CONSIDERATII PRIVIND TRATAMENTUL SI

INFECTIA CU HELICOBACTER PYLORI

PROF. DR. DAN MORARU
 Marshall - Warren
– 1983 - Campylobacter pylori
– 1989 - Helicobacter pylori
 H. pylori
– germene spiralat - gram negativ - 4 - 6 flageli
– biotipare - 40 tulpini
– mediu alcalin produs de microb il protejeaza de acidul gastric
– microaerofil
 Patogenie
– infectia H.pylori - asociata cu inflamatia
– factori de virulenta:
 prezenta flagelilor - mobilitate
 ureaza - uree →NH3 + H2O mediu alcalin
 catalaza - protejeaza de radicali de oxigen
 adezine bacteriene
 receptori bacterieni - celula mucoasa gastrica
 GOODWIN - IPOTEZA “LEAKING ROOF”
– Gel mucina, celule epiteliale - “Acoperis” (ROOF)
protejeaza tesutul submucos contra acid gastric - “Ploaia”
– Leziunea elementelor protective “Leak” -
 Citotoxine - activitate vacuolizanta celulara
 ureaza -
– factor lezional direct, prin amoniac
 NH3 - efect toxic pe mucoasa →retrodifuzie H+
 alte enzime bacteriene degradeaza mucus
– mucinaze
– lipaze
– fosfolipaze
 hemolizina citotoxica pentru celule gastrice
 Alti mediatori ai inflamatiei in H.pylori:
– chemotaxina pentru neutrofile - induce expresia receptori
pentru IL2, IL1, TNF, radicali de oxigen.
– Leucotriene B4
– factor de inhibare a migrarii leucocitare (LMIF)
– factor de activare plachetara (PAF)
 MC Govern- infiltrat eozinofile in gastrita antrala HP+
 Kartunen
– infiltrat limfocite
– foliculi limfoizi in biopsii la infectati HP+
 CONCLUZIE - acesti markeri sugereaza rolul important al
inflamatiei in leziunea mucoasei.
 – MALATY - prevalenta crescuta la copii cu parinti infectati
– LANGENBERG - risc transmitere endoscopie
 Factori care tin de gazda
– Boren
 Ag sanguin Lewis - rol in atasare H.pylori de

mucoasa
 Gena HLA DQ - AI
 MECANISMELE PATOGENICE

 Acestea sunt legate de :

 Factorii bacterieni de virulenta
 Raspunsul inflamator al gazdei
 Secretia gastrica acida
 1. FACTORII BACTERIENI DE VIRULENTA

– Motilitatea - flageli
– Aderenta de mucoasa gastrica
– Enzime
– Toxine
 Cel mai important factor: ureaza
– ureaza :
 esentiala pentru colonizare
 rol in protejarea bacteriei de acid gastric
 NH3 eliberat - toxic celular
 flagelii
– confera motilitate
 citotoxine
– gena Cag A - asociata citotoxinelor - marker de virulenta
 Prevalenta tulpinilor CagA + variaza dupa zone:
– tulpini Cag A asociate cu ulcer peptic (VEST)
– La copii Cag A - nu este marker pentru dezvoltarea bolii
 citotoxina vacuolizanta (Vac A)
– tulpinice producatoare de toxine - asociate cu ulcer
 receptori de adeziune - pentru H.pylori
– H.pylori - adera numai la epiteliu gastric
 2. Raspunsul inflamator al gazdei
– dupa infectia H.pylori gazda raspuns imun - local, sistemic
– h.pylori
stimuleaza IL8 - in celule epiteliale gastrice
 IL8 - chemotactism neutrofile si leucocite pe care le

activeaza
– severitatea leziunilor de mucoasa - corelata de marimea
infiltratului neutrofilic
– raspunsul inflamator dispare dupa eradicarea HP care este
responsabil de inflamatie.
 3. SECRETIA GASTRICA ACIDA
 Infectia cu H.P. asociata cu hipoclorhidrie tranzitorie -
faciliteaza transmiterea infectiei
 antru - rol in reglarea secretiei acide normale
 gastrita cu H.pylori → hipergastrinemie
– gastrina
 secundara infectiei HP

 scade numarul de celule D care produc somatostatina la

adulti si copii
– somatostatina
 inhiba eliberarea gastrinei si deci secretia acida

 in infectia HP scade concentratia somatostatinei

 EPIDEMIOLOGIE
 Prevalenta infectiei cu H.pylori depinde:
– status socio economic
– tara de origine
– varsta
 Factor de risc major- conditii socio economice precare pot fi
infectati > 50%
 altii = impartirea aceluiasi pat
 Prevalenta
– tari in curs de dezvoltare 80% copii < 10 ani
– tari dezvoltate < 10%
– prevalenta creste cu varsta
– tari dezvoltate
 10% la varsta 10 ani
 60% la varsta 60 ani
 EUROPA DE VEST
– infectie rara sub 5 ani
– >50% la persoane peste 50 ani
 SPANIA(Prieto) - 10% sub 5 ani
 FRANTA - 3,5% infectati sub 10 ani
 ALGERIA, COASTA DE FILDES, GAMBIA - 45 - 90% sub 10
ani
 FIEDOREX - relatie intre infectia H.pylori si status socio
-economic al familiilor
– CHINA DE SUD (MITCHELL)
 serologie
 prevalenta 52,4%
– prevalenta infectiei creste cu varsta
– 23% copii infectati sub 5 ani
– peste 5 ani - seroprevalenta creste cu 1% pe an
 Varsta infectarii - nu se cunoaste
 Etiopia
– intre 2 - 4 ani
– la 4 ani = 60%
 Anglia - 23% copii de 5 ani
 China - rata infectarii la copiii peste 5 ani - 1% / an.
 Sub 1 an - se infecteaza rar
 Mod de transmitere
 singurul rezervor cunoscut pentru H.pylori - stomacul uman
 transmitere persoana la persoana - controverse :
– agregarea infectiei H.pylori in familie
– agregarea infectiei HP in institutii pentru handicapati
mentali
 Nu se stie daca transmiterea este:
– de la adult la copil
– de la copil la copil
 Controverse: daca o persoana este infectata cu o singura tulpina
sau tulpini diferite de H.pylori
 agregare familiala a infectiei cu H.pylori
 Drum M - serologie pozitiva la 80% din rudele copiilor infectati;
martor 13%
 mestecarea alimentelor de catre mama si date copilului
 alimentare din acelasi vas a mai multor copii
 impartirea aceluiasi pat
 calea fecal - orala
 calea oral - orala (saliva) si placa dentara - calea gastrica - orala
 contaminarea apei cu fecale (Klein)
 DIAGNOSTICUL INFECTIEI CU H.PYLORI

 Teste directe
– cultura - identificare, antibiograma
– PCR
– Ex.histologic
 Teste indirecte
– Testul ureazei
– teste respiratorii (urea breath test)
– ex.serologic
 Ex.radiologic
 BOLI ASOCIATE CU H.PYLORI
1. Gastrita
– stomac
– zone metaplazie gastrica - esofag, duoden, div.Meckel
– Bolnavi - majoritate asimptomatici
– ulcer peptic la 15%
– cancer gastric 1%

2. Ulcer duodenal
– copii - H.pylori in mucoasa antrala la 90% UD
– adult - 80% UD au infectie H.pylori

3. Ulcer gastric
– Infectia H.pylori la 60% adulti cu UG
– copil
 UG foarte rar - majoritate secundare
 nu sunt studii privind asocierea UG si infectia H.pylori
4. Cancer gastric
– H.pylori - carcinogen grupa 1 (OMS)
– Risc carcinom 2,3 - 8,7 ori mai mare adulti infectati
5. MALT - limfom( Mucosa Associated Lymphoid - Tissue)
- limfoame MALT stomac
 TRATAMENTUL INFECTIEI H.PYLORI
 Consens - bolnavii cu ulcer si H.pylori necesita:
– agenti antimicrobieni
– agenti antisecretori
 Eradicarea infectiei H.pylori - reduce recurenta UD primar la copii
– la copiii si adolescentii cu boala ulceroasa - dovedita endoscopic - necesara
eradicarea infectiei cu H.pylori
 Recurenta UD este:
– peste 79% la 1 an - la cei cu H.pylori neeradicat
– la 27% la cei eradicati
 Actualmente exista terapii bine tolerate si eficace pentru tratamentul
infectiei cu H.pylori
 Adulti: cele mai folosite protocoale:
– dubla terapie - anti H2, IPP sau Bismut
– tripla terapie - 1-2 agenti antimicrobieni
 Nu exista practic o singura optiune ideala
 BLOCANTII H2
 Eficace in vindecarea ulcerelor
 Rata recaderii dupa terapie este foarte mare
 H.pylori
– rezistent la:
 Cimetidina

 Sucralfat

 Antiacide

– sensibil la Omeprazol - activitate anti H.pylori

 La copii infectati H.pylori (Kilbridge)
– tratament anti H2
 ameliorare clinica 80%

 recurenta si reinfectie 68% la 2 ani

– Glassman - 53% copii cu infectie H.pylori tratati cu anti H2 -

asimptomatici la 6 ani.
 SARURI DE BISMUT

 Agent eficace in eradicarea H.pylori

– inhiba producerea de enzime si distrugerea membranei externe a H.pylori
– subcitrat de bismut - superior anti H2 - eradicare infectie - 10 - 30%
 Tripla terapie
– 2 antibiotice
– saruri Bismut
 Nu mai este eficace in eradicarea H.pylori gastric sau in
vindecarea leziunilor inflamatorii
 Reduce rata recaderii de la 74% la 19%
 ANTIBIOTICE
 Folosite in terapia H.pylori
– Penicilina G
– Eritromicina
– Tetraciclina
– Tinidazol
– Metronidazol
– Gentamicina
 Amoxicilina
– Oderda
raspuns initial la 4 saptamini de terapie -f.bun
 recurenta simptome - 75%

– Drumm
 Subsalicilat Bismut

 Amoxicilina

– Eradicarea H.pylori - rezolutia gastritei - 75%

 – Oderda:
 amoxicilina + tinidazol

 rezolutia simptomelor 94%

 vindecarea gastritei 84%

 rata recurentei 16, 64% la 6 luni

 Rezistenta la Metronidazol - limiteaza folosirea triplei terapii

initiale
 Necesare terapii fara Metronidazol
 CLARITROMICINA

 are o activitate buna anti H.pylori in vitro

 eficacitate minima in monoterapie
 foarte eficace in combinatie cu Omeprazol (IPP) si alte antibiotice
(Omeprazol + Claritromicina f.eficace)
 poate inlocui Metronidazolul in tripla terapie
 e o alternativa la cei alergici la Penicilina
 durata terapiei - 7 - 14 zile
 schemele de tratament la 4 saptamini au fost reduse la 7 zile (1
saptamina)
 CONSENSUL DE LA MAASTRICHT 1997
ADULTI

 VARIANTA I
– Omeprazol ……………20 mg x 2/zi 7 zile
– Claritromicina………..500 mg x 2/zi
– Amoxicilina …………1000 mg x 2/zi

 VARIANTA II
– Omeprazol ………….. 20 mg x 2/zi 7 zile
– Claritromicina……… 250 mg x 2/zi
– Metronidazol sau …….400 mg x 2/zi
– Tinidazol……………. 500 mg x 2/zi
 STUDII PRIVIND TRIPLA TERAPIE

 Studiu: Shashidar, Peters - A prospective trial of lansoprazol triple therapy

for pediatric Helicobacter pylori infection JPGN 2000 : 30:276 - 82.
 Evaluarea eficacitatii schemei de 2 saptamini - 32 copii cu gastrita
H.pylori pozitiv
– Lansoprazol
– Amoxicilina
– Claritromicina
 Simptome initiale
– durere abdominala 77%
– diaree 64%
 Endoscopie:
– ulcer duodenal 3
– gastrita nodulara antrala 26
 Rata eradicare = 54%
 Kocak - Lansoprazol triple therapy for turkish with H.pylori
infection - J.Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2001: 32: 614
 Simptome:
– durere abdominala 68,4%
– intirziere in crestere 5 cu semne dispeptice
– varsaturi - 1
 Endoscopie: gastrita nodulara antrala 89,5%
 Schema:
– Lansoprazol 30 mg/zi dimineata 4 saptamini (28 zile)
– Claritromicina 7,5mg/kg x 2/zi (Mx 1000 mg) - 2 saptamini (14 zile)
– Amoxicilina 40mg /kg/zi (Maxim 1500mg) divizat in 3 doze - 2 saptamini
 Controlul eradicarii: 13C-urea breath test cel putin la 6 saptamini
dupa terminarea curei.
 Rezultate
– rata eradicarii 73,7%
– rezultatele nu-s asa bune ca la adult
 COMENTARII
– majoritatea bolnavilor adulti aveau ulcer si nu gastrita
– Kocak noteaza rezistenta:
Metronidazol 40%
 Claritromicina 35%

– mai contribuie la rezultate:

 densitatea colonizarii

 complianta

 efectele secundare ale terapiei

 Principii pentru cel mai bun regim de tratament: se ia in

consideratie:
– localizare geografica
– sensibilitatea germenului
– factori bacterieni
– factori individuali
– si mai putin o schema fixa.
 La adulti - rata ridicata de eradicare a H.pylori 94 - 96% cu tripla terapie:
Lansoprazol, Claritromicina, Amoxicilina - cu regimuri de doze diferite.
 La copii - aceeasi tripla terapie timp de 1 saptamina - rata eradicarii 87%
 Kato 1998
 Raymond 1998 - Effect of Metronidazol resistance on bacterial eradication of
H.pylori in infected children Antimicrob Agents Chemother: 1998: 42: 1334
- 5.
 Rata eradicarii 83% cu :
– Lansoprazol
– Metronidazol
– Amoxicilina
 Rata eradicarii 63%
– Lansoprazol
– Metronidazol
– Spiramicina
 RATA DE ERADICARE SCAZUTA LA COPIL
 Schemele de tripla terapie care contin Lansoprazol nu sunt la
fel de eficace la copil fata de adult. Rata de eradicare scazuta
la copii ar fi rezultatul rezistentei crescute la Metronidazol si
Claritromicina (21%).
 TRATAMENTUL HELICOBACTER PYLORI LA COPIL

Autor An Numar Schema Durata Rata eradicarii

----------------------------------------------------------------------------
Walsh 1997 28 Bismut 480mg/1,73 m2 7 21/22 95%
Claritromicina 15mg/kg
Metronidazol 20mg/kg
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Kato 1997 22 Omeprazol 0,6mg/kg 14 15/22 70%

Amoxicilina 30mg/kg
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
12 Omeprazol 0,6mg/kg 14 11/12 92%
Amoxicilina 30mg/kg
Claritromicina 15mg/kg
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Autor An Numar copii Schema Durata Rata eradicarii

---------------------------------------------------------------------------------------------
Moshkowitz 1998 35 Omeprazol 20mg x2/zi 7 25/35 71%
Claritromicina 250mgx2/zi
Metronidazol 500 mg x 2/zi
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Caswall 1998 32 Omeprazol 10 sau 20mg/zi 7 28/32 87%
Claritromicina 7,5mg/kg
Metronidazol 7,5 mg/kg
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tiren 1999 38 Omeprazol 0,3mg/kg 14 24/32 75%
Amoxicilina 50mg/kg
Claritromicina 15mg/kg
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Behrens 1999 63 Omeprazol 1-2 mg/kg 14 27/52 52%
Amoxicilina 50mg/kg
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
1999 73 Omeprazol 1-2mg/kg 14 44/53 83%
Amoxicilina 50mg/kg
Claritromicina 20mg/kg
RATIUNEA TERAPIEI DE SCURTA DURARA PENTRU
ERADICAREA H. PYLORI

• Amelioreaza complianta
• Reduce incidenta efectelor secundare
• Scade pretul de cost al terapiei:
- costul terapiei de 7 zile este cu 33% mai mic decat terapia de 10
zile
- costul terapiei de 7 zile este cu 50% mai mic decat terapia de 14
zile
 REZISTENTA LA ANTIMICROBIENE (I)

• Rezistenta la antibiotice poate limita eficacitatea efortului de eradicare

• Rezistenta bacteriana poate fi :
- primara (inainte de terapie)
-secundara (urmare a esecului terapiei)
• Rezistenta la Tetraciclina si Amoxicilina - extrem de rara
• Rezistenta primara:
-nitroimidazoli (Metronidazol, Tinidazol)
-macrolide (Claritromicina)
 REZISTENTA LA ANTIMICROBIENE (II)

• Rezistenta la Metronidazol – 25%

• Rezistenta la Claritromicina a aparut in unele tari europene – peste
17%
• Se postuleaza:
Deoarece susele rezistente la antibiotice au prevalenta crescuta terapia
de prima linie va folosi scheme terapeutice bazate pe testarea
sensibilitatii, in special in zonele cu rezistenta crescuta la Claritromicina
si Metronidazol
 SCHEME TERAPEUTICE SUGERATE PENTRU
ERADICAREA INFECTIEI H. PYLORI

Terapie de linia I (7-10 zile)

-IPP standard x 2/zi
-Claritromicina 500 mg x 2/zi
-Amoxicilina 1g x 2/zi
Terapie de linia II (10-14 zile)
-IPP standard x 2/zi
-Metronidazol 500 mg x 3/zi sau Amoxicilina 1 g x 2/zi
-Tetraciclina 500 mg x 4/zi
-Subcitrat de Bismut 120 g x 4/zi
 Terapie de rezerva
-IPP standard x 2/zi
-Rifabutin 300 mg/zi 7 zile
-Amoxicilina 1g x 2/zi
SAU
-IPP standard x 2/zi
-Amoxicilina 1g x 2/zi 7 zile
-Levofloxacina 500 mg/zi
SAU
-IPP standard x 2/zi 5 zile
-Amoxicilina 1g x 2/zi
Urmata de
-IPP standard x 2/zi
-Claritromicina 500 mg x 2/zi 5 zile
-Tinidazol 500 mg x 2/zi
 TERAPII DE VIITOR

• Vaccinuri
-profilaxie primara – tari din lumea a III-a
-vaccinuri folosite ca terapie secundara in combinatie cu antimicrobiene
• Terapii fara antibiotice (singure sau cu antibiotice)
-acizi grasi
-proteine
• Inhibitori de legare oligozaharidici – potentiaza terapia cu antibiotice
-reduce incarcarea in stomac
-amelioreaza eradicarea
• Probiotice
-efecte favorabile asupra gastritei cu H. Pylori
-reduc efectele adverse la terapia antimicrobiana
• Lactoferina bovina adaugata la tripla terapie standard bazata pe IPP potentiaza
eectele favorabile
 CONCLUZII I
1. H.pylori - bacterie gram negativa ubicuitara care
infecteaza 1/2 din populatia globului, determina gastrite cronice
active virtual la toti indivizii infectati.
2. Infectia cu H.pylori - important factor etiologic in
dezvoltarea ulcerului peptic
3. Infectia cu H.pylori puternic asociata cu dezvoltarea
neoplaziei gastrice (Carcinogen grup I 1994)
–adenocarcinom
–MALT - Limfom gastric

4. Eficacitatea tratamentului antimicrobian depinde de

acuratetea diagnosticului.
5.Conceptul “ testeaza si trateaza” este justificat pe baza
riscului crescut de boala ulceroasa peptica si cancer gastric.
 CONCLUZII II
6. Terapia este in continua evolutie
7. Este necesara supresia acida.
–IPP cu efecte directe si indirecte.
8. Terapia antimicrobiana este o problema complexa si
rezultatele combinatiilor noi terapeutice sunt imprevizibile.
9. Claritromicina - larg folosita.
10. Terapia standard: IPP + 2 antibiotice
11.Este necesar de a valida rata de succes a fiecarei scheme
terapeutice pentru fiecare tara, sau fiecare regiune specifica a tarii.
 CONCLUZII III
12. Terapia de scurta durata de eradicare a H.pylori
–amelioreaza complianta
–reduce incidenta efectelor secundare
–scade costul terapiei cu peste 50%
13. terapia de scurta durata de 7 zile (adult) recenta
–R.- Rabeprazol
–A.- Amoxicilina
–C.- Claritromicina
14. tripla terapie de 7 zile bazata pe Rabeprazol este statistic
echivalenta cu tripla terapie de 10 zile cu Omeprazol.