c




 


Boala Gaucher (BG) este o boală monogenică, determinată de deficitul unei enzime,ǃ±
glucocerebrozidaza (ǃ±glucozidaza acidă). Este cea mai frecventă dintre bolile lizozomale, boli
datorate deficitului unor enzime, hidrolaze acide, localizate în lizozomi (microorganite ale celulei).
Tabloul clinic al bolii permite diferenţierea a trei tipuri de boală: tipul 1 (spleno±hepatomegalie,
suferinţă hematologică şi osoasă), 2 şi 3 (la 92%, 1% şi respectiv 7% dintre pacienţi), ultimele două
asociind suferinţa neurologică.

Tabloul clinic al bolii în tipul 1 a fost descris în 1882, de către Gaucher, iar tipul 2 şi 3 în 1921 de către
Kraus şi Rusca şi respectiv în 1959, de către Hillboig. Descoperirea glucocerebrozidazei în 1965 i se
datorează lui Brady şi Patrick, iar a genei acesteia, în 1985 lui Beutler şi Ginns. Tratamentul de
substituţie enzimatică a fost iniţiat de Bartori şi Bready în 1991, iar studiile în domeniul terapiei genice
- din 1995.

Gena care codifică sinteza ǃ-glucozidazei acide este localizată pe braţul lung al cromozomului 1
(1q.21.), unde există o genă activă şi o pseudogenă. La nivelul genei formată din 11 exoni, s-au
descris până în prezent peste 200 mutaţii: mutaţii punctiforme, inserţii, deleţii sau alele complexe şi
recombinante. Cele mai frecvente mutaţii consemnate sunt: două mutaţii punctiforme (N370S; L444P)
şi o mutaţie joncţională (84 GG). Boala se exprimă în stare de hemizigot sau heterozigot compus, ceea
ce înseamnă că un pacient are pe cei 2 cromozomi ai perechii 1, o aceeaşi mutaţie în primul caz (ex.:
N370S/N370S), sau două mutaţii diferite, în cel de al doilea caz (ex.: N370S/L444P). Părinţii sunt
clinic sănătoşi, dar ×purtători× ai bolii, având fiecare dintre ei o mutaţie pe un singur cromozom al
perechii 1. Boala se transmite autozomal recesiv, ceea ce înseamnă că riscul de a avea un copil cu BG
într-o astfel de familie este de 1/4.
  BG are caracter panetnic, statisticile existente menţionând o prevelenţă de 1/50.000
1/200.000 locuitori. Excepţie fac evreii Ashkenazi, la care BG cu o incidenţă raportată de 1/500
1/1.000 nou născuţi, este considerată cea mai frecventă boală genetică.
! 
Rolul ǃ-glucozidazei acide este de a scinda glucozil-ceramida (glucocerebrozida) în glucoză şi
ceramidă, deficitul enzimatic ducând astfel la acumularea substratului metabolic nedegradat, în
lizozomii celulelor macrofage. Aceste celule, de dimensiuni mari, cu nucleu excentric, datorită
încărcării excesive cu glucozil-ceramidă a lizozomilor din citoplasmă, au fost numite celule Gaucher.
Întrucât celulele macrofage sunt răspândite în tot organismul (splină, ficat, măduva osoasă, schelet),
deficitul de ǃ-glucozidaza va avea consecinţe multiple, imprimând bolii Gaucher un caracter
multisistemic: spleno şi hepatomegalie, boală osoasă, suferinţă hematologică şi pulmonară.
"#  
h




  poate debuta de la vârsta de copil până la cea de adult şi se
caracterizează prin: spleno-hepatomegalie, suferinţă hematologică, osoasă şi pulmonară şi semne şi
simptome de ordin general.
á

 poate fi impresionantă, volumul acestui organ putând depăşi până la de 35 ori volumul
normal. Ficatul creşte de asemenea în dimensiuni (hepatomegalie) putând depăşi până la de 7 ori
volumul său normal. Spleno-hepatomegalia determină mărirea de volum a abdomenului,
compresiunea organelor din abdomen şi din torace (prin ascensiunea diafragmei) şi durere în etajul
abdominal superior. Durerea poate fi cronică/recidivantă sau acută, în acest ultim caz, datorându-se
infarctelor splenice sau hepatice. Se pot asocia: saţietate precoce, gustul amar. Afectarea hepatică
poate evolua, în timp, la 10% dintre pacienţi, spre ciroză metabolică.
á
 hematologică constă în trombocitopenie, anemie şi leucopenie.
  (scăderea numărului de trombocite, celule sanguine cu rol important în hemostază),
cea mai frecventă modificare hematologică (la 75% pacienţi), determină apariţia hemoragiilor
cutanate şi mucoase. Pacienţii pot prezenta, astfel: pete şi echimoze (hemoragii cutanate punctiforme
şi respectiv mai mari); epistaxis (hemoragie nazală); gingivoragii (hemoragii gingivale) spontan sau la
periaj iar hemoragiile posttraumatice sau în cursul intervenţiilor chirurgicale sunt prelungite şi nu se
opresc decât după administrarea de masă trombocitară. Femeile prezintă meno-metroragii (sângerări
menstruale sau/şi inter-menstruale abundente şi prelungite)
, deobicei moderată, este prezentă la aproximativ 50% pacienţi şi determină paloare, oboseală
la efort, tahicardie (frecvenţă cardiacă crescută) şi polipnee (frecvenţă respiratorie crescută).
  , scăderea numărului de leucocite), prezentă la § 1/3 dintre pacienţi este discretă poate
creşte riscul pentru infecţii recidivante.

, care afectează până la 80% dintre pacienţii cu BG, poate îmbrăca grade de severitate
variabile, de la forme uşoare până la extrem de severe. Localizarea predilectă este la nivelul
femurului, vertebrelor, humerusului şi tibiei, dar pot fi afectate oricare dintre componentele scheletice.
Cel mai frecvent simptom este durerea cronică sau recidivantă. Durerea poate fi însă şi acută, extrem
de intensă, care imobilizează pacientul la pat pentru câteva zile (aşa numita ´criză osoasă´); apare
preponderent la copil şi adolescent, uneori după o infecţie virală. În formele severe apar leziuni osoase
distructive: fracturi, deformări osoase, necroză aseptică de cap femural (care impune artroplastie de
soldíproteză), tasarea vertebrală conducând la invaliditate cu imobilizare în fotoliu rulant sau la pat.
La unii pacienţi, se poate instala o suferinţă pulmonară cronică, tradusă prin tuse, dispnee (respiraţie
dificilă) şi evoluţie spre insuficienţă respiratorie cronică. Dacă debutul clinic are loc în copilărie, se
înregistrează o reducere importantă a ritmului de creştere, cu deficit statural important. Majoritatea
pacienţilor cu BG sunt subponderali (greutatea inferioară celei normale), adinamici, astenici. În timp,
la unii pacienţi, se pot asocia: diferite tipuri de leucemie, tumori maligne, anemie hemolitică şi/sau
trombocitopenie autoimună. Terapia de substituţie enzimatică ameliorează, în mod dramatic, evoluţia
bolii. Evoluţia ca şi speranţa de viaţă sunt variabile, în funcţie de severitatea tabloului clinic şi de
accesul la tratament.
h

 


   debutează de obicei înaintea vârstei de 6 luni.
Tabloul clinic constă în spleno-hepatomegalie; suferinţă neurologică: oprire/regresie în dezvoltarea
neuro-motorie; disfagie (dificultate de a înghiţi, supt slab); strabism convergent; opistotonus;
pneumopatie interstiţială cronică cu repetate infecţii respiratorii; falimentul creşterii. Speranţa de viaţă
este de 2 í 4 ani, dar cei mai mulţi pacienţi decedează în jurul vârstei de 9 luni. Terapia de substituţie
enzimatică nu este eficientă.
h

 


  
, numit şi norrbottnian după numele
unei provincii din Suedia, de unde provin cei mai mulţi dintre aceşti pacienţi), poate debuta la vârsta
de copil sau adolescent. Tabloul clinic este cel al tipului 1 de boală, la care se asociază suferinţa
neurologică. Aceasta poate apare din prima până în a cincea decadă de viaţă şi constă în: mişcări
dezordonate ale globilor oculari (în sacade de obicei orizontale), convulsii şi hipoacuzie (scăderea
auzului).
$%  #, necesare pentru stabilirea diagnosticului, sunt: nespecifice şi specifice.
Examinările nespecifice includ: examen hematologic periferic; teste funcţionale hepatice; radiografii
osoase; ecografie abdominală +/- TC, RMN í pentru evaluarea splenoí hepatomegaliei; RMN,
osteodensitometrie í pentru evaluarea bolii osoase şi determinarea unor aşa numiţi ´markeri
surogat´, enzime cu valoare crescută în BG, foarte importantă din acest punct de vedere fiind
chitotriozidaza. Examinările specifice includ: dozarea ǃ-glucozidazei acide în leucocite, care la pacienţii
cu BG are o valoare ” 30% din cea a subiecţilor sănătoşi şi analiza ADN, pentru decelarea mutaţiilor.
Cele două examinări permit stabilirea diagnosticului enzimatic şi respectiv molecular, specific BG.
Corelaţia între genotip (mutaţiile decelate) şi fenotip (tabloul clinic) în BG este prezentă, dar
imperfectă. Prezenţa corelaţiei este evidentă, în esenţă, din faptul că: prezenţa mutaţiei N370S în
genotip (homozigot sau heterozigot compus) determină apariţia exclusiv a tipului 1 de boală, iar
prezenţa genotipului homozigot L444P determină tipul 3 al bolii. Caracterul imperfect al corelaţiei
genotip-fenotip este ilustrat de severitatea variabilă a bolii la pacienţi cu acelaşi genotip, chiar în
aceeaşi familie.
"
Tratamentul nespecific al bolii la care s-a apelat înainte de introducerea terapiei de substituţie
enzimatică, ameliorează numai parţial şi tranzitor, unele simptome/semne ale bolii. Din această
categorie fac parte: transfuziile cu masă trombocitară sau eritrocitară, medicaţia antialgică şi
tratamentul ortopedic pentru suferinţa osoasă şi splenectomia (contraindicată astăzi, deoarece în
paralel cu ameliorarea hematologică, agravează boala osoasă şi suferinţa hepatică). Tratamentul
specific constă, în terapia de substituţie enzimatică şi terapia de reducere a substratului. Transplantul
medular (măsură terapeutică de mare risc şi cu rezultate discutabile) la care s-a apelat iniţial, nu mai
este indicat în prezent.
    á s-a efectuat, iniţial cu un produs extras din placentă
(Algluceraza) şi astăzi cu un produs obţinut prin tehnologie ADN recombinant (Imigluceraza).
Imigluceraza ± nume comercial Cerezyme ± în flacoane de 200 UI şi 400 UI ±este astfel condiţionată
încât se acumulează la nivelul celulelor macrofage încărcate cu glicozid-ceramidă, reprezentând o
terapie ţintită. Se administrează în perfuzie i.v.. la 2 săptămâni interval, în doze variabile, dependente
de vârsta pacientului şi de severitatea bolii, care pentru cei mai mulţi dintre pacienţi sunt cuprinse
între 30 ± 60 UI/kg în tipul 1 şi de 100 UI/kg în tipul 3 de boală. Rezultate terapeutice sunt
spectaculare, iar efectele adverse ± practic absente. Terapia de reducere a substratului vizează
reducerea sintezei de glicozil-ceramidă, substanţa care trebuie metabolizată de ǃ-glucozidaza acidă.
Se utilizează în acest sens, preparatul Zavesca, administrat per oral, în doză de 3 x 100 mg/zi.
Ameliorarea este numai parţială şi mai lentă decât cea constatată cu TSE iar ca efecte adverse, se
menţionează diareea şi tremorul. Speranţa terapeutică în perspectivă o reprezintă introducerea genei
normale în organismul bolnavilor (terapia genică).
& 
Evoluţia naturală în tipul 1 de boală (fără tratament) a BG este variabilă: uşoară sau extrem de
severă, cu invaliditate, hemoragii grave şi posibil ciroză hepatică metabolică. Evoluţia sub tratament
este favorabilă, bolnavul putând duce o viaţă normală. Evoluţia este favorabilă sub tratament şi pentru
tipul 3, în special în ceea ce priveşte suferinţa sistemică. Tipul 2 nu răspunde la TSE.

 $bolii este posibilă prin diagnostic prenatal molecular. Acesta este indicat în familiile ´cu
risc´ (deobicei familii în care există un copil bolnav) şi în care este cunoscut genotipul (mutaţiile).
Diagnosticul prenatal ± posibil de efectuat din a X ± XII-a săptămână de gestaţie, stabileşte dacă
embrionul este homozigot sau heterozigot compus, dacă este heterozigot pentru una dintre mutaţii
sau nu prezintă nici o mutaţie. Copilul va prezenta BG în primul caz şi va fi clinic indemn în celelalte
două situaţii, cu menţiunea că cel heterozigot va putea transmite boala. Diagnosticul prenatal poate fi
stabilit şi prin dozarea ǃ-glucozidazei acide în amniocite, obţinute prin amniocenteză în săptămâna XVI
de gextaţie. Depistarea heterozigoţilor în fratriile cu un pacient cu BG reprezintă de asemenea o
măsură profilactică, permiţând diagnosticul prenatal în perspectivă.
 # %'( )
Diagnosticul specific al BG este posibil în ţara noastră din anul 1997, în cadrul Centrului de Patologie
Genetică din Cluj ± Centrul de Diagnostic al Bolilor Lizozomale ± deservit de medici din Clinica
Pediatrie I şi din Catedra de Biochimie a U.M.F.Cluj (Centrul de Patologie Genetică ± Clinica Pediatrie I,
str. Moţilor 68, 400370 Cluj, tel/fax 0264-592446, e-mail: p_grigorescusido@yahoo.com, persoana de
contact: Prof. Dr. Paula Grigorescu-Sido). Au fost diagnosticaţi 56 pacienţi, 37 dintre aceştia primind
TSE (subvenţionat de CNAS pentru unii pacienţi şi prin Programul European de Acces la Cerezyme ±
ECAP ± pentru alţii). Centrul asigură diagnosticul specific, tratamentul specific prin ECAP şi
monitorizează ritmic evoluţia pacienţilor. Există, de asemenea ×Fundaţia Română pentru Boli
Lizozomale× (preşedinte: Dr. George Sâncă) ± cu sediul în Târgu±Jiu, str. Victoriei, Bl. 39, sc. 2, ap. 2,
e mail: gaucher.romania@yahoo.com.
ßDiagnosticul in boala Gaucher se stabileste pe baza investigatiilor biochimice, care vizeaza dozarea
glucocerebrozidazei din leucocite sau fibroblasti cutanati. Activitatea acestei enzime este scazuta, fiind
situata sub 15-20% din valorile normale, stabilite de fiecare laboratorß

#  #   !! *

'*++,,,- .-'-$+$-'