Boletin 01 año 01- 2011
.com
ESCLEROSIS MÚLTIPLE,
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
Y BIOSIMILARES
Dr. Miguel Ernesto Córdova Ruiz
Médico Neurólogo – Jefe del Departamento de Apoyo al Diagnóstico del Hospital Hermilio Valdizán. Lima - Secretario General del
Comité Peruano para el Estudio, Investigación y Tratamiento de la Esclerosis Múltiple (PECTRIMS) – Miembro del Consejo Directi-
vo del Comité Latinoamericano para la Investigación y Tratamiento de la Esclerosis Múltiple (LACTRIMS) – Delegado de Perú ante
LACTRIMS.
La biotecnología representa el futuro
de la medicina. En la actualidad, de
hecho, los medicamentos biotecno-
lógicos se han convertido, tras varias
décadas de implantación, en una de
las principales alternativas para el
tratamiento de variedad de enferme-
dades graves y el futuro es aún más
prometedor. Estos fármacos, se obtie-
nen mediante la implantación de ma-
terial genético en organismos vivos,
mediante tecnología de ADN recom-
binante, que se convierten en produc-
tores de la sustancia natural que ne-
cesitamos, normalmente una proteína,
y que conocemos como proteína re-
combinante. Entre los medicamen-
tos biotecnológicos empleados en la
actualidad podemos citar: hormona
del crecimiento, eritropoyetina, insuli-
na, factor estimulador de colonias de
granulocitos, interferones, etc.
Si queremos ampliar la definición de
un medicamento biotecnológico, po-
demos decir que son medicamentos
que se producen a través de proce-
sos biológicos y que estructuralmen-
te pueden mimetizar a compuestos
propios del organismo humano. Esta
definición incluye: oligonucleótidos,
proteínas expresadas y producidas
mediante métodos de ingeniería gené-
tica y tecnología de ADN recombinan-
te, anticuerpos poli y monoclonales
producidos por tecnología de hibri-
dación, vectores para la transferencia
génica, fragmentos de anticuerpos,
moléculas antisentido, vectores lipídi-
cos para la formulación de fármacos,
genes terapéuticos y vacunas (1).
La mayoría de los medicamentos bio-
tecnológicos abren nuevas expectati-
vas para el tratamiento de enfermeda-
REVISTA PERUANA DE SALUD
des ante las cuales, y hasta ahora, los
recursos terapéuticos eran limitados.
Constituyen pues, la punta de lanza
en la innovación de la terapéutica
farmacológica. Representan alrede-
dor del 15% del arsenal terapéutico
disponible y su número aumenta de
forma más rápida que la de los medi-
camentos convencionales obtenidos
por síntesis química. La investigación
tanto experimental como clínica con
los biotecnológicos duplica a la de
los de síntesis química. (1)
El origen y la estructura de los medi-
camentos biotecnológicos marcan de
manera especial sus características
(propiedades farmacológicas, utiliza-
ción práctica, aspectos regulatorios,
seguridad, etc.) que los diferencian
de los de síntesis química. Por ello,
muchos de los conceptos que se apli-
can a estos últimos no son extrapola-
bles a los medicamentos biotecnoló-
gicos. Por ejemplo, la sustitución de
un fármaco por otro es distinta para
un fármaco de síntesis química por
un genérico que en el caso de un bio-
tecnológico por un biosimilar. Los pe-
ligros que caracterizan a esta última
sustitución son numerosos y se deben
fundamentalmente a las diferencias
que existen entre un medicamento
biotecnológico y otro similar (1).
Podemos decir pues, que los fár-
macos obtenidos por biotecnología
constituyen una nueva clase tera-
péutica emergente en la clínica, que
presenta unas características nove-
dosas respecto a los fármacos clási-
cos obtenidos por síntesis química,
en cuanto a su origen y su estructura,
lo que les confiere unas propiedades
específicas. Sus principales carac-
terísticas diferenciadoras están en el
tamaño molecular (mucho mayor) y en
su estructura molecular, normalmente
una proteína, lo que les hace poseer
determinadas propiedades inheren-
tes a las cadenas peptídicas que las
forman y la estructura tridimensional
en que se constituyen tras los diferen-
tes plegamientos y configuraciones
espaciales que se pueden producir.
Además, las diferentes formas de gli-
cosilación que experimentan este tipo
de proteínas, una característica clave
en el comportamiento de los medica-
mentos biotecnológicos parecen estar
relacionadas con multitud de factores
que pueden variar en el proceso de
producción de uno de estos fármacos.
Tanto es así, que para los medica-
mentos biotecnológicos se emplea la
expresión “el producto es el proceso”,
haciendo referencia a la diversidad de
factores que pueden variar durante el
complejo de producción de este tipo
de fármacos y que pueden hacer que
la actividad in vivo final pueda variar,
bien experimentando reducciones del
efecto o bien mediante la aparición de
inmunogenicidad, aspecto clave éste
en el desarrollo de medicamentos bio-
tecnológicos. La aparición de inmuno-
genicidad, por otro lado imprevisible
mediante las técnicas actuales, pue-
de desencadenar reacciones graves
en el organismo. Parece ser que un
aspecto importante en la aparición de
estas reacciones de inmunogenicidad
es las variaciones en el patrón de gli-
cosilación que experimentan este tipo
de medicamentos. Pequeñas variacio-
nes a ese nivel, que pueden producir-
se por multitud de factores (cambios
pH, cambios en los estabilizantes em-
pleados, etc.) pueden derivar en con-
secuencias clínicas imprevisibles(2).

En neurología desde hace aproxima-
damente veinte años disponemos de
medicamentos biotecnológicos para el
tratamiento de una de las enfermeda-
des más enigmáticas y devastadoras
en esta especialidad, nos referimos a
la Esclerosis Múltiple.
Los primeros medicamentos biotecno-
lógicos que se desarrollaron para esta
enfermedad fueron los Interferones
beta, que revolucionaron históricamen-
te el tratamiento de esta enfermedad a
tal punto que luego de tantos años si-
guen siendo, a la fecha, los fármacos
de primera línea de tratamiento.
Una vez vencida las patentes de es-
tos medicamentos, han dejado ca-
mino libre para que se empiece a
desarrollar, lo que en el caso de los
medicamentos de síntesis química
son los genéricos, llamándose en este
caso: Biosimilares, que vendrían a ser
en el mejor de los casos, una copia
del medicamento innovador. Pero lo
fraseado anteriormente, puede sonar
muy fácil, pero en la práctica resulta
un tema sumamente complejo y con
múltiples repercusiones. A continua-
ción procederemos a mencionar los
puntos más álgidos de este tema.
Para la fabricación de los Interfero-
nes beta, siendo estos medicamentos
biotecnológicos, están sujeto a todas
las consideraciones mencionadas lí-
neas arriba y como mencionamos,
pequeñas variaciones en dicho pro-
ceso puede cambiar categóricamente
el producto final. Entonces el punto
inicial, sería garantizar un adecuado
proceso de producción biotecnológi-
co que de por resultado un producto
biosimilar de las mismas caracterís-
ticas que el medicamento innovador.
En el supuesto de que el paso anterior
sea superado correctamente, la tec-
nología actual no permite detectar in
vitro, o en modelos biológicos están-
dares, las interacciones que se dan
entre la molécula obtenida y el cuer-
po humano y sus diferentes sistemas,
especialmente el sistema inmune, una
vez que dicho producto ha ingresado
por cualquier vía al organismo de una
persona. Estas interacciones tienen
directa implicancia en lo referente a
seguridad, tolerabilidad y eficacia del
medicamento producido. Es por este
motivo que el producto final de un
proceso biotecnológico, es decir un
medicamentos biotecnológico, debe
de demostrar los puntos menciona-
dos (seguridad, tolerabilidad y efica-
cia) en estudios clínicos fase I, II y III,
debidamente diseñados y válidos, de
acuerdo con los estándares mundia-
les para el desarrollo de estos estu-
dios clínicos.
Otro caso particular lo constituyen los
anticuerpos monoclonales, que son
una nueva familia de medicamentos
biotecnológicos para el tratamiento
de la Esclerosis Múltiple, que se ha-
CARACTERÍSTICAS DE LA OBTENCIÓN DE MEDI
Obtenido P
por síntesis e
química
Fármaco
P
Obtenido por
biotecnología e
llan en pleno apogeo de su desarrollo, en los que su varia-
bilidad puede estar dada por sus niveles de glucosilación,
formación de puentes disulfuros alternativos, desamida-
ciones y formación de residuos isoaspartilos, oxidaciones
de metionina, ciclación de residuos de glutamina amino-
terminales e hidrólisis parcial de residuos de lisina en el
carboxilo-terminal (16).
Ante esta coyuntura y para salvaguardar en primer lugar
la salud de las personas usuarias de los medicamentos
biotecnológicos, en este caso específico usuarias de In-
terferones beta, las entidades regulatorias a nivel mundial
y especialmente las de los países desarrollados, luego de
una ardua tarea de organización y reglamentación de una
situación totalmente nueva que empezó a presentarse en
las últimas décadas a nivel de la industria farmacéutica, de-
sarrollaron normas para reglamentar, los estándares de los
procesos de producción y los requisitos necesarios para la
aprobación del producto final de estos procesos, categori-
zados como biosimilares, para su comercialización. Es así
que EMEA, en Europa , desarrolla todo el sistema de re-
glamentación correspondiente al proceso descrito, el cual
sigue siendo hasta la fecha términos de referencia a nivel
mundial (3,4,5,6,7,8,17). Seguidamente FDA, hace lo mismo, re-
glamentando el tema de la biotecnología, medicamentos
biotecnológicos y biosimilares en Estados Unidos y países
que se rigen a nivel sanitario con las normas del país del
norte(13). Aunque estas normativas, han tenido varias ver-
siones, con el fin de tener un producto final lo más adecua-
do posible en cuanto a rigor científico y aún algunos con-
sideran que tienen puntos débiles y son objeto de críticas
frecuentes, han logrado frenar la proliferación indiscrimina-
da en Europa y Estados Unidos de medicamentos que no
cumplen con la normatividad establecida por las entidades
mencionadas, mal llamados “biosimilares”.
En aquellos países que han suscrito los acuerdos de la
OMS referentes a la fabricación de genéricos para la inter-
cambiabilidad, las autoridades exigirán, además de los
antecedentes bibliográficos, pruebas de biodisponibilidad
para demostrar bioequivalencia con el original o bien, si las
circunstancias lo ameritan, estudios clínicos, farmacodiná-
micos o pruebas fisicoquímicas, dependiendo de la natu-
raleza de la droga y de la forma farmacéutica que tendrán
los futuros genéricos.
Con ello se persigue, además de bajar los costos del tra-
tamiento, asegurar al médico y al paciente que el gené-
rico en estudio cuenta con la misma seguridad y eficacia
demostrada en los estudios clínicos multicéntricos por el
medicamento original (9).
Otra realidad totalmente diferente es la que ocurre en va-
rios países en vías de desarrollo, con sistemas de salud
que no cuentan con las normativas adecuadas para re-
gular la aprobación y entrada a sus mercados sanitarios

ICAMENTOS GENÉRICOS Y BIOSIMILARES
Original Características asociadas al proceso:
- Síntesis química
Proceso de - Molécula sencilla
elaboración - Peso molecular bajo
- Requisito: pruebas de
biodisponibilidad
Genérico
Características asociadas al proceso:
Original - Proceso biotecnológico
- Molécula altamente compleja
Proceso de - Peso molecular muy alto
elaboración
- Requisito: pruebas de
biodisponibilidad, estudios clínicos
Biosimilar fase I II III, otros.
de los medicamentos biotecnológicos, como los que es-
tán destinados a tratamiento de la Esclerosis Múltiple, ri-
giéndose para este tema de los mismas normativas que se
aplican para la reglamentación de la aprobación de los ge-
néricos de los medicamentos de síntesis química. Lamen-
tablemente nuestro país pertenece a este grupo de países
anteriormente descritos, enfrentándonos actualmente a
la invasión de supuestos “biosimilares” de los Interfero-
nes beta, los cuales están siendo utilizados actualmente,
por algunas de las entidades de salud con capacidad de
brindar elementos terapéuticos para los pacientes con Es-
clerosis Múltiples, exponiendo a muchos seres humanos
a serios riesgos de salud, propios de la enfermedad de
fondo y propios de uso de estos supuestos “biosimilares”.
A nuestro país han ingresados los supuestos “biosimilares”
de los Interferones beta, de manufactura mexicana, que no
cuentan con estudios clínicos fase I, II y III, con la propia
molécula, en los que se hayan podido demostrar la segu-
ridad, tolerabilidad y eficacia clínica de estas moléculas
(supuestamente “biosimilares”).
La inmunogenicidad es una de las mayores preocupa-
ciones en los biosimilares, dado que especies alteradas
conformacionalmente o pequeñas impurezas del proceso
pueden conducir a una respuesta inmune que puede pro-
ducir un efecto inhibitorio en la acción del medicamento
o una respuesta alérgica (14,15). Los medicamentos biotec-
nológicos al ser grandes estructuras proteicas son capa-
ces de generar respuesta inmunológica, que constituye un
problema importante ya que puede tener graves conse-
cuencias clínicas, no se puede predecir ni su incidencia, ni
las características de la respuesta inmunológica, ni cómo
puede influir sobre el efecto terapéutico (10).
A su vez, la inmunogenicidad se sitúa como el principal pro-
blema al que se enfrentan los biosimilares. Es posible que
por métodos analíticos no se detecten modificaciones en
las moléculas de los biosimilares en relación con los origina-
les, pero el sistema inmunológico humano es más selectivo
y puede reaccionar ante ellas con consecuencias clínicas
difícilmente previsibles. En la inmunogenicidad pueden in-
tervenir diversos factores, algunos dependen de las propie-
dades estructurales como la glicosilación o las variaciones
en las secuencias de estructuras, pero otros obedecen a
diversos factores como: impurezas, vías de administración,
dosis y duración del tratamiento, ensayo, características
del paciente y otros factores desconocidos (11).
Los factores que más frecuentemente influyen en la pro-
ducción de inmunogenicidad son:
• La naturaleza de la proteína: En general las proteí-
nas endógenas son menos inmunogénicas que las
no endógenas.
• La vía de administración: La inmunogenicidad se pre-
senta con mayor frecuencia con la vía subcutánea que
con la intravenosa. También puede estar relacionado
con el sistema de administración que se emplee (12).
• La distribución: Las proteínas endógenas que actúan
de manera paracrina son más inmunogénicas que las
proteínas activas sistémicamente.
• La dosis: Generan más inmunogenicidad los fármacos
que se administran a dosis altas que a dosis más bajas.
• La duración del tratamiento: A medida que se prolon-
ga el tratamiento existen más posibilidades de que se
produzca inmunogenicidad.
• Presencia de agregados y contaminantes: La pre-
sencia de más factores contaminantes aumenta la po-
sibilidad de generar inmunogenicidad, e incluso puede
producirse que una molécula no inmunogénica se con-
vierta en inmunogénica.
En nuestro país se han reportado casos de reacciones
alérgicas severas de pacientes con diagnóstico de Escle-
rosis Múltiple que habiendo estado recibiendo en forma
regular Interferon beta original, sin ninguna complicación
durante el tratamiento y respuesta terapéutica favorable,
fueron cambiados de medicamento, empezando a recibir
el Interferon Beta “biosimilar”, presentándose las reac-
ciones alérgicas luego de la aplicación de la primera o
segunda dosis del supuesto “biosimilar”. En otros países
de la región, que tienen la misma problemática sanitaria
que la nuestra, se han reportado casos de pacientes que
habiendo estado recibiendo en forma regular Interferones
beta originales, sin ninguna complicación y con una buena
respuesta terapéutica, al ser cambiados en el tratamiento
a recibir los supuestos “biosimilares”, estos pacientes han
empezado a tener exacerbaciones (brotes) de la enferme-
dad en una frecuencia mayor a dos por año, no encontrán-
dose otra explicación para dichos eventos, que el cambio
de terapéutica.
La gran problemática en nuestro país es que no existen
aún ni siquiera proyectos de cambiar las normativas vigen-
tes para el caso de la aprobación de los medicamentos
biotecnológicos, tal vez porque por la baja incidencia y
prevalencia de ciertas enfermedades, como la Esclero-
sis Múltiple, frente a otras patologías de alta incidencia
y prevalencia, que se convierten en prioridades para los
lineamientos de las políticas de salud. Pero no hay que
olvidar que el hecho de que una patología tenga menos in-
cidencia y prevalencia que otra, no la convierte en menos
importante, por el contrario para el caso de la Esclerosis
Múltiple, la repercusión que tiene esta enfermedad en la
salud del paciente, el impacto familiar y socioeconómico,
es muchísimo mayor que la de otras enfermedades con
alta incidencia y prevalencia.
Uno de los objetivos del desarrollo de los biosimilares,
es abaratar costos de producción y por consecuencia de
comercialización, en beneficio de los consumidores, pero
curiosamente en la gran mayoría de países que viven la
problemática descrita anteriormente, la diferencia de cos-
tos entre el Interferon beta y el supuesto “biosimilar” no se
diferencian significativamente y en algunos casos el costo
de estos últimos llegan a superar al del medicamento ori-
ginal. Y por el hecho de que los Interferones beta “biosimi-
lares”, no cuentan con el respaldo científico necesario que
asegure su seguridad, tolerabilidad y eficacia clínica, las
complicaciones clínicas que estos pueden causar, incre-
mentan muchísimo más el costo final del tratamiento de un
paciente con Esclerosis Múltiple.
El Perú tiene un sistema de salud en el cual sólo las perso-
nas que tienen cobertura de ESSALUD, Fuerzas Armadas
y Policiales, tienen acceso, vía institucional, al costoso tra-
tamiento con inmunomoduladores, entre ellos los Interfe-
rones beta, siendo muy contados casos de pacientes que
pueden costearse el tratamiento directamente con su pro-
pio dinero, esto ya de por sí constituye un problema. Los
pacientes que no tienen las coberturas antes menciona-
das, ni la posibilidad económica de autocostearse el one-
roso tratamiento inmunomodulador, tienen que resignarse
a sufrir la historia natural de la enfermedad, llegando rápi-
damente a la invalidez y muerte. A este grave problema, se
suma el hecho que los pocos pacientes que si tiene acce-
so al tratamiento inmunomodulador, en algunas institucio-
nes de salud, están empezando a recibir los mal llamados
“biosimilares”, exponiéndose a que la Esclerosis Múltiple
progrese o se presente serios efectos secundarios.
www.perspectivasalud.com - Boletín 01 Año 01 2011
No estamos en contra del desarrollo de biosimilares para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple, al contrario, el desarrollo
de biosimilares siguiendo las normativas de EMEA, FDA y OMS, podrían poner al alcance de un mayor número de pacien-
tes con Esclerosis Múltiple tratamientos inmunomoduladores adecuados, pero el problema radica en que en nuestro país
están siendo aprobados y comercializados, como mencionamos anteriormente, “biosimilares” que no reúnen las condi-
ciones establecidas por las entidades mencionadas, no habiendo demostrado seguridad, tolerabilidad y eficacia clínica.
Queda pues en manos de las autoridades sanitarias regulatorias y demás instancias correspondientes del gobierno, la
industria farmaceútica, el cuerpo médico, los pacientes y el público en general, buscar solución a este grave problema.

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