In
acest caz, umplerea ventriculara cu sange devine inadecvata, iar incapacitatea debitului
cardiac este numita insuficienta cardiaca diastolica.

D. Insuficienta cardiaca decompensate

Daca mecanismele enumerate mai sus restabilesc adecvat debitul cardiac, atunci insuficienta
cardiaca este numita compensate. Totusi, aceasta compensare creste travaliul inimii si contribuie
la reducerea suplimentara a performantei cardiace. Daca mecanismele adaptative nu reusesc
mentinerea debitului cardiac, insuficienta cardiaca este numita decompensata.

E. Strategii terapeutice in CHF

Insuficienta cardiaca cronica este controlata tipic prin reducerea activitatii fizice, reducerea
aportului de sodium in dieta (sub 1500mg Na/ pe zi) si tratamentul cu vasodilatatoare, diuretice si

3
agenti inotropi. Medicamentele care pot precipita sau exarceba CHF – antiinflamatoarele
nesteroidiene (AINS), alcool, beta blocante, blocante ale canalelor de calciu si anumite
antiaritmice – trebuie evitate daca este posibil. Pacientii cu CHF acuza dispnee la effort,
ortopnee, dispnee paroxistica nocturna, fatigabilitate si edeme declive.

III. VASODILATATOARE

In CHF, functia contractila cardiaca afectata este exarcebata prin cresterile compensatorii ale
presarcinii si postsarcinii. Presarcina este volumul de sange care umple ventriculii in cursul
diastolei. Presarcina crescuta produce umplerea excesiva a inimii care la arandul ei creste
travaliul cardiac. Postsarcina este presiunea care trebuie depasita pentru ca inima sa pompeze
sangele in sistemul arterial. Cresterea postsarcinii conduce la cresterea travaliului cardiac pentru a
pompa sange in sistemul arterial. Vasodilatatoarele sunt utile in reducerea presarcinii si
postsarcinii excessive. Dilatarea vaselor sangvine venoase conduce la reducerea presarcinii
cardiace prin cresterea capacitantei venoase; dilatatoarele arteriale reduce rezistenta arteriolara
sistemica si reduce postsarcina.

A. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ACE)

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) sunt agentii de electie in CHF si sunt
superiori altor vasodilatatoare. Aceste medicamente blocheaza enzima care cliveaza angiotensina
I pentru a forma vasoconstrictorul potent angiotensina II. Acesti agenti diminueaza de asemenea
rata inactivarii bradikinei. Prin reducerea nivelurilor circulante de angiotensina II, inhibitorii
ACE reduce de asemenea secretia de aldosteron conducand la scaderea retentiei de sodium si apa.

1. Actiuni cardiace: Inhibitorii ACE reduce rezistenta vasculara, tonusul venos si tensiunea
arteriala, conducand la cresterea debitului cardiac. Inhibitorii ACE reduce cresterea
epinefrinei si aldosteronului mediate de angiotensina II si intalnita de obicei in CHF.
Inhibitorii ACE amelioreaza semnele si simptomele clinice la pacientii care primesc
diuretice si/sau digoxin. Utilizarea inhibitorilor ACE in tratamentul CHF a redus
semnificativ morbiditatea si mortalitatea. Tratamentul cu enalapril reduce de asemenea
decesele prin aritmii, infarct miocardic si accident vascular cerebral.
2. Indicatii: Inhibitorii enzimei de conversie pot fi considerati pentru monoterapie la
pacientii care prezinta dispnee usoara la effort si care nu prezinta semnele sau simptomele
suprasarcinii volumice. Inhibitorii ACE sunt utili in reducerea CHF la pacientii
asimptomatici cu fractia de ejectie sub 35% (disfunctie ventriculara stanga). Pacientii care
au prezentat infarct miocardic recent beneficiaza de asemenea de terapia pe termen ung cu
inhibitori ACE. Pacientii cu cea mai mica fractie de ejectie prezinta cel mai mare
beneficiu. Utilizarea precoce a inhibitorilor ACE este indicata in tratamentul pacientilor
cu oricare dintre stadiile insuficientei ventriculare stangi, asimptomatica sau nu, iar
terapia trebuie initiata imediat post infarct miocardic.

4
 3. Efecte adverse: Acestea include hipotensiunea posturala, insuficienta renala,
hiperkalemia si tuse uscata persistenta. Potentialul aparitiei hipotensiunii simptomatice in
cazul terapiei cu inhibitori ACE, necesita monitorizarea atenta. Inhibitorii ACE sunt
contraindicate la femeile insarcinate.

B. Miorelaxante directe ale muschilor netezi

Dilatarea vaselor sangvine venoase conduce la reducerea presarcinii cardiace prin cresterea
capacitantei venoase; dilatatoarele arteriale reduce rezistenta arteriolara sistemica si reduce
postsarcina. Nitratii sunt venodilatatoare frecvent utilizate pentru pacientii cu insificienta cardiaca
congestive. Daca pacientul nu tolereaza inhibitorii ACE, combinatia cel mai frecvent utilizata
este hidralazina si izosorbid dinitrat. Amlodipina si felodipina au un effect inotrop negative mai
redus coparativ cu alte blocante ale canalelor de calciu si par a reduce activitatea sistemului
nervos simpatic.

IV. DIURETICE

Diureticele amelioreaza congestia pulmonara si edemele periferice. Acesti agenti sunt utili in
reducerea simptomelor suprasarcinii volumice, inclusiv ortopneea si dispneea paroxistica
nocturna. Diureticele reduce volumul plasmatic si consecutiv reduc intoarcerea venoasa catre
cord (presarcina). Aceasta conduce la scaderea muncii cordului si a necesarului de oxygen.
Diureticele reduce de asemenea postsarcina prin reducerea volumului plasmatic, deci, reduce
tensiunea arteriala. Diureticele tiazidice au efect relativ moderat si eficacitate inconstanta in cazul
in care clearance-ul creatininei pacientului este sub 50ml/min. Diureticele de ansa sunt utilizate la
pacientii cu insuficienta renala. Supradozele de diuretice de ansa pot conduce la hipovolemie
severa.

V. MEDICAMENTE INOTROPE

Agentii inotrop pozitivi cresc contractilitatea muschiului cardiac si prin urmare cresc debitul
cardiac. Desi aceste medicamente actioneaza prin mecanisme diferite, in toate cazurile actiunea
inotropa este consecinta cresterii concurentei citoplasmatice de calciu care la randul ei creste
contractilitatea muschiului cardiac.

A. Digitalicele

Glicozidele cardiace sunt frecvent numite digitalice sau glicozide digitalice deoarece cele mai
multe medicamente sunt derivate ale Digitalis lanata sau Digitalis purpurea. Reprezinta un grup
de compusi similari chimic care pot creste contractilitatea muschiului cardiac si de aceea sunt
larg utilizati in tratamentul insuficientei cardiace. Ca si antiaritmicele, glicozidele cardiace
influenteaza fluxul ionilor de calciu si sodium in muschiul cardiac, deci cresc contractia

5
miocardului atrial si ventricular (actiune inotrop pozitiva). Glicozidele digitalice manifesta un
index therapeutic ingust (diferenta intre dozele eficiente therapeutic si dozele toxice sau fatale).
Glicozidele digitalice include digitoxinul [ di ji TOX in] sic el mai frecvent utilizant agent,
digoxinul [di JOX in ].

1. Mod de actiune:

a. Reglarea concentratiei calciului citozolic: Glicozidele cardiace se combina

reversibil cu ATP-aza Na/K dependenta a membranei celulei cardiace, conducand
la inhibarea activitatii de pompa. Aceasta conduce la cresterea concentratiei
intracelulare de sodium, care favorizeaza transportul calciului in celula via
mecanismul de schimb sadiu-calciu. Nivelurile intracelulare crescute ale calciului
conduc la cresterea fortei sistolice a contractiei.
b. Cresterea contractilitatii muschiului cardiac: Administrarea glicozidelor
digitalice creste forta contractiei cardiace conducand la un debit cardiac cu valoare
apropiata de cea a unei inimi normale. Cresterea contractilitatii miocardice
conduce la reducerea volumului la finalul diastolei, deci la cresterea eficientei
contractiei (cresterea fractiei de ejectie). Ameliorarea circulatorie rezultata conduce
la reducerea activitatii simpatico care la randul ei scade rezistenta vasculara
periferica. Conjugate, aceste efecte cauzeaza reducerea frecventei cardiace.
Tonusul vagal este de asemenea crescut astfel incat scade frecventa cardiaca si
necesarul de oxigen al cordului. In cazul inimii normale, efectul inotrop pozitiv al
digitalicelor este contrabalansat de catre reflexele autonome compensatorii.

2. Utilizare terapeutica: Terapia cu digoxin este indicate la pacientii ci disfunctie sistolica

severa a ventriculului stang dupa initierea terapiei diuretice si vasodilatatorii. Digoxinul nu
este indicat la pacientii cu insuficienta diastolica sau a inimii drepte. Dobutamina, un alt
agent inotrop, poate fi administrate intravenous in cadru spitalicesc; in present nu este
cunoscut un agent inotrop eficient pe cale orala cu exceptia digoxinului. Pacientii cu
insuficienta cardiaca usoara pana la moderata vor raspunde frecvent la tratamentul cu
inhibitori ACE si diuretice sin u necesita digoxin.

3. Farmacocinetica: Toate glicozidele digitalice poseda aceleasi actiuni farmacologice dar

variaza prin potenta si farmacocinetica. Aceste medicamente sunt absorbite dupa
administrare orala. Digoxinul se leaga puternic de proteinele din spatiul extravascular,
consecinta fiind un mare volum de distributie. Digoxinul are avantajul unui timp de
injumatatire relative scurt, care permite tratamentul mai eficient in cazul reactiilor toxice.
Digoxinul are de asemenea un debut mai rapid al actiunii ceea ce il face util in situatii de
urgenta. Digoxinul este eliminat renal, in mare masura netransformat. Digoxinul este
metabolizat extensive de catre ficat inainte de a fi excretat in fecale, prin urmare, in cazul
bolilor hepatice poate fi necesara reducerea dozelor.

4. Efecte adverse: Toxicitatea digitalica este una dintre cele mai frecvente reactii adverse.
Efectele adverse pot fi frecvent controlate prin discontinuarea terapiei cu glicozide
digitalice, determinarea nivelurilor serice de potasiu si, daca este indicat, prin

6
 administrarea suplimentelor de potasiu. In general, nivelurile serice reduse de potasiu
predispun pacientul la toxicitate digoxinica. Nivelurile digoxinului trebuie monitorizate
indeaproape in prezenta insuficientei renale iar ajustarea dozelor poate fi necesara.
Toxicitatea sever ace produce tahicardie ventriculara poate necesita administrarea
medicamentelor antiaritmice si utilizarea anticorpilor (fragmente FAB) pentru digoxina,
care leaga si inactiveaza medicamentul. Efectele adverse include:

a. Efecte cardiace: Efectul major este disritmia progresiv severa, evoluand de la

reducerea sau blocarea conducerii nodale atrioventriculare, tahicardie paroxistica
supraventriculara, catre conversia flutterului atrial in fibrilatie atriala, depolarizare
ventriculara premature, fibrilatie ventriculara si in final bloc cardiac complet. O
reducere a potasiului intracellular este factorul primar predispozant in cadrul
acestor efecte.
b. Efecte gastrointestinale: Anorexia, greata si voma sunt efecte adverse frecvente.
c. Efecte SNC: Acestea include cefaleea, fatigabilitatea, confuzia, vederea neclara,
alterarea perceptiei culorilor si halouri in jurul obiectelor intunecate.

5. Factori care predispun la toxicitate digitalica:

a. Tulburari electrolitice: Hipokalemia poate precipita aritmii grave. Reducerea nivelurilor

serice ale potasiului este cel mai frecvent observata la pacientii care primesc tiazide sai
diuretice de ansa si poate fi prevenita in general prin utilizarea diureticelor care
economisesc potasiul sau a suplimentarii cu clorura de potasiu. Hipercalcemia si
hipomagneziemia predispun de asemenea la toxicitate digitalica.

b. Medicamente: Chinidina poate produce intoxicatia digitalica atat prin deplasarea

digitalei de la nivelul proteinelor plasmatice cat si prin competitionarea cu excretia renala
a digitalei. Verapamilul deplaseaza de asemenea digitalicele de la nivelul situsurilor de
legare ale proteinelor plasmatice si poate creste nivelurile digoxinului cu 50-75%; aceasta
poate necesita reducerea dozei de digoxin. Diureticele ce elimina potasiul, corticosteroizii
si o varietate de alte medicamente pot creste toxicitatea digitalica. Hipotiroidismul,
hypoxia, insuficienta renala si miocardita sunt factori predispozanti pentru toxicitatea
digitalica.

B. Agonisti beta-adrenergici

Stimularea beta-adrenergica amelioreaza performanta acardiaca prin efectul inotrop pozitiv

si vasodilatator. Dobutamina este agentul inotrop cel mai frecvent utilizat dupa digitalice.
Dobutamina conduce la cresterea concentratiei intracelulare de AMPc, care consecutive
produce activarea proteinkinazei. Canalele lente de calciu sunt un situs important al
fosforilarii de catre proteinkinaza. In urma fosforilarii, creste patrunderea ionilor de calciu in
celulele miocardice, deci creste contractilitatea. Dobutamina necesita administrare
intravenoasa si este utilizata in principal in tratamentul intraspitalicesc al insuficientei cardiace
acute.

7
 C. Inhibitorii de fosfodiesteraza

Amrinona [ AM ri none] si milrinona [ MIL ri none ] sunt inhibitori ai fosfodiesterazei care

cresc concentratia intracelulara a AMPc. Acesta conduce la cresterea calciului intracelular si deci
a contractilitatii cardiace. Experimentele clinice recente au aratat ca amrinona nu reduce
incidenta mortii subite si nu prelungeste supravietuirea la pacientii cu CHF . In cazul milrinonei
s-a observat o crestere a mortalitatii in absenta unor beneficii.