INMUNOLÓGICA

Edición 1

RITUXIMAB
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 INMUNOLÓGICA

CONTENIDO PARA ESTE NÚMERO

Mensaje de los editores 3
Profesor Invitado 5
Club de revistas 9
Links 24
Eventos 24

Editores
Renato Guzmán, MD
Reumatólogo, Bogotá
María Constanza Latorre, MD
Reumatólogo, Bogotá
José Fernando Molina, MD
Reumatólogo, Medellín
Profesor Invitado
Javier Molina, MD
Reumatólogo, Medellín

Correspondencia
inmunologica@hotmail.com

Concepto, diseño y diagramación

Medilegis

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 Mensaje de
los editores

BIENVENIDA
Entre los grandes avances en Medicina, una inmensa mayoría obedece a los gigan-
tescos progresos que se viven en el campo de la inmunología, biología molecular, in-
munogenética y ciencias básicas. El conocimiento generado en estas áreas es aplicable
a las cuatros esquinas de la práctica médica y llena todos los espacios de las diferen-
tes especialidades. No nos cabe la menor duda que la profundización en tales investi-
gaciones genera un gran impacto en la mayoría de las enfermedades, pero especial-
mente nos permite avanzar en el entendimiento de las patologías autoinmunes.
Por lo anterior, en buena hora un grupo de investigadores nacionales decidió elabo-
rar un boletín para, de manera sencilla, pero profunda, divulgar los avances de la cien-
cia en el fascinante campo de la inmunología, con la característica de ser de lectura
fácil y de contar con enorme aplicabilidad clínica, en donde los grandes beneficiarios y
norte indiscutible sigan siendo nuestros sufridos pacientes.
Es así como iniciamos con este número la primera edición de INMUNOLÓGICA,
boletín que tendrá una frecuencia de tres números por año, y el cual, de una manera
amena y concisa desea proporcionar al médico interesado en enfermedades autoinmu-
nes, información sobre aspectos relevantes acerca de estas patologías.
Sus secciones son: Profesor Invitado, Club de Revistas y Casos Clínicos. Para la
primera, se contará con un experto nacional o internacional quien en forma breve pre-
sentará una revisión actualizada de un tema relacionado con autoinmunidad. El Club
de Revistas consta de una breve descripción de uno o más artículos o trabajos pre-
sentados en eventos nacionales o internacionales. Igualmente, se describirá un Caso
Clínico complementado por una discusión del comité editorial o del médico remitente.
Nuestro objetivo es establecer contacto directo con todos los médicos interesados en
el tema de las enfermedades autoinmunes; por lo tanto, les agradecemos sus comen-
tarios y sugerencias, así como también la propuesta de temas y remisión de casos
clínicos para su publicación.
Para este primer número de INMUNOLÓGICA, en la sección de Profesor Invitado, te-
nemos el honor de contar con la colaboración del doctor Javier Molina López, quien de
una manera escueta y práctica, discute algunos temas sobre autoanticuerpos en lupus
eritematoso sistémico; para el Club de Revistas hemos seleccionado y resumido los
trabajos más importantes presentados durante la última reunión internacional sobre
lupus eritematoso sistémico que se realizó en la ciudad de Nueva York durante los días
9 al 13 de mayo del presente año.
Agradecemos sinceramente a Productos ROCHE por permirtinos cristalizar un sueño
de largos años que convierte una bella ilusión en una vibrante realidad.

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INMUNOLÓGICA

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 Profesor invitado
ANTICUERPOS ANTINUCLEARES
EN EL LUPUS ERITEMATOSOS SISTÉMICO
La historia del lupus eritematoso sis-
témico (LES) es dividida por dos aconte-
cimientos trascendentales: el descubri-
miento de las células LE por Hargraves en
1948 y la aplicación clínica de los autoan-
ticuerpos en 1957 por Friou. Las células
LE fueron de gran ayuda en el diagnóstico
del LES y motivaron la investigación de
los anticuerpos dirigidos contra antígenos
nucleares y citoplasmáticos que se en-
cuentran no sólo en el LES sino también en
varias enfermedades autoinmunes y otras
entidades no inmunológicas.
Si bien los anticuerpos antinucleares
(AAN) son positivos en el 98% a 100%
de los casos con LES, su positividad, en
ausencia de manifestaciones clínicas, es
de pobre especificidad diagnóstica pero
adquiere gran valor en presencia de
criterios clínicos. Un paciente con AAN
negativos y sospecha clínica de la enfer-
medad requiere la determinación de los
anticuerpos específicos, principalmente
el anti-SSA(Ro). Aunque el LES es el pro-
totipo de enfermedad caracterizada por
abundante producción de autoanticuer-
pos, la mayoría de los individuos con AAN
positivos no tienen LES, pero casi todos
los pacientes con LES, son AAN positivos.
Si bien existen varios métodos para
detectarlos, la inmunofluorescencia indi-
recta (IFI) es la prueba de oro y la más
utilizada en los laboratorios clínicos.
La titulación y el tipo de patrón son
de gran utilidad; títulos hasta de 1:320
se pueden encontrar en algunos sujetos
normales. Un título mayor de 1:640 Javier Molina L.
es muy sospechoso de LES pero en Profesor Honorario
presencia de manifestaciones clínicas. de Reumatología,
Los patrones suministran la clave de Facultad de Medicina,
la especificidad del anticuerpo, pero Universidad de Antioquia,
no determinan con certeza su tipo. Medellín.
En el LES los patrones más comunes
son el homogéneo y el moteado fino
pero también se pueden encontrar el
anticentrómero, el nucleolar y el cito-
plasmático. En general los AAN están
dirigidos contra el ADN, las histonas
y otras proteínas básicas nucleares o
proteínas no histona y esto determina
los diferentes patrones que se en-
cuentran a la IFI.
Características de los AAN
en LES
Algunos se correlacionan con la
actividad de la enfermedad (anti-
ADN nativo, anti-histonas); otros
determinan ciertos subgrupos clínicos
(anti-U1RNP, anti-SSA(Ro)) y algunos
pueden causar injuria tisular, prin-
cipalmente a nivel de la membrana
basal glomerular (anti-ADN nativo).
Para el diagnóstico y óptima clasi-
ficación de los pacientes con LES, se
utiliza el panel de autoanticuerpos que
se observa en la tabla 1.
Si bien un título alto de AAN (mayor
de 1:640), principalmente de pa-
trón homogéneo o moteado, es muy
sugestivo de LES, los más específicos
5
 INMUNOLÓGICA

se encuentra en pacientes en remisión

Autoanticuerpo Técnica
o inactivos. Este autoanticuerpo se
ANN IFI sospecha cuando el patrón a la IFI, con
Anticromatina ELISA células HEp-2, es homogéneo (figura 1)
Anti-ADN nativo Crithidia, radioinmunoanálisis, y se confirma utilizando una de las téc-
ELISA nicas para detectar el anti-ADN nativo,
con gran frecuencia la Crithidia lucillae
ENA ELISA
que muestra la coloración típica del
TABLA 1. Panel de autoanticuerpos en LES. quinetoplasto (figura 2).

son el anti-ADN nativo, el anti-Sm, el Anti-Sm y anti-RNP

anti-P ribosomal y el anti-PCNA (anti- Constituyen una familia de autoanti-
cuerpo contra antígeno nuclear de células cuerpos que reaccionan contra proteínas
en proliferación). nucleares no histona. El antígeno Smith
En el LES los AAN son la característica (Sm) se encuentra asociado al ARN
inmune de la enfermedad; la mayoría de celular y abarca una serie de proteínas
los autoantígenos, blancos de los au- (B, B’, D, E, F y G) que forman comple-
toanticuerpos, son de origen nuclear y se jos con los fragmentos de ARN (U1, U2,
pueden categorizar en antígenos asocia- U4-6, U5); reciben el nombre de snRNP
dos a cromatina o ribonucleoproteínas. (small nuclear ribonucleoproteins) y son
necesarios para la fragmentación del
PRINCIPALES ANTICUERPOS precursor del ARN mensajero. El anti-
cuerpo contra el antígeno Sm (primeras
ANTINUCLEARES EN LES letras del nombre del paciente en quien
Anti-ADN nativo (anticuerpo contra el se detectó en 1966), es específico de
LES, pero solamente se encuentra en el
ácido desoxirribonucleico)
10% a 30% de los casos y tiene gran
Es un anticuerpo dirigido contra epíto-
significado diagnóstico principalmente
pes de la molécula del ADN. Existen dos
tipos: el de cadena doble o nativo, muy
específico de LES, y el de cadena sencilla
o desnaturalizado, se encuentra en el
LES y en otras entidades, es de poca
utilidad clínica.
Para detectar el anti-ADN nativo se
requieren técnicas especiales (Crithidia
lucillae por IFI, ELISA o radioinmu-
noanálisis). Se encuentra en el 60% a
70% de los pacientes con LES activo,
principalmente cuando existe compro-
miso renal, usualmente asociado con
hipocomplementemia, lo cual se debe
a su poder nefritogénico (alta afinidad,
carga catiónica, IgG y capacidad de fijar
complemento). Fluctúa con la actividad
de la enfermedad y, por lo general, des-
aparece con la terapia; ocasionalmente
FIGURA 1. Patrón homogéneo o difuso (células HEp-2).

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ANTICUERPOS ANTINUCLEARES EN EL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

cuando el anti-ADN nativo es negativo.

En general no se correlaciona con la ac-
tividad de la enfermedad ni con manifes-
taciones específicas.
El anticuerpo anti-RNP sólo se une
a proteínas que contienen ARN U1; en
título alto es sugestivo de la enfermedad
mixta del tejido conectivo generalmente
asociado con el fenómeno de Raynaud.
También se encuentra en el 30% a 60%
de los casos de LES pero no se correla-
ciona con la actividad de la enfermedad y
al parecer es protector de nefropatía.
Estos dos anticuerpos se sospechan
cuando a la IFI el patrón es moteado (figu-
ra 3), sin embargo, se requieren exámenes
confirmatorios generalmente por ELISA. FIGURA 2. Fluorescencia en el quinetoplasto de la Crithidia por presencia de anti-
ADN nativo.

Anti-SSA(Ro) y anti-SSB(La)
Estos autoanticuerpos reaccionan
contra complejos ribonucleoproteicos de
pequeño tamaño localizados en el núcleo
y citoplasma de la célula. El antígeno Ro
está compuesto por dos componentes
proteínicos de 60 y 52 kD y fragmentos
de ARN (hY1, hY3, hY4 y hY5).
El anti-Ro se encuentra en títulos altos
aproximadamente en 60% a 75% de los
pacientes con el síndrome de Sjögren
primario y también en el 25% a 40% de
los casos con LES, principalmente cutá-
neo subagudo, lupus neonatal y el lupus
asociado con deficiencia congénita de
algunos componentes del complemento.
Aproximadamente la mitad de los pacien-
tes con LES que tienen anti-Ro, también FIGURA 3. Patrón moteado fino (células HEp-2).
tienen anti-La, pero es raro encontrar
anti-La sin anti-Ro.
El anti-La se encuentra en la mitad de
los pacientes con síndrome de Sjögren y
en 10% a 20% de los sujetos con LES.
Ambos autoanticuerpos se sospechan
cuando a la IFI se encuentra un patrón
moteado, por lo general, más fino que
el de los anti-Sm y anti-RNP; sin embar-
go, para categorizarlos, igualmente se
requieren pruebas confirmatorias.

7
 INMUNOLÓGICA

La determinación de estos dos autoanti-

cuerpos está indicada principalmente en las
situaciones que se enumeran en la tabla 2.
Anti-histonas
Se encuentran en 50% a 70% de los
pacientes con LES, por lo general, re-
lacionados con la actividad de la enfer-
medad; también son positivos en 95% a
100% de los casos de lupus inducido por
drogas, principalmente procainamida, hi-
dralazina, clorpromazina o quinidina.
Mujeres lúpicas embarazadas.
Mujeres lúpicas que deseen embarazarse.
Pacientes con historia de fotosensibilidad inexplicable.
Sospecha de LES con AAN negativos.
Mujeres con historia de hijos con bloqueo cardíaco congénito.
Individuos con sospecha de síndrome de Sjögren.
TABLA 2. Indicaciones de anti-Ro y anti-La.
encuentra en otras entidades. Es positivo
en la tercera parte de los casos con LES
anti-ADN negativos.

Antirribosoma (anti-P ribosomal) Anti-PCNA

Es un anticuerpo dirigido contra la pro-
teína P (fosfoproteínas) de la subunidad
60 ribosomal; es específico de LES y se
encuentra en 10% a 20% de los casos,
principalmente relacionado con psicosis y
ocasionalmente con nefritis, compromiso
hepático y actividad de la enfermedad.
Anticromatina
Es un anticuerpo dirigido contra la
cromatina nativa; junto con el anti-ADN
nativo y los anti-histonas, es frecuente
en pacientes con manifestaciones clínicas
clásicas de LES. Se encuentra en 70% a
80% de los pacientes con esta enferme-
dad y en 95% a 100% de los que tienen
lupus inducido por medicamentos. Es
bastante específico de LES y rara vez se
A la IFI se encuentra una coloración
atípica moteada ciclo dependiente. En
específico de LES y se encuentra en 5% a
10% de los pacientes.
Anti Ku
Se encuentra en 15% a 20% de los
pacientes con LES y en síndromes de
sobreposición escleroderma/miositis (po-
blación japonesa).
No obstante el número de los AAN en el
LES y la especificidad de algunos, ningún
examen serológico aislado es totalmen-
te diagnóstico y aplicable para todos los
pacientes; son indispensables los criterios
clínicos y la presencia de algunos de los
diferentes autoanticuerpos para hacer el
diagnóstico correcto de la enfermedad.

LECTURAS RECOMENDADAS
1. Bedoya AM, Molina J. Exámenes de laboratorio en enfermedades reumáticas. En:
Molina J, Alarcón-Segovia D, eds. Fundamentos de Medicina-Reumatología, 6ª ed.
Medellín: CIB; 2005 (en prensa).
2. Egner W. The use of Laboratory tests in the diagnosis of SLE. J Clin Pathol 2000; 53:
424-432.
3. Hahn BH. Antiboides to DNA. N Engl J Med 1998; 338: 1359-1368.
4. Kavanaugh A, Tomás R, Reveille J, et al. Guidelines for clinical use of the antinuclear
antibody test for specific antoantibodies to nuclear antigens. Arch Pathol Lab Med
2000; 124: 71-81.
5. Keren D. Antinuclear antibody testing. Clin Lab Med 2002; 22: 447-474.

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 Club de revistas

7º CONGRESO MUNDIAL SOBRE LUPUS ERITEMATOSO

SISTÉMICO Y ENTIDADES RELACIONADAS

Para este primer número de INMUNO-
LÓGICA hemos seleccionado y resumido
los trabajos más importantes presenta-
dos en el 7º Congreso Mundial sobre LES
y entidades relacionadas, recientemente
realizado en Nueva York. Los trabajos
fueron clasificados en tres secciones
(etiopatogenia, manifestaciones clínicas y
tratamiento), adaptadas por cada uno de
los editores.
ETIOPATOGÉNESIS
Se presentaron 123 resúmenes relacio-
nados con la etiopatogénesis del Lupus,
entre los cuales, se seleccionaron algunos
de especial interés.
Como prototipo de las enfermedades
autoinmunes, los mecanismos etiológicos
del Lupus Eritematoso Sistémico (LES),
involucran diferentes factores como la
predisposición genética, las infecciones,
tabaquismo, hormonas, dislipidemia,
etc., así como factores inmunológicos en
los cuales participan diferentes células y
moléculas del sistema inmune, que en un
momento dado, debido a la interacción
entre ellos, determinan la severidad de la
enfermedad y los órganos blanco com-
prometidos en cada paciente.
Es así como, en la actualidad, mu-
chos investigadores intentan integrar
el papel de los factores genéticos
y los ambientales en la génesis del
LES. Bahram Namjou y colaboradores
( Oklahoma Medical Research Founda-
tion ), estudiaron familias en las que al
menos, dos miembros tuvieran LES e
historia de tabaquismo, con el propó-
sito de evaluar si se podía identificar
un locus de susceptibilidad. El total de
pacientes analizados estaba conforma-
do por población europea, americana,
afro americana, hispanos y nativos
americanos. De los 105 pacientes con
LES, 93 tenían en promedio, 17 años
de duración de la enfermedad, con his-
toria de ser fumadores de algo más de
10 paquetes/año, y mayor incidencia
de hipertensión.
El grupo étnico predominante en los
fumadores fue el europeo americano
con 24 de 39 familias. En este grupo en
especial se confirmó en forma indepen-
diente la asociación establecida para LES
con el locus 3p21.
En conclusión, el estudio plantea que
el gen responsable del acoplamiento ob-
servado en el locus 3p21 podría propor-
cionar la base molecular que explica por
qué el LES ocurre con más frecuencia en
fumadores de cigarrillo, pero se necesitan
estudios con poblaciones más amplias
para poderse definir con exactitud.
Hormonas como los estrógenos, están
entre los factores involucrados en la
presentación y severidad del LES. Elena
Peeva y colaboradores (Albert Einstein
College of Medicine, New York), en inves-
tigaciones con modelos animales, utiliza-
ron 10 ratonas BALB/c ooforectomizadas,
R4A-γ2b transgénicas, y les implantaron

9

dispositivos de estrógenos que suminis-
traban 75pg/ml de estradiol (equivalente
a la concentración pico del ciclo estrogé-
nico), y las compararon con placebo.
Al cabo de 5 semanas se retiraron los
dispositivos, y se irradiaron 5 ratonas de
cada grupo, con evaluación posterior de
las células B con citometría de flujo.
Los investigadores encontraron que en
los modelos tratados con estrógenos y
que no fueron irradiados, se evidenció
una persistente expansión de la población
de células B transgénicas expresadas, a
diferencia de los animales irradiados.
El estudio concluye que el tratamiento
con estrógenos induce efectos a largo
plazo, incluso cuando los niveles de es-
trógenos son inferiores a lo normal, como
resultado de la activación y supervivencia
de los linfocitos B de la zona marginal (de
larga vida) mediada por los estrógenos.
Como factores que desencadenan las
enfermedades autoinmunes, se han
implicado las infecciones y en especial
las de caracter viral. Entre los probables
agentes causales, el más estudiado es el
virus de Epstein-Barr (VEB).
Latisha D Enhilen y colaboradores
(Oklahoma Medical Research Founda-
tion), realizaron una investigación en
130 pacientes diagnosticados con LES y
en 130 controles sanos, en quienes se
recolectaron muestras antes del diagnós-
tico de la enfermedad, para identificación
serológica por medio de anticuerpos IgG
contra antígenos de la cápside viral del
VEB (VEB-ACV), citomegalovirus, Herpes
tipo 1 y 2, y antígeno nuclear 1 de VEB
(EBNA-1). A todos se les midieron los ni-
veles de autoanticuerpos propios del LES
con la técnica de ELISA.
Los anticuerpos contra EBNA-1, estu-
vieron presentes con mayor frecuencia
en pacientes con LES (98%), que en los
controles (88% (p>0,05)) y los pacien-
tes con lupus produjeron niveles más
altos de anticuerpos anti-EBNA-1 (pro-
INMUNOLÓGICA
medio 0,887 del OD) que los controles
(0,667 p<0,01).
En algunos pacientes, los anticuerpos
anti EBNA-1 preceden o aparecen de
manera simultánea con los anti-Sm y
anti-Ro. En el 27% de los pacientes se
encontró que los anti EBNA-1 aparecían
previos al desarrollo de una enfermedad
autoinmune. Estas observaciones su-
gieren que el VEB tiene un papel en la
patogénesis del LES.
Otro aspecto que es motivo de inves-
tigación, es el porqué los pacientes con
LES tienen mayor susceptibilidad a las
infecciones; ante lo cual se ha planteado
que puedan existir alteraciones a nivel de
la Proteína C Reactiva (PCR) y los recep-
tores Fc de las inmunoglobulinas (RFc).
Barri Fessler y colaboradores (Universi-
ty of Alabama, Birmingham), buscan de-
terminar, si el polimorfismo en PCR o RfC
se asocia con incremento en la incidencia
de infecciones en pacientes con LES.
Para determinar la frecuencia y la
severidad de las infecciones, los auto-
res estudiaron 106 pacientes con LES,
seguidos durante 18 meses, registrando
los medicamentos recibidos y si éstos
tenían o no importancia en el incremen-
to de las infecciones.
La genotipificación para polimorfismo
se realizó en el promotor de PCR para la
posición -390, al igual que en FCGR2A
(H131/R131), FCGR3A (176F/176V) y
FCGR3B (NA1/NA2). El grupo de pa-
cientes estaba distribuido en caucásicos
(50%), afro-americanos (48%) y otros
(2%), con edad promedio de 41 años,
y el 93% eran mujeres. Las infecciones
encontradas comprometían el tracto res-
piratorio alto en el 38%, las vías urinarias
en el 35%, y las vías respiratorias inferio-
res en el 16%.
En la población afro-americana se
encontró mayor incidencia de infección
en presencia del promotor de polimorfis-
mo de PCR en -390, mientras que en los
10
7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS
caucásicos de observó más relación con
polimorfismo FCGR3B. Esto sugiere que
el polimorfismo en PCR o FCGR3B puede
determinar influencias étnicas específi-
cas en la frecuencia de las infecciones en
pacientes con LES.
Otro hallazgo en estos pacientes con
LES, es que el polimorfismo genético
produce niveles bajos de lectina ligada a
manosa (MBL) circulante, la cual es una
proteína que se encuentra involucrada
en la respuesta inmune innata. Además,
se encontraron variantes alélicas en MBL
que incrementaban el riesgo de infección.
Las dietas ricas en grasas se han
involucrado en la presentación de los
fenómenos autoinmunes, por su relación
con la generación de hiperlipidemia, lo
que produciría una alteración de la fun-
ción de los macrófagos de llevar a cabo
la remoción de las células apoptóticas,
mecanismo que contribuye a la presen-
tación del LES.
En el estudio de Ou Jin y colaboradores
(University of Hong Kong, Queen Mary
Hospital), se evaluaron 7 voluntarios
sanos que recibieron una dieta rica en
grasa (110 g grasa, 46 g de proteínas y
70 g de carbohidratos), y en quienes se
midió la ingestión por los macrófagos de
los neutrófilos apoptóticos, por medio
del índice de fagocitosis (IF), y de esta
manera se buscó establecer qué efecto
tenía la hiperlipidemia a las 0, 4, 8, 12 y
24 horas.
Observaron que los niveles de triglicé-
ridos se elevaban a las 4 horas en forma
significativa, de 0,91±0,35 mmol/l a
2,56±2,13 mmol/l (p<0,05), sin cambios
en el colesterol total, HDL, ni LDL. El IF
disminuyó en forma progresiva des-
de 42,91±16,06 hasta 33,13±18,50%
(p=0,029), alcanzando el mayor descen-
so a las 8 horas. Se presentó una correla-
ción negativa con los triglicéridos, lo cual
hace que se plantee la hipótesis que la
hiperlipidemia, y en especial la hipertri-
gliceridemia, pueden influir al disminuir la
capacidad de los macrófagos de remover
las células apoptóticas.
Los medicamentos son otro factor im-
portante que puede producir lo que se ha
denominado “lupus inducido por medica-
mentos”. La lista de posibles involucrados
es larga, e incluye: difenilhidantoina,
hidralazina, procainamida, isoniacida y
quinidina. Para la quinidina en especial se
han propuesto diferentes mecanismos de
inducción de la enfermedad.
Jacob N Ablin y colaboradores (Ha-
dassah-Hebrew University, Jerusalem,
Israel), proponen que la quinidina,
además de funcionar como hapteno e
inhibir la metilación del ADN, disminui-
ría la captación de timocitos apoptóticos
por macrófagos peritoneales en mode-
los murinos e influiría en la sobrevida
de los macrófagos.
Para comprobar esta teoría, los timoci-
tos fueron marcados con 1,1’-dioctade-
cyl-3, 3,3’,3’-tetrametil-indocarbocianine-
perclorato y sometidos a apoptosis. Los
macrófagos peritoneales se trataron por
una hora con concentraciones de quinidi-
na de 2 y 16 μg/ml, encontrando que las
concentraciones fisiológicas disminuyen
en modo específico la depuración de las
células apoptóticas por los macrófagos
peritoneales, lo cual, en el humano po-
dría contribuir a la presentación del lupus
inducido por medicamentos.
Interesantes son también los hallaz-
gos de Diane L. Kamen y colaboradores
(University of South Carolina), quienes
encontraron que la deficiencia de vita-
mina D podría aumentar el riesgo de
presentar LES.
En este estudio se determinaron los
niveles de 25-hidroxi vitamina D en 123
pacientes con LES y en 240 controles
sanos. Otras variables analizadas fueron
las características demográficas, si eran
fumadores y la estación del año en la que
se encontraban.
11

Por medio de modelos de regresión
lineal, los resultados demostraron que la
deficiencia de vitamina D se asociaba con
la edad avanzada, número de paquetes
de cigarrillo que se consumían al día
y enfermedad renal. En los pacientes
con LES se encontraron en 22 de ellos,
niveles críticamente bajos de vitamina
D asociados en primer lugar a enferme-
dad renal (RR 21,8 IC95% 2,4 -194,2;
p<0,01), fotosensibilidad, y presencia de
lupus discoide. Los niveles fueron muy
inferiores en los pacientes con LES com-
parados con los controles.
Los resultados sugieren que la deficien-
cia de vitamina D podría ser un factor de
riesgo para el desarrollo de LES, y plan-
tea la posibilidad de desarrollar futuros
estudios para aclarar el papel potencial
de la vitamina D en la prevención o en el
tratamiento del LES.
Por otra parte, se han identifica-
do múltiples elementos del sistema
inmune que presentan alteraciones
morfológicas o funcionales, los cuales
participan en el proceso responsable de
generar una amplificación en la res-
puesta autoinmune fisiológica y en la
pérdida de la capacidad de regulación
que finalmente determinará la presen-
tación de la enfermedad. Tales elemen-
tos incluyen las moléculas del antígeno
leucocitario de histocompatibilidad
(HLA), inmunoglobulinas, receptores,
linfocitos T y B, macrófagos, células
dendríticas, citocinas, etc.
Lucienir M Silva y colaboradores (Uni-
versity of São Paulo, Brazil), estudiaron
68 pacientes caucásicos con diagnóstico
de LES, 31 de ellos con manifestaciones
neuropsiquiátricas y 37 sin este tipo de
manifestaciones. Analizaron los alelos
que presentaban para HLA DRB1 y DQB1
y los compararon con controles sanos. Se
estudió además, si este tipo de alelos se
asociaba con alteraciones en la apoptosis
de los linfocitos.
INMUNOLÓGICA
Los investigadores encontraron que
los alelos HLA-DRB1*03 eran más
frecuentes en los pacientes con ma-
nifestaciones neuropsiquiátricas. En
quienes no había este tipo de manifes-
taciones, el incremento en la apopto-
sis se asoció con mayor frecuencia a
los alelos HLA-DRB1*15. También se
encontró, que los alelos HLA-DRB1*03
estaban asociados a incremento en la
apoptosis, sin relación con los síntomas
presentados por el paciente, en tanto
que los alelos HLA-DQB1*02 estaban
involucrados en el incremento en la
apoptosis, sólo en los pacientes con
manifestaciones neuropsiquiátricas.
Estos hallazgos apoyan la teoría que
plantea que ciertos alelos del HLA incre-
mentan la apoptosis, lo cual se corre-
laciona con los órganos blanco compro-
metidos en cada uno de los pacientes.
Uno de los elementos básicos en la
generación de la autoinmunidad es la
presencia de anticuerpos con capacidad
de reconocer los antígenos propios.
Nancy Lambrianides y colaborado-
res (University College London, United
Kingdom) determinaron que una muta-
ción, que produce el cambio de un solo
aminoácido como la arginina por serina
en la posición 53 en B3VH, le confiere a
la inmunoglobulina la imposibilidad de
unión al ADN de doble cadena y a las
moléculas de cardiolipina. En tanto que,
una mutación similar en VLCDR1 supri-
miría la unión a la cardiolipina pero no
al ADN de doble cadena. Este tipo de
variaciones mínimas, son muy importan-
tes, porque podrían explicar en parte la
variabilidad en las presentaciones clínicas
de la enfermedad.
De los mecanismos de acción de los an-
ticuerpos, Stina Salomonsson y colabo-
radores (Karolinska, Estocolmo, Suecia),
investigaron el mecanismo patogénico de
los anticuerpos anti Ro 52, en el bloqueo
cardiaco congénito.
12
7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS
Utilizaron dos clones: S3A8 y M4H1,
positivos para p200, así como Ro 52,
expresados como fragmentos de anti-
cuerpos ScFv. Se expusieron a cultivos de
cardiomiocitos primarios de ratas recién
nacidas, encontrando que el clon S3A8 se
fijaba a la superficie de las células y se
producían fluctuaciones de calcio espon-
táneas, con rápido acúmulo intracelular y
por último muerte celular, lo cual no fue
observado con el clon M4H1.
Esto dio pie a postular que los an-
ticuerpos anti Ro52 podrían unirse
quizás por reactividad cruzada, produ-
ciendo ciertas reacciones específicas
en la homeostasis del calcio, lo que
explicaría la disfunción del sistema de
conducción cardiaca y el subsecuente
bloqueo cardiaco observado en algunos
casos de hijos de madres con anticuer-
pos anti Ro positivos.
En las últimas décadas, las citocinas,
al igual que la interleuquina 6, 10, 18,
el factor de necrosis tumoral (FNT),
interferones, etc., han cobrado gran
importancia en la patogénesis y en el
tratamiento de las enfermedades autoin-
munes, como el LES.
Guo-Zhong Fei del Karolinska Universi-
ty Hospital, Estocolmo, Suecia, estudió el
papel de las citocinas en relación con la
enfermedad cardiovascular en LES.
En el estudio participaron 26 pacientes
con LES, con historia de enfermedad car-
diovascular y como controles, 26 pacien-
tes con LES sin compromiso cardiovas-
cular. Se midió en cada uno de ellos los
niveles circulantes de FNT, FNT-receptor 1
soluble (FNTR1s; p55 receptor), FNTR2s
(p75 receptor), IL-10 e IL-6 por ELISA.
El FNT α, FNTR1s, FNTR2s e IL 10
estaban aumentados en los paciente
con LES y compromiso cardiovascular
comparado con los controles (p<0,01).
La elevación de FNT α estuvo asociada
con la hipertrigliceridemia. El FNTR1s y
el FNTR2s presentaron una fuerte rela-
ción con la enfermedad cardiovascular
en pacientes con LES, pero no es claro
qué importancia tienen en el desarrollo
de la enfermedad.
Se encontró que el alelo A-1087,
disminuye la capacidad de producción
de IL10, con lo que se podría promo-
ver la ateroesclerosis en pacientes con
LES. Estas investigaciones amplían las
posibilidades de comprender las compli-
caciones de la enfermedad y plantean
futuras terapéuticas.
Violeta Rus y colaboradores (University
of Maryland, Baltimore), estudiaron el
ligando inductor de apoptosis relaciona-
do con el factor de necrosis tumoral (o
TRAIL). Este ligando, es un miembro de
la superfamilia del FNT, con funciones
apoptóticas, proinflamatorias e inmuno
regulatorias, el cual, en modelos anima-
les suprime la producción de anticuerpos.
En los humanos el TRAIL media la apop-
tosis por medio de linfocitos T mientras
que el TRAIL soluble está implicado en el
daño en los tejidos.
Se incluyeron 33 muestras de pacien-
tes con LES, 12 enfermedades controles
(artritis reumatoide, psoriasis, síndrome
de Sjögren) y 26 voluntarios sanos, a
quienes se les cuantificaron los niveles de
TRAIL en suero y tinciones especiales en
10 biopsias renales.
Los niveles de TRAIL soluble estuvie-
ron elevados en los pacientes con LES,
reflejando un mecanismo alterado en
la regulación funcional del TRAIL en la
superficie celular. El detectarlos en áreas
glomerular y tubular de las biopsias, su-
giere que podrían mediar el daño tisular
en los pacientes con LES.
Estudios como el de Brad H. Rovin y
colaboradores (Ohio State University),
buscan la forma para emplear la medi-
ción de quemoquinas en orina, junto con
el de Douglas Lienesch y colaboradores
(University of Cincinnati), con el factor
transformador de crecimiento b urinario,
13

como técnicas no invasivas para utilizar-
las como marcadores de actividad de la
enfermedad y posiblemente para esta-
blecer el pronóstico renal, pero aún los
estudios no son concluyentes.
Otro elemento esencial en el estudio de
la patogénesis del LES, son los linfocitos,
ya que tanto las células B como las T
tienen una amplia participación en éste
proceso. Un hallazgo importante es la
sobre-expresión de los linfocitos B CD19,
que se asocian a un aumento en la pro-
ducción de autoanticuerpos en pacientes
con LES.
En el estudio de Fréderique
d´Arbonneau, (Brest University, Fran-
cia), al analizar el fenotipo de linfocitos
B CD5 negativos, en 13 pacientes con
LES y en 19 controles, utilizando una
combinación de anticuerpos (CD19,
CD5, CD45RA y CD 21) y el número cal-
culado de moléculas CD19, se encontró
que existe un aumento en los CD19, lo
que contribuye a la hiperactividad de
estos linfocitos.
Con respecto a los linfocitos T, son
llamativos los hallazgos de Jorge Alcocer-
Varela y colaboradores (Instituto Nacional
de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador
Zubirán, México), quienes describen que
durante los episodios de linfopenia, aso-
ciada a actividad autoinmune en pacien-
tes con LES, existe un defecto cuantita-
tivo de los linfocitos T reguladores. En la
linfopenia secundaria al uso de inmuno-
supresores no se presenta reducción de
los T reguladores, pero sí a expensas de
CD4, lo cual podría ser un factor impor-
tante en la explicación del comporta-
miento de la enfermedad en los periodos
de exacerbación y de remisión.
En resumen, vemos que la patogénesis
del lupus eritematoso sistémico es muy
compleja. El comportamiento biológico no
se puede atribuir a un solo factor sino a
la suma de múltiples factores tanto gené-
ticos como ambientales que determinan
INMUNOLÓGICA
la diversidad en la presentación clínica de
éste tipo de patologías.
María Constanza Latorre, MD
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Se presentaron más de 140 trabajos
relacionados a manifestaciones clínicas
del LES y síndrome antifosfolípido. A
continuación reseñamos algunos de los
más importantes.
Manifestaciones cutáneas: se describe
una dermopatía fibrosante nefrogénica en
pacientes con LES, de apariencia similar
a esclerodermia en dos pacientes con
compromiso renal (Gerlinder O., et al).
El comentario hace referencia a que esta
complicación puede ser vista en enferme-
dades autoinmunes.
Compromiso de las serosas: Man et al,
describen la incidencia de serositis en pa-
cientes con LES y la relacionan con enfer-
medad más severa y compromiso renal.
Informan que la evolución es benigna
y rara vez ocasiona complicaciones. De
manera ocasional puede ser la primera
manifestación de la enfermedad, como se
describió en un grupo colombiano hace
algunos años. (Guzmán RA., et al. Acta
Med Colomb 1992; 17(249):338).
Manifestaciones ginecológicas y obsté-
tricas: la falla ovárica en pacientes con
LES es independiente del uso de ciclo-
fosfamida. (Sabina S., et al). La activi-
dad moderada o severa del lupus lleva
a complicaciones obstétricas graves en
cualquier trimestre del embarazo (parto
prematuro y aumento de la mortalidad
materno-fetal); una cuarta parte de estos
embarazos resulta en pérdidas fetales
(Clowse MEB., et al). Si el embarazo
se planea durante la fase inactiva de la
enfermedad, las posibilidades de éxito
son muy grandes (Fischer-Betz R., et al).
Se describe aumento en la incidencia de
14
7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS
displasia cervical en pacientes lúpicas,
en especial en aquellas que han recibido
ciclofosfamida. (Mok MY., et al). El uso
de contraceptivos en pacientes con LES
no es muy constante, tampoco es muy
adecuado. El número de embarazos no
deseados en pacientes lúpicas es muy
alto y conlleva a un riesgo de complica-
ciones (Jolly M., et al).
Síndrome antifosfolipido: se demostró
en una cohorte japonesa de 83 pacien-
tes, el aumento en la prevalencia de
infartos cerebrales y anticoagulante
lúpico circulante (Sakai Y., et al). La
asociación de anticuerpos antifosfolípi-
dos y anticoagulante lúpico con compro-
miso de médula espinal es frecuente en
cuadros clínicos sugestivos de esclerosis
múltiple (Allievi A., et al). El livedo re-
ticularis es un marcador importante de
complicacion trombótica en pacientes
con el síndrome antifosfolípido (Niang
S., et al). Se describe la presencia de
coagulación intravascular diseminada
en un grupo de pacientes con síndrome
antifosfolipido catastrófico (Asherson
RA., et al). La presencia de anticuerpos
anticromatina en pacientes con síndro-
me antifosfolípido identifican un grupo
de pacientes con riesgo de desarrollar
o cursar con un LES (Bertolaccini ML.,
et al). Estos autoanticuerpos al parecer,
pueden predecir el riesgo de desarrollar
nefritis (Simon JA., et al).
Mortalidad y epidemiología: un es-
tudio en Corea demuestra aumento en
la tasa de mortalidad en pacientes con
LES, sin incremento en la incidencia de
cáncer (Bae S., et al). Boddaert J., et al,
en una serie de 47 pacientes con LES de
aparición tardía, reportaron una menor
severidad de la enfermedad, corroborada
por nosotros en Colombia, en un grupo
menor de pacientes, (Guzmán RA. Acta
Med Colomb 2000; 25:247:805).
Calvo-Alen J., del grupo de la Dra. Alar-
cón G, revela que el bajo estado sociode-
mográfico de los pacientes es predictor
de mal pronóstico, al igual que la pre-
sencia de la enfermedad en pacientes de
sexo masculino.
A pesar del avance en el diagnóstico y
en el tratamiento de la enfermedad, la
tasa de hospitalización y muerte sigue
elevada en pacientes con LES (Singh G.,
et al).
En este tipo de pacientes, la incapa-
cidad laboral es alta (48%) y esto se
relaciona más con la edad, bajo nivel de
educación, comorbilidad e historia de
convulsiones. (Yelin E., et al).
El compromiso cutáneo y renal, al igual
que las alteraciones neurocognitivas,
ocasionan gran limitación laboral (Utset
TO., et al).
Aparato cardiovascular: Lim KH., et al,
informan sobre el aumento de factores
de riesgo cardiovascular en pacientes
con LES (en especial hipertensión arte-
rial e hipercolesterolemia).
En pacientes con LES es más frecuen-
te encontrar dislipidemia, que requiere
manejo agresivo con el uso temprano de
estatinas, con el propósito de disminuir
el riesgo cardiovascular (Signorelli FV., et
al. Rahman A., et al. Yuksell FME., et al.
Tatyana PV., et al).
En este trabajo, se informa de la
probabilidad de una mayor toxicidad en
pacientes con lupus que usan estatinas
que en la población normal, efectos que
pueden observarse tarde (hasta seis
meses después de iniciado el tratamien-
to), por lo que se aconseja seguimiento
estricto (Kiani AN., et al. del grupo de la
Dra. Petri).
El estudio de grandes cohortes de
pacientes permite aclarar cuáles son los
factores definitivos que expliquen la ate-
rogénesis temprana en pacientes lúpicos
(Urowitz MB., et al).
La hipertrigliceridemia y el aumento de
las VLDL están relacionados con el desa-
rrollo de placa carotídea como expresión
15

de ateroesclerosis en pacientes lúpicas
(Ahmad YA., et al).
Hiperlipidemia y anticardiolipinas circu-
lantes, junto con calcificaciones del anillo
mitral y de la válvula aórtica se relacio-
nan con enfermedad de larga duración y
más severa (Molad Y., et al).
Es alta la prevalencia de calcificación
de las arterias coronarias detectada por
tomografía electrónica en pacientes con
LES (Danchenko N., et al. del grupo de la
Dra. S.Manzi).
La función endotelial arterial y perifé-
rica se encuentra alterada en pacientes
con LES y ésto podría explicar el mayor
riesgo vasculopático de la enfermedad.
(Hirata K., et al).
Al medir la dilatación de la arteria bra-
quial se demostró disfunción endotelial en
pacientes con LES (19% de los pacientes),
convirtiéndose en un marcador de enfer-
medad coronaria (Nikpour M., et al).
La hiperhomocisteinemia es otro factor
aislado independiente, que como la
dislipidemia y los niveles altos del TNF
alfa, aumenta el riesgo de complicaciones
coronarias en pacientes lúpicos (Sve-
nungson EK., et al).
Si no se reconoce temprano la exis-
tencia de miocardiopatía lúpica, el curso
puede ser fatal. El LES puede estar aso-
ciado con manifestaciones neuropsiquiá-
tricas como resultado de un mecanismo
fisiopatológico común que incluye micro-
vasculopatía, fenómenos trombóticos y
antifosfolípidos (Neuwelt CM., et al).
Los niveles altos de PCR, se asocian
con mayor mortalidad a pesar de no en-
contrarse aumento en las complicaciones
cardiovasculares por la enfermedad (Mo-
lad Y., et al). Este hallazgo fue hace poco
corroborado por otro grupo de investiga-
dores que cuestionaba el poder predictivo
de la PCR en desarrollo de enfermedad
coronaria (Danesh J., et al. N Engl J Med
2004;350:1387-97. Tall RA. N Engl J Med
2004; 350:1450-51).
INMUNOLÓGICA
El estudio de cohorte “LUMINA” infor-
ma que las complicaciones vasculares
en el LES son bastante frecuentes y la
asociación con tabaquismo es muy im-
portante. Además, resaltan la asociación
con anticuerpos antifosfolípidos e infla-
mación con mediciones de la PCR, para
el desarrollo de aterogénesis temprana
(Toloza MA., et al).
Kiani A., et al., del grupo de la Dra.
Petri, y Roman MJ. et al, plantearon que
la ateroesclerosis prematura ocurre en
pacientes con LES y es independiente
de los factores de riesgo convencionales
(N Engl J Med 2003; 349:2399-406),
como si existiera un “factor lúpico” ais-
lado, constituido como factor de ries-
go propio para enfermedad coronaria.
También describen calcificaciones de la
arteria coronaria de manera prevalen-
te en estos pacientes y a edades más
tempranas de aparición.
La asociación entre LES y ateroescle-
rosis acelerada es en definitiva, muy
clara. Lo que se cuestiona, es la relación
entre glucocorticoides y el desarrollo de
enfermedad coronaria. Al parecer en esta
relación, es la condición inflamatoria la
que conlleva a eventos clínicos y es pro-
bable que el manejo antiinflamatorio más
agresivo, junto al inmunosupresor eviten
el desarrollo de complicaciones cardio-
vasculares, como lo plantea la Dra. Hahn
B. (N Engl J Med 2003; 349:2379-80).
Aspectos nutricionales: los pacientes
lúpicos pueden tener valores bajos de 25
hidroxi vitamina D, en especial aquellos
con compromiso renal. Se plantea que
la hipovitaminosis D pueda de alguna
manera contribuir a los fenómenos de
autoinmunidad, amén, de los conocidos
efectos que tiene en el metabolismo es-
quelético (Kamen DL., et al).
Importante es prevenir la pérdida
de masa ósea en pacientes con LES ,
en especial, si se reconoce la marcada
asociación de osteopenia con la actividad
16
7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS
de la enfermedad. El uso de prasterone,
200 mg diarios, estabilizó la actividad de
la enfermedad sin deterioro en la masa
ósea (Petri MA., et al).
La densidad mineral ósea baja en
pacientes con LES se correlaciona con
la actividad de la enfermedad, el uso de
glucocorticoides y el estado de hipoestro-
genismo (Bustamante D).
Las pacientes con altos índices de daño
cursan con más compromiso óseo, pro-
bable reflejo de mayor daño acumulado
(Lee C., et al). El uso de antimaláricos
parece ser benéfico en esta complicación
(Mak A., et al).
Manifestaciones neurológicas: es muy
frecuente la presencia de neuropatía
periférica en paciente con LES y con
relativa frecuencia, ésta es asintomática
(Bustamante D., et al). Al considerar las
manifestaciones neurológicas y LES, se
describen al menos 19 síndromes clíni-
cos diferentes. Los más frecuentes son
alteraciones cognitivas, cefalea, trastor-
nos de la conducta, enfermedad cerebro-
vascular y neuropatías. Es probable que
en la inmunopatogenia estén incluidas:
la vasculopatía, la formación de autoan-
ticuerpos y la producción intratecal de
citocinas (Hanly JG).
Manifestaciones articulares: la fibro-
mialgia secundaria es muy frecuente
en LES, y es prevalente la presencia de
cuadros de depresión y ansiedad asocia-
da (Sarzzi-Puttini P., et al).
La presencia de autoanticuerpos a
títulos bajos no predice el desarrollo
de LES en pacientes con fibromialgia
primaria(Sarzi-Puttini P., et al).
Se destaca un estudio que revela im-
portante retardo en el diagnóstico de LES
(21 meses), en pacientes cuya primera
manifestación era compromiso articular
(Ozbek Z., et al).
Manifestaciones renales: la histolo-
gía renal es un predictor adecuado de
pronóstico en nefritis lúpica. Se encon-
tró una mayor frecuencia de hematuria,
hipertensión y azoados altos en pacientes
con LES tipo III y IV de la clasificación
de la OMS. En esta serie de pacientes, la
proteinuria no fue más frecuente en el
tipo V de compromiso renal. Es probable
que estos hallazgos revelen que hoy en
día hay mejores respuestas al tratamien-
to en las formas proliferativas con inmu-
nosupresores (Alba P., et al del grupo del
Dr. Hughes).
La evolución postrasplante en un grupo
de pacientes con LES, no fue tan buena
como en pacientes con otras patologías
(Bihl GR., et al).
La práctica de la biopsia renal repetida
es útil en el seguimiento de pacientes con
nefropatía, ya que detecta cambios que
conllevan implicaciones terapéuticas (Ka-
rim Y., et al. del grupo del Dr. Hughes).
Manifestaciones inmunológicas: los
anticuerpos anti-Sm tienen una alta
positividad para el diagnóstico de LES
y los anti-RNP para el diagnóstico de
enfermedad mixta del tejido conectivo y
ninguno los dos predice la nefritis lúpica.
Se intentan desarrollar unas guías que
estén acordes con la medicina basada en
la evidencia (Benito-García E., et al. del
grupo del Dr. Lahita).
Se menciona por algunos autores la
correlación de anti-beta2 glicoproteína 1
con la actividad de la enfermedad (García
de la Torre I., et al).
Los anticuerpos anti-alfa actinina pare-
cen ser patogénicos y pueden contribuir
a las lesiones renales en la nefritis lúpica
(Zhao Z., et al).
La correlación entre los títulos de au-
toanticuerpos de anti-DNA y de anti-Sm
no se asocia con daño en lupus a media-
no o a largo plazo (Prasad R., et al. del
grupo del Dr. Urowitz).
El año anterior, Arbuckle MR., et al
(N Engl J Med 2003; 349:1526-32)
documentaron la presencia de autoanti-
cuerpos antes del desarrollo del LES, la
17

cual sigue un curso predecible con una
acumulación progresiva de algunos anti-
cuerpos específicos antes de la presen-
tación clínica de la enfermedad.
Los ANAs, el anti-Ro, el anti-La y los
antifosfolípidos aparecen muchos años
antes del diagnóstico a diferencia del
anti-Sm y anti-RNP que lo hacen tan sólo
algunos meses antes.
La presencia de ANAs a dilución mayor
de 1/120, de anti-Ro, anti-La o antifos-
folípido aumenta el riesgo de desarrollo
de la enfermedad en 40 veces. Con-
cluye, que en el lupus hay tres fases:
una normal en la cual se encuentran los
pacientes asintomáticos y sin manifes-
taciones serológicas; la siguiente fase
es la de autoinmunidad benigna, en la
que hay anormalidades de laboratorio
sin expresión clínica, y la tercera es la
de autoinmunidad patogénica, en la cual
se presentan anticuerpos ominosos y se
desarrolla la enfermedad.
La interpretación de estos resultados
permitirá en un futuro tomar medi-
das que hasta ahora no existen para la
prevención de la instauración del LES.
(Shmerling RH. N Engl J Med 2003;
349:1499-500).
Misceláneas: curiosa la asociación
inversa entre H. pylori y el desarrollo
de la enfermedad. (Sawalha AH., et
al). En este trabajo se describen las
características clínicas del síndrome
lúpico neonatal. Por la importancia del
diagnóstico temprano, se deben reali-
zar ecocardiogramas seriados y ultra-
sonidos obstétricos cada dos semanas
a partir de la semana 16 de gestación
(Brocato A., et al).
El lupus juvenil es más agresivo y oca-
siona más índice de daño que el LES en
pacientes adultos. El uso de ciclofosfami-
da repercute en daño ovárico (Bishnoi A.,
et al). Las recaídas son más frecuentes
que en los adultos (Brunner HI., et al).
La definición de síndrome antifosfolípido
INMUNOLÓGICA
en esta población etaria, es un poco más
compleja y menos entendida que en la
población adulta (Martíni A).
Existen estudios que miden el impacto
de las estatinas como inmunomodulado-
res en la población juvenil, para prevenir
la progresión de la aterogénesis en pa-
cientes lúpicos (Shanberg LE., et al).
En unidades de cuidado intensivo, la
presencia de LES es quizás la enfer-
medad autoinmune reportada con más
frecuencia (Tobon GJ., et al.).
La complicación más temida en LES, es
el síndrome pulmón-riñón. Esta compli-
cación se presentó en una gran serie de
pacientes atendidos en la clínica Salu-
dCoop de Bogotá, los cuales tuvieron
seguimiento de varios años (Guzmán RA.,
Clínica SaludCoop 104 Bogotá, comunica-
ción personal).
En el Perú, en la serie presentada, la
principal causa de admisión a la UCI en
pacientes lúpicos, fue debida a infección
(Mora CS., et al). Coincide con una serie
de 14 pacientes en Portugal, en los que la
sepsis fue bastante frecuente y asociada
a gran mortalidad (Águila J., et al).
La púrpura trombocitopénica trombó-
tica puede encontrarse asociada a LES y
es causa de gran mortalidad. El recono-
cimiento temprano y el manejo agresivo,
mejoran el pronóstico en estos pacientes
(Majithia V., et al).
Renato Guzmán, MD
TRATAMIENTO
De un total cercano a 60 trabajos sobre
modalidades terapéuticas, se seleccio-
naron los más relevantes. Es importan-
te mencionar que la mayoría de estos
trabajos están relacionados con terapias
nuevas y futuras, de manera especial LJP-
394, rituximab y micofenolato mofetil.
Se presentaron un número importante
de ensayos relacionados con inmunosupre-
sores de uso actual, como: ciclofosfamida
18
7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS
(CFM), azatioprina y ciclosporina. No obs-
tante, se presentaron muy pocos estudios
con glucocorticoides y antimaláricos.
Inmunosupresores
(ciclofosfamida, azatioprina)
Recientes estudios prospectivos con
biopsia renal protocolaria luego de te-
rapia de inducción para nefritis lúpica,
demuestran que hasta en un 20% de los
casos se encuentran lesiones proliferati-
vas residuales. Tumlin JA y cols. (Emory,
Atlanta), realizaron una segunda biopsia
renal a diez pacientes con proteinuria,
hematuria e hipocomplementemia (C3)
persistente (a pesar de ser tratados con
de terapia de inducción con ciclofosfami-
da (CFM) y pulsos de metil - prednisolona
(M-PDN) por seis meses).
En ellos se encontró proliferación endo-
capilar residual en el 64% de los glomé-
rulos y lesiones crecénticas en el 34%.
Con estos hallazgos, decidieron realizar
una tercera biopsia renal, luego de haber
completado 12 meses de terapia de in-
ducción. Se observó una reducción de la
proliferación endocapilar a sólo un 6% y
las lesiones crecénticas a un 15%. Tam-
bién se encontró una mejoría significativa
en los niveles de creatinina, antiDNA y
C3, no así en la proteinuria.
Los autores concluyen que mediante la
biopsia renal protocolaria a pacientes de
alto riesgo, se logra identificar aquellos
con lesiones proliferativas residuales en
quienes la reinducción con CFM y pulsos
de M-PDN inducen remisión sostenida.
El grupo de Petri M y colaboradores
(Johns Hopkins, Baltimore), presentan
la experiencia lograda con el uso de CFM
durante el embarazo, siendo ésta, la pri-
mera serie descrita en la literatura.
Se identificaron seis mujeres expues-
tas a CFM durante el embarazo, de
las cuales, en tres casos fue de forma
inadvertida durante el primer trimestre.
A una de ellas se le practicó terminación
electiva a la semana 9; otra tuvo pérdida
espontánea a la semana 13, y la tercera
tuvo embarazo gemelar a la semana 36
al rechazar la recomendación médica de
una terminación electiva.
A las otras tres pacientes se les admi-
nistró CFM durante el segundo o tercer
trimestre, por reactivación lúpica seve-
ra (2 por trombocitopenia con nefritis
activa) y previo fracaso al manejo con
azatioprina y pulsos de M-PDN.
Una paciente recibió CFM a una dosis
de 250 mg/m2 (dosis total: 500 mg)
y presentó al siguiente día, daño fetal
intrauterino. La otra paciente recibió
CFM oral, 100 mg/día (1,25 mg/kg/día),
presentando también dato fetal siete días
después. La tercera paciente requirió
CFM por una nefritis lúpica activa severa,
que no causó daño fetal. Esta experiencia
confirma, el daño fetal inducido por CFM.
El mismo grupo, Petri M y colaborado-
res, presentaron los resultados del estudio
comparativo de dos esquemas diferentes
de CFM. De un total de 49 pacientes, la
mitad fueron tratados con el esquema
convencional de CFM (750 mg/m2 men-
sual) y el resto con CFM a dosis alta de
200 mg/kg (dosis inmunoablativas).
Al año de seguimiento se encontró que
no hubo diferencia en la respuesta clínica
pero sí un mayor beneficio en la calidad
de vida y menor riesgo de falla gonadal
con la dosis alta.
El grupo Europeo de nefritis lúpica
(Houssiau y colaboradores), confirman
que la respuesta temprana a inmuno-
supresores predice un buen pronóstico
renal a largo plazo. Se confirma también,
que la combinación de CFM con gluco-
corticoides, es superior a la monoterapia
con glucocorticoides, como resultado de
un estudio realizado en 59 pacientes (37
CFM).
Moc CC, y colaboradores (Hong Kong),
presentan el seguimiento y pronóstico de
38 pacientes con nefritis lúpica membra-
19

nosa tratada con glucocorticoides y aza-
tioprina. Se encontró que al cabo de 12
meses de seguimiento, el 67% de los
pacientes lograron remisión completa,
un 22% remisión parcial y 11% de ellos
fueron refractarios al tratamiento.
Luego de un seguimiento promedio de
90,4 meses, el 19% tuvo recaída renal
con un riesgo acumulado de 12% a 36
meses, y de 16% a los 60 meses. No se
encontraron variables clínicas predictoras
de remisión o recaída renal.
La conclusión fue que la combinación
de glucocorticoides con azatioprina es
una medida terapéutica razonable para
el tratamiento inicial de la nefritis lúpica
membranosa pura.
Antimaláricos
McCarty G, y colaboradores (George-
town University, Washington DC), evalua-
ron el efecto de la hidroxicloroquina
(HCLQ) en la reducción de los niveles de
anticuerpos antifosfolípidos (AAF) en 250
pacientes con síndrome antifosfolípido
primario seguidos por 24 meses.
Los niveles de AAF se redujeron a los
3,4 meses (2-8) y fueron negativos a los
seis meses. Se documentó mejoría en las
manifestaciones clínicas como la fre-
cuencia de isquemia cerebral transitoria,
pérdida de memoria y migraña.
Los autores concluyen que la HCLQ
mejora los síntomas y disminuye los
niveles de los AAF en una gran cohorte
de pacientes y en una franja de tiempo
consistente con la acción terapéutica.
Ciclosporina
En un estudio multicéntrico, aleatorio
y controlado, Griffiths B y colaboradres
(UK), evaluaron el efecto ahorrador
de glucocorticoides entre la terapia
con ciclosporina A (3 mg/kg/día) y con
azatioprina (2,5 mg/kg/día) durante 12
meses.
INMUNOLÓGICA
No existió diferencia significativa en
relación con la dosis acumulada de pred-
nisolona (PDN) en ambos grupos duran-
te los 12 meses del estudio, ni con los
eventos adversos.
Se concluyó que tanto la ciclospori-
na como la azatioprina tienen perfil de
seguridad y efecto ahorrador de gluco-
corticoides similar. Esto sugiere que la
ciclosporina puede ser una alternativa útil
en el manejo del LES.
Mediante un estudio multicéntrico, un
grupo italiano, comparó la seguridad y
eficacia de la ciclosporina con la azatio-
prina, como terapia de mantenimiento
en la nefritis lúpica proliferativa difusa
(Doria A y colaboradores).
Se estudiaron 69 pacientes (36 con
ciclosporina y 33 con azatioprina), con
nefritis lúpica clase histológica IV, Vc o
Vd, proteinuria (> 1g/día), creatinina (<
4 mg/dl) y sedimento urinario activo.
Se trataron al inicio con pulsos de M-
PDN, seguidos de PDN y CFM oral (1-2
mg/kg/día) por 2 a 3 meses. Luego se
aleatorizaron para recibir ciclosporina
(2,5-4 mg/kg/día) o azatioprina (2 mg/
kg/día) por 24 meses.
La proteinuria descendió de 2,8 g
a 0,38 g (p<0,0001) en el grupo de
ciclosporina y de 2,23 g a 0,53 g en los
de azatioprina (p=0,0004). Al final del
estudio, 42% de los pacientes del grupo
de ciclosporina y 15% de los de azatiopri-
na (p=0,045) no tenían niveles elevados
de proteinuria.
Los niveles séricos de creatinina y la
presión arterial no tuvieron modifica-
ción significativa en ningún grupo. Las
infecciones y la leucopenia fueron más
frecuentes en el grupo de azatioprina,
mientras que los síntomas gastrointesti-
nales fueron más frecuentes en el grupo
de ciclosporina.
Se concluye que luego de la terapia de
inducción, tanto la azatioprina como la
ciclosporina, son efectivas en el control
20
7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS
de la nefritis lúpica proliferativa difusa
con pocos eventos adversos.
Micofenolato mofetil (MMF)
El grupo de St. Thomas de Londres
(Cuadrado MJ y colaboradores), presentó
la experiencia obtenida como resultado
del estudio retrospectivo sobre la eficacia
y tolerabilidad del MMF en 86 pacientes
con LES resistente a otros inmunosupre-
sores. Las indicaciones para el MMF fueron
en la mayoría de los casos nefritis (n=59)
y enfermedad no controlada (n=14).
En general, se encontró una reducción
significativa en la dosis de glucocorticoides,
en el ECLAM y en los títulos de antiDNA.
Los pacientes con nefritis tuvieron una
reducción significativa en la proteinuria,
aunque los parámetros de función renal
no presentaron cambios significativos.
Los eventos adversos presentados en
37 pacientes (43%), fueron con mayor
frecuencia: molestias gastrointestinales
(29%) e infecciones (23%). El medi-
camento se suspendió en 14 pacientes
(16%) por eventos adversos y por falta
de eficacia en 12 de ellos.
Los autores concluyen que el MMF es
una buena alternativa terapéutica para
pacientes con LES y compromiso renal, y
en los que además, la actividad de la en-
fermedad es refractaria a otras terapias.
Aunque los eventos adversos fueron
frecuentes, en general fueron leves, no
siendo necesario suspender el medica-
mento en la mayoría de los casos.
Díaz y colaboradores (Málaga, España),
mediante un estudio observacional de
la práctica clínica diaria, presentaron la
experiencia en 11 pacientes con nefritis
lúpica tratarlos con MMF, siendo buenos
los resultados en pacientes con formas
proliferativas pero poco efectivo en la
forma membranosa.
Contrario a esta experiencia, Spetie y
colaboradores, en un estudio prospectivo,
presentaron una buena experiencia con el
mismo medicamento en 13 pacientes con
nefritis lúpica membranosa.
El grupo de St. Thomas, Pisoni C y cola-
boradores, describe la experiencia con el
MMF en 15 pacientes con diferentes mani-
festaciones de lupus cutáneo refractario al
tratamiento convencional y uso previo de 5
medicamentos en promedio (con variación
entre 2 a 10). Se encontró falla terapéutica
al MMF en 8 pacientes, respuesta parcial
en 3 y respuesta inicial pero temporal en 4.
Se concluye que el MMF parece no
tener efectividad terapéutica en pacientes
con lupus cutáneo refractario.
Andrógenos
Entre los objetivos de la terapia en el
LES está la mejoría o estabilización de
la actividad lúpica, y a la vez, la preser-
vación de la pérdida de masa ósea en
pacientes tratados con glucocorticoides.
Petri M y cols. (Johns Hopkins, Baltimo-
re), realizaron un estudio multicéntrico,
doble ciego que comparó la prastero-
na (DHEA) con placebo. Se estudiaron
durante un año, mujeres con actividad
lúpica leve a moderada, tratadas con 200
mg/día de prasterona junto con la terapia
estándar, debiendo permanecer cons-
tante la terapia conjunta durante todo el
estudio.
Entre las 381 mujeres reclutadas para
el estudio, se observó un efecto terapéu-
tico significativo tanto en la mejoría o es-
tabilización de la actividad del LES como
en la preservación de la pérdida ósea.
De manera similar, el grupo de Califor-
nia (Gordon C y Wallace D), evaluó en un
estudio aleatorio, controlado con placebo,
la eficacia de administrar testosterona
trasdérmica durante un año a 68 mu-
jeres con LES y SLEDAI mayor de 2. A
diferencia del estudio anterior, no hubo
diferencia significativa en ambos grupos
en relación al SLEDAI.
Los autores concluyen que la testoste-
rona trasdérmica no afecta la actividad
21

de la enfermedad en mujeres con activi-
dad lúpica de leve a moderada.
Rituximab
El rituximab (RTX) es un anticuerpo
monoclonal contra el marcador CD20 de
las células B con efectividad prometedora
en diversas enfermedades autoinmunes.
Gunnarsson I y colaboradores (Karo-
linska, Suecia) presentaron la experien-
cia obtenida y con resultados bastante
promisorios, del uso del RTX asociado a
CFM en 11 pacientes con LES severo y
refractario a la terapia inmunosupresora
(incluyendo CFM).
Siete pacientes tenían nefritis; tres,
manifestaciones cutáneas severas y un
paciente, poliartritis refractaria y pleuri-
tis. Se les administró RTX a una dosis de
375 mg/m2 semanal por 4 dosis, acom-
pañado de dos dosis de CFM en dosis de
500 mg/m2, con un aumento transitorio
en la dosis de PDN.
El seguimiento promedio fue de 12
meses, tiempo durante el cual se observó
un efecto terapéutico significativo en el
SLEDAI, SLAM y en la dosis promedio de
PDN. Todas las manifestaciones clínicas
refractarias mejoraron de modo dramá-
tico y se observó además recuperación
histológica en 4 biopsias renales.
Los autores concluyen que el RTX fue
bien tolerado y que a los 6 meses, todos
los pacientes tuvieron una respuesta clí-
nica y/o histológica favorable. Por lo tan-
to, la combinación CFM con RTX es muy
efectiva en pacientes con LES severo y
falla terapéutica a los inmunosupresores.
Otros grupos presentaron la experien-
cia alcanzada con este nuevo medica-
mento, con muy buenos resultados tanto
en adultos (Guzmán R, Bogotá; Ferracioli
G, Roma; Díaz C, Málaga; Armstrong D,
UK) como en niños (Thatayatikom y cola-
boradores, St. Louis, USA).
Por último, el grupo de San Francisco
(Neuwelt M y colaboradores), presentó la
INMUNOLÓGICA
experiencia en el manejo del lupus neu-
ropsiquiátrico con CFM, plasmaféresis y
RTX. El mismo grupo ya había publicado
la experiencia del uso de CFM acompaña-
do de plasmaféresis en 26 pacientes con
lupus neuropsiquiátrico severo con bue-
nos resultados. Se plantea, que el RTX
pudiera mantener y prolongar la remisión
clínica inducida con plasmaféresis y CFM
sin necesidad de plasmaféresis repetidas
(estudio en curso).
LJP 394
Es un nuevo agente inmunomodulador
diseñado con especificidad para reducir
los niveles de antiDNA de doble cadena y
por ende, disminuir el riesgo de nefritis y
de recaídas del LES.
Linnik M y cols. (La Jolla Pharmaceuti-
cal, San Diego), analizaron la relación en-
tre los cambios en los niveles de antiDNA
y la recaída de la nefritis. Usaron la base
de datos de dos estudios controlados y
aleatorios del LJP-394 (fase II y III) en
los que los niveles de antiDNA fueron
reducidos de manera selectiva por el me-
dicamento (p<0,0001) en comparación
con el grupo placebo.
Se analizaron 496 pacientes con nefritis
y antiDNA positivo. La mayoría de las
recaídas renales se observaron en los
pacientes que no tuvieron una reducción
significativa en los niveles de anticuerpos.
El estudio demostró que las reduc-
ciones en los niveles de antiDNA se
asocian a una reducción en el riesgo de
recaída renal.
Tumlin JA y cols. (Emory, Atlanta) de-
muestran que el LJP-394 tiene un efecto
significativo en la disminución de la pro-
teinuria en comparación con placebo.
Por último, Cardiel M y colaboradores
(México), presentaron los datos sobre la
seguridad de este medicamento en 547
pacientes. Se documentó al menos un
evento adverso en 88% de los pacientes
del grupo de LJP-394 y serios en el 15%.
22
7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS
Los eventos adversos se presentaron en
el 89% del grupo placebo, siendo serios
en el 16%. El porcentaje de retiros por
eventos adversos fue similar en ambos
grupos (4,8% y 4,7%).
Se concluye que el uso del LJP-394 por
periodos de hasta de 22 meses es bien
tolerado y se cree que el buen perfil de
seguridad está relacionado con el alto
grado de especificidad del producto con-
tra el antiDNA.
Terapias concomitantes (antihiperten-
sivos, estatinas, etc.)
Albuquerque D (Cincinnati, Estados
Unidos) evaluó los efectos inmunomodu-
ladores del captopril en ratones con nefri-
tis lúpica en comparación con el verapa-
milo. Se hizo seguimiento y monitoreo
en los ratones para nefritis y se analizó
el suero y los tejidos para medición y
expresión de citocinas.
Se encontró que el captopril, a diferen-
cia del verapamilo, retarda el inicio de la
proteinuria cuando se administró a los
ratones antes de desarrollar la nefritis.
De igual forma, retardó la progresión de
la enfermedad cuando se administró a
los ratones que ya tenían enfermedad
temprana y más aún, revirtió la proteinu-
ria severa en los ratones con enfermedad
avanzada. Si bien redujo las lesiones
renales crónicas, no se encontró efecto
en la producción de autoanticuerpos.
El análisis histológico renal mostró que
los ratones tratados con captopril tuvieron
una reducción significativa en el índice de
cronicidad de las lesiones túbulo intersti-
ciales y en la expresión del fibrinógeno,
aunque el índice de actividad glomerular no
presentó diferencia con el grupo control.
La mejoría en la enfermedad renal se
correlacionó con la reducción en la expre-
sión del TGFb a nivel glomerular. De otra
parte, el captopril redujo los niveles de
citocinas TH2 como IL-4 e IL-10, en forma
dosis dependiente, sugiriendo un posible
papel inmunomodulador del captopril.
El autor concluye que, ya que las citoci-
nas TH2 promueven la esclerosis glomeru-
lar en el LES, la disminución en la produc-
ción de la IL-4 e IL-10 puede explicar los
efectos renoprotectores del captopril.
Schanberg LE y cols (Duke University,
Estados Unidos) presentaron el diseño del
estudio APPLE (Atherosclerosis Preven-
tion in Pediatric Lupus Erythematosus).
El propósito de este estudio multicéntrico
fue determinar si la atorvastatina era
efectiva y segura en disminuir la progre-
sión de la ateromatosis en niños con LES.
Se sabe que la inflamación vascular
amplifica el desarrollo de la ateroma-
tosis asociada a los factores de riesgo
aterogénicos, que son frecuentes en la
población lúpica (dislipidemia, hiperten-
sión arterial, glucocorticoides, anticuer-
pos antifosfolípidos, etc.).
Se propuso que las estatinas además
de las propiedades hipolipemiantes po-
seen efecto inmunomodulador y antiinfla-
matorio a nivel endotelial, y pueden tener
un beneficio especial en la prevención del
daño vascular que ocurre en el LES.
Dado que el proceso aterogénico co-
mienza en la población sana antes de la
vida adulta, la intervención terapéutica
en niños con LES puede prevenir la ate-
romatosis prematura.
El estudio APPLE es un ensayo aleato-
rio, controlado con placebo, doble ciego,
en el cual se administrará atorvastatina
(20 mg/día, dosis máxima) a pacientes
entre 10 a 19 años de edad. Se incluirán
280 pacientes provenientes de 20 centros
de Norteamérica. El objetivo primario es
la disminución en la progresión del grosor
de la íntima de la arteria carótida deter-
minado por ultrasonido, con seguimiento
a tres años. Como terapia basal se inter-
vendrá de igual forma, con dieta, control
de factores de riesgo y uso de HCLQ, ASA
y ácido fólico.
23
 INMUNOLÓGICA
RITUXIMAB

pero disminuyeron de nuevo al suspen-

Otras terapias
Sanna y colaboradores (St. Thomas,
Londres), mediante un estudio doble
ciego, controlado y aleatorio, evaluaron
la eficacia de la dalteparina (heparina de
bajo peso molecular) en el tratamiento
de la cefalea crónica en 30 pacientes con
AAF. No hubo diferencia significativa en
las variables de respuesta clínica ni en los
parámetros de calidad de vida.
Smolen J y colaboradores (Vie-
na, Austria), presentaron un estudio
abierto sobre el uso de infliximab en
6 pacientes con LES tratados con 4
infusiones de 300 mg cada una. Se
encontró que el infliximab induce remi-
sión transitoria de la poliartritis lúpica
y tiene un efecto sostenido sobre la
nefritis. Los niveles de antiDNA aumen-
taron en la mayoría de los pacientes,
der el medicamento, sin asociación a
recaídas. Estos resultados deben ser
confirmados en estudios controlados.
Tam LS y colaboradores (Hong Kong)
presentaron los resultados de un estudio
doble ciego, aleatorio y controlado con
leflunomida en 12 pacientes con LES de
actividad leve a moderada (SLEDAI ma-
yor de 6) y tratados en forma previa con
PDN a una dosis inferior a 0,5 mg/kg/día.
Se encontró una reducción signi-
ficativa en el SLEDAI a los 24 me-
ses de terapia en comparación con
placebo (p=0,036). De igual manera,
se requieren de estudios de mayor
tamaño y seguimiento para confirmar
estos resultados.
José Fernando Molina, MD

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Eventos
· Octubre 17-21, 2004: 68th Annual Scientific Meeting of
the American College of Rheumatology. San Antonio, USA
· Octubre 27-31, 2004: XI International conference on
Behcet’s disease. Antalya, Turquía
· Noviembre 3-7, 2004: 4th International congress on
autoimmunity. Budapest, Hungría
· Noviembre 11-17, 2004: The Annual Meeting of the
American College of Allergy, Asthma & Immunology.
Boston, USA.
· Diciembre 8-11, 2004: The 3rd. International Congress
on Immunosuppression, San Diego, USA

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