Structura peretelui arterial

A) Intima : Endoteliul = cel. unitratificate locul de debut.

Subendotelial colagen, fibre elastice, CMN, fibroblasti.
Lamina elastica interna form. membrana bazala.
Pe masura inaintarii in virsta creste numarul de CMN intimal
B) Media: fibre elastice , CMN ce form. retele spiralate intre ele aflindu-se fibre de colagen si
proteoglicani.
C) Adventitia - fibroblasti, rare CMN. Este bine vascularizata ( vasa vasorum si vase limfatice )
si inervata. 
Debutul ATS este in copilarie, mai ales la nivelul bifurcatiilor, nu modif decit tardiv
fluxul, iar modificarile se fac predilect la nivel subendotelial.
 

Patogenia ATS
I.Endoteliul.
 1.Reprezinta o bariera de permeabilitate
 2.Proprietati non-trombotice ( prin intermediul PGI2 si cel de suprafata)
 3. Rol in producerea factorilor de crestere.
4.      4. Participa la formarea de tesut conjunctiv.
5. Secretia substantelor vasoactive.
-  prodilatative ( NO, bradikinina, Pgl, Factorul hiperpolarizant derivat din endoteliu)
- proconstrictive (AGII, ET, Pgl, TX2, superoxizi , anioni, PDGF secretat local ).
Rol Anti si proinflamatori
Anti si pro fibrinolitice. ( PAI –1 )
Anti si pro oxidativa.

Patogenie - Endoteliul
Anti si pro coagulanţi - injuria endoteliului .Rolul major este jucat de PGI2 cu implicaţie
majoră in reglarea factorilor Hemostatici – Trombolitici reprezentati de :
 a.  activarea plasminogenului tisular,
 b.  trombomodulina,
 c.  eliberarea unui factor inhibitor al tPA ( PAI –1 ).
Factorii de crestere eliberati de endoteliu: factorii inhibitori (reprezentaţi de Bradikinina,
NO, heparan sulfat, Pgl – Pcl, Factor beta de transformare al creşterii. Modul de acţiune este
variat:
 1.    stimulează proliferarea celulara ( mai ales CMN ).
 2.    chemotactism specific pentru placa de aterom.
 3.  modifica raportul CMN cu fenotip contractil / sintetic.
 4. modulează mesajul transcripţional al matricei extracelulare.

Patogenie - Endoteliul
Factorii de risc endotelial sunt reprezentaţi de : hipercolesterolemia, HTA, DZ, fumat,
hiperhomocisteinemia, deficitul de estrogeni.
Răspunsul la stress al endoteliului are la baza mai multe mecanisme dintre care se disting:
  I. grupările SO alterează metabolismul NO si reduc efectul benefic al acestuia producând
disfuncţie endotelială.
 II. inflamaţia endotelială + hipercolesterolemie = ATS.
III.proliferarea CMN are ca rezultat remodelarea sau hipertrofia peretelui cu alterarea vasului
dar nu produce obligatoriu ATS.

Patogenie - CMN
Există două tipuri fenotipice; tipul contractil care nu raspunde la mitogeni si nu proliferează, si
tipul sintetic care proliferează intens în sens reparator, hipertrofiant.
 Proliferarea lor in intima arterială duce la formarea leziunilor intermediare si avansate de
ATS.
 Menţin tonusul m.m. arterial ca raspuns la act multor stimuli vasoactivi reprezentaţi de :
AG II, ET, Epinefrine ce produc vasoconstrictie; sau de NO si Pcl = dilataţie.
 Proprietatea de acumulare de lipide cu formarea de celule vacuolare = ATS.
 Sunt capabile să răspundă la div. mitogeni dar pot sintetiza si secreta propriile substanţe
gen FGF, PDGF sau alte molecule reglatoare ale creşterii ( putresceine) stimulându-se astfel pe
sine dar si pe celulele vecine . ( ex. PTCA cu balon ).
 Sintetizează colagen şi proteoglicani, proteine elastice.

Patogenie - Macrofagele
 Provin din monocite ca răspuns la un substrat inflamator.
 Rolul de preluare prin chemotactism a LDL oxidate si pe care le pot oxida cu propriile
enzime.
 Sunt supuse apoptozei.
 Capabile de secreţia substanţelor implicate in metabolismul bazal: leukotriene, IL1, IL6,
SO.
 Secretă 6 factori de crestere ( identificati până in prezent ): PDGF, IL1 ( ce induce
expresia genică a PDGF in fibroblasti ), Factor de crestere fibroblastic (FGF), Factor epidermal
de crestere (EGF) si molecule EGF like ( ex. TGF alfa ), TGFbeta, M-CSF ( factor de crestere
pentru monocite si macrofage ).
 Rol proliferativ conjunctiv prin factorii inflamatori.
 Sursă permanentă pentru celulele spumoase

Patogenie – Plachetele şi Limfocitele

 Nu sintetizează proteine dar conţin un echipament „mortal” de molecule ce participa la
coagulare dintre care cei mai importanti sunt 4 factori de crestere : PDGF, FGF, EGF, TGFa. sau
beta care pot stimula orice fel de celule din oricare ţesut având drept consecinţa stimularea
răspunsului proliferativ.
 Eliberează substanţe vasoconstrictoare.
 Realizează un răspuns reparator la orice fel de injurie.

 Limfocitele T se regăsesc in toate fazele ATS pledând astfel pentru importanta fenomenului
imun sau autoimun in patogenia plăcii; nu se cunoaşte antigenul ce joaca rolul de trigger al
fenomenului imun in ATS, (citokinele si F. de crestere intervine ca o consecinţă a interacţiunii Ly
– M).
Recent s-a dovedit că LDL oxidate joacă un rol de antigen al interacţiunii Ly-M.

Patogenie –Factorii de creştere

 reglează proliferarea celulară.
 prezintă chemotactism / migratie spre zona plăcii.
 modifică raportul intre CMN cu fenotip sintetic / contractil.
 modifică matricea extracelulara.
 PDGF secretaţi in P, M, CM, E prezzinta 3 izoforme ce interacţionează cu receptorii
celulari ai CMN crescând Ca+ intracelular si stimulând sinteza ADN cu rol proliferativ celular.
 EGF ( M, P) si IGF-1 ( M, E, P, CM) rol in migrarea si proliferarea CMN si modifică
expresia oncogenelor c-myc.
 FGF secretat in M, P, E, CM reprezintă cofactori ai activării PDGF producând creşterea
translaţiei si expresiei receptorilor PDGF.
 IGF-1 (insulin like ) creşte răspunsul mitotic.
 Altele : M-CSF, VEGF (f de crestere al endoteliului vascular )(M, CM ), TGFb (M, CM,
P), IL1,IL 6, IL8, TNFa, IFN, LDL oxidate.
 Citokinele produse de M (IL1, IL6, TNFa ) stimulează proliferarea CMN prin
intermediul PDGF si inhiba endoteliul.
 Subst active gen endotelina, adrenalina, noradrenalina, Hy, AG II joaca un rol important
in proliferarea si hipertrofia celulara.
 Proteoglicanii = proteine extracelulare influenţate de substantele vasoctive determinând
legarea LDL in celulele spumoase.
 

Factorii infecţioşi în ATS

 Helicobacter pilori ( identificat prin prezenţa anti-HSP65 ) la pacienţi cu ATS

coronariana si carotidiana are la bază un presupus mec autoimun sau de activare a unui răspuns
inflamator corelat clinic cu creşterea fibrinogenului şi declanşarea unor mecanisme ce duc la
hipercoagulabilitate.
 Chlamydia pneumonie a fost descoperită la mulţi pacienţi in perioada precoce post I.M..
 Herpes virusurile pot actiona in sensul formării plăcii de ATS prin:
- produce o leziune primara endoteliala,
- virusul actioneaza ca mesager secund al ATS prin declansarea unui factor de risc alternativ (
ex, LDLox in cantitate mare ),
- produce activarea genelor provirale cu activarea transformării celulelor arteriale.
 Identificarea ADN citomegalovirusului la nivelul placii de ATS la pacientii
imunosupresaţi, transplantaţi.

Patogenia ATS
Forţa de frecare ( shear-stress) intravasculară este considerată spina iritativă primară prin
leziunile directe asupra celulelor endoteliale, acestea reacţionând la stress prin reorganizarea
citoscheletului celular si modificarea formei celulare in vederea reducerii frecării, rolul major in
acest context pare a fi jucat de cofactorul de plicaturare D al B-tubulinei.
Homocisteina este considerată factor independent de risc si trigger al leziunilor endoteliului
întâlnită la mulţi pacienţi in placa de ATS coronariana sau carotidiana. Se pare ca prezenţa sa
este favorizata de deficitul de acid folic si de vitamine B6 si B12 acestea reprezentând cofactori
de metabolizare in metionina si respectiv cisteina. Mecanismul de stimulare al ATS ar fi legat
de :
 leziunea directă endotelială,
 creşterea peroxidării LDL,
 stimularea proliferării CMN.
 mecanism trombogenic prin alterarea activării factorului 5 si inhibiţia activării proteinei C
– trombomodulin dependentă.

Patogenie – lipidele serice

I. Transportul transendotelial de lipide se face prin mecanism activ sau pasiv. Daca exista
descărcări de catecolamine creşte preluarea LDL de către celulele endoteliale. LDL ox
actionează chemotactic pe monocite ulterior preluate şi incorporate în M prin 3 mecanisme:
·     Fagocitoza
·     Receptori F c ( legare LDL – complexe imune )
·   Receptori gunoieri ce preiau orice compus cu sarcina electrică negativă.
II. Creşterea Conc de Colesterol si a raportului C / Fosfolipide – creşte vâscozitatea
membranei – incapacit de adaptare la flux – retracţii si separări endoteliale mai ales la nivelul
ramificaţiilor arborelui. HiperC alterează proprietăţile de adeziune ale monocitelor endoteliale si
se dezv striuri grase paralel cu creşterea cantităţii de PDGF si a citokinelor.
 

Patogenie – lipidele serice

III. Hiperglicemia si Hiper trigliceridemia cresc producţia de radicali liberi si oxidarea LDL.
IV.Lizofosfatidilcolina creşte expresia P-selectinei plachetare – recrutează M.
 V. Rolul Apoproteinelor ( alela Apo E4 ) predictor de MSC coronariene, prin creşterea oxidării
LDL colesterol.
VI. Lipoproteina a ( Lp/ a) apare in leziunile ATS primare si in stări inflamatorii:
 inhibă legarea plasminogenului si activarea sa la suprafaţa M si CMN.
 creşte secreţia de PAI-1, interferă conversia plasminogenului - plasmină si liza
cheagului.
 intima acumulează complexe Apo b 100-apo a cu conţinut lipidic mic, numite apo(a)
libere ce form complexe cu proteoglicanii, glicozaminoglicanii sau fibrina ce sunt inglobate in M
formând celulele spumoase.

Factorii de protecţie vasculari

I. HDL col - creşterea cu 1mg (între 35 – 60 mg/dl) reduce riscul de I.M. cu 1% la M si cu 2% la
F. Mecanism:
 Transportul invers al Colesterolului de la periferie la ficat,
 Inhibitia proliferării CMN si al sintezei de glicozamino glicani sulfataţi,
 Blocarea peroxidării LDL si creşterea sintezei PGI2 ( reparare endotelială),
 Facilitarea fibrinolizei si al metabolismului lipoproteinelor bogate in Trigliceride.
Rol benefic : scaderea in greutate, exercitiul, acidul nicotinic, alcool, nuci, fibre.
II. Factorul de transformare al creşterii scade proliferarea CMN si inhibă ATS.

Factorii de protecţie vasculari

III. Acizii grasi polinesaturati modifica lanţul metabolic al acidului arhidonic;
- Inhibă coagularea si agregarea plachetară ( scade producţia de FAP al Monocitelor)
 - Scade sinteza si activitatea unor factori de creştere ( PDGF si IL ),
- Creşte rezistenţa la deformare al hematiilor si vîscozitatea sanguină,
- Uleiul de peşte = vasodilataţie ( activarea NO ) si efect antiagregant.
IV. Prostaciclina intervine in hidroliza esterilor de colesterol intracelular crescând cantitatea de
colesterol liber, fiind scăzută la obezi, DZ, fumători, vârstnici.
V. Substantele antioxidante vitamina E > 100 u /zi, vitamina C sau betacaroten.
 

Ipoteze patogenice
 Depozitele de fibrină la locul injuriei endoteliului cu cresterea CMN.
 Virchoff – teoria raspunsului inflamator al vasului la locul injuriei.
 Ipoteza proliferarii monoclonale a celulelor de la nivelul placii de aterom ( pseudoneo).
 Rolul insuficientei vasa vasorum- rolul adventicei asupra migrarii si proliferarii M si
CMN in intima arteriala.
 Disfunctia endoteliala – consecinta a injuriei directe: toxic, mecanic, viral, imun,
hiperhomocisteina, modif induse de lipoproteine.
 Teoria leziunilor ATS succesive si simultane:
 Disfunctia endoteliala primara,
 Trecerea transmembranara de lipide in spatiul subendotelial ( LDL ),
 Recrutarea de Monocite, aderarea la endoteliu, diapeteza subendoteliala si transformarea
M in celule spumoase,
 Migrarea si proliferarea CMN subintimal cu form unei matrice conjunctive,
 Acumularea de lipide intra si extracelular,
 Formarea de trombi asociati.

Factorii de risc ATS

 Factori de risc modificabili: dislipidemiile , tutun; 20% creste mortalitatea, HTA, DZ,
alcool, alimentaţia săracă în fibre vegetale, sedentarismul, obezitatea.
 Factori de risc nemodificabili: vârsta, istoric familial, sex.
 Alti factori de risc: factori hemostatici ( fibrinogen, factor VII, activitatea fibrinolitică,
PAI – 1, homocisteina, alcool, tipul A de personalitate, stressul, nivele scăzute ale antioxidanţilor.
)
 Regresia leziunilor se poate obtine cu antioxidante ( alfa tocoferol si Vitamina C), IEC,
Ca blocante, estrogeni, antiagregante, hipolipemiante, xantintrombinice.

Evoluţia leziunilor
 Producerea leziunilor.
Tipul I, II, III = leziuni de tip preaterom.
Tipul IV = tip distinct.
Tipul V si VI = placa fibroadenomatoasa – sau complicata.
 Distributia leziunilor.
De la stadiul I – IV = acumulare de lipide.
In stadiul V = creste Nr. de CMN si fibrelor de colagen.
In stadiul VI = hematomul si tromboza.
 Momentul debutului.
Leziunea iniţială si stria lipidică = in primele 2 decade.
Stadiul III si IV = in decada 3.
 Stadiul V si VI = in decada 4.
 Clinic. Stadiul I si IV = silenţioase
Stadiul V si VI = silenţioase / simptomatice.

Evaluarea leziunilor
Radiografia standard – relevă calcificări ale Ao asociate cu risc de eveniment C-V si MSC.
Alte calcificari: inel Mi, Aa. Coronare, carotide.
Echocardiografia (TTE / TEE ) prezenta si localizarea leziunilor, extinderea si tipul lor,
urmărirea evolutivităţii. Hipoecogenitatea mai gravă decât cele calcificate.
Angiografia = metoda indirectă ce vede lumenul nu peretele vasului, nu poate preciza
compoziţia plăcii si nici momentul producerii evenimentului coronarian. Diferenţiază: modif
tubulare difuze, excentrice, la nivelul ostiumului, la bifurcaţia marilor vase.
Echo endovascular = pe vase >2 mm:
 Identifica si precizeaza tipul placii de aterom
 Date cantitative = măsoară diametrul si poate aprecia gradul stenozei prin velocitatea
fluxului.
 Apreciază evoluţia placii: spontană si sub tratament.

Evaluarea leziunilor
CT = arată depozite de Ca pe vase având un scor specific, hipoatenuare este grav; arată placa
protruzivă pe Ao asc si pe arc sau dacă există sursă de embolii ( recent teoria emboliilor de pe Ao
toracică la tineri ).
RMN = descrie locul, lumenul, profilul leziunilor - distorsiuni, escoriatii. Are fineţe < 0,4mm;
vede componentele plăcii (morfologia); apreciază viteza fluxului = vede gradul stenozei ( o
stenoză strânsă nu inseamnă obligatoriu ruptura ei ). Apreciază temperatura plăcii corelare bună
cu evoluţia plăcii.
Altele: imagistica celulelor inflamatorii cu Galiu radioactiv; atc anti M marcaţi cu izotopi.
Anatomopatologic: RAU = puţin stenozante, capsula fibroasă subţire, lipide >40 %, implicarea
unei artere cu calibru mare, inflamaţia plăcii.
Principii alimentare
 Grăsimile sub 30% din totalul de calorii ingerate:
 Acizii graşi saturaţi – maxim 8-10% din calorii,
 Acizii polinesaturaţi – maxim 10% din calorii,
 Acizii mononesaturaţi – maxim 15% din calorii.
 Carbohidraţii maxim 55% din necesarul de calorii.
 Proteinele maxim 15-20% din necesarul de calorii.
 Colesterol seric – ţinta terapautică sub 200 mg la dl.
 Totalul de calorii zilnice calculat în funcţie de greutatea ideală.
Clase medicamentoase
 Rezine (chelatoare de acizi biliari) = colestiramina 4-24 g/zi, colestipol 5 – 30 g/zi.
 Acidul nicotinic = 1,5 / 6 g /zi.
 Probucolul = 1 g /zi.
 Fibraţii = gemfibrozil 1,2 mg / zi, clofibratul 2 g /zi.
 Inhibitorii de HMG coenzima A reductaza – statinele:
 Simvastatina = 10 – 40 mg / zi.
 Lovastatina = 10 – 80 mg / zi.
 Atorvastatina = 20 – 80 mg / zi.
 Pravastatina = 10 40 mg / zi.
 Fluvastatina = 20 – 40 mg / zi.