Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
functionala
Compusi:
1. metaboliti ai acizilor aromatici
- adrenalina (A)
- noradrenalina (NA)
- dopamina (DA)
- serotonina (5 hidroxitrptamina) (5HT)
- histamina (HyS)
3. acetilcolina
4. purine
5. peptide – subst P
- somatostatina (SS)
- colecitokinina (KK)
- peptidul vasoactiv intestinal (VIP)
Dopamina
- relativ ubicuitara
- cresterea in varsta scade DA din SNC dar creste nr rec postsinaptici de DA
Caile dopaminergice:
a) calea nigrostriata (din subst neagra –corpii striati) – controleaza motilitatea si
regleaza extrapiramidal miscarile
b) calea mezolimbica (din mezencefal- tegmentum -> nc accumbens) – controleaza
comportamentul instinctual si comportamentul de recompensa (senzatiile de
placere). Implicat in consumul de droguri, halucinatiile si delirul din psihoze
c) calea mezo-cortico-frontala (din mezencefal – tegmentum -> cortexul limbic) –
controleaza functiile cognitive; rol in medierea simpt pozitive si negative
psihotice sau efectele secundare cognitive din tratamentul cu antipsihotice
d) calea tubuloinfundibulara (hipotalamis -> glanda pituitara) controleaza secretia de
prolactina
e) calea diencefalo-spinala – rol in nociceptie
Exista un cuplaj functional intre caile a, b si c.
Nivelele neurofunctionale:
1. mezostriatul dorsal – aici se realizeaza jonctiunea functionala intre DA si Ach,
responsabila de fenomenele deteriorative induse de
blocarea colinergica secundara/consecutiva blocarii R D2
prin NL (neuroleptice) tipice; sdr extrapiramidal determinat
de NL apare prin blocarea DA la acest nivel
2. mezostriatul ventral prin care se realizeaza „contactul cu lumea”
3. mezolimbic: impreuna cu sist mezocortical joaca un rol major in „focalizarea
comportamentului”
4. sist tubero-infundibular – influenteaza tulb de crestere si elib prolactinei
Receptorii dopaminergici
D1 si D2 prezenti in toate ariile dopaminergice, in special in nc striat al carui fctie
principala e controlul fctiei voluntare.
Receptorii D2 din adenohipofiza implicati in secretia prolactinei, avand afinitate pentru
antipsihotice
- activarea D1 stimuleaza formarea de AMPc
- activarea D2 inhiba formarea de AMPc
- r D1 e exprimat in campurile terminale ale cailor nigrostriate si mezolimbice, cu
nivele ridicate in striatul dorsal, nc accumbens si amigdala. In contrast, nivele mici de
R D1 s-au gasit in zone ca pars compacta din subst neagra
- studii electrofiziologice au aratat ca D1 este folosit in activarea D2 striatal pentru
a atinge potentialul maxim
R D3 – se gaseste cu predilectie in sist limbic (accumbens); implicat in controlul
emotional si procesele cognitive in patogenia sch, anormalitatea lor influentand expresia
clinico-evolutiva a formelor clinice de sch
R D4 – in cortexul prefrontal, mezencefal, amigdala si trunchi, si striat – implicat in
mecanismele aparitiei sch
R D5 – in nc striat si aria parahipocampica
R D3 + R D4 se considera a fi R D2 like
R D4 sunt mai frecventi in inima decat in creier. Postmortem, s-au gasit nivele de R D4
in creierul pac cu sch, in special netratati
Noradrenalina (NA)
Sistemul adrenergic
Efectele stimularii α2 :
- blocarea elib NA postsinaptic
- cresterea nr receptorilor NA postsinaptic
- scaderea coeficientului de eficienta a NA la niv fantei sianptice
Prin interferenta jonctionala NA/Ach sunt influentate efectele α1 adrenergice:
vasoconstrictie, relaxare ms netezi, scaderea secretiei insulinei, favorizarea agregarii
plachetare.
Efectele stimularii β1 :
- creste renina => HTA
- stimularea fct cardiace
- creste lipoliza si cresterea acizilor grasi serici
- excitatie centrala
Toate aceste efecte pot fi corelate cu cardiotoxicitate si risc de moarte subita in terapia cu
NL.
Efectele stimularii β2:
- bronhoconstrictie, contractura musculara
- anxietate
- scaderea tonusului ms neteda gastro-intestinala
- tremor
- cresterea K intracelular => scaderea K extracelular => tulb de ritm cardiac
- atacuri de panica (subst betablocante - propranolol – efecte anxiolitice)
Mediatia colinergica
- origine in mezencefal de unde pornesc cai spre talamus, hipotalamus, corpi striati,
nucleii amigdalieni, cortex limbic
- exista 2 tipuri de receptori pt Ach:
- receptori muscarinici cuplati cu prot G (M1 – M5)
- canale ionice poarta-ligand nicotinice (α, β, γ...)
- repartitia terminatiilor colinergice in SNC este ubicuitara, fiind prezente aceste
tipuri de receptori:
- M1, M3, M5 stimuleaza fosfatidil inozitolul turnover
- M2, M4 inhiba adenilat ciclaza
- M1 – implicati in procesele de invatare si memorare
- Receptorii M4 striati implicati ca tinte probabile pentru anticolinergicele folosite
ca agenti antiparkinsonieni
- M2 periferici regleaza ritmul cardiac si contractilitatea
- M3 mediaza contractia muschilor netezi si secretia glandulara
- Receptorii nicotinici se gasesc in nr mare in formatiunea hipocampica, neocortex,
subst neagra, aria tegmentala ventrala, nc rafeului dorsal, subst cenusie periapeductala
si somplexul colinergic bazal cortical
- In neocortex, Ach are rol stimulator in conditiile hipostimularii DA, NA si 5HT,
realizand o jonctiune functionala complexa
- In sistemul hipocampic, jonctiunea Ach/DA pare sa raspunda de psihozele
colinergice sau atropinice
- Anticolinergia determinata de unele antidepresive poate produce „blocada
colinergica” si fenomene deteriorative cognitive
- Anticolinergicele scad tremorul si rigiditatea, dar influenteaza putin ataxia
- In perspectiva psihiatrica, anticolinergicele accentueaza fenomenele deteriorative
si negative prin blocarea colinergica prelungita dar pot produce si fenomene psihotice
corelate cu stimularea hipercolinergica ce apare compensator la blocare DA indusa de
NL.
- In schimb, balanta DA/Ach este reglata de implicarea receptorilor M1 si M2
Sinteza Ach
colin
Acetat activ (AcetilCoA) + colina - - - - - - - - - - - - - - - > Ach +CoA
acetilaza
inactivarea – cu ajutorul acetilcolinesterazei (AchE)
AchE
Ach - - - - - - - - - - - - - - >Ac acetic + colina
Acizi aminati
GABA – exista la nivelul tuturor structurilor cerebrale, dar mai mult in subst neagra si nc
cerebelosi profunzi, si mai putin in trunchi si maduva
- Are actiune inhibitoare pe SNC
- Nu es gaseste in general in neuronii periferici
- Se gaseste in unele struct endocrine incluzand insulele β pancreatice si ovare
Caile GABA-ergice
1. nigrostriata si palidonigrala (in ggl bazali)
2. nigrocerebeloasa
3. interneuronala
4. cortico-nucleara
5. striato-corticala
Cea mai comuna functie a neuronilor GABAergici este de a concentra si rafina generarea
impulsului nervos a neuronilor de protectie care transfera informatia neurala de la o
unitate functionala la alta.
Hipofunctia GABA apare i epilepsie, sdr extrapiramidale (Parkinson, coreea Huntington)
In schizofrenie, GABA controleaza jonctiunea DA/NA. Scaderea activitatii GABA duce
la cresterea eliberarii de DA si NA -> favorizeaza aparitia fenomenelor psihotice si
agitatiei psihomotorii.
Vulnerabilitatea primara a transmiterii GABA e raspunzatoare pentru simptomatologia
pozitiva, iar cea secundara ptr simptomatologia negativa.
Sdr extrapiramidal indus precoce de NL este indicator clinic de risc ptr vulnerabilitate
secundara.
Transmisia GABA este implicata in depresie prin deficit de NA, formele rezistente
putand raspunde la agonisti GABA.
Rec GABA sunt postsinaptici, blocarea lor produce efecte anxiolitice, sedative si
antiaritmice.
Exista 2 tipuri de rec: GABA A si GABA B.
Receptorii GABA au mai fost implicati in:
- anestezie
- anxietate si tulb ale somnului
- abuzul etanolic creste functia rec GABA
- benzodiazepinele si barbituricele active pe GABA A sunt cunoscute ca dezvoltand
toleranta si dependenta in folosirea pe termen lung
- sunt lanturi de aminoacizi din care doar anumite zone sunt „portiuni active”
- sunt inhibati de diferite substante ce blocheaza sinteza proteica
- au roluri multiple, putand modifica: TA, metabolismul hidric, perceptia durerii,
foamea, setea, temperatura, respiratia, comportamentul sexual si social
- sunt reprezentati de: substanta K, substanta P, angiotensina, TRH, oxitocina,
vasopresina, VIP, receptorii opioizi
Angiotensina
- implicata in diverse mecanisme neuro-endocrine centrale: generarea ritmului
intracelular -> moartea celulei
- nictemeral, neurosecretia si focalizarea transmisiei sinaptice adrenergice, aparitia
senzatiei de sete, reglarea echilibrului hidro-electrolitic cerebral
Substanta P
- are actiune neurala de tip polarizant, excitator
- implicata in etiopatogenia unor efectiuni neurologice (b Parkinson, b. Huntington)
si psihoze
Enkefalinele
- pot fi utilizate in schizofrenie
- Nalotanul, prin efect agonist D1 poate fi antipsihotic in tratamentul formelor de
sch
Glicina
-neurotransmisia glicinergica importanta in controlul inhibitor in maduva spinarii
Defectele genetice sunt cauze pentru reflexele hipersenzitive si spasticitate
Modulatori pozitivi ai receptorului glicinei includ etanolul si propofolul (anestezic)
Glutamatul si Aspartatul
- functioneaza ca neurotransmitatori excitatori
- sunt rapid metabolizati dar doar intracelular
a) neurodegenerarea indusa de ischemie apare prin scaderea moleculelor de stocare a
energiei (ATP, fosfocreatina) cu depolarizarea celulei => inhibarea metabolizarii
glutamatului din spatiul extracelular si activarea canalelor de Ca2+ voltaj
dependente in terminalele sinaptice => eliberarea in exces a gluatmatului ->
activarea receptorilor NMDA si AMPA => acumularea crescuta a Ca2+
intracelular => moartea celulara; mecanismul apare si in hipoglicemie, TCC,
traumatisme medulare, status epilepticus, , abuz de drog sau intoxicatii alimentare
(glutamat monosodic, intoxicatia cu scoici)
b) tulb neurodegenerative cronice prin dereglarea gluatmatului si aspartatului si
supra-activarea receptorilor; apar in dementele din SIDA, b. Parkinson, sdr de
neuron motor (incluzand scleroza laterala amiotrofica)
c) epilepsia s-a identificat ca in majoritatea crizelor o caracteristica importanta este
activarea anormala si excesiva a cailor glutaminergice
d) schizofrenia – au fost facute o serie de observatii care implica anomalii in
transmiterea glutaminergica
- ipoteza s-a bazat pe administrarea de fenilciclidina (PCP), un antagonist
necompetitiv al rec NMDA care declanseaza comportamente psihomimetice similare
celor din sch
- in plus, studiile post-mortem pe schau aratat o crestere consistenta a densitatii rec
glutamatului (NMDA si non- NMDA) in cortexul frontal si temporal, impreuna cu
probe ale scaderii productiei si eliberarii glutamatului
e) durerea neuropata – antagonistii NMDA, ketamina si acidul D-amino-propil-
valeric reduc activitatea nociceptorilor in cornul dorsal
f) Abuz de substante – unul din efectele consumului acut etanolic este de a inhiba
functia rec glutamatului (NMDA si ...) => scaderea transmisiei sinaptice =>
deficitele cognitive induse de etanol