Sunteți pe pagina 1din 62

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECTIOASA

Definiție
Chimioterapia antiinfecțioasă este o modalitate de a combate infecțiile
provocate de agenți patogeni cu ajutorul substanțelor chimice.
Chimioterapicele sunt M cu acțiune toxică specifică asupra
microorganismelor patogene.Acestea sunt
bacteriile,virusurile,ricketsiile,fungii,protozoarele și helminții.
Chimioterapicele,în sens mai larg,includ și citotoxicele anticanceroase.
Ideal ar fi ca aceste chimioterapice antiinfecțioase să acționeze toxic selectiv
asupra germenilor patogeni și să nu afecteze macroorganismul.
Există 3 clase principale de chimioterapice:

1.Antibioticele
Sunt substanțe naturale produse de unele microorganisme sau obținute prin
procese de semisinteză,plecând de la compușii naturali.Există însă și
antibiotice de sinteză.Cele mai multe se extrag din diverse specii de
mucegaiuri precum Penicillium sau Streptomyces.
Structura chimică este variabilă.Unele sutn aminoacizi condensați sau
polipeptide,altele sisteme inelare,iar altele sunt aminoglicozide.
Principalele clase de antibiotice,după structura chimică,sunt:

1.Antibiotice beta-lactamice: penicilinele,cefalosporinele,monobactamii și


carbapenemele;
2.Aminoglicozide: gentamicina,streptomicina,neomicina,kanamicina etc;
3.Macrolide antibacteriene (eritromicina) și antifungice (amfotericina B,
nistatina);
4.Lincosamide: clindamicina,lincomicina;
5.Glicopeptide: vancomicina,teicoplanina;
6.Polipeptide: polimixinele,bacitracina;
Unele antibiotice precum cloramfenicolul și griseofulvina nu pot fi incluse în
clasele amintite mai sus.

2.Chimioterapicele de sinteză
Sunt tot substanțe folosite în tratamentul infecțiilor provocate de
microbi,virusuri și alte microorganisme.Ele sunt obținute prin chimia de
sinteză.Dintre acestea fac parte:

1.Sulfamidele și sulfonele;
2.Trimetoprimul;
3.Etambutolul,izoniazida ;
4.Chinolonele,nitrofurantoina;
Toate grupele de mai sus sunt antibacteriene;
5.Unele antifungice precum ketoconazolalol,clotrimazolul și miconazolul;
6.Unele antiprotozoare precum metronidazolul;
3.Antisepticele și dezinfectantele
Sunt substanțe potențial toxice care se pot folosi numai pe suprafața
organismului,pe piele și mucoase.Au un efect relativ nespecific și distrug
toate sursele de agenți patogeni.
Antisepticele se utilizează numai pe suprafața organismului uman sau
animal.
Dezinfectantele sunt mai toxice și se utilizează numai pe suprafața obiectelor
precum instrumentarul chirurgical.
Practic,primele două clase și anume antibioticele și chimioterapicele de
sinteză, sunt folosite în tratamentul bolilor infecțioase sau în chimioterapia
antiinfecțioasă.

Generalități
1.Spectrul de acțiune reprezintă totalitatea germenilor pe care acționează
antibioticele și chimioterapicele de sinteză.Spectrul de acțiune poate fi
îngust sau larg.
2.Efectul asupra germenilor poate fi de două feluri: bactericid sau
bacteriostatic.
Efectul bactericid constă în intoxicarea letală ireversibilă a germenilor
microbieni.Există un efect bactericid absolut,în care acțiunea are loc
chiar și pe germenii aflați în repaus,de exemplu,polimixinele și unul
degenerativ-bactericid,care interesează populațiile microbiene în faza de
multiplicare și care au metabolismul foarte activ,de exemplu,penicilinele
și cefalosporinele.
Principalele chimioterapice bactericide sunt penicilinele și
cefalosporinele,polimixinele,streptomicina,gentamicina,rifampicina și
bacitracina.
Efectul bacteriostatic constă în împiedicarea multiplicării
germenilor.Principalele bacteriostatice sunt
tetraciclinele,sulfamidele,cloramfenicolul,eritromicina și clindamicina.
Nu există o delimitare foarte strictă între aceste două acțiuni.Unele
bacteriostatice devin bactericide la concentrații de câteva ori mai mari
decât cele minime inhibitorii.Cloramfenicolul poate acționa bactericid
asupra meningococilor iar penicilina G sau benzilpenicilina poate
acționa bacteriostatic asupra enterococilor.
3.Mecanismele generale de acțiune
Unele inhibă sinteza peretelui microbian – penicilinele și
cefalosporinele,vancomicina,bacitracina și cicloserina.
Altele acționează asupra membranei celulei bacteriene – polimixina,colistina
nistatina și amfotericina B,imidazolii.
Altele inhibă sinteza proteinelor bacteriene – aminoglicozidele,tetraciclinele
și cloramfenicolul,clindamicina,eritromicina și spectinomicina – toate acestea
inhibă unele subunități ribozomale.Consecutiv este blocată sinteza lanțurilor
polipeptidice.
Altele inhibă sinteza acizilor nucleici -
trimetorpimul,sulfamidele,rifampicina,chinolonele și izoniazida.
4.Rezistența microbiană este capacitatea unui microb de a rezista la
acțiunea unui chimioterapic.
a).Rezistența naturală este un fenomen genetic ce caracterizează
anumite tulpini sau specii bacteriene.De exemplu,bacilii G-negativi sunt
naturali rezintenți la benzilpenicilină.Acești germeni posedă o membrană
externă puțin permeabilă pentru antibiotic.De asemenea,microbii sunt
rezistenți la acțiunea toxică a unor antibiotice polienice antifungice din
cauză că nu conțin ergosterol – component prezent în membrana
fungilor.
b).Rezistența dobândită – este un fenomen care se produce datorită unor
mutații cromozomiale sau transferului de plasmide.
Modificările sau mutațiile cromozomiale pot conduce la instalarea
bruscă,dintr-o dată,sau lentă a rezinstenței.
Din prima categorie fac parte streptomicina,rifampicina,eritromicina,
izoniazida și acidul nalidixic.În aceste cazuri rezistența este foarte mare și
independentă de concentrația de chimioterapic.
Din a doua categorie fac parte penicilinele (excepție
carbenicilina),cefalosporinele (pentru germenii G-pozitivi),cloramfenicolul
,polimixinele și sulfamidele.
Există și un grup intermediar de chimioterapice la care rezistența se
instalează printr-un număr mic de mutații.De exemplu,cefalosporinele (G-
negativi), tetraciclinele și aminoglicozidele;
Rezistența cromozomială este importantă în cazul gonococilor,enterococilor,
Pseudomonas și Enterobacteriaceae.
Plasmidele sunt fragmente de material genetic extracromozomial.Sunt
molecule circulare de ADN din citoplasma bacteriană.
Ele conțin secvențe ADN care codează rezistența – factor R sau secvențe
care asigură transferul rezistenței,de la o bacterie la alta.
Rezistența plasmidică se transmite la germenii aceleiași tulpini și mai puțin
în cazul germenilor din specii / genuri diferite.
Rezistența plasmidică se notează în cazul penicilinelor și cefalosporinelor,
meticilinei, la eritromicină,aminoglicozide,sulfamide și
trimetorpim,tetracicline și cloramfenicol.
Uneori are caracter de multirezistență.Unele Enterobacteriaceae sunt
rezistente la chimioterapice cu structură chimică foarte diferită.
Mecanismele responsabile pentru ineficacitatea chimioterapicelor asupra
germenilor microbieni sunt: 1.inactivarea de către enzimele bacteriene
( peniclinele și cefalosporinele sunt inactivate de beta-
lactamază,cloramfenicolul de către acetiltransferază etc.); 2.modificări ale
permeabilității și transportului prin membrane (unele tulpini de gonococ
rezistente la penicilină,cloramfenicol,tetraciclină și streptomicină);
3.modificări ale receptorului pentru antibiotic (streptomicina și receptorul de
pe subunitatea ribozomală 30 S).

5.Efectele adverse
Sunt relativ frecvente chimioterapicele fiind deseori cauze de patologie
iatrogenă;
Efectele toxice constau în ototoxicitate (aminoglicozide și
vancomicină),nefrotoxicitate (aminoglicozide,vancomicină,polimixine și
cefaloridină),neurotoxicitate (doze mari de benzilpenicilină – convulsii),icterul
(sulfamide,rifampicină,nitrofurnatoină,eritromicină estolat),afectarea toxică a
ficatului (tetracicline),afectarea toxică a sângelui
(cloramfenicol,sulfamide).Multe produc reacții locale
iritative,indurații,noduli,tromboflebite (iv).
Efectele alergice sunt frecvente în cazul penicilinelor și a clindamicinei.
Relativ frecvente în cazul streptomicinei,la cefalosporine,sulfamide,acid
nalidixic și unele antituberculoase.Manifestările alergice constau în erupții
cutanate,sensibilizare,febră,eozinofilie și,mai rar,șoc anafilactic și boli imuno-
alergice.
Administrarea excesivă a antibioticelor cu spectru larg pe cale orală precum
tetracicline,cloramfenicol și aminoglicozide poate conduce la distrugerea
florei saprofite și apariția de infecții grave cum ar fi enterită
stafilococică,candidoze etc.
Colita pseudomembranoasă produsă de Clostridium difficile este o
consecință a tratamentului cu clindamicină,lincomicină,cefalosporine etc.
În cazul infecțiilor polimicrobiene ,prin distrugerea speciilor sensibile,este
favorizată dezvoltarea de tulpini multirezistente.
Hipovitaminoza K și a complexului B sun alte consecințe ale terapiei excesive
cu antibiotice.
Reacția Jarisch-Herxheimer este o reacție care constă în agravarea tabloului
clinic și chiar apariția stării de șoc endotoxinic.Se datorează eliberării masive
de endotoxine ,prin bacterioliza intensă,în cazul folosirii unor doze mari de
antibiotice;
Apare mai ales la începutul tratamentului unor boli precum
sifilis,bruceloză,septicemii,leptospiroză,febră tifoidă.

6.Administrarea locală a chimioterapicelor


Poate conduce la instalarea rezistenței și la hipersensibilizare,cu apariția de
reacții alergice.Nu este recomandabilă de rutină.Exemple de antibiotice care
se folosesc pe cale cutanată: bacitracina + neomicina,teraciclina,eritromicina
etc.
Un efect local este și în cazul administrării neomicinei pe cale orală .Ea nu se
absoarbe din tubul digestiv și de aceea este indicată pentru sterilizarea
tubului digestiv înaintea intervenții lor pe colon.

7.Administrarea profilactică a chimioterapicelor


Este indicată în câteva situații particulare precum:
1.Profilaxia reumatismului articular acut;
2.Profilaxia malariei,tuberculozei,sifilisului,scarlatinei și tusei convulsive;
3.Profilaxia infecțiilor postoperatorii,în cazul intervențiilor pe colon și a celor
ginecologice;
4.Profilaxia endocarditei la pacienții cu valvulopatii și care sunt supuși unor
manopere stomatologice (extracții dentare);

8.Asocierea chimioterapicelor
În general se preferă tratamentul unei infecții cu un singur antibiotic sau
chimioterapic.În practica ambulatorie rareori este nevoie de asocieri;
În cazul asocierilor ,de 2 sau 3 chimioterapice, există câteva regului
generale,clasice,astfel:
1. Chimioterapicele degenerativ-bactericide de tipul penicilinelor și
cefalosporinelor,streptomicinei,gentamicinei și a altor aminoglicozide se pot
asocia între ele.Produc un sinergism ,fie de adiție,fie de potențare.
2. Cele bactericide absolute (polimixinele) se pot asocia între ele însă au un
risc foarte mare de efecte adverse grave;
3. Cele bacteriostatice – tetraciclinele,cloramfenicolul,eritromicina și alte
macrolide,lincomicina,clindamicina,sulfamidele și trimetoprimul – se pot
asocia între ele.Dau un sinergism aditiv.Uneori pot fi antagoniste;
4. Nu se asociază bacteriostatice cu cu cele degenerativ-bactericide;
5. Asocierea bactericidelor absolute cu cele bacteriostatice este
imprevizibilă;
6. Nu se asociază chimioterapicele cu același profil toxic pentru organismul
gazdă (nefrotoxicitate,ototoxicitate,toxicitate hematologică);
Exemple de asocieri
În infecții grave trebuie să acoperim un spectru antimicrobian cât mai
larg,până la stabilirea agentului patogen cauzal.De exemplu asocierea
Oxacilină + Gentamicină;
În infecțiile polimicrobiene din peritonite ( prin perforația
intestinală),endometrite și infecțiile ginecologice se recomandă asocieri de
tipul: Clindamicină/Metronidazol/Cloramfenicol/Ticarcilină (active pe
anaerobi de tipul Bacteroides fragillis) + Gentamicină (sau alt
aminoglicozid),activă pe Enterobacteriaceae;
În infecțiile la neutropenici (cauzate de E.coli,Klebsiella,Pseudomonas
aeruginosa) se preferă o asociere de tipul: 1.Penicilină antipseudomonas +
Aminoglicozid/Cefalosporină și 2.Cefalosporină + Aminoglicozid;
În endocardita cu Streptococcus viridans: Penicilină + Streptomicină im.În
endocardita cu enterococ: Penicilină + Gentamicină;
Completare la spectrul antimicrobian
Totalitatea germenilor sensibili la un chimioterapic reprezintă spectrul
antimicrobian al acestuia.
Sensibilitatea agentului cauzal se determină metode difuzimetrice sau prin
metoda rondelelor.
Este importantă stabilirea prin tehnicile de diluție în medii lichide a
chimioterapicelor a două mărimi și anume:1. CMI = concentrația cea mai
mică care împiedică dezvoltarea vizibilă a culturii microbiene după 18-24
de ore de incubație și
2. CMB = concentrația cea mai mică necesară sterilizării mediului (sau care
scade cu 99,9 % numărul bacteriilor).
ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE
Principalul reprezentant al acestei clase mari de antibiotice este peniclina G
sau benzilpenicilina.Benzilpenicilina este un antibiotic natural obținut din
speciile de mucegai Penicillium notatum și P.chrysogenum.Nucleul de bază
este acidul 6-aminopenicilanic.Structura de bază a peniclinelor conține un
nucleu tiazolidinic și unul beta-lactamic.

Clasificarea antibioticelor beta-lactamice

I.Dibactami
1.1.Penicline (penami)
1.1.1.Benzilpenicilina și alte peniciline asemănătoare

1.1.2.Peniciline antistafilococice (izoxazolilpeniciline)


1.1.3.Peniciline cu spectru lărgit (aminopeniciline)
1.1.4.Peniciline antipseudomonas (carboxipeniciline,ureidopeniciline)
1.1.5.Peniciline active față de Enterobacteriaceae (amidinopeniciline)
1.2.Cefalosporine (cefeme),inclusiv compușii înrudiți –
cefamicine,oxacefalosporine și carbacefeme
1.2.1.Cefalosporine de generația I
1.2.2.Cefalosporine de generația a-II-a
1.2.3.Cefalosporine de generația a-III-a
1.2.4.Cefalosporine de generația a-IV-a
1.3.Carbapenemi (imipenem și alții)

II.Monobactami (aztreonam și alții)

Clasificarea penicilinelor după spectrul antibacterian

1.Benzilpenicilina (penicilina G) și fenoximetilpenicilina (penicilina V) – sunt


antibiotice cu spectru raltiv îngust: coci gram-pozitiv,coci gram-
negativ,bacili gram-pozitiv,actinomicete,treponeme și leptospire;
2.Peniciline antistafilococice (meticilina,oxacilina,cloxacilina,dicloxacilina și
flucloxacilina) – au un spectru similar cu al benzilpenicilinei,în plus fiind
active pe majoritatea tulpinilor de stafilococ (de regulă rezistente la
benzilpenicilină);
3.Peniciline cu spectru lărgit (ampicilina și amoxicilina) – sunt active pe
germenii gram-pozitiv și cei gram-negativ (inclusiv bacili gram-negativ);
4.Peniciline cu spectru lărgit active față de Ps.aeruginosa
(carbenicilina,ticarcilina și piperacilina) – sunt active pe mulți germeni
microbieni,îndeosebi pe unele tulpini de Pseudomonas;
5.Peniciline cu spectru îngust (mecilinamul) – active mai ales pe bacteriile din
familia Enterobacteriaceae;

PENICLINELE NATURALE
Sunt antibiotice care se extrag din culturi de mucegaiuri P.notatum și
P.chrysogenum.Cele mai importante sunt benzilpenicilina (peniclina G) și
fenoximetilpenicilina (penicilina V).Penicilina G se administrează pe cale
parenterală (im,iv) iar peniclina V pe cale orală.Benzilpenicilina se absoarbe
bine după injecția im,se leagă în proporție variabilă de proteinele plasmatice
(30-60 %),pătrunde și în LCR dacă meningele este inflamat,realizează
concentrații ridicate în bilă,urină.Se metabolizează redus,se excretă în mare
parte nemodificată pe cale renală ,prin secreție tubulară (80 %) și prin
filtrare glomerulară, restul.Din cauza vitezei mari de
eliminare,benzilpenicilina trebuie administrată la intervale de 4-6
ore.Benzilpenicilina se dozează în UI.
1UI = cantitatea minimă de penicilină care inhibă dezvoltarea unei tulpini
standard de stafilococ aureu suspendată în 50 ml de bulion.1UI = 0,6 µ g
penicilină G;
Spectrul antibacterian cuprinde coci gram-pozitivi (streptococ,pneumococ și
unele tulpini de stafilococ),coci gram-negativ (meningococ,gonococ) și bacili
gram-pozitivi (bacilul difteric,bacilul tetanic,antraxul,bacilul gangrenei
gazoase,listeria ).Este activă și față de leptospire,treponeme și actinomicete.
Nu este activă și în general,penicilinele naturale, pe bacilii gram-
negativi,bacilul Koch,ricketsii,virusuri,fungi și protozoare.Nu este activă pe
stafilococii secretori de beta-lactamază (penicilinază).Mecanismul de acțiune
nu este pe deplin elucidat.Se consideră că benzilpenicilina (și penicilinele în
general) acționează toxic degenerativ asupra germenilor microbieni .Au un
efect bactericid în faza de multiplicare logaritmică (maximum de sinteză a
peretelui microbian).
Penicilinele acționează prin legarea de unele proteine membranare
specifice,inhibarea unei enzime denumită transpeptidază și activarea unor
autolizine (mureinhidrolaze);
Penicilinele prezintă o analogie (asemănăare) structurală cu porțiunea D-
alanil-D-alanină a transpeptidazei de care se leagă covalent.Aceasta conduce
la inhibiția transpeptidazei și blocarea formării unror legături transversale
care asigură soliditatea peretelui.În continuare sunt activate unele enzime
autolitice,care favorizează liza bacteriană și deci,efectul bactericid;
Bacilii gram-negativi posedă o membrană fosfolipidică suplimentară,situată
la exteriorul peretelui celular.Aceasta acționează ca o barieră care împiedică
pătrunderea penicilinei până la receptorii de pe membrana citoplasmatică;

Indicații terapeutice:
pneumonii,meningită,angine,erizipel,scarlatină,endocardită,peritonite,septice
mii,sifilis,antrax,gangrena gazoasă,tetatos,difterie.Este eficace și în unele
abcese,flegmoane,otite și sinuzite – cu germeni sensibili.Este eficace și pe
unele tulpini de stafilococ.Este eficace în asociere cu streptomicina în
endocardita enterococică;

Efectele adverse sunt frecvente,în special cele de natură alergică.Terenul


alergic și astmul bronșic sunt factori favorizanți.Pot să apară la persoane cu
antecedente alergice (mai frecvent) sau fără antecedente.Antigenitatea
penicilinelor este cauzată fie de molecula de antibiotic nemodificată dar,mai
ales,de unii metaboliți,care funcționează ca haptene ce se leagă covalent de
proteinele organismului.
Determinantul antigenic major = peniciloilamida,care rezultă prin
desfacerea inelului beta-lactamic.Peniciloilamida se leagă de proteinele din
organism și determină cele mai frecvent sensibilizarea pacienților;
Determinanții antigenici minori sunt: benzilpenicilina,acidul
penicilanic și acidul peniciloic (plus alți produși de metabolism).
Hipersensibilitatea la penicilină este dificil de diagnosticat.
Testarea cutanată este recomandabilă în toate cazurile de antecedente
alergice.
Se administrează intradermic 0,02 ml din soluția ce conține 100 UI/ml.
Dacă rezultatul este negativ penicilina se poate administra,cu
prudență.Reacțiile alergice constau în eritem cutanat,urticarie și alte erupții
cutanate,bronhospasm.Șocul anafilactic este o manifestare alergică extrem
de gravă,cu potențial letal;

Tratamentul alergiei la penicilină:


1.sistarea antibioticului;
2.antihistaminice precum loratadină sau desloratadină 10 mg po;
3.glucocorticoizi în doze de 100-200 -500 mg iv (perfuzie iv);
4.adrenalină,0,3-0,5 ml iv (din soluția 1/10000) sau 0,1-0,3 mg sc (1/1000);

Efectele adverse toxice ale penicilinei sunt mai puțin


prezente.Benzilpenicilina,în doze foarte mari,de 20-40-80 mil UI pe cale
iv/zi,poate produce convulsii.Dozele foarte mari pot fi periculoase,fie prin
conținutul mare în Na+ (în cazul penicilinei G sodice),fie prin K+ în cantități
mari (în cazul penicilinei G potasice).Reacția Jarisch-Herxheimer apare la
începutul tratamentului sifilisului.manifestările constau în
febră,frison,mialgii,cefalee,artralgii și uneori colaps și evoluție fatală.
Benzilpenicilina se prezintă sub formă de penicilina G sodică și
potasică,flacoane de 400 000 UI,1 000 000 UI și 5 000 000 UI.Dozele sunt de
400 000-800 000 UI pe cale im la fiecare 4-6 ore,în infecțiile obișnuite
(infecții streptococice).
În infecțiile grave,meningita cu pneumococ,dozele sunt de 20-40 mil UI/zi în
perfuzie iv,fracționate la 2-3 ore interval.În meningita cu meningococ dozele
sunt de 10-24 mil UI/zi în perfuzie iv,timp de 2 săptîmâni.În endocardita cu
Streptococcus viridans dozele sunt de 6-10 mil UI + 1 g Streptomicină/zi,timp
de 2 săptămâni.
Fenoximetilpeniclina (penicilinaV) este o penicilină naturală care se
absoarbe bine din intestin (nu este distrusă se acidul clorhidric din
stomac).Se administrează pe cale orală sub formă de sare
potasică,comprimate de 400 000 UI.Este indicată în infecții mai
ușoare,faringite,otite,sinuzite și la copii.În faringita streptococică și în
scarlatină dozele sunt de 800 000 UI la fiecare 6 ore timp de 10 zile.Este utilă
și profilactic la valvulari care suferă intervenții stomatologice.
Feneticilina este tot tot o penicilină activă pe cale orală.

PENICILINE DE DEPOZIT (RETARD)


Sunt două medicamente și anume procainpenicilina (Efitard) și
benzatinpenicilina (Moldamin).Procainpeniclina este indicată ,fie în infecții
ușoare,fie profilactic.Este eficace în uretrita gonococică necomplicată,pe cale
im.Este potențial alergenă,atât prin penicilina G ,cât și prin procaina care se
află îă cantități de 240 mg la fiecare 600 000UI.
Benzatinpenicilina este indicată profilactic la cei cu angine
streptococice,pentru profilaxia reumatsimului poliarticular acut,1,2 mil UI
/săptămînă,timp îndelungat,chiar și un an.Este indicată și pentru
tratamentului sifilisului,2,4 mil UI im la fiecare 4-5 zile.Poate produce boala
serului ca efect advers.Ambele peniciline retard sunt contraindicate la cei cu
alergie la penicilină și la copii sub 3 ani (Moldamin).

PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE
Sunt peniciline derivate ale acidului 6-aminopenicilanic active pe majoritatea
tulpinilor de stafilococ.Se mai numesc peniciline de tip M pentru că primul
reprezentant a fost meticilina.Meticilina nu se mai folosește astăzi pentru că
produce nefrită interstițială.

1.Oxacilina
Prezintă două avantaje față de benzilpenicilină și anume,se poate administra
pe cale orală și rezistă la acțiunea penicilinazelor secretate de germenii
microbieni.
Spectrul de acțiune este asemănător cu al penicilinelor naturale.Este activă
și pe germeni care secretă beta-lactamază;
Indicații terapeutice:pneumonii,bronhopneumonii,abcese
pulmonare,osteomielită,endocardite,furunculoză,plăgi infectate și infecții
mixte.
Efecte adverse: tuburări digestive,cu greață,vărsături și diaree
și,uneori,rezistență încrucișată cu alte peniciline antistafilococice.Se impune
prudență la nou-născuți,sugari și copii și în caz de afectare hepatică.
Este contraindicată la gravide în primele 4 luni de sarcină.
Oxacilina se poate administra pe cale orală sau pe cale parenterală ,im sau
iv.
Dozele sunt de 250-500 mg pe cale orală la fiecare 6 ore la adult și 100-300
mg/kg/zi la copii.

2.Cloxacilina
Are o absorbție digestivă mai bună și are un efect mai puternic asupra
germenilor penicilinazo-secretori.Este indicată în infecții stafilococice
pulmonare,stafilococii cutanate,arsuri suprainfectate.
Efectele adverse constau în tulburări digestive,reacții alergice,suprainfecții
cu ciuperci.
Este contraindicată în caz de hipersensibilitate sau alergii la peniciline și
cefalosporine,în caz de nefropatii,hepatopatii și la nou-născuți.
Se poate administra pe cale orală și pe cale parenterală în injecții im.
Dozele la adult sunt similare cu cele ale oxacilinei iar la copii doza este de 50
mg/kg/zi;

3.Dicloxacilina
Are proprietăți similare oxacilinei și cloxacilinei.Se poate administra pe cale
orală sau parenterală.

4.Flucloxacilina
Are proprietăți similare cu oxacilina.

5.Nafcilina
Absorbția pe cale digestivă este incompletă și de aceea se preferă
administrarea parenterală,pe cale im sau în perfuzie iv.Este foarte activă pe
Stafilococul aureu penicilinazo-secretor.

PENICLINE CU SPECTRU LĂRGIT


Sunt tot peniciline de semisinteză.Sunt active în mod deosebit pe bacilii
gram-negativi.Se mai numesc aminopeniciline .Cele mai importante sunt
ampicilina și amoxicilina.

1.Ampicilina
Se absoarbe foarte bine pe cale orală însă absorbția este relativ lentă.Are o
bună distribuție tisulară,se elimină pe cale renală și biliară.Spectrul de
acțiune este unul lărgit ceea ce înseamnă că este activă pe cocii gram-
pozitiv și gram-negativ și pe bacilii gram-pozitiv și gram-negativ.Sunt
sensibili streptococii beta-hemolitici de grup A,streptococul
viridans,enterococul,pneumococcul,gonococcul și meningococul.Este activă
pe bacilul cărbunos,clostridii,Bordetella,Salmonella,Shigella,Brucellea și
Hemophillus influenzae.Totuși,germenii gram-pozitivi sunt mai puțin sensibili
în comparație cu benzilpenicilina.Ampicilina este activă și pe unele tulpini de
Escherichia coli.
Indicații terapeutice: infecții urinare acute cu colibacili,enterococi și
proteus,cistite și pielonefrite,infecții intestinale,colecistite și angiocolite.Alte
indicații sunt: bronșite cronice și
bronșiectazii,abcese,flegmoane,furunculi,infecții chirurgicale și
piodermii.Este eficace pentru sterilizarea purtătorilor de bacili tifici în doze
de 75-100 mg/kg/zi timp de câteva săptămâni.Este relativ bine tolerată pe
cale orală;
Efectele adverse constau îndeosebi în manifestări alergice comune
penicilinelor în general.Poate să producă suprainfecții cu candida.
Este contraindicată în infecțiile cu germeni rezistenți ,la persoane cu alergie
la peniciline și la gravide în primele 4 luni de sarcină.
Ampicilina se poate administra pe cale orală sau parenterală.Dozele la adult
sunt de 2-6 g/zi pe cale orală,fracționate la 6 ore.La copii doza este de 100
mg/kg/zi.Ampicilina se poate asocia cu un inhibitor de beta-lactamază
denumit sulbactam.
Ampicilină + Sulbactam = Sultamicilina pentru administre injectabilă,im
sau iv.Proporțiile sunt de 250/500 mg,500/1000 mg și 1000/2000 mg
sulbactam/ampicilină.
Bacampicilina este o proampicilină inactivă până după absorbție și
metabolizare.Prin hidroliză eliberează ampicilină.

2.Amoxicilina
Are structura asemănătoare cu a ampicilinei.Se absoarbe foarte bine din
tubul digestiv și realizează concentrații crescute în urină,fiind foarte eficace
în infecțiile urinare.Are spectrul de acțiune și indicațiile ampicilinei.Asocierea
cu un inhibitor de beta-lactamază dă naștere la un compus cu proprietăți
antibacteriene marcate.
Amoxicilina + Clavulanat de potasiu = Augmentin sau Amoksiklav.
Amoxicilină 300 mg,500 mg și 875 mg + Calvulanat de potasiu 75 mg,125
mg și 125 mg pe un comprimat.Alte forme sunt siropul 312 mg/5 ml și
flacoane injectabile de 600 mg (500 mg+100 mg) și de 1200 mg (1000 mg
+200 mg).
Dozele se stabilesc în funcție de severitatea infecției,de obicei un comprimat
de 375 mg (250 mg/125 mg) la fiecare 8 ore.

PENICILINE ACTIVE FAŢĂ DE PSEUDOMONAS


Sunt antibiotice active pe multe bacterii gram-pozitive,pe foarte mulți
germeni gram-negativi și sunt active îndeosebi față de bacilul piocianic sau
Pseudomonas aeruginosa.
Bacilul piocianic este cauza unor infecții intraspitalicești foarte grave.Este
vorba de infecții la pacienții cu arsuri pe mari suprafețe și infecții la pacienții
cu imunitatea compromisă,îndeosebi la cei care urmează chimioterapie
anticanceroasă.
Sunt două clase de antibiotice: carboxipenicline (carbenicilina și ticarcilina) și
ureidopeniciline (azlocilina,mezlocilina și piperacilina).

1.Carbenicilina
Este foarte activă pe germenii gram-negativi și nu se absoarbe pe cale
orală.Sunt sensibile majoritatea tulpinilor de Klebsiella,Pseudomonas
aeruginosa,Proteus și Escherichia coli.
Indicații terapeutice: infecții în sfera genitală și urinară,artrite piogene,arsuri
infectate,septicemii,meningite și infecții cu etiologie multiplă,inclusiv cu
anerobi,intraabdominale sau ginecologice.
Indicația principală este tratamentul infecțiilor cu Pseudomonas.
Dozele sunt de 100-600mg/kg/zi în administrare injectabilă,im sau în perfuzie
iv.
În infecțiile sistemice grave sau în cele cu anaerobi dozele sunt de 20-40
g/zi,fracționate la 4-8 ore.În infecțiile grave cu Pseudomonas se asociază cu
gentamicina 5-7 mg/kg/zi im;
Efecte adverse constau în manifestări alergice cutanate.În doze mari are
acțiune antiagregantă plachetară și prelungesc timpul de
sângerare.Afectarea ficatului și a rinichiului cu nefrită interstițială și
convulsiile apar tot la doze mari.

2.Ticarcilina
Este mai potentă decât carbenicilina.
Indicații terapeutice: septicemii,infecții ale pielii și țesuturilor moi,infecții
urinare cu germeni sensibili,infecții cu Pseudomonas,enterococ și germeni
anaerobi și infecții respiratorii.Se administrează în perfuzie iv 3 g la fiecare 4
ore sau 4 g la fiecare 6 ore.
Efectele adverse sunt cele comune penicilinelor.În doze mari poate produce
convulsii.
În asociere cu clavulanatul de potasiu este activă pe germenii penicilinazo-
secretori.Astfel asocierea este utilă în infecții nozocomiale,infecții ale oaselor
și articulațiilor,infecții severe ale pielii și țesuturilor moi,infecții
urinare,intraabdominale și ginecologice.
În cazul infecțiilor la cei cu imunitatea deprimată ca și în infecțiile cu
Pseudomonas este eficace în asociere cu un aminoglicozid precum
gentamicina.

3.Piperacilina
Este un derivat piperazinic al ampicilinei.Are proprietăți similare
carbenicilinei și ticarcilinei.Are un spectru sililar carbenicilinei însă potența
este superioară.
Este mai activă față de Pseudomonas,enterococi și Klebsiella.
Indicații terapeutice: infecții ale pielii și țesuturilor moi,infecții
intraabdominale și ginecologice,infecții ale oaselor și articulațiilor și infecții
gonococice.
Dozele sunt de 125-300 mg/kg/zi pe cale im,fracționate la 4-6 ore.

Asocierea cu tazobactam o face mai activă asupra germenilor secretori de


beta-lactamază.Piperacilina și tazobactamul se asociază în proporțiile 2
g/250 mg,3 g/375 mg sau 4 g/500 mg.
Este foarte eficace în infecțiile cu Pseudomonas și la cei cu imunitatea
deprimată,în asociere cu un aminoglicozid;

5.Azlocilina
Este similară piperacilinei.Este indicată în infecții grave cu
Pseudomonas,septicemii cu germeni gram-negativi,infecții urinare,infecții
pulmonare și la cei cu neutropenie sau cu imunitate compromisă.Este foarte
eficace în asociere cu un aminoglicozid.

PENICILINE ACTIVE FAŢĂ DE ENTEROBACTERIACEAE

1.Mecilinamul
Are un spectru relativ îngust,fiind activ pe bacterii gram-negative,mai ales
Escherichia coli,Enterobacter,Salmonella,Shigella,Klebsiella etc;
Este utilă asocierea cu alte antibiotice beta-lactamice.Asocierea este
sinergică.
Este indicat în infecțiile urinare cu germeni sensibili.Se administrează în doze
de 5-10 mg/kg la fiecare 6-8 ore pe cale im sau în perfuzie iv.

2.Pivmecilinamul
Este un ester al mecilinamului.Prin hidroliză eliberează mecilinam în
organism.Este indicat în infecții urinare și în salmoneloze.

CEFALOSPORINELE

Sunt antibiotice care fac parte din familia beta-lactaminelor.Structura


chimică este asemănătoare cu a peniclinelor.Nucleul de bază este acidul 7-
aminocefalosporanic;
Cefamicinele sunt compuși naturali sau de semisinteză care au în plus o
grupare metoxi- în poziția 7.
Oxacefalosporinele sunt compuși de semisinteză care au un atom de
oxigen în locul S din poziția 1.
Carbacefemele au o grupare metilen în poziția 7
Toți acești compuși sunt reuniți sub denumirea de cefalosporine sau
cefeme.
Cefalosporinele naturale au efect antimicrobian redus.
Prin diverse substituții la nivelul celor doi radicali R1 și R2 rezultă compuşi cu
acţiune antibacteriană mult mai mare decât a compușilor naturali,de cîteva
sute de ori.De asemenea și toxicitatea este mai scăzută.
Cefalosporinele se clasifică în două moduri:

I.După calea de administrare


I.1.Cefalosporine active pe cale orală: cefalexină,cefaclor,cefuroximă axetil;
I.2.Cefalosporine active pe cale parenterală : cefalotina, cefamando
l,ceftazidimă ,cefoperazonă ,ceftriaxonă etc.;

II.După criteriul clinico-biologic


II.1.Cefalosporine de generaţia I-a
II.2.Cefalosporine de generaţia a-II-a
II.3.Cefalosporine de generaţia a-III-a
II.4.Cefalosporine de generaţia a-IV-a

Cefalosporinele acţionează bactericid printr-un mecanism similar


penicilinelor;

Cefalosporine de generaţia I-a


Dintre acestea fac parte
următoarele:cefadroxilul,cefazolina,cefalexina,cefalotina,cefapirina și
cefradina.
Sunt foarte active asupra cocilor gram-pozitiv precum
pneumococi,streptococi,stafilococi.Nu sunt eficace pe tulpinile de stafilococ
meticilino-rezistent.E.coli,K.pneumoniae și Proteus mirabilis sunt deseori
sensibile.Sunt puțin active asupra tulpinilor de Ps.aeruginosa,Proteus indol-
pozitiv,Enterobacter,Serratia marcescens,Citrobacter și Acinetobacter.
Cocii gram-pozitiv anaerobi peptococcus și peptostreptococcus sunt
sensibili.Nu sunt active asupra Bacteroides fragilis.
Cefalexina,cefradina și cefadroxilul se absorb variabil din tubul
digestiv.Realizează concentrații foarte ridicate în urină.În majoritatea
țesuturilor concentrațiile sunt mai scăzute decât cele plasmatice.
Cefalexina și cefradina se dau pe cale orală în doze de 0,25-0,5 g de patru ori
pe zi (15-30 mg/kg/zi).Cefadroxilul 0,5-1 g de două ori pe zi.
Se excretă mai ales prin filtrare glomerulară și secreție tubulară.
Probenecidul inhibă secreția tubulară și poate astfel asigura concentrații
plasmatice crescute.În caz de insuficiență renală dozele trebuiesc reduse.
Cefazolina este singura cefalosporină parenterală în uz din această
generație.Dozele sunt 0,5-2 g iv,la fiecare 8 ore.Se poate administra și im.În
caz de alterare a funcției renale se vor reduce dozele.
Indicații terapeutice.Deși au un spectru antibacterian larg și o toxicitate
redusă se folosesc rareori ca medicație de primă alegere.Cele orale sunt
indicate în infecții de tract urinar,celulite și abcese ale țesuturilor moi de
etiologie stafilococică sau streptococică.
Cefazolina este un antibiotic de ales pentru profilaxia infecțiilor chirurgicale.
Cefazolina este de ales și în infecții cu K.pneumoniae,infecții streptococice
sau stafilococice la persoane cu istoric de alergie la penicilină.Nu pătrunde în
LCR și nu este indicată în meningită.Poate fi alternativă la penicilinele
antistafilococice la pacienții alergici la penicilină.
Cefalosporine de generaţia a-II-a
Dintre acestea fac parte
cefaclorul,cefamandolul,cefonicidul,cefuroxima,cefprozilul,loracarbeful și
ceforanidul.
De asemenea,mai fac parte și câțiva compuși cu asemănări structurale
cefamicinelor precum cefoxitina,cefotetanul și cefmetazolul ,active mai ales
pe anaerobi.
Cefalosporinele acestei generații reprezintă un grup eterogen,cu deosebiri
foarte mari în ce privește activitatea antimicrobiană,farmacocinetica și
toxicitatea.
Sunt active pe germenii sensibili la cele de generația I-a.În plus asigură și o
acoperire largă pe germenii gram-negativi.Sunt active pe tulpinile de
Klebsiella rezistente la cefalotină;
Cefamandolul,cefaclorul,cefuroxima,cefonicidul și ceforanidul sunt eficace pe
H.influenzae dar nu pe Serratia sau B.fragilis.
În schimb,cefotetanul,cefoxitina și cefmetazolul sunt active pe B.fragilis și
unele tulpini de Serratia și mai puțin pe H.influenzae.
Nu sunt active pe enterococi și pe Ps.aeruginosa.Nu sunt indicate în infecțiile
cu Enterobacter chiar dacă in vitro unele specii de enterobacter sunt
active .Explicația este aceea că se instalează repede rezistență,prin secreția
de beta-lactamază mediată cromozomal.
Farmacocinetică.Doze.
Cefaclorul,cefuroxima axetil și loracarbeful sunt eficace pe cale orală.
Dozele sunt de 10-15 mg/kg/zi fracționate în 2-4 doze la adult.La copii dozele
sunt 20-40 mg/kg/zi,maximum 1 g/zi.Majoritatea nu sunt eficace asupra
pneumococilor rezistenți la penicilină cu excepția cefuroximei axetil.
Cefaclorul este extrem de sensibil la beta-lactamază și deci și eficacitatea
este foarte slabă;
Pentru cele injectabile se preferă calea iv deoarece injecția im este
dureroasă.
Dozele și intervalul dintre acestea variază cu fiecare compus.Toate se elimină
renal iar dozele vor fi reduse în caz de afectare renală;
Indicații terapeutice: infecții respiratorii (bronșite,pneumonii),sinuzite și
otite provocate de germeni care secretă penicilinază cum ar fi
H.influenzae,Moraxella catarrhalis.De asemenea sunt indicate în peritonite
cu etiologie multiplă inclusiv anaerobi (B.fragilis),mai ales
cefoxitinul,cefotetanul și cefmetazolul.
Cefuroxima este eficace în pneumonii produse de H.influenzae și
K.pneumoniae (germeni secretori de penicilinază) și de pneumococi
penicilino-rezistenți.
Cefuroxima este puțin eficace în meningite deși traversează bariera HE.
Cefalosporine de generaţia a-III-a
Din această clasă fac parte următoarele cefalosporine:
cefoperazona,cefotaxima,ceftazidima,ceftizoxima,ceftriaxona,cefixima,cefpo
do-xima proxetil,cefdinir,cefditoren pivoxil,ceftibuten și moxalactam;
Acoperă un spectru mare de germeni gram-negativ și pătrund în LCR;
Sunt active pe Citrobacter,S.marcescens și Providencia – deși se pot selecta
tulpini care secretă cefalosporinază.Sunt eficace pe tulpini de Hemophillus și
Neisseria care secretă beta-lactamază.Singurele eficace asupra
Ps.aeruginosa sunt cefoperazona și ceftazidima.Unele tulpini de
Serratia,Providencia și Citrobacter secretă cefalosporinază și astfel devin
rezistente.
Ceftizoxima și moxalactamul sunt eficace pe B.fragilis;
Cîteva sunt active pe cale orală – cefixima,cefdinir,ceftibutenul.
Farmacocinetică.Doze.
Pătrund foarte bine în lichidele și țesuturile organismului.Realizează
concentrații ridicate în LCR (cu excepția cefoperazonei),sunt eficace pe
foarte mulți germeni microbieni inclusiv gram-negativi cu excepția
Ps.aeruginosa și în caz de meningită.
Au un T1/2 variabil și astfel intervalul dintre doze diferă de la un compus la
altul.
Ceftriaxona (Rocephin) are un T1/2 de 7-8 ore.Se poate injecta o singură
dată în 24 de ore în doze de 15-50 mg/kg/zi.O doză de 1 g/zi este suficientă
pentru multe infecții grave.În caz de meningită doza este de 4 g/zi.
Cefoperazona (Cefobid) are T1/2 de 2 ore.Se administrează în doze de 25-
100 mg/kg/zi fracționate la 8-12 ore interval.
Celelalte cefalosporine din generația a-III-a au un T1/2 de cca 1 oră iar dozele
sunt cuprinse între 2-12 g/zi fracționate la 6-8 ore,în funcție de severitatea
infecției.
Cefoperazona și ceftriaxona se excretă mai ales pe cale biliară și deci nu
este nevoie să reducem dozele în caz de suferință renală.
Indicații terapeutice
Sunt indicate în foarte multe infecții grave.Totuși,tulpinile care secretă beta-
lactamaze pot fi insensibile.Vor fi evitate în infecțiile cu enterobacter
deoarece rezistența se instalează repede chiar dacă in vitro aceste tulpini
sunt sensibile.
Ceftriaxona și cefotaxima sunt indicate în meningite cu pneumococi și
meningococi,H.influenzae și bacili gram-negativi.Nu sunt indicate în
meningita cu L.monocytogenes.
Ceftriaxona și cefotaxima sunt cele mai eficace cefalosporine asupra
tulpinilor de pneumococi-penicilino rezistente.Sunt indicate ca terapie
empirică în cazul infecțiilor pneumococice.
Meningitele cu tulpini de pneumococ puternic rezistente la penicilină
necesită asocierea vancomicinei.
Sunt indicate în infecții severe,sepsis de etiologie neprecizată – ca terapie
empirică;
La pacienți cu imunitatea deprimată sunt recomandate asocieri cu
aminoglicozide;
Alte indicații sunt: septicemii,meningite,infecții osteo-
articulare,penumonii,infecții urinare și ginecologice, mai ales cele cu germeni
G-negativi
Sunt indicate și pentru profilaxia infecțiilor în chirurgia cardiacă și
osteoarticulară;

Cefalosporine de generaţia a-IV-a


Cefepima este principalul reprezentant al acestei clase.Este mult mai
rezistentă la beta-lactamaze.Este foarte activă pe
Enterobacteriaceae,Ps.aeruginosa,Stafilococcus aureus și Streptococcus
pneumoniae.Sunt foarte sensibile Hemophillus și Neisseria.Pătrunde foarte
bine în LCR.Are un profil farmacocinetic similar cu al ceftazidimei,se elimină
pe cale renală și are un T1/2 de 2 ore.Este eficace,spre deosebire de
ceftazidimă,pe streptococi-penicilino-rezistenți și în infecțiile cu
enterobacter.Pentru alte indicații este similară cefalosporinelor de generația
a-III-a.Este indicată în infecții intraspitalicești,infecții cu bacili gram-
negativi,bacterii gram-pozitive și cu Ps.aeruginosa.În acest ultim caz se
asociază cu aminoglicozide.
Efectele adverse ale cefalosporinelor
Majoritatea constau în reacții alergice sau reacții de hipersensibilitate
similare penicilinelor.Acestea constau în anafilaxie,febră,erupții
cutanate,nefrita,granulocitopenie și anemie hemolitică.Alergia încrucișată
între peniciline și cefalosporine este posibilă (5-10 %).Pacienții cu
antecedente de șoc anafilactic la penicilină nu vor primi cefalosporine;
Toxicitatea se manifestă prin nefrită interstițială și chiar necroză
tubulară.Pentru aceste motive cefaloridina a fost retrasă de pe
piață.Fenomene de dismicrobism,suprainfecții cu enterococi,candida și colită
pseudomembranoasă și hipovitaminoză K ,îndeosebi după cele de generația
a –III-a.
Hipoprtrombinemie și sângerări
(cefamandol,cefotetan,cefoperazona),reacții de tip disulfiram (alcoolul
va fi evitat pe durata tratamentului) mai ales în cazul celor care conțin un
nucleu metiltiotetrazolic.Tot acestea produc și hipoprotrombinemie.
Iritație și durere locală în cazul injecțiilor im și tromboflebită în cazul
injecțiilor iv.

MONOBACTAMII
Au o structură monociclică și anume conțin un inel beta-lactamic.Au o
anumită rezistență față de beta-lactamazele induse de germenii G-
negativi.Sunt activi pe germenii gram-negativi inclusiv pe tulpini de Serratia
și Pseudomonas.Nu sunt activi pe bacteriile gram-pozitive sau pe anaerobi.
Aztreonamul este singurul antibiotic din această grupă.Se extrage din
Chromobacterium violaceum.Are un spectru antimicrobian asemănător cu
aminoglicozidele.Este indicat în meningite,septicemii,peritonite,pielonefrite
cu bacili gram-negativi.Se administrează pe cale iv ,1-2 g la fiecare 8-12
ore.Este bine tolerat și de pacienții alergici la penicilină;

CARBAPENEMII
Sunt antibiotice asemănătoare celor beta-lactamice.Imipenemul este un
derivat de tienamicină,care se obține din Streptomyces cattleya.
Cele mai importante carbapeneme sunt imipenemul,ertapenemul și
meropenemul.
1.Imipenemul este activ pe germenii G-pozitivi (pneumococ,streptococ și
stafilococ),G-negativi (inclusiv Ps.aeruginosa) și anaerobi.Imipenemul este
inactivat de dehidropeptidază,o enzimă dela nivelul tubilor renali.Din
acest motiv în clinică se folosește împreună cu un inhibitor al acestei enzime
și anume cilastatinul ,în cantități egale,250/250 mg sau 500/500 mg.
 
Preparatele comerciale se numesc Tienam sau Primaxin .
Combinația imipenem + cilastatin este foarte eficace în infecții respiratorii
(pneumonii,bronhopneumonii),infecții ale tractului
urinar,intraabdominale,ginecologice,ale pielii și țesuturilor moi,infecții ale
oaselor și articulațiilor,septicemii.Se impune prudență în folosirea
combinației în terapia empirică a infecțiilor grave la pacienți care au primit
recent antibiotice beta-lactamice deoarece există riscul unor infecții grave cu
germeni rezistenți la cefalosporine și/sau penicline.

2.Meropenemul este similar imipenemului.Este mult mai activ asupra


germenilor G-negativi aerobi și mai puțin pe germenii G-pozitivi.Nu
necesită asocierea cu inhibitorul dehidropeptidazei deoarece nu este
metabolizat de către acestă enzimă.

3.Ertapenemul (Invanz ) diferă față de imipenem și meropenem prin T1/2
plasmatic foarte mare.Este suficientă o singură doză pe 24 de ore.
Este mai puțin eficace față de Ps.aeruginosa și Acinetobacter;
Este foarte eficace pe germeni G-pozitivi,Enterobacteriaceae și
anaerobi ,fapt ce-l face foarte util în infecții intraabdominale și pelviene
precum peritonite și infecții ginecologice.
Carbapenemele pătrund bine în țesuturile și lichidele organismului,inclusiv în
LCR;
Imipenemul și meropenemul sunt indicate în infecții cu tulpini de
Ps.aeruginosa rezistente la alte antibiotice,în infecțiile cu etiologie
mixtă (anaerobi + aerobi).Ertapenemul nu este suficient de activ pe
Ps.aeruginosa.
Efectele adverse cele mai frecvente ,mai ales pentru imipenem,sunt:
greață,vomă,diaree,erupții cutanate și reacții la locul injecției.La cei cu
insuficiență renală imipenemul poate cauza convulsii.Ertapenemul și
meropenemul produc convulsii mai puțin.Pacienții alergici la penicilină pot să
fie alergici și la carbapenemi;
INHIBITORII DE BETA-LACTAMAZĂ
Sunt 3 substanțe : acidul calvulanic,sulbactamul și tazobactamul.Au
structură asemănătoare nucleului beta-lactamic.Au slabă acțiune
antibacteriană,în schimb,posedă acțiune intensă asupra unor beta-
lactamaze.Sunt foarte active pe beta-lactamazele – mediate plasmidic –
care hidrolizează ceftazidima și cefotaxima.Sunt eficace pe enzimele
secretate de stafilococi,H.influenza,N.gonorrhoeae,Salmonella,Shigella,E.coli
și K.pneumoniae.Sunt inactivi asupra beta-lactamazelor mediate
cromozomial și induse de bacilii G-negativi (Enetrobacter,Acinetobacter și
Citrobacter) sub tratament cu cefalosporine de generația a-II-a și a-III-a.
Între cei 3 inhibitori există diferențe minime în ce privește proprietățile
farmacologice,potența,stabilitatea și activitatea.Toate acestea au o
semnificația clinică minoră.Sunt disponibile în diverse combinații cu
penicilinele specifice.Există câteva exemple astfel:
1.Amoxicilină + Clavulanat de potasiu
2.Ampicilină + Sulbactam
3.Piperacilină + Tazobactam
4.Ticarcilină + Clavulanat de potasiu
Combinațiile de peniciline și inhibitori de beta-lactamază sunt indicate în
terapia empirică a multor infecții,infecții cu etiologie mixtă (aerobă și
anaerobă) precum cele intraabdominale (peritonite și infecții la pacienți cu
imunitatea compromisă.

ALTE ANTIBIOTICE CARE ACŢIONEAZĂ PE PERETELE MICROBIAN


Sunt alte câteva antibiotice care acționează asupra peretelui
bacterian,înafara penicilinelor,astfel:
vancomicina,teicoplannina,daptomicina,fosfomicina,bacitracina și
cicloserina;
1.Vancomicina
Se extrage din Streptomyces orientalis.Este activă aproape exclusiv
asupra bacteriilor G-pozitive îndeosebi pe stafilococi.Este o glicopeptidă
triciclică hidrosolubilă și are o GM =1500.Vancomicina inhibă sinteza
peretelui microbian.Se leagă de porțiunea terminală D-Ala-D-Ala din structura
peptidoglicanului.Mai departe este inhibată transglicozilaza ceea ce
împiedică alungirea peptidoglicanului și formarea de legături
transversale.Peptidoglicanul devine mai slab iar celula bacteriană mai
sensibilă.Lezarea membranei celulare contribuie și ea la efectul
antibacterian.Vancomicina este bactericidă pentru bacteriile G-pozitive în
concentrații de 0,5-10 mcg/ml.Majoritatea stafilococilor patogeni,inclusiv
cei penicilinazo-secretori și cei meticilino- și nafcilino-rezistenți sunt omorâți
la concentrații de 2 mcg/ml sau mai puțin.Este activă mai ales asupra
celulelor care se multiplică intens.Se absoarbe slab din tubul digestiv .Pe cale
orală se folosește doar în caz de enterocolită cu Cl.difficile în relație cu
terapia antibiotică excesivă.
De regulă se administrează pe cale iv.Se distribuie pe larg în organism și
realizează concentrații ridicate în LCR.Se elimină 90 % prin filtrare
glomerulară iar în cazul insuficienței reanale concentrațiile plasmatice cresc
foarte mult.
Indicații terapeutice:
Sepsisul (septicemiile) și endocardita produse de stafilococi meticilino-
rezistenți.
Endocardita cu enterococ – Vancomicină + Gentamicină la cei cu alegie la
penicilină;
Vancomicina + Cefotaxima/Ceftriaxona/Rifampicina în meningita
produsă de pneumococi foarte rezistenți la penicilină.
Doza obișnuită este 1 g iv la fiecare 12 ore.La copii 40 mg/kg/zi,fracționată în
3-4 doze.
Pe cale orală în caz de colită cu Cl.difficile dozele sunt de 0,125 – 0,250 g la
fiecare 6 ore.Deoarece apar foarte repede tulpini de enterococi rezistente la
vancomicină se preferă inițierea terapiei cu Metronidazol iar vancomicina
rămâne o alternativă pentru cazurile refractare.
Efectele adverse sunt minore și apar în 10 % din cazuri.Ele constau în
flebită la locul injecției,febră și frison.Crește riscul de ototoxicitate și
nefrotoxicitate în caz de asociere cu aminoglicozide.Alt efect advers este
sindromul ″ omului roșu″ (red man syndrome) sau al ″ gâtului roșu″ (red
neck syndrome).acesta se manifestă prin înroșirea toracelui,gâtului și capului
datorită eliberării de histamină.Se previne prin prelungirea perioadei de
perfuzie iv.
2.Teicoplanina
Este un antibiotic glicopeptidic cu mecanism de acțiune și spectru
antibacterian
foarte asemănătoare vancomicinei.Are un T1/2 lung (45-70 ore) fiind
suficientă o singură doză/24 de ore.Poate fi injectată im sau iv.Este
folosită doar în Europa,în SUA nefiind aprobată.

3.Daptomicina
Este obținută din Streptomyces roseosporus.Mecanismul de acțiune nu se
cunoaște precis.Este posibil că favorizează efluxul de K+ din celula
bacteriană,urmat de moartea acestora.Spectrul de acțiune este similar
vancomicinei.Are și câteva aspecte particulare: efectul bactericid este mult
mai intens in vitro,este activă și pe tulpinile rezistente de enterococi și
moderat rezistente de S.aureu.Dozele sunt de 4 mg/kg/zi în infecțiile pielii și
a țesuturilor moi și de 6 mg/kg/zi în endocardite și bacteriemii,în doză
unică/zi.Eficacitatea clinică este similară vancomicinei.Poate produce o
miopatie iar surfactantul pulmonar exercită un efect antagonist.Nu va fi
folosită în pneumonie.
4.Fosfomicina
Sub formă de fosfomicină trometamol inhibă sinteza peretelui micobian în
etapele inițiale ale acestei sinteze.Inhibă enolpiruvat transferaza,enzimă
care asigură sinteza acidului UDP-N-acetil muramic,precursor al acidului
N-acetilmuramic.Este activă pe germenii G-pozitivi și G-negativi.Se poate
folosi pe cale orală sau parenterală.După o doză de 2 g pe cale orală
concentrațiile plasmatice maxime sunt de 10 mcg/ml.Se excretă major, pe
cale renală; realizează concentrații crescute la acest nivel.Este indicată,în
doză unică de 3 g pe cale orală, în infecțiile urinare joase necomplicate la
femei.Se poate folosi în sarcină (pare a fi sigur).
5.Bacitracina
Este un amestec de polipeptide ciclice obținute din Bacillus
subtilis.Împiedică sinteza peretelui microbian prin inhibiția unui transportor
lipidic.Este foarte activă pe germenii G-pozitivi.Nu prezintă rezistență
încrucișată cu alte antimicrobiene.Este extrem de nefrotoxică pe cale
sistemică și de aceea se folosește numai topic.Aplicarea topică exercită o
acțiune antibacteriană locală.Sub formă de unguent 500 U/g ,deseori în
asociere cu polimixine sau neomicină,este indicată în infecții
cutanate,infecții oculare,plăgi infectate.Se poate folosi și sub formă de
soluție 100-200 U/ml pentru irigarea plăgilor,articulațiilor sau a cavității
pleurale;
6.Cicloserina
Este produsă de Streptomyces orchidaceus.Este foarte hidro-solubilă și
instabilă la pH acid.Inhibă multe bacterii G-pozitive și G-negative.Este
indicată aproape exclusiv în cazurile de tuberculoză rezistente la
medicamentele de primă linie.Inhibă o enzimă alanin-racemaza care
transformă L-alanina în D-alanina.În continuare,este inhibată încorporarea D-
alaninei în polimerul peptidoglicanic.Inhibă și D-alanil-D-alanin-ligaza;
Se distribuie pe larg în țesuturi și se elimină în mare parte sub formă activă
pe cale renală.Dozele sunt de 0,5-1 g/zi,fracționat în 2-3 doze.Toxicitatea
nervos-centrală a cicloserinei se manifestă prin dureri de cap,tremor,psihoze
acute și convulsii.Aceste efecte pot fi evitate dacă dozele zilnice se mențin
sub 0,75 g.

MACROLIDE ȘI LINCOSAMIDE

I.MACROLIDE
Sunt un grup de compuși cu structură foarte asemănătoare.Sunt caracterizați
prin prezența în structură a unui inel lactonic de dimensiuni mari.De obicei
conțin 14-16 atomi de C la care sunt atașate molecule de zaharuri.
1.Eritromicina
Este reprezentantul principal al acestei clase de antibiotice.Conține 2
molecule glucidice (dezosamina și cladinoza) atașate la atomul 14 al inelului
lactonic (eritronalida).A fost obținută prima oară în 1952 din culturi de
Streptomyces erythreus.Este slab hidro-solubilă dar se dizolvă repede în
solvenți organici.Este disponibilă sub diverse săruri și esteri de eritromicină;
Spectrul antibacterian:
Este activă pe germeni G-pozitivi : pneumococi,streptococi,stafilococi și
Corynebacterium.
Sunt sensibile Mycoplasma,Legionella,Chlamydia trachomatis, C.psittaci,
C.pneumoniae,Helicobacter,Listeria și anumite micobacterii (M.kansasii,
M.scrofulaceum)
Sunt sensibile și Neisseria,Bordetella pertussis,unele richetsii,Treponema
pallidum și campylobacter.
Acționează bacteriostatic sau bactericid la concentrații foarte ridicate prin
legarea de subunitatea 30 S a ARN.Inhibă sinteza proteică
bacteriană.Rezistența la eritromicină este transmisă prin
plasmide.Mecanismele responsabile de apariția rezistenței sunt scăderea
permeabilității membranei,producerea de esteraze,modificări ale site-ului
ribozomal.Este încrucișată cu alte macrolide.
Farmacocinetică.Eritromicina este distrusă de aciditatea sucului gastric și
deci trebuie administrată sub formă de capsule sau comprimate entero-
solubile.Esterii eritromicinei sunt mai rezistenți și se absorb mai bine.
Eritromicina estolat se absoarbe cel mai bine pe cale orală.După 2 g pe cale
orală nivelul plasmatic este de 2 mcg/ml.După 500 mg iv de lactobionat de
eritromicină nivelul plasmatic este de 10 mcg/ml la 1 oră de la injecție.
T ½ plasmatic este de 1,5 ore.Se elimină în cantități mari prin bilă și scaun
și numai 5 % prin urină (pentru cea orală) și 15 % (pentru cea
parenterală).Eritromicina nu poate fi dializabilă.Se distribuie larg în organism
cu excepția creierului și a LCR.Traversează placenta și ajunge la făt,se
elimină și prin laptele matern;
Indicații terapeutice
Eritromicina este antibioticul de elecție în infecțiile produse de
Corynebacterium precum
difteria,sepsisul și eritrasma.Este eficace în infecții
respiratorii,neonatale,oculare sau genitale cu chlamidii și în pneumonia
comunitară cauzată de pneumococ,mycoplasma și legionella.
Eritromicina este de ales și în tratamentul unor infecții cu
stafilococi,pneumococi,streptococi la pacienți alergici la penicilină.
Selectarea unor tulpini de streptococi de grup A și pneumococi rezistente la
eritromicină a făcut ca macrolidele să nu mai fie medicamente de primă
alegere în faringite,infecții ale pielii și țesuturilor moi și în pneumonii.
Profilaxia endocarditei la valvulari care suferă intervenții
stomatologice.Clindamicina este mai bine tolerată și de preferat
eritromicinei.
Pe cale orală,dozele sunt de 0,250-500 mg la fiecare 6 ore sub formă de
estolat sau stearat de eritromicină.Eritromicina etilsuccinat 0,4-0,6 g la
fiecare 6 ore.La copii doza este de 40 mg/kg/zi.
În pregătirea preoperatorie a colonului se administrează eritromicină (1 g)
+ neomicină;
Dozele de Eritromicina lactobionat sunt de 0,5-1 g la fiecare 6 ore (2-4 g/zi)
la adult iar la copii de 20-40 mg/kg/zi.Doze mai mari sunt recomandate în
pneumonia cu Legionella;
Efecte adverse:
Tulburări gastrointestinale: grață,vomă și diaree.Intoleranța digestivă se
datorează stimulării directe a motilității intestinale.Din acest motiv deseori
eritromicina trebuie înlocuită cu alt antibiotic.
Toxicitatea hepatică (estolatul) sub forma unei hepatite acute colestatice cu
icter,febră și alterarea funcțională a ficatului,probabil prin reacții de
hipersensibilizare.
Uneori reacții alergice ca febra,eozinofilie și erupții cutanate.Metaboliții
eritromicnei inhibă citocromul P 450 și cresc concentrațiile serice ale
multor medicamente precum teofilina,anticoagulantele
orale,ciclosporina,metiprednisolon.Crește biodisponibilitatea digoxinei
pe cale orală.

2.Claritromicina
Este un derivat semisintetic al eritromicinei ce conține o gupare metil în
plus.Are spectru de acțiune similar eritromicinei.Este mult mai activă în
afecțiunea Mycobacterium avium complex (MAC).Este eficace și pe M.leprae
și Toxoplasma gondii.Stafilococii și streptococii rezistenți la eritromicină
sunt rezistenți și la claritromicină.Are un T ½ de cca 6 ore,fiind suficiente
două doze pe 24 de ore.Dozele sunt de 250-500 mg de două ori pe zi sau
1000 mg o singură dată pe zi în cazul preparatelor cu eliberare prelungită.La
copii dozele sunt de 7,5 mg/kg de 2 ori pe zi.Se metabolizează în ficat,se
elimină pe cale renală și prezintă interacțiuni similare cu ale
eritromicinei.Avantaje: este tolerată mai bine digestiv și se administrează de
mai puține ori;
Claritromicina (500 mg) + lansoprazol (30 mg) + amoxicilina (1000
mg)
Administrată de două ori pe zi în acestă asociere este indicată în eradicarea
infecției cu H.pylori.

3.Azitromicina
Este tot un derivat de semisinteză al eritromicinei.Spectrul de acțiune este
asemănător eritromicinei.Este mai puțin activă pe stafilococi și streptococi
decât eritromicina și calritromicina.Este însă mai activă pe H.influenzae și
foarte activă pe chlamidii.Este indicată în pneumonia
comunitară,faringite,infecții ale pielii.Dozele sunt de 500 mg în prima zi apoi
250 mg /zi,timp de 5 zile.Este eficace în boli cu transmitere sexuală în caz de
graviditate,cazuri în care tetraciclina este contraindicată.Este foarte eficace
în uretrita non-gonococică necomplicată cauzată de C.trachomatis.Se
administrează 1 g de azitromicină în doză unică.Este indicată și în
limfogranulomatoza veneriană;
La copii în caz de otită medie sau pneumonie doza este de 10 mg/kg/zi în
prima zi, apoi
5 mg/kg/zi următoarele 4 zile.Azitromicina se prezintă sub formă de
tablete,suspensie orală și pulbere pentru injecții iv.
KETOLIDE
1.Telitromicina
Este tot un derivat de semisinteză al eritromicinei.Are proprietăți
antibacterine similare macrolidelor.Este activă pe
stafilococi,streptococi,pneumococ,Hemophilus,Mycoplasma, Moraxella
catarrhalis,Chlamydia și Legionella.Acționează la același nivel ribozomal.Se
prezintă sub formă de tablete de 400 mg.Nu există preparate injectabile.Este
indicată în sinuzite acute (5 zile),pneumonia comunitară (7-10 zile) și
exacerbările acute ale bronșitei cronice (5 zile).Efectele adverse constau în
tulburări GI și tulburări de vedere.Nu se recomandă la cei cu myasthenia
gravis.

II.LINCOSAMIDE
Sunt antibiotice asemănătoare macrolidelor prin spectrul de
acțiune.Structura chimică este însă diferită.
1.Lincomicina
Se extrage din culturi de Streptomyces lincolnensis.Este activă pe
streptococul hemolitic și viridans,pneumococ,clostridii și pe bacilul difteric.Nu
este eficace în infecții cu bacili G-negativi,pe gonococ și H.influenzae.Se
poate administra pe cale orală și parenterală,im sau iv.Inhibă sinteza
proteică prin legarea de subunitatea ribozomală 50S,inhibă peptidil-
transferaza și nu se mai formează complexul ARNt-aminoacizi.

2.Clindamicina
Este un derivat de semisinteză al lincomicinei.Inhibă sinteza microbiană prin
legarea de subunitatea 50S printr-un mecanism asemănător cu al
eritromicinei.Este activă pe streptococ,stafilococ și pneumococ.Sunt
sensibili Bacteroides și alți anaerobi (G-pozitivi și G-
negativi).Rezistența la clindamicină este încrucișată cu macrolidele (prin
modificări ale site-ului ribozomal,inactivarea enzimatică a clindamicinei
etc.).Se absoarbe bine din tubul digestiv,absorbția nu este influențată
semnificativ de prezența alimentelor.Sub formă de palmitat de clindamicină
este indicat în pediatrie.Se poate administra și parenteral (im sau iv).Se
distribuie pe larg în lichidele și țesuturile organismului,inclusiv în oase.La
nivelul creierului și în LCR pătrunde slab chiar dacă meningele este
inflamat.Se leagă 90 % de proteienle plasmatice și traversează placenta.Se
metabolizează în ficat și se elimină pe cale renală și biliară.
Indicații terapeutice
Infecții cu Bacteroides și alți germeni anerobi.
În asociere cu aminoglicozide sau cu cefalosporine este indicată în
plăgile penetrante ale abdomenului și intestinului.
Infecții ginecologiece,avortul septic și abcesele pelviene.
Penumonia de aspirație.
Profilaxia endocarditei la cei care urmează proceduri stomatologice.
Unele infecții cu Pneumocystis la pacienții cu SIDA și în asociere cu
primachina.
Pe cale orală dozele sunt de 150-300 mg la fiecare 6 ore ladult.La copii
dozele sunt de 8-12 mg/kg/zi,fracționat în 3-4 doze.În infecții garve se
administrează pe cale iv în doze de 600-1200 mg/zi.
Efecte adverse
Diaree (2-20 %),colită pseudomembranoasă cu Cl.difficile.Colita
pseudomembranoasă se manifestă prin dureri
abdominale,diaree,febră,prezența de mucus și sânge în scaun.Poate fi letală.
Erupții cutanate,tulburări hematologice și șoc anafilactic mai rar.
Potențează efectul curarizantelor (blocantele neuro-musculare).

AMINOGLICOZIDE
Antibioticele cu structură aminoglicozidică sunt următoarele:
gentamicina,tobramicina,amikacina,netilmicina,kanamicina,
streptomicina și neomicina.Sunt antibiotice naturale sau de semisinteză
care se extrag din diverse specii de actinomicete.Netilmicina și
gentamicina se extrag din specii de Micromonospora iar streptomicina din
Streptomyces griseus.Structural sunt alcătuite dintr-un aminociclitol
(hexoză,adică are 6 atomi),care se află de obicei în poziție centrală,legat
glicozidic de două sau mai multe oze (zaharuri) aminate.
Spectinomicina este un aminociclitol și nu conține și oza aminată.
În cazul streptomicinei aminociclitolul este
streptidina.Aminoglicozidele sunt antibiotice bactericide care inhibă sinteza
proteică bacteriană,însă mecanismul nu este pe deplin elucidat.Inițial,prin
difuzie simplă,traversează membrana externă (prin canale = porine).Mai
departe, aminoglicozidele traversează membrana celulară și ajung în
citoplasmă,proces care se realizează în prezența O2.
Acționează la nivelul subunității ribozomale 30 S și întrerup ciclul normal al
activității ribozomale.Transportul aminoglicozidelor în interiorul bacteriilor
este favorizat de penicilină sau vancomicină (antibiotice care acționează
asupra peretelui microbian).Așa s-ar putea explica sinergismul combinației
penicilină + aminoglicozide.
Mecanismele prin care este inhibată sinteza bacteriană sunt:
1.împiedică inițierea sintezei;
2.citirea greșită a ARNm și incorporarea defectuoasă a
aminoacizilor,rezultând astfel proteine nefuncționale,toxice.
Rezistența se poate instala prin inactivare enzimatică
(fosforilare,acetilare),alterarea pătrunderii aminoglicozidelor în celula
bacteriană,mutații ale receptorului ribozomal 30 S (deleție/alterare).
Aminoglicozidele nu se absorb din tubul digestiv și în majoritatea lor se
administrează pe cale parenterală.

1.Streptomicina
Se extrage din tulpini de Streptomyces griseus.Se absoarbe redus din
tubul digestiv.Este indicată mai ales ca tuberculostatic în doze de 0,5-1 g/zi
la adult și
7,5-15 mg/kg/zi la copii,pe cale im sau iv.Se folosește numai în asocieri cu
alte antituberculoase pentru a preveni instalarea rezistenței;
Alte indicații sunt ciuma sau pesta,tularemie și bruceloză în doze de 1
g/zi im,în asociere cu tetraciclină pe cale orală.
Endocardita cu enterococ.Streptomicină + penicilina reprezintă o
combinație foarte eficace.De asemenea în endocardita cu streptococ
viridans.Gentamicina a înlocuit în bună măsură streptomicina.Streptomicina
rămâne totuși foarte utilă în infecțiile cu enterococ deoarece multe tulpini
sunt rezistente la gentamicină și implicit la netilmicină,amikacină și
tobramicină.
Efectele adverse constau în febră,erupții cutanate sau alte manifestări
alergice;
Aceste manifestări survin în cazul tratamentelor prelungite sau la cei care
manipulează medicamentul și sunt expresia unei sensibilizări;
Durere la locul injecției,care nu este foarte severă;
Afectarea perechii a VIII-a anervilor cranieni sau ototoxicitatea, cu vertij și
tulburări de echilibru,reprezintă un efect advers grav.
Manifestările vestibulare pot fi ireversibile.Este contraindicată în sarcină
deoarece nou-născuții vor prezenta surditate.

2.Gentamicina
Se extrage din Micromonospora purpurea.Este eficace pe germeni G-
pozitivi și G-negativi.Este unul din cele mai eficace antibiotice asupra
bacililor G-negativi.Are proprietățile generale ale celorlalte
aminoglicozide.Este un antibiotic ieftin,disponibil sub formă injectabilă,în
soluții oftalmice sau pentru administrare topică.Pe cale injectabilă este foarte
activă pe stafilococi,bacilul coli și alți G-negativi.În combinație cu beta-
lactamicele acționează sinergic asupra
Ps.aeruginosa,Proteus,Enterobacter,Klebsiella,Serratia și alți bacili
G-negativi rezistenți la antibiotice.
La fel ca și alte aminoglicozide nu este eficace pe anaerobi.Rezistența se
manifestă pentru unii streptococi și enterococi;
Indicații terapeutice:
Septicemii și pneumonii grave cu germeni G-negativi menționați mai sus;
De regulă se asociază cu alte antibiotice din mai multe motive.Astfel
gentamicina pătrunde greu în țesuturile pulmonare infectate iar rezistența se
instalează rapid în cazul unor infecții stafilococice.
Dozele sunt de 3-5 (5-6) mg/kg/zi iv/im fracționat în 3 prize;
Este foarte important să monitorizăm funcția renală deoarece în sepsis
insuficiența renală apare foarte repede.
Gentamicina se poate folosi și topic în soluție 0,1-0,3 % în arsuri
infecate,plăgi și pentru prevenirea infecției prin cateter iv.
Efectele adverse: nefrotoxicitate reversibilă,reacțiile alergice sunt
neobișnuite sau rare.
Măsurarea nivelelor serice de gentamicină este foarte
importantă.Ototoxicitate manifestată prin tulburări vestibulare și pierderea
auzului.

3.Tobramicina
Are spectrul de acțiune și proprietăți farmacocinetice similare
gentamicinei.Dozele sunt 5-6 mg/kg/zi im/iv fracționate în 3 prize.Prezintă
câteva deosebiri față de gentamicină astfel: tobramicina este ceva mai
activă pe Pseudomonas.Gentamicina în schimb este mai activă pe Serratia.În
clinică pot fi folosite una în locul celeilalte.Totuși,gentamicina este mai
ieftină.
Este nefrotoxică și ototoxică;
Se prezintă și sub formă de aerosoli (300 mg/5 ml) pentru infecții pulmonare
cu Pseudomonas.Se impun precauții la cei afecțiuni renale,vestibulare sau
tulburări de auz;

4.Amikacina
Este un derivat de semisinteză al kanamicinei.Este mai puțin toxică decât
kanamicina.
Este indicată în infecții cu tulpini rezistente la gentamicină și tobramicină;
După injecția im a 500 mg (15 mg/kg/zi),la fiecare 12 ore,concentrațiile
plasmatice maxime sunt de 10-30 mcg/ml.
Unele tulpini de Mycobacterium tuberculosis multidrug-resistant inclusiv la
streptomicină sunt sensibile la amikacină.Dozele în tuberculoză sunt de 7,5-
15 mg/kg/zi de 2-3 ori pe săptămână în combinație cu alte antituberculoase.
Este nefrotoxică și ototoxică – ramura auditivă este mai afectată.

5.Netilmicina
Are proprietă similare gentamicinei și tobramicinei.Poate fi eficace pe unele
tulpini rezistente la cele două de mai sus.Este indicată în aceleași infecții ca
și gentamicina și tobramicina.Efectele adverse sunt similare
aminoglicozidelor;

6.Neomicina și Kanamicina
În prezent sunt folosite mai ales pe cale orală și topic.Kanamicina nu se mai
folosește pe cale parenterală din cauză că au apărut alte aminoglicozide mai
eficace și mai puțin toxice;
Neomicina nu se folosește pe cale parenterală deoarece este extrem de
toxică.Se pot folosi în soluții care conțin 1-5 mg/ml pentru tratamentul
infecțiilor cutanate,pentru injectarea în articulații,cavitatea pleurală,pentru
un efect local.
Neomicina + Polimixina + Bacitracina – sub formă de unguente
destinate tratamentului infecțiilor cutanate.
Neomicina 1 g pe cale orală la fiecare 6-8 ore (1-2 zile) în combinație cu
eritromicina 1 g este indicată pentru pregătirea preoperatorie a
intestinului.Reduce flora microbiană intestinală.
În coma hepatică 1 g pe cale orală la 6-8 ore scade flora coliformă
intestinală.În asociere cu scăderea ingestiei proteice diminuă intoxicația cu
amoniac la acești pacienți.Neomicina a fost înlocuită de lactuloză în mare
măsură deoarece lactuloza este mai puțin toxică.
Sunt puternic nefrotoxice și ototoxice ,mai ales tulburări de
auz.Surditatea poate apare mai ales în caz de funcție renală alterată și
niveluri de antibiotic mult timp crescute.Injectarea intraperitoneală de
kanamicină (3-5 g) poate fi cauză de bloc neuro-muscular și oprirea
respirației.Calciul gluconolactat și neostigmina pot fi folosite ca antidot sau
antagonist în aceste cazuri.
Aplicarea cutanată prelungită poate conduce la reacții alergice grave.

7.Spectinomicina
Este un aminociclitol fiind lipsit de oza aminată și de legăturile glicozidice.Are
utilizare aproape exclusivă în gonoreea rezistentă la alte medicamente și la
cei cu alergie la penicilină deși este activă pe mulți germeni G-pozitivi și G-
negativi.Se absoarbe foarte rapid după injecția im.Dozele sunt de 40
mg/kg,maximum 2 g în doză unică.

ANTIBIOTICE POLIPEPTIDICE (POLIMIXINELE)


Sunt o clasă de antibiotice cu structură peptidică (peptide bazice) foarte
active asupra bacteriilor G-negative.Cele mai importante sunt polimixina B
și polimixina E sau colistina.
Acționează ca detergenți cationici și denaturează fosfolipidele
mebranare.Acționează și prin inhibiția endotoxinelor bacteriene.Nu sunt
active pe germeni G-pozitivi, Proteus și Neisseria.Datorită toxicității ridicate
în prezent se folosesc aproape exclusiv topic.Sunt indicate sub formă de
creme sau unguente în tratamentul unor leziuni
cutanate infectate în diverse asocieri cu alte antibiotice.
Polimixina B + Bacitracina + Neomicina;
Apariția unor tulpini rezistente,la toate medicamentele cunoscute,de
Ps.aeruginosa și Acinetobacter a condus la reevaluarea Polimixinei E
injectabile.

ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG DE ACŢIUNE

Spectrul de acțiune lar înseamnă germeni G-pozitivi și G-


negativi,ricketsii,unele spirochete,chlamidii,actinomicete și unele protozoare.

A).TETRACICLINELE

I.Tetraciclinele naturale
1.Tetraciclina – se extrage din Streptomyces albo-niger
2.Clortetraciclina – se extrage din Streptomyces aureofaciens
3.Oxitetraciclina – se extrage din Streptomyces rimosus
4.Demeclociclina sau Demetilclortetraciclina – se extrage din
Streptomyces aureofacines în condiții speciale

II.Tetraciclinele semisintetice
1.Doxiciclina
2.Minociclina
3.Tigeciclina – un compus de ultimă oră

B.FENICOLI (CLORAMFENICOLUL)

TETRACICLINELE
Sunt antibiotice cu spectru larg de acțiune.Acționează bacteriostatic prin
inhibiția sintezei proteice bacteriene.Sunt active pe majoritatea bacteriilor G-
pozitive și G-negative,inclusiv anaerobi.Sunt sensibile
ricketsiile,chlamidiile,micoplasme și unele protozoare (amoebe).
Eficacitatea clinică este similară pentru toate tetraciclinele.Tetraciclinele
pătrund în interiorul germenilor prin difuzie simplă și prin transport activ
energo-dependent.Se leagă reversibil de subunitatea ribozomală 30
S.Împiedică legarea acizilor aminați pe site-ul acceptor al complexului
ARNm – ribozomi.Aminoacizii sunt aduși de ARNt.În final este împiedicată
creșterea lanțului peptidic sau proteic.
Rezistența la tetracicline se datorează unor mecanisme posibile:
1.diminuarea influxului/creșterea efluxului; 2.sinteza unor proteine ce
împiedică accesul la nivelul ribozomilor; 3.inactivarea enzimatică.
Farmacocinetică.Tetraciclinile naturale se absorb variabil din tubul
digestiv,între 30 % și 70 %.Doxiciclina și minociclina 95-100 %.Tigeciclina nu
se absoarbe din tubul digestiv și de aceea se administrează parenteral,iv.
Proporția care nu se absoarbe se elimină prin materiile fecale.Absorbția are
loc în intestinul subțire.Absorbția este influențată de prezența alimentelor (cu
excepția doxiciclinei și a minociclinei),cationii bivalenți (Ca2+,Mg2+,Fe2+) sau
Al3+.Absorbția este scăzută și de către produsele din lapte ,antiacide și pH-ul
alcalin.Se leagă 40-80 % de proteinele plasmatice.Se distribuie pe larg în
țesuturi.Minociclina realizează concentrații mari în lacrimi și
salivă.Tetraciclinele trec prin placentă și se elimină prin laptele
matern.Datorită formării de chelați cu Ca2+ (leagă calciul din intestin)
tetraciclinele afectează creșterea oaselor și a dinților.Se elimină prin bilă și
urină.Concentrațiile biliare sunt mai mari decât cele plasmatice.Tetraciclinele
eliminate biliar suferă circuitul E-H.În final tetraciclinele se excretă pe cale
renală și digestivă (scaun).Doxiciclina și tigeciclina se excretă pe cale
extrarenală.În funcție de T1/2 tetraciclinele se împart în:
T cu durată scurtă de acțiune (ClorT,T și OxT) – T1/2 = 6-8 ore;
T cu durată intermediară (Demelociclina,metaciclina) – T1/2 = 12 0re;
T cu durată lungă (doxiciclina,minociclina) – T1/2 = 16-18 ore;
Tigeciclina are T1/2 = 36 ore;
Indicații terapeutice
Sunt de ales în infecții provocate de Mycoplasma
pneumoniae,chlamidii,richetsii și unele spirochete.
Diverse combinații,în tratamentul infecției cu Helicobacter pylori la cei cu
ulcer gastric sau duodenal.
Infecții cu chlamidii,inclusiv boli cu transmitere sexuală,holera.În combinație
cu aminoglicozide sunt indicate în pestă,tularemie și bruceloză.Uneori,în
infecții cu E.histolytica sau cu Pl.falciparum;
Exacerbări ale bronșitelor cronice,pneumonia comunitară,acnee,febra
recurentă,leptospiroza,infecții netuberculoase cu Mycobacterium;
Minociclina în doze de 200 mg/zi,timp de 5 zile ,pentru sterilizarea
purtătorilor de meningococ.Efectele adverse și selectarea tulpinilor
rezistente a condus la înlocuirea acesteia cu Rifampicina.

Tigeciclina
Sunt câteva aspecte care o fac deosebită de tetracicline,în general.Spectrul
de acțiune este unul foarte larg șu cuprinde: stafilococi (meticlino- și
vancomicino- rezistenți),streptococi,enterococi (vancomicino-
rezistenți),enterobacteriaceae,Acinetobacter multidrug-resistant,germeni
anaerobi G-pozitivi și G-negativi,richetsii,chlamidii,germeni atipici și
micobacterii cu multiplicare rapidă.
Proteus și Pseudomonas sunt rezistente.Se administrează iv inițial 100 mg
apoi 50 mg la fiecare 12 ore.Este aprobată pentru infecții ale pielii,infecții
intraabdominale,infecții nosocomiale cu germeni multi-drug-resistant(MDR);
Dozele sunt 0,25-0,5 g de 4 ori pe zi la adult.La copii,numai peste 8 ani, 20-
40 mg/kg/zi;
Doxiciclina se administrează în doze de 100 mg de 1-2 0ri/zi iar minociclina
100 mg de 2 ori/zi.
Tetraciclinele nu se vor administra în sarcină și la copii sub 8 ani.
Unele tetracicline sunt disponibile sub formă injectabilă (iv).
Efectele adverse:
Reacțiile alergice sunt rare (erupții cutanate,febră medicamentoasă);
Majoritatea efectelor adverse sunt de natură toxică.Altele apar datorită
alterării florei microbiene saprofite.
Tulburări gastro-intestinale: greață,vomă,anorexie,diareea;
Dismicrobismul intestial conduce la dezvoltarea unor infecții cu tulpini de
pseudomonas,proteus,clostridii,candida și stafilococi.Pacienții prezintă prurit
anal,candidoze orale sau vaginale și enterocolite cu stare de șoc și deces.
Se leagă de calciul din oase și dinți la copii;
Dacă se administrează în timpul sarcinii se depun în mugurele dentar și
produc decolorarea dinților ,alterarea și displazia smalțului dentar.Afectează
ficatul,mai ales în doze mari iv.
Acidoză tubulară renală și retenție azotată în cazul folosirii de preparate
expirate;
Tromboflebită (iv) ,durere foarte intensă (im);
Fotosensibilizare (demeclociclina) și tulburări vestibulare cu
vertij,amețeli,greață și vomă mai ales în cazul dozelor mari,de 200-400
mg/zi,de minociclină.

CLORAMFENICOLUL
Este un antibiotic inhibitor al sintezei proteice.Se leagă reversibil de
subunitatea 50 S ribozomală.Inhibă peptidil-transferaza,enzimă care
catalizează prima etapă a sintezei proteice bacteriene.Acționează
bacteriostatic.Spectrul este unul larg ,bacterii G-pozitive și G-
negative,aerobe și anaerobe.Este eficace pe ricketsii și mai puțin pe
chlamidii;
H.influenzae,N.meningitidis și unele tulpini de Bacteroides sunt extrem de
sensibile.Pe acești germeni cloramfenicolul acționează bactericid.
Rezistența se datorează producerii de acetiltransferază,enzimă care
inactivează cloramfenicolul.
Farmacocinetică
Dozele sunt 50-100 mg/kg/zi.Se absoarbe rapid și complet după administrea
orală.Sub formă de cloramfenicol palmitat,promedicament,se hidrolizează în
organism și eliberează cloramfenicol.Cloramfenicol succinat este destinat
folosirii injectabile.Se distribuie larg în toate lichidele și țesuturile
organismului.Atinge concentrații ridicate în LCR și creier, concentrații egale
cu cele plasmatice.Traversează ușor membranele.Se metabolizează
îndeosebi prin glucurono-conjugare în ficat.Se elimină sub formă de conjugați
și în parte nemodificat pe cale renală.Cantități mici se elimină prin bilă și
scaun.Dozele vor fi ajustate în caz de insuficiență hepatică.
În prezent cloramfenicolul este utilizat mai rar.Motivele sunt: toxicitatea
crescută,rezistența microbiană și există alternative mai
favorabile.Cloramfenicolul este indicat în infecții grave cu ricketsii
(tifos),meningita cu meningococ în caz de alergie la penicilină,eningita cu
pneumococ rezistent la penicilină,infecții oculare.Este ineficace în infecții cu
chlamidii.
Efecte adverse
Greață,vomă diaree ,ocazional.La copii mai rar.
Candidoză bucală sau vaginală;
Anemia aplastică,rară,apare ca o reacție de idiosincrazie.Apare mai
frecvent după utilizarea prelungită.Este ireversibilă și fatală și este expresia
toxicității hematogene.Cloramfenicolul suprimă sinteza celulelor roșii.La nou-
născuți procesele de glucorono-conjugare sunt insuficiente.Din acest motiv
cloramfenicolul în doze de 50 mg/kg/zi determină ″ sindromul cenușiu″
care se manifestă prin vărsături,stare flască,hipotermie,colaps,șoc
și colorația cenușie a tegumentelor.Nu se va administra la acești
pacienți,eventual,se vor reduce dozele.
Inhibă enzimele microsomale responsabile de metabolizarea unor
medicamente.Consecutiv crește concentrația plasmatică a
fenitoinei,tolbutamidei,clorpropamidei și a warfarinei;
Ca și alte bacteriostatice,cloramfenicolul antagonizează efectul bactericid al
penicilinelor și aminoglicozidelor .

STREPTOGRAMINELE
Quinupristina (Streptogramina B) și Dalfopristina (Streptogramina
A);
Se combină în proporție de 30:70.Combinațiea este eficace pe cocii G-
pozitivi,mai ales pe tulpini de streptococ MDR,stafilococi,tulpini de
S.pneumoniae rezistente la penicilină,E.facium (nu și pe E.fecalis).
Dozele sunt de 7,5 mg/kg la fiecare 8-12 ore pe cale iv;
Se metabolizează rapid și se elimină major pe cale digestivă;
Inhibă CYP3A4,enzimă responsabilă de metabolizarea
warfarinei,astemizolului,terfenadinei,diazepamului,cisapridei și ciclosporinei.
Combinația este aprobată pentru infecții cu staficlococi și tulpini de
E.faecium rezistente la vancomicină.
Efectele adverse: durere la locul injecției,sindrom milagie-artralgie;

OXAZOLIDINDIONE
O nouă clasă de antibacteriene.
Linesolida este activă pe stafilococi,streptococi,enetrococi, coci anaerobi G-
pozitivi,tulpini de Corinebacterium și Lysteria monocitogenes.
Acționează bacteriostatic.Pe streptococi efectul este bactericid.În vitro este
eficace pe Mycobacterium tuberculosis.Inhibă sinteza proteică bacteriană
prin legarea de subunitatea 50 S a ARN.produce o toxicitate hematologică
ușoară și reversibilă.Are o Bd de 100 % după administrarea orală.Dozele
sunt de 600 mg de 2 ori pe zi oral sau iv.Este indicată în penumonii
nosocomiale și infecții cutanate produse de E.faecium.Este un chimioterapic
de rezervă pentru infecții cu bacterii G-pozitive MDR.

SULFAMIDE (SULFONAMIDE)
Structural se aseamănă cu acidul para-aminobenzoic (PABA).Se obțin prin
diverse substituții la nucleul de bază care este sulfanilamida.Acționează
prin inhibiția sintezei acizilor nucleici bacterieni.Inhibă competitiv
încorporarea PABA în acidul folic bacterian.Spre deosebire de mamifere
,germenii sensibili la sulfamide nu pot folosi acidul folic exogen ci trebuie să-l
sintetizeze.
Sulfamidele blochează sinteza acidului folic într-o etapă precoce și anume
inhibă DH-pteroat sintetaza.
I. PABA + Pteridina dă naștere la ACIDUL DIHIDROPTEROIC
II. ACIDUL DIHIDROPTEROIC + ACIDUL GLUTAMIC dă naștere la ACIDUL
DIHIDROFOLIC
III. ACIDUL DIHIDROFOLIC se transformă în ACID TERAHIDROFOLIC sub
acțiunea DH folat reducatazei.
Spectrul antibacterian cuprinde bacterii G-pozitive și G-
negative,Nocardia,Chlamydia trachomatis și unele protozoare;
Sunt active și pe unele tulpini de E.coli,klebsiella,shigella,salmonella și
enterobacter;
Stimulează creșterea richetsiilor.Efectul este slab asupra anaerobilor.În
asociere cu inhibitori de DHF –reductază acționează sinergic;
Celulele mamiferelor și ale unor bacterii nu posedă enzimele care asigură
sinteza folaților plecând de la PABA.Deci aceste celule nu sunt afectate de
sulfamide;
Rezistența la sulfamide se explică prin câteva mecansime posibile:
supraproducție de PABA, sulfamidele au afinitate scăzută pentru enzimele
implicate în sinteză,alterarea permeabilității pentru sulfamide etc.
Farmacocinetică
Sulfamidele se împart în 3 clase principale:
1.Sulfamide orale absorbabile (sulfizoxazol,sulfametoxazol,sulfadoxina)
2.Sulfamide orale neabsorbabile (sulfasalazina)
3.Sulfamide topice (sulfacetamida,mafenid,sulfadiazina argentică)
Sulfamidele care se absorb se împart în funcție de T1/2 în 3 clase: cu durată
scurtă,intermediară și lungă de acțiune.Ele se absorb în stomac și intestin.Se
distribuie pe larg în organism.Pătrund bine în țesuturile și lichidele
organismului inclusiv în creier și LCR.Traversează placenta și ajung la făt.Se
leagă variabil,între 20 și 90 % ,de proteinele plasmatice.Concentrația
plasmatică eficace este cuprinsă între 40-100 mcg/ml.Concentrațiile maxime
se obțin după 2-6 ore.Se metabolizează parțial prin acetilare și glucurono-
conjugare în ficat.Se excretă pe cale renală,prin filtrare glomerulară;
Indicații terapeutice
Sulfamidele sunt folosite mai rar ca medicație singulară.Foarte multe tulpini
de coci G-pozitivi (streptococ,pneumococ și stafilococ),G-negativi
(meningococ) sunt rezistente în prezent.Înainte aceste tulpini erau sensibile.
Combinația TMP-SMZ este de ales în pneumonia cu Pneumocystis jiroveci
(carinii),toxoplasmoza,nocardioză și,ocazional ,în alte infecții bacteriene.
1.Sulfamide absorbabile
Sulfizoxazolul și SMZ – infecții urinare;
Sulfadiazina + pirimetamina – toxoplasmoza acută.Este neceesară
suplimentarea cu acid folinic 10 mg/zi,pentru diminuarea efectelor
supresoare asupra măduvei hematogene;
Sulfadoxina (durată lungă) + pirimetamina = Fansidar – malarie;
2.Sulfamide neresorbabile
Sulfasalazina (Salazopirina) – rectocolita ulcero-hemoragică,enterite și
alte afecțiuni inflamatorii intestinale și poliartrita reumatoidă;
3.Sulfamide topice (locale)
Sulfacetamida sub formă de colire și unguent – conjunctivite bacteriene și
trahom
Mafenidul (Sulfamylon)– în aplicații locale pe suprafețele arse.Este folosit
limitat pentru că se poate absorbi.Poate produce acidoză metabolică (inhibă
anhidraza carbonică);
Sulfadiazina argentică – este mai puțin toxică,este indicată în arsuri;
Efectele adverse
Înafara sulfamidelor antibacteriene există și alte cîteva clase de
medicamente cu alte utilizări clinice precum sulfonilureele
antidiabetice,unele diuretice și diazoxidul.Acestea pot produce alergii
încrucișate cu sulfamidele.
Cele mai frecvente manifestări sunt febră,erupții cutanate,dermatite
exfoliative,fotosensibilitate,urticarie,greață,vărsături și diaree.Altele sunt
stomatite,conjuntivite,hepatita și tulburări ale hematopoezei.Sulfamidele pot
produce sindrom Stevens-Johnoson, afecțiune gravă potențial letală.Constă
în leziuni cutaneo-mucoase grave.Sulfamidele precipită în urină cu apariția
cristaluriei și a hematuriei.
Pentru evitarea cristaluriei se va asigura o hidratare eficientă și se va
dministra bicarbonat de sodiu,pentru alcalinizarea urinii.
Alte efecte adverse sunt nefrita alergică,nefroză,tulburări hematologice
manifestate prin anemie aplastică sau hemolitică la cei cu deficit de G6-P-
DH,granulocitopenie și trombocitopenie și icter nuclear la nn.Sunt cid în
sarcină.

TRIMETOPRIMUL (TMP)
Inhibă DHF- reductaza și împiedică sinteza acidului tetrahidrofolic.Efectul
asupra DHF-reductaze la mamifere este de 50 000 ori mai slab.Rezistența se
poate instala rapid pentru foarte multe bacterii.Se absoarbe bine din
intestin,se distribuie bine în țesuturi,pătrunde și în LCR.Este mai liposolubil
decât SMZ (cu care se asociază în raport de 1:5).Realizează concentrații
foarte mari în lichidul prostatic și secrețiile vaginale;

Are eficacitate antibacteriană marcată în infecțiile cu aceste localizări.Se


poate administra singur în doze de 100 mg de 2 ori/zi în infecții ale tractului
urinar;
TMP + SMZ (1:5) – combinație extrem de eficace în foarte multe infecții:
1.Pneumonii cu Pneumocystis carinii
2.Infecții cu Shigella
3.Infecții sistemice cu Salmonella
4.Infecții de tract urinar
6.Prostatite
7.Infecții cu tulpini de Stafilococcus aureus multirezistente
8.Infecții respiratorii cu pneumococ,Hemophillus,Moraxella catarrhalis și
Klebsiella pneumoniae (nu și Mycoplasma)
În prezent cca 30 % din tulpinile de E.coli ( ITU) și unele tulpini de
pneumococ – sunt rezistente la TMP-SMZ.
Dozele pe cale orală sunt 160/800 mg la fiecare 12 ore în ITU,prostatite.
Se poate folosi și pentru profilaxia ITU recurente la femei.
La copii cu ITU,infecții cu shigella și otite doza este 8 mg/kg/zi TMP și 40
mg/kg/zi SMZ.
Se poate administra și în perfuzie iv în forme severe de pneumonie cu
Pneumocystis.
Sepsis bacterian cu tulpini de enterobacter și Serratia –MDR (iv).
Febră tifoidă și ITU (iv).
Efecte adverse
Tulburări ale măduvei hematogene,febră,erupții
cutanate,leucopenie,diaree,creșterea transaminazelor,hiperK și hipo Na – la
cei cu SIDA și pneumonie cu Pneumocystis.

CHINOLONE ȘI FLUORCHINOLONE
Sunt analogi fluorurați de sinteză ai acidului nalidixic,care este o
chinolonă.Sunt eficace pe bacterii G-pozitive și G-negative.Mecanism de
acțiune.Chinolonele inhibă topoizomeraza II sau giraza bacteriană sau ADN-
giraza și topoizomeraza IV.ADN-giraza asigură o supraspiralare a ADN
bacterian și îl menține într-o formă mai strânsă.Rezultă un ADN
funcțional.Inhibiția subtipului IV alterează procesul de diviziune
celulară.Acidul nalidixic face parte din chinolonele de generația I-a și este
activ în ITU.
Fluorchinolonele mai noi precum ciprofloxacina și levofloxacina au un efect
antibacterian mai larg.Sunt indicate în infecții urinare dar și cu alte
localizări.Au o foarte bună acțiune pe germenii G-negativi aerobi.Unele au
acțiune și pe cocii G-pozitivi.Fluorchinolonele de generație mai recentă sau
de generația aII-a precum
ciprofloxacina,enoxacina,lomefloxacina,levofloxacina,ofloxacina și
pefloxacina sunt foarte active pe germenii G-negativi.Pe bacterii G-pozitive
eficacitate este moderată sau bună.Ciprofloxacina este cea mai activă pe G-
negativi și mai ales pe Ps.aeruginosa.Levofloxacina este activă mai ales pe
S.pneumoniae;
Fluorchinolonele de generația a-III-a precum gatifloxacina,gemifloxacina și
moxifloxacina sunt active pe coci G-pozitivi precum pneumococul.
Unele sunt active în pneumonii atipice cu mycoplasme și chlamidii,unele pe
tulpini de legionella și Mycobacterium.Se absorb bine pe cale orală și se
distribuie bine în țesuturi și lichide.Absorbția este diminuată de prezența
cationilor și a antiacidelor.
Se elimină major prin filtrare glomerulară și secreție tubulară;
Indicații terapeutice
Infecții urinare cu germeni –MDR și mai ales cu Pseudomonas;
Boli diareice provocate de Shigella,Salmonella sau E.coli.
Infecții ale țesuturilor moi,infecții osteoarticulare,respiratorii și
intraabdominale cu germeni - MDR ,mai puțin norfloxacina.
Infecții gonococice (ciprofloxacina,levofloxacina),cervicite și uretrite;
″ Fluorchinolone respiratorii ″ precum
levofloxacina,gatifloxacina,gemifloxacina și moxifloxacina sunt indicate în
pneumonii atipice și infecții ale căilor respiratorii inferioare.
Efecte adverse
Sunt foarte bine tolerate.Ocazional produc tulburări digestive (G,V,D).Alte
efecte adverse constau în cefalee,insomnie,amețeli,erupții
cutanate,prelungirea intervalului QT și afectarea cartilagiilor,care poate
provoca artropatii.Nu se vor folosi de rutină la pacienți sub 18 ani.

ANTITUBERCULOASE. TRATAMENTUL TUBERCULOZEI


Tuberculoza (TBC) este o boală cronică sau o inflamație cronică
specifică.Agentul etiologic este Mycobacterium tuberculosis.Tratamentul
se face cu ajutorul unor antibiotice și chimioterapice de sinteză.Dificultățile
tratamentului apar datorită câtorva motive: 1.germenii se multiplică lent;2.se
localizează intracelular,în macrofage unde medicamentele pătrund
greu;3.peretele microbian este foarte bogat în lipide iar acesta are o
permeabilitate slabă pentru medicamente.
Germenii microbieni dezvoltă rezistență relativ repede.Tratamentul necesită
diverse asocieri chimioterapice și este de lungă durată ,de luni și ani de zile.
Antituberculoasele se împart în două clase: I.Antituberculoase majore sau de
primă linie și
II.Antituberculoase minore sau de a doua linie

I.ANTITUBERCULOASE MAJORE
1.Izoniazida
2.Rifampicina
3.Pirazinamida
4.Etambutolul
5.Streptomicina
Izoniazida și rifampicina sunt cele mai eficace.IHN + Rifampicina asigură o
vindecare în proporție de 95-98 % din cazuri după 9 luni.Asocierea
pirazinamidei în primele 2 luni reduce durata tratamentului la 6
luni.Înpractica clinică se preferă o asociere cvadruplă de tipul HIN + R + P +
ETB (S).

1.IZONIAZIDA
Se mai numește hidrazida acidului izonicotinic (HIN).Se aseamănă structural
cu piridoxina sau vitamina B6.Este cel mai eficace antituberculos,asupra
germenilor sensibili.Este activă pe germenii extracelulari și pe cei
intracelulari.Cele mai sensibile sunt tulpinile de M.tuberculosis uman,bovin și
aviar.Este mai puțin activă pe micobacteriile atipice.Împiedică sinteaza
acidului micolic,component esențial al peretelui microbian.HIN este activată
de către o catalază micobacteriană.În continuare HIN activată formează
legături covalente cu niște transpotori proteice bacterieni.În final este
blocată sinteza acidului micolic și moartea bacteriilor.Rezistența se
instalează destul de repede și mai ales în cazul monoterapiei.
Farmacocinetică
Se absoarbe bine pe cale orală și se distribuie rapid în lichidele și țesuturile
organismului.Atinge concentrații între 20-100 % din cele plasmatice în LCR și
SNC.Se metabolizează în special prin N-acetilare sub acțiunea N-
acetiltransferazei,enzimă hepatică cu caracteristici genetice diferite.În
funcție de această enzimă există 2 tipuri de acetilatori și anume acetilatori
rapizi și acetilatori lenți.În cazul celor rapizi,HIN plasmatică este la valori de
1/3-1/2 din concentrația plasmatică a celor lenți.Se excretă pe cale renală
sub formă de metaboliți și cantități mici sub formă nemodificată.
Indicații terapeutice
Este indicată în tratamentul și chimioprofilaxia TBC;
Este unul din cele mai eficace antituberculoase;
Este indicată în TBC pulmonară și
extrapulmonară,renală,genitală,peritoneală,în meningită TBC și TBC
osteoarticulară.Doza uzuală este de 5 mg/kg/zi la un adult sau 300 mg/zi.În
cazul prezenței unor tulburări de absorbție doza este de 10
mg/kg/zi.Uneori,în formele grave,doza este de 15 mg/kg sau 900 mg de două
ori pe săptămână și în asociere cu rifampicina,600 mg.Poate fi folosită pe
cale orală,de regulă, sau parenterală.Pentru diminuarea neuropatieie
asociate HIN se recomandă 25-50 mg/zi piridoxină.În tratamentul formelor
latente de TBC poate fi folosită singură în doze de 5 mg/kg/zi (300 mg/zi) sau
900 mg/zi, de două ori pe săptămână.
Efecte adverse
Erupții cutanate,febră și uneori lupus eritematos diseminat,neurotoxicitate și
hepatotoxicitate.Hepatita indusă de HIN este cel mai important efect
advers.Creșterea transaminazelor hepatice este frecventă (10-20 %) dar nu
impune oprirea medicației;
Hepatita se manifestă prin lipsa apetitului,G,V,icter,dureri în hipocondrul
drept.Se constată leziuni ale celulelor hepatice și necroză.Riscul hepatitei
este mic la cei sub 20 de ani însă este semnificativ crescut (2,3 %) la cei
peste 50 de ani.Riscul este foarte mare la alcoolici.Neuropata periferică se
observă mai ales în cazul dozelor mari de HIN și la acetilatorii lenți.Condițiile
favorizante sunt alcoolismul,malnutriția,diabetul,uremia și SIDA.Afectarea
nervos-centrală se manifestă prin tulburări de memorie,psihoze și
convulsii.Administrarea de piridoxină împiedică neurotoxicitatea.Alte efecte
sunt tulburările hematologice cu anemie,tinitus și scăderea metabolizării
fenitoinei.

2.RIFAMPICINA
În literatura anglo-saxonă se numește rifampina.Este un derivat semisintetic
al rifamicinei G ,antibiotic ce se obține din Streptomyces mediterranei.In vitro
este eficace asupra unor coci G-pozitivi și G-negativi,pe unele
enterobacterii,micobacterii și chlamidii.Face parte din clasa
ansamicinelor.Rezistența se poate instala destul de rapid,mai ales în cazul
folosirii singure.Inhibă sinteza ARN bacterian prin legarea de o subunitate β
a ARN-polimerazei bacteriene ADN-dependente.Rifampicina acționează
bactericid asupra micobacteriilor,pătrunde bine în țesuturile infectate și este
eficace pe bacteriile intracelulare.Ajunge la nivelul abceselor și leziunilor
caseoase pulmonare.Se absoarbe bine pe cale orală,se metabolizează în ficat
și se excretă major prin bilă.Suferă procesul de circulație E-H.Cantități mici
se excretă prin fecale și urină.Se distribuie bine în țesuturile și lichidele
organismului,pătrunde și în LCR dacă acesta este inflamat
Indicații terapeutice
Tuberculoza pulmonară și extrapulmonară;
Se asociază de regulă cu izoniazidă la cei cu TBC activă pentru prevenirea
apariției de tulpini rezistente.Doza este de 10 mg/kg/zi sau 600
mg/zi.Uneori 600 mg de două ori pe săptămână.
Este eficace și în infecții cu micobacterii atipice și în lepră;
Alternativă la izoniazidă pentru profilaxia cazurilor de TBC latentă ,ca
medicație singură în doze de 600 mg/zi timp de 4 luni.
Sterilizarea purtătorilor de meningococi,600 mg de două ori pe zit,timp de 2
săptămâni;
La copii pentru profilaxia infecției cu Hemophilus influenzae în doze 20
mg/gk/zi timp de 4 zile.
Eradicarea purtătorilor de stafilococi, în combinație cu alte medicamente;
În asociere cu alte medicamente rifampicina este eficace în osteomielită și
endocardită cu stafilococ.
Efecte adverse
Produce colorarea portocalie a urinii,ocazional trombocitopenie,nefrite și
erupții cutanate.Alte efecte constau în icter colestatic,hepatită și proteinurie
destul de frecvent.Uneori produce un sindrom ce asociază
febră,frison,mialgii,anemie și
necroză tubulară acută.
Induce numeroase izoenzime ale citocromului P-450 (CYP1A2, 2C9, 2C19,
2D6 și 3A4) ceea ce conduce la accelerarea metabolizării unor medicamente
precum metadona,anticoagulante,ciclosporină,anticonvulsivante,inhibitori de
revers-transcriptază,contraceptive.Rifampicina scade nivelul seric al acestor
medicamente.

3.ETAMBUTOLUL
Este un compus sintetic,hidrosolubil și termostabil.Se prezintă sub formă de
diclorhidrat de etambutol.Inhibă arabinozil-transferaza,enzimă implicată în
reacția de polimerizare a arabinoglicanului,component al peretelui
micobacteriilor.Este activ pe tulpini de Mycobacterium tuberculosis și alte
mycobacterii.Se absoarbe bine din intestin și se excretă cca 20 % prin fecale
și 50 % prin urină nemodificat.În caz de insuficiență renală dozele trebuie
reduse.Concentrațiile în LCR sunt foarte variabile ,între 4 și 64 %,în funcție
de inflamația meningelui.Rezistența se instalează rapid în cazul monoterapiei
cu ETB.Este indicat în TBC,în asociere cu HIN sau R ,în doză de 15-25
mg/kg,doză zilnică.În meningita TBC dozele sunt mult mai mari.
Efecte adverse
Nevrita optică retrobulbară este un efect advers important.Se manifestă prin
scăderea acuității vizuale,tulburări ale vederii și dificultăți în distingerea
culorilor roșu-verde.Tulburările de vedere apar la doze de peste 25 mg/kg/zi
timp de câteva luni.Este necesară examinarea oftalmologică periodică.Este
contraindicat relativ la copii;

4.PIRAZINAMIDA
Este un antituberculos de sinteză.Se aseamănă strucural cu
nicotinamida.Este inactiv la pH neutru.În schimb,la pH= 5,5 inhibă bacilii
tuberculoși și alte micobacterii.Pirazinamida pătrunde în macrofage și
acționează asupra bacililor aflați în mediu acid.Mecanismul de acțiune nu se
cunoaște.Se absoarbe bine din intestin,are o bună distribuție
tisulară,traversează meningele inflamat.Se metabolizează în ficat iar
metaboliții se elimină rapid pe cale renală.Este indicată în asociere cu HIN și
rifampicina ca medicație de primă linie,în cure scurte de 6 luni,pentru
sterilizarea germenilor intracelulari,care sunt responsabili de reapariția bolii.
Efectele adverse: toxicitate hepatică,G,V,febră medicamentoasă și
hiperuricemie.Hiperuricemia apare inconstant dar poate precipita un acces
de gută.

5.STREPTOMICINA
Doza uzuală este de 15 mg/kg/zi (1 g/zi).Pătrunde mai puțin în mediul
intracelular,dar este eficace pe bacilii tuberculoși aflați extracelular.Pătrunde
în LCR unde atinge nivele eficace,mai ales dacă meningele este inflamat.Este
indicată în cazurile severe de TBC care amenință viața precum meningita
TBC și formele diseminate de TBC.Este indicată și în cazurile rezistente la
alte medicamente.La adult doza este de 15 mg/kg/zi im sau iv.La copii 20-40
mg/kg/zi dar nu mai mult de 1-1,5 g/zi.
Este nefrotoxică și ototoxică ,produce vertij și tulburări de auz care pot
merge până la pierderea auzului sau surditate,care poate fi
definitivă.Toxicitatea este proporțională cu doza și este mai intensă la cei în
vârstă.

II.NTITUBERCULOASE MINORE (DE LINIA A-II-A)


Se folosesc numai dacă: 1.există cazuri rezistente la cele de linia I-a, 2.nu se
obțin rezultate la tratamentul obișnuit și 3.se constată efecte adverse toxice
semnificative la celelalte medicamente.

1.ETIONAMIDA
Se aseamănă cu izoniazida și inhibă sinteza acidului micolic.Este puțin
hidrosolubilă și se folosește numai pe cale orală.Se metabolizează în ficat și
poate fi substrat pentru procesul de acetilare.Se administrează inițial 250
mg/zi,doza se crește progresiv până la 1g/zi;
Această doză de 1 g/zi este eficace însă greu tolerabilă.Se observă
fenomene de intoleranță digestivă,iritație gastrică.Produce și afectare
neurologică.Dozele vor fi ajustate la 500-750 mg/zi.Este toxică pentru
ficat.Fenomenele neurologice pot fi evitate prin adaos de piridoxină.

2.ACIDUL PARA-AMINOSALICILIC
Este un compus de sinteză,analog al PABA.Inhibă sinteza acidului folic
bacterian asemănător cu sulfamidele.Acționează numai asupra
Mycobacterium tuberculosis.Se absoarbe bine din tubul digestiv.Se distribuie
bine în țesuturi și lichide cu excepția LCR.
Se excretă pe cale renală în parte nemetabolizat și în parte acetilat.Dozele
sunt de 8-12 g/zi la adult și 300 mg/kg/zi la copii.În doze mari precipită în
urină și produce cristalurie.În prezent se folosește mai puțin deoarece există
alte medicamente mai bine tolerate.Efectele adverse constau în fenomene
de iritațe gastro-intestinală,ulcer și hemoragii gastro-intestinale,afectarea
ficatului și a tiroidei.Reacțiile de hipersensibilitate se manifestă prin
febră,dureri articulare,erupții cutanate,hepato-splenomegalie,adenopatie și
hepatită.Acestea apar după 3-8 săptămâni de folosirea a PAS

3.CICLOSERINA
Este un antibiotic inhibitor al sintezei peretelui microbian.Este activă asupra
Mycobecaterium tuberculosis.Dozele sunt de 0,5-1 g/zi fracționat în două
prize.Efectele adverse cele mai grave sunt neuropatia periferică și
manifestările nervos-centrale precum reacții psihotice sau
depresie.Piridoxina în doze de 150 mg/zi diminuă toxicitatea
neurologică.Toxicitatea neurologică este favorizată de dozele
mari,insuficiența renală,alcoolismul și epilepsia sau de manifestări psihotice
în antecedente.Pentru evitarea toxicității dozele trebuie ajustate la
concentrații plasmatice maxime de 20-40 mcg/ml.

4.CAPREOMICINA
Este un antibiotic obținut din Streptomyces capreolus.Inhibă sinteza proteică
bacteriană.Este foarte eficace pe tulpini de Mycobacterium tuberculosis mai
ales pe cele MDR.Este foarte eficace pe cale injectabilă (15 mg/kg/zi) în
formele de TBC rezistente.Tulpinile de M.tuberculosis rezistente la
streptomicină și amikacină sunt sensibile la capreomicină.Este nefrotoxică și
ototoxică (tinitus,surditate,tulburări vestibulare).Pentru evitarea toxicității
dozele vor fi de 1 g/zi în regim de 3 /7.

5.KANAMICINA ȘI AMIKACINA
Kanamicina a fost folosită în unele cazuri de TBC produse de tulpini
rezistente la streptomicină.În prezent nu se mai folosește.Amikacina a
căpătat un rol tot mai însemnat în cazul apariției de tulpini MDR de
micobacterii.Este activă și pe micobacterii atipice.Este indicată în cazurile de
TBC suspecate a fi produse de tulpini MDR;
6.FLUORCHINOLONELE
Sunt active și asupra tulpinilor de
M.tuberculosis.Cirpofloxacina,levofloxacina,gatifloxaxina și moxifloxacina
sunt fluorchinolonele active în tuberculoză.Sunt eficace în asocieri,în cazul
tulpinilor rezistente la medicamentele de primă linie.

7.LINESOLIDA
Este indicată în asociere cu alte medicamente pentru cazurile de
MDR.Deprimă măduva hematogenă și produce neuropatie optică și periferică
ireversibilă.

8.RIFAPENTINA
Este un analog al rifampicinei.Este activă pe M.tuberculosisi și
M.avium.Inhibă la fel ca și rifampicina ARN-polimeraza bacteriană.Este
inductor puternic al P-450.Toxicitatea este similarărifampicinei.Este indicată
în cazuri cu tulpini sensibile la rifampicină.

9.RIFABUTINA (ANSAMICINA)
Este un derivat de rifampicină.Are o eficacitate ridicată pe tulpinle de
M.tuberculosis și M.avium intracelulare.Este indicată în locul rifampicinei la
cei cu infecție HIV.Este mai slab inductor enzimatic decât rifampicina.Este
eficace în prevenirea și tratamentul infecțiilor diseminate cu micobacterii
atipice la pacienții cu SIDA cu mai puțin de 50 celule CD4/µ l.

Medicamente active pe micobacterii atipice


Sunt așanumitele micobacterii atipice,care au caracteristici microbilogice
diferite.Nu se transmit de la o persoană la alta.Caracteristica esențială este
aceea că nu sunt sensibile la medicamentele antituberculoase obișnuite.
Eritromicina,sulfamidele și tetraciclinele nu sunt active pe M.tuberculosis
însă sunt eficace pe tulpinile de micobacterii atipice.Tratamentul trebuie să
asocieze mai multe medicamente.
Mycobacterium kansasii – HIN + R + ETB
Mycobacterium avium complex este o afecțiune care acompaniază infecția
cu HIV în stadiile avansate.Antituberculoasele sunt puțin eficace.Regimul
terapeutic pentru aceste cazuri presupune unele asocieri cum ar fi:
Azitromicina (950 mg/zi) sau Claritromicina (500 mg/zi de 2 ori/zi) + ETB (15-
25 mg/kg/zi).Unii autori recomandă în plus Ciprofloxacină (750 mg de 2 ori
pe zi) sau Rifabutina (300 mg/zi);

ANTILEPROASE
Mycobacterium leprae este o bacterie care nu crește in vitro.Pentru
cercetarea medicamentelor s-au folosit modele de animale la care a fost
injectat.

1.DAPSONA (ȘI ALTE SULFAMIDE)


Dapsona este un compus asemănător sulfamidelor.Inhibă sinteza
folaților.Rezistența apare mai ales în cazul dozelor foarte mici.Este necesară
asocierea Dapsonă + Rifampicină + Clofazimina.Dapsona are un T1/2 de 1-2
zile.Se acumulează în piele,unde,concentrațiile la cei infectați sunt de câteva
ori mai mari față de cei neinfectați,în ficat,mușchi și rinichi.Se excretă prin
bilă și se reabsoarbe din intestin.Doza uzuală este 100 mg/zi la adulți.Este
relativ bine tolerată.Pot apare anemie hemolitică la cei cu deficit de G-6-P-
DH,methemoglobinemie,tulburări gastrointestinale,febră și erupții cutanate;
Eritem nodos este dificil de diferențiat de leziunile bolii.Eritemul nodos
răspunde la corticosteroizi și talidomidă.
2.RIFAMPICINA
Se folosește numai în combinație cu dapsona,pentru evitarea rezistenței.

3.CLOFAZIMINA
Este alternativă la dapsonă.Se absoarbe variabil din intestin și se cantonează
în sistemul reticulo-endotelial și în piele.De aici este eliberat lent.Este
indicată în cazurile de lepră rezistente la sulfone sau la cei care nu tolerează
sulfonele.Doza este de 100 mg/zi.Efectele adverse constau în colorarea în
roșu-brun a pielii și tulburări gastrointestinale.

ANTIFUNGICE (ANTIMICOTICE)
Sunt medicamente folosite în tratamentul infecțiilor produse de ciuperci
patogene,mucegaiuri sau levuri.Multe din ele sunt benigne dar unele sunt
grave.Astfel sunt meningitele,encefalitele și septicemiile cu Candida și
Cryptococcus.Numărul micozelor și severitatea acestora a crescut foarte
mult îndeosebi odată cu progresele obținute în chirurgie,tratamentul
neoplasmelor și terapia intensivă.Toate acestea sunt acompaniate de
folosirea de antibiotice cu spectru foarte larg.Antifungicele se calsifică în 3
clase principale:
I.Antifungice sistemice (orale sau parenterale) – pentru infecții sistemice;
II.Antifungice sistemice (orale ) – pentru infecții superficiale (cutanate și
mucoase);
III.Antifungice locale (topice) – pentru infecții cutanate și mucoase;

I.Antifungice sistemice

1.AMFOTERICINA B
Este un antibiotic polienic extras din Streptomyces nodosus.Are o structură
de macrolidă polienică.
Macrolid înseamnă un inel lactonic mare cu peste 12 atomi de carbon, iar
polienic faptul că are mai multe duble legături în structură.Este insolubilă în
apă și se găsește ca preparat pentru injecție iv.Se absoarbe slab din tubul
digestiv iar pe cale orală este eficace numai în infecții intestinale.După
administrarea iv se leagă 90 % de proteinele plasmatice.Este captată de
țesuturi de unde este eliberată lent.Se elimină lent,pe cale renală,în câteva
zile iar T1/2 plasmatic este de 15 zile.Distribuția tisulară este bună iar în LCR
concentrațiile sunt reduse ,circa 2-3 % din cele plasmatice.
Acționează asupra ergosterolului din membrana fungilor .Efectul este selectiv
asupra fungilor.Bacteriile și celulele umane conțin colesterol în
membrană.Alterează permeabilitatea membranei după care se formează pori
prin care ies ionii și proteinele intracelulare,fapt ce conduce la moartea
fungilor.
Are un spectru antifungic foarte larg.Este activă pe ciuperci precum Candida
albicans și Cryptococcus neoformans.Este indicată în tratamentul micozelor
produse de Histoplasma capsulatum,Blastomyces dermatidis și Coccidioites
immitis.Este activă pe ciuperci patogene precum Aspergillus fumigatus.
Indicații terapeutice
Este indicată în infecțiile sistemice grave cu risc vital.Deseori este indicată ca
terapie inițială în cazul infecțiilor grave .Ulterior este înlocuită de alte
antimicotice.Alte indicații sunt pneumoniile fungice,meningitele cu criptococ
și sepsisul datorat infecțiilor fungice.Se administrează în perfuzie iv în doze
de 0,5-1 mg/kg/zi,până la o doză totală de 1-2 g.Se poate folosi și intratecal,
în caz de meningită;
Se poate aplica și local în keratite și ulcere corneene micotice.Se poate
practica și injectarea intraarticulară,în infecțiile micotice de la acest
nivel.Irigarea vezicii urinare în caz de candidoză urinară este tot o indicație
locală.
Efecte adverse
Amfotericina B este un compus toxic.Unele efecte sunt legate de injectarea
iv a amfotericinei B și constau în febră,frison,cefalee,vomă,spasme
musculare și hipotensiune.
Este necesară deseori premedicație precum antipiretice și antihistaminice.
Testarea inițială prin administrarea a 1 mg iv este foarte utilă.
Nefrotoxicitatea este foarte frecventă și se notează o azotemie crescută.
Toxicitatea renală ireversibilă se asociază cu dozele mari de 4 g amfotericină
B,doza totală.Se manifestă prin acidoză tubulară renală și pierderi
importante de K+ și Mg2+.Uneori se notează alterări ale testelor funcționale
hepatice și anemie prin deficit de eritropoietină.Alte efecte adverse sunt
convulsiile ,arahnoidita și sechele neurologice după injectarea intratecală.

2.FLUCITOZINA
A fost descoperită în 1957 în timpul unor cercetări legate de descoperirea de
noi antineoplazice.Flucitozina (5-FC) este un derivat pirimidinic asemănător
cu 5-fluorouracilul,medicament anticanceros.Spectrul de acțiune este mult
mai îngust.Pe cale orală absorbția este bună,de peste 90 %.Se leagă puțin de
proteinele plasmatice și are o distribuție tisulară și lichidiană foarte
bună.Pătrunde și în LCR.
Se excretă prin filtrare glomerulară și poate fi dializabilă.În caz de alterare a
funcției renale poate realiza concentrații toxice.Monitorizarea concentrațiilor
plasmatice este importantă.Valorile optime sunt de 50-100 mcg/ml.
Mecanism de acțiune.Flucitozina este captară rapid de către fungi,aici se
transformă în 5-FU (5-fluorouracil) și apoi într-o formă mono- și
trifosfatată.Ulterior este inhibată sinteza de ADN și ARN la nivelul
fungilor.Celulele umane nu sunt capabile să transforme medicamentul în
metaboliții amintiți.Acționează sinergic cu amfotericina B.Aceasta din urmă
favorizează prin leziunile membranei fungilor pătrunderea flucitozinei în
interiorul fungilor.Rezistența se instalează rapid în cazul monoterapiei;
Indicații terapeutice
Infecții cu Cryptococcus neoformans,unele specii de Candida și,de elecție,în
cromomicoze precum cromoblastomicoza în asociere cu itraconazol.În
combinație cu amfotericina B este indicată în meningita cu Cryptococus.
Efecte adverse
Toxicitate hematologică (anemie,leucopenie,trombocitopenia),creșteri ale
enzimelor hepatice și uneori o enterocolită toxică.Are o fereastra terapeutică
redusă.Crește riscul de efecte adverse toxice la creșterea dozelor iar la doze
subterapeutice există riscul apariției rezistenței.Măsurarea nivelului
plasmatic este foarte utilă,mai ales cânde se combină cu amfotericina B.

3.AZOLII
Sunt compuși de sinteză care conțin fie 2 atomi de N (imidazoli) fie 3 atomi
de N (triazoli).Structura de bază este un inel azolic cu 5 atomi de
carbon.Acționează prin legarea de fierul din structura citocromului P-
450.Enzimele citocromului P-450 sunt responsabile de unele procese de
demetilere a unor steroli,cu formarea de ergosterol.Au o foarte mare afinitate
pentru enzimele fungilor ,comparativ cu ale celulelor umane.Afinitatea este
mai mare în cazul trizolilor.Spectrul de acțiune este unul larg.Sunt activi pe
Candida,Cryptococcus neoformans,în micoze endemice produse de
Blastomyces,Coccidioides,Hystoplasma și pe dermatofite;
Itraconazolul și voriconazolul sunt eficace în infecții cu Aspergillus.De
asemenea,pe unele tulpini de Pseudallescheria boydei rezistente la
amfotericina B.

1.Ketoconazolul
Primul azol,derivat de imidazol,eficace pe cale orală,introdus în clinică.Are o
capacitatea mai mare față de trizoli de a interfera cu enzimele citocromului
P-450 de la mamifere;
Este indicat în candidoza bucală și vaginală,în infecții provocate de
dermatofite precum epidermofiton,tricofiton și microsporum și în infecții
produse de Pitirosporum ovale.
Este indicat și în candidoza muco-cutanată.
Efectele adverse constau în greață,prurit,ginecomastie și hepatită.

2.Itraconazolul
Este un derivat triazolic cu spectru antimicotic larg.Este liposolubil iar
absorbția este favorizată de ph-ul gastric scăzut și de alimente.
Scade biodisponibilitate itraconazolului dacă este asociat cu
rifampicina.Afectează mai puțin decât ketoconazolul enzimele hepatice
implicate în metabolizarea medicamentelor.Pătrunde puțin în LCR.Este
medicamentul de elecție în infecțiile produse de Hystoplasma,Blastomyces și
Sporotrix.Este un antimicotic folosit pe sacră largă în dermatofiții și
onicomicoze;

3.Fluconazolul
Este extrem de hidrosolubil și are o bună biodisponibilitate pe cale
orală.Pătrunde bine în LCR.Interferează mai puțin cu sistemul enzimelor
microsomale hepatice.Are o teleranță gastro-intestinală bună.Poate fi folosit
în doze destul de mari ,pentru ultimele 2 motive, în diverse infecții
micotice.Dozele sunt de 100-800 mg/zi,fie oral,fie iv.Este de ales în
tratamentul și profilaxia secundară a meningiteic cu criptococ.Este foarte
eficace în candidoza muco-cutanată.Nu este eficace pe Aspergillus și alți
fungi filamentoși.

4.Voriconazolul
Este cel mai nou azol introdus în practica clinică în SUA.Se absoabe bine pe
cale orală,are o Bd de peste 90 %,se leagă mai puțin de proteinele
plasmatice.Interferează foarte puțin cu enzimele microsomale ale CYP.Se
poate administra pe cale orală și iv.Doza obișnuită este de 400 mg/zi.Efectele
adverse constau în tulburări de vedere care apar la 30 % din pacienți.
Spectrul de acțiune este similar itraconazolului.Este foarte activ pe speciile
de Candida.Este mai puțin toxic față de amfotericina B și mai eficace în
infecțiile cu Aspergillus.
Alți azoli sunt econazolul și tioconazolul.

4.ECHINOCANDINELE
Sunt o clasă foarte nouă de antimicotice.Dintre acestea fac parte
caspofunginul,micafunginul și anidulafunginul.Sunt active pe Candida și
Aspergillus dar nu și pe criptococ.Sunt disponibile numai preparate iv.Inhibă
sinteza unor componente ale peretelui fungilor.Sunt antifungice foarte bine
tolerate.Pot să producă uneori tulburări gastrointestinale și eritem cutanat;
Caspofunginul este indicat în candidoza muco-cutanată diseminată.
Micafunginul este indicat în candidoza muco-cutanată și în profilaxia infecției
cu candida la cei care suferă transplant de măduvă hematogenă.
Anidulafunginul este indicat în candidoza esofagiană și septicemia cu
candida.

II.Antifungice sistemice (orale)


Sunt antimicotice folosite pe cale orală în tratamentul unor infecții muco-
cutanate.

1.Griseofulvina
Este un antibiotic fungistatic care se extrage din specii de Penicillium
griseofulvum;
Este indicată numai pentru tratamentul sistemic al infecțiilor cu
dermatofite.Dozele sunt de 1g/zi.Absorbția este favorizată de alimente cu
conținut bogat în lipide.Se acumulează în straturile profunde nou-formate ale
pielii.Se leagă de keratină și protejează pielea de noi infecții.Trebuie
administrată timp de 2-6 săptămâni în cazul infecțiilor cutanate,6-8
săptămâni în cazul pielii păroase a capului și 4 luni în cazul onicomicozelor
.Efectele adverse constau în manifestări alergice similare bolii serului și
hepatită.Interacțiuni medicamentoase cu warfarina și fenobarbitalul.Este în
mare parte înlocuită de terbinafină și itraconazol.

2.Terbinafina
Este un compus sintetic,o alilamină cu proprietăți antimicotice.Se folosește
pe cale orală în doze de 250 mg/zi.Efectul este fungicid;
Inhibă squalen-epoxidaza,o enzimă fungică.Consecutiv se acumulează
squalen ,un sterol, care este toxic pentru fungi.În doze de 1 comprimat /zi
(250 mg/zi) timp de 12 săptămâni este suficientă pentru vindecarea
onicomicozelor în procent de 90%.
Efectele adverse sunt rare și constau în tulburări gastrointestinale și cefalee.

III.Antifungice topice (locale)

1.Nistatina
Este o macrolidă polienică asemănătoare amfotericinei B.Se extrage din
Streptomyces noursei.Este extrem de toxică pe cale parenterală.Se
administrează exclusiv topic,sub formă de creme,unguente și supozitoare
destinate folosirii la nivelul pielii și a mucoaselor.Se prezintă și sub formă de
drajeuri orale de 500 000 UI pentru supt.Folosirea pe cale orală,pentru
efectul local,este acompaniată de un gust neplăcut.Este indicată îndeosebi în
infecții provocate de candida,în candidoza orala și vaginale.Este eficace și în
infecții intertriginoase cu candida și în aftele micotice oro-faringine.

2.Azolii
Clotrimazolul este un antifungic folosit numai topic îndeosebi în
dermatofiții,infecții cu candida și pitiriasis versicolor .Pitiriazisul versicolor
este produc de Malasezia furfur.
Ketoconazolul este indicat sub formă de cremă și șampon în dermatita
seboreică și pitiriasis versicolor.
3.Terbinafina și naftifina sunt alilamine de uz topic indicate în pitiriasis
versicolor,dermatifiții și candidoză cutanată.
4.Unguentul Whitfield (acid benzoic 2/3 și acid salicilic 1/3),iodura de
potasiu,buclosamida sunt alte antimicotice folosite exclusiv topic.
5.Tinctura de iod,rezorcina (1-2%),permanganatul de potasiu
(1/1000-1/10000),violetul de gențiană (0,5-2%)și peroxidul de
hidrogen (1-5%) sunt antiseptice și dezinfectante cu proprietăți
antimicotice.

MEDICAMENTE ANTIPROTOZOARE

A).ANTIMALARICELE
Malaria este o boală produsă de diverse specii de Plasmodium.Există patru
tipuri de plasmodium: P.falciparum,P.vivax,P.malariae și P.ovale.Cele mai
grave forme de malarie,inclusiv decesul,sunt produse de
P.falciparum.Rezistența se observă îndeosebi la P.falciparum.Ciclul biologic
al parazitului.

Medicamentele antimalarice se clasifică în 3 clase:


I.Schizontocide tisulare (exoeritrocitare,hepatice)
II.Schizontocide eitrocitare (hematice)
III.Gametocide sunt medicamente care distrug gameții și formele
sexuate.Împiedică transmiterea bolii de către țânțarul anofel.
Nici unul din medicamentele antimalarice nu realizează tratamentul
complet,adică distrugerea formelor hepatice sau tisulare și a celor
eritrocitare.
Există câteva medicamente eficiente în profilaxia cauzală.

1.CLOROCHINA
Este sau mai precis a fost unul din cele mai folosite medicamente pentru
tratamentul și profilaxia malariei.Cazurile de malarie cu P.falciparum au
devenit rezistente.Rămâne totuși utilă în celelalte cazuri de malarie și în
cazurile cu tulpini de P.falciparum sensibile.Este un compus sintetic,derivat
de 4-aminochinolină.Se găsește sub formă de fosfat de clorochină de uz
oral.Se absoarbe aproape complet din tubul digestiv,are o bună dstribuție
tisulară.Are un volum aparent de distribuție mare.Se excretă îndeosebi pe
cale renală.Este foarte eficace asupra schizonților eritrocitari când nu există
rezistență.Este moderat eficace pe formele sexuate de P.vivax,ovale și
malariae.Nu este activă pe P.falciparum.Nu este eficace pe formele hepatice
sau exoeritrocitare ale parazitului.Mecanismul este incomplet
elucidat.Rezistența se manifestă în cazurile de malarie cu P.falciparum.Se
semnalează rezistență și în cazurile cu P.vivax;
Indicații terapeutice
Cazurile de malarie mai puțin cele cu P.falciparum;
Febra dispare în 24-48 de ore iar paraziții dispar din sânge în 48-72 de ore;
Este folosită și în unele regiuni din Africa în care există cazuri de malarie cu
P.falciparum;
Nu acționează pe formele de hipnozoiți din ficat – P.vivax și P.ovale.Pe
acestea primachina este foarte eficace.
Pentru profilaxie clorochina este de ales în regiunile cu malarie în care nu
există rezistență la P.falciparum.Clorochina mai poate fi folosită în abcesele
hepatice din amebiază;
Efecte adverse
Este relativ bine tolerată,chiar și timp îndelungat.Pruritul este
frecvent,produce G,V,dureri abdominale,anorexie,cefalee și tulburări de
vdereAlte efecte adverse sunt anemia hemolitică la cei cu deficit de G-6-P-
DH,tulburări de auz,confuzie,convulsii,agranulocitoză,dermatită
exfoliativă,modificări pe ECG;
Tratamentul de lungă durată produce ototoxicitate ireversibilă,retinopatie și
neuropatie periferică.Injecția iv poate fi cauză de hipotensiune și stop
respirator;
Contraindicații:porfiriile,psoriazis,afecțiuni ale retinei,afecțiuni hepatice și
neurologice în antecedente.Este considerată sigură sau fără riscuri în
sarcină și la copii.

2.CHININA ȘI CHINIDINA
Chinina este de primă linie în malaria cu P.falciparum și în cazurile
severe.Chinina este un alacaloid extras din coaja arborelui Cinchona.Se
cunoaște încă din anul 1820.Se folosește ca antimalaric încă de atunci;
Chinidina este izomerul dextrogir al chininei.Este mai puțin eficace în cazurile
severe de malarie cu P.falciparum.Chinina se absoarbe bine din tubul digestiv
și are o bună distribuție tisulară.Farmacocinetica este variabilă printre
indivizi.Pacienții cu malarie realizează concentrații plasmatice mai
crescute.Este schizontocidă pe formele eritrocitare pe toate 4 subtipurile de
plasmodium.Este gametocidă pe P.ovale și vivax dar nu și pe
P.falciparum.Rezistența la chinină a devenit destul de frecventă în Asia de
sud-est și Tailanda.
Indicații terapeutice
Cazurile severe de malarie cu P.falciparum.Se folosesc chinina clorhidrat și
chinidina gluconat pe cale iv.Este absolut necesară monitorizarea
cardiovasculară în cazul chinidinei.
Chinina sulfat pe cale orală este indicată ca tratament de primă linie în
cazurile de malarie cu P.falciparum necomplicate și în zonele fără malarie
clorochino-rezistentă.
Chinina nu este recomandabilă profilactic datorită toxicității sale.Totuși 325
mg zilnic s-au dovedit a fi eficace.
Efecte adverse
Fenomene de cinconism: tinitus,cefalee,greață,amețeli,înroșirea
tegumentelor și tulburări de vedere.Altele sunt manifestările alergice cu
erupții cutanate,urticarie,angioedem și brohospasm.Altele sunt
anemia,granulocitopenia și alte tulburări hematologice.
3.MEFLOCHINA
Este eficace pe multe tulpini de P.falciparum clorochino-rezistente.Este un
compus cu structură asemănătoare chininei.Este indicată numai pe cale
orală.Se absoarbe bine,concentrațiile eficace se obțin după 18 ore.Se leagă
de proteinele plasmatice și se distribuie pe larg în țesuturi.Se elimină lent din
organism,dozele pot fi ajustate săptămînal.Meflochina poate fi decelată în
sânge și la cîteva luni după oprirea terapiei.Acționează schizontocid hematic
pe P.falciparum și vivax.Nu este eficace pe formele hepatice și nu este
gametocidă.Meflochina este indicată pentru profilaxia și tratamentul
cazurilor cu P.falciparum
Efecte adverse: G,V,amețeli,tulburări de somn și de comportament,dureri
epigastrice,diaree,erupții cutanate și dureri de cap.

4.PRIMACHINA
Este medicamentul de elecție în cazul formelor dormitante sau de hipnozoiți
de P.ovale și P.vivax .Produce eradicarea acestora.Este un derivat de 8-
aminochinolină (compus sintetic).Sub formă de fosfat se absoarbe bine pe
cale orală,se distribuie bine în țesuturi.Se metabolizează rapid și se excretă
rapid pe cale renală.Este foarte activă pe toate tipurile de plasmodium în
etapa tisulară (hepatică).Este singurul medicament activ pe hipnozoiții
P.ovale și P.vivax.Este gametocidă pe toate 4 tipurile de plasmodium.Are
acțiune slabă pe formele eritrocitare.Mecanismul nu se cunoaște;
Indicații terapeutice
Cura radicală a malariei cu P.vivax și P.ovale.
Chimioprofilaxia malariei cu P.falciparum și P.vivax în doze de 0,5 mg zilnic.
În infecția cu Pneumocystis jiroveci se folosește în asociere: Primachina +
Clindamicina.
Efecte adverse constau în greață,dureri abdominale,cefalee.Unele sunt grave
și constau în tulburări hematologice (agranulocitoză) ,anemia hemolitică la
primachină la cei cu deficit de G-6-P-DH și aritmii cardiace.Prudență și de
evitat la cei cu antecedente de granulocitopenie și methemoglobinemie și la
cei cu deficit de G-6-P-DH.

5.PIRIMETAMINA ȘI PROGUANILUL
Ambele se absorb relativ bine însă lent din tubul digestiv.Pirimetamina (25
mg) + Sulfadoxină (500 mg) = FANSIDAR
Ambele acționează pe formele eritrocitare ale plasmodiului (toate cele 4
tipuri).
Proguanilul acționează și pe formele hepatice.
Nu au acțiune gametocidă și nici pe formele de hipnozoiți de P.vovax și ovale.
Ambele inhibă sinteza de folați la nivelul paraziților (inhibă DHF –reducataza).
Indicații terapeutice
Fansidarul este indicat în formele necomplicate de malarie cu P.falciparum;
În unele țări tropicale este medicație de primă alegere.Se constată apariția
de tulpini rezistente
Alte antimalarice sunt:
1.AMODIACHINA este ieftină,relativ bine tolerată și eficace pe cazurile
clorochino-rezistente de mlaria cu P.falciparum.
2.ARTEMISINUL acționează schizontocid eritrocitar pe toate tipurile de
plasmodium.

B).ALTE ANTIPROTOZOARE
Există câteva medicamente antiprotozoare,folosite în câteva boli ,altele
decât malaria.Este vorba de tricomoniaza,ameobiaza și lambliaza sau
giardiaza.

1.METRONIDAZOLUL
Este un imidazol sintetic.Se poate folosi pe cale orală sau parenterală.Pe cale
iv este eficace pe germeni anaerobi.Se absoarbe foarte bine din intestin și
are o bună distribuție tisulară;
Este indicat (de ales) în amebiază,tricomoniază și lambliază;
Efectele adverse: greață,gust metalic,uscăciunea gurii,dureri de cap.Unele
sunt mai puțin frecvente: vomă,diaree,insomnie,vertij,slăbiciune și
amețeli.Produce reacții de tip disulfiram care constau în greață, vărsături
și reacții psihotice dacă se consumă și alcool;
Prudență la cei cu boli ale SNC,dozele vor fi ajustate la cei afectare
hepatică/renală.Consumul de alcool va fi interzis.Este contraindicat în sarcină
;

2.TINIDAZOLUL
Are proprietăți asemănătoare cu metronidazolul.Are aceleași indicații
terapeutice.Este foarte eficace în tricomoniază în doză unică de 2 g pe cale
orală.

3.DILOXANIDUL FUROAT
Este indicat uneori împreună cu metronidazolul în cazurile grave de infecții
cu Entamoeba hystolitica, forma intestinală și extraintestinală.Este bine
tolerată: produce flatulență,G și erupțiile cutanate sunt rare.Nu se folosește
în sarcină.

4.EMETINA ȘI DIHIDROEMETINA
Emetina este un alcaloid din ipeca.Dihidroemetina este un derivat de
semisinteză.În doze mici pe cale orală sunt expectorante iar în doze mai mari
sunt vomitive.Sunt eficace pe trofozoiții de E.hystolitica.Se vor folosi numai
dacă metronidazolul este cid.Acesta a înlocuit de fapt emetina și
dihidroemetina.Se pot folosi sc,de preferat,sau im dar nu iv.
Efectele adverse:tulburări GI (G,V și,frecvent,diaree),slăbiciune musculară;
Unele efecte sunt grave cum ar fi toxicitatea cardiacă,cu risc de aritmii
cardiace,insuficiență cardiacă și hipotensiune.
Sunt cid în caz de boli renale,cardiace.La gravide și copii vor fi flosite numai
în cazurile absolut necesare.

5.PAROMOMICINA SULFAT
Este un antibiotic aminoglicozid,nu se absoarbe din intestin.Este eficace
numai în formele intestinale ale amebiazei.Este superioară diloxanidului în
formele asimptomatice de boală.Nu se va folosi la cei cu leziuni ulcerative
gastrointestinale.Este în curs de evaluare în tratamentul leishmaniozei;

CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE DIVERSE

ANTISEPTICE ȘI DEZINFECTANTE

I.Antiseptice urinare
Sunt medicamente active pe cale orală în infecții urinare.Sunt indicate în
infecțiile urinare joase.Sunt utile pentru combaterea bacteriuriilor
persistente;

1.Nitrofurantoinul
Acționează bacteriostatic sau bactericid pe foarte mulți germeni G-pozitivi și
G-negativi.Proteus și P.aeruginosa sunt rezistente.Este indicat în infecții
urinare necomplicate care nu răspund la TMP-SMZ și fluorchinolone.Se
absoarbe foarte bine,se metabolizează și se excretă rapid.Nu atinge
concentrații eficace pentru infecții sistemice.
Este cid la cei cu insuficiență renală.Dozele sunt de 100 mg de 4 ori pe
zi.Poate fi folosită și în ITU cronice.Este eficace și în prevenirea ITU recurente
la femei (100 mg zilnic).
Efectele adverse constau în G,V,anorexie,neuropatie și anemie la cei cu
deficit de G-6-P-DH.Antagonizează efectul acidului nalidixic;

2.Metenamina
Se folosește ca antiseptic urinar.Se găsește sub formă de sare cu acidul
mandelic și cu acidul hipuric.La pH sub 5,5 eliberează formaldehidă care are
efect bactericid.Metenamina se folosește numai ca antiseptic urinar
.Împiedică dezvoltarea germenilor dar nu tratează efectiv ITU.Nu se vor
asocia sulfamide deoarece există riscul de a forma compuși insolubili cu
formaldehida.

II.Antiseptice,dezinfectante, sterilizante

1.Antisepticele sunt substanțe folosite pentru distrugerea germenilor


microbieni de pe organismul uman.Pot fi aplicate pe piele,mucoase și
plăgi.
2.Dezinfectantele sunt substanțe chimice cu efect puternic
antimicrobian.Inhibă sau omoară nespecific toate populațiile
microbiene.Se folosesc pe obiecte și suprafețe fără viață.Exemple:
alcoolii (etanol,izopropanol),aldedihele (formaldehida), clorhexidina,
hipocloritul de sodiu,hexaclorofenul,fenolii,oxidanți,iod,povidone etc.
3.Sterilizantele =sunt substanțe sau mijloace prin care sunt omorîte
formele vegetative și sporii microbieni dacă sunt folosite timp suficent și
la temperaturi adecvate.

1.ALCOOLII
Sunt folsiți deseori ca antiseptice și dezinfectante.Principalii alcooli
sunt alcoolul etilic și alcoolul izopropilic.
Au un efect rapid,omoară formele vegetative inclusiv M.tuberculosis și
majoritatea fungilor.Inactivează virusuri lipofilice.Concentrațiile optime sunt
60-90 % raportat la volum.Acționează prin denaturarea proteinelor.
Nu distrug sporii (nu sunt indicați pentru sterilizare),nu inhibă virusurile
hidrofilice și nu prezintă acțiune reziduală deoarece se evaporă complet.Sunt
indicați pentru dezinfecția pielii în cazurile în care apa și săpunul nu sunt
eficace;
Decontaminarea mîinilor pentru prevenirea transmiterii unor germeni care
produc infecții nozocomiale.
Nu sunt eficace pe Clostridium difficile însă spălarea intensă cu săpun
dezinfectant este mai eficace.Sunt inflamabili și de aceea depozitarea se
face în spații reci și aerisite.Trebuie să așteptăm să se evapore înainte de
cauterizări,electrocauterizări sau chirurgie prin laser.Produc leziuni corneene
dacă se aplică la cest nivel.

2.CLORHEXIDINA
Este o biguanidă cationică puțin hidrosolubilă.Se folosește ca
antiseptic.Este eficace pe bacterii și micobacterii și pe forme
vegetative.Este moderat eficace pe fungi și virusuri.
Lezează membrana bacteriană și favorizează precipitarea proteinelor.Are o
acțiune mai slabă decât alcooli însă are o remanență mai mare.În utilizare
repetată are același efect bactericid.Este mai activă pe cocii G-pozitivi.Pe
bacilii G-pozitivi și G-negativi este mai puțin activă.Este slab iritantă și
alergizantă asupra pielii.Nu se absoarbe din tubul digestiv iar în cazul
ingestiei accidentale are o toxicitate redusă.Nu este indicată în intervențiile
pe urechea medie – hipoacuzie sau surditate;

3.HALOGENII
1.Iodul
Iodul în soluții 1 : 20 000 are un efect bactericid în 1 min și omoară sporii în
15 min.Tinctura de iod conține iod 2 % și iodură de sodiu 2,4 % în alcool.Este
cel mai activ antiseptic pe pielea intactă.Produce deseori reacții de
hipersensibilitate.
2.Iodoforii
Sunt amestecuri complexe ale iodului cu polivinil-pirolidona sau iod-
povidona.
Au acțiunile iodului în sensul că omoară formele vegetative ale
bacteriilor,micobacteriilor,fungilor și virusurile ce conțin lipide.Sunt eficace și
pe spori în aplicare prelungită.Sunt folosite ca antiseptice și
dezinfectante.În ultimul caz conținutul de iod este mai mare.Soluțiile de
iodofori vor fi diluate conform indicațiilor producătorului.Iodul este eliberat în
procesul de diluție.Sunt mai puțin iritanți și produc mai puțin
hipersensibiliate decât tinctura de iod.Acționează mai rapid și au un spectru
antibacterian mai larg decât,de exemplu, clorhexidina.Efectul remanent este
însă mai mic în cazul iodoforilor.
3.Clorul
Este o substanță cu proprietăți oxidante puternice.Se folosește ca
dezinfectant universal sub formă de hipoclorit de sodiu 5,25 %.În aceași
concentrație se folosește ca înălbitor casnic.În practică se folsesc foarte
multe concentrații și de aceea trebuie să verificăm foarte atent
etichetele.Înainte de a folosi clorul,suprafețele trebuiesc curățate și
spălate.La fel produsele ce conțin proteine cum ar fi sîngele,serul sau alte
materiale.Acidul hipocloros (HOCl) are și el acțiune bactericidă.În condiții de
pH crescut acesta disociază și eliberează ionul hipoclorit (OCl-), mai puțin
activ.În contact cu formaldehidă hipocloritul dă naștere la un compus
carcinogen denumit bis-clormetil.În amestec cu urina,în mediu acid,soluțiile
de hipoclorit eliberează clor sub formă de gaz,care are efect iritanat.Soluțiile
de hipoclorit sunt corozive pentru aluminiu,argint și oțel.Alte substanțe care
conțin clor sunt dioxidul de clor și cloramina.Ambele au acțiune
bactericidă de lungă durată.

4.FENOLII
Fenolul,cel mai vechi antiseptic chirurgical,ca atare nu se mai folosește nici
măcar ca dezinfectant.Este coroziv asupra țesuturilor iar dacă se absoarbe
devine toxic și în plus este carcinogen.Aceste efecte scad dacă se fac diverse
substituții la inelul aromatic.Cei mai folosiți sunt: o-fenilfenolul,o-benzil-p-
clorfenolul și p-amilfenolul terțiar.Deseori se folosesc în amestecuri.Pot
produce iritații ale pielii și se pot chiar absorbi.Acționează prin lezarea și
ruperea peretelui și membranei microbiene,precipitarea proteinelor și
inactivarea enzimelor.Sunt bactericide,inclusiv pe micobacterii,fungicide și
distrug virusurile ce conțin lipide.Se folosesc în diluții și pentru perioade de
timp specificate de producător.Nu acționează pe spori.Fenolii sunt folosiți
ca dezinfectante în spitale și laboratoare,pe pardoseli și
paturi.Hexaclorofenul ,folosit ca dezinfectant cutanat ,produce edem
cerebral și convulsii la nou-născuții prematuri.

5.DERIVAȚI DE AMONIU CUATERNAR


Sunt detergenți cationic de suprafață.Acționează prin distrugerea peretelui și
a membranei bacteriene printr-un proces de denaturare proteică.Sunt activi
pe bacterii G-pozitive și moderat-active pe G-negativi.Nu acționează pe
bacilul tuberculos și pe spori.Se folosesc ca detergenți pe suprafețe,pe
pardosele,mese etc.
Clorura de benzalconiu nu se mai folosește din cauză că în anumite soluții
care o conțin s-a observat apariția unor populații de Pseudomonas și alte
bacterii G-negative.

6.ALDEHIDE
Formaldehida și glutaraldehida sunt indicate ca dezinfectante și sterilizante
pentru echipamente medicale precum bronhoscopul,endoscopul și
dispozitive stomatologice.Acestea nu pot fi sterilizate prin căldură umedă sau
uscată.Acționează prin reacții de alchilare ale proteinelor și a acizilor
nucleici.Formaldehida se găsește în soluție 40 % (masă/volum).Compusul se
numește formol.Soluția de formaldehidă se folosește la dezinfectarea
aparatelor de dializă,prepararea de vaccinuri și conservarea
țesuturilor.Formaldehida este iritantă pentru ochi și căile respiratorii și are un
miros puternic înțepător.Glutaraldehida în soluție 2 % este
bactericidă,fungicidă,fiind eficace și pe spori.

7.PEROXIDUL DE HIDROGEN
Peroxidul de hidrogen și acidul peracetic sunt compuși
peroxigenați.Sunt extrem de eficace pe un spectru larg de
bacterii,fungi,virusuri și spori în concentrații suficiente.
Avantajul constă în faptul că produșii rezultați prin descompunere nu
afectează organismul și mediul înconjurărtor.Sunt agenți puternic oxidanți
folosiți ca dezinfectante și sterilizante.Peroxidul de hidrogen (H2O2) se
prezintă sub mai multe concentrații.În concentrație de 10-25 % este eficace
pe spori.Sub formă de vapori este indicat ca sterilizant pentru echipamente
medicale precum endoscopul.
Acidul peracetic (CH3COOOH) este preparat din peroxid de hidrogen
(90%),acid acetic și acid sulfuric.Este indicat pentru sterilizarea
instrumentarului chirurgical și dentar.

8.METALE GRELE
Mercurul și argintul astăzi sunt mai puțin folosite ca
dezinfectante.Mercurul sub formă de timerosal 0,001-0,004 % se folosește
pentru prezervarea vaccinurilor,antitoxinelor și a serurilor imune.Sărurile
anorganice de argint sunt puternic bactericide.Nitratul de argint 1 : 1000
este indicat în prevenrea oftalmiei gonococice la nou născut.Sulfadiazina
argentică – eliberează argint cu efect bactericid,efect util în prevenirea
infecțiilor la arși.

MEDICAMENTE ANTIVIRALE
Tratamentul infecțiilor virale este dificil;
Pentru a se replica sau multiplica virusurile împrumută anumite căi
metabolice ale celulelor umane.Medicamentele pentru a fi eficace trebuie ,fie
să împiedice pătrunderea virusurilor în celule, fie să blocheze ieșirea
acestora.În consecință,inhibitoarele replicării virale neselective pot interfera
cu funcțiile celulelor gazdă și de aici derivă și toxicitatea unor antivirale
.Primele rezultate favorabile s-au obținut prin anii 1950 – cercetarea
anticanceroaselor – au fost descoperite unele medicamente care inhibă
sinteza ADN viral;
Primele medicamente (iod-dezoxiuridina și trifluoro-timidina) manifestau o
specificitate virală scăzută și afectau și ADN celulelor umane.Deși ele sunt
toxice totuși se folosesc și în prezent în aplicații topice în keratitele
herpetice.Cercetările recente vizează descoperirea unor antivirale mai
selective și lipsite de toxicitate;

Etapele replicării virale:


1.aderarea virusului la celula gazdă;
2.pătrunderea în celulă prin membrana celulei;
3.descoperirea și eliberarea aczilor nucleici virali;
4.sinteza unor proteine reglatoare – polimeraze (ADN sau ARN);
5.sinteza ADN sau ARN;
6.sinteza unor proteine structurale;
7.asamblarea acestor particule virale cu apariția virusului matur;
8.eliberarea virusului din celulă;

I.Antivirale active pe virusuri herpetice și varicelo-zosterian


Sunt analogi nucleozidici activi pe VH simplex și VVZ;
Aciclovirul,valaciclovirul și famciclovirul.Sunt eficace pe cale orală;

1.ACICLOVIRUL
Este un derivat guanozinic eficace pe VH simplex tipul 1 și 2,pe VVZ;
Este activ in vitro și pe VEB (virusul Epstein-Barr) și pe CMV
(citomegalovirus).Pentrua fi activ se transformă într-o formă
trifosfatată.Aciclovirul trifosfat inhibă sinteza ADN viral;
Se poate administra pe cale orală,iv și topică,pe leziunile herpetice.Absorbția
este bună pe cale orală,se distribuie bine în țesuturi,pătrunde și în LCR.Se
excretă prin filtrare glomerulară și secreție tubulară.Este indicat în herpesul
genital,herpesul oral,infecții cu VVZ (doze mari).Pe cale iv este indicat în
encefalita herpetică,infecții neonatale cu VH și infecții cu VVZ la cei cu
imunitatea compromisă.Tratamentul local este mai puțin eficace și nu dă
rezultate în herpesul genital recurent.Rezistența poate să apară (timidin-
kinaza) și este încrucișată cu alte antivirale din aceiași clasă.
Efecte adverse .Este bine tolerat dar pot să apară greața,diareea și
cefaleea.
Perfuzia iv este grevată de riscul de nefrotoxicitate și neurotoxicitate.
2.VALACICLOVIRUL
Este un derivat de aciclovir.Se transformă în organism în aciclovir .Realizează
concentrații plasmatice mari de aciclovir.Pătrunde și în LCR;
Indicații terapeutice: herpesul genital primul episod și formele recurente.
Scade durata tratamentului și diminuă durerile pacienților cu VVZ.
Produce G,V și erupții cutanate ocazional.Este bine tolerat;
La doze mari produce confuzie,halucinații și convulsii;
La cei cu SIDA și în doze mari,de 8 g/zi produce intoleranță GI,purpura
trombocitopenică și sindrom hemolitic-uremic.

3.FAMCICLOVIRUL
Este un promedicament iar după administrare orală dă naștere la
penciclovir.Acționează după ce suferă un proces de fosforilare.Acționează
prin inhibiție competitivă asupra ADN-polimerazei virale.Este eficace in
vitro pe VH-1 ,VH-2,VVZ,VEB și VHB (virusul hepatitei B).Forma trifosfat a
penciclovirului persistă foarte mult în celulele infectate.Este indicat în
herpesul genital primul episod și formele recurente,infecția cu VVZ și
herpesul oral.

4.TRIFLURIDINA
Este trifluorotimidina ,un derivat pirimidinic fluorurat.Inhibă sinteza ADN
viral a VH-1,VH-2 și unele adenovirusuri.Se transformă într-o formă fosforilată
pentru a fi activă.Nu se folosește pe cale sistemică deoarece se incorporează
atît în ADN viral cât și în cel uman.Este indicată în sol 1 % în aplicații locale
în keratoconjunctivite (VH-1,VH-2).

II.Antivirale active pe CMV


Infecțiile cu CMV apar îndeosebi în cazuri cu imunitatea deprimată;

1.GANCICLOVIRUL
Este un analog neciclic de guanină.Inhibă ADN-polimeraza după o activare
prealabilă .Se transformă într-o formă trifosfatată.Împiedică alungirea
ADN.Este activ pe CMV,VH,VVZ,VEB,VHU-6 (herpes virus uman-6) și pe VHK
(herpes visrusul asociat sarcomului Kaposi).Este de 100 de ori mai eficace
decât aciclovirul pe CMV.Se poate administra pe cale iv,orală sau prin
implant intraocular în caz de rietinită cu CMV.
Efecte adverse: mielosupresie (iv).Aceasta este amplificată de folosirea
zidovudinei,azatioprinei și a micofenolat mofetil.Alte efecte adverse sunt
G,diaree,febră,erupții,cefalee,neuropatie periferică și dezlipire de
retină.Rareori toxicitate nervos-centrală,hepatotoxicitate;

2.FOSCARNETUL
Este un compus pirofosfat anorganic.Acționează direct, fără să sufere
trifosforilarea, asupra ADN- și ARN-polimerazei și asupra revers-transcriptazei
HIV.Este activ pe VH,VVZ,CMV,VEB,VHU-6,VHK și HIV-1.Se administrează
numai iv.Realizează concentrații crescute în LCR,se depune în oase.Este
indicat în retinite,esofagite și colite cu CMV.Se poate administra și intravitros
în retinite cu CMV.Efecte adverse: afectare renală,hipo- sau
hipercalcemie,hipoK+,hipoMg2+ etc.Ulcerații ale penisului prin concentrații
urinare crescute mult timp.

3.CIDOFOVIRUL
Este un analog de citozină.Este activ pe CMV,VH-1,VH-2,VVZ;VEB,HVU-
6,VHK,adenovirus,virus polioma și papiloma virus.Este indicat pe cale iv în
retinita CMV.Este nefrotoxic;

III.Antivirale active pe retrovirusuri


Se mai numesc antiretrovirale deoarece inhibă revers-transcriptaza.Primul
medicament – zidovudina – a fost introdus în 1987.Majoritatea sunt
medicamente active în infecția cu HIV.

III.A.Inhibitoare nucleozidice ale revers-transcriptazei

1.ABACAVIR
Este un analog guanozinic ce se absoarbe bine pe cale orală.Este eficace în
infecțiile cu HIV-2 și HIV-1.Efecte adverse: febră,indispoziție,tulburări GI
(G,V,diaree,anorexie).Erupțiile cutanate apar la 50 % din
pacienți,tuse,dispenee,faringite.

2.DIDANOZINA
Este un analog sintetic al guanozinei.Este indicată în infecțiile cu HIV-2 și HIV-
1.Produce pancreatită ca efect advers toxic.

3.LAMIVUDINA
Este un analog al citozinei.Are acțiune anti-HIV-1,efect sinergic cu zidovudina
și stavudina.Efectele adverse constau în cefalee,insomnie,tulburări
GI,fatigabilitate;

4.STAVUDINA

Este un analog al timidinei.Există multe tulpini rezistente la


stavudină.Produce neuropatie periferică,artralgii,pancreatită,creșterea
transaminazelor.Acidoza lactică și steatoza hepatică sunt mai frcvente la
stavudină.

5.ZALCITABINA
Este un analog al citozinei.Efectele adverse majore constau în neuropatie
periferică,ulcerații esofagiene.Unele sunt minore:cefalee,greață,erupții
cutanate și artralgii.
6.ZIDOVUDINA
Este un analog al dezoxitimidinei.Se absoarbe bine,are o bună distribuție
tisulară,pătrunde și în LCR.Se metabolizează prin glucocronoconjugare în
ficat se elimină pe cale renală.Este primul medicament anti-retroviral intrat
în clinică.Încetinește evoluția bolii și prelungește durata de viață a celor
infectați cu HIV.Rezistența este destul de frecventă.Efectele adverse constau
în mielosupresie cu anemie macrocitară și neutropenie.Tulburările
GI,cefaleea și insomnia dispar pe parcurs.

SINDROMUL DE IMUNODEFICIENŢĂ DOBÂNDITĂ ACUTĂ (SIDA)


ACQUIRED IMMUNODEFICIENCY SYNDROME (AIDS)

Este o afecțiune descoperită în anii 1980.În această scurtă perioadă a


devenit una dintre cele mai davastatoare maladii din istoria omenirii.Este o
boală provocată de virusul imunodeficienței umane sau HIV.Pe plan mondial
se raportează până în prezent peste 42 mil infectați,peste 21 mil decese și
peste 3 mil decese în fiecare an.Are o răspândire continuă și tot mai mare.În
unele țări din Africa peste 30 % din populație este infectată cu HIV.Virusul
HIV este un retrovirus care infectează celulele sistemului imun.Sunt
infectate și distruse mai ales limfocitele T,subtipul CD4+.Particulele virale
sunt compuse din două spirale ARN aflate într-un miez proteic și acoperite de
un înveliș lipidic.HIV infectează celulele datorită unei glicoproteine aflate pe
învelișul lipidic.Aceasta se numește gp 120 (are 120kD).HIV infectează
îndeosebi LT CD4+ , care exprimă pe suprafață niște receptori.Sunt receptori
pentru chemokine sau citokine cu proprietăți chemotactice.Acești receptori
sunt CXCR4 și CCR5.Virusul infectează și macrofage și celule
dendritice.Acestea din urmă sunt celule provenite din măduva hematogenă
și au cîteva prelungiri subțiri.Au rolul de a prezenta Ag limfocitelor T.După
legarea de receptorii celulelor,membrana virusului fuzionează cu cea a
celulei și virusul pătrunde în citoplasmă.Aici virusul este dezvelit de către o
protează virală și eliberează ARN viral.Se sintetizează o copie ADN a ARN
viral cu ajutorul revers-transcriptazei.Acest ADN sintetizat este integrat în
ADN celulei gazdă.ADN viral integrat este denumit provirus.Dacă aceste
celule infectate precum LT,macrofage sau celule dendritice sunt agresate, de
exemplu,de un agent microbian, ele reacționează prin producția de citokine.
O consecință negativă a acestei reacții normale este că citokinele și însăși
stimularea celulei determină activarea provirusului.Aceasta va conduce la
producerea de ARN și proteine.Virusul este capabil să formeze miezul proteic
care migrează la nivelul membranei celulare și primește învelișul lipidic de la
celula gazdă.Virusul este complet și pregătit să infecteze o nouă celulă.HIV
realizează o infecție latentă a celulelor sistemului imun.La un moment dat
poate fi reactivat pentru a produce infecția virală efectivă.Odată declanșată
boala HIV produce moartea celulelor infectate dar și a
altor limfocite neinfectate și se instalează o stare de imunodeficiență și
manifestările clinice ale SIDA.Infecția HIV se produce prin contact
sexual,ace infectate folosite de dependenții de
droguri,transplacentar,prin sânge și derivate de sânge
infectate.Caracteristica principală este susceptibilitatea mare la infecții
și apariția unor forme de cancer – expresie a deficienței imune.

III.B.Inhibitoare ne-nucleotidice ale revers-transcriptazei


Sunt medicamente care se leagă direct de revers-transcriptază.Împiedică
sinteza ARN și ADN prin inhibiția polimerazei-ADN dependente.Produc
diverse tulburări GI și erupții cutanate,uneori grave precum sindrom
Stevens-Johnson.Produc interacțiuni cu enzimele CYP.Medicamentele sunt:
Delavirdin,Efavirenz și Nevirapin;

III.C.Inhibitori de proteaze
Proteazele sunt enzime responsabile de clivarea moleculelor precursoare ale
proteinelor ce formează core-ul virusului matur sau virionul HIV.Inhibiția
acetor enzime conduce la apariția unor particule virale imature și lipsite de
capacitate infectantă.Efectele adverse sunt multiple și multe interacționează
cu enzimele CYP.Principalele medicamente sunt:
1.Amprenavirul
2.Indinavirul
3.Lopinavir/Ritonavir = o combinație 100/400 mg ale celor două
medicamente;
4.Nelfinavirul
5.Ritonavirul.

IV.Medicamente active pe virusurile Influenza (antigripale)


Sunt trei tipuri de virus influenza, A,B și C funcție de nucelul sau miezul
proteic.Virusul de tip A este cel care produce pandemii și are două
subtipuri.Virusul posedă 16 H (hemaglutinine) și 9 N (neuraminidaze),
proteinele de suprafață.Virusul influenza A infectează atât omul cât și o serie
de animale.Virusul influenza B numai oamenii.
1.Amantadina și Rimantadina
Împiedică acoperirea cu învelișul glicoproteic al particulelor virale prin
blocarea unui canal ionic pentru protoni.Această inhibiție are loc în interiorul
celulelor infectate.Astfel este împiedicată replicarea virală.Dozele vor fi
reduse la cei în vârstă,în caz de insuficiență renală și insuficiență
hepatică.Tratamentul cu 100 mg de 2 ori pe zi sau 200 mg o singură doză/zi
asigură o protecție de 70-90 % față de îmbolnăvire.Produc tulburări
GI,toxictate nervos-centrală prin alterarea transmiterii DA-
ergice.Manifestările nervoase constau în nervozitate,insomnie,cefalee;
2.Zanamivir și Oseltamivir
Sunt inhibitori de neuraminidază.Împiedică transmiterea infecției virale de la
o celulă la alta.Împiedică răspândirea infecției cu virus A și B.Trebuie
administrate precoce.Scad durata de evoluție a bolii (gripei).

V.Antivirale active pe virusurile hepatitice B și C


Introducerea acestor medicamente imunosupresive a ameliorat foarte mult
prognosticul acestor bolnavi.
1.Interferonul alfa
Interferonii sunt citokine cu proprietăți antivirale,imunomodulatoare și
antiproliferative.
Interferonul alfa (IFN) se leagă de receptori de pe suprafața celulei și
determină
1.împiedică pătrunderea virusului;
2.împiedică procesele de transcripție,translație și sinteză a proteinelor virale;
3.crește activitatea fagocitară a macrofagelor;
4.crește activitatea LT citotoxice;
Există Interferonul alfa 2a și Interferonul alfa 2b.Ambele sunt active pe VHB
și VHC.Se administrează pe cale sc și im.Efectele
adverse:cefalee,frison,febră,mialgii și indispoziție la 30 % din
pacienți.Interferonii se prezintă sub formă de fiole de 3,6,9 și 36 mil UI;

VI.Alte antivirale

Ribavirina
Este utilă sub formă de nebulizare la copii cu infecție severă cu virusul
sincițial respirator.A mai fost folosit în tratamentul infecției cu influenza A și
B.Scade mortalitatea (pe cale iv) la cei cu febră Lassa și alte febre
hemoragice.Pe cale inhalatorie este relativ bine tolerată.Produce totuși
fenomene de iritație la nivelul conjunctivei și a căilor respiratorii.

ANTIHELMINTICELE
Sunt medicamente folosite în infestațiile cu viermi (paraziți intestinali sau cu
alte localizări).În trecut s-au folosit o serie de medicamente mai puțin active
și mai toxice.Antihelminticele pot fi calsificate în 3 clase principale:
I.Antihelminitice active pe nematode
II.Antihelmintice active pe cestode
III.Antihelmintice active pe trematode și filarii
I.Antihelmintice active pe nematode
1.Mebendazolul (Vermox,Permax)
Este un derivat de benzimidazol.Are un spectru antihelmintic larg pe
nematode: Trichuris trichiuria,Ancylostoma duodenale,Ascaris lumbricoides și
Enterobius vermicularis.Este activ și pe unii plathelminiți precum
Echinoccocus,tenii.Medicamentul este captat de către parazit și împiedică
captarea glucozei;în final se produce o degenerare a microtubulilor cu efect
toxic.Se absoarbe slab din intestin (avantaj) iar alimentele cu grăsimi îi
favorizează absorbția;
Indicații terapeutice
Tricocefaloză 100 mg de 2 ori pe zi timp de 3 zile.
Ascaridioză și infecții cu Ancylostoma – aceleași doze.
Oxiurază – 100 mg doză unică,vindecare în 90 % din cazuri.
Este eficace în infestațiile cu etiologie multiplă.Toxicitatea sistemică este
redusă la dozele obișnuite.În doze mari (în echinococoză) produce erupții
cutanate,eozinofilie,febră,dureri musculare.S-au mai semnalat: iritație
gastrică,tuse,glomerulonefrită;
2.Albendazolul
Are un spectru asemănător cu mebendazolul.Este activ și pe Necator
americanus și cestode – Taenia solium și Taenia saginata.Este de ales în
infestația cu oxiuri unde asigură o vindecare de 100 % după o doză unică de
400 mg.Este eficace și în celelalte infestații,în aceași doză.Tratamentul în
chistul hidatic durează mult,dozele sunt de 800 mg (30 de zile) iar
vindecarea este 33-40 %.Rezultate favorabile se obțin în cisticercoza cu
localizare nervos-centrală.În doze obișnuite și timp scurt este bine
suportat.Poate să producă tulburări GI (dureri sau jenă
epigastrică,diaree,greață) și cefalee.Este contraindicat în sarcină și la cei cu
ciroză hepatică.
3.Tiabendazolul
Are un spectru antihelmintic larg.Este și antiinflamator,analgezic și
antipiretic.Este și imunomodulator.Indicația principală este în
strongiloidoză.Este activ pe helminții intestinali și față de larvele
cutanate.Este activ și în trichineloză.Poate fi util în cazurile de infestație
multiplă.
4.Levamisolul (Decaris)
Este un derivat de aminotiazol,produce paralizia paraziților.Este un
antihelmintic eficace pe nematode,mai ales pe Ascaris lumbricoides.Are
proprietăți imunomodulatoare și stimulează imunitatea.Are eficacitae și în
poliartrita reumatoidă.La adult este suficientă o doză unică de 150 mg iar la
copii 3 mg/kg/zi asigură vindecarea infestației cu Ascaris lumbricoides în
circa 90% din cazuri.Este bine tolerat.
Alte antihelmintice: Pirviniul,Piperazina. Ambele produc paralizia
paraziților.

II.Antihelmintice active pe cestode


1.Niclosamida
Este foarte eficace pe cestode precum Taenia solium și T.saginata,pe
Diphyllobotrium latum (produce botriocefaloza) și Hymenolepsis nana.Inhibă
procesele de fosforilare oxidativă și are un efect toxic letal asupra
paraziților.Viermii suferă și o acțiune a enzimelor intestinale (proteaze).Este
indicată în infestațiile cu germenii amintiți mai sus.Este bine suportată;
2.Mepacrina
Este un colorant acridinic de sinteză.A fost folosită și ca antimalaric
,schizontocid hematic.
Este indicată limitat în infestațiile cu tenii (T.solium,T.saginata) introdusă pe
sondă duodenală.Doza este de 800 mg/zi la adult și 15 mg/kg/zi la copii.Este
ficace și în tricomoniază;

III.Antihelmintice active pe treamatode și filarii


1.Dietilcarbamazina
Este eficace în infestațiile cu filarii (Oncocerca volvulus,Wuchereria).Este
eficace numai in vivo iar mecansimul de acțiune nu se cunoaște.Este eficace
și în infestațiile cu Trichinella spiralis,Tenia solium (larve).Efectele adverse
sunt frecvente dar minore: slăbiciune,oboseală,artralgii
2.Praziquantelul
Este eficace pe trematode și cestode.Produce paralizia spastică a
paraziților.Este foarte eficace în schizostomiază (40-60 mg/kg/zi).În
infestațiile cu tenii – dozele sunt mai mici,de 10 mg/kg/zi.