Naşterea înainte de termen reprezintă, în prezent, principala cauză de

mortalitate şi morbiditate perinatale. De remarcat că, în ciuda

progresului spectaculos al medicinei în general, incidenţa naşterii
premature a rămas practic nemodificată în ultimii 50 de ani şi nu s-au
putut găsi metode fiabile de predicţie a naşterii premature, nici măcar
pentru predicţia pe termen scurt, în ameninţarea de naştere
prematură. Se pare că în viitorul apropiat vom asista la validarea unor
metode eficiente de detectare a gravidelor cu risc de naştere
prematură. Deşi în ultimele doua decade s-a înregistrat o creştere
marcată în rata de supravieţuire a nou-nascuţilor cu greutate foarte
mică la naştere, această reducere a mortalităţii nu a fost insoţită şi de
reducerea morbidităţii neonatale şi a disabilităţilor pe termen lung. Se
apreciază că aproximativ 50% dintre handicapurile neurologice majore
la copii sunt rezultatul naşterii premature; de precizat că este vorba
mai ales de naşterile înainte de 34/32 de săptămâni de gestaţie, nu de
toate naşterile înainte de 37 de săptămâni de gestaţie.

Programul de cercetare-dezvoltare "Promovarea participării româneşti

în programele europene de prevenire a naşterii premature" este
dezvoltat de colectivul de cercetare al Catedrei de Obstetrică şi
Ginecologie a Spitalului Universitar de Urgenţă Elias Bucureşti în
parteneriat cu Catedra de Obstetrică şi Ginecologie a Spitalului Clinic
"Dr Dumitru Popescu" Timişoara şi cu clinici partenere din Uniunea
Europeană. Naşterea prematură constituie problema centrală de
sănătate publică în obstetrică, fiind o importantă sursă de morbiditate
şi mortalitate neonatală, cu consecinţe tardive grave. În România, la
momentul actual, nu există un program naţional de prevenire a naşterii
premature, iar statisticile ne situează pe unul din primele locuri din
Europa în ceea ce priveşte incidenţa naşterii premature. Proiectul are
drept scop dezvoltarea la nivel naţional a unui protocol de prevenire a
naşterii premature, implementabil la nivelul asistenţei medicale
primare şi se încadrează în aria tematică de optimizare a asigurării
serviciilor de sănătate pentru cetăţenii europeni şi are ca ţintă finală
scăderea incidenţei naşterii premature în România.
Programul se încadrează în aria tematică de optimizare a asigurării
serviciilor de sănătate pentru cetăţenii europeni şi are ca ţintă finală
scăderea incidenţei naşterii premature în România. Caracteristica
principală proiectului este cooptarea medicilor de familie din reţeaua
de asistenţă medicală primară în identificarea şi selectarea gravidelor
cu risc de naştere prematură. Gravidele aflate la risc vor fi urmărite în
cele două clinici de obstetrică, cu intervenţie asupra factorilor de risc
modificabili.

Etapele programului:
- vizite şi stagii de formare, de cercetare la partenerii din Grecia
- elaborarea unui protocol de depistare şi urmărire a gravidelor cu risc
de naştere prematură
- mese rotunde cu medicii de familie,carora li se prezintă protocolul de
depistare şi urmărire a gravidelor cu risc de naştere prematură
- implementarea protocolului de către medicii de familie, pe baza
căruia să identifice gravidele aflate la risc de naştere prematură, care
vor fi îndrumate catre cele două clinici de obstetrică
- În Clinicile partenere- gravidele adresate de medicii de familie vor fi
urmarite - clinic, paraclinic ecografică
- Se va urmari intervenţia asupra factorilor de risc modificabili
- Se constituie o bază de date cu gravidele înrolate în studiu
- Urmărirea gravidelor până la naştere pentru obţinerea datelor
complete
- Mese rotunde cu medicii de familie pentru a evalua impactul
implementării protocolului
- Analiza statistică a datelor
- Două conferinţe cu participarea partenerilor străini pe tematica
nasterii premature, organizate la Bucureşti, în 2007 şi 2008

Naşterea prematură este definită ca întreruperea cursului sarcinii

înainte de săptămâna 37 de gestaţie şi după săptămâna 28 de gestaţie
cu obţinerea unui produs de concepţie cu greutate mai mare de 1000
grame ( definiţie conformă cu legislaţia din Româmia, anul 2003) sau
înainte de săptămâna 37 şi după săptămâna 20 de gestaţie, indiferent
de greutatea produsului de concepţie (SUA, anul 2003). Termenul de
naştere prematură, instituit iniţial în pediatria şi obstetrica clasică,
avea o sferă de semnificaţie destul de largă, dar şi destul de vagă în
acelaşi timp, anume se referea la copii născuţi înainte de 37 de
săptămâni de vârstă gestaţională, sau cu greutate la naştere sub 2500
de grame. Termenul a persistat ca atare până în prezent, în literatura
românească de specialitate, dar pe măsură ce conceptele patologice
de naştere prematură şi de restricţie de creştere intrauterină au
devenit bine cristalizate şi individualizate, în obstetrica modernă, a
generat destul de numeroase confuzii. Mai puţin confuziv ar fi să se
adopte pentru naşterea înainte de 37 de săptămâni de gestaţie
terminologia anglo-saxonă de “naştere înainte de termen” - preterm
delivery.

De precizat că limita de 37 de săptămâni de gestaţie pentru definirea

prematurităţii este formală. În prezent, probleme grave pune, în mod
real, naşterea înainte de 34 de săptămâni de gestaţie (32 de
săptămâni de gestaţie, în serviciile de neonatologie de maximă
performanţă); acest subgrup de naşteri reprezintă principala sursă a
mortalităţii perinatale şi a morbidităţii perinatale severe, pe termen
scurt, precum şi a dizabilităţii grave, pe termen lung.

În funcţie de greutatea la naştere, fătul născut înainte de termen este

considerat:
- AGA ( appropriate for gestational age);
- SGA (small for gestational age), care trebuie diferenţiat de un făt
prematur cu IUGR (intrauterine growth restriction - restricţie de
creştere intrauterină, suferinţă fetală cronică);
- LGA (large for gestational age).

Datorită progreselor în terapia intensivă neonatală, limita inferioară a

viabilităţii, din punct de vedere al greutăţii la naştere, a fost împinsă
până la de 500 grame, dar în aceste cazuri, aparentul succes este pus
în discuţie din cauza problemei sechelelor neurologice (“paralizie
cerebrală”); acestea au o prevelenţă de 75% la feţii născuţi înainte de
32 săptămâni de gestaţie.

O sursă de confuzie în ceea ce priveşte semnificaţia termenului

românesc de naştere prematură o reprezintă termenul englezesc
premature rupture of membranes, PROM - ruperea prematură a
membranelor. Termenul PROM se referă la ruperea membranelor
înainte de debutul travaliului, indiferent de vârsta gestaţională. Pentru
a sublinia această idee, în literatura anglo-saxonă, în ultimii ani, se
preferă termenul de prelabor rupture of membranes, celui echivalent
de premature rupture of membranes. Dealtfel, şi în accepţiunea şcolii
româneşti clasice de obstetrică, termenul de “rupere prematură a
membranelor” se referă la ruperea membranelor înainte de debutul
travaliului. PROM este un termen generic, care acoperă situaţii foarte
diverse: ruperea membranelor înainte de declanşarea travaliului la feţi
sub limita viabilităţii; la feţi posibil viabili, cu prognostic postnatal
rezervat (24 - 34 de săptămâni); la feţi la termen (peste 37 de
săptămâni de gestaţie). În afară de prognostiul fetal, există şi alte
diferenţe între PROM la termen şi PROM înainte de termen;
declanşarea travaliului urmează mai rapid după ruperea membranelor,
în cazul PROM la termen, faţă de PROM înainte de termen.

PROM este un fenomen intricat cu fenomenul naşterii înainte de

termen şi, probabil, unul din principalele mecanisme implicate în
declanşarea naşterii înainte de termen. În astfel de cazuri, trebuie
adusă o precizare suplimentară, legată de vârsta gestaţională; în
terminologia anglo-saxonă, această situaţie este descrisă drept PPROM
- preterm premature / prelabour rupture of membranes.

Taxonomia generalǎ în obstetricǎ este în general bazatǎ pe

prezentarea clinicǎ a gravidei şi nu pe mecanismul bolii responsabil de
manifestǎrile clinice. Termenul de naştere prematurǎ nu furnizeazǎ
informaţii dacǎ afecţiunea declanşatoare este infecţia, o afecţiune
vascularǎ, supradistensia uterinǎ, reacţie allogenicǎ patogenicǎ, stress
sau alt proces patologic. Lipsa de recunoaştere a aspectului de
sindrom al afecţiunilor obstetricale este rǎspunzǎtoare pentru pǎrerea
generalǎ cǎ un test diagnostic va detecta si un tratament va trata
fiecare din aceste afectiuni. Elementele cheie ale sindroamelor in
obstetrica sunt:
1) etiologia multipla;
2) cronicitatea;
3) afectarea fetala;
4) manifestari clinice adesea de natura adaptativǎ;
5) susceptibilitate datorita unei actiuni gene-mediu.

Procesele patologice implicate în sindromul naşterii premature includ:

1. infecţia intrauterinǎ
2. ischemia uterinǎ
3. supradistensia uterului
4. reacţia anormalǎ de tip allogrefǎ
5. alergia
6. insuficienţa cervicalǎ
7. afecţiuni endocrine.

Factori ocupaţionali
Ortostatism prelungit
Folosirea maşinilor industriale
Extenuare psihică
Stres mental sau datorat mediului

Factori cervicali
Avort în trimestrul doi de sarcină în antecedente
Intervenţii chirurgicale la nivelul colului uterin în antecedente
Ştergerea prematură a colului sau dilatarea

Patologia placentei
Placenta praevia
Abruptio placentae
Hemoragia vaginală

Factori fetali
Anomalii congenitale
Restricţia de creştere intrauterină

Factori de risc modificabili

Fumatul

Factorii de risc pentru naşterea prematură:

Stresul
Femei celibatare
Nivel socioeconomic redus
Anxietatea
Depresia
Evenimente sociale negative (divorţ, separare, deces)
Intervenţii chirurgicale abdominale în timpul sarcinii

Distensie uterină sau inegală

Sarcina multiplă
Polihidramnios
Anomalii uterine sau fibroame
Dietilstilbestrol

Infecţii
Boli transmisibile sexual
Pielonefrite
Infecţii sistemice
Bacteriuria
Parodontopatii
Alţi factori de risc
Naştere prematură în antecedente- cel mai important factor de risc
Abuz de medicamente/droguri
Vârsta maternă (<18 sau >40)
Rasa afro-americană
Starea de nutriţie precară sau index de masă corporală scăzut
Îngrijire prenatală inadecvată
Anemia (hb < 10g/dl)
Contractilitate uterină excesivă
Nivel de educaţie redus
Genotipul

Factori de risc nemodificabili

Naştere prematură în antecedente
Rasa afro-americană
Vârsta maternă (<18 sau >40)
Starea de nutriţie precară sau index de masă corporală scăzut anterior
sarcinii
Nivel socioeconomic redus
Intervenţii la nivelul colului sau anomalii cervicale
Anomalii uterine sau fibroame
Ştergerea prematură a colului (peste 80%) sau dilatarea prematură
Supradistensia uterină (sarcina multiplă, polihidramnios)
Sângerarea vaginală
Activitatea uterină excesivă

Naşterea prematură, după cauzele declanşatoare, poate fi clasificată în

trei mari categorii:

1. Naştere prematură impusă de complicaţii ale sarcinii

În această categorie se înscriu o multitudine de situaţii patologice
obstetricale precum preeclampsia , sarcina multiplă ( prin creşterea
numărului de sarcini obţinute prin tehnici de reproducere asistată),
decolarea prematură de placenta normal inserată, hemoragia
antepartum , diabet zaharat profund dezechilibrat, IUGR severă, etc,
situaţii care afectează mama sau fatul în asemenea măsură încât
continuarea cursului sarcinii poate avea consecinţe fatale.

2. Ruptura prematură spontană a membranelor

Patogeneza este obscură, fiind implicate de cele mai multe ori infecţii
(boli transmisibile sexual, pielonefrite, infecţii sistemice, bacteriurie şi
parodontopatii).

3. Travaliu prematur declanşat spontan cu membrane intacte

INFECŢIA INTRAUTERINĂ ŞI INFLAMAŢIA
Infecţia intrauterină a fost recunoscută drept un mecanism frecvent si
improtant in naştarea prematură. Este singurul proces patologic pentru
care poate fi stabilită o relaţie de cauzalitate directă cu
prematuritatea, cu fiziopatologie la nivel molecular bine stabilită. În
plus, infecţia / inflamaţia fetală a fost implicată în originea morbidităţii
fetale şi neonatale care duc la paralizie cerebrală şi boală pulmonară
cronică.
Citeşte mai mult.
Dovezi privind rolul infecţiei în etiologia naşterii premature:
• Infecţia intrauterină sau administrarea sistemică de produşi
microbieni la animale de laborator gestante poate determina travaliu
prematur şi naştere
• Infecţiile sistemice materne cum ar fi pneumonia şi pielonefrita sunt
frecvent asociate cu debutul travaliului prematur la oameni
• Infecţiile intrauterine subclinice sunt asociate cu naşterea prematură
• Tratamentul antibiotic al infecţiilor intrauterine ascendente poate
preveni prematuritatea la modele experimentale de corioamniotită
• Tratamentul bacteriuriei asimptomatice previne prematuritatea
Studiile microbiologice şi histopatologice sugerează că infecţia /
inflamaţia poate fi responsabilă de 25-40% din cazurile de travaliu
prematur. Infecţia este deseori dificil de confirmat, creşterea
citokinelor proinflamatorii în lichidul amniotic şi invazia microbiană a
cavităţii amniotice numărându-se printre dovezi.

Frecvenţa infeţiei intrauterine în naşterea prematură

Prevalenţa culturilor pozitive pentru microorganisme din lichidul
amniotic la femei cu travaliu prematur şi membrane intacte este de
aproximativ 13%. Cu cât este mai mică vârsta gestaţională în
momentul naşterii premature, cu atât invazia microbiană a cavutăţii
amniotice va fi mai frecventă. În cazul rupturii premature a
membranelor, prevalenţa culturilor amniotice pozitive este de
aproximativ 32,4%. Printre gravidele ce se prezintă cu dilataţie
cervicală în trimestrul II, prevalenţa culturilor amniotice pozitive este
de 51%.
Invazia microbiana a cavităţii amniotice apare la 11,9% din sarcinile
gemelare cu travaliu şi naştere prematură.
Cel mai frecvent microorganism identificat este Mycoplasma.
Folosind tehnici moleculare, a fost identificată o prevalenţă mare a
infecţiei printre sarcinile complicate cu travaliu prematur sau ruptură
prematură de membrane. Gene bacteriene ARN ribozomal 16S au fost
identificate la 70% din gravidele cu PROM şi la 80% din cele cu travaliu
prematur, faţă de doar 9% la gravidele care au născut prematur prin
indicaţii materne sau fetale (ARN bacterian identificat în lichid
amniotic, lichid gastric şi lavaj bronhoalveolar la nou-născut). S-a
observat o puternică asociere între detectarea genelor ARN 16 S
bacterian în orice fluid şi creşterea IL-6 şi IL-8 în ţesutul placentar,
membranele fetale sângele din cordonul ombilical.

Infecţia intrauterină ca un proces cronic

Dovezi ce sprijină inflamaţia / infecţia cronică intrauterină apar din
studiile microbiologice ale lichidului amniotic şi din cele asupra
concentraţiei de mediatori inflamatori cu ocazia amniocenrezei pentrui
diagnostic genetic.
Au fost raportate prevalenţe între 0,37 – 6,6% ale culturilor pozitive din
lichidul amniotic pentru Mycoplasma şi Ureaplasma. Toate femeile
infectata fie au avortat în următoarele patru săptămâni, fie au născut
prematur. Toate au prezentat histologic corioamniotită. Aceste
constatări sugerează faptul că invazia microbiană poate fi clinic
silenţioasă în trimestrul II de sarcină , iar avortul şi naşterea prematură
apar după câteva săptămâni.
Concentraţia IL-6 în lichidul amniotic este considerată un marker al
inflamaţiei intraamniotice frecvent asociat cu infecţia microbiană a
lichidului amniotic sau a spaţiului corioamniotic. Femeile cu
concentraţii mari ale IL-6 în lichidul amniotic după amniocenteză au o
incidenţă mult crescută de avort în trimestrul II şi de naştere
prematură. De remarcat este că concentraţia plasmatică maternă de
IL-6 mare nu este asociată cu rezultate nefavorabile ale sarcinii.
Şi alţi markeri inflamatori din lichidul amniotic ( metaloproteinaze MMP-
8, IL-8, TNF-α şi angiogenina) au fost crescuţi la determinarea din
lichidul amniotic cu ocazia amniocentezei la femei care ulterior au
născut prematur.
Toate aceste date arată că procesul inflamator cronic intraamniotic
poate fi prezent precoce în sarcină, fiind asociat atât cu avortul, cât şi
cu naşterea prematură.

Afectarea fetală
Cel mai avansat şi mai grav stadiu al infecţiei intrauterine ascendente
este infecţia fetală. Rata mortalităţii nounăscuţilor cu sepsis congenital
neonatal variază între 25 şi 90%. Procentul variabil reflectă efectul
vârstei gestaţionale asupra şanselor de supravieţuire. Un studiu care s-
a concentrat asupra prematurilor sub 33 săptămâni a constatat că rata
mortalităţii a fost de 33% pentru cei infectaţi şi de 17% pentru feţii
neinfectaţi. Un alt studiu a arătat că bacteriemia fetală detectată prin
cordocenteză a fost găsită la 33% din feţii cu culturi pozitive din
lichidul amniotic şi la doar 4% din cei cu culturi negative. Astfel,
infecţia fetală subclinică este mult mai frecventă decât cea
recunoscută prin metode tradiţionale.

Travaliul prematur şi ruptura prematură a mebranelor ca raspunsuri

adaptative
Debutul travaliului prematur în contextul unei infecţii intrauterine este
un mecanism de apărare al gazdei cu valoare de protecţie vitală.
Gazdele (mama şi / sau fătul ) ar semnala declanşarea travaliului
pentru mamă cu scopul de a scăpa de ţesutul infectat şi de a-şi
menţine capacitatea reproductivă. Mediatorii moleculari implicaţi în
determinismul travaliului sunt aceeaşi care au avut rolul de a proteja
gazda împotriva infecţiei (citokina şi alţi mediatori ai inflamaţiei).
Punctul de vedere actual este că în cursul infecţiei intrauterine
ascendente, microorganismele ajung la deciduă unde pot stimula
reacţia inflamatorie locală, ca şi producţia de citokine proinflamatorii,
chemokine şi mediatori ai inflamaţiei ( PAF, prostaglandine,
leucotriene, specii reactive de oxigen, oxid nitric, etc.). Dacă acest
proces inflamator nu este suficient pentru a induce travaliul,
microorganismele pot traversa membrana amniotica intactă în lichidul
amniotic unde pot stimula producerea de mediatori ai inflamaţiei de
către macrofagele şi alte celule din lichidul amniotic. În final,
microorganismele ce ajung la făt pot determina sindrom de răspuns
inflamator sistemic, caracterizat de creşterea concentraţiilor
plasmatice fetale de IL-6 şi alte citokine, precum şi de activarea
neutrofilelor şi monocitelor.
Pînă acum, dovezile privind implicarea IL-1 şi TNF-α în mecanismul
naşterii prematrure sunt convingătoare, rolul precis al altor mediatori
proinflamatori rămâne să fie elucidat.Dovezi ale rolului IL-1 şi TNF-α în
travaliul prematur:
• IL-1 şi TNF-α stimulează producţia de prostaglandine de către amnios,
decidua şi miometru
• Decidua umană poate produce IL-1 şi TNF-α ca răspuns la produşii
bacterieni
• Bioactivitatea şi concentraţia IL-1 şi TNF-α din lichidul amniotic sunt
crescute la femeile cu travaliu prematur şi infecţie intraamniotică
• La gravidele cu ruptură prematură a membranelor şi infecţie
intraamniotică, concentraţia IL-1 este mai mare în travaliu
• IL-1 şi TNF-α pot induce travaliu prematur când sunt administrate la
animale gestante
• IL-1 din plasma fetală este mult crescută în caz de travaliu prematur cu
infecţie intrauterină
• Ţesutul placentar obţinut de la femei aflate în travaliu prematur, în
special cele care au corioamniotită, produce mari cantităţi de IL-1, faţă
de ţesutul placentar de la gravide care nu sunt în travaliu
Există o redundanţă în reţeaua citokinelor, de aceea nu este clar dacă
o anumită citokină este necesară pentru a semnala debutul travaliului.
Recent s-a arătat că receptorii IL-1 tip I şi TNF-α tip I sunt esenţiaqli
pentru travaliul prematur indus de infecţia bacteriană.
Invazia bacteriană din lichidul amniotic către făt poate duce la infecţie
fetală şi la sindromul de răspuns inflamator fetal (SRIF). SRIF este o
stare subclinică descrisă iniţial la feţii gravidelor cu travaliu prematur
cu membrane intacte şi la feţii gravidelor cu ruptură prematură a
membranelor şi este definit prin creşterea concentraţiei IL-6 în plasma
fetală peste 11 pg/ml. IL-6 este un mediator major în răspunsul gazdei
la infecţie şi la distrugerea tisulară capabil de a induce modificări
fiziologice, biochimice şi imunologice, incluzând stimularea producerii
proteinei C reactive de către ficat, activarea limfocitelor T şi natural
killer, etc. Feţii cu SRIF au o rată mai mare a complicaţiilor neonatale
iar gravidele au frecvent o invazie microbiană subclinicăa cavităţii
amniotice. Se presupune că invazia bacteriană fetală este urmată de
SRIF care poate progresa spre disfuncţie multiplă de organ, şoc septic
şi deces fetal în absenţa naşterii prompte. Dovezi ale disfuncţiei
multiple de organ în caz de SRIF includ creşterea concentraţiei
plasmatice fetale de MMP-9, neutrofilie, creşterea numărului de
hematii nucleate circulante şi creşterea concentraţiei plasmatice de G-
CSF. Markerul histologic al SRIF este inflamaţia la nivelul cordonului
ombilical (funisită) sau vasculita corionică. Nounăscuţii cu funisită au
un risc crescut de sepsis neonatal, precum şi de morbiditate pe termen
lung, care include displazia bronhopulmonară şi paralizia cerebrală.
GravidelE cu ruptură prematură a membranelor şi cu SFIR fetal au un
risc iminent de travaliu prematur, indiferent de statusul inflamator al
lichidului amniotic, sugerând rolul esenţial al fătului în iniţierea
travaliului prematur.
În plus, inflamaţia sistemică fetală sau chiar afectarea fetală poate să
apară în absenţa travaliului, câmnd procesul inflamator nu implică
mebranele corioamniotice şi decidua. Exemple sunt infecţiile virale
hematogene fetale şi/sau alloimunizarea.

Mecanisme specifice implicate în ruptura prematură a membranelor

Activarea deciduei sau membranelor duce la ruptura prematură a
membranelor (PROM), responsabilăde 40% din naşterile premature
Studiul histologic al membranelor la femei cu PROM indică scăderea
numărului de fibre de colagen la nivelul membranelor, cu distrugerea
tiparului arhitectural al acestor fibre şi depozite de materiale amorfe
între ele. Modificări similare au fost constatate la nivelul mebranelor
cervicale la gravide cu cezariană electivă la termen cu membrane
intacte. Concluzoa este că deşi ruptura spontană a membranelor apare
normal la sfârşitul primei faze a travaliului, procesul responsabil pentru
acest fenomen începe înainte de debutul travaliului.
Studiul histologic la nivelul sediului rupturii au arătat o zonă cu
morfologie alterată (ZMA), cu o scădere semnificativă a cantităţii de
colagen tip I, III şi V şi expresie crescută a tenascinei (apare
caracteristic în timpul remodelătii tisulare şi a vindecării leziunilor).
Identificarea tenascinei indică injuria membranelor şi un pseudo proces
de vindecare. Se pare că modificările din ZMA în cazul PROM sunt mult
mai extinse. Aceste constatări de ordin morfologic şi biochimic
concordă cu rezultatele studiilor biofizice care sugerează că ruptura
membranelor este rezultatul acţiunii unui stress acut sau cronic pe arii
localizate la nivelul membranelor cu rezistenţă slabă.
Proteinele matricei extracelulare, cum ar fi colagenul, sunt implicate în
rezistenţa membranelor, în timp ce proprietăţile viscoelastice sunt
atribuite elastinei. Disoluţia cimentului extracelular (fibronectina) pare
a fi responsabilă pentru procesul care permite membranelor să se
separe de deciduă după naşterea fătului. Fibronectinele sunt o familie
importantă de proteine din constituţia cimentului extracelular.
Fibronectina oncofetală poate fi găsită în vagin, atât în timpul naşterii
la termen, cât şi în timpul naşterii premature. De aceea degradarea
matricei extracelulare, detectată prin prezenţa fibronectinei oncofetale
este un mecanism comun în travaliu.
Mecanismul precis al activării membranare/deciduale rămâne să fie
elucidat. A fost propus rolul enzimelor ce degradează matricea
extracelulară şi apoptoza. Mai multe studii au demonstrat creşterea
disponibilităţii MMP-1 (colagenaza interstiţială), MMP-8 (neutrofil-
colagenaza), MMP-9 (gelatinaza-B) şia neutrofil elastazei în lichidul
amniotic la gravide cu PROM, comparativ cu gravidele cu travaliu
prematur cu membrane intacte. Aspecte similare au demonstrate prin
studiul membranelor amniotice după PROM. Şi plasmina este implicată
în acest proces, degradând colagenul tip III, fibronectina şi laminina. Şi
alte metaloproteinaze sunt probabil implicate, dar nu au fost studiate
sistematic până în acest moment. Dovezile acumulate pînă în acest
moment sugerează că apoptoza este un mecanism important pentru
ruptura membranelor, care a fost asociată cu supraexpresia genelor
pro-apoptotice. Unele metaloproteinaze, cum ar fi MMP-9, pot induce
apoptoza la nivelul membranei amniotice.

Interacţiunea gene-mediu
Interacţiunea gene-mediu este importantă în înţelegerea multor multor
afecţiuni complexe cum ar fi ateroscleroza, obezitatea, hipertensiunea,
etc. Interacţiunea gene-mediu este prezentă atunci când riscul de
boală (apariţie sau severitate) printre indivizii expuşi atât genotipic cât
şi la factori de mediu este mai mare sau mai mic decât în prezenţa
doar a factorilor genetici sau doar a celor de mediu singulari.
Răspunsul inflamator este sub control genetic şi, de aceea,
interacţiunea dintre genotipul gazdei şi microorganisme este
importantă în determinarea susceptibilităţii şi a evoluţiei unei boli
infecţioase. Un exemplu de astfel de interacţiune a fost raportat pentru
vaginoza bacteriană, dintre o alelă a TNF-α şi naşterea prematură
Vaginoza bacteriană este un factor de risc pentru naşterea prematură.
Studiile clinice randomizate în care s-au administrat antibiotice pentru
prevenirea naşterii premature au furnizat rezultate contradictorii.
Recent s-au raportat rezultatele unui studiu case-control în care
cazurile de studiu au fost femei ce au născut prematur, iar lotul de
control femei ce au născut la termen. Factorul de mediu a fost
vaginoza bacteriană simptomatică. Alelele de interes au fost alela 2 a
TNF-α, aceasta fiind asociată cu naşterea prematură spontană.
Observaţiile cheie au fost:
• Vaginoza bacteriană diagnosticată clinic este asociată cu un risc
crescut de naştere prematură (OR 3,3)
• Gravidele purtătoare a alelei 2 a TNF-α au, de asemenea, un risc
crescut de naştere prematură (OR 2,7)
• Gravidele purtătoare a alelei 2 a TNF-α cu vaginoză bacteriană au un
risc de naştere prematură de 2-3 ori mai mare decât în cazurile de mai
sus (OR 6,1), sugerând că interacţiune agene-mediu predispune la
naştere prematură
Alte interacţiuni gene-mediu pot creşte susceptibilitatea la infecţie
intrauterină, invazie microbiană fetală şi morbiditate neonatală.
ISCHEMIA UTEROPLACENTARĂ
Studiul histologic al placentelor la gravide cu travaliu prematur şi
ruptură prematură a membranelor (PROM) arată că, după inflamaţie,
cele mai frecvente leziuni sunt cele de natură vasculară, ce pot implica
atât circulaţia maternă cât şi cea fetală. Leziunile materne includ
absenţa transformărilor fiziologice ale arterelor spiralate, ateroză şi
tromboză, în timpce la nivelul circulaţiei fetale apar scăderea
numărului arteriolelor la nivelul vililor şi tromboze arteriale fetale.
Mecanismul propus pentru aceste leziuni vasculare este ischemia
utero-placentară.
Citeşte mai mult.

Dovezi ale rolului ischemiei utero-placentare / leziunilor vasculare ca

mecanism patogen ce duce la naştere prematură:
• Ischemia uterină experimentală la primate este asociată cu travaliu
prematur şi naştere
• Au fost raportate leziuni vasculare în vasele deciduale legate de
placentă la 34% din gravidele cu travaliu prematur spontan cu
membrane intacte şi la 35% din gravidele cu PROM, în timp ce doar
12% din gravidele care nasc la termen au astfel de leziuni
• Decolarea de placentă este mai frecventă la femei cu travaliu
prematur cu membrane intacte sau membrane rupte decât la femeile
ce nasc la termen
• Absenţa transformării fiziologice în segmentul miometrial al
arteriolelor spiralate a fost constatat la gravisele cu travaliu prematur
cu membrane intacte sau PROM. Această anomalie a fost asociată
anterior cu preeclampsia şi cu restricţia de creştere intrauterină
• Gravidele cu travaliu prematur şi membrane intacte care au
velocimetrie Doppler anormală pe arterele uterine (indici de impedanţă
crescuţi la circulaţia sângelui în arterele uterine) nasc mai frecvent
prematur decât gravidele cu velocimetrie normală
• Frecvenţa feţilor mici pentru vârsta gestaţională este mai mare la
femei ce au născut după un travaliu prematur cu membrane intacte
sau PROM

Leziunile vasculare ce compromit circulaţia uterină sunt implicate atât

în restricţia de creştere intrauterină cât şi în travaliu prematur.
Mecanismul molecular responsabil pentru declanşarea travaliului
prematur în caz de ischemie nu a fost stabilit. A fost propus rolul
sistemului renină-angiotensină (prezent în membranele fetale, iar
ischemia uterină creşte producţia de renină la nivelul uterului).
Angiotensina II poate induce contractilitate miometrială fie direct, fie
prin intermediul eliberării de prostaglandine.
Când ischemia utero-placentară este suficient de severă pentru a duce
la necroză deciduală şi hemoragie, trombina poate activa mecanismul
comun ce duce la declanşarea travaliului.

Dovezi în acest sens sunt:

• Decidua este o sursă bogată de factor tisular, iniţiator al coagulării şi
al activării trombinei
• Admninistrarea intrauterină de sânge integral la sobolani gestanţi
activează contractilitatea uterină, în timp ce sângele heaprinizat nu
induce contracţii, prin blocarea generării de trombină
• Sângele proaspăt stimulează contractilitatea miometrială in vitro şi
acest efect este parţial blocat de incubarea cu hirudină, un blocant al
trombinei
• Trombina stimulează contractilitatea miometrială într-o manieră
dependentă de doză
• Trombina stimulează producţia de MMP-1, activator al
plasminogenului de tip urokinază (uPA) şi activator al plasminogenului
de tip tisular (Tpa) de către celulele endometriale stromale din culturi.
MMP-1 poate digera colagenul direct, iar uPA şi tPA catalizează
transformarea plasminogenului în plasmină, care degradează
colagenul de tip III şi fibronectina, componente importante ale
substanţei extracelulare de la nivelul membranelor corioamniotice
• Complexul trombină / antitrombină marker in vivo al generării de
trombină are concentraţie crescută în plasmă şi în lichidul amniotic la
gravide cu travaliu prematur şi la cele cu PROM
• Creşterea concentraţiei plasmatice a complexului trombină /
antitrombină la gravide în trimestrul II este asociat cu PROM ulterior

Faptul că trombina poate juca un rol improtant în contractilitatea

uterină poate explica observaţiile clinice conform cărora hematoamele
retroplacentare din prima parte a sarcinii sunt asociate cu naşterea
prematură, iar sângerarea vaginală în primul sau al doilea trimestru
este un factor de risc pentru naşterea prematură.
Deşi unii autori propun hipoxia fetală drept cauză de travaliu prematur,
studii bazate pe cordocenteze au indicat că hipoxia şi acidoza
metabolică fetală nu sunt mai frecvente la gravide cu travaliu
prematur şi membrane intacte care nasc prematur faţă de cele care
nasc la termen. Similar, hipoxia fetală nu este mai frecventă la gravide
cu PROM.
De aceea hipoxia fetală nu trebuie considerată având un rol similar
ischemiei uterine, neexistând la momentul actual dovezi care să
susţină rolul hipoxiei fetale drept cauză de naştere prematură.
SUPRADISTENSIA UTERINĂ
Mecanismele responsabile pentru creşterea frecvenţei naşterii
premature în sarcina multiplă şi în alte afecţiuni asociate cu
supradistensia uterină nu sunt cunoscute. Importanţa întiderii fibrei
musculare în iniţierea travaliului este susţinută de un experiment
efectuat la oameni în care uterul gravidei la termen cu făt viu sau mort
a fost destins cu un balon umflat cu ser fiziologic (până la 300 ml).
Contracţii uterine regulate apar la scurt timp la toate pacientele după
distensia cu balonul, iar naşterea are loc în maxim 21 ore. Această
constatare arată că întinderea fibrei musculare netede poate induce
travaliul la gravidele la termen, indiferent dacă fătul este viu sau mort.
Mai mult decât atât, concentraţia PG-F2α în lichidul amniotic şi a
metabolitului său stabil în plasmă au fost crescute în cazul travaliului
apărut ca urmare a supradistensiei uterine. Recent, s-a raportat că
prezenţa polihidramniosului la femeile cu sarcină gemelară creşte în
plus riscul de naştere prematură.
Citeşte mai mult.
Întrebarea principală este cum sesizează uterul întinderea fibrelor
musculare şi cum aceste forţe mecanice induc modificări biochimice
care vor declanşa travaliul. S-a constatat că progesteronul blochează
expresia la nivelul miometrului a genei indusă de întinderea fibrelor
uterine. Protein-kinazele activate de mitogeni au fost propuse de a
media expresia ARNm c-fos indusă de întindere la nivelul fibrelor
musculare netede uterine. În plus la efectul distensiei asupra
miometrului, studii recente indică faptul că distensia poate avea
impact asupra membranelor corioamniotice. De exemplu, studiile in
vitro au demonstrat o creştere în producţia de colagenază, IL-8 şi
prostaglandină E2 la fel ca şi de citokine stimulatoare ale coloniilor de
celule B. Aceste observaţii furnizează o posibilă legaătură între forţele
mecanice ce acţionează la nivelul unui uter supradestins şi ruptura
membranelor.
REACŢIA DE TIP ALLOGREFĂ ANORMALĂ
Unitatea fetoplacentară a fost considerată cea mai de succes
semiallogrefă din natură, iar anomaliile în recunoaşterea şi adaptarea
la antigenele fetale au fost propuse ca mecanism patogenic în
pierderea recurentă a sarcinii, restricţia de creştere intrauterină şi
preeclampsie. Vilozita corionică a fost considerată o leziune indicatoare
a rejetului placentar, iar astfel de leziuni au fost găsite la nivel
placentar la un subgrup de femei care au născut spontan după travaliu
prematur. S-a observat că unele femei cu travaliu prematur au, în
absenţa unei infecţii demonstrabile, concentraţii crescute de receptor
IL-2 solubil. Astfel de creşteri sunt considerate un semn precoce de
rejet la paciente ne-gravide cu transplant renal. Sunt necesare studii
suplimentare pentru a defini frecvenţa şi semnificaţia clinică a acestui
proces patologic în naşterea prematură.
Citeşte mai mult.
Recent, allorecunoaşterea, în care reacţiile citotoxice şi rejetul nu sunt
consecinţe inevitabile ale expunerii la antigeni străini, a fost propusă
ca o modalitate mai bună de descriere a relaţiei feto-materne. Aceasta
are implicaţii pentru conceptul de rejet al allogrefei ca mecanism
patogenic în obstetrică. A fost incriminat, de asemenea, rolul
complementului şi al celulelor natural killer în rezultatele nefavorabile
ale sarcinii, dar nu este clar dacă aceste sisteme au un rol în naşterea
prematură.
TRAVALIUL PREMATUR INDUS PRIN MECANISM ALERGIC
Conceptul potrivit căruia un mecanism alergic (reacţie de
hipersensibilitate de tip I) poate fi unul din mecanismele etiologice ale
naşterii premature a fost propus în anii 90, pe baza datelor clinice şi
experimentale. Au fost raportate cazuri documentate de gravide care
au avut travaliu prematur după expunere la un alergen şi un subgrup
de gravide cu travaliu prematur, la care celulele predominante în
lichidul amniotic au fost eozinofilele. Întrucât prezenţa eozinofilelor în
umorile organismului este în general considerată un indicator de
reacţie alergică, pacientele cu travaliu prematur şi eozinofile
predominante în lichidul amniotic au fost propuse a reprezenta o formă
de alergie uterină. În acord cu această observaţie, s-au acumulat un
mare volum de dovezi experimentale, furnizând un suport biologic
acestei ipoteze. Observaţia esenţială a fost că mastocitele sunt
prezente în uter, iar produşii lor de degranulare pot stimula
contractilitatea uterină.
Citeşte mai mult.

Dovezi ce sprijină rolul reacţiei de hipersensibilitate de tip I în travaliul

prematur sunt :
• Fătul uman este expus la alergeni comuni, cum ar fi praful de casă.
Alergenul Der p 1 a fost detectat atât în lichidul amniotic cât şi în
sângele fetal. Mai mult, concentraţiile alergenului sunt mai mari în
sângele fetal decât în cel matern.
• Reactivitatea specifică la alergen a fost demonstrată a fost
demonstrată în sângele din cordonul ombilical la naştere, dar şi
precoce, la 23 săptămâni de gestaţie, indicând reacţia fetală de
recunoaştere a antigenului şi un răspuns imun fetal.
• Sarcina este considerată o stare în care este o preponderenţă a
răspunsului prin citokine TH-2 care favorizează diferenţierea
limfocitelor T CD4 spre fenotipul TH-2 şi producţia de IgE,
imunoglobulina cheie necesară pentru reacţia de hipersensibilitate de
tip I.
• Uterul gravid este o bogată sursă de mastocite, celulele efectoare ale
răspunsului alergic.
• Mai multe produse ale degranulării mastocitelor, cum ar fi histamina
şi prostaglandinele stimulează contractilitatea uterină.
• Degranularea farmacologică a mastocitelor cu un compus denumit
˝48/80˝ induce contracţii ale miometrului.
• Incubarea de ţesut miometrial de la animale sensibilizate şi
nesensibilizate cu anticorpi anti-IgE induce contracţii ale miometrului.
• Benzi de miometru obţinute de la femei alergice la ragweed
( marijuana inferioară) arată creşterea contractilităţii miometriale la
expunerea in vitro la alergen. În plus, sensibilitatea benzilor
miometriale de la femei nealergice poate fi transferată pasiv prin
preincubarea cu ser uman a benzilor miometriale
• Travaliul prematur şi naşterea pot fi induse prin expunere la alergeni
la animale sensibilizate şi poate fi prevenită prin antagonişti de
receptor H1 histaminic.

În concluzie există dovezi clinice şi experimentale că reacţia de

hipersensibilitate de tip I poate determina naştere prematură, deşi
frecvenţa acestui fenomen la rasa umană nu este cunoscută.
INSUFICIENŢA CERVICALĂ
Deşi insuficienţa cervicală, cunoscută anterior ca incompetenţa
cervico-istmică, este considerată tradiţional o cauză de avort în
trimestrul II de sarcină, dovezile actuale arată că poate fi şi o cauză de
naştere spontană prematură. Insuficienţa cervicală poate fi rezultatul
unei anomalii congenitale (hipoplazie cervicală sau expunere in utero
la dietilstilbestrol), al unor intrevenţii chirurgicale (conizaţie urmată de
pierdere mare de ţesut conjunctiv) sau a unei distrugeri traumatice a
integrităţii structurale a cervixului (dilatare cervicală repetată asociată
întreruperii sarcinii). Unele cazuri ce prezintă caracteristicile clinice ale
insuficienţei cervicale pot fi datorate factorilor infecţioşi (infecţia
intrauterină a fost demonstrată la 50% din gravidele ce se prezintă cu
insuficienţă cervicală acută. DEFICIENŢA DE PROGESTERON CA UN
POTENŢIAL MECANISM PATOGEN ÎN NAŞTEREA PREMATURĂ
Spectrul anomaliilor funcţiei de reproducere associate deficienţei de
progesteron este foarte vast. De exemplu deficienţa fazei luteale este
larg acceptată drept cauză de infertilitate şi se află pe lista cauzelor de
avort spontan recurent. Această afecţiunea fost definită fie ca un
defect al secreţiei de progesteron al corpului galben, fie ca un defect al
răspunsului endometrului la progesteron. Astfel, în deficienţa fazei
luteale aparatul reproductiv poate funcţiona suficient pentru a avea loc
ovulaţia, dar funcţia corpului galben şi / sau endometrului poate fi sub
pragul fiziologic suficient pentru concepţie sau pentru menţinerea
sarcinii. Întrucât nu există un consens general asupra criteriilor de
diagnostic ale deficienţei fazei luteale, semnificaţia clinică şi
contribuţia bolii la rezultate nefavorabile ale sarcinii rămâne incertă.
Un studiu retrospectiv ce a inclus 540 paciente infertile cu diagosticul
de deficienţa fazei luteale a arătat o rată mare de naştere prematură
(31,2%) la pacientele care nu au primit tratament cu progesteron.
Interesant, pacientele care au primit progesteron pe cale vaginală
pentru cel puţin 12 săptămâni au arătat o reducere semnificativă a
ratei naşterii premature sub 32 săptămâni (1,5% faţă de 12,5%) şi sub
37 săptămâni (13,7% faţă de 31,2%).
Citeşte mai mult.
Au fost propuse mai multe mecanisme fiziopatologice pentru a explica
deficienţa fazei luteale, deşi etiologia precisă rămâne neclară.
Suplimentarea cu progesteron la aceste paciente a fost raportată că
îmbunătăţeşte rezultatul sarcinii (reduce rata avortului recurent) şi
creşte rata de succes a sarcinii, dar nu în toate studiile. Recent,
utilizarea de agonişti ai gonadotropin releasing hormone (Gn Rh)
pentru a supresa creşterea hormonului luteinizanat în timpul ciclurilor
de stimulare ovariană pentru fertilizarea in vitro duce la disfuncţia
corpului galben şi, consecutiv, la niveluri / funcţie anormale a
progesteronului şi estrogenilor la numeroase paciente infertile. O
metaanaliză a studiilor randomizate a arătat că suplimentarea cu
progesteron intramuscular în timpul fazei luteale creşte semnifictiv
fertilitatea (rata de sarcini obţinute şi rata de sarcini care ating 24
săptămâni). Astfel, dovezile sugerează că progesteronul poate fi
important în sarcina umană, în special în primele săptămâni de
gestaţie. În afară de deficienţa fazei luteale, reducerea funcţiei
progesteronului poate rezulta din alte mecanisme patologice, cum ar fi
infecţia intrauterină. La animale de laborator, , naşterea prematură
determinată de infecţia intrauterină ascendentă, bacterii sau
lipopolizaharide este precedată de o scădere semnificativă a nivelului
progesteronului seric, mecanismele fiind următoarele:
• Lipopolizaharidele şi citokinele proinflamatorii induc sinteza de
prostaglandide şi, consecutiv, luteoliza
• Citokinele proinflamatorii au efect direct anti-gonadotropic,
supresând astfel producţia de progesteron
• Citokinele proinflamatorii cresc sinteza oxid nitric-sintetazei, inhibând
steroidogeneza care cuprinde şi producţia de progesteron

Unii autori afirmă că scăderea nivelului progesteronului seric nu ar fi

mecanismul primar prin care inocularea intrauterină cu bacterii ar
determina naşterea prematură la şoareci, de vreme ce intervalul până
la naştere la animalele cu infecţie intrauterină este mai mic faţă de
animalele ovariectomizate, în ciuda unui nivel mai mare a
progesteronului seric la primele.
Gravidele cu PROM care au intrat spontan în travaliu şi au născut în
primele 7 zile după cordocenteză au avut nivele medii plasmatice mai
mari ale cortizolului fetal decât cele care au născut după 7 zile.
Concentraţia cortizolului în plasma fetală (dar nu a cortizolului matern)
a fost un factor de predicţie independent a duratei sarcinii după
ajustarea pentru vârsta gestaţională şi rezultatele la culturile din
lichidul amniotic. S-a constatat o corelaţie semnificativă între cortizolul
plasmatic fetal şi concentraţia Il-6 în plasma fetală. Similar, gravidele
cu travaliu prematur cu membrane intacte şi infecţie intrauterină
(definită prin evidenţierea microorganismelor sau concentraţia IL-6
peste 2ng/ml în lichidul amniotic) au avut o concentraţie semnificativ
mai mare a DHES şi cortizolului în lichidul amniotic faţă de gravidele
fără infecţie sau faţă de cele care au născut la termen. Aceste dovezi
sugerează că activarea axului hipotalamo-adrenal fetal poate fi
prezentă şi este asociată cu infecţia intrauterină.

Deşi concentraţia medie a progesteronului în lichidul amniotic este mai

mică la gravidele cu infecţie intraamniotică faţă de cele fără infecţie
sau faţă de cele care au născut la termen, diferenţa nu este
semnificativă statistic. Astfel, nu sunt date care să susţină scăderea
concentraţiei progesteronului seric sau din lichidul amniotic înainte de
debutul travaliului la specia umană. Oricum, pacientele ce au născut în
primele 7 zile după amniocenteză au avut concentraţii de progesteron
şi estradiol în lichidul amniotic mai mari decât cele care au născut
după 7 zile.

S-a demonstrat că infecţia intrauterină este asociată cu creşterea

citokinelor pro-inflamatorii (IL-1, TNF-α) În lichidul amniotic, membranele
fetale, deciduă şi miometru. În contextul naşterii premature asociată cu
infecţia, creşterea concentraţiei locale de IL-1b poate stimula NF-
kappaB. Activarea NF-kappaB poate induce, pe lângă creşterea COX-2
şi a producţiei de prostaglandine, represia activităţii progesteronului,
cu rezultat scăderea efectelor sale funcţionale şi, în consecinţă,
naştere prematură.

CONCLUZII
Travaliul prematur şi travaliul la termen au în comun acelaşi
mecanism, caracterizat prin creşterea contractilităţii uterine, maturare
cervicală şi degradarea matrixului extracelular, ceea ce predispune la
ruptura membranelor. Dovezile prezentate constituie baza conceptului
conform căruia naşterea prematură este o afecţiune complexă, un
sindrom. Forma de prezentare clinică a acestui sindrom (contracţii
uterine, maturare cervicală prematură fără contracţii sau PROM) va
varia în funcţie de tipul agresiunii şi de timpul cât a acţionat. Acest
concept are implicaţii în înţelegerea mecanismelor responsabile de
iniţierea naşterii premature, cât şi pentru diagnosticul, tratamentul şi
prevenirea acesteia. Întrucât naşterea prematură este un sindrom
heterogen, este puţin probabil ca un singur algoritm diagnostic sau un
singur tip de intervenţie terapeutică să prevină totalitatea naşterilor
premature. În viitor este necesară o revizuire sistematică a taxonomiei
travaliului prematur, care este acum posibilă folosind tehnici
genomice, proteomice şi metabolomice.