Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
2007 Med Raluca Trifanescu
2007 Med Raluca Trifanescu
CATEDRA DE ENDOCRINOLOGIE
DOCTORAND:
CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC:
BUCUREŞTI
2007
CUPRINS ABREVIAT
I. PARTE GENERALĂ
1. ROLUL HORMONILOR TIROIDIENI IN FIZIOLOGIA CORDULUI
2. HIPERTIROIDISMUL CLINIC ŞI SUBCLINIC – GENERATORI DE COMPLICAŢII
CARDIOVASCULARE
3. AMIODARONA ŞI TIROIDA
5. SUBIECŢI ŞI METODE
5.1. Subiecţi
5.2. Metode
6. REZULTATE
6.1. Efectul dozelor suprafiziologice de iod, via amiodaronă, asupra statusului
tiroidian în lotul studiat
6.2. Analiza comparativă a tireopatiilor induse de amiodaronă
6.3. Caracteristici comparative ale tirotoxicozei induse de amiodaronă versus
tirotoxicoza comună
6.4. Citokinele proinflamatorii în tireopatiile induse de amiodaronă vs.
hipertiroidismul comun şi guşa multinodulară netoxică
6.5. Tratamentul tireopatiilor induse de amiodaronă
6.6. Protocol de screening şi monitorizare a tireopatiilor la pacienţii trataţi cronic cu
Amiodaronă, elaborat pe baza rezultatelor
7. DISCUŢII
7.1. Analiza nivelului de performanţă a studiului (metoda SWOT): puncte forte, factori
limitativi, oportunităţi create
7.2. Tireopatiile induse de amiodaronă şi mortalitatea cardiovasculară - importanţa
problemei
7.3. Importanţa endemiei de deficit de iod în apariţia tireopatiilor induse de
amiodaronă
7.4. Evaluarea unor mecanisme fiziopatologice ale recurenţelor aritmiei în tirotoxicoza
indusă de amiodaronă
7.5. Discutarea protocolului de monitorizare şi depistare precoce a tireopatiilor induse
de amiodaronă
7.6. Implicarea consensului de diagnostic în optimizarea terapiei în tireopatiile induse
de amiodaronă.
7.7. Particularităţi ale terapiei impuse de deficitul geoclimatic de iod al României.
7.8. Perspective teoretice şi practice: Dronedarona - o alternativă la amiodaronă?
8. CONCLUZII
9. BIBLIOGRAFIE
I. PARTE GENERALĂ
Capitolul 1. Rolul hormonilor tiroidieni în fiziologia cordului
Hormonii tiroidieni au numeroase efecte asupra cordului şi sistemului vascular, realizate atât
prin mecanime genomice cât şi nongenomice.
Triiodotironina, hormonul activ la nivel miocardic, pătrunde în miocite şi se leagă de receptorii
săi nucleari, TRα1 şi TRβ1. Triiodotironina (T3) are un rol important în electrofiziologia cardiacă;
are efect cronotrop pozitiv, creşte prevalenţa aritmiilor supraventriculare, scade perioada refractară a
miocardului atrial şi a nodului atrioventricular, scade durata potenţialului de acţiune şi creşte rata
depolarizării diastolice, reglează expresia a numeroase canale ionice, cum ar fi: canalele de potasiu
voltaj-dependente (Kv1.5, Kv4.2, Kv4.3), canalele ionice dependente de nucleotide ciclice activate
prin hiperpolarizare, ATPaza Na+-K+, exchangerul Na+-Ca2+.
Hormonii tiroidieni au efect direct asupra genelor receptorilor β adrenergici (atât β1 cât şi β2),
crescând numărul acestora şi sensibilitatea la catecolamine.
De asemenea, T3 creşte viteza şi forţa contracţiei sistolice (efect inotrop pozitiv), prin efecte
asupra genelor lanţurilor grele ale miozinei, ATP-azei dependente de calciu a reticulului
sarcoplasmic, ryanodinei şi fosfolambanului. Coroborat cu creşterea volumului sangvin, scăderea
rezistenţei vasculare periferice, efectul global este de creştere a debitului cardiac (1).
1
II. PARTE SPECIALĂ
Capitolul 4. SCOPUL ŞI OBIECTIVELE LUCRĂRII
Lucrarea de faţă şi-a propus să identifice spectrul tireopatiilor induse de amiodaronă la
pacienţii cu adresabilitate către centrele terţiare, universitare de endocrinologie şi cardiologie şi să
identifice principalele forme patogenice ale acestora. La pacienţii care au dezvoltat tireopatii în
timpul tratamentului cu amiodaronă s-a urmărit timing-ul de apariţie şi identificarea factorilor de risc
pentru dezvoltarea acestora.
La pacienţii cu tirotoxicoză indusă de amiodaronă, tireopatia cu impactul clinic cel mai
puternic ca prevalenţă şi morbiditate, în special aritmică, ne-am propus să analizăm interrelaţia dintre
concentraţiile circulante ale TSH-ului, hormonilor tiroidieni şi citokinelor proinflamatorii PCR, IL-6
şi TNF-α şi recurenţa aritmiilor, în vederea stratificării riscului acestor pacienţi şi a identificării unor
mecanisme adiţionale excesului de hormoni tiroidieni în apariţia fibrilaţiei atriale tirotoxice.
Pe baza datelor obţinute, ne-am propus să alcătuim un algoritm de screening şi monitorizare a
funcţiei tiroidiene în timpul terapiei cronice cu amiodaronă şi a unui protocol de diagnostic şi
tratament al tireopatiilor induse de amiodaronă, adaptate aportului geoclimatic de iod al României.
2
Diagnosticul TIA de tip 1 a fost pus pe următoarele criterii: prezenţa guşii (clinic sau la
ecografia convenţională) şi hipervascularizaţie la examenul Doppler tiroidian, prezenţa anticorpilor
antitiroidieni (ATPO, TRAb)/oftalmopatiei Graves. Diagnosticul TIA de tip 2 a fost pus pe
următoarele criterii: absenţa guşii (clinic, prin palpare şi/sau volum tiroidian normal sau uşor crescut,
fără macronoduli la ecografia convenţională), absenţa hipervascularizaţiei la examenul Doppler
tiroidian, absenţa anticorpilor antitiroidieni circulanţi (ATPO, TRAb), şi valori scăzute sau
nedetectabile ale radioiodocaptării (< 2-3% la 2 sau 24 ore). Diagnosticul TIA formă mixtă a fost pus
în cazurile în care tirotoxicoza a prezentat caracteristici combinate tipurilor 1 şi 2.
Diagnosticul hipotiroidismului clinic indus de amiodaronă (HIA) s-a bazat pe evidenţe
clinice (simptome şi semne de hipotiroidism) şi paraclinice: valori crescute ale TSH seric
(> 4,5 mUI/L) asociat cu scăderea valorilor T4 total şi/sau FT4. Diagnosticul de hipotiroidism
subclinic indus de amiodaronă s-a bazat pe valori crescute ale TSH seric
(> 4,5 mUI/L), în prezenţa unor concentraţiii normale de T4 total şi/sau FT4.
Conform acestor criterii, cei 144 pacienţi incluşi în studiu au fost subîmpărţiţi în 3 grupuri:
1) Grupul 1: pacienţi cu tirotoxicoză clinică şi subclinică indusă de amiodaronă (n=60)
2) Grupul 2: pacienţi trataţi cu amiodaronă, cu eutiroidism (n=55)
3) Grupul 3: pacienţi cu hipotiroidism indus de amiodaronă (n=29).
Din punct de vedere al caracteristicilor demografice ale lotului studiat, dintre cei 144 pacienţi
85 au fost femei (59,03%) şi 59 au fost bărbaţi (40,97%). Vârsta medie (± ESM) a fost 61,41 ± 0,94
ani, mediana vârstei fiind 63 ani, iar range-ul a fost între 27-87 ani.
Din punct de vedere al aportului iodat anterior tratamentului cu amiodaronă, 111 subiecţi au
provenit din zone cu aport iodat normal, iar 33 subiecţi din zone cu deficit iodat uşor sau moderat.
Pentru clasificarea zonelor de apartenenţă s-au folosit criteriile epidemiologice şi ultimele raportări
asupra endemiei de deficit de iod din România, cu valori mediane ale ioduriei variind între 56-90
µg/L în zonele considerate deficitare în iod şi respectiv între 100-240 µg/L în zonele cu aport iodat
normal (10-12).
Pacienţii au primit tratament cronic cu amiodaronă în special pentru tratamentul şi prevenţia
tulburărilor de ritm supraventriculare (110/144 pacienţi, 76,38%). Durata medie (±ESM) a
tratamentului cu amiodaronă a fost 2,43 ± 0,17 ani (mediana: 2 ani); doza cumulativă de amiodaronă
a fost de 190,16 ± 1,405 g (mediana: 146 g).
5.1.3. Lotul martor
Lotul martor a fost reprezentat de 105 pacienţi (25 bărbaţi şi 80 femei) cu tirotoxicoză
comună: 39 pacienţi cu boală Graves, 41 pacienţi cu guşă multinodulară hipertiroidizată, 8 pacienţi
cu adenoame toxice tiroidiene, 1 pacient cu carcinom tiroidian folicular metastazat, 1 pacient cu
tirotropinom, 15 pacienţi cu tiroidită subacută faza de tirotoxicoză tranzitorie, randomizaţi ca vârstă
(59,44 ± 1,03 ani, mediana: 59 ani) şi aport geoclimatic de iod cu lotul de studiu (74 din zone cu
aport iodat normal şi 31 pacienţi din zone cu deficit iodat uşor sau moderat).
La un lot de 69 pacienţi s-au efectuat dozări ale citokinelor proinflamatorii - proteina C
reactivă (PCR), interleukina 6 (IL-6), factorul de necroză tumorală α (TNF-α) - Figura 2.
Criteriile de includere în lotul la care au fost dozate citokinele au fost:
• pacienţi trataţi cronic cu amiodaronă, eutiroidieni sau cu tireopatii induse de amiodaronă;
• pacienţi cu tirotoxicoză spontană endogenă (boală Graves sau guşă multinodulară
hipertiroidizată);
• pacienţi cu guşă endemică netoxică;
• documentarea statusului funcţional tiroidian;
• documentarea volumului tiroidian;
• documentarea ritmului cardiac prin înregistrare electrocardiografică de repaus pentru
diagnosticul aritmiilor.
Criteriile de excludere în lotul la care au fost dozate citokinele au fost:
• existenţa ofltalmopatiei Graves active moderate sau severe;
• obezitatea severă;
• diabetul zaharat dezechilibrat;
• retenţia azotată, insuficienţă hepatică, insuficienţă cardiacă severă (clasele III-IV NYHA);
• prezenţa altor boli autoimune, inflamatorii sau infecţioase sistemice.
3
Figura 1. Definirea lotului de studiu
4
Pentru determinarea in vitro cantitativă a T4 seric s-a folosit imunodozarea competitivă
folosind chemiluminescenţa. Valorile normale ale laboratorului nostru sunt: 4,5-13 μg/dL.
Pentru determinarea cantitativă a tiroxinei libere s-a folosit o metodă MEIA – Microparticle
Enzyme Immunoassay. Valorile normale ale laboratorului sunt: 0,7-1,85 ng/dL.
5.2.2. Evaluarea prezenţei markerilor autoimunităţii tiroidiene
Pentru determinarea cantitativă a anticorpilor antitiroperoxidază (ATPO) de tip Ig G s-a
folosit tot metoda MEIA Valorile normale ale laboratorului sunt sub 12 UI/mL.
5.2.3. Evaluarea concentraţiilor citokinelor proinflamatorii
Pentru determinarea in vitro cantitativă a PCR, IL-6 şi TNF-α s-a folosit metoda
imunometrică cu chemiluminescenţă secvenţială, folosind o fază solidă marcată enzimatic. Valorile
normale ale PCR au o mediană de 1,4 mg/L şi percentila 97,5 de 11 mg/L; valorile normale ale IL-6
au fost între nedetectabil şi 5,9 pg/mL, 95% dintre valori fiind sub 3,4 pg/mL; valorile normale ale
TNF-α au fost între nedetectabil şi 8,1 pg/mL.
5.2.4. Evaluarea imagistică tiroidiană
Ecografia tiroidiană convenţională 2D şi examenul Doppler color al tiroidei s-au efectuat
cu aparate Acuson Sequoia 512 (Siemens) şi Esaota Megas GPX cu un transductor liniar de 7,5
MHz. Aprecierea vascularizaţiei s-a făcut calitativ: circulaţie intensă, circulaţie normală sau absentă
la examenul Doppler color (CFD). Radioiodocaptarea (RIC) a fost măsurată la 2 ore şi la 24 ore de
la administrarea unei doze trasor de 131I, cu un iodocaptor Picker. Valorile normale în aria noastră
geografică sunt 12 ± 5% pentru RIC la 2 ore şi respectiv 35 ± 5% pentru RIC la 24 ore. Scintigrama
tiroidiană a fost efectuată la 24 ore de la administrarea trasorului, când radioiodocaptarea a permis,
cu un scintigraf color Picker Magna Scanner.
5.2.5. Evaluarea cardiologică
S-a efectuat electrocardiogramă de repaus cu 12 derivaţii folosind un aparat Hellige
Marquette. Ecografia cardiacă transtoracică standard 2D, M mode, Doppler color s-a efectuat cu
aparate Vingmed System 5, GE Vingmed, şi Aloka SSD5500, cu sonde de 2,5 şi 10 MHz.
5.2.6. Prelucrarea statistică
Analiza statistică a datelor a fost realizată folosind pachetul statistic “SPSS v13 for Mac OS
X” (SPSS Inc. 1989-2006) şi SPSS 13.0 for Windows.
Capitolul 6. REZULTATE
6.1. Efectul dozelor suprafiziologice de iod, via amiodaronă, asupra statusului tiroidian
6.1.1. Prevalenţa tireopatiilor induse de amiodaronă
Din 144 pacienţi incluşi în studiu, 89 (61,8%) au prezentat tireopatii induse de amiodaronă:
60 pacienţi (41,66%) au dezvoltat tirotoxicoză indusă de amiodaronă şi 29 pacienţi (20,14%) au
dezvoltat hipotiroidism indus de amiodaronă; 55 pacienţi (38,19%) s-au menţinut eutiroidieni sub
tratament cu amiodaronă. În hipertiroidism au predominant formele clinic manifeste (45/60 pacienţi),
iar în hipotiroidism au predominat formele subclinice (21/29 pacienţi), p < 0,001 (χ2 test).
6.1.2. Prevalenţa subtipurilor 1 şi 2 de tirotoxicoză indusă de amiodaronă
Conform clasificării tirotoxicozei induse de amiodaronă din punct de vedere al mecanismului
patogenic, din cei 60 pacienţi cu TIA, 20 pacienţi (33,33%) au dezvoltat tirotoxicoză de tip 1, 17
pacienţi (28,33%) au dezvoltat tirotoxicoză de tip 2, iar 23 pacienţi (38,33%) au dezvoltat forme
mixte de tirotoxicoză. În toate cele 3 subtipuri de TIA au predominat formele manifeste de
tirotoxicoză (n=16/20 pacienţi în TIA de tip 1, respectiv 13/17 pacienţi în TIA de tip 2 şi respectiv
16/23 pacienţi în TIA de tip 3). Din punct de vedere al zonei de provenienţă, pacienţiii cu TIA de tip
1 şi mixt provin semnificativ mai mult din zone cu deficit endemic de iod (19/43) faţă de pacienţii cu
TIA de tip 2 care provin preponderent din zone cu aport iodat normal (14/17), p < 0,05 (χ2 test).
6.1.3. Specificitatea modificărilor pattern-ului hormonilor tiroidieni şi ale
volumetriei tiroidiene în tirotoxicoza indusă de amiodaronă versus tirotoxicoza comună
Concentraţiile serice ale triiodotironinei
Pacienţii cu tirotoxicoză indusă de amiodaronă au prezentat valori semnificativ statistic mai
scăzute ale triiodotironinei (273,82 ± 18,76 ng/dL, mediana: 243 ng/dL) comparativ cu pacienţii cu
tirotoxicoză comună (361,89 ± 13,47 ng/dL, mediana: 374 ng/dL), p < 0,001, t test (Figura 3.).
5
Figura II.3. Pattern-ul triiodotironinei la pacienţii cu tirotoxicoză indusă de amiodaronă (n=60)
versus tirotoxicoza comună (n=105)
6
Pacienţii cu TIA de tip 1 au avut concentraţii similare ale tiroxinei totale (19,53 ± 1,69
µg/dL, mediana: 19,7 µg/dL) cu pacienţii cu hipertiroidism comun din lotul martor (18,41 ± 0,52
µg/dL, mediana: 19,7 ng/dL), diferenţa nefiind semnificativă statistic (p= 0,49, NS, t test). Pacienţii
cu TIA de tip 2 au avut concentraţii mai crescute ale tiroxinei totale (21,14 ± 2,43 µg/dL, mediana:
19,6 µg/dL) faţă de pacienţii cu tiroidită subacută din lotul martor (19,55 ± 1,74 µg/dL, mediana:
19,34 µg/dL), dar diferenţa nu este semnificativă statistic (p= 0,62, NS, t test).
Raportul T3/T4
Raportul T3/T4 a fost semnificativ mai scăzut la pacienţii cu TIA (14,81 ± 0,94 ng/µg,
mediana: 14,65 ng/µg) faţă de pacienţii cu tirotoxicoză comună din lotul martor (19,57 ± 0,73 ng/µg,
mediana: 19,9 ng/µg), p < 0,001, t test (Figura 5.).
Pacienţii cu TIA de tip 1 au valori mai mari ale raportului T3/T4 (16,57 ± 1,63 ng/µg,
mediana: 16,5 ng/µg) faţă de pacienţii cu TIA de tip 2 (12,5 ± 1,36 ng/µg, mediana: 12,6 ng/µg), dar
nesemnificativ statistic (p= 0,09, t test). Pacienţii cu TIA de tip 3 au avut valori intermediare ale
raportului T3/T4: 14,53 ± 1,62 ng/µg, mediana: 14,3 ng/µg.
Concentraţiile serice ale tiroxinei libere (FT4)
Concentraţiile de FT4 au fost comparabile la cele 2 grupuri: 3,47 ± 0,21 ng/dL, mediana: 2,98
ng/dL în grupul cu TIA versus 3,55 ± 0,15 ng/dL, mediana: 3,63 ng/dL, în grupul cu tirotoxicoză
comună, p= 0,64, NS, t test).
Pacienţii cu TIA de tip 1 au avut concentraţii similare ale FT4 (4,16 ± 0,3 ng/dL, mediana:
3,79 ng/dL) comparativ cu pacienţii cu hipertiroidism comun (3,77 ± 0,17 ng/dL, mediana: 4,13
ng/dL), p= 0,59, NS, t test. Pacienţii cu TIA de tip 2 au avut concentraţii mai crescute ale FT4
(3,79 ± 0,45 ng/dL, mediana: 4 ng/dL) faţă de pacienţii cu tiroidită subacută din lotul martor
(2,63 ± 0,15 ng/dL, mediana: 2,54 ng/dL), p= 0,26, NS, t test.
Volumetria tiroidiană
La nivelul întregului lot de pacienţi trataţi cu amiodaronă (n=144), volumul tiroidian al
pacienţilor s-a corelat pozitiv cu valorile T3, coeficient de corelaţie Pearson= 0,369, p= 0,001.
Corelaţia pozitivă s-a amplificat la pacienţii cu tireopatii induse de amiodaronă (n=89), coeficient de
corelaţie Pearson= 0,532, p < 0,001 (Figura 6.)
Pacienţii cu TIA au avut volume tiroidiene mai scăzute (24,37 ± 1,47 mL, mediana: 23,45
mL), comparativ cu pacienţii cu tirotoxicoză comună (33,43 ± 2,83 mL, mediana: 27 mL), la limita
spre semnificaţie statistică (p= 0,058, t test) – Figura 7.
Pacienţii cu TIA de tip 1 au avut volume tiroidiene mai reduse (29,93 ± 3,22 mL, mediana:
28,9 mL) faţă de pacienţii cu hipertiroidism comun (35,79 ± 2,88 mL, mediana: 27,8 mL), p= 0,37,
NS, t test). Pacienţii cu TIA de tip 2 au avut volume tiroidiene mai reduse (17,97 ± 1,56 mL,
mediana: 16,4 mL) faţă de pacienţii cu tiroidită subacută (21,06 ± 2,66 mL, mediana: 18,86 mL), dar
7
diferenţa nu este semnificativă statistic (p= 0,31, t test). Volumul tiroidian a fost semnificativ mai
mare la pacienţii din grupul cu TIA de tip 1 faţă de tipul 2, p= 0,004, test t pentru variabile
independente.
8
frecvenţă semnificativ mai crescută tirotoxicoză faţă de subiecţii din zonele neendemice, p < 0,001,
χ2 test (Figura 8.).
9
Durata tratamentului cu amiodaronă
Durata tratamentului cu amiodaronă a fost similară la pacienţii care s-au menţinut eutiroidieni
(n=55) sub amiodaronă (2,45 ± 0,26 ani) şi la cei care au dezvoltat tireopatii (n=89) induse de
amiodaronă (2,41 ± 0,23 ani), p= 0,9, NS, test t pentru variabile independente.
În Figura 10 este prezentată curba Kaplan-Meier a riscului cumulativ de apariţie a
tireopatiilor induse de amiodaronă şi respectiv timpul până la apariţia acestora.
Timpul mediu până la apariţia tireopatiilor induse de amiodaronă a fost de 3,76 ± 0,33 ani,
95% interval de încredere: 3,1-4,41 ani, cu o mediană de 3 ± 0,31 ani, 95% interval de încredere:
2,38-3,61 ani. Rata de apariţie a tireopatiilor induse de amiodaronă a fost la lotul studiat: 25% la 1 an
de tratament, 50% la 2 ani şi 75% după 5 ani de tratament.
Nu au existat diferenţe semnificativ statistic între rata şi timing-ul de apariţie al tireopatiilor
induse de amiodaronă între cele 2 sexe, la pacienţii cu vârsta sub şi peste 59 ani la debutul terapiei cu
amiodaronă.
Endemia de deficit de iod
Rata apariţiei tireopatiilor a fost de 61/111 la subiecţii proveniţi din zone cu aport normal de
iod (54,95%) şi respectiv 28/33 la subiecţii proveniţi din zone endemice pentru deficit iodat
(84,85%).
La subiecţii proveniţi din zone cu aport normal de iod, timpul mediu până la apariţia
tireopatiilor induse de amiodaronă a fost de 4,25 ± 0,42 ani, 95% interval de încredere: 3,42-5,07 ani,
cu o mediană de 3 ± 0,36 ani, 95% interval de încredere: 2,29-3,7 ani.
La subiecţii proveniţi din zone endemice pentru deficit de iod, timpul mediu până la apariţia
tireopatiilor induse de amiodaronă a fost semnificativ mai scurt, de 2,23 ± 0,34 ani, 95% interval de
încredere: 1,55-2,9 ani, cu o mediană semnificativ mai scurtă, de 2 ± 0,24 ani, 95% interval de
încredere: 1,52-2,48 ani.
Rata de apariţie a tireopatiilor induse de amiodaronă a fost la subiecţii proveniţi din zone cu
aport iodat normal: 25% la 1,5 ani de tratament, 50% la 3 ani şi 75% după 7 ani de tratament. Rata
de apariţie a tireopatiilor induse de amiodaronă a fost la subiecţii proveniţi din zone cu deficit iodat
uşor şi moderat: 25% la 0,5 ani de tratament, 50% la 2 ani şi 75% după 4 ani de tratament.
Global, diferenţele între pacienţii proveniţi din zone cu aport normal şi deficitar de iod în
ceea ce priveşte rata şi timingul de apariţie a tireopatiilor induse de amiodaronă au fost semnificative
statistic (p= 0,001, log rank Mantel-Cox).
Diferenţele au apărut precoce, încă din primele 6 luni de terapie cu amiodaronă şi s-au
accentuat progresiv, pe măsura creşterii duratei încărcării cu doze suprafiziologice de iod via
amiodaronă - Figura 11.
Având în vedere aplicarea legislaţiei privind iodarea universală a sării în România din anul
2002, am urmărit dacă au existat diferenţe în ceea ce priveşte tipurile patogenice de TIA
diagnosticate înainte şi respectiv după anul 2002. Din cei 21 pacienţi diagnosticaţi cu TIA înainte de
2002, 7 pacienţi (33,33%) au prezentat tipul 1 de TIA, 8 pacienţi (38,09%) au prezentat tipul 2 de
TIA, iar 6 pacienţi (28,57%) au prezentat forme mixte de TIA. Din cei 39 pacienţi diagnosticaţi cu
TIA după 2003, 13 pacienţi (33,33%) au prezentat tipul 1 de TIA, 9 pacienţi (23,07%) au prezentat
10
tipul 2 de TIA, iar 17 pacienţi (43,59%) au prezentat forme mixte de TIA. În populaţia cu TIA
studiată, pattern-ul patogenic al TIA a fost similar înainte şi după aplicarea legii iodării universale a
sării (p= 0,9, respectiv 0,67, respectiv 0,25 pentru tipurile 1, 2 şi respectiv mixte de TIA, χ2 test).
12
De asemenea, pacienţii cu TIA şi aritmii supraventriculare (n=33) au avut valori
semnificativ mai scăzute ale TSH-ului (0,0177 ± 0,004 mUI/L) comparativ cu pacienţii cu aritmii
ventriculare sau fără aritmii, n=27, 0,039 ± 0,008 mUI/L, p= 0,023, t test. În schimb, pacienţii cu
TIA şi aritmii ventriculare (n=5) au avut valori similare ale TSH-ului (0,036 ± 0,01 mUI/L) cu
pacienţii cu aritmii supraventriculare sau fără aritmii (0,026 ± 0,004 mUI/L), p= NS.
Figura 14. Rata şi distribuţia aritmiilor paroxistice în grupul 1 de studiu cu TIA (n=53) versus:
A. Grupul control cu tirotoxicoză comună (n=104)
B. Pacienţii eutiroidieni (Grup 2, n=52) şi hipotiroidieni sub amiodaronă (Grup 3, n=27)
Valorile T3, T4, FT4 au fost mai mari în grupul cu aritmii faţă de grupul cu absenţa
aritmiilor, dar diferenţele nu au fost semnificative statistic – vezi Tabelul 1.
13
6.3.4. Identificarea factorilor de risc pentru recurenţa aritmiilor în tirotoxicoza
indusă de amiodaronă
Sexul. La nivelul întregului lot cu TIA (n=60), prevalenţa aritmiilor a fost similară la
bărbaţi şi la femei (aritmii - 20 M : 18 F vs. fără aritmii – 8 M : 14 F), p= 0,22. Aritmiile
supraventriculare au fost semnificativ mai frecvente la bărbaţi (20/28 pacienţi, 71,4%) decât la femei
(13/32 paciente, 40,6%), p= 0,017. Aritmiile ventriculare au fost semnificativ mai frecvente la femei
(5/32 pacienţi, 15,6%) decât la bărbaţi (0 pacienţi), p= 0,029 (χ2 test).
Endemia de deficit de iod. La nivelul întregului lot cu TIA (n=60), atât prevalenţa globală
a aritmiilor, cât şi prevalenţa aritmiilor supraventriculare şi ventriculare au fost similare la pacienţii
proveniţi din zone endemice şi neendemice.
Forma patogenică de TIA. Atât prevalenţa globală a aritmiilor, cât şi prevalenţa aritmiilor
supraventriculare şi ventriculare au fost similare în cele 3 tipuri patogenice de TIA.
Parametrii funcţionali tiroidieni.
Abilitatea TSH-ului de a diferenţia pacienţii cu TIA cu şi fără recurenţa aritmiei a fost
evaluată prin analiza curbei ROC (receiver operating characteristic). În Figura 15B. se remarcă o
arie sub curba ROC de 0,667, cu 95% interval de încredere: 0,571-0,762, p= 0,001.
15
Global, valorile PCR au fost discret mai mari la pacienţii cu tirotoxicoză (n=37) comună sau
indusă de amiodaronă (7,48 ± 1,87 mg/L) faţă de pacienţii cu normo sau hipotiroidism (n=32; 4,64 ±
0,74 mg/L), p= 0,83, Mann-Whitney U test. Valorile PCR au fost semnificativ mai mari în grupul cu
aritmii/recurenţa aritmiei iniţiale, supraventriculare sau ventriculare (n=24; 10,10 ± 2,74 mg/L,
mediana: 4,79 mg/L) faţă de grupul pacienţilor în ritm sinusal (n=45; 3,9 ± 0,55 mg/L, mediana: 2,85
mg/L), p= 0,028 (Mann-Whitney U test).
Global, valorile IL-6 au fost discret mai mari pacienţii cu tirotoxicoză (n=37) comună sau
indusă de amiodaronă (9,74 ± 3,94 pg/mL) faţă de pacienţii cu normo sau hipotiroidism (n=32; 4,6 ±
0,57 pg/mL), p= 0,49, Mann-Whitney U test. Valorile IL-6 au fost semnificativ mai mari în grupul cu
aritmii (n=24; 12,66 ± 6 pg/mL, mediana= 4,8 pg/mL) faţă de grupul în ritm sinusal (n=45; 4,55 ±
0,5 pg/mL, mediana= 2,95 pg/mL), p= 0,032 (Mann-Whitney U test).
Global, valorile TNF-α au fost similare la pacienţii cu tirotoxicoză (n=35) comună sau indusă
de amiodaronă (12,09 ± 1,68 pg/mL) faţă de pacienţii cu normo sau hipotiroidism (n=24; 12,05 ±
1,51 pg/mL), p= 0,5, Mann-Whitney U test). Valorile TNF-α au fost semnificativ mai mari în grupul
cu aritmii/recurenţa aritmiei iniţiale, supraventriculare sau ventriculare (n=21; 15,98 ± 2,64 pg/mL,
mediana= 12,7 pg/mL) faţă de grupul în ritm sinusal (n=38; 9,97 ± 0,93 pg/mL, mediana= 8,4
pg/mL), p= 0,004 (Mann-Whitney U test).
6.4.2. Concentraţiile serice ale PCR, IL-6 şi TNF-α la un subgrup de pacienţi cu
tirotoxicoză indusă de amiodaronă versus hipertiroidismul comun
Concentraţiile PCR au fost nesemnificativ crescute la pacienţii cu TIA (n=11, 10,22 ± 3,03
mg/L, mediana: 4,83 mg/L) comparativ cu cei cu hipertiroidism comun (n=26, 6,31 ± 2,33 mg/L,
mediana: 3.14 mg/L), p= 0,11, Mann-Whitney U test) - vezi Figura 17.
Figura 17. Distribuţia valorilor PCR la pacienţii cu TIA vs. hipertiroidismul comun
Concentraţiile IL-6 au fost similare în TIA (17,46 ± 13,09 pg/mL, mediana: 3,4 pg/mL) şi în
hipertiroidismul comun (6,46 ± 1,14 pg/mL, mediana: 4,2 pg/mL), p= 0,65, Mann-Whitney U test –
vezi Figura II.18.
Figura 18. Distribuţia valorilor IL-6 la pacienţii cu TIA vs. hipertiroidismul comun
16
Concentraţiile TNF-α au fost mai scăzute în TIA (9,9 ± 1,76 pg/mL, mediana: 7 pg/mL) faţă
de hipertiroidismul comun (12,85 ± 2,22 pg/mL, mediana: 9,55 pg/mL), p= 0,22, Mann-Whitney U
test – vezi Figura 19.
Figura 19. Distribuţia valorilor TNF-α la pacienţii cu TIA vs. hipertiroidismul comun
6.4.3. Interrelaţii între concentraţiile serice ale PCR, IL-6 şi TNF-α şi aritmii în
tirotoxicoza indusă de amiodaronă şi hipertiroidismul comun
În ambele grupuri cu tirotoxicoză (n=37), concentraţiile PCR au fost semnificativ mai mari la
pacienţii cu aritmii supraventriculare sau ventriculare, n=19, (10,81 ± 3,35 mg/L, mediana: 6,5
mg/L), comparativ cu pacienţii fără aritmii, n=18, (3,96 ± 1,08 mg/L, mediana: 2,69 mg/L), p= 0,05,
Mann-Whitney U test (Figura 20.).
Figura II.20. Distribuţia valorilor PCR la pacienţii cu TIA şi tirotoxicoză comună, funcţie de
prezenţa aritmiilor
Concentraţiile IL-6 au fost de asemenea semnificativ mai mari la pacienţii cu aritmii, n=19,
(15,15 ± 7,52 pg/mL, mediana: 6,2 pg/mL), comparativ cu pacienţii fără aritmii, n=18, (4,02 ± 0,74
pg/mL, mediana: 2 pg/mL), p= 0,007, Mann-Whitney U test (Figura 21.).
Concentraţiile TNF-α au fost semnificativ mai mari la pacienţii cu aritmii, n=19,
(15,16 ± 3,33 pg/mL, mediana: 10,9 pg/mL), comparativ cu pacienţii fără aritmii, n=18,
(9,2 ± 0,2 pg/mL, mediana: 8,5 pg/mL), p= 0,037, Mann-Whitney U test (Figura 22.).
Concentraţiile PCR au fost mai mari la pacienţii cu TIA cu recurenţa aritmiei iniţiale, n=7,
(13,10 ± 4,48 mg/L, mediana: 16,7 mg/L), comparativ cu pacienţii fără aritmii, n= 4, (5,18 ± 0,7
mg/L, mediana: 4,76 mg/L), dar nesemnificativ statistic (p= 0,7, Mann-Whitney U test). Similar,
concentraţiile PCR au fost mai mari, spre limita semnificaţiei statistice, la pacienţii cu hipertiroidism
17
comun şi aritmii supraventriculare, n=12, (9,47 ± 4,73 mg/L, mediana: 5,69 mg/L), comparativ cu
pacienţii fără aritmii, n=14, (3,61 ± 1,38 mg/L, mediana: 1,42 mg/L),
(p= 0,06, Mann-Whitney U test).
Figura II.21. Distribuţia valorilor IL-6 la pacienţii cu TIA şi tirotoxicoză comună, funcţie de
prezenţa aritmiilor
Figura II.22. Distribuţia valorilor TNF-α la pacienţii cu TIA şi tirotoxicoză comună, funcţie de
prezenţa aritmiilor
Concentraţiile IL-6 au fost mai mari la pacienţii cu TIA şi recurenţa aritmiei iniţiale (24,67 ±
20,57 pg/mL, mediana: 3,6 pg/mL) comparativ cu pacienţii fără aritmii (4,85 ± 2,47 pg/mL, mediana:
2,6 pg/mL), dar nesemnificativ statistic (p= 0,4, Mann-Whitney U test). Valorile IL-6 au fost
semnificativ mai mari la pacienţii cu hipertiroidism comun şi aritmii supraventriculare (9,6 ± 2,02
pg/mL, mediana: 7,8 pg/mL), comparativ cu pacienţii fără aritmii (3,78 ± 0,71 pg/mL, mediana: 2
pg/mL), p= 0,004, Mann-Whitney U test – Figura 23.
Concentraţiile TNF-α au fost de asemenea mai mari la pacienţii cu TIA şi recurenţa aritmiei
iniţiale (12,5 ± 2,47 pg/mL, mediana: 15,4 pg/mL), comparativ cu pacienţii fără aritmii (6,65 ± 1,46
pg/mL, mediana: 6 pgm/L), dar nesemnificativ statistic (p= 0,14). Similar, valorile TNF-α au fost
mai mari în hipertiroidismul comun cu aritmii supraventriculare (16,27 ± 4,61 pg/mL, mediana: 10,5
pg/mL), comparativ cu pacienţii fără aritmii (9,93 ± 0,89 pg/mL, mediana: 8,95 pg/mL), dar
nesemnificativ statistic (p= 0,07, Mann-Whitney U test).
18
Figura 23. Concentraţiile IL-6 la pacienţii cu TIA (n=11) şi la cei cu tirotoxicoză comună
(n=26), funcţie de prezenţa aritmiilor
20
II.20, II.21., II.22.), recomandăm dozarea citokinelor proinflamatorii în scopul stratificării riscului
cardiovascular în TIA. Identificarea subloturilor de pacienţi la risc pentru dezvoltarea/persistenţa
aritmiilor în timpul TIA va conduce la o terapie adecvată, menită să normalizeze cât mai rapid atât
valorile T3 şi FT4, cât şi TSH-ul.
Prin prisma rezultatelor prezentului studiu, în condiţiile particularităţilor aportului
geoclimatic de iod al României, propunem următorul algoritm de screening iniţial şi monitorizare
periodică a pacienţilor trataţi cu amiodaronă - Figura 24.
Capitolul 7. DISCUŢII
7.1. Analiza nivelului de performanţă a studiului (metoda SWOT): puncte forte, factori
limitativi, oportunităţi create
Ideea studiului care face obiectul acestei lucrări a pormit de la necesitatea diagnosticului
precoce al tireopatiilor induse de amiodaronă, având ca obiective identificarea unor factori de risc,
elaborarea unui algoritm de screening şi monitorizare a funcţiei tiroidiene în timpul tratamentului cu
amiodaronă şi identificarea potenţialilor factori implicaţi în patogenia aritmiilor în tirotoxicoza
indusă de amiodaronă. De asemenea, studiul şi-a propus să evidenţieze particularităţi ale tabloului
clinic şi hormonal al tirotoxicozei induse de amiodaronă în contextul aportului geoclimatic de iod al
Romăniei şi să evalueze eficienţa terapiilor aplicate.
Studiul s-a realizat pe un număr de 144 pacienţi trataţi cronic cu amiodaronă, eutiroidieni la
debutul tratamentului.
Ca puncte forte, pe plan naţional, este cel mai amplu studiu publicat până în prezent. Din
punct de vedere al numărului de pacienţi selecţionaţi şi urmăriţi, studiul este comparativ cu studii
similare raportate în literatură, fiind depăşit doar de studiile multicentrice, populaţionale (13).
Numărul de pacienţi selecţionaţi într-un singur centru terţiar corespunde raportărilor mondiale
(14,15).
21
Din punct de vedere al aportului iodat anterior tratamentului cu amiodaronă, studiul a cuprins
pacienţi proveniţi din zone cu aport iodat variat, ceea ce îi conferă specificitate pentru aportul
geoclimatic de iod al României.
Din punct de vedere al parametrilor urmăriţi, studiul a evaluat pentru prima oară în România,
deşi pe un lot restrâns de pacienţi, pattern-ul citokinelor proinflamatorii PCR, IL-6 şi TNF-α în
tireopatiile induse de amiodaronă; la 2 subloturi de pacienţi cu TIA şi tirotoxicoză comună s-a
urmărit identificarea interelaţiilor dintre concentraţiile PCR, IL-6 şi TNF-α şi prezenţa aritmiilor.
Ca posibili factori limitativi, studiul s-a bazat în selectarea loturilor pe confirmarea
diagnosticului tireopatiilor induse de amiodaronă ca prim criteriu de înrolare a pacienţilor, fiind
adaptat şi condiţionat de infrastructura tehnică disponibilă. În acest context, influenţa unor factori
genetici asupra kineticii amiodaronei în organism în general şi la nivelul cordului în special, nu a fost
studiată. De asemenea, studiul a urmărit doar efectele amiodaronei asupra hormonilor tiroidieni
circulanţi şi a citokinelor proinflamatorii, fără a urmări şi efectele asupra receptorilor hormonilor
tiroidieni sau deiodazelor, structuri implicate în fragila balanţă între efectele antiaritmice ale
amiodaronei şi potenţialul aritmogen cardiac aferent bolii de bază, excesului de hormoni tiroidieni şi
creşterii concentraţiilor PCR, IL-6 şi TNF-α.
Din punct de vedere al oportunităţilor create, studiul a contribuit la consolidarea unei
colaborări între cardiologi şi endocrinologi în scopul screening-ului şi monitorizării periodice a
funcţiei tiroidiene la pacienţii trataţi cu amiodaronă; prin publicaţiile în care s-au raportat rezultatele
(16-19), studiul a contribuit la creşterea gradului de informare şi de alertă pentru diagnosticul
precoce şi tratamentul prompt al tireopatiilor induse de amiodaronă.
23
deoarece prevalenţa fibrilaţiei atriale este crescută net în hipertiroidism, fiind însă similară în
hipertiroidismul subclinic (4,38,39) şi în cel manifest (34).
Pacienţii cu TIA şi aritmii supraventriculare au avut concentraţii semnificativ mai scăzute ale
TSH-ului seric comparativ cu pacienţii cu aritmii ventriculare sau fără aritmii, p= 0,023. În schimb,
pacienţii cu TIA şi aritmii ventriculare au avut concentraţii similare ale TSH-ului comparativ cu
pacienţii cu aritmii supraventriculare sau fără aritmii. Aceste date, coroborate cu recurenţa superioară
a aritmiilor atriale faţă de cele ventriculare în lotul cu TIA, relevă o sensibilitate sporită la
concentraţii crescute de hormoni tiroidieni a atriilor faţă de ventricule; această predominanţa a
aritmiilor atriale în hipertiroidism este mediată probabil adrenergic, întrucât capacitatea de legare a β
adrenoreceptorilor este de 2 ori mai mare în atriul drept faţă de ventriculul stâng, iar turn-over-ul
noradrenalinei este superior la nivel atrial faţă de ventriculi (1).
În studiul prezent, valorile T3, T4, FT4 au fost mai mari în grupul cu aritmii faţă de grupul cu
absenţa aritmiilor, atât în TIA, cât şi în hipertiroidismul comun, dar diferenţele nu au fost
semnificative statistic (Tabelul II.1). Concentraţiile serice de T3 au avut o putere discriminativă
superioară (AUROC=0,62) faţă de concentraţiile serice de T4 (AUROC=0,56). Puterea
discriminativă a T3 este superioară în TIA faţă de tirotoxicoza comună (AUROC=0,45), în timp ce
puterea discriminativă a T4 este similară în TIA şi în tirotoxicoza comună (AUROC=0,56) - Figura
II.16 A,B. În literatură, creşteri minore ale FT4, chiar în limitele normalului, cresc prevalenţa
fibrilaţiei atriale (4). Grupul nostru a descris o prevalenţă crescută a fibrilaţiei atriale la pacienţii cu
TIA şi valori ale T3 peste 250 ng/dL (18).
7.4.2. Concentraţiile citokinelor proinflamatorii
Efectele amiodaronei asupra citokinelor proinflamatorii sunt incomplet elucidate.
În lotul de studiu AC, 3 din 11 pacienţi studiaţi au prezentat TIA de tip 1, 1 pacient - TIA de
tip 2, iar 7 pacienţi - forme mixte de TIA. Amiodarona nu a modificat semnificativ statistic profilul
citokinelor proinflamatorii comparativ cu hipertiroidismul comun (grupul DC). Pacienţii cu TIA au
prezentat valori mai crescute ale PCR, valori similare ale IL-6 şi valori uşor scăzute ale TNF-α faţă
de pacienţii cu hipertiroidism comun (Tabelul II.2, Figurile II.17-19).
Studiile in vitro au relevat că amiodarona exercită efecte imunomodulatorii, inhibând
producţia de IL-6 (40) şi TNF-α (41). În contrast, studiile in vivo au relevat efecte proinflamatorii ale
amiodaronei (42), fără însă ca aceasta să se asocieze cu creşterea mortalităţii
La nivel tiroidian, concentraţii mari de amiodaronă (10-25 µM) stimulează in vitro atât
producţia (prin creşterea expresiei ARNm pentru IL-6) cât şi secreţia de IL-6 din foliculii tiroidieni şi
scad concentraţiile de T3 şi Tg; la concentraţii mari de amiodaronă apar efectele citotoxice, care
contribuie şi ele la creşterea concentraţiei de IL-6 (43).
În lotul de studiu AC cu TIA, concentraţiile de IL-6 au fost de 671,5 ± 503,4 fmol/L, mediana
de 130,8 fmol/L (17,4 ± 13 pg/mL, mediana: 3,4 pg/mL, factor de conversie 38,46) similare celor din
lotul martor DC cu hipertiroidism comun: 248,4 ± 43,8 fmol/L, mediana 161,5 fmol/L (6,46 ± 1,14
pg/mL, mediana: 4,2 pg/mL), p= NS. Bartalena şi colaboratorii au raportat la 15 pacienţi cu TIA de
tip 2 valori semnificativ crescute ale IL-6 (573,5 ± 78,7 fmol/L) comparativ cu 12 pacienţi cu TIA de
tip 1 (152,7 ± 46,3 fmol/L). Concentraţiile IL-6 în TIA de tip 1 au fost similare celor din boala
Graves (108,2 ± 18,2 fmol/L) şi guşa multinodulară toxică (97,6 ± 10,3 fmol/L) (44). Având în
vedere că în lotul studiat de noi doar un pacient a prezentat TIA de tip 2 şi că majoritatea pacienţilor
au prezentat tipul 1 sau forme mixte de TIA, rezultatele obţinute sunt concordante cu cele raportate
de Bartalena et al., şi anume o creştere nesemnificativă statistic a IL-6 în tipul 1 şi formele mixte de
TIA comparativ cu hipertiroidismul comun. Ţinând cont că România este o ţară în care, în ciuda
introducerii legii iodării universale a sării, persistă o endemie uşoară şi moderată de deficit iodat (10-
12), este important de remarcat că formele mixte de TIA se comportă din punct de vedere al valorilor
IL-6 similar tirotoxicozei de tip 1, relevând existenţa unei afectări tiroidiene minime preexistente
tratamentului cu amiodaronă. Faptul are şi implicaţii terapeutice; prezenţa unei afectări tiroidiene
subiacente, fie şi minimale, coroborată cu absenţa unui proces distructiv tiroidian major, capabil să
crească semnificativ nivelele de IL-6, sugerează obligativitatea folosirii antitiroidienelor de sinteză în
schema terapeutică a pacienţilor cu TIA mixtă şi doar opţional, în cazuri selecţionate, a
corticoterapiei. Alţi autori au raportat concentraţii crescute în hipertiroidismul iod-indus (amiodaronă
sau vitamine cu iod) comparativ cu subiecţii sănătoşi (45).
La lotul studiat, valorile PCR au fost discret mai mari în lotul AC cu TIA comparativ cu lotul
control DC cu hipertiroidism comun (Tabelul II.2, Figura. II.17.) (17). Valorile PCR la pacienţii cu
24
TIA echilibraţi sub antitiroidiene de sinteză sunt mai scăzute (lot BC), fiind comparabile celor
înregistrate la pacienţii eutiroidieni sau cu hipotiroidism indus de amiodaronă (lot CC) (19). Şi alţi
autori au raportat valori similare ale PCR în tipul 1 şi 2 de TIA, discret mai mari faţă de valorile
pacienţilor eutiroidieni sub amiodaronă şi superioare celor din guşa toxică difuză sau multinodulară
(46). Luând în considerare faptul că şi creşterile minore ale PCR se asociază cu creşterea riscului
cardiovascular (47), pacienţii cu TIA sau cei cu tirotoxicoză comună sunt la risc pentru a dezvolta
evenimente vasculare.
Referitor la pattern-ul citokinelor proinflamatorii în hipertiroidism, datele din literatură sunt
contradictorii. Unii autori au raportat creşterea valorilor IL-6 şi a receptorului solubil pentru IL-6 în
boala Graves, cu atingerea celor mai crescute valori la pacienţii cu oftalmopatie Graves activă (48).
Pentru a evita acest factor de confuzie, pacienţii cu oftalmopatie Graves activă moderată sau severă
au fost excluşi a priori din analiza noastră. Ca şi alţi autori (49), în lotul studiat nu am găsit corelaţii
între valorile IL-6 şi ale hormonilor tiroidieni. Totuşi, unii autori au raportat corelaţii între valorile
IL-6 şi cele ale T3 şi FT4 (48). Alţi autori nu au raportat creşteri ale PCR, IL-6 şi TNF-α în
hipertiroidism (50); alţi autori au evidenţiat concentraţii crescute ale IL-8 şi TNF-α, dar concentraţii
normale ale IL-6 şi IL-1β în hipertiroidism (51).
Inflamaţia a fost recent implicată în patogeneza fibrilaţiei atriale, în trombogeneză şi în
disfuncţia endotelială.
La pacienţii cu tirotoxicoză studiaţi, PCR, IL-6 şi TNF-α au fost semnificativ mai mari la
pacienţii cu aritmii comparativ cu pacienţii fără aritmii (Figurile II.20-22.). Diferenţele s-au
menţinut când am analizat separat pacienţii cu TIA şi cei cu tirotoxicoză comună, dar cu pierderea
semnificaţiei statistice, datorită reducerii numărului de pacienţi per grup. Totuşi, valorile IL-6 au
rămas semnificativ statistic mai ridicate în hipertiroidismul comun asociat cu aritmii (Figura II.23.).
Valorile PCR sunt crescute în fibrilaţia atrială, PCR fiind un predictor independent pentru
fibrilaţia atrială (52). Chiar creşteri minimale ale PCR duc la creşterea riscului de fibrilaţie atrială.
Pacienţii cu valori ale PCR în quartila superioară au un risc de 1,3 ori mai mare de a dezvolta
fibrilaţie atrială comparativ cu pacienţii cu valori ale PCR în quartila inferioară (53). Valori
persistent crescute ale PCR se asociază cu persistenţa fibrilaţiei atriale (54).
În subloturile de pacienţi cu tirotoxicoză studiaţi, concentraţiile TNF-α au fost semnificativ
crescute la cei cu aritmii (Figura II.22.). Rezultatele obţinute confirmă datele experimentale de la
şoarecii cu overexpresia TNF-α, care dezvoltă insuficienţă cardiacă progresivă şi aritmii atriale, ce se
agravează cu vârsta şi sunt mai severe la masculi (55).
Influenţa creşterii PCR şi TNF-α asupra riscului de fibrilaţie atrială poate fi explicată prin
apoptoza cardiomiocitelor, urmată de fibroză şi remodelare structurală şi electrică, cu persistenţa
fibrilaţiei atriale (5).
Creşterea concentraţiilor PCR, IL-6 şi TNF-α susţine ipoteza existenţei unui status
proinflamator implicat în patogeneza fibrilaţiei atriale. O întrebare deschisă, la care tebuie să
răspundă viitoarele studii experimentale şi clinice, este dacă markerii inflamatori crescuţi sunt cauza
fibrilaţiei atriale, sau doar un epifenomen, reflectând mai mult comorbidităţile asociate decât
fibrilaţia atrială per se.
25
Studiul nostru a relevat un risc crescut de dezvoltare a tireopatiilor induse de amiodaronă la
pacienţii cu titruri de ATPO peste 100 UI/mL (Figura II.12.) Ca urmare, recomandăm efectuarea
obligatorie a dozării APTO în cadrul screeningului.
La nivel mondial, screeningul pentru reacţii adverse şi monitorizarea terapiei cu amiodaronă
sunt suboptimale (58). De aceea, în septembrie 2007, NASPE a republicat recomandările sale de
monitorizare a terapiei cu amiodaronă, în scopul îmbunătăţirii urmăririi acestor bolnavi şi a depistării
mai precoce ale reacţiilor adverse (59).
2. Principalii factori de risc pentru apariţia tireopatiilor induse de amiodaronă sunt apartenenţa
la zone cu deficit geoclimatic de iod şi prezenţa autoimunităţii tiroidiene.
2a. Pacienţii proveniţi din zone cu aport deficitar de iod dezvoltă tireopatii induse de
amiodaronă cu o rată semnificativ mai înaltă şi cu o apariţie mai precoce comparativ
cu pacienţii proveniţi din arii cu aport normal de iod. Diferenţele apar precoce, încă
din primele 6 luni de terapie cu amiodaronă şi se accentuează progresiv, pe măsura
creşterii duratei încărcării cu doze suprafiziologice de iod via amiodaronă.
2b. Pacienţii cu ATPO peste 100 UI/mL dezvoltă tireopatii sub tratament cu
amiodaronă cu o rată semnificativ mai înaltă şi cu o apariţie mai precoce. În sublotul
cu hipotiroidism indus de amiodaronă, prevalenţa autoimunităţii tiroidiene a fost
semnificativ superioară sublotului cu tirotoxicoză indusă de amiodaronă şi celui cu
eutiroidism sub amiodaronă.
4. Pattern-ul citokinelor proinflamatorii PCR, IL-6 şi TNF-α este similar în tirotoxicoza indusă
de amiodaronă şi în hipertiroidismul comun, cu existenţa unui profil proinflamator
caracterizat de creşterea concentraţiilor PCR şi IL-6.
6. Pacienţii cu recurenţa aritmiei în timpul TIA prezintă concentraţii semnificativ mai scăzute
ale TSH-ului comparativ cu pacienţii cu TIA fără aritmii.
28
Capitolul 9. BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
(1) Klein I, Danzi S. Thyroid disease and the heart. Circulation 2007; 116(15):1725-1735.
(2) Osman F, Franklyn JA, Holder RL, Sheppard MC, Gammage MD. Cardiovascular manifestations of hyperthyroidism before
and after antithyroid therapy: a matched case-control study. J Am Coll Cardiol 2007; 49(1):71-81.
(3) Donatelli M, Abbadi V, Bucalo ML, Russo V, Traina M, Compagno V, Colletti I, Valenti TM, Cataldo MG. [Atrial
fibrillation and hyperthyroidism. The results of a retrospective study]. Minerva Cardioangiol 1998; 46(5):157-162.
(4) Gammage MD, Parle JV, Holder RL, Roberts LM, Hobbs FD, Wilson S, Sheppard MC, Franklyn JA. Association between
serum free thyroxine concentration and atrial fibrillation. Arch Intern Med 2007; 167(9):928-934.
(5) Allessie M, Ausma J, Schotten U. Electrical, contractile and structural remodeling during atrial fibrillation. Cardiovasc Res
2002; 54(2):230-246.
(6) Martino E, Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE. The effects of amiodarone on the thyroid. Endocr Rev 2001; 22(2):240-
254.
(7) Coculescu M. în - Tratat de Cardiologie, sub redacţia C.Carp, 2002.
(8) Bongard V, Marc D, Philippe V, Jean-Louis M, Maryse LM. Incidence rate of adverse drug reactions during long-term
follow-up of patients newly treated with amiodarone. Am J Ther 2006; 13(4):315-319.
(9) Newman CM, Price A, Davies DW, Gray TA, Weetman AP. Amiodarone and the thyroid: a practical guide to the
management of thyroid dysfunction induced by amiodarone therapy. Heart 1998; 79(2):121-127.
(10) Kun I, Balazs J, Nasalean A, Gliga C, Detesan G, Simescu M, Coros L, Ionescu A, Madaras G, Szanto Z, Macarie C. Iodine
Deficiency Detected Through Urinary Iodine Excretion In Schoolchldren Living In Goiter Prevalent Regions of
County Mures (2005-2006). Endocrine Abstracts 14, P353. 2007.
(11) Simescu M, Dumitriu L, Sava M, Ciovernache D, Colda A, Balmes E, Ursu H, Bistriceanu M, Zosin I, Duncea I, Balasz J,
Kun I, et al. Urinary Iodine Levels in Schoolchildren and Pregnant Women After the Legislative Changes in the Salt
Iodization . Acta Endocrinologica (Bucharest), New series 2006; 2(1): 33-44.
(12) Toma A, Sava M, Delia C, Simescu M, Tomescu E, Coculescu M. Universal Salt Iodization Effects on Endemic Goiter in
Arges County, Romania . Acta Endocrinologica (Bucharest), New series 2005; 1(2): 167-180.
(13) Batcher EL, Tang XC, Singh BN, Singh SN, Reda DJ, Hershman JM. Thyroid function abnormalities during amiodarone
therapy for persistent atrial fibrillation. Am J Med 2007; 120(10):880-885.
(14) Diehl LA, Romaldini JH, Graf H, Bartalena L, Martino E, Albino CC, Wiersinga WM. Management of amiodarone-induced
thyrotoxicosis in Latin America: an electronic survey. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65(4):433-438.
(15) Bartalena L, Wiersinga WM, Tanda ML, Bogazzi F, Piantanida E, Lai A, Martino E. Diagnosis and management of
amiodarone-induced thyrotoxicosis in Europe: results of an international survey among members of the European
Thyroid Association. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61(4):494-502.
(16) Trifanescu R, Fica S, Barbu C, Vartej I, Ursu H, Bunghez R, Coculescu M. Amiodarone-induced thyroid dysfunction in
cardiac patients from areas with iodine deficiency. Rom J Intern Med 2004; 42(3):595-605.
(17) Trifanescu R, Fica S, Dimulescu D, Barbu C, Sirbu A, Rotaru M, Florea S, Purice M, Coculescu M. Thyroid hormones and
pro inflammatory cytokines' profile in amiodarone-induced thyrotoxicosis. Acta Endocrinologica (Bucharest), New
series 2007; 3(4), in press.
(18) Trifanescu R, Fica S, Ursu H, Dimulescu D, Coman I, Ceck C, Barbu C, Coculescu M. Tri-iodothyronine as a risk factor for
atrial fibrillation in amiodarone-induced hyperthyroidism. Acta Endocrinologica (Buc) 2006; 2(2):187-202.
(19) Trifanescu R, Fica S, Dimulescu D, Sirbu A, Rotaru M, Florea S, Coculescu M. Does amiodarone modify pro inflammatory
cytokines' pattern in thyrotoxicosis? Horm Res 2007; 68[Suppl. 3]: 84.
(20) Ross IL, Marshall D, Okreglicki A, Isaacs S, Levitt NS. Amiodarone-induced thyroid dysfunction. S Afr Med J 2005;
95(3):180-183.
(21) O'Sullivan AJ, Lewis M, Diamond T. Amiodarone-induced thyrotoxicosis: left ventricular dysfunction is associated with
increased mortality. Eur J Endocrinol 2006; 154(4):533-536.
(22) Eaton SE, Euinton HA, Newman CM, Weetman AP, Bennet WM. Clinical experience of amiodarone-induced thyrotoxicosis
over a 3-year period: role of colour-flow Doppler sonography. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56(1):33-38.
(23) Conen D, Melly L, Kaufmann C, Bilz S, Ammann P, Schaer B, Sticherling C, Muller B, Osswald S. Amiodarone-induced
thyrotoxicosis: clinical course and predictors of outcome. J Am Coll Cardiol 2007; 49(24):2350-2355.
(24) Martino E, Safran M, Aghini-Lombardi F, Rajatanavin R, Lenziardi M, Fay M, Pacchiarotti A, Aronin N, Macchia E,
Haffajee C, . Environmental iodine intake and thyroid dysfunction during chronic amiodarone therapy. Ann Intern
Med 1984; 101(1):28-34.
(25) Zosin I, Balas M, Golu I, Vranceanu L. Thyroid dysfunctions induced by Amiodarone. Maedica Journal of Clinical
Medicine 2[1], 18-24. 2007.
(26) Silva JR, Guariento ME, Fernandes GA, Maciel RM, Ward LS. Impact of long-term administration of amiodarone on the
thyroid function of patients with Chagas' disease. Thyroid 2004; 14(5):371-377.
(27) Trip MD, Wiersinga W, Plomp TA. Incidence, predictability, and pathogenesis of amiodarone-induced thyrotoxicosis and
hypothyroidism. Am J Med 1991; 91(5):507-511.
(28) Rouleau F, Baudusseau O, Dupuis JM, Victor J, Geslin P. [Incidence and timing of thyroid dysfunction with long-term
amiodarone therapy]. Arch Mal Coeur Vaiss 2001; 94(1):39-43.
(29) Trifanescu R, Fica S, Barbu C, Vartej I, Ursu H, Hellwig A, Bunghez R, Coculescu M. Influence of iodine intake on
amiodarone-induced thyroid dysfunction. International Proceedings of the 12th International Congress of
Endocrinology, Lisbon, 31 August-4 September 2004; ISBN 88-7587-071-3.
(30) Bulow P, I, Laurberg P, Knudsen N, Jorgensen T, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB. An increased incidence of overt
hypothyroidism after iodine fortification of salt in denmark: a prospective population study. J Clin Endocrinol Metab
2007; 92(8):3122-3127.
(31) Bogazzi F, Bartalena L, Dell'Unto E, Tomisti L, Rossi G, Pepe P, Tanda ML, Grasso L, Macchia E, Aghini-Lombardi F,
Pinchera A, Martino E. Proportion of type 1 and type 2 amiodarone-induced thyrotoxicosis has changed over a 27-
year period in Italy. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 67(4):533-537.
(32) Shi RQ, Lee JK, Hayashi Y, Takeuchi Y, Kambe F, Futaki S, Seo H, Murata Y, Kodama I. Long-term amiodarone treatment
causes cardioselective hypothyroid-like alteration in gene expression profile. Eur J Pharmacol 2007.
29
(33) Uzan L, Guignat L, Meune C, Mouly S, Weber S, Bertagna X, Bertherat J, Thomopoulos P, Duboc D. Continuation of
amiodarone therapy despite type II amiodarone-induced thyrotoxicosis. Drug Saf 2006; 29(3):231-236.
(34) Frost L, Vestergaard P, Mosekilde L. Hyperthyroidism and risk of atrial fibrillation or flutter: a population-based study.
Arch Intern Med 2004; 164(15):1675-1678.
(35) Serdiuk SE, Bakalov SA, Golitsyn SP, Sitina VK, Molashenko NV, Platonova NM, Sviridenko NI. [Thyroid dysfunction in
long-term amiodarone administration. Correlation of the antiarrhythmic activity of amiodarone with its effect on
thyroid function]. Kardiologiia 2005; 45(1):22-27.
(36) Schlienger JL, Kaltenbach G, Sapin R, Gasser F, Roul G, Offner M. [Effects of amiodarone on thyroid hormonal profile.
Updating based on new assay methods]. Ann Endocrinol (Paris) 1994; 55(1):33-38.
(37) Sawin CT. Subclinical hyperthyroidism and atrial fibrillation. Thyroid 2002; 12(6):501-503.
(38) Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, Danese MD, Kuller LH, Burke GL, Tracy RP, Ladenson PW. Thyroid status,
cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA 2006; 295(9):1033-1041.
(39) Auer J, Scheibner P, Mische T, Langsteger W, Eber O, Eber B. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial
fibrillation. Am Heart J 2001; 142(5):838-842.
(40) Ito H, Ono K, Nishio R, Sasayama S, Matsumori A. Amiodarone inhibits interleukin 6 production and attenuates myocardial
injury induced by viral myocarditis in mice. Cytokine 2002; 17(4):197-202.
(41) Matsumori A, Ono K, Nishio R, Nose Y, Sasayama S. Amiodarone inhibits production of tumor necrosis factor-alpha by
human mononuclear cells: a possible mechanism for its effect in heart failure. Circulation 1997; 96(5):1386-1389.
(42) Karth GD, Buberl A, Nikfardjam M, Meyer B, Wollenek G, Grimm M, Lassnigg A, Brannath W, Hiesmayr M, Heinz G.
Role of amiodarone on the systemic inflammatory response induced by cardiac surgery: proinflammatory actions.
Can J Anaesth 2007; 54(4):262-268.
(43) Nakajima K, Yamazaki K, Yamada E, Kanaji Y, Kosaka S, Sato K, Takano K. Amiodarone stimulates interleukin-6
production in cultured human thyrocytes, exerting cytotoxic effects on thyroid follicles in suspension culture.
Thyroid 2001; 11(2):101-109.
(44) Bartalena L, Grasso L, Brogioni S, Aghini-Lombardi F, Braverman LE, Martino E. Serum interleukin-6 in amiodarone-
induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78(2):423-427.
(45) Zonenberg A, Telejko B, Szelachowska M, Modzelewska A, Nikolajuk A, Gorska M. [Markers of endothelial dysfunction in
patients with iodine induced hyperthyroidism]. Endokrynol Pol 2006; 57(3):210-217.
(46) Pearce EN, Bogazzi F, Martino E, Brogioni S, Pardini E, Pellegrini G, Parkes AB, Lazarus JH, Pinchera A, Braverman LE.
The prevalence of elevated serum C-reactive protein levels in inflammatory and noninflammatory thyroid disease.
Thyroid 2003; 13(7):643-648.
(47) Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of
cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000; 342(12):836-843.
(48) Siddiqi A, Monson JP, Wood DF, Besser GM, Burrin JM. Serum cytokines in thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 1999;
84(2):435-439.
(49) Salvi M, Pedrazzoni M, Girasole G, Giuliani N, Minelli R, Wall JR, Roti E. Serum concentrations of proinflammatory
cytokines in Graves' disease: effect of treatment, thyroid function, ophthalmopathy and cigarette smoking. Eur J
Endocrinol 2000; 143(2):197-202.
(50) Burggraaf J, Lalezari S, Emeis JJ, Vischer UM, De Meyer PH, Pijl H, Cohen AF. Endothelial function in patients with
hyperthyroidism before and after treatment with propranolol and thiamazol. Thyroid 2001; 11(2):153-160.
(51) Senturk T, Kozaci LD, Kok F, Kadikoylu G, Bolaman Z. Proinflammatory cytokine levels in hyperthyroidism. Clin Invest
Med 2003; 26(2):58-63.
(52) Psychari SN, Apostolou TS, Sinos L, Hamodraka E, Liakos G, Kremastinos DT. Relation of elevated C-reactive protein and
interleukin-6 levels to left atrial size and duration of episodes in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2005;
95(6):764-767.
(53) Aviles RJ, Martin DO, Apperson-Hansen C, Houghtaling PL, Rautaharju P, Kronmal RA, Tracy RP, Van Wagoner DR,
Psaty BM, Lauer MS, Chung MK. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation. Circulation 2003;
108(24):3006-3010.
(54) Acevedo M, Corbalan R, Braun S, Pereira J, Navarrete C, Gonzalez I. C-reactive protein and atrial fibrillation: "evidence for
the presence of inflammation in the perpetuation of the arrhythmia". Int J Cardiol 2006; 108(3):326-331.
(55) Sawaya SE, Rajawat YS, Rami TG, Szalai G, Price RL, Sivasubramanian N, Mann DLKDS. Downregulation of connexin40
and increased prevalence of atrial arrhythmias in transgenic mice with cardiac-restricted overexpression of tumor
necrosis factor. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 292[3], H1561-H1567. 2007.
(56) Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli G, Olshansky B, Singh B. Practical guidelines for clinicians who treat patients with
amiodarone. Practice Guidelines Subcommittee, North American Society of Pacing and Electrophysiology. Arch
Intern Med 2000; 160(12):1741-1748.
(57) Siddoway LA. Amiodarone: guidelines for use and monitoring. Am Fam Physician 2003; 68(11):2189-2196.
(58) Burgess C, Blaikie A, Ingham T, Robinson G, Narasimhan S. Monitoring the use of amiodarone: compliance with
guidelines. Intern Med J 2006; 36(5):289-293.
(59) Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli GV, Olshansky B, Singh B, Collard HR, Murphy E. A practical guide for clinicians
who treat patients with amiodarone: 2007. Heart Rhythm 2007; 4(9):1250-1259.
(60) Ursu H, Trifanescu R, Belgun M, Tatu-Chitoiu G, Podia-Igna C, Serban T, Hortopan D, Gudovan E, Goldstein A. The
outcome of radioiodine treatment in amiodarone-induced hyperthyroidism. Acta Endocrinologica (Bucharest), New
series 2007; 3(1):57-68.
(61) Bogazzi F, Martino E, Dell'Unto E, Brogioni S, Cosci C, Aghini-Lombardi F, Ceccarelli C, Pinchera A, Bartalena L,
Braverman LE. Thyroid color flow doppler sonography and radioiodine uptake in 55 consecutive patients with
amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Endocrinol Invest 2003; 26(7):635-640.
(62) Daniels GH. Amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(1):3-8.
(63) Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH, Franklyn JA, Hershman JM, Burman KD, Denke MA,
Gorman C, Cooper RS, Weissman NJ. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and
management. JAMA 2004; 291(2):228-238.
(64) Cooper DS. Approach to the patient with subclinical hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(1):3-9.
(65) Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, Roy D, Kowey PR, Capucci A, Radzik D, Aliot EM, Hohnloser SH. Dronedarone for
maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med 2007; 357(10):987-999.
30