Sunteți pe pagina 1din 26

FIZIOLOGIA RĂSPUNSULUI IMUN

1.Definiţia imunităţii. Imunitatea este definită drept acea condiţie în care


organismul, în contact cu un agent patogen (microbian sau de altă natură) nu
contractează în mod specific starea patologică (boala) indusă de agentul
patogen respectiv. Imunitatea reprezintă totalitatea mecanismelor de apărare
împotriva microorganismelor invazive (bacterii, virusuri, paraziţi) şi a
structurilor non-self.
2.Clasificarea imunităţii. Imunitatea poate fi clasificată în funcţie de mai multe
criterii, astfel:
Imunitatea înnăscută nespecifică este asigurată de structuri şi
mecanisme cu rol protector (tegumente, mucoase, enzime din secreţii
exocrine – lizozimul, bactericidina), pH-ul secreţiei gastrice, temperatura
corpului ce oferă condiţii precare de dezvoltare unor microorganisme,
presiunea mare a oxigenului în alveolele pulmonare ce inhibă dezvoltarea
germenilor anaerobi, nivelul cortizolemiei ce influentează răspunsul
inflamator şi rezistenţa la infecţii.
Imunitatea înnăscută specifică este rezistenţa unui organism faţă de
anumiţi agenţi microbieni, care îl particularizează de alte organisme din
aceeaşi populaţie sau specie, sensibile la acţiunea acelor agenţi
microbieni.
Atunci cînd rezistenţa caracterizează toţi membrii unei specii, aceasta nu
este o condiţie de imunitate, ci o lipsă de susceptibilitate a speciei, sau
lipsă de agresivitate a agentului microbian.
Imunitatea dobîndită este condiţia organismului care prezintă o
stare de rezistenţă specifică faţă de un anumit agent patogen microbian.
Această rezistenţă se poate instala activ, fie ca imunitate naturala, în
urma contactului cu diferite microorganisme, sau în mod activ, dar
artificial , în cazul administrării de antigene sub forma vaccinurilor.
Imunitatea naturală dobîndită în mod pasiv este consecutivă
pasajului anticorpilor materni la făt.
Imunitatea dobîndită artificial se poate instala în mod pasiv, în
urma administrării de seruri imune ce conţin imunoglobuline sau după
administrarea de anticorpi preformaţi.
3.Definiţia antigenului. Antigenul este orice substanţă de origine
endogenă sau exogenă capabilă să declanşeze un răspuns imun.
Răspunsul imun implică în mod absolut necesar stimularea şi proliferarea
limfocitelor antigen-specifice şi sinteza unor molecule de recunoaştere a
antigenului, reprezentate de anticorpi şi/sau receptori membranari.
O substanţă este antigenică dacă ea declanşează un răspuns imun şi
reacţionează specific cu anticorpii sau receptorii membranari apăruţi în
timpul răspunsului imun.

1
4.Etapele răspunsului imun. Răspunsul imun se derulează în trei
secvenţe:
a.Selecţia clonală este etapa în care sînt selectate de către antigen
doar acele limfocite capabile să recunoască antigenul, denumite limfocite
antigen-specifice.
O clonă limfocitară este o populaţie de limfocite capabilă să
recunoască un singur tip de antigen, datorită prezenţei pe suprafaţa
membranei celulare a unui singur tip de receptori pentru antigen.
b.Activarea clonală este activarea metabolismului intermediar al
limfocitelor selectate;
c.Expansiunea clonală este proliferarea celulelor selectate şi
activate metabolic, proces a cărui consecinţă o constituie creşterea
numărului limfocitelor din clona stimulată de antigen.
Antigenul are caracter imunogen; imunogenitatea este
complementară unei alte calităţi a antigenului, specificitatea, definită
drept capacitatea antigenului de a reacţiona specific numai cu receptorii
antigenici solubili (anticorpi) sau membranari, apăruţi ca urmare a
stimulării antigenice.
4.Clasificarea antigenelor.
Antigenele se împart în două categorii: antigenele complete sau
imunogenele şi antigenele incomplete sau haptenele.
Imunogenele sint antigene caracterizate de imunogenitate şi
specificitate. Ele sînt timodependente şi timoindependente.
Antigenele complete timodependente declanşează fie răspuns imun
de tip celular, (RIC), fie răspuns imun de tip umoral (RIU); apariţia
răspunsului imun este condiţionată de implicarea limfocitelor T helper
(LTH) într-un proces complex de cooperare intercelulară. Majoritatea
antigenelor aparţin acestei categorii, fiind de natură proteică.
Antigenele complete timoindependente sînt capabile să declanşeze
doar RIU, ele stimulînd direct limfocitele B, independent de prezenţa
LTH. Ele reprezintă o categorie minoritară de antigene.
Antigenele incomplete (haptenele) sînt substanţe cu greutate
moleculară mică sau foarte mică incapabile să declanşeze un răspuns
imun în lipsa cuplării cu o macromoleculă complexă şi intens imunogenă,
denumită purtător sau carrier. Haptenele au numai specificitate, nu şi
imunogenitate.
Un antigen complet este alcătuit dintr-o componentă haptenică,
responsabilă de specificitatea antigenului, denumită determinant
antigenic şi de o componentă carrier, întreg ansamblul haptenă-carrier
fiind responsabil de imunogenitatea antigenului.
Determinanţii antigenici sînt de două tipuri: liniari sau secvenţiali
şi conformaţionali.

2
Cei liniari sînt alcătuiţi din lanţuri scurte de aminoacizi (8-12),
dispuşi succesiv în lanţul peptidic şi recunoscuţi doar de limfocitele T,
după prelucrarea antigenelor integrale de către celulele prezentatoare de
antigen (CPA).
Determinanţii antigenici conformaţionali sînt alcătuiţi din grupuri
de 8-12 aminoacizi ce aparţin unor regiuni diferite ale lanţului peptidic
sau chiar unor lanţuri diferite, aflaţi în proximitate datorită unor punţi
disulfurice sau unor legături necovalente. Ei sînt recunoscuţi doar de
limfocitele B (LB) şi de anticorpi.
Din punct de vedere functional, determinanţii antigenici sînt de tip
efector şi de tip imunoreglator.
Determinanţii antigenici efectori pot fi de tip conformaţional si
secvenţial.
Cei de tip conformaţional recunoscuţi numai de limfocitele B şi
declanşează RIU (determinanţi antigenici B).
Cei de tip secvenţial sînt recunoscuţi de limfocitele T citotoxice (LTC) şi
induc RIC (determinanţi antigenici C).
Determinanţii antigenici imunoreglatori sînt implicaţi în controlul
intensităţii răspunsului imun declanşat. Ei sînt recunoscuţi de limfocitele
T helper care amplifică răspunsul imun declanşat (determinanţi antigenici
H), sau de limfocitele T supresoare (determinanţi antigenici S), care
limitează sau chiar sistează răspunsul imun declanşat.
Antigenele alcătuite predominent din determinanţi efectori (B sau
C) şi determinanţi reglatori H se comportă ca imunogene, iar antigenele
alcătuite predominent din determinanţi antigenici S au comportament
tolerogen, fiind implicate în procesul de toleranţa imună.
Antigenele sînt caracterizate de imunogenitate, specificitate şi de
imunomodulare, proprietate prin care antigenul este implicat în decizia
asupra tipului de răspuns imun indus şi a intensităţii acestuia.
Determinanţii antigenici efectori sînt recunoscuţi de limfocite
extrem de mult diversificate (zeci de milioane de clone limfocitare
diferite).
Determinanţii antigenici imunoregulatori sînt implicaţi în
supravegherea răspunsului imun indus. Această categorie include
determinanţii antigenici H, care sînt recunoscuţi de către limfocitele T
helper cu rol de amplificare a răspunsului imun declanşat şi determinanţii
antigenici S, care sînt recunoscuţi de către limfocitele T supresoare, cu rol
de limitare sau chiar sistare a răspunsului imun.
Pentru a fi imunogen, antigenul trebuie să fie o substanţă nonself
sau străină. Cel mai frecvent, antigenele sînt percepute ca nonself dacă
provin din organisme diferite pe scară filogenetică. Antigenul este cu atît
mai imunogen cu cît are o structură mai complexă şi este prelucrat de

3
către CPA. Tipul de răspuns imun indus de un imunogen şi amploarea
acestuia sînt condiţionate genetic de haplotipul de gene MHC moştenite.
5.Dinamica răspunsului imun. Pătrunse în organism, antigenele
complete tranzitează ţesuturile, sectorul circulant şi organele limfoide
secundare (splina şi ganglionii limfatici). Antigenele T independente
ajunse în splină şi ganglionii limfatici declanşează RIU, ca urmare a
activării directe a limfocitelor B.
Antigenele T dependente sînt captate la nivel tisular de diferite
CPA. Acestea le transportă preponderant pe cale limfatică la organele
limfoide secundare (splină, ganglionii limfatici, ţesutul limfoid). Aici, ele
sînt prezentate sub forma unor fragmente ale determinanţilor antigenici
(denumite epitopi) limfocitelor B sau T, răspunsul imun indus putînd fi de
natură umorală sau celulară, în funcţie de natura imunogenului.
6.Organizarea răspunsului imun.
Sistemul imun cuprinde două compartimente:
a.Compartimentul central este alcătuit din măduva hematogenă
(unde se produc şi maturează limfocitele B şi se produc limfocitele T) şi
din timus, sediul maturării limfocitelor T şi
b.Compartimentul periferic este reprezentat de ţesutul limfoid
capsulat şi necapsulat. Splina şi ganglionii limfatici alcătuiesc ţesutul
limfoid capsulat şi reprezintă sediul derulării celei mai mari părţi a
răspunsului imun. Ariile timodependente ale organelor limfoide
secundare capsulate, populate de limfocite T, sînt: paracortexul
ganglionar şi stratul limfoid periarteriolar intern al splinei. Ariile
bursodependente, populate de limfocite B, ale acestor structuri sînt:
cortexul ganglionar şi stratul periarteriolar extern al splinei. Celulele B
sînt dispuse în aglomerări denumite foliculi. Ţesutul limfoid necapsulat
este localizat la nivelul epiteliului digestiv, (Inelul Waldeyer, plăcile
Peyer), bronşic şi la nivel cutanat.
7.Celulele implicate în realizarea răspunsului imun.
Celulele din sîngele periferic implicate în geneza răspunsului imun
se regăsesc în formula leucocitară astfel: neutrofile 62%, eozinofile 2,3%,
bazofile 0,4%, monocite 5,3%, limfocite 30%. Dintre acestea, unele
îndeplinesc rol de celule prezentatoare de antigen, şi sînt profund
implicate în diverse etape ale răspunsului imun, iar altele au rol auxiliar
în acest proces, fiind implicate însă în tipuri particulare de răspuns imun,
cum este apărarea antiparazitară în cazul eozinofilelor sau reacţiile de tip
alergic în cazul bazofilelor şi mastocitelor.
Celulele prezentatoare de antigen se împart în două categorii, în
funcţie de eficacitatea lor. CPA profesionale sînt reprezentate de
macrofage, celulele dendritice şi limfocitele B. Din categoria CPA
ocazionale fac parte neutrofilele, celulele endoteliale, celulele epiteliale şi
epidermice.

4
7.1.Macrofagele sînt celule produse la nivelul măduvei
hematogene. Forma circulantă a acestora e reprezentată de monocite, care
după ce tranzitează pentru numai 12-24 de ore torentul circulator, ajung
în ţesuturi, prin traversarea peretelui capilar prin diapedeză,ele fiind
atrase de o serie de factori chemotactici. Maturaţia macrofagelor se
realizează intratisular, la acest nivel ele devenind CPA propriuzise. În
această calitate, macrofagele captează antigenele corpusculare sau
particulate (bacterii, virusuri, paraziţi de mici dimensiuni, diverse celule
somatice devenite imunogene), ele neputînd capta antigenele solubile.
Macrofagele se întîlnesc în alveolele pulmonare, splină, ganglionii
limfatici, măduva hematogenă, sinusoidele hepatice (celulele Kupffer),
cavitatea sinovială (celulele A sinoviale), ţesutul conjunctiv (histiocitele),
rinichi (celulele mezangiale), creier (celulele microgliale).
După captare, macrofagele endocitează antigenele captate în
decursul procesului de fagocitoză, proces ce consumă energie şi necesită
apariţia unor modificări citoscheletale ce duc la emiterea de pseudopode.
Fagocitoza poate fi realizată direct, sau poate fi mult amplificată ca
urmare a procesului de opsonizare, proces care implică prezenţa
opsoninelor. Aceste substanţe sînt prezente în plasmă şi în ser; legate de
elementele particulate imunogene, ele le conferă acestora o mai mare
susceptibilitate la fagocitoză. Opsoninele identificate în ser sînt: produşii
de clivare a componentelor complementului (C3b, C5b),
imunoglobulinele (IgG1 şi IgG3, IgG4, IgG2 şi IgA).
Macrofagele captează antigenele corpusculare opsonizate prin
componenta C3b a complementului; ele exprimă pe suprafaţa membranei
receptori pentru complement (CR), antigene corpusculare opsonizate prin
anticorpi de tipul IgG şi antigene neopsonizate.
Macrofagele au pe membranele lor receptori pentru anumite
oligozaharide prezente în structura peretelui bacterian, aşa cum sînt
manoza şi fucoza (F/MR). În timpul procesului de fagocitoză,
macrofagele realizează prelucrarea antigenelor endocitate sub acţiunea
echipamentului enzimatic extrem de bogat al lizozomilor; în urma
prelucrării antigenului, rezultă fragmente denumite epitopi, singurii
conservaţi dintre aceştia fiind cei mai imunogeni, denumiţi epitopi
imunodominanţi; păstrarea unei mici părţi din epitopii selectaţi şi
eliberarea lor în etape succesive contribuie la întreţinerea în timp a
răspunsurilor imune; cea mai mare parte dintre epitopii selectaţi sînt
cuplaţi cu moleculele complexului major de histocompatibilitate MHCII
situate pe membrana macrofagelor şi prezentaţi limfocitelor T, în cadrul
unui proces de cooperare intercelulară; un element cheie în derularea
acestui proces este constituit de recunoaşterea epitopilor prezentaţi de
macrofag în asociere cu moleculele MHCII de către limfocitele T helper
(TH) din ariile timodependente ale ganglionilor limfatici.

5
Echipamentul lizozomal al macrofagelor este extrem de bogat.
Granulele primare azurofile lizozomale conţin enzime hidrolitice:
mieloperoxidază, lizozim şi proteine cationice;
Granulele secundare conţin fosfatază alcalină, lactoferină şi
lizozim. Evenimentele metabolice ale procesului de fagocitoză produc o
serie de specii reactive ale oxigenului: anionul superoxid (produs prin
captarea de către oxigenul molecular a unui electron în plus), apa
oxigenată, radicalul hidroxil, oxigenul atomic (unul dintre electroni se
deplasează pe o orbită cu energie mai mare). Toţi aceşti produşi sînt
foarte instabili şi au un puternic efect toxic asupra bacteriilor.
Macrofagele secretă o serie de substanţe cu diverse roluri în
organism: factorul de necroză tumorală (TNF), pirogeni endogeni precum
interleukina 1 şi interleukina 6 (IL-1 şi IL6), componente ale
complementului (de la C1 la C5, properdina, factorii B, D, I, H).
Macrofagele eliberează, de asemenea, diferite proteine plasmatice
şi factori ai coagulării, α-interferon (α-IFN), enzime hidrolitice
(colagenaze, lipaze, fosfataze), metaboliţi ai acidului arahidonic.

7.2.Celulele dendritice sînt celule produse de măduva


hematogenă, de unde migrează spre diferite ţesuturi.
Aceste celule se caracterizează prin prezenţa în stare de repaos a
pseudopodelor care au anumite particularităţi: sînt extrem de numeroase,
subţiri, efilate sau foarte lungi, depăşind de cîteva ori diametrul celulei,
fapt ce le conferă un aspect asemănător celulelor dendritice din sistemul
nervos central.
Aceste celule sînt CPA datorită prezenţei pe suprafaţa lor a
receptorilor pentru captare a antigenelor (CR si FcγR) şi a moleculelor de
prezentare a antigenului, mai ales de tip MHCII.
Există mai multe tipuri de celule dendritice:
a.celulele Langherhans, de la nivel cutanat, care se găsesc şi la
nivelul mucoasei bucale, faringiene, colului uterin; ele
transporta antigenele în paracortexul ganglionar (zona
timodependenta), unde vor fi prezentate limfocitelor T;
b.celulele dendritice interstiţiale, prezente în diverse ţesuturi şi
organe, cu rol asemanator celulelor Langherhans;
c.celulele dendritice interdigitate, din ariile timodependente ale
organelor limfoide, cu rol de a produce o mare cantitate de
molecule MHCII;
d. celulele dendritice foliculare, repartizate în ariile
bursodependente ale organelor limfoide;
e.celule dendritice văluroase, prezente doar în circulaţia
limfatică;

6
f.celulele dendritice sanguine, prezente foarte rar pe frotiul de
sînge periferic şi care par înrudite cu celulele
polimorfonucleare.

7.3.Neutrofilele reprezintă 95% din granulocitele circulante. Au


durată de viaţă scurtă (2-3 zile), comparativ cu sistemul monocito-
macrofagic, ale cărui componente pot persista ani şi au proprietăţi
asemănătoare acestora.
Marginaţia este procesul de aderare la endoteliul capilar, mediat
de receptori ai neutrofilului şi liganzi prezenţi pe suprafaţa celulelor
endoteliale şi iniţiat de chemoatractanţi ai neutrofilului (factori
chemotactici) precum interleukina 8 (IL8).
Diapedeza este procesul de extravazare prin traversarea capilarului
la limita dintre două celule endoteliale. Deşi lipsite de specificitate pentru
antigene, neutrofilele joacă un rol important în inflamaţia acută,
intervenind împreună cu anticorpii şi complementul în realizarea
protecţiei împotriva microorganismelor.
Agenţii chemotactici pentru neutrofile sînt reprezentaţi de
fragmente ale complementului (C5a), factori derivaţi din sistemul
fibrinolitic şi sistemul kininelor, factori derivaţi din alte tipuri de
leucocite, bacterii şi trombocite.
Neutrofilele conţin un întreg arsenal de proteine stocate în două
tipuri de granulaţii lizozomale:
granulaţiile primare azurofile conţin hidrolaze acide,
mieloperoxidază şi lizozim (muramidază);
granulaţiile secundare (specifice) conţin lactoferină, lizozim şi
proteine cu efect antibiotic: defensine, seprocidine, catelicidine şi
proteina inductoare a permeabilităţii bacteriene (BPI – bacterial
permeability inducing protein).
Neutrofilele au receptori pentru fracţiunea Fc a IgG (FcγR), prin
intermediul cărora pot fi activate de complexe imune, intervenind astfel
în mecanismul declanşării hipersensibilităţii de tip III.
Neutrofilele au precursor medular comun cu monocitele, CFU-GM
(colony-forming-unit-granulocyte macrophage – unitate formatoare de
colonii pentru granulocite şi macrofage), derivat din celula stem
pluripotentă. Mieloblaştii derivaţi din acest precursor comun devin
promielocite şi apoi mielocite, care se maturizează şi ajung în circulaţie
ca neutrofile mature.
Pe parcursul acestor diviziuni şi diferenţieri celulare, apar
modificări ale markerilor de suprafaţă celulari: CFU-GM exprimă
molecule MHCII şi CD38 pe suprafaţa lor, în timp neutrofilul exprimă
CD13, CD14, CD15. Un element important în activitatea neutrofilului
(fagocitoza şi chemotaxia) desfăşurată în prezenţa opsoninelor este

7
interacţiunea directă cu microorganismele sau/şi citokinele eliberate în
timpul răspunsului imun.

7.4.Eozinofilele sînt celule cu slabe performanţe fagocitare. Ele


reprezintă 2-5% în formula leucocitară a sîngelui periferic. Eozinofilele
sînt totuşi capabile de a distruge microorganisme endocitate şi joacă un
rol important în apărarea antiparazitară. Mecanismul de acţiune împotriva
paraziţilor implică fenomenul de degranulare a eozinofilelor, proces în
urma căruia este eliberat conţinutul granulelor în mediul extracelular.
Acest proces poate fi declanşat şi de alţi stimuli. Nu sînt celule
prezentatoare de antigen, eozinofilul fiind implicat în limitarea procesului
inflamator şi reducerea migrării neutrofilelor în focarul inflamator,
datorită eliberării de histaminază şi aril-sulfatază, inactivatorii
substanţelor cu efect pro-inflamator eliberate de mastocite.

7.5.Bazofilele şi mastocitele sănt celule implicate în realizarea


răspunsului imun, dar nu sînt celule prezentatoare de antigen.
Bazofilele sînt foarte puţin numeroase în sîngele periferic, ele
reprezentînd numai 0,2% din leucocitele circulante.
Mastocitele sînt celule extrem de asemănătoare bazofilelor din
punct de vedere funcţional; se găsesc doar la nivelul mucoaselor şi
ţesutului conjunctiv, fiind clasificate din acest motiv în două categorii:
mastocite ale mucoaselor (MMC – mucosa mast cell) şi mastocite ale
ţesutului conjunctiv (CTMC – conective tissue mast cell). Prima
categorie pare T-dependentă, în timp ce cea de a doua categorie de
mastocite proliferează independent de limfocitele T.
Bazofilele şi mastocitele conţin granulaţii bogate în heparină,
leucotriene, histamină şi factorul eozinofil chemotactic al anafilaxiei
(ECF-A). Stimulul degranulării bazofilelor şi mastocitelor este cel mai
frecvent un antigen capabil să declanşeze reacţii alergice, adică un
alergen. Pentru declanşarea acestui tip de răspuns imun, alergenul
interacţionează prin intermediul IgE situate la suprafaţa bazofilelor şi
mastocitelor care exprimă receptori pentru fracţiunea Fc a acestor
imunoglobuline (FcεR). Mediatorii eliberaţi astfel produc simptomele
clinice inflamatorii caracteristice alergiei.
7.6.Limfocitele B pot juca rolul de CPA, datorită prezenţei pe
membrana lor a receptorilor de captare a antigenelor (CR, FcγR si BCR)
şi a moleculelor MHCII, prin care pot prezenta celulelor T diversele
antigene. Caracteristică limfocitelor B este capacitatea lor de a capta
antigenele solubile şi nu pe cele de tip corpuscular.

8
8.Moleculele prezentatoare de antigen
Cele două tipuri de molecule prezentatoare de antigen, MHCI şi
MHCII sînt sintetizate sub strictul control al unui grup de gene situat pe
braţul scurt al cromozomului 6.
Moleculele MHCI sînt prezente pe suprafaţa tuturor celulelor din
organism, cu excepţia eritrocitelor. Ele sînt specializate în prezentarea
antigenelor endogene, fiind recunoscute în decursul cooperării
intercelulare de către limfocitele T citotoxice şi supresoare, care au pe
suprafaţa lor molecula CD8 şi sînt implicate în reacţia de respingere a
grefei.
Moleculele MHCII sînt prezente numai pe suprafaţa celulelor
implicate în geneza răspunsului imun, aşa cum sînt CPA, limfocitele B,
limfocitele T. Ele sînt specializate în prezentarea antigenelor exogene,
fiind recunoscute de molecula CD4 de pe membrana limfocitului T
helper.

9.Populaţiile limfocitare

9.1.Limfocitele T reprezintă o clasă celulară foarte heterogenă,în


cadrul căreia se descriu patru subclase de limfocite T: helper, citotoxice,
supresoare şi contrasupresoare. Această clasificare nu corespunde
integral realităţii, ea bazîndu-se pe diferenţierea fenotipică a subclaselor
limfocitare. Spre exemplu, nu toate limfocitele T CD4 sînt helper, unele
fiind citotoxice sau chiar supresoare, aşa cum nici toate celulele CD8 nu
sînt exclusiv citotoxice sau supresoare, unele avînd comportament de tip
helper, dovedit prin factorii solubili secretaţi.
Limfocitele T reprezintă 60-80% din totalul limfocitelor periferice
şi au o durată de viaţă mare (ani, zeci de ani), ele fiind intens recirculate.
Pe suprafaţa lor se disting trei categorii de receptori:
a.receptori pentru recunoaşterea antigenică, şi anume: TCR (T cell
receptor); complexul CD3 (CD = clasă de diferenţiere) cu rol în
recunoaşterea antigenului sau epitopului prezentat de CPA; CD4 sau CD8
care sînt co-receptoti implicaţi în recunoaşterea moleculelor prezentatoare
de antigen MHC;
b.receptori cu rol accesor în activarea limfocitelor T: CD28,
CD45, CD25;
c.receptori cu rol în adeziunea intercelulară: CD2, CD11/CD18.
Limfocitele T recunosc antigenul după structura primară a
determinantului antigenic, spre deosebire de limfocitele B şi
imunoglobuline, care recunosc antigenele după structura lor spaţială. Ele
recunosc numai antigenele expuse asociat de moleculele MHC pe
suprafaţa CPA.

9
Conform clasificării fenotipice, limfocitele T sînt de tip TH
(CD3+/CD4+/CD28+), TC (CD3+/CD8+/CD28+) şi TS
(CD3+/CD8+/CD28-).
Activarea limfocitelor T este realizată numai de antigenele T
dependente, în cadrul unui proces ce necesită în mod obligatoriu
participarea CPA. Cooperarea dintre CPA şi limfocit este de tip
bidirecţional, ambele celule activîndu-se reciproc. Activarea limfocitului
T de către CPA este anterogradă, ea derulîndu-se în sensul prezentării
antigenului.
Activarea limfocitului este realizată prin intermediul unor semnale
activatoare transmise spre citoplasmă prin intermediul a două căi
distincte:
1.calea principală, a binomului TCR-CD3, după străbaterea căreia
are loc activarea metabolică şi stimularea diviziunii celulare; efectul
global este expansiunea clonală şi
2. calea secundară, reprezentată de CD28, prin intermediul căreia
se realizează stimularea funcţiilor efectorii ale limfocitelor T care produc
fie interleukine (limfocitele TH), fie mediatori implicaţi în distrugerea
imunogenilor (limfocitele TC).
Activarea retrogradă se derulează dinspre limfocitul T către CPA,
care este activată. Ea se desfăşoară în sens invers faţă de prezentarea
antigenică. Acest tip de activare se realizează prin eliberarea de către
limfocitul T a IL-4 şi/sau a IFN-γ. Efectul acestor substanţe este cel de a
stimula exprimarea pe suprafaţa CPA a moleculelor MHCII, ceea ce
sporeşte capacitatea de prezentare a antigenului.
Activarea limfocitelor T se desfăşoara în două etape, prima fiind
antigen-independentă, iar cea de a doua- antigen-dependentă. În timpul
primei etape, are loc stabilirea unor contacte extinse şi intime între
suprafeţele membranare ale CPA şi limfocitele T. Cea de a doua etapă
constă în stabilirea unor legaturi între complexul epitop/MHC de pe
suprafaţa CPA şi binomul TCR/CD4 sau TCR/CD8 de pe suprafaţa
limfocitului T.
Stimularea antigenică a limfocitelor T este urmată de trecerea
acestora din faza G0 a ciclului mitotic la faza G1, după care vor parcurge
fazele S şi G2. Toate limfocitele aflate în una din fazele G1/S/G2 se află
în interfază şi se numesc limfoblaşti T. Cei care depăşesc faza G2 trec în
faza M, celulele rezultate devenind în cea mai mare parte limfocite T
efectorii, cu rapidă implicare în derularea răspunsului imun deja
declanşat. O mică parte dintre aceste celule sînt păstrate în diverse
sectoare ale organelor limfoide, ele fiind celule cu memorie.

10
9.2. Limfocitele B.Limfocitele B reprezintă 15-20% din totalul
limfocitelor periferice. Ele sînt puţin recirculate şi au durată scurtă de
viaţă. Majoritatea sînt distribuite în cortexul ganglionilor limfatici şi în
pulpa albă a splinei, unde alcătuiesc foliculii limfoizi. Pe suprafaţa
membranei limfocitelor B există aceleaşi categorii de receptori, ca şi în
cazul limfocitelor T: receptori pentru recunoaşterea antigenului BCR (B
cell receptor), receptori cu rol accesor în activarea metabolică a
limfocitelor B, (CD45 şi CD25) şi receptori de adeziune intercelulară.
Limfocitele B recunosc antigenele solubile după structura spaţială a
determinanţilor antigenici. Ele nu necesită prezenţa şi implicarea CPA în
declanşarea răspunsului imun. După stimularea antigenică, limfocitele B
parcurg etapele ciclului celular în mod asemanător cu limfocitele T,
devenind limfoblaşti B, a căror principală caracteristică este prezenţa unui
mare număr de molecule MHCII pe suprafaţa membranei celulare, fapt ce
le conferă posibilitatea de a funcţiona ca CPA.Celulele rezultate în urma
diviziunilor celulare devin limfocite B efective, adică plasmocite, cu
directă implicare în derularea şi finalizarea răspunsului imun;o mică parte
dintre ele trec în rezervă ca limfocite B cu memorie, în anumite sectoare
din organele limfoide secundare.

10.RĂSPUNSUL IMUN UMORAL (RIU). Răspunsul imun umoral


este declanşat de antigenele T-dependente. El necesită cooperarea a trei
categorii celulare, şi anume: CPA, limfocitele T helper şi T supresoare,
(cu rol imunoregulator) şi limfocitele B efectorii. RIU parcurge două
etape, prima cu efect activator, derulată dinspre CPA spre limfocitele B,
care activat devine plasmocit producător de anticorpi şi a doua etapă cu
efect inhibitor sau de control, care limitează răspunsul imun eficient la
minimul necesar;cea de a doua etapă este realizată prin intermediul unor
subclase de imunoglobuline şi prin activarea limfocitelor T supresoare,
care limitează participarea limfocitelor B şi T la RIU. Menţinerea unui
echilibru stabil între cele două etape ale RIU reprezintă cheia
homeostaziei RIU.
Secvenţial, derularea RIU parcurge următorul model:
• antigenul declanşator este preluat de CPA (macrofage sau
celule dendritice);
• apoi, acesta este transportat în ariile timodependente ale
organelor limfoide, unde este prezentat limfocitelor T helper
(TH), care se activează şi devin limfoblaşti TH;
• aceştia migrează în alte domenii ale organelor limfoide, unde
urmează să întîlnească limfocitele B cu care cooperează
ulterior;
• simultan, antigenul este transportat pe cale limfatică în
zonele bursodependente ale organelor limfoide, unde este

11
recunoscut de limfocitele B antigen specifice, care vor fi
activate, tranformîndu-se în limfoblaşti B ce migrează
treptat, venind în contact cu limfoblaştii TH, cu care
cooperează fie direct, datorită numeroaselor molecule
MHCII de pe suprafaţa limfoblaştilor B, fie indirect, prin
intermediul interleukinelor IL2 şi IL4, eliberate de
limfoblastul TH activat;
• în urma acestei cooperări, limfoblastul B este complet
activat, el devenind plasmocit producător de anticorpi
specifici eliberaţi în circulaţie.
11.Principalele interleukine implicate în RIU. Principalele interleukine
implicate în RIU sînt IL-2, IL-4 si IL-5.
11.1.IL-2 este sintetizată în anumite subtipuri de limfocite TH:
a.THp, celule imature, primitive, “inocente”, care nu au avut nici un
contact cu antigenul şi care sintetizează numai IL-2;
b.TH0 care au un înalt grad de maturaţie şi apar în urma unei scurte
stimulări antigenice, ele sintetizînd mici cantităţi din toate interleukinele;
c.TH1, derivate din limfocitele TH0 în lipsa cooperării cu limfocitele B şi
implicate în reglarea răspunsului imun celular (RIC); sintetizeaza IL-2,
IFN-γ şi IL-3;TH2, derivate din TH0 cînd acesta cooperează cu limfocitul
B şi implicate în reglarea RIU; sintetizează mari cantităţi de IL-4, IL-5,
IL-6 şi IL-10 ; IL-2 produsă de limfocitul TH1 activează RIC, în timp ce
IL-2 produsă de limfocitele THp şi TH0 stimulează RIU primar.

11.2.IL-4 este sintetizată de limfocitele TH0 şi TH2, principala sa funcţie


fiind cea de stimulare a RIU secundar. Ea stimulează producerea şi
maturaţia limfocitelor B la nivelul măduvei hematogene, intervenind în
creşterea expresiei moleculelor MHCII pe suprafaţa acestora. De
asemenea, IL-4 deţine un important rol în producerea de anticorpi: ea
inhibă producerea de IgM, stimulează producerea de IgG şi participă la
producerea de IgE.
11.3.Il-5 este sintetizată de limfocitele TH0 şi TH2. Ea amplifică RIU
declanşat la nivelul mucoaselor bronşică, digestivă şi urogenitală. La
nivel medular, stimulează producerea de limfocite B producătoare de
anticorpi polireactivi şi de eozinofile. IL-5 stimuleaza producerea de IgA
şi inhibă producerea de IgM.

12.IMUNOGLOBULINELE
Imunoglobulinele sînt glicoproteine identificate în plasmă, lichidele
interstiţiale şi secreţiile organismului, care au proprietăţi de anticorpi, ele
combinîndu-se specific cu antigenele inductoare de răspuns imun;
structural, imunoglobulinele (Ig) sînt alcătuite din două perechi de lanţuri,
unele cu greutate moleculară mare, denumite heavy, (H) (de tip α, γ, δ, μ

12
şi ε) şi altele cu greutate moleculară mică, denumite light (L) (de tip κ sau
λ).
Ambele tipuri de lanţuri au secvenţe variabile, notate cu VH şi VL şi
părţi constante, notate cu CH şi CL. Secvenţele variabile VH şi VL
formează împreuna situsul de recunoaştere a antigenului, cu care acesta
stabileşte legături, denumit paratop. O moleculă de Ig conţine două
situsuri de legare a antigenului identice, capabile să recunoască o unică
structură antigenică, prin urmare anticorpii sînt structuri monospecifice.
Secvenţele constante ale Ig sînt responsabile de celelalte funcţii ale
acestora:
• activarea complementului pe calea clasică;
• ataşarea la suprafaţa unor celule;
• traversarea barierei feto-placentare.
Fragmentul ce conţine situsul de legare a antigenului este denumit Fab;
cel responsabil de funcţiile efectoare ale moleculei de Ig este denumit Fc.
La limita acestora există punţi disulfidice, plasate între lanţurile grele în
zona denumită “balama”.
Molecula de Ig are o variabilitate izotipică, allotipică şi idiotipică.
• variabilitatea izotipică diferenţiază membrii aparţinînd unor specii
diferite;
• cea allotipică se datorează diferenţelor genetice intraspecie;
• variabilitatea idiotipică se datorează prezenţei anumitor secvenţe
de aminoacizi din regiunea variabilă a moleculei de Ig, ce
determină capacitatea de legare a antigenului. Variabilitatea
idiotipică se corelează cu cea a situsului de legare a antigenului.
Zona variabilă din structura Ig (denumită şi idiotip) implicată în
legarea antigenului (Fab) poate funcţiona concomitent şi drept
determinant antigenic. Aceşti determinanţi antigenici
imunoglobulinici, apăruţi în cantitate mare în timpul RIU determină la
rîndul lor apariţia de Ig anti-idiotip. Acest proces se derulează în 3-5
valuri succesive, astfel realizîndu-se o reţea idiotip-antiidiotip,
implicată în stimularea sau inhibarea RIU.
Imunoglobulinele se împart în 5 clase (izotipuri), în funcţie de
particularităţile secvenţelor constante ale lanţurilor grele (CH), care sînt
de tip γ, μ,α,δ, şi ε.
IgG se regăsesc în concentraţiile cele mai mari, ele reprezentînd
75% din totalul Ig circulante. Durata persistenţei lor în lichidele
organismului poate ajunge la trei săptămîni, ceea ce le conferă un grad
înalt al valorii funcţionale.
Există mai multe subclase de IgG, în funcţie de numărul de punţi
disulfurice dintre lanţurile H: IgG1, IgG2, IgG3 şi IgG4. Funcţional,
molecula de IgG conţine două zone distincte: porţiunea Fab, care este
situsul combinativ al moleculei de IgG şi este implicată strict în

13
recunoaşterea antigenică şi porţiunea Fc, denumit fragment constant sau
cristalizabil, responsabil de acţiunile biologice ale moleculei. IgG1
reprezintă subclasa dominantă a IgG. Au rol important în activarea
complementului pe calea clasică, în realizarea imunităţii pasive a nou-
născutului.
IgG2 este un slab activator al complementului. IgG3 este cel mai
puternic activator al complementului pe calea clasică, iar IgG4 nu este
activator de complement. IgG sînt implicaţi în geneza RIU secundar, ce
apare începînd cu al doilea contact cu antigenul declanşator.
IgM au o durată de viaţă mai scurtă, de 10 zile. Ele sînt alcătuite
din cinci structuri asemanătoare celei aparţinînd moleculei de IgG, fiind,
deci, un pentamer. Ele sînt implicate în RIU primar, declanşat la primul
contact cu antigenul şi sînt cele mai active imunoglobuline în activarea
complementului pe calea clasică. Au acţiune aglutinantă asupra
bacteriilor şi virusurilor.
IgA se găseşte în ser sub formă de monomeri, sau este secretată la
nivelul mucoaselor sau în lapte sub formă de dimeri. Au fost identificate
două subtipuri de IgA, ce diferă prin structura lanţurilor α (α1 şi α2).
IgD este prezentă în ser în cantităţi foarte mici. Ea apare frecvent
asociată cu IgM, îndeplinind funcţia de receptor pentru antigen.
IgE este prezentă în ser în cantităţi foarte mici. Ea este implicată în
declanşarea reacţiilor de hipersensibilitate imediată.

13.SISTEMUL COMPLEMENT
Sistemul complement este un complex de proteine serice cu
activitate enzimatică, citolitică şi reglatoare care prin activare produc
chemotaxie, opsonizare şi citoliză a agenţilor patogeni. Complementul
este alcătuit din 25-30 de enzime ce sînt activate în cascadă, rolurile
jucate de acest sistem în cadrul RIU fiind cel de a finaliza acţiunea
anticorpilor asupra antigenelor şi cel de a realiza recunoaşterea
nespecifică a structurilor nonself, aceste roluri putînd fi îndeplinite fie
separat, fie complementar.
În mediile lichidiene, fiecare factor al complementului se găseşte
sub formă inactivă.
Un factor al complementului odată activat, va avea drept substrat
un alt factor în formă inactivă, pe care îl va activa. Conversia enzimatică
a fiecărui factor inactiv în forma sa activă este un proces de proteoliză
limitată, în urma căruia rezultă două fragmente: un fragment mic, notat cu
“a” şi unul mare, notat cu “b”, acesta din urmă putînd funcţiona în cadrul
cascadei de activare a complementului ca enzimă, sau cofactor (fixator pe
membrana celulară a unui alt factor).
Cea mai mare parte a reacţiilor complementului se desfăşoară pe
suprafaţa membranelor celulare care au receptori pentru fracţiunile

14
complementului. Fragmentele mici “a” rămîn în faza fluidă, intervenind
în procesul inflamator prin efecte precum vasodilataţia, creşterea
permeabilităţii capilare, chemoatracţia şi activarea leucocitară.
Fragmentele mari “b”sînt depozitate succesiv pe membranele celulare,
alcătuind complexe macromoleculare. Procesul de activare în cascadă a
sistemului complement este caracterizat de posibilitatea modificării
specificităţii de substrat, aceleaşi enzime putînd acţiona asupra unor noi
factori inactivi, ceea ce asigură continuitatea lanţului de reacţii
enzimatice. Factorii complementului sînt notaţi de la C1 la C9.
Activarea complementului se face pe mai multe căi. Iniţial au fost
descrise calea clasică şi cea alternă de activare, care sînt distincte dar au o
secvenţă finală comună. Evenimentul central al cascadei complementului
este constituit de conversia factorului inactiv C3 în forma activă C3b, sub
acţiunea C3-convertazelor.
Calea clasică de activare este declanşată episodic de prezenţa
complexelor imune ataşate membranelor celulare şi reprezintă o achiziţie
filogenetică de dată mai recentă.
Calea alternă funcţionează continuu, cu o intensitate scăzută, care
creşte atunci cînd pe membranele celulare activatoare (bacteriene,
parazitare, ale celulelor infectate viral) se depozitează factori ai
complementului. Această cale de activare este de dată filogenetică mai
veche. Calea alternă de activare a complementului (sau calea properdinei)
implică acţiunea unor factori precum factorul B (omologul factorului C2
al căii clasice), factorul D şi factorul P sau properdina, care intră în
structura C3-convertazei adevărate a căii alterne a complementului.
A treia cale de activare a complementului (MBL pathway –
mannose binding lectin pathway) a fost recent descoperită. MBL este o
proteină plasmatică din familia collectinelor, ce funcţionează ca o lectină,
fiind singura aptă să activeze complementul.
Agenţii patogeni capabili de a se lega de MBL sînt Salmonella,
Neisseria, Candida albicans.
Concentraţia scăzută a MBL se asociază cu deficite de opsonizare
ce se pot manifesta clinic prin diaree severă, hepatită cronică de tip B,
infecţia HIV şi boli autoimune.
Indiferent de calea de activare a complementului, la finele cascadei
enzimatice este generat complexul de atac al membranelor, MAC
(C5bC6C7C8C9), o structură complexă, tubuliformă, care se inseră pe
membrana ţintă pe care o perforează.
Ca urmare a creării de multiple comunicări între mediul intra şi cel
extracelular, are loc alterarea profundă a gradientelor de concentraţie
ionica de o parte şi alta a membranei celulare, cu pătrunderea masivă a
ionilor de Na în celulă, urmată de hiperhidratarea acută celulară, în final
producîndu-se liza osmotică a celulei şi moartea acesteia.

15
Reacţiile complementului se derulează numai pe suprafaţa
membranelor ţintă şi nu pe cele self, aceastea fiind protejate
anticomplement prin trei categorii de receptori: receptori antifactori
ataşabili, receptori anticonvertaze C3 şi receptori anticomplex de atac al
membranelor, prezenţi în activarea pe toate căile a sistemului
complement.
Calea clasică a complementului dispune şi de un inhibitor specific
şi anume inhibitorul componentei C1 (C1-INH).

14.Clasificarea răspunsurilor imune umorale.


Răspunsurile imune umorale se clasifică în:
14.1.RIU primare, declanşate la primul contact cu antigenul,
caracterizate prin elaborarea de IgM; aceasta se datorează participării la
generarea RIU la primul contact cu antigenul a limfocitelor THp, care
cooperează cu CPA; limfocitele THp elaborează IL2, care nu are efect
asupra fenomenului de comutare izotipică, drept urmare limfocitele B
stimulate produc IgM. Concentraţiile de IgM sînt relativ mici, deoarece la
acest prim contact antigenic participă clone limfocitare B si TH imature şi
insuficient expansionate. În plus, timpul de înjumătăţire al IgM este
redus.
14.2.RIU secundare, caracterizate prin elaborarea de IgG,
deoarece la contacte repetate cu acelaşi antigen, la cooperarea cu CPA
participă limfocite TH2, care elaborează IL4, care, spre deosebire de IL2
activează mecanismul de comutare izotipică. Astfel, este inhibată
producţia de IgM şi stimulată cea de IgG la un contact repetat cu
acelasiantigen. Titrurile acestei imunoglobuline sînt înalte, deoarece la
contacte repetate cu acelaşi antigen, participă clone limfocitare B şi TH2
mature, bine expansionate şi care în plus sînt celule cu memorie. IgG au
timpul de înjumătăţtire, crescut ceea ce explică persistenţa lor mai
îndelungată în plasmă.
14.3.Controlul RIU constă în activarea limfocitelor T supresoare.
Acestea se subîmpart fenotipic şi funcţional în 3 clase, care nu acţionează
niciodată independent una de alta, ci stimulindu-se treptat una pe alta,
constituind cascada supresoare. Aceasta este declansată abea după
declanşarea producţiei de anticorpi, avînd rolul de a inhiba secvenţa de
activare (efectorie) a RIU.
Cele 2 secvenţe ale RIU, de activare şi rectrocontrol sînt decalate
in timp şi echilibrate funcţional.

15.Răspunsul imun celular.

16
Răspunsul imun celular (RIC) este implicat în trei condiţii
patologice majore: eliminarea celulelor infectate cu microorganisme cu
habitat sau dezvoltare intracelulară (micobacterii, virusuri, legionella,
brucela), supravegherea şi apărarea antitumorală şi rejetul grefelor de
ţesuturi sau organe. Prin urmare, RIC joacă un rol esenţial în
recunoaşterea şi îndepărtarea prin distrugere a două categorii celulare:
celulele proprii sau self devenite antigenice (prin infectare sau degenerare
malignă) şi celulele străine, nonself, provenite prin transplant de ţesuturi
sau organe.
Pentru realizarea acestor funcţii, este necesară participarea a trei
tipuri de limfocite efectoare: limfocitele T citotoxice (LTC), celulele
natural killer (NK) şi celulele killer (K). Aceste tipuri celulare recunosc
celulele ţintă prin mecanisme diferite, dar le distrug prin mecanism
asemănător, de citotoxicitate extracelulară.
Limfocitele T citotoxice exprimă pe suprafaţa lor cele trei categorii
de receptori: cei de recunoaştere antigenică, TCR, care stabilesc
conexiuni atît cu antigenul expus, cît şi cu molecula prezentatoare a
acestuia, MHCI sau MHCII; din această categorie fac parte receptorii
CD3 şi CD8.
A doua categorie de receptori e reprezentată de cei cu rol accesor în
activarea LTC, şi anume CD25, CD28 şi CD45.
Cea de a treia categorie e reprezentată de receptorii de adeziune
intercelulară, reprezentată de CD2.
În funcţie de anumite particularităţi fenotipice şi funcţionale, LTC
se împart în două categorii: LTC CD8+,care reprezintă peste 90% din
totalul acestora şi au rol distructiv şi LTC CD4+, care reprezintă sub 10%
din totalul LTC şi îndeplinesc rol preponderent imunoreglator,
intervenind în maturaţia limfocitelor THp care devin LTH1.
LTC realizează o recunoaştere imunologic specifică, dependentă de
structurile MHCI, de tip clonotip, în sensul că fiecare clonă de LTC poate
recunoaşte o singură specificitate antigenică, datorită precondiţionării
genetice (restrictie HLA)
Ele pot recunoaşte o mare varietate de antigene, întrucît exista o
mare diversificare clonotipică a acestor celule.

15.1.Celulele NK
Celulele NK (natural killer – natural ucigaşe) reprezintă 15% din
totalul limfocitelor periferice. Ele sînt limfocite non-B non-T care aparţin
clasei LGL (limfocite mari granuloase) din punct de vedere morfologic.
Pe suprafaţa acestor celule se găsesc cele trei tipuri de receptori: de
recunoaştere a celulelor ţintă (CD16 şi NK-R), receptori de adeziune
intercelulară (CD2) şi receptori cu rol accesor în activarea celulară
(CD25, receptorul pentru IFNγ – IFNγ-R). Celulele NK realizează o

17
recunoaştere imunologică nespecifică, MHCI – independentă, celulele
recunoscînd complexele imune membranare alcătuite din antigene
membranare şi IgG prin intermediul receptorului CD16 şi NK-R.Celulele
infectate viral şi cele canceroase au o slabă expresie a moleculelor MHCI
pe suprafaţa membranei, prin urmare, celulele NK joacă un rol decisiv în
apărarea antivirală şi anticanceoasă.
Celulele NK sintetizează un compus cu rol distructiv, denumit
perforină, asemănator ca mod de acţiune componentei C9 a
complementului. Astfel, are loc distrucţia celulară prin liză osmotică.
Distrucţia complexelor imune de către celulele NK se realizează prin
mecanism de tip ADCC (de citotoxicitate celulară anticorp-dependentă).

15.2.Celulele K
Celulele K (killer – ucigaşe) se aseamănă din punct de vedere
fenotipic şi funcţional cu celulele NK. Particularitatea lor constă în
numărul mare de receptori CD16. Ele acţionează asupra ţintelor celulare
prin mecanism de tip ADCC, distrugînd celulele ţintă cu ajutorul
perforinei eliberate, în manieră similară LTC şi celulelor NK. Celulele K
realizează o recunoaştere imunologic nespecifică de tip MHCI-
independentă, ca şi celulele NK.

15.3.DINAMICA RIC
Celulele cu cea mai mare implicare în realizarea RIC sînt LTC,
datorită extremei diversificări clonotipice, ce permite acestor celule
recunoaşterea oricărei specificităţi antigenice. Trăsătura fundamentală a
RIC o constituie declanşarea acestuia la nivel predominent
intraganglionar, desfăşurarea sa ulterioara fiind realizată la nivel tisular.
La baza derulării RIC stă participarea celulelor T cu memorie, deşi
nu toate limfocitele ce se regăsesc în sîngele periferic aparţin acestei
categorii. Astfel, există limfocite T naive, inocente, fără nici un contact
anterior cu antigenul pentru care au fost programate genetic şi limfocite T
cu memorie, ce au avut contacte repetate cu antigenul pentru care au fost
programate. Cele două categorii de limfocite T se diferenţiază fenotipic,
parcurg căi diferite şi au distribuţii (homing-uri) diferite la nivelul
organelor limfoide secundare.
Limfocitele T naive parcurg un traseu predominent intracirculator:
sînge –limfă -sînge şi au un homing intraganglionar, cu rol de a spori
şansele acestor celule de a întîlni antigenul specific transportat la acest
nivel de CPA.
Limfocitele Tcu memorie au un trafic şi homing predominent
intratisular.
Prima etapă a RIC este cea de inducţie, iniţiată în focarul antigenic, dar
derulată mai ales intraganglionar. La finele acestei etape, are loc apariţia

18
celulelor T cu memorie şi creşterea expresiei receptorilor de adeziune
intercelulară la nivelul celulelor din acest focar. Această primă etapă este
iniţiată de pătrunderea intratisulară a antigenului, care este captat
imunologic nespecific de CPA, în special de macrofagele rezidente la
acest nivel. O parte dintre macrofagele implicate în acest proces rămîn la
nivel intratisular, participînd la declanşarea unui proces inflamator. O altă
parte dintre macrofage migrează pe calea limfaticelor aferente şi
transportă intraganglionar antigenul captat la nivel tisular. Ele se stabilesc
ulterior în corticala ganglionară, unde prezintă antigenul transportat
celulelor T naive, aflate în permanent trafic la acest nivel. Celulele care
vor recunoaşte epitopii prezentaţi pe membranele CPA se vor activa,
devenind în final limfocite T cu memorie.
Cea de a doua etapă a RIC se derulează intratisular şi implică aderarea
limfocitelor T cu memorie la endoteliul vascular, traversarea prin
diapedeză a capilarului şi cooperarea la nivelul focarului antigenic cu
macrofagele rămase intratisular. Rezultatul final al acestei etape este
distrugerea completă şi îndepărtarea antigenului declanşator. Celulele
implicate în aceată etapă sînt: macrofagele, limfocitele TH1, limfocitele
TC CD8+ şi limfocitele TC CD4+.
Iniţial, are loc recunoaşterea de către limfocitele TC a celulelor ţintă,
după antigenele expuse alături de moleculele MHCI. La acest proces
participă şi macrofagele rămase în focar, care eliberează enzime, radicali
liberi de oxigen şi fagocitează permanent resturile celulare. Macrofagele
prezintă diverse fragmente antigenice expuse asociat moleculelor MHCII
limfocitelor TH şi LTC CD4+, celule care cooperează.
Rezultatul acestei cooperări este măturarea limfocitelor THp, care devin
LTH1. Acestea eliberează local IL-2, factorul de necroză tumorală (TNF)
şi IFNγ. IL-2 stimulează LTC CD8+, care produc şi eliberează perforina
ce va altera membrana celulelor ţintă.
IFNγ activează macrofagele care consecutiv activării, din CPA devin
celule efectoare cu funcţie distructivă sau citotoxică: creşte capacitatea
lor fagocitară, creşte citotoxicitatea lor oxigen-independentă, bazată pe
activitatea proteazelor şi hidrolazelor acide foarte diversificate, ca şi
citotoxicitatea oxigen-dependentă, bazată pe generarea speciilor reactive
de oxigen (anionul superoxid, acidul hipocloros, radicalul hidroxil şi apa
oxigenată).
Limfocitele TC, celulele NK si K distrug celulele printr-un proces de
citotoxicitate extracelulara, prin eliberare de mediatori solubili. Astfel
sînt eliminate celule sîngenice (infectate sau metaplaziate) şi allogenice
(din transplant de ţesut sau organ). Liza celulelor ţintă este realizată prin
lezarea membranelor ţintă sub acţiunea perforinei şi a granzimelor şi prin
alterări nucleare, fragmentarea ADN fiind cea mai frecventă.

19
Granzimele sînt omologii proteazelor şi catepsinelor mastocitare şi ale
neutrofilelor, ce contribuie la distrugerea membranelor ţintă.
16.Toleranţa imunologică
Prin toleranţă imunologică se înţelege o stare a organismului în
care acesta, în contact cu un anumit antigen, nu mai reacţionează prin
declanşarea unui răspuns imun. Astfel, toleranţa imunologică este un
proces de inhibiţie activă şi specifică a răspunsului imun umoral sau
celular faţă de un antigen endogen sau exogen, antigen capabil să
declanşeze răspunsul imun în condiţii obişnuite. Antigenul are prin
urmare două proprietăţi, el fiind imunogen sau tolerogen, în funcţie de
cîteva condiţii, şi anume: doza sau concentraţia antigenului, calea de
pătrundere a acestuia şi maturitatea sistemului imun a organismului
gazdă.
Doza sau concentraţia antigenului influenţează comportamentul
antigenului astfel: la doze mici, apare comportamentul tolerogen, denumit
toleranţă de zonă sau doză joasă, fenomen caracteristic limfocitelor T. La
doze sau concentraţii medii ale antigenului, apare un răspuns imun de tip
umoral sau celular, în funcţie de natura antigenului. La doze sau
concentraţii înalte, răspunsul imun poate fi inhibat, ceea ce constituie
fenomenul de toleranţă de zonă sau doză înaltă, fenomen caracteristic
limfocitelor B. Aşadar, răspunsul imun este un proces dependent de doza
antigenului.
Referitor la gradul de maturaţie a sistemului imun al organismului
receptor, contactele antigenice din perioada embriofetală duc la instalarea
toleranţei definitive faţă de antigen, care este conservată pe toată durata
vieţii.
Toleranţa imunologică este de două tipuri: înnăscută şi dobîndită.
Inducţia acestor două tipuri de toleranţă imunologică se realizează prin
mecanisme diferite, în anumite sectoare ale sistemului imun.
Toleranţa imunologică înnăscută are la bază procesul de distrugere
sau deleţie clonală. La nivelul timusului şi măduvei hematogene sînt
distruse limfocitele T şi B imature, autoreactive, în cadrul fenomenului
denumit toleranţă înnăscută centrală. Distrugerea limfocitelor T şi B
imature, autoreactive, la nivelul splinei şi ganglionilor limfatici este
denumită toleranţă înnăscută periferică. Toleranţa imunologică
dobîndită apare ca urmare a unui alt proces, şi anume inhibiţia clonală,
prin care sînt inactivate limfocitele mature T sau B, autoreactive.
Toleranţa înnăscută centrală a limfocitelor T se derulează strict
intratimic şi parcurge trei etape: selecţia pozitivă, diferenţierea
funcţională şi selecţia negativă.
a.Selecţia pozitivă are loc la nivelul joncţiunii cortico-medulare.
Acest proces permite conservarea limfocitelor T imature tolerante faţă de
moleculele MHC şi distrugerea celor care nu recunosc aceste molecule

20
sau reacţionează faţă de ele în timpul trecerii LT imature prin zona
medulară a timusului. Celulele epiteliale timice cu care vin în contact LT
expun mari cantităţi de molecule MHC pe suprafaţa lor şi eliberează
cantităţi mari de glucocorticoizi cu efect distructiv asupra LT.
Singurele LT imature conservate prin protecţia antisteroidiană oferită de
semnalele sosite prin intermediul TCR sînt cele cu afinitate medie pentru
moleculele MHC. Celelalte LT imature, cu afinitate înaltă sau fără
afinitate pentru moleculele MHC sînt distruse, ele putînd reacţiona la
maturitate împotriva propriilor molecule MHC, ca în cazul primelor, sau
pot fi celule inerte din punct de vedere imunologic, ca în cel de al doilea
caz.
b.Diferenţierea funcţională se desfăşoară la nivelul zonei medulare
a timusului. În urma acestui proces are loc transformarea limfocitelor
CD4+CD8+ în limfocite T helper, sau limfocite T citotoxice şi
supresoare, în funcţie de afinitatea TCR pentru moleculele MHC:
afinitatea crescută a TCR pentru moleculele MHCII caracterizează
viitoarele limfocite T helper, CD4+, în timp ce afinitatea crescută pentru
moleculele MHCI va duce la transformarea celulelor în limfocite CD8+,
adică LTC sau LTS. Aşadar, la baza procesului de instalare a toleranţei
imune înnăscute stă un adevărat “instructaj” timic al limfocitelor T.
c.Selecţia negativă realizează distrugerea limfocitelor T
autoreactive faţă de diversele antigene self expuse în asociere cu
moleculele MHC la suprafaţa macrofagelor timice. Datorită
imposibilităţii tranzitării timusului a tuturor antigenelor proprii ale
organismului, o serie de clone limfocitare potenţial autoreactive rămîn
nedistruse.
Perfectarea procesului de toleranţă imună înnăscută, ce debutează
în perioada embriofetală şi se desfăşoară la nivel timic are loc ulterior, în
timpul vieţii adulte, desfăşurîndu-se la nivelul organelor limfoide
secundare sau chiar la nivelul ţesuturilor. Un rol esenţial în acest proces
este jucat de expunerea antigenelor faţă de care se va instala toleranţa
imunologică în asociere cu moleculele MHCI/II pe suprafaţa CPA sau,
mai ales, pe suprafaţa celulelor somatice, ce pot juca rol de pseudo-CPA.
Efectul global al procesului de inducţie a toleranţei înnăscute
centrale şi periferice este cel de instalare a toleranţei limfocitelor T şi a
limfocitelor B faţă de antigenele T-dependente.
Instalarea toleranţei dobîndite a limfocitelor T are loc la nivel
exclusiv timic şi reprezintă procesul de inactivare a limfocitelor T mature.
Ca urmare a acestui proces, se poate inactiva răspunsul limfocitelor şi faţă
de antigenele nonself, nu doar faţă de cele proprii ale organismului. La
baza acestui proces stau dozele mici ale antigenelor T dependente,
precum şi activarea limfocitelor T supresoare, care elibereaza factori
supresori, cu efect inhibitor.

21
Inducţia toleranţei limfocitelor B este un proces desfăşurat prin mai
multe mecanisme, dependent însă şi de instalarea toleranţei limfocitelor
T, decisivă pentru răspunsurile imune ale limfocitelor B faţă de
antigenele T-dependente. Mecanismele ce permit instalarea toleranţei
imune a limfocitelor B sînt distrugerea clonală (deleţia clonală), epiuzarea
clonală şi eliminarea funcţională faţă de antigene T-dependente sau T-
independente.
a.Deleţia clonală este mecanismul de distrugere a limfocitelor B
potenţial autoreactive, venite în contact cu diverse antigene self în timpul
vieţii embriofetale, la nivelul măduvei hematogene. Procesul este
incomplet, urmînd a fi definitivat în timpul vieţii adulte.
b.Epuizarea clonală apare în urma stimulării repetate cu doze
imunogene de antigene T-dependente a limfocitelor B şi este un proces
esenţial pentru instalarea toleranţei dobîndite a limfocitelor B. Toate
limfocitele B mature devin plasmocite producătoare de imunoglobuline
specifice. Durata de viaţă scurtă a plasmocitelor şi stimularea antigenica
intensă vor conduce la dispariţia pentru un timp a clonei limfocitare
intens stimulate, în acest timp instalîndu-se toleranţa faţă de antigenul
inductor.
c.Eliminarea funcţională poate apare în urma stimulării limfocitelor
B cu antigene T-independente sau T-dependente. În primul caz, o
concentraţie mare de antigene T-independente va duce la formarea de
numeroase complexe antigen-receptor, ce vor fi endocitate lent de către
limfocitele B, datorită echipamentului enzimatic modest al acestora. Pe
perioada desfaşurării catabolizării acestor complexe, limfocitele B nu
reacţionează cu antigenele suplimentare cu care vin în contact.
Procesul de eliminare funcţională poate apare şi în condiţiile
stimulării limfocitelor B cu antigene T-dependente în doze imunogene,
daca este perturbată cooperarea acestor limfocite cu LTH, din diferite
cauze.
Răspunsul imun şi toleranţa imună reprezintă părţile
complementare şi intercondiţionate ale aceluiaşi proces: calitatea
răspunsului imun depinde de inducerea şi menţinerea toleranţei, iar
aceasta din urmă depinde de inducerea unui răspuns imun adecvat.

16.Reacţiile de hipersensibilitate.

22
Reacţiile de hipersensibilitate sînt răspunsuri imune anormale,
extrem de intense, ce apar după contacte repetate cu agentul declanşator,
denumit “alergen”.
Aceste reacţii se clasifică în patru categorii:
Hipersensibilitatea de tip I, denumită anafilactică sau de tip
reaginic (HSI);
Hipersensibilitatea de tip II, citotoxic-citolitică, mediată prin
anticorpi (HSII);
Hipersensibilitatea de tip III, mediată prin complexe imune
(HSIII);
Hipersensibilitatea de tip IV, sau de tip întîrziat (tuberculinic)
(HSIV).
Primele trei tipuri sînt mediate prin anticorpi, iar cea de a patra este
mediată de limfociteleTîmpreuna cu macrofagele.

16.1.Hipersensibilitatea imediata de tip I sau anafilactic


Hipersensibilitatea de tip I este un răspuns imun anormal declanşat
în urma contactului organismului cu antigene prezente în mediu în mod
obişnuit, faţă de care indivizii normali nu reacţionează. Ea se datorează
unei producţii crescute de IgE, genetic condiţionată, caracteristică a
acestor indivizi ce este definită ca teren atopic. Antigenele declanşatoare
se numesc “alergene” şi sînt antigene T-dependente.
Acest tip de hipersensibilitate se desfăşoară în două etape: prima
este cea de contact iniţial cu alergenul, lipsită de manifestări clinice. Pe
parcursul ei, are loc sinteza crescută de IgE care sînt depozitate pe
membranele tuturor bazofilelor şi mastocitelor din organism, aceste
celule avînd receptori pentru fragmentul Fc al moleculelor de IgE (FcεR)
şi fiind singurele ce conţin depozite de histamină.
Cea de a doua etapă are loc ca urmare a contactelor repetate cu
alergenul şi are manifestări clinice dependente de poarta de intrare a
alergenului şi anume: dermatită atopică, febră de fîn, astm bronşic.
Activarea bazofilelor şi mastocitelor este consecutivă recunoaşterii
alergenului de către moleculele de IgE preformate în decursul contactelor
anterioare cu acesta şi se datorează unei cascade de reacţii în care sînt
implicaţi mesageri de tipul adenilatciclază-AMPc, fosfatidil-inozitolii şi
sistemul fosfolipaza A2-eicosanoizi. Ca urmare a activării bazofilelor şi
mastocitelor, are loc eliberarea de mediatori: histamina, cu efect
vasodilatator (poate duce la colaps vascular), bronhoconstrictor,
hipersecretor la nivelul celulelor gastrice parietale şi aritmogen; factorul
chemotactic pentru eozinofile (ECFA), factorul chemotactic pentru
neutrofile (NCFA), factorul activator al plachetelor (PAF),
prostaglandinele D2, F2 alfa, tromboxanul A2, substanţa lent reactivă a
anafilaxiei (SRSA), leucotriena 4.

23
16.2.Hipersensibilitatea de tipII
Hipersensibilitatea de tip II este de tip imediat, iar mecanismul său
declanşator implică prezenţa antigenelor declanşatoare pe membrana
celulelor somatice care nu aparţin categoriei CPA. Împotriva acestor
antigene sînt sintetizaţi anticorpi cu efect citotoxic. Ea se desfaşoară
astfel: prezenţa complexelor imune ataşate pe membranele celulelor
purtătoare de antigene declanşatoare iniţiază cascada reacţiilor
complementului, ce se va solda cu eliberarea unor cantităţi importante de
fragmente C3a şi C5a (denumite anafilatoxine); aceste fragmente iniţiază
local procesul inflamator, datorită efectelor vasodilatator, de creştere a
permeabilităţii capilare şi chemotactic pentru diferite fagocite. În final,
are loc procesul de citotoxicitate mediată prin anticorpi (ADCC), în care
celulele efectoare sînt neutrofilele, celulele K şi macrofagele. Anticorpii
citotoxici sînt de tip IgM sau IgG. Ei pot fi generaţi ca urmare a inducerii
unui RIU faţă de celule sau ţesuturi străine, nonself (alloimunizare ) ce
provin de la un individ din aceeaşi specie sau de la o altă specie. Exemple
pentru acest tip de hipersensibilitate sînt imunizarea posttransfuzională,
fetomaternă şi posttransplant.
Anticorpii citotoxici pot fi sintetizaţi şi ca urmării declanşării unui
RIU de către celule sau ţesuturi self. Procesul se numeşte autoimunizare
şi reprezintă pierderea toleranţei faţă de anumite structuri antigenice
proprii ce au modificări structurale înnăscute sau dobîndite sau sînt
asemănătoare structural unor antigene nonself. Ỉn această categorie intră
afecţiuni cu etiologie autoimună de tipul miasteniei gravis, anemiilor
hemolitice autoimune.

16.3.Hipersensibilitatea de tip III (Arthus)


Hipersensibilitatea de acest tip apare în cadrul unui RIU secundar
în timpul căruia se formează cantităţi foarte mari de complexe imune
circulante care declanşează cascada complementului. Efectul acestei
activări depinde de calea de acces a antigenului declanşator, tisulară sau
circulatorie. La individul normal, formarea complexelor imune este o
etapă obligatorie, protectoare, în decursul careia antigenele declanşatoare
sînt îndepărtate din organism. Formarea unor cantităţi excesive de
complexe imune în condiţii patologice face imposibilă eliminarea lor în
totalitate. Complexele imune cantonate la nivel tisular duc la apariţia
modificărilor lezionale de tip inflamator localizate. În cazul pătrunderii
antigenului direct în torentul circulator, complexele imune formate se
depozitează în diferite ţesuturi şi organe.
Acest tip de hipersensibilitate este întîlnit în afecţiunile respiratorii
induse prin expunerea repetată şi îndelungată a subiecţilor la inhalarea
unor antigene organice din mediul ambiant (mucegaiul de fîn ce induce

24
boala plămînului de fermier, IgA din dejecţiile păsărilor ce induce boala
crescătorilor de păsări). Un alt exemplu îl constituie complicaţiile
infecţiilor amigdaliene cu streptococ beta hemolitic din grupa A, în care
depunerea complexelor imune circulante la nivelul diverselor structuri
(articulaţii, plexuri coroide, membrana filtrantă glomerulară, vase
cutanate) duce la apariţia complicaţiilor cunoscute: reumatism articular
poststreptococic, coree, glomerulonefrită acută poststreptococică,
purpură.

16.4.Hipersensibilitatea de tip IV
Hipersensibilitatea de tip IV implică un RIC. Acesta este declanşat
de aceleaşi antigene implicate în RIC normale, dar are o intensitate mult
mai mare comparativ cu un răspuns imun celular normal şi duce la
apariţia unor leziuni grave.
În evoluţie, acest tip de hipersensibilitate parcurge două etape, una
de inducţie, caracterizată prin modificarea fenotipică a endoteliului
vascular din focarul infecţios şi generarea de LTH cu memorie şi cea de a
doua, fază de desfăşurare propriuzisă, ce duce la apariţia unor leziuni
tisulare severe.
Iniţial, antigenele declanşatoare sînt opsonizate de fragmente ale
complementului sau molecule de imunoglobuline. Astfel, ele sînt captate
de CPA, atrase în focarul infecţios/inflamator de anafilatoxinele C3a şi
C5a, eliberate local. Macrofagele sînt stimulate şi sub acţiunea unor
factori eliberaţi din metabolismul bacterian şi de stimuli veniţi pe calea
receptorilor pentru fracţiunea Fc a IgG (FcγR). Aceste macrofage au
motilitate, răspund chemotactic şi au capacitate fagocitară şi citotoxică
crescute. O parte rămîn în focarul infectos, generînd un intens proces
inflamator, ce se poate croniciza.
O parte dintre CPA, după preluarea antigenului declanşator, ajung la
nivelul ganglionilor limfatici unde prezintă pe moleculele MHCII
antigenul limfocitelor TH, care din LTHp devin LTH1 cu memorie. Ele
trec in circulaţie, recunosc modificările fenotipice ale andoteliului capilar
din focarul inflamator, pătrund aici şi cooperează cu macrofagele locale,
care vor fi definitiv activate.
Acestea contribuie major la distrugerea bacteriilor invadante (fagocitoza,
citotoxicitate oxigen-dependenta şi independenţa), intensificarea
inflamaţiei locale, şi inducerea unor leziuni datorită eliberării de IL1,
TNF, LTB4, IL8. IL1 activează şi axul hipotalamo-cortico-suprarenalian
ce are drept efect hipercortizolemia. IL1 şi TNF stimulează eliberarea
endotelială de IL6, care stimulează eliberarea hepatică de alfa1
antitripsina, alfa 2macroglobulina, proteina C reactivă şi fracţiuni ale
complementului, cu rol de modulator al intensităţii inflamaţiei.

25
IL1 şi TNF eliberate din macrofagele activate induc expresia fact. Von
Willebrand şi creşterea producţiei de PAF endotelial, cu creşterea
coagulabilităţii locale şi apariţia de microtrombuşi.

În cadrul hipersensibilităţii de tip IV sînt descrise hipersensibilitatea de


contact şi de hipersensibilitatea întîrziată clasică.
16.4.1.Hipersensibilitatea de contact este indusă de substanţe precum
metalele grele, anestezice, antibiotice (aplicate ca unguente), materiale
textile sintetice, diverse substanţe ce intră în compoziţia deodorantelor,
parfumurilor, etc. Acestea străbat cu uşurinţă bariera epidermală şi intră
în combinaţie cu diverse proteine libere sau structurale, devenind
antigene complete, ce vor fi decelate de CPA locale (celule Langherhans).
Acestea vor coopera cu LTH activate intraganglionar, care se
concentrează intratisular şi stimulează bazofilele şi mastocitele prin IL3,
IL4, HCSF (factorul de stimulare a celulelor histamino-formatoare).
Mastocitele şi bazofilele sînt celulele efectorii ale acestui tip de
hipersensibilitate. Eliberarea de către acestea a mediatorilor vasomotori
duce la instalarea vasodilataţiei şi a creşterii permeabilităţii capilare, cu
apariţia locală a eritemului şi a papulei. Eliberarea conţinutului enzimatic
duce la alterarea şi chiar distrugerea celulelor epiteliale locale, cu apariţia
unor spaţii libere denumite de spongioliză, care devin vezicule cînd se
umplu cu lichid.

16.4.2.Hipersensibilitatea întîrziată de tip granulomatos este o


hipersensibilitate de tip IV, în cadrul căreia macrofagele nu pot distruge
microorganismele fagocitate. Un exemplu îl constituie Mycobacterium
tuberculosis, care are capacitatea de a inhiba fuziunea lizozomilor cu
fagozomii. Un alt exemplu îl constituie M.Leprae,care prezintă o capsulă
ce poate rezista atacului litic al enzimelor lizozomale. Spre deosebire de
acestea, Legionella inhibă explozia respiratorie. Ca urmare a acestui fapt,
antigenele bacteriene rămîn cantonate în interiorul macrofagelor, ceea ce
constituie un stimul cronic pentru LTH1, care vor activa macrofagele deja
antrenate prin cooperare celulară. Astfel, macrofagele vor deveni celule
epitelioide, plate, cu puţini lizozomi şi numeroase bacterii în citoplasmă;
fiind în continuare suprastimulate, ele devin celule multinucleate rotunde,
de mari dimensiuni, ce prezintă grave leziuni distrofice ale RER şi
mitocondrii. Incapabile să desfăşoare procese energetice normale, ele au
durată scurtă de viaţă. Odată cu ele mor şi bacteriile conţinute, astfel
constituindu-se o leziune de tip necrotic, înconjurată de alte celule
epitelioide, macrofage şi limfocite. Efectul acestui tip de organizare este
limitarea expansiunii focarului bacterian, şi împiedicarea diseminării
bacteriene, la care contribuie şi o intensă fibrozare a focarului.

26