UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE GUADALAJARA

Instituto de Ciencias Biológicas

TRABAJO DE INVESTIGACION
Departamento de Bioquímica

“Fundamento Bioquímico de las Alteraciones

Presentes en la Hiperamonemia Tipo 1”

Presentado por:

Andrew xD

Noviembre de 2010
 INTRODUCCIÓN

La hiperamonemia es una enfermedad que abarca una serie de errores en el

metabolismo relacionado directamente con el ciclo de la urea. Consiste en el aumento
agudo o crónico del amonio en la sangre. Es un problema bioquimico congenito,
aunque también puede ocurrir por causas no congénitas.

Las manifestaciones clínicas por la intoxicación con amonio son predominantemente

neurológicas; irritabilidad, desorientación, hipotonia alternando con hipertonia, ataxia,
convulsiones, vómitos y coma. Tiene una elevada morbimortalidad.

El diagnostico consiste en la medición de diferentes metabolitos en sangre y orina y en

el análisis de las actividades enzimaticas.

La hiperamonemia se debe de tratar inmediata y adecuadamente pues si no, se

producen afectaciones neurológicas graves e irreversibles. El tratamiento consiste en
una combinación de medicamentos y dietas en las cuales se suspende la ingesta
natural de proteínas y se administran aminoácidos específicos para poder normalizar la
concentracion de amonio lo mas rapido posible. Se activan vias alternas para la
excrecion del amonio.

El amonio es toxico para el sistema nervioso, es por eso que se mantiene en niveles
muy estables en la sangre debido al equilibrio entre la ingesta y la eliminacion. Este es
producido en diversos tejidos del cuerpo, como el musculo estriado, los riñones y el
cerebro aunque la mayor parte se produce en el tubo digestivo. Cuando los
aminoacidos se metabolizan, las bacterias que se encuentran en el colon se encargan
de separar el grupo amino de los aminoacidos (El grupo amino da lugar a amonio),
estos se van por vena porta al higado, donde son transformados en urea y excretados
por los riñones en la orina.

El ciclo de la urea, la cual se lleva a cabo en el higado, elimina cerca del 80% del
nitrogeno del amonio. La serie de reacciones se llevan a cabo distribuidas entre la
matriz mitocondrial y el citosol. Una vez producida la urea, que es un compuesto
neutro, se transporta atravez de la sangre a los riñones para ser excretada por la orina.

En el ciclo de la urea se involucran 5 enzimas: Carbamilfosfato sintetasa, Ornitina

transcarbamilasa, Arginosuccinato sintetasa, Arginonato liasa y Arginasa, y es regulado
por el activador alosterico N-acetilglutamato cuya ausencia inactiva a la enzima
Carbamilfosfato Sintetasa I, la cual es la primera enzima en el ciclo.

Existen dos tipos de hiperamonemia: la hiperamonemia congenita tipo I y la

hiperamonemia congenita tipo II, cada una se caracteriza por la deficiencia de una
enzima especifica que participa en el ciclo de la urea. Entre mas pronto tenga accion la
enzima, su deficiencia hace que la toxicidad sea mayor. La enzima caracteristica de la
hiperamonemia tipo I es la Carbamil Fosfato Sintetasa I.
 ANTECEDENTES

TOXICIDAD DEL AMONIO

El amonio (NH4) es un compuesto neurotoxico que causa daño cerebral cuando hay
cantidades excesivas en el organismo. El amonio modifica el pH sanguineo y traspasa
la barrera hematoencefalica, dañandola. Ahi mismo se transforma en glutamato
haciendo que se acabe el arginia alfa cetoglutarato (a-KG) el cual es sustrato de dos
enzimas: la arginasa, que actua en la sintesis de urea y la oxido nitrico sintetasa, que
forma el oxido nitrico (NO).

El aumento de glutamato (formado de amonio y a-KG) induce la produccion de

glutamina, por lo tanto las reservas de glutamato se agotan, el cual es un
neurotransmisor y precursor en la sintesis de y-aminobutirato (GABA), otro
neurotransmisor. Por lo tanto, la disminucion de glutamato en el cerebro afecta la
produccion de energia y la neurotransmision.

A causa de las altas concentraciones de glutamina se origina edema cerebral debido a

que es un metabolito con capacidad osmotica que controla el volumen de las celulas
gliales, si hay aumento de glutamina incrementa el volumen de liquido dentro de las
celulas.

ORIGEN DEL AMONIO

El amonio se produce en diversos tejidos del cuerpo, como el musculo estriado, los
riñones y el cerebro, aunque la mayor parte se produce de la degradacion de
aminoacidos en las proteinas que ingerimos. Al degradarse las proteinas quedan
aminoacidos libres los cuales son absorbidos en intestino delgado para formar
proteinas, los aminoacidos restantes pasan a continuacion al intestino grueso donde la
actividad proteolitica de la flora bacteriana lleva a cabo la desaminacion que consiste
en separar el grupo amino y producir cetoacidos y amonio. El amonio se absorbe y se
dirige al higado por la vena porta donde se tiene que convertir a urea, el cual es un
compuesto neutro, en el ciclo de la urea para enseguida pasar a los riñones y
excretarse en la orina.

La concentracion normal de amonio en la sangre oscila entre 50 y 80 mol/L.

HIPERAMONEMIA

Cuando hay una acumulacion sanguinea de amonio por encima de 100 mol/L, debido a
un desequilibrio entre su produccion y si eliminacion se le llama hiperamonemia.
Descrita por primera vez en 1962 por Russel y colaboradores.
La hiperamonemia es causada por un defecto congenito de alguna de las enzimas del
ciclo de la urea. Aunque tambien puede ser causada por otros factores como disfuncion
hepatica pues en el higado es donde se lleva a cabo el ciclo.

Las manifestaciones clinicas de la intoxicacion por amonio son predominantemente

neurologicas: irritabilidad, desorientacion, hipotonia alternando con hipertonia, ataxia,
convulciones, vomitos y muerte. Se muestra una tabla de los signos y sintomas de
acuerdo a la concentracion de amonio en la sangre:

Hiperamonemia leve Hiperamonemia moderada Hiperamonemia severa

100 - 200 mol/L 200 - 400 mol/L > 400 mol/L

• Rechazo al alimento • Rechazo al alimento • Rechazo al alimento

• Vomito • Vomito • Vomito
• Somnolencia • Somnolencia • Somnolencia
• Obnubilacion • Obnubilacion • Obnubilacion
• Mareo • Mareo • Mareo
• Irritabilidad • Irritabilidad • Irritabilidad
• Reaccion lenta al • Confusion mental • Convulsiones
estimulo (verbal) • Reaccion al estimulo fisico • Letargia
• Apnea
• Reaccion solo al dolor
• Coma

Aproximadamente el 80% del amonio es excretado en forma de urea por la orina por lo
cual es una enfermedad muy peligrosa.

La serie de reaacciones que forman la urea se conoce como ciclo de la urea o ciclo de
Krebs-Henseleit.

HIPERAMONEMIA TIPO 1

Existen dos tipos de hiperamonemia: hiperamonemia tipo 1 y tipo 2, de la cual

solamente mencionaremos la tipo 1. Esta se debe a que en el ciclo del acido urico hay
la deficiencia de la enzima Carbamil Fosfato Sintetasa I. Esta es la primera enzima que
participa y a comparacion de la hiperamonemia tipo 2, esta es mas severa debido que
el bloqueo metabolico ocurre en la primera reaccion.

Se caracteriza por tener el amonio elevado sangre, higado y orina, asi como sintomas
neurologicos.
CICLO DE LA UREA

El ciclo de la urea funciona para eliminar el exceso de nitrogeno que se encuentra en el

cuerpo en forma de amonio. Es un proceso metabolico que toma los grupos amino de
los aminoacidos que no fueron utilizados para la sintesis de proteinas.

Fue el primer ciclo metabolico conocido, presentado de manera general por Hans
Krebs y Kart Henselei en 1932.

Se lleva a cabo en el higado en una serie de 5 reacciones que estan distribuidas entre
la matriz mitocondrial y el citosol. El inicio del ciclo esta regulado alostericamente N-
acetilglutamato, el cual se compone acetil-CoA y glutamano, que activa la primera
enzima Carbamil Fosfato Sintetasa I.

Debido a que en la hiperamonemia tipo I la enzima deficiente se encuentra en la

primera reaccion se explicara este paso solamente.

La primera reaccion en la que se forma Carbamil Fosfato por la primera enzima

Carbamil Fosfato Sintetasa I apartir de CO2 y amonio, mas 2 ATP y se lleva a cabo en
la matriz mitocondrial. Esta reaccion es irreversible y es el paso limitante del ciclo de la
urea.

Entonces, al tener la deficiencia de la enzima el amonio no se puede convertir en

carbamil fosfato por lo que su concentracion aumenta.

*La manera en la que se perpetua el ciclo es que la arginina (aminoacido obtenido de la

dieta o metabolismo de proteinas) se hidroliza por la enzima arginasa generando urea y
ornitina. Apartir de la ornitina se crea un nuevo residuo de urea. La ornitina se
transforma en citrulina por la enzima Ornitina Transcarbamilasa, cuya reaccion es la
segunda en el ciclo.

TRATAMIENTO

El tratamiento para mantener los niveles de amonio cerca de la normalidad consiste en

suspender las proteinas de la dieta administrando formulas especiales que contienen
solo aminoacidos esenciales.

La cantidad de proteina que el paciente puede consumir puede aumentar cuando se le

administran productos que sirven como vias alternas para la eliminacion del amonio
como el Fenilbutirato que se combina con la glutamina formando Fenilacetilglutamina
consiguiendose la eliminacion de dos mol de nitrogeno por cada mol de fenilbutirato.

Tambien se recomienda un aporte calorico elevado, mayor al recomendado para la

edad del paciente (en un 20%).
 CONCLUSION

La hiperamonemia es una enfermedad congénita, causada por la deficiencia de la

enzima carbamil fosfato sintetasa la cual es utilizada en la primera reacción del ciclo de
la urea, aunque esta también puede ser causada por disfunción hepática ya que la
síntesis de urea se lleva a cabo en el hígado.

La hiperamonemia es el nivel de amonio   por arriba de los 100mol/L, puede haber

hiperamonemia leve, moderada y severa dependiendo del nivel de amonio en la
sangre.

El amonio es una sustancia toxica para el sistema nervioso por eso las manifestaciones
clínicas de la hiperamonemia van a ser principalmente neurológicas como lo serian la
irritabilidad, edema cerebral, desorientación, etc.

Como la hiperamonemia es una enfermedad poco comun los médicos no tienen mucha
experiencia en el manejo de esta enfermedad, por lo tanto es importante su diagnostico
temprano para que esta sea tratada a tiempo y así evitar un coma hiperamonemico.
 BIBLIOGRAFIA

1. Ivonne Martin Hernandez. Una aproximación a los desórdenes hereditarios del ciclo
de la urea en el hombre. Rev Biomed 2005; 16:193-206.

2. Michael W. King, Ph.D. Metaboslismo del Nitrogeno y Ciclo de la Urea. http://

themedicalbiochemistrypage.org: 2010.

3. Stephanos Mantangos, Sphia Tsagaraki, E. Ann Burgess, Victor Oberholzer, Trevors

Palmer, Joanna Sacks, Stathis Baibas, Timos Valaes et al; Neonatal
hyperammonaemia with complete absence of liver carbamyl phosphate synthetase
activity.Archives of Disease in Childhood 1978;53:230-234.