Screeningul prenatal al afectiunilor congenitale

01.09.2007, 01:00

Liana Pleş, Spitalul Clinic „Sf. Ioan”, Maternitatea “Bucur” Bucureşti

Articol preluat din Revista Acta Medica Transilvanica pentru sectiunea EMC alte specialitati, luna
septembrie 2007.

Numărul foarte mare şi diversitatea extremă a afecţiunilor congenitale face imposibilă elaborarea
unui screening prenatal care să detecteze toate tipurile de anomalii. Screeningul afecţiunilor
congenitale presupune cel mai adesea combinarea mai multor metode (de exemplu pentru sdromul
Down - genetice, ecografice, biochimice). Screeningul este prima treaptă a diagnosticului prenatal al
afecţiunilor congenitale, dar utilizarea sa izolată nu are valoare diagnostică. Finalitatea screeningului
este de a identifica feţii cu risc mare de a prezenta o afecţiune congenitală, care vor fi supuşi unor
proceduri diagnostice invazive, evitându-se procedurile non-necesare şi potenţial periculoase pentru
feţii neafectaţi.

Conform definiţiei OMS, afecţiunile (defectele) congenitale cuprind orice defect funcţional sau
structural determinat de factori ce acţionează în viaţa intrauterină sau imediat postpartum (9).

Aceeaşi organizaţie estimează că incidenţa generală a defectelor congenitale inclusive cele genetice
este de 50 la 1000 de născuţi vii. Incidenţa lor după naştere depinde în general de istoricul natural al
afecţiunii.

Anomaliile structurale sunt denumite şi malformaţii.

Anomaliile funcţionale sunt de regulă defecte metabolice, anomalii ale hemoglobinei sau retard
mental.

Termenul “congenital” presupune ca defectul să fie prezent la naştere, dar sunt şi afecţiuni care
devin evidente tardiv post partum.
Cauzele afecţiunilor congenitale pot fi:

- genetice

- de mediu;

- mixte.

A. Cauzele genetice sunt reprezentate de anomalii ale ADN şi pot fi la rândul lor ereditare (transmise
de părinţi) sau sporadice (o anomalie genetică nouă).

În funcţie de materialul genetic pe care îl afectează cauzele genetice includ:

- anomalii cromozomiale caracterizate prin existenţa unui exces sau a unui deficit de material
genetic. Incidenţa generală este de 10% din sarcini, care însă vor finaliza în 90% din cazuri cu
pierderea sarcinii şi va genera o incidenţă de 6 la 1000 de născuţi vii. Cele mai frecvente sunt
trisomiile 21, 13, 18

- anomalii prin mutaţii ale unei singure gene – determină în general erori de metabolism, anomalii ale
hemoglobinei, hemofilii, fibroza chistică. Incidenţa globală la naştere este estimată la 10 din 1000 de
naşteri. Pot fi autosomal dominante, recesive, x linkate;

- defecte multifactoriale ale interacţiunii genetice şi de mediu cuprind defecte determinate atât de
anomalii ale materialului genetic cât şi de intervenţia factorilor de mediu. Incidenţa generală este, în
funcţie de criteriile de includere între 50-250 la 1000. Din această categorie fac parte o serie de
afecţiuni ca malformaţiile cardiace, ale feţei, diabetul zaharat insulinodependent, epilepsia etc

B. De mediu - sunt factori care interferă cu dezvoltarea normală embrio - fetală şi includ factori fizici
(radiaţii, hipertermie), chimici (droguri, medicamente, alcool, tutun) şi infecţii (rubeola, toxoplasma,
citomegalovirus etc).
Conform definiţiei date de National Screening Committee UK screeningul este: „un serviciu de
sănătate publică în cadrul căruia membrii unui grup populaţional, care nu sunt conştienţi că sunt la
risc sau sunt deja afectaţi de o boală, răspund unei întrebări sau sunt supuşi unui test în scopul de a
identifica acele persoane cărora o serie de teste sau tratamente menite să reducă riscul bolii sau
complicaţiilor le va aduce mai degrabă beneficii în loc de prejudicii.” (5)

În cadrul diagnosticului prenatal screeningul va avea deci scopul selectării feţilor aflaţi la risc de a
prezenta o afecţiune congenitală, cărora li se va efectua un test invaziv şi deci mai riscant în scopul
diagnosticului pozitiv.

Diagnosticul pozitiv al unei afecţiuni congenitale are drept finalitate fie instituirea unei terapii
intrauterine sau postnatale, fie terminarea sarcinii atunci când anomaliile sunt severe sau
incompatibile cu viaţa, respectând bineînţeles dorinţa părinţilor.

Pentru ca un program de screening să fie eficient Comitetul Naţional Pentru Screening statuează o
serie de 22 condiţii dintre care cele mai importante sunt (5):

A.legate de defectul congenital:

- să constituie o problemă importantă de sănătate (incidenţă mare, mortalitate şi morbiditate mare)

- epidemiologia şi istoricul natural al bolii să fie bine cunoscute şi să existe un factor de risc
detectabil, un marker fiabil al afecţiunii, o perioadă de latenţă sau un stadiu simptomatic precoce

- să existe o conduită acceptabilă în cazul diagnosticului pozitiv

B. testul trebuie să fie

- simplu, precis şi validat,

- parametrii testului în populaţia ţintă trebuie să fie cunoscuţi (valoarea cut-off definită şi general
acceptată)
- testul să fie acceptabil (cît mai puţin invaziv, fără efecte secundare, nedureros) să existe un protocol
pentru cazurile pozitive care să aibă ca scop stabilirea diagnosticului pozitiv (2).

Ca urmare a celor expuse mai sus rezultă că un test screening are o serie de parametri importanţi (8):

- valoarea “cut-off” este limita testului care separă valorile normale de cele patologice constituind
astfel pragul de decizie(1);

- sensibilitatea testului reprezintă procentul de indivizi care vor dezvolta maladia depistaţi prin testul
pozitiv;

- specificitatea este dată de procentul de indivizi sănătoşi dintre cei detectaţi prin testul negativ.

Alegerea punctului de decizie depinde de (7):

- o maladie severă care poate fi însă tratată eficient impune teste cu sensibilitate mare. Dacă maladia
este mai puţin gravă sau netratabilă specificitatea este cea care prevalează Pentru a evita
consecinţele nefaste ale unor rezultate fals positive(3).

- disponibilitatea unor teste de a doua linie care să crescă specificitatea (7),

În general screeningul prenatal al afecţiunilor congenitale include (4):

a. Screeningul biochimic

b. Screeningul ecografic,

c. Screeningul genetic
d. Screningul afecţiunilor transmise ereditar

Screeningul biochimic urmăreşte detectarea anomaliilor cromozomiale sau ale defectelor structurale.

Anomaliile cromozomiale pot fi: defecte citogenetice, aneuploidii anomalii structurale genetice. Cel
mai frecvent screeningul biochimic se adresează aneuploidiilor (trisomia 21, 13, 18, sindromul
Turner). Detectarea acestor anomalii se bazează pe studiul unor markeri biochimici din serul matern:
alfa feto-proteina, beta HCG, estriolul liber, PAPP-A, inhibinaA etc. Testele pot fi efectuate în primul
sau al doilea trimestru.

Triplul test de trimestru I (AFP, beta hCH şi PAPP-A) detectează 70% dintre feţii cu Down la aceeaşi
rată a rezultatelor fals pozitive.

Utilizarea a trei markeri (hCG, E3, AFP) în trimestrul II (16-18 săpt) cunoscută sub denumirea de triplu
test este creditată cu posibilitatea de detecţie de 60% a sindromul Down (5% rezultate fals pozitiv).

De regulă însă aceste teste sunt utilizate pentru femeile peste 35 de ani (factor de risc genetic).
Trebuie menţionat însă că 30% dintre trisomii apar la gravidele sub 35 de ani şi pot rămâne
nedetectate.

Alfa fetoproteina, ca marker seric unic, este utilă în detectarea defectelor de tub neural, de perete
abdominal, anomaliilor renale, a obstrucţiilor gastro-intestinale înalte, adenomatozei pulmonare.

Screeningul ecografic se adrează unei game largi de defecte congenitale care cuprinde anomalii
cromozomiale şi structurale.

Acurateţea detectării anomaliilor este determinată de calitatea echipamentului şi de experienţa

examinatorului.

Se consideră că în cazul populaţiilor cu risc malformativ crescut sensibilitatea ecografiei este de 80-
90%. Rezultatele screeningului ecografic malformativ sunt însă discutabile datorită costurilor mari, de
aceea raportul cost - eficienţă nu a validat introducerea ecografiei ca screening pentru toate sarcinile.
În general sunt recunoscute trei nivele de calitatea a examinării ecografice:

- nivelul I – aprecierea anatomiei fetale a vârstei de gestaţie, a volumului amniotic, numărul, poziţia şi
viabilitatea feţilor,

- nivelul II – efectuat de specialişti care cunosc anatomia fetală şi care pot face screningul anomaliilor
pe baza unor protocoale standard. Nicolaides propune efectuarea unui astfel de examen la 11/13
săpt şi între 18 şi 23 săpt. Detectarea unor anomalii va determina referirea sarcinii spre nivelul
superior

- nivelul III – se situează de regulă într-un centru de diagnostic prenatal şi va fi efectuat de un

practician cu experienţă atât în tehnica examinării ecografice cât şi în diagnosticul prenatal deoarece
implică şi efectuarea de intervenţii ghidate ecografic şi colaborarea cu servicii de genetică,
laboratoare biochimice şi de biologie celulară

Rata detectării malformaţiilor este cea mai crescută pentru anencefalie (100%), în timp ce anomaliile
cardiovasculare deşi frecvente, sunt detectate numai în proporţie de 50%.

Screeningul ecografic al anomaliilor genetice. Se bazează pe asocierea dintre malformaţii şi

anomaliile cromozomiale. Astfel pentru o malformaţie unică riscul de comozomopatie este de 10-
14%, iar pentru cele multiple este de 26%. Asocierea şi cu restricţia de creştere intrauterină dublează
practic incidenţa.

Markerii ecografici ai anomaliilor cromozomiale sunt:

- translucenţa nucală,

- anomaliile osului nasal,

- markeri minori: malformaţii cardiovasculare, chisturi de plex coroid, hidrocefalii, holoprosencefalii,

cheilognatoschizis, omfalocel, atrezie duodenală, intestine hiperecogen, hidronefroză, sindactilie,
clinodactilie, femur scurt artera ombilicală unică, anomalii ale circulaţiei în ductus venosus sau
rezistenţă crescută în artera ombilicală etc.

Valoarea markerilor minori îndetecţia afecţiunilor congenitale este în prezent controversată.

Screeningul anomaliilor cromozomiale Se estimează că 10-15% dintre produşii de concepţie prezintă

o anomalie cormozomială, dar 90-95% dintre aceştia sunt eliminaţi în cursul sarcinii prin selecţie
naturală. Diagnosticul anomaliilor cromozomiale antepartum presupune efectuarea cariotipului fetal
şi deci o procedură invazivă – amniocenteza sau biopsia de trofoblast care prezintă un risc de avort
de 1-2%. În scopul reducerii investigaţiilor invazive nejustificate au fost căutate metode care să
identifice sarcinile cu feţi la risc de a prezenta anomalii cromozomiale. Acestea sunt:

- Vârsta maternă peste 35 de ani indică un risc crescut de trisomii 13, 18, 21

- Antecedente de feţi cu anomalii cromozomiale

- Anomalii cromozomiale ale unuia dintre părinţi. Se referă la translocaţiile robertssoniene,

translocaţii reciproce şi inversii. Aproximativ 1 persoană din 400 este afectată deci un cuplu din 200
poate avea un făt afectat.

- Întârzierile de creştere intrauterină se asociază în 10% din cazuri cu anomalii cromozomiale.

Screeningul pentru sindromul Down, cea mai frecventă anomalie cromozomială se bazează pe:

- vârsta maternă 35 de ani este vârsta la care riscul de a avea un copil cu Down (1la 250) îl egalează
pe cel al avortului datorat amniocentezei (1 la 200). Detectează 30% dintre feţii afectaţi.

- testul combinat – translucenţa nucală + PAAP-A în trim I, AFP + beta hCG+estriol neeconjugat în
trimestrul II detectează 94% dintre feţii afectaţi indicând amniocenteza.

Screeningul bolilor transmise ereditar. Afecţiunile ereditare prezintă o incidenţă generală de 1% şi

sunt cauzate de alterarea funcţiei unui singur locus genetic (transmitere unică sau mendeliană).
Screeningul în aceste cazuri se realizează prin consiliere genetică şi diagnostic prenatal. Metodele
utilizate constau în studiul arborelui genealogic, pentru identificarea purtătorilor sau al celor sigur
afectaţi, examenul clinic al cazului, examene biochimice specifice, markeri genetici sau PCR şi analiza
ADN recombinat.

Obiectivul screeningului este de a identifica indivizii heterozigoţi (purtători ai uneia sau două gene
alele afectate) şi care au risc crescut de a transmite boala.

Purtători siguri:

- boli transmise AD indicizii care au atât un părinte cât şi un copil afectat

- boli transmise AR părinţii şi descendenţii unui copil afectat

- boli recesive x linkate, toate descendentele unui bărbat afectat şi acele femei cu un fiu şi cel puţin o
rudă afectaţi

- Posibili purtărtori:

- boli transmise AD indicizii care au un părinte sau un copil afectat

- boli transmise AR fraţii şi surorile unui copil afectat

- boli recesive x linkate, mamele cu un singur fiu afectat şi surorile unui purtător sigur.

Bibliografie

1. Cochrane AL. Holland WW. Validation of screening procedures. Br Med Bull. 1971, 27, 3.
2. Gray JAM. Dimensions and definitions of screening. Milton Keynes: NHS Executive Anglia and
Oxford, Research and Development Directorate, 1996.

3. Holland WW, Stewart S. Screening in Healthcare. The Nuffield Provincial Hospitals Trust, 1990

4. Kovacs Tunde, Florin Stamatian, Alin Butnaru, Adina Gheorghe, Gabriela Caracostea “Metode de
screening in depistarea anomaliilor congenitale” Obstetrica Ginecologia LII (2004) 117-127

5. National Screening Committee “Criteria for appraising the viability, effectiveness and
appropriateness of a screening programme”

6. Sackett DL, Holland WW. Controversy in the detection of disease. Lancet 1975;2:357-9.

7. Wald NJ (Editor). Antenatal and Neonatal screening. Oxford University Press, 1984.

8. Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Public Health Paper
Number 34. Geneva: WHO, 1968.

9. Joint Report of WHO/WAPOBD Meeting “Services for the prevention of genetic disorders and birth
defects in developing countries” Hague 5-7 ian 1999.

0 comentarii

--------------------------------------------------------------------------------