Sunteți pe pagina 1din 10

CAPITOLUL VI

ANALIZA MODULUI DE TRANSMITERE A CARACTERELOR


MONOGENICE ŞI POLIGENICE (MULTIFACTORIALE)

VI.1. EREDITATEA MONOGENICĂ


1. Legile lui Mendel
1) Prima lege a lui Mendel - legea segregării sau legea purităţii gameţilor poate fi
formulată astfel:

- orice individ primeşte, în mod egal, material genetic (gene) de la ambii părinţi;

- genele parentale se separă (segregă) atunci când acel individ produce, la rândul lui,
gameţi;

- gameţii vor fi genetic puri, adică au o singură genă din perechea de alele;

- prin combinarea întâmplătoare a gameţilor în F2, se produce o separare, o disjuncţie a


caracterelor parentale, în proporţie de de 3 dominanţi la 1 recesiv.

2) A doua lege a lui Mendel - legea segregării (asortării) independente a caracterelor


poate fi formulată astfel:

- genele care determină un caracter segregă independent de genele care determină un alt
caracter;

- în momentul formării gameţilor, genele care alcătuiesc diferite perechi de alele se


asortează (se combină) independent una de alta;

- în cazul a două perechi de caractere, raportul de segregare fenotipică în F2 este 9:3:3:1.

Caracterele umane sunt investigate în primul rând observând modul în care acestea sunt
transmise în cadrul familiilor. Datele familiale sunt cuprinse într-un arbore genealogic
(pedigree). Alcătuirea arborelui genealogic începe prin înregistrarea primului individ afectat,
denumit proband. Prin efectuarea unei anchete amănunţite se obţin apoi detalii referitoare la
membrii familiei şi la relaţiile dintre ei.

1
2. Transmiterea caracterelor monogenice
Caracterele monogenice sunt cele mai simple caractere genetice, determinate de alelele,
normale sau mutante, ale unui singur locus situat pe autozomi sau pe cromozomii sexuali.
Caracterele monogenice se moştenesc, de obicei, simplu, identic sau asemănător modelului
descris de Mendel; de aceea, ele se numesc şi caractere mendeliene.
Modul de transmitere ereditară a unui caracter monogenic depinde de localizarea genei
(pe cromozom somatic - caracter autozomal, sau pe cromozomii sexuali - caracter legat de X sau
de Y) şi de fenotipul dominant sau recesiv determinat de genă. Se deosebesc astfel cinci modele
de bază pentru transmiterea monogenică: autozomal dominant, autozomal recesiv, recesiv legat
de X, dominant legat de X şi legat de Y.

2.1. Transmiterea autozomal dominantă


Peste 50% din caracterele monogenice sunt caractere transmise autozomal dominant
(AD). Cele mai frecvente şi mai grave boli AD sunt: hipercolesterolemia familială, boala
polichistică renală a adultului, boala Huntington, neurofibromatoza de tip I, cancerele ereditare
de sân sau colon, etc.
Caracterul este determinat de o pereche de gene alele, situată în loci omologi, pe unul
dintre cromozomii somatici (autozomi). Una dintre alele suferă o mutaţie (A) şi se manifestă
fenotipic la heterozigoţi (An), deoarece alela normală (n) nu poate compensa efectul alelei
mutante. Genotipurile pe care le pot forma alelele A şi n sunt An (cel mai frecvent), AA (rar) şi
nn; genotipurile An şi AA vor determina o boală autozomal dominantă, în care femeile şi bărbaţii
vor fi afectaţi egal.
Teoretic, cu cele trei genotipuri se pot realiza şase combinaţii , dar practic, frecvenţa lor în
populaţie depinde de severitatea manifestării clinice, care permite sau nu supravieţuirea până la
vârsta reproducerii şi fertilitatea.
Combinaţii genotipice Descendenţi
parentale Gameţi Genotipuri Fenotipuri
nn + nn n x n nn toţi sănătoşi
An + nn (A+n) x n ½ An ½ bolnavi
½ nn ½ sănătoşi
An + An (A+n) x (A+n) ¼ AA; ½ An ¾ bolnavi
¼ nn ¼ sănătoşi
AA + nn A x n An toţi bolnavi

2
AA + An A x (A+ ½ AA; ½ An toţi bolnavi
n)
AA + AA A x A AA toţi bolnavi

Cele mai frecvente combinaţii sunt (nn + nn) şi (An + nn). Din analiza diferitelor
combinaţii rezultă o serie de caracteristici (reguli) ale transmiterii autozomal dominante.

a) Criterii majore de diagnostic ale bolilor monogenice cu transmitere AD:


1. O persoană sănătoasă nu transmite boala copiilor. Doi indivizi sănătoşi (nn + nn) nu
pot avea copii cu boli AD, deoarece, teoretic, nu există purtători sănătoşi de genă mutantă.
2. Din încrucişarea între un bolnav heterozigot (An) şi un sănătos (nn) rezultă, teoretic, ½
bolnavi (An) şi ½ sănătoşi (nn). Astfel, fiecare individ afectat are un părinte cu aceeaşi boală,
deci boala este prezentă în fiecare generaţie, iar în arborele genealogic al familiei se observă un
număr relativ mare de bolnavi şi o transmitere verticală.
3. În ceea ce priveşte frecvenţa şi severitatea, boala se manifestă egal atât la bărbaţi, cât
şi la femei şi poate fi transmisă cu o probabilitate egală de bărbaţi şi de femei la descendenţii lor
de ambele sexe (deci independent de sex); faptul că este posibilă transmiterea tată → fiu
caracterizează transmiterea AD.
4. Boala este transmisă de către o persoană afectată în medie la ½ din copiii săi. ½ dintre
gameţii purtătorului conţin gena mutantă, iar gameţii au probabilităţi egale de fecundare (în
sensul că nu sunt dezavantajaţi), deci riscul de ½ este valabil la fiecare sarcină. Dar transmiterea
gameţilor este întâmplătoare şi este posibil ca toţi copiii sau nici unul dintre ei să fie afectaţi.
5. Doi bolnavi (An + An) pot avea descendeţi sănătoşi de ambele sexe, iar dintre copiii
afectaţi, o parte pot fi homozigoţi, cu o formă mai gravă de boală; această afirmaţie este valabilă
numai atunci când boala este compatibilă cu supravieţuirea şi reproducerea (adică nu este afectat
fitness-ul).

2.2. Transmiterea autozomal recesivă


Aproximativ 1/3 din caracterele monogenice se transmit autozomal recesiv (AR). În
Europa, cele mai frecvente boli AR sunt hemocromatoza şi fibroza chistică (mucoviscidoza); alte
exemple de afecţiuni AR sunt: anemia drepanocitară, talasemia, albinismul oculo-cutanat,
fenilcetonuria, unele forme de surditate, sindromul adrenogenital, cecitatea recesivă, precum şi
marea majoritatea erorilor înnăscute de metabolism.

3
O genă recesivă (a) se manifestă numai în stare homozigotă (aa); în stare heterozigotă
(Na), boala nu apare, deoarece pentru realizarea funcţiei este suficientă alela normală (N).
Spre deosebire de transmiterea autozomal dominantă, indivizii afectaţi moştenesc câte o
genă mutantă de la ambii părinţi, aceştia fiind, de cele mai multe ori, sănătoşi şi purtători de
genă mutantă, deci heterozigoţi: (Na) + (Na).

Combinaţii genotipice Descendenţi


parentale Gameţi Genotipuri Fenotipuri
Na + Na (N+a) x (N+a) ¼ NN; ½ Na ¾ sănătoşi, din care 2/3 purtători
¼ aa ¼ bolnavi
Na + NN (N+a) x N ½ NN; ½ Na Toţi sănătoşi, ½ purtători
aa + NN a x N Na Toţi sănătoşi şi purtători
aa + Na a x (N+ a) ½ Na; ½ aa ½ sănătoşi şi purtători; ½ bolnavi
aa + aa a x a aa Toţi bolnavi

1. Criterii majore de diagnostic ale bolilor monogenice cu transmitere AR:


1. Marea majoritate a persoanelor afectate sunt descendenţi ai unor părinţi aparent
sănătoşi, dar purtători (heterozigoţi); riscul lor de a avea un copil bolnav este de ¼, indiferent de
sex. Ambele sexe sunt afectate în mod egal şi pot transmite boala cu aceeaşi probabilitate.
2. Deoarece părinţii bolnavului sunt sănătoşi, în arborele genealogic se observă că boala
se transmite discontinuu (saltatoriu) în succesiunea generaţiilor. Bolnavul poate fi singurul
membru afectat din familie; dacă apar şi alte cazuri, ele sunt întâlnite, de obicei, la fraţii
individului afectat, dând aspectul de transmitere pe orizontală.
3. Purtătorii se căsătoresc, de regulă, cu persoane sănătoase şi homozigote; astfel, gena
patologică recesivă se va transmite din generaţie în generaţie în stare latentă, până când, datorită
întâmplării, purtătorul ei se va întâlni cu un partener având aceeaşi alelă anormală.
4. Dacă bolnavii se căsătoresc cu persoane normale şi homozigote, toţi copiii vor fi
sănătoşi (dar purtători).
5. Dacă un bolnav se căsătoreşte cu o persoană sănătoasă şi heterozigotă, riscul de a avea
copii bolnavi (de ambele sexe) este de 50%, iar pe arborele genealogic se constată că transmiterea
este aseamănătoare celei dominante, denumită pseudodominantă.
6. Toţi copiii unui cuplu afectat (homozigoţi pentru aceeaşi genă) prezintă boala. Acest
tip de cuplu este observat în colectivităţi speciale (surzi, orbi, ş.a.) şi pentru boli care nu limitează
capacitatea de reproducere.

4
7. Părinţii unui copil afectat sunt de cele mai multe ori consanguini (consanguinitatea
asigură homozigozitate prin descendenţă), mai ales atunci când boala este rară în populaţie.
2) Consanguinitatea în bolile recesive. Probabilitatea ca doi indivizi consanguini să aibă
aceeaşi alelă patologică este direct proporţională cu gradul de rudenie. Cu cât o boală este mai
rară, cu atât consanguinitatea la părinţi este mai frecventă.
Deoarece părinţii înrudiţi au un număr mai mare de gene în comun, consanguinitatea
creşte riscul întâlnirii heterozigoţilor şi apariţia descendenţilor homozigoţi afectaţi.

2.3. Transmiterea legată de sex


Transmiterea legată de sex se referă la transmiterea genelor situate pe unul sau altul din
cei doi cromozomi sexuali (gonozomi), altele decât cele care intervin în procesul de sexualizare.
Morfologia, genele, rolurile şi distribuţia cromozomilor sexuali diferă la cele două sexe.
Bărbaţii XY au un singur cromozom X şi deci nu sunt homozigoţi sau heterozigoţi pentru genele
localizate pe cromozomii sexuali, ci sunt hemizigoţi. Femeile normale XX sunt homozigote
pentru genele aflate pe cromozomii sexuali.
Se deosebesc astfel următoarele tipuri de transmitere legată de sex: transmiterea
caracterelor legate de X şi transmiterea caracterelor legate de Y.

2.3.1. Transmiterea legată de cromozomul X (X-linkată)


S-a constatat că circa ½ din cele peste 1.000 de gene localizate pe cromozomul X sunt
implicate în determinarea unor unor fenotipuri anormale. Ele sunt distribuite diferit la cele două
sexe şi transmise în mod particular.
Dacă XA este cromozomul ce prezintă gena mutantă şi XN cromozomul normal, sunt
posibile următoarele genotipuri: XN Y şi XA Y la bărbat; XN XN, XN XA şi XAXA la femei.
La bărbaţi (hemizigoţi), având un singur cromozom X, o genă mutantă pe cromozomul X
se va manifesta întotdeauna, indiferent dacă manifestarea ei fenotipică este dominantă sau
recesivă.
La femeile heterozigote XN XA, o genă anormală pe cromozomul X poate fi, teroretic,
dominantă sau recesivă în expresie; în realitate însă, datorită inactivării întâmplătoare a
cromozomului X, alela mutantă se poate exprima în ½ din celule, indiferent dacă ea produce un
fenotip recesiv (cel mai frecvent) sau dominant (rar). Se poate vorbi, astfel, la femei, despre o
hemizigoţie funcţională. Mai mult, unele mutaţii pot determina o inactivare preferenţială a

5
cromozomului XA la femei. Cu toate acestea, bolile legate de X se clasifică în continuare în
dominante şi recesive, deoarece genele dominante se exprimă la heterozigote, în timp ce cele
recesive de obicei nu se manifestă.

1) Transmiterea recesivă legată de cromozomul X


Cele mai cunoscute boli recesive legate de cromozomul X (XR) sunt hemofilia, distrofia
musculară Duchenne, daltonismul (cecitatea pentru culori), deficitul de glucozo-6-fosfat
dehidrogenază (G6PD), sindrom X fragil ş.a.
O mutaţie XR se manifestă la bărbaţi XaY (care, fiind hemizigoţi pentru genele situate pe
cromozomul X, nu au o genă care să compenseze efectele unei alele anormale). Femeile, având
doi cromozomi X, sunt afectate numai dacă sunt homozigote XaXa (stare care se realizează foarte
rar); femeile heterozigote XaXN, denumite purtătoare, sunt în general sănătoase (efectele alelei
anormale sunt contracarate de alela normală de pe celălalt cromozom X). Din combinaţiile celor
cinci genotipuri se pot realiza următoarele fenotipuri la urmaşi (tabel); dintre acestea, în practică,
în funcţie de boală, se întâlnesc numai o parte.
Combinaţii Descendenţi
genotipice Gameţi Genotipuri Fenotipuri
parentale
XaXN + XNY (Xa+XN) x (XN +Y) ¼ Xa XN ; ¼ XN XN Un sfert dintre copii sunt bolnavi (1/2
¼ XaY ; ¼ XNY băieţi); toate fetele sunt sănătoase (1/2
purtătoare)
XNXN + XaY (XN+XN) x (Xa+Y) XaXN ; x XNY Toţi copiii sănătoşi, dar fetele sunt
purtătoare
XaXN + XaY (Xa+XN) x (Xa+Y) ¼ XaXa ; ¼ XaXN ; ½ fete bolnave; ½ fete purtătoare
¼ XaY ; ¼ XNY ½ băieţi bolnavi
XaXa + XnY (Xa+Xa) x (XN+Y) XaXN ; XaY Toţi băieţii sunt bolnavi, toate fetele
sunt purtătoare
XaXa + XaY (Xa+Xa) x (Xa+Y) XaXa ; XaY Toţi copiii (băieţi şi fete) sunt bolnavi
XnXN + XNY (XN+XN) x (XN+Y) XNXN ; XNY Toţi copiii sunt sănătoşi

Sănătoşi (XaXN ; XNY ; XNXN ); bolnavi (XaY; XaXa)

a) Criteriile transmiterii bolilor recesive legate de cromozomul X


1. De boli XR sunt afectaţi aproape exclusiv bărbaţii. Aceştia apar, de regulă, din părinţi
sănătoşi (o purtătoare XaXN şi un bărbat XNY); bărbatul afectat primeşte un cromozom Y de la

6
tată, iar gena mutantă recesivă provine, obligatoriu, de la mamă. Într-o astfel de căsătorie, ½ din
fii vor fi afectaţi şi ½ normali, iar ½ din fiice sunt purtătoare şi ½ normale.
2. Dacă un bărbat afectat se căsătoreşte cu o femeie sănătoasă şi homozigotă, nu va
transmite boala fiilor (transmiterea tată → fiu este deci imposibilă, deoarece aceştia nu pot
moşteni gena anormală de pe cromozomul X) sau prin fii la generaţiile următoare; în schimb,
toate fetele vor fi heterozigote, purtătoare (deoarece ele primesc cromozomul X afectat).
3. Femeile purtătoare, heterozigote sunt, de obicei, clinic sănătoase, dar pot avea băieţi
bolnavi (½), indiferent de tipul de căsătorie. Un caracter recesiv legat de cromozomul X poate fi
transmis printr-o serie de purtătoare înainte de a deveni manifest la un băiat afectat.
4. În arborele genealogic se constată adesea o transmitere discontinuă, de la un bărbat
bolnav (bunic, străbunic), prin femei sănătoase, dar purtătoare, la un băiat bolnav.
4. O femeie bolnavă (XaXa) va transmite boala la toţi băieţii (situaţie caracteristică
transmiterii XR).
În practică, se consideră că o boală XR se transmite în familii fie prin femei purtătoare
sănătoase, dacă boala este gravă şi conduce la moarte timpurie sau atât prin femei purtătoare
sănătoase, cât şi prin bărbaţi afectaţi, dacă boala permite supravieţuire până la vârsta
reproducerii şi dacă nu scade apreciabil fertilitatea.

2) Transmiterea dominantă legată de cromozomul X


Bolile dominante legate de cromozomul X (XD) sunt mult mai rare decât cele recesive
(XR). Cel mai cunoscut exemplu este rahitismul hipofosfatemic (rezistent la vitamina D),
caracterizat prin nanism, modificări osoase de tip rahitic şi eliminare crescută a fosfaţilor prin
urină, sindromul Rett (retard mental sever, apraxia mişcărilor mâinii, convulsii; apare numai la
femei, fiind letală la copiii de sex masculin), incontinentia pigmenti.
Bolile XD se manifestă întotdeauna la femeile heterozigote (XNXA) şi la bărbaţii
hemizigoţi (la care, oricum, nu se pune problema diferenţierii caracterului dominant de cel
recesiv). Bărbaţii afectaţi (XAY) prezintă, însă, forme mai grave de boală decât femeile
(majoritatea heterozigote XAXN) la care se produce inactivarea X. Unele boli se manifestă aproape
exclusiv la femei, deoarece la sexul masculin sunt letale.
Modelul de transmitere în bolile XD este asemănător celor AD. Astfel boala are
continuitate în succesiunea generaţiilor, fiecare bolnav având cel puţin un părinte afectat. Femeile
bolnave heterozigote pot transmite afecţiunea la ½ din copiii de ambele sexe. Ceea ce

7
caracterizează transmiterea XD este faptul că bărbaţii afectaţi (XA Y) transmit boala tuturor
fiicelor, dar niciodată fiilor.
În arborele genealogic se constată adesea predominanţa femeilor bolnave. Transmiterea
XD poate fi recunoscută doar prin descendenţii bărbaţilor afectaţi, nu şi prin descendenţii
femeilor afectate.

2.3.2. Transmiterea legată de cromozomul Y (holandrică)


Caracterele legat de Y sunt transmise de la tată, prin cromozomul Y, la toţi fiii săi
(transmitere holandrică). Cromozomul Y este un cromozom mic, cu puţine gene; se cunosc
extrem de puţine caractere nesexuale transmise după modelul holandric: hipertricoza urechilor, o
formă de retinită pigmentară.

2 EREDITATEA POLIGENICĂ, MULTIFACTORIALĂ

Ereditatea poligenică, multifactorială este responsabilă de producerea majorităţii


diferenţelor fenotipice interindividuale, precum şi de apariţia multor anomalii congenitale şi boli
comune ale adultului.
Un număr mare de caractere normale şi anormale nu sunt determinate monogenic, cu
toate că sunt prezente la mai mulţi membri ai unei familii, ci sunt caractere poligenice sau
multifactoriale (tabel):
Termenul multifactorial este folosit pentru a defini faptul că în determinismul acestor
caractere sunt implicaţi atât factori genetici, cât şi factori de mediu. Factorii de mediu sunt

8
factori negenetici care influenţează fenotipul: alimentaţie, regiune geografică, stare socio-
economică etc. Predipoziţia genetică la realizarea caracterelor multifactoriale este moştenită de la
ambii părinţi. Genele şi factorii de mediu variază de la un individ la altul.

1) Ereditatea poligenică a caracterele cantitative


Caracterele poligenice normale care pot fi măsurate sunt denumite caractere cantitative
şi prezintă următoarele trăsături:
• Un caracter cantitativ este determinat de simultan de mai multe de gene nealele
(poligenie), care acţionează independent unele faţă de altele;

Caractere normale Caractere anormale


Morfologice: înălţime, greutate corporală, masa Boala coronariană, hipertensiunea arterială
musculară, culoarea pielii, a părului, a ochilor, esenţială, obezitatea, ulcerul gastric şi
fizionomia feţei, dermatoglifele etc.; duodenal, diabetul zaharat, astmul bronşic,
Fiziologice: tensiune arterială, ritm respirator, diskineziile biliare, unele forme de retard
ritm cardiac, glicemie, colesterolemie, mental, schizofrenia, autismul, psihoza
gametogeneză, imunitate, termogeneză, maniaco-depresivă, reumatismele, unele forme
termoliză, rezistenţă fizică ş.a.; de cancer, caria dentară, boala atopică,
Psiho-comportamentale: coeficient de malformaţiile congenitale nesindromice
inteligenţă, personalitate, temperament, (despicături labio-palatine, defecte de tub
randament de memorare, imaginaţie, neural, luxaţia congenitală de cord,
seriozitate, superficialitate ş.a. malformaţiile congenitale de cord etc.) ş.a.

• Fiecare genă codifică o componentă a caracterului complex cantitativ, având deci efecte
mici, sumative (aditive) (spre deosebire de caracterele monogenice, care au efecte mari şi
calitative);
• Caracterele poligenice cantitative sunt distribuite normal, continuu (gaussian, în formă
de clopot) în populaţie.
Caracterele monogenice sunt distribuite întotdeauna discontinuu, cu trei fenotipuri
distincte, corespunzătoare celor două valori extreme şi a uneia medii (fenotipuri „tot sau nimic”).
Cu cât numărul locilor implicaţi în determinismul caracterului creşte, distribuţia capătă aspect de
clopot. Caracterele cantitative variază de obicei continuu, adică între valorile extreme pot exista
nenumărate valori intermediare; valorile extreme sunt cele mai rare, iar media este întâlnită cel
mai frecvent (distribuţie gaussiană).
• Expresia fenotipică a caracterelor poligenice poate fi influenţată de factorii de mediu.
• Se constată o agregare familială a caracterului, deoarece rudele au gene în comun.

9
2) Ereditatea poligenică cu prag
Numeroase boli comune ale adultului (boli întâlnite frecvent sau cotidian în practica
medicală, prezente în toate specialităţile medicale) şi malformaţii congenitale nesindromice, care
au caracter familial şi nu se transmit monogenic, sunt determinate de interacţiunea gene–mediu
(poligenice, mutifactoriale), dar au o distribuţie discontinuă în populaţie (sunt prezente sau nu la
o anumită persoană). Factorii genetici sunt gene mutante cu efecte reduse, dar aditive. Aceste
gene sunt considerate factori de risc, astfel încât, atingerea unui număr critic de mutaţii reprezintă
pragul dincolo de care se poate să apară – în condiţii de mediu nefavorabile – starea de boală. Cu
alte cuvinte, nu se moşteneşte boala, ci o susceptibilitate sau predispoziţie la boală, dar
transformarea predispoziţiei în boală este determinată de intervenţia factorilor de mediu.
Bolnavii moştenesc deci o combinaţie de gene cu risc, iar ponderea componentei ereditare
diferă de la o boală la alta. Atingerea şi depăşirea pragului depinde numărul de gne cu risc pe
care o persoană le moşteneşte de la ambii părinţi. Astfel, bolile multifactoriale cu predispoziţie
genetică prezintă următoarele caracteristici:
1. Boala are un caracter familial (explicat prin faptul că membrii aceleiaşi familii au un
număr mai mare de gene identice), dar nu se transmit mendelian.
2. Părinţii pot fi sănătoşi sau unul dintre ei poate fi bolnav.
3. În comparaţie cu indivizii din populaţia generală, un bolnav are un risc mai mare de a a
avea copii bolnavi.
4. Boala se întâlneşte frecvent printre rudele indivizilor afectaţi, direct proporţional cu
gradul de rudenie.
6. Unele boli multifactoriale afectează mai frecvent unul dintre sexe; de exemplu stenoza
pilorică este mai frecventă la sexul masculin, iar luxaţia congenitală de şold mai frecventă la
femei.
În practică, diagnosticul de ereditate multifactorială este un diagnostic de excludere.

10