SINDROMUL PRADER-WILLI

 PRELIMINARII

Sindromul Prader-Willi este o anomalie cromozomiala secundara deletiei unor gene de pe bratul lung
al cromozomului 15 de origine paterna sau disomiei materne a cromozomuluin 15 (în care ambii
cromozomi 15 sunt de origine materna). Sindromul a fost descris pentru prima oara în 1956, însa
modificarile genetice asociate au fost descoperite de cercetatori abia prin anii 1980. Dr. David
Ledbetter a fost cel care în 1981 a pus în evidenta faptul ca o mare parte dintre pacientii cu sindrom
Prader-Willi prezentau o deletie a aceluiasi segment de gene de pe cromozomul 15. Frecventa acestei
boli genetice este de 1:15.000 nou-nascuti, afecteaza în mod egal ambele sexe si a fost identificata la
toate rasele. Principalele trasaturi caracteristice sindromului Prader-Willi sunt: hipotonia, statura
mica, polifagia, obezitatea, hipogonadismul, strabismul, retardul mental usor, mâinile si picioarele
mici. La nivel mondial, exista peste 400.000 persoane care au sindrom Prader-Willi.

 FENOTIPUL SINDROMULUI PRADER-WILLI

Caracteristicile clinice ale pacientilor cu sindrom Prader-Willi depind de vârsta:

> in utero: miscari fetale reduse, pozitie fetala anormala, ocazional polihidramnios (exces de lichid
aminiotic)

> la nastere: nastere prin cezariana, letargie, hipotonie, dificultati de alimentatie (tonusul muscular
scazut afecteaza reflexul de supt), dificultati de respiratie, hipogonadism

> sugari: falimentul cresterii (secundar dificultatilor de alimentatie), retard în crestere si dezvoltare
intelectuala, somn excesiv, strabism, scolioza (uzual nedetectata la nastere).    

> copilarie: întârziere în vorbire, coordonare fizica deficitara, hiperfagie de la vârsta de 2-4 ani (opus
fata de dificultatile de alimentatie din perioada de sugar), crestere ponderala excesiva, tulburari de
somn, scolioza.   

> adolescenta: pubertate întârziata, statura mica, obezitate, flexibilitate extrema.

> adult: infertilitate (la ambele sexe), hipogonadism, par pubian rar, obezitate, hipotonie, dificultati
de învatare, dezvoltare intelectuala la limita (exista si cazuri de inteligenta medie), predispozitie la
diabet zaharat, flexibilitate extrema.   

> aspect fizic general la adulti: radacina nasului proeminenta, mâini si picioare mici, cu degete
ascutite, piele subtire (care se raneste usor), tesut adipos în exces (obezitate predominant centrala),
frunte îngusta si înalta, tegumente si pilozitate de culoare deschisa (comparativ cu ceilalti membri ai
familiei), ciupirea pielii (skin picking), vergeturi, dezvoltare motorie întârziata, lipsa a dezvoltarii
sexuale complete, ochi ca migdala, comisuri bucale oblice inferior.
Diagnosticul de sindrom Prader-Willi se pune pe baza elementelor clinice si se confirma prin testare
genetica; testarea este recomandata pentru nou-nascutii cu hipotonie marcata. Diagnosticul precoce
al sindromului Prader-Willi permite interventia medicala timpurie si prescrierea de hormon de
crestere (se recomanda injectii zilnice cu hormon de crestere - GH recombinant). Tratamentul cu
hormon de crestere sigura o dezvoltare normala si o crestere a masei musculare, putând totodata
diminua preocuparea pentru alimentatie si cresterea ponderala excesiva.

Principala metoda diagnostica este testul de metilare a ADN, care detecteaza absenta paternala a
regiunii pentru sindromul Prader-Willi/Angelmann la nivelul cromozomului 15q11-q13. Acuratetea
testului este de peste 97%. Diagnosticul genetic este important îndeosebi pentru indivizii a caror
vârsta este prea mica pentru a manifesta suficiente caracteristici pentru un diagnostic clinic si pentru
cei cu manifestari atipice. Formele atipice de sindrom Prader-Willi pot aparea datorita unui
traumatism la nastere, la trecerea prin canalul vaginal.

Pe baza elementelor clinice este necesar de facut diagnosticul diferential cu sindromul Down, cu care
este frecvent confundat datorita incidentei crescute a acestuia comparativ cu sindromul Prader-Willi.
Obezitatea marcata poate aparea si în sindromul Down datorita unor tulburari comportamentale

Diagnosticul clinic se face pe baza unui scor care cuprinde evaluare unor criterii majore si minore (1
criteriu major=1 punct, 2 criterii minore=1 punct). Un scor de minim 5 puncte (dintre care 4 obtinute
prin criterii majore) pâna la vârsta de 3 ani sau de minim 8 puncte (dintre care 5 obtinute prin criterii
majore) dupa vârsta de 3 ani pun diagnosticul de sindrom Prader-Willi.

i) Criterii majore:

> hipotonie neonatala si infantila, supt dificil

> dificultati de alimentare si greutate mica

> crestere ponderala rapida si excesiva în perioada 1-6 ani

> hiperfagie

> facies caracteristic (îngustarea diametrului bifrontal, ochi migdalati, gura mica cu buza superioara
subtire, comisuri bucale coborâte)

> hipogonadism, dependent de vârsta

> retard mental usor-moderat.   

ii) Criterii minore:

> scaderea intensitatii miscarilor fetale, letargie infantila sau plânset slab corectate cu vârsta

> tulburari comportamentale: accese de furie, reactii violente, atitudine obsesiva, tendinte spre
argumentare, opozitie, rigiditate, posesivitate, încapatânare, mitomanie, furt

> tulburari de somn, apnee în timpul somnului

> statura mica, hipopigmentarea parului si pielii

> mâini si picioare mici, mâini înguste în continuarea liniara a cubitusului

> anomalii oculare: ezotropie (strabism convergent), miopie

> saliva vâscoasa, cruste ale comisurilor bucale

> defecte de articulare a cuvintelor, ciupirea pielii

Diagnosticul pe baza scorului clinic trebuie sa fie urmat de cariotipare pentru identificarea deletiei
sau rearanjamentelor cromozomiale de la nivelul 15q11-q13. Daca studiile genetice nu evidentiaza
modificari cromozomiale, se indica efectuarea testelor moleculare (test FISH, test de metilare a ADN).

 ASPECTE GENETICE

În sindromul Prader-Willi regiunea q11-q13 de la nivelul cromozomului 15 prezinta o anomalie: mai

multe gene care trebuie sa provina de la tatal copilului pentru a functiona normal, fie lipsesc, fie sunt
inactivate în cromozomul patern. O situatie similara se întâlneste în cazul în care la nivelul aceleiasi
regiuni exista o gena amprentata pentru a functiona numai la nivelul cromozomului matern; daca ea
lipseste sau este inactivata la nivelul cromozomului matern, apare sindromul Angelman. Asadar,
pierdere materialului genetic de origine paterna, amprentat, situat pe bratul lung al cromozomului 15
în regiunea 11q-13q determina sindromul Prader-Willi, iar pierderea materialului genetic din aceeasi
regiune a cromozomului 15 matern determina sindromul Angelman. Deoarece anomaliile genetice
sunt localizate în acelasi segment ale bratului lung al cromozomului 15, cele 2 sindroame sunt
denumite "sindroame surori". Sindroamele Angelman si Prader-Willi sunt primele afectiuni genetice
demonstrate la om a fi asociate cu defecte de imprinting genetic.            

Exista mai multe anomalii genetice care pot determina sindrom Prader-Willi:

> deletie a regiunii 15q11-q13 de pe cromozomul patern - 70% din cazuri

> disomie uniparentala (ambii cromozomi 15 de origine materna) - 25% din cazuri

> defecte ale centrului de amprentare - 5% din cazuri

> rearanjamente cromozomiale (translocatii), mutatii sporadice - sub 1% din cazuri

Cercetarile actuale sunt îndreptate catre descoperirea genelor specifice implicate în sindromul
Prader-Willi si care este functia acestor gene.

 SFATUL GENETIC

Majoritatea cazurilor de sindrom Prader-Willi sunt sporadice, parintii fiind complet sanatosi. Riscul
unui cuplu cu un copil Prader-Willi de a avea un nou copil afectat depinde de mecanismul genetic
cauzal. În cazul în mecanismul este deletie a regiunii critice 15q11-15q13 sau disomie uniparentala
materna, riscul de a avea înca un copil cu sindrom Prader-Willi este sub 1%. Daca mecanismul este o
mutatie a centrului de amprentare riscul este de pâna la 50%, iar daca se identifica o translocatie
parentala (prezenta si la copilul afectat) riscul este de pâna la 25%. Exista posibilitatea testarii
prenatale pentru toate mecanismele genetice incriminate. Desi majoritatea pacientilor cu sindrom
Prader-Willi nu se reproduc, riscul de a avea un copil cu sindrom Prader-Willi (daca tatal este afectat)
sau Angelman (daca mama este afectata) este de 50%.

 TESTE GENETICE

Testele genetice indicate în cazul unei suspiciuni de sindrom Prader-Willi sunt:

> analiza cromozomiala cu rezolutie înalta (examinare la microscop): determina regiuni extinse de
deletii, translocatii sau anomalii numerice cromozomiale (cromozomi supranumerari). Nu poate
evidentia deletii mici, disomia uniparentala sau mutatiile de inactivare.

> FISH (fluorescence in situ hybridization): este un test molecular care poate evidentia orice deletie
cromozomiala. Dezavantajul metodei este ca nu identifica disomia uniparentala (UPD), mutatiile de
inactivare si nici nu poate preciza parintele de la care provine mutatia (astfel, o deletie la nivelul
cromozomului 15 poate însemna fie sindrom Prader-Willi, fie sindrom Angelman). Se poate practica
simultan cu analiza cromozomiala.

> studii de polimorfism ADN: se efectueaza pentru detectarea disomiei uniparentale si presupune
recoltarea de sânge atât de la copil, cât si de la ambii parinti. Poate preciza de la care parinte provine
cromozomul 15 (daca ambii cromozomi sunt de la tata este vorba despre sindromul Angelman, daca
ambii cromozomi sunt de la mama este vorba despre sindromul Prader-Willi). Nu poate evidentia
mutatiile de inactivare sau anumite deletii.   

> testul de metilare a ADN: are o acuratete de peste 99% în confirmarea sau excluderea sindromului
Prader-Willi. Evidentiaza modelul de inactivare a regiunii PW/A 15q11-q13, rezultatul putând indica
fie un model monstenit numai de la mama - deletie, disomie uniparentala sau mutatie de inactivare
(când este vorba despre sindrom Prader-Willi), fie un model mostenit numai de la tata (când este
vorba despre sindrom Angelman). Rezultatele normale indica modele mostenite de la ambii parinti.  

Testarea genetica este recomandata în urmatoarele situatii:

> sugar cu tonus muscular scazut (supt slab) si daca este baiat, cu testiculi necoborâti

> copil sau adult cu elemente clinice sugestive pentru sindrom Prader-Willi, conform scorului
diagnostic

Dupa confirmarea genetica a sindromului Prader-Willi, se recomanda continuarea investigatiilor

pentru stabilirea exacta a mecanismului cauzal.

În cazul unei suspiciuni clinice de sindrom Prader-Willi, se recomanda initial un test FISH pentru
depistarea unei deletii la nivelul cromozomului 15   - daca acesta este pozitiv se confirma diagnosticul,
daca este negativ - se efectueaza un test de metilare ADN. În cazul în care dupa un FISH negativ,
testul de metilare ADN confirma sindromul, sunt necesare investigatii suplimentare pentru a detecta
mecanismul cauzal - mutatie de inactivare (imprinting) sau disomie uniparentala. În situatia în care
scorul de diagnostic clinic este insuficient, dar exista elemente sugestive pentru sindrom Prader-Willi,
se poate începe direct cu testul de metilare ADN -   daca este pozitiv se vor continua investigatiile
pentru determinarea mecanismului genetic, daca este negativ se exclude cu probabilitate de 99%
diagnosticul.         

 DIAGNOSTIC PRENATAL         

Diagnosticul prenatal este recomandat familiilor în care exista deja un copil cu sindrom Prader-Willi,
dupa acordarea sfatului genetic cu privire la riscul de recurenta (crescut în cazul în mecanismul cauzal
l copilul afectat este un defect de amprentare sau o translocatie echilibrata cu punct de ruptura în
regiunea critica). O alta indicatie de testare prenatala pentru sindromul Prader-Willi este atunci când
apar anomalii cromozomiale la amniocenteza sau biopsia de vilozitati coriale (ex. când BVP arata un
mozaic de trisomie 15 - anumite celule fetale prezinta 3 cromozomi 15, trebuie efectuat un test
molecular pentru disomia uniparentala materna care poate arata daca fatul va avea sindrom Prader-
Willi). Testarea este recomandata si familiilor care sunt îngrijorate de riscul individual de a avea un
copil cu sindrom Prader-Willi, dupa acordarea în prealabil a sfatului genetic.

 EVOLUTIE. TRATAMENT SI ÎNGRIJIRE

Pacientii cu sindrom Prader-Willi ajung la vârsta adulta, însa datorita deficitelor neuro-cognitive si
comportamentale ei necesita îngrijiri speciale. Statistic, performanta intelectuala se încadreaza astfel
(Curfs si Frym, 1992): 5% - IQ peste 85 (inteligenta medie-submedie), 27% - IQ între 70 si 85
(performanta intelectuala la limita), 34% - IQ între 50 si 70 (dizabilitate intelectuala usoara), 27% - IQ
între 35 si 50 (dizabilitate intelectuala moderata), 5% - IQ între 20 si 35 (dizabilitate intelectuala
severa), 1% - IQ sub 20 (dizabilitate intelectuala profunda). Un alt studiu (Cassidy) a relevat ca 40%
dintre indivizii cu sindrom Prader-Willi au inteligenta submedie sau la limita. În grupuri de lucru de
dimensiuni mici, individualizate, acesti pacienti pot avea un randament social bun.        

În ceea ce priveste profilul cognitiv, pacientii cu sindrom Prader-Willi prezinta un important deficit de
vorbire (uneori afectata si de hipernazalitate), al abilitatii de scriere si efectuarii de operatii
aritmetice, memoriei vizuale si auditive pe termen scurt si capacitatii de concentrare. Din punct de
vedere comportamental, pacientii prezinta un apetit extrem si insatiabil, ceea ce duce adesea la
obezitate morbida. Actualmente nu exista un consens în ceea ce priveste cauza acestui simptom
particular, explicatia fiind oferita de faptul ca anomaliile genetice de la nivelul cromozomului 15
interfera cu functionarea normala a hipotalamusului (care printre altele, coordoneaza si apetitul);
totusi, investigarea post-mortem nu a relevat niciun defect organic al hipotalamusului. Totodata,
pacientii cu sindrom Prader-Willi prezinta niveluri crescute de grelina, care contribuie la apetitul
crescut si hiperfagie.       

Din punct de vedere endocrin, indivizii prezinta un deficit de hormon de crestere sustinut de: statura
mica, obezitate, masa nelipidica redusa (fat free mass, FFM), densitate minerala scazuta. Persoanele
cu Prader-Willi mai prezinta hipogonadism (testicule necoborâte în scrot la baieti, adrenarha
prematura la sexul feminin). Criptorhidia se poate rezolva spontan sau necesita interventie
terapeutica hormonala sau chirurgicala. Adrenarha necesita tratament de substitutie hormonala.
Tratamentul este unul suportiv, constând în masuri menite sa amelioreze simptomatologia si sa
permita o dezvoltare cât mai aproape de normal:

> în perioada de sugar se vor folosi tehnici speciale de alaptat (inclusiv gavaj)

> folosirea de tehnici de îmbunatatire a tonusului muscular la copilul mic

> mediu de învatare adecvat în perioada de scolar

> administrarea de hormon de crestere în copilarie asigura o dezvoltare staturala si ponderala

normale si o masa musculara adecvata

> dieta hipocalorica, program de exercitii fizice, limitarea accesului la alimente (masuri destinate
restrictionarii hiperfagiei care duce la obezitate)

> monitorizarea aparitiei scoliozei

> antipsihotice (inhibitori de serotonina) pentru tulburarile comportamentale

> suplimente de calciu pentru prevenirea osteoporozei

> monitorizarea afectiunilor acute al caror diagnostic este temporizat datorita insensibilitatii la
durere a pacientilor

> limitarea efectelor nocive ale obezitatii: apnee obstructiva în somn, boli cardiovasculare, diabet
zaharat tip II, insuficienta venoasa cronica a membrelor inferioare

Fenghea Camelia, S4, G 34